NO832867L - Nye fenetanolaminer - Google Patents
Nye fenetanolaminerInfo
- Publication number
- NO832867L NO832867L NO832867A NO832867A NO832867L NO 832867 L NO832867 L NO 832867L NO 832867 A NO832867 A NO 832867A NO 832867 A NO832867 A NO 832867A NO 832867 L NO832867 L NO 832867L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- hydrogen
- formula
- amino
- hydroxy
- phenyl
- Prior art date
Links
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 59
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 46
- -1 tri-substituted phenyl Chemical group 0.000 claims description 41
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 18
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 31
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- AWMVMTVKBNGEAK-QMMMGPOBSA-N (R)-styrene oxide Chemical compound C1O[C@@H]1C1=CC=CC=C1 AWMVMTVKBNGEAK-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 21
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 12
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 8
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 7
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 7
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 7
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- RYKMBRQIAMJWEU-UHFFFAOYSA-N 5-(3-aminopropyl)thiophene-2-carboxamide Chemical compound NCCCC1=CC=C(C(N)=O)S1 RYKMBRQIAMJWEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AWMVMTVKBNGEAK-UHFFFAOYSA-N Styrene oxide Chemical compound C1OC1C1=CC=CC=C1 AWMVMTVKBNGEAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 5
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SDZLYPFMASMVQF-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]oxirane Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C2OC2)=C1 SDZLYPFMASMVQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- MPKNQTCQZJHXNW-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminoethyl)benzamide Chemical compound NCCC1=CC=C(C(N)=O)C=C1 MPKNQTCQZJHXNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMPFJWRYLQLSTG-MRVPVSSYSA-N 4-[(3r)-3-aminobutyl]benzamide Chemical compound C[C@@H](N)CCC1=CC=C(C(N)=O)C=C1 UMPFJWRYLQLSTG-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 4
- 210000003486 adipose tissue brown Anatomy 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 4
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AWMVMTVKBNGEAK-MRVPVSSYSA-N (S)-styrene oxide Chemical compound C1O[C@H]1C1=CC=CC=C1 AWMVMTVKBNGEAK-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 3
- QJFUYJHXJQEQCM-UHFFFAOYSA-N 4-(3-aminopropyl)benzenesulfonamide Chemical compound NCCCC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 QJFUYJHXJQEQCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- YGMNFXAHLMCNTN-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(3-aminobutyl)thiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CCC(C)N)S1 YGMNFXAHLMCNTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- CRWJEUDFKNYSBX-UHFFFAOYSA-N sodium;hypobromite Chemical compound [Na+].Br[O-] CRWJEUDFKNYSBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- KVHASPNUPMVSQK-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis[5-(2-hydroxypropyl)thiophen-2-yl]propan-2-one Chemical compound OC(CC1=CC=C(S1)CC(=O)CC=1SC(=CC=1)CC(C)O)C KVHASPNUPMVSQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOAXYCZKEFPYNE-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(2-aminopropyl)thiophen-2-yl]ethanone Chemical compound CC(N)CC1=CC=C(C(C)=O)S1 ZOAXYCZKEFPYNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXJKEFPXGNCWCH-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(2-azidopropyl)thiophen-2-yl]ethanone Chemical compound [N-]=[N+]=NC(C)CC1=CC=C(C(C)=O)S1 QXJKEFPXGNCWCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRUMKKGRKSSZKY-UHFFFAOYSA-N 2-carboxyethyl(dimethyl)sulfanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[S+](C)CCC(O)=O RRUMKKGRKSSZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyphenylethylamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1OC ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AALHGKIMYLYESB-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminoethyl)thiophene-2-carboxamide Chemical compound NCCC1=CC=C(C(N)=O)S1 AALHGKIMYLYESB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROTWQFMQPDPHKY-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopropyl)thiophene-2-carboxamide Chemical compound CC(N)CC1=CC=C(C(N)=O)S1 ROTWQFMQPDPHKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- POJGCTWJHFRKNS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(3-aminopropyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CCCN)C=C1 POJGCTWJHFRKNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 2
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 2
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UXTDUVSLJXVJSO-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis[5-(2-azidoethyl)thiophen-2-yl]propan-2-one Chemical compound N(=[N+]=[N-])CCC1=CC=C(S1)CC(=O)CC=1SC(=CC1)CCN=[N+]=[N-] UXTDUVSLJXVJSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKLBGSKRPVSQQV-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis[5-(3-hydroxybutyl)thiophen-2-yl]propan-2-one Chemical compound OC(CCC1=CC=C(S1)CC(=O)CC=1SC(=CC=1)CCC(C)O)C DKLBGSKRPVSQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATKJJUFAWYSFID-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3,5-dichlorophenyl)-2-bromoethanone Chemical compound NC1=C(Cl)C=C(C(=O)CBr)C=C1Cl ATKJJUFAWYSFID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFGHDOGBGFPEDT-UHFFFAOYSA-N 1-(5-acetylthiophen-2-yl)propan-2-yl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)CC1=CC=C(C(C)=O)S1 KFGHDOGBGFPEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PENUEVYPCNPBDR-UHFFFAOYSA-N 1-[5-[2-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)ethyl]thiophen-2-yl]ethanone Chemical compound S1C(C(=O)C)=CC=C1CCC1(C)OCCO1 PENUEVYPCNPBDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQOLCQNLKZBNMM-UHFFFAOYSA-N 1-thiophen-2-ylpropan-2-ol Chemical compound CC(O)CC1=CC=CS1 FQOLCQNLKZBNMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSVJCILCEOKEIJ-UHFFFAOYSA-N 1-thiophen-2-ylpropan-2-yl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C=1C=C(C)C=CC=1S(=O)(=O)OC(C)CC1=CC=CS1 GSVJCILCEOKEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTFPWENWGCSNHE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenylmethoxyphenyl)oxirane Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(C=C1)=CC=C1C1CO1 KTFPWENWGCSNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWMBADTWRIGGGG-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphorylacetonitrile Chemical compound CCOP(=O)(CC#N)OCC KWMBADTWRIGGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJCUNTCBNNWRMP-UHFFFAOYSA-N 2-methyloxirane Chemical compound CC1CO1.CC1CO1 RJCUNTCBNNWRMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCJQTSDFRCDMGF-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-2-(trifluoromethyl)oxirane Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(F)(F)F)CO1 JCJQTSDFRCDMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLPRKWVEMYDPAU-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCCC1=CC=CS1 HLPRKWVEMYDPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CROOTHFHCNJSLF-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(5-acetylthiophen-2-yl)ethyl]-4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound S1C(C(=O)C)=CC=C1CCC1=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C1C CROOTHFHCNJSLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTRQIUQNJDTSEJ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-azidoethyl)benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(CCN=[N+]=[N-])C=C1 YTRQIUQNJDTSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DACAHPMWSDRMFE-UHFFFAOYSA-N 4-(2-azidoethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(CCN=[N+]=[N-])C=C1 DACAHPMWSDRMFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTYYFUAWZZWHIW-UHFFFAOYSA-N 4-(2-cyanoethyl)benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(CCC#N)C=C1 QTYYFUAWZZWHIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWRPFDDKWTOOR-UHFFFAOYSA-N 4-(3-aminopropyl)benzamide Chemical compound NCCCC1=CC=C(C(N)=O)C=C1 TVWRPFDDKWTOOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUWSRLDHDDWPIM-UHFFFAOYSA-N 4-(3-aminopropyl)benzonitrile Chemical compound NCCCC1=CC=C(C#N)C=C1 ZUWSRLDHDDWPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUQRWFJKWHWUFF-UHFFFAOYSA-N 4-(5-acetylthiophen-2-yl)butan-2-one Chemical compound CC(=O)CCC1=CC=C(C(C)=O)S1 GUQRWFJKWHWUFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPLNIVAWGWRDNY-UHFFFAOYSA-N 4-(5-acetylthiophen-2-yl)butan-2-yl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)CCC1=CC=C(C(C)=O)S1 LPLNIVAWGWRDNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKGXMIYHPXVNAB-ZETCQYMHSA-N 4-[(2s)-2-aminopropyl]benzamide Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=C(C(N)=O)C=C1 OKGXMIYHPXVNAB-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- GUBGXBDJXWOIFT-ZETCQYMHSA-N 4-[(2s)-2-aminopropyl]benzoic acid Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 GUBGXBDJXWOIFT-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- PHRBSPGSALUGHX-MRVPVSSYSA-N 4-[(3r)-3-aminobutyl]benzenesulfonamide Chemical compound C[C@@H](N)CCC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 PHRBSPGSALUGHX-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- VYGJBJHTOYDOBP-GCCWUPBUSA-N 4-[(3s)-3-[bis[(1r)-1-hydroxy-2-phenylethyl]amino]butyl]-n-methylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NC)=CC=C1CC[C@H](C)N([C@H](O)CC=1C=CC=CC=1)[C@H](O)CC1=CC=CC=C1 VYGJBJHTOYDOBP-GCCWUPBUSA-N 0.000 description 1
- WWLMBQGFKBFWRA-VIFPVBQESA-N 4-[(3s)-3-aminobutyl]-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=C(CC[C@H](C)N)C=C1 WWLMBQGFKBFWRA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- UMPFJWRYLQLSTG-QMMMGPOBSA-N 4-[(3s)-3-aminobutyl]benzamide Chemical compound C[C@H](N)CCC1=CC=C(C(N)=O)C=C1 UMPFJWRYLQLSTG-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- PCPUKVSTMLHXQF-UHFFFAOYSA-N 4-formylbenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 PCPUKVSTMLHXQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMTQZWKVBHHYTN-UHFFFAOYSA-N 4-thiophen-2-ylbutan-2-ol Chemical compound CC(O)CCC1=CC=CS1 ZMTQZWKVBHHYTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLCYYDYNWMTCJY-UHFFFAOYSA-N 5-(2-azaniumylethyl)thiophene-2-carboxylate Chemical compound NCCC1=CC=C(C(O)=O)S1 GLCYYDYNWMTCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOFTWPZSSUITCQ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-azidoethyl)thiophene-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(CCN=[N+]=[N-])S1 KOFTWPZSSUITCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDPSFUGBOSXSKW-UHFFFAOYSA-N 5-(2-azidoethyl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(CCN=[N+]=[N-])S1 DDPSFUGBOSXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGNJRWWMIHCRRF-UHFFFAOYSA-N 5-(2-azidopropyl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound [N-]=[N+]=NC(C)CC1=CC=C(C(O)=O)S1 MGNJRWWMIHCRRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCMJTOFRLLUGDD-UHFFFAOYSA-N 5-(3-azidopropyl)thiophene-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(CCCN=[N+]=[N-])S1 GCMJTOFRLLUGDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPOUKDWHZVRETL-UHFFFAOYSA-N 5-(3-azidopropyl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(CCCN=[N+]=[N-])S1 XPOUKDWHZVRETL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLIXWOGVCHHOTC-UHFFFAOYSA-N 5-(3-hydroxybutyl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound CC(O)CCC1=CC=C(C(O)=O)S1 LLIXWOGVCHHOTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVFNMCNTNQTFQP-UHFFFAOYSA-N 5-(3-oxobutyl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)CCC1=CC=C(C(O)=O)S1 DVFNMCNTNQTFQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical class CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- GXGJIOMUZAGVEH-UHFFFAOYSA-N Chamazulene Chemical group CCC1=CC=C(C)C2=CC=C(C)C2=C1 GXGJIOMUZAGVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034657 Convalescence Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018473 Glycosuria Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910020889 NaBH3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFQJZZQDMWRHOS-UHFFFAOYSA-N azane;5-(2-azidopropyl)thiophene-2-carboxamide Chemical compound N.[N-]=[N+]=NC(C)CC1=CC=C(C(N)=O)S1 PFQJZZQDMWRHOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHMJGECIBWVWIV-UHFFFAOYSA-N azet-2-yl(phenyl)methanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=NC=C1 IHMJGECIBWVWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- UATRBRZAFTZFNY-WLHGVMLRSA-N benzamide;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.NC(=O)C1=CC=CC=C1 UATRBRZAFTZFNY-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000004295 calcium sulphite Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- YXIUKGXIXIVQPR-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(3-methylthiophen-2-yl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=CC=1SC=CC=1C YXIUKGXIXIVQPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- HLHKUKAWERXJBB-RBCOLISLSA-N methyl 4-[2-[bis[(2R)-2-hydroxy-2-phenylethyl]amino]propyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CC(C)N(C[C@H](O)C=1C=CC=CC=1)C[C@H](O)C1=CC=CC=C1 HLHKUKAWERXJBB-RBCOLISLSA-N 0.000 description 1
- LSRBHEKPSHXKKE-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(3-azidobutyl)thiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CCC(C)N=[N+]=[N-])S1 LSRBHEKPSHXKKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095574 propionic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003198 secondary alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N substance P Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Battery Electrode And Active Subsutance (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye fenetolaminer, fremgangsmåte til deres fremstilling, nye mellomprodukter for dette og farmasøytiske preparater på basis av disse forbindelser.
Fenetolaminene ifølge,,foreliggende oppfinnelse er forbindelser med formel
- hvor n er et heltall fra 1 til 5; 1 12 3 X betyr fenyl eller ved R , R og R mono-, di-
eller tri-substituert fenyl; 2 12 X hydrogen, lavere alkyl, fenyl eller med R , R
og R 3 mono-, di- eller tri-substituert fenyl,
Y hydrogen, lavere alkyl, hydroksymetyl, karboksy
eller lavere alkoksykarbony1;
Z er en rest med formel
. eller 12 3 R , R og R hydrogen, halogen, hydroksy, benzyloksy, lavere alkyl, lavere alkoksy, hydroksymetyl, amino, acylamino, lavere alkoksybenzylamino, nitro, karbamoyl, trifluormetyl eller laver alkylsulfonyl-me ty 1; 4 5 51 R , R og R hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkanoyl, karboksy, cyano, hydroksy, hydroksy-lavere-alkyl, acyloksy eller en rest -C(R )= 7 8 9 9 in
C(R )COO4 R , -SO,R , -C(0)R eller 5 -CH-R , hvorunder R ikke er hydrogen hvis R er hydroksy ,J
lavere alkyl eller alkoksy; 6 7 8
R , R og R er hydrogen eller lavere alkyl;
R 9 amino, mono-lavere-alkylamino eller en gruppe R;
R di-lavere-alkylamino, piperidino, morfolino, tiamorfolino, piperazino eller eterresten av en lavere alifatisk, cykloalifatisk eller aralifatisk alkohol eller en fenol; og
R"^ er en gruppe R og, hvis R"*", R2 og R"^ er hydrogen,
halogen, hydroksy, benzyloksy, lavere alkyl, lavere alkoksy, hydroksymetyl, amino, lavere alkoksybenzylamino eller trifluormetyl, og samtidig Y hydrogen, lavere alkyl eller hydroksymetyl, kan også R"^ være
en gruppe amino eller mono-lavere-alkylamino,
.samt fysiologisk fordragelige salter derav.
Det heri anvendte uttrykk "lavere" angir rester med 1 til 6 - karbonatomer, hvorunder rester med 1 til 4 karbonatomer er foretrukne. Alkyl- og alkoksygrupper kan være rettkjedede eller forgrenede, eksempler er metyl, etyl, propyl, iso-propyl, n-butyl, og isobutyl henholdsvis metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy og isobutoksy. Acylrester er avledet fra alifatiske, aralifatiske eller aromatiske karboksylsyrer, f.eks. lavere alkankarboksylsyre, såsom maursyre, eddiksyre, propionsyre og smørsyre; eller fenyl-lavere-alkankarboksylsyre, såsom fenyleddiksyre; eller benzosyre. Eksempler på alkoholrester R er lavere alkoksygrupper; cykloheksyloksy og cyklopentyloksy; samt benzyloksy og substituerte benzyloksygrupper såsom p-metoksy-benzyloksy. Halogen er fortrinnsvis klor eller brom.
Forbindelsene med formel I danner salter med syrer, hvilke likeledes er gjenstand for oppfinnelsen. Eksempler på slike salter er salter med fysiologi sk fordragelige mineralsyrer, såsom saltsyr e, hydrogenbromid, svovelsyre, fosforsyre; eller med organis ke syre r såsom metansulfonsyr e, eddiksyre, propionsy re, sitronsyre, ravsyre, eple syre, fumar-syre, fenyleddiksyre eller salicylsyre. Karboksylsyrer med formel I kan foreligge som salter. Eksem pler på slike saltér ;er alkalimetall-, jordalkalimetall-, ammonium- og alkyl-j ammoniumsalter, såsom Na-, K-, Ca-, trimety1ammonium- og ' etanolammoniumsalter.
Forbindelsene med formel I inneholder minst to asymmetriske karbonatomer og kan dermed foreligge som optiske aktive enantiomere, som diastereomere eller som racemater.
X"<*>"er fortrinnsvis fenyl eller m-trif luormetylf enyl,
spesielt fenyl. X 2 er fortrinnsvis fenyl, m-trif.luormetyl-fenyl, lavere alkyl eller hydrogen, spesielt fenyl. Y er fortrinnsvis hydrogen eller lavere alkyl, spesielt metyl.
4 5 51
R er fortrinnsvis hydrogen. R og R er fortrinnsvis lavere alkanoyl, karbamoyl, sulfamoyl, lavere alkoksy-.karbonyl eller lavere alkylkarbamoy1, spesielt lavere alkanoyl eller karbamoyl.
Forbindelsene med formel 1 kan ifølge oppfinnelsen erholdes ved at man omsetter et epoksyd med formel
eller et (5-ketohalogenid med formel med et amin med formel eller
hvori Hal er brom, klor eller jod; en av gruppene X<3>
4 1 2
og X en gruppe X og den andre en gruppe X ;
Z1
II-' I
eller
11 12 121
R , R og R hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkanoyl, karboksy, cyano, hydroksy, hydroksy-lavere-alkyl, acyloksy eller en rest -C(R )= C(R<7>)COOR<8>, -SO R9, -C(0)R<9>eller -CH~R, hvorunder
11 12
R ikke er hydrogen hvis R . er hydroksy, lavere alkyl eller -alkoksy;
1 2 6 7 8 9
og n, X , X , Y, R, R , R , R og R har de foran angitte betydninger,
3 1
hvorunder X er en gruppe X , hvis man omsetter en forbindelse med formel II eller III med en med formel IV; at man reduserer en X 1 -C (0)- henholdsvis X 2-C(0)-gruppe som er tilstede i en erholdt forbindelse til en X^-CHOH henholdsvis X 2-CHOH-gruppe og at man om ønsket funksjonelt omvandler en tilstedeværende reaktiv substituent i en
12 1
gruppe X , X , Y eller Z av reaksjonsproduktet.
Omsetningen av en forbindelse med formel II med en forbindelse med formel IV eller V kan foretas på i og for seg kjent måte for omsetning av epoksyder med aminer til amino-alkoholer.Hensiktsmessig bringes reaktantene sammen i et egnet løsningsmiddel og oppvarmes. Som løsningsmiddel kommer inerte organiske løsningsmidler, f.eks. dimetyl-sulfoksyd, acetonitril eller etere, såsom tetrahydrofuran eller dioksan; eller alkoholer såsom etanol i betraktning. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og man arbeider gjerne ved temperaturer mellom 60°C og reaksjonsblandingens kokepunkt.
Omsetningen av en forbindelse med formel III med en med
formel IV eller V kan likeledes utføres på i og for seg kjent måte, hensiktsmessig i nærvær av et løsningsmiddel,
fortrinnsvis i et aprotisk løsningsmiddel, såsom et haljO-
genert hydrokarbon, f.eks. kloroform, ved en temperatur opp til 200°C.
Ved omsetningen av en forbindelse III med en forbindelse
IV henholdsvis V dannede ketogrupper X^-C(0)- henholdsvis X 2-C(0)- reduseres på i og for seg kjent måte til de sekun-dære alkoholgrupper. Denne reduksjonen kan utføres under de samme betingelser som den nedenfor beskrevne reduksjon av forbindelsene VI-X, hvorunder reduksjonen med et komplekst metallhydrid, spesielt NaBH^, er foretrukket på grunn av sin selektivitet.
I det således erholdte reaksjonsprodukt, en forbindelse med formel I, hvori Z er en som ovenfor angitt rest Z"*", kan en reaktiv substituent, spesielt en gruppe -C(R 6 )=C(R 7 )COOR 8, -C(0)R 9 eller -SC^R 9, omvandles funksjonelt. Foresteringen av karboksylgruppen kan foretas på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av alkylhalogenider, såsom metyljodid, og en base. Forsåpningen av en estergruppe foretas hensiktsmessig under alkaliske betingelser, f.eks. ved hjelp av vandig-alkoholisk alkalihydroksyd, f.eks. vandig-metanolisk kaliumhydroksyd.
En karbamoylgruppe kan reduseres ved reduksjon, f.eks. med komplekse metallhydrider såsom LiAlH^til aminometylgruppe. På analog måte kan en mono-lavere-alkylert karbamoylgruppe reduseres til tilsvarende N-mono-lavere-alkylert aminometylgruppe.
Noen utgangsstoffer med formel V er kjente, f.eks. fra de europeiske patentsøknader 216 36 Al og 6 7 35 Al. Forbindelsene med formel V kan fremstilles ved at man
a) omsetter en forbindelse med formel
med en forbindelse med formel IV: eller
I I
b) reduserer en forbindelse med en av formlene '
hvori restene , , Y og n har den betydning som tid-ligere er angitt i de foranstående formler.
Omsetningen av en forbindelse med formel II-l med en forbindelse med formel IV kan foretas i et inert organisk løsningsmiddel, hensiktsmessig et protisk løsningsmiddel, såsom en lavere alkanol, f.eks. etanol. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, men kan ligge mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.
Reduksjonen av en forbindelse med formel VI kan foretas ved katalytisk hydrogenering, f.eks. i nærvær av edelmetall-katalysatorer, såsom Pd- eller Pt-katalysatorer eller ved
behandling med et komplekst metallhydrid, såsom NaBH^. Herunder kan man anvende de vanlige reaksjonsbetingelser 'for slike reduksjoner. Den katalytiske hydrogenering sjjjer
fortrinnsvis i et inert organisk løsningsmiddel såsom en lavere alkanol, f.eks. etanol, ved romtemperatur eller litt forhøyet temperatur, f.eks. ved 20 - 80°C. Reduksjonen med et komplekst metallhydrid utføres hensiktsmessig i en lavere alkanol, f.eks. metanol, ved temperaturer fra 20 - 30°C.
Forbindelsene med formler VII, VIII, IX og X kan reduseres med et komplekst metallhydrid analogt med forbindelsene med formel VI. Et egnet komplekst metallhydrid for reduksjonen av forbindelsene VII og VIII er NaBH4. Forbindelsene IX reduseres hensiktsmessig med LiAlH^.
Forbindelsene med formel I og deres salter kan anvendes som virkestoffer i farmasøytiske preparater ved behandling av fedme og/eller diabetes mellitus, spesielt overvektige voksne diabetikere. I dyreeksperiment observerte man ved administrering av forbindelsen med formel I en øket kata-bolisme, fremfor alt av fett. Videre observerte man at forbindelsen med formel I stimulerer dannelsen av brunt fettvev hos rotter og overvektige hyperglykemiske mus. Som kjent tilskrives defekter ved brunt fettvev en vesentlig rolle når fedme oppstår. På overvektige hyperglykemiske mus har forbindelsen med formel I en utpreget antidiabetisk effekt idet de virker hypoglykemisk og reduserer glykosurie. Forbindelsen med formel I viser bare liten virkning på hjerte-aktivitet og kretsløp. Doseringen kan avhengig av de enkelte forbindelsers virkningsstyrke og pasientens individuelle behov, være 0,5 - 1.000 mg, fortrinnsvis 2 - 200 mg/dag
for en voksen, hvorunder dosen kan gis fordelt som enkelt-dose eller i flere doser dagen over.
Videre kan en økning av kroppsproteininnholdet og en senkning av fettinnholdet påvises i dyreeksperiment med forbindelsen med formel I. Forbindelsen med formel I fører følgelig til en økning av den magre legemsmasse på bekost-ning av fett. Følgelig kan forbindelsen med formel I først anvendes i humanmedisin for behandling av tilstander som ikke er forbundet med øket protein-nedbrytning, f.eks. ved rekonvalesens etter operasjon. Derunder er administrerings-- dosene de samme som ved behandling av fedme og/eller diabetes mellitus.
Forbindelsene med formel I og deres salter kan også finne anvendelse i ernæring av husdyr såsom storfe, svin, sau og fugler. Derunder kan administreringsdoser og administrer-ingsformer være de samme som for vitaminer. Forbindelsene med formel I kan også anvendes som f6rtilsetning i doser på 0,01-100 mg/kg avhengig av substans, dyreart og alder.
De farmasøytiske preparatene inneholder virkestoffet sammen med et fordragelig farmasøytisk, organisk eller uorganisk bæremateriale, såsom f.eks. vann, gelatin, gummi .arabicum, lactose, stivelse, magnesiumstearat, talkum, planteoljer, polyalkylenglykoler, vaseliner o.l. De farma-søytiske preparater gis fortrinnsvis oralt, f.eks. i form av tabletter, kapsler, piller, pulvere, granulater, løs-ninger, sirups, suspensjoner, eliksirer o.l. Administrer-ingen kan imidlertid også skje parenteralt, f.eks. i form av sterile løsninger, suspensjoner eller emulsjoner. De farmasøytiske preparater kan være sterilisert og/eller inneholde bestanddeler såsom konserveringsmidler, stabili-satorer, fuktemidler, emulgatorer, salter for å variere det osmotiske trykk og puffersubstanser.
Aktiviteten til de nye forbindelsene med formel I tydelig-gjøres gjennom de etterfølgende forsøksresultater:
1) Virkning på oksygenforbruket
Albino hannrotter med vekt 160-180 g ble satt i stoffskiftebur etter 24 timers faste. Burene ble ventilert med konstant 6 liter romluft/minutt som var ekvilibrert ved et duggpunkt på 11°C. Prøver ble samlet fra avløpsluften etter ny ekvilibrering i perioder på 14 minutter og oksygen-og CC^-innholdet analysert. Etter en tilpasningstid på 4
timer fikk dyrene som var oppdelt i grupper på 6 enten placebo (5 % gummi arabicum) eller forsøkssubstansen (oppslemmet i 5 % gummi arabicum)per os. Deretter utførtes |
bestemmelsene i 12 timer. I tabell I er det angitt prosent-^ delen av det målte oksygenforbruk etter medikamentering i de første 3 timer og forsøkets samlede varighet (12 timer) fra oksygenforbruket i tilpasningsperioden, hvorunder de tilsvarende korrekturer for endringer i placebo-gruppen ble tatt hensyn til.
2) Katabolsk virkning på lipidene
Grupper på 4 albino hannrotter med vekt 320-360 g ble holdt uten tilgang til for i stoffskiftebur. Oksygenforbruk og C02_produksjon ble målt i 12 timer. Etter 4 timer fikk dyrene placebo (5 % gummi arabicum) eller forsøkssubstansen (oppslemmet i gummi arabicum) per os. I tabell II angis den målte reduksjon av de respiratoriske kvotienter (C^/O,,) i 8 timer etter administrering av forsøkssubstansen i sammen-ligning med de siste 3 timer før administrering av forsøks-substansen. Endringer som opptrer i placebo-gruppene ble tatt hensyn til ved beregningen.
3) Virkning på urin- og blodglucose og dannelsen av brunt fettvev
Hyperglykemiske fete hunnmus ble tilpasset en f6rmengde be-grenset til 3 g/dag/dyr. Forsøksforbindelsene (oppslemmet i 5 % gummi arabicum) eller placebo (5 % gummi arabicum) ble gitt 2 ganger daglig oralt i 15 dager. Urin ble samlet 6 dager ukentlig og uringlucose bestemt. Blodglucose og vekten av det interskapulære brune fettvev ble bestemt ved forsøkets slutt.
Forsøksresultatene er angitt som prosentdeler av kontroll-verdiene i tabell III.
4) Virkning på protein og fettmengde i kroppen
Hyperklykemiske fete hunnmus ble behandlet som beskrevet under 3) i 15 dager med forsøks forbindelsen. Etter be-handlingens slutt ble karkass-sammensetningen bestemt. Måleresultatene er angitt i prosent av karkassvekten i tabell IV.
De følgende eksempler belyser oppfinnelsen videre.
Eksempel 1
2,68 g 5-[3-[[(S)-3-hydroksyfenetyl]amino]propyl]2-tiofenkarboksylsyreamid og 1,5 ml (R)-fenyletylenoksyd ble rørt 24 timer ved 95°C i 37 ml DMSO. Reaksjonsblandingen ble
helt i vann og ekstrahert 3 ganger med metylenklorid. Metylenkloridløsningene ble vasket enda to ganger med vann, tørket og inndampet i vakuum. Kromatografi av resten på kiselgel med eter-metanol ga-1,48 g 5-[3-[ [ (R)-3-hydroksyfenetyl]-[(S)-3-hydroksyfenetyl]amino]propyl]-2-tiofenkarboksylsyreamid, UV: ^77 = ln780.
5- [ 3-[[ (S)-B-hydroksyfenetyl]amino]propyl]-2-tiofenkar-. boksylsyreamid som anvendes som utgangsmateriale kan fremstilles som følger: 2-(p-toluolsulfonyloksy)propyltiofen (J.Org. Chem. 36, 1971, 22 36) ble omsatt med acetylklorid og aluminiumtri-klorid i metylenklorid til 5-acetyl-2-(p-toluolsulfony1-oksy)propyltiofen. Med natriumazid i DMSO fikk man fra dette 5-(3-azidopropyl)-2-tieny1-metylketon. Oksydasjon med hypo-bromid ga 5-(3-azidopropyl)-2-tiofenkarboksylsyre, smp. 71-72°C. Omsetning av denne syren med tionylklorid og etterfølgende behandling med konz. ammoniakk førte til 5-(3-azidopropyl)-2-tiofenkarboksylsyreamid, smp. 85-87°C. Derav får man etter behandling med trifenylfosfin og hydrolyse (J. Org. Chem. 40, 1975, 1659) 5-(3-aminopropyl)-2-tiofenkarboksylsyreamid, smp. 143,5-144°C (av vann).
5-(3-aminopropyl)2-tiofenkarboksylsyreamid ble oppvarmet i DMSO ved 95°C med (S)-fenyletylenoksyd. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og metylenklorid, den vandige fasen ble ekstrahert to ganger med metylenklorid; metylenklorid-fasen ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Kromatografi av resten med metanol på kiselgel ga 5-[3-[[(S)-3-hydroksyfenetyl]amino]propyl]-2-tiofenkarboksylsyreamid, smp. 94-96°C, ta3 5 89~+
(c = 0,1 % i dioksan) , £256= 8490 ,<£>2?5=10780.
Eksempel 2
5 g 5-(3-aminopropyl)-2-tiofenkarboksylsyreamid og 3,4 ml
(S)-fenyletylenoksyd ble rørt i 26 timer ved 95°C i 68 ml DMSO. Reaksjonsblandingen ble helt i 200 ml vann og ekstrahert tre ganger med 150 ml metylenklorid. Metylenklorid-løsningene ble vasket med vann, tørket og inndampet i vakuum. Kromatografi av resten på kiselgel med eter-metanol ga 2,85 g 5-[3-[Bis-(S)-B-hydroksyfenety1]amino]propyl]-2-tiofenkarboksylsyreamid, [a]D= + 7<6>(i dioksan, c = 0,1 %) , UV: &277= 10 39 0.
Eksempel 3
750 mg 5-(3-aminopropyl)-2-tiofenkarboksylsyreamid og 0,47 ml (+)-fenyletylenoksyd ble oppvarmet i 4 timer til kokepunkt i 4,7 ml etanol. Etter avdampning av løs-ningsmiddelet i vakuum ble resten kromatografert på kiselgel med eter-metanol. Det ble fremstilt 400 mg 5-[3-[Bis-(B-hydroksyfenety1)amino]propyl]-2-tiofenkarboksylsyreamid. UV: «277= 11250.
Eksempel 4
30 g 5-(3-aminopropyl)-2-tiofenkarboksylsyreamid og 20,2 ml
(R)-fenyletylenoksyd ble rørt i 24 timer ved 95°C i 400 ml DMSO. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med 1,3 1 vann og ekstrahert 3 ganger med ca. 600 ml metylenklorid. Metylenkloridløsningene ble ennå to ganger vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Kromatografi av resten på kiselgel med eter-metanol ga 21 g 5-[3-[Bis-[(R)-B-hydroksyfenetyl]amino]propyl]-2-tiofenkarboksylsyreamid , UV: É27g = 9900 , [ot]D= -69° (i dioksan, c = 0,1 %) .
Eksempel 5
Ifølge eksempel 3 ble det fremstilt som amorf substans p- [3- [Bis- (B-hydroksyfenetyl) amino ] propyl] benzosyre-metjyl- ester av 4-(3-aminopropyl)benzosyre-metylester og (+)-fenyletylenoksyd. ^233- 17520.
Eksempel 6
Ifølge eksempel 3 ble det fremstilt p-[3-[Bis-(B-hydroksyfenetyl)amino]propyl]benzamid; amorf; av 4-(3-aminopropyl)-benzosyreamid og (+)-fenyletylenoksyd, £235 = 14270.
Eksempel 7
Ifølge eksempel 3 ble det fremstilt p-[3-Bis-[[(R)-B-hydroksyfenetyl]amino]propyl]benzamid av 4-(3-aminopropyl)-.benzosyreamid og (R)-f enety lenoksyd.<E>234<=>14240.
Eksempel 8
Ifølge eksempel 3 ble det fremstilt som amorf substans p[(S)-3-[Bis-[(R)-B-hydroksyfenetyl)amino]butyl]benzamid av (S)-l-metyl-3-(4-amino-karbonylfenyl)propylamin og (R)-styrenoksyd.<£>235= 14130; [a]^<0>= -28° (c = 0,5 i metanol).
Eksempel 9
Ifølge eksempel 3 ble det fremstilt som amorf substans p-[3-[Bis-[(R)-B-hydroksyfenety1]amino]propyl]benzolsulfon-amid av 4-(3-aminopropyl)benzolsulfonamid og R-styrenoksyd. &225= 16820 ; [a]<20>= -60° (c =1,0 i metanol).
4-(3-aminopropyl)-bezolsulfonamid som anvendes som utgangsmateriale kan fremstilles som følger: p-aminosulfonylbenzaldehyd ble omsatt med diety1-cyano-metyl -fosfonat (NaH i tetrahydrofuran til l-cyano-2-(4-aminosulfonylfenyl)-etan, hvilket ble hydrert i metanol med Raney-Cobat som katalysator til 4-(3-aminopropyl)benzol-sulf onamid.
1
Eksempel 10
Ifølge eksempel 3 ble fremstilt som fargeløs, amorf substans p-[(R)-3-[Bis-[(S)-B-hydroksyfenetyl]amino]butyl]benzamid av R-l-mety1-3-(4-aminokarbonylfeny1)propylamin og (S)-fenyletylenoksyd. £235<=>14230 -, [a]<20>= +45° (c = 1,0 i metanol) .
Eksempel 11
Ifølge eksempel 3 ble fremstilt som amorf substans p-[(R)-3- [Bis-[(R)-B-hydroksyfenetyl]amino]butyl]benzolsulfonamid av R-l-metyl-3-(4-amino-sulfonylfenyl)propylamin og R-_ styrenoksyd. ^24= 17410; [a]^ = -95° (c = 0,5 i metanol).
Eksempel 12
Ifølge eksempel 3 ble fremstilt p-[(R)-3-[Bis-[(R)-B-hydroksyfenety1]amino]butyl]benzamid av R-styrenoksyd og R-l-metyl-3-(4-aminokarbonylfenyl) propylamin . €234= 14490;
[a]20 = -99° (c = 0,8 i metanol).
Eksempel 13
Ifølge eksempel 3 ble fremstilt som amorf substans p-[(S)-3-[Bis-[(R)-B-hydroksyfenetyl]amino]butyl]benzolsul-fonamid av R-styrenoksyd og S-l-mety1-3-(4-aminosulfony1-f enyl) propylamin.<E>232= 14820'[ct]<p>°<=><->13° ^c~0,51metanol).
S-l-metyl-3-(4-aminosulfonylfenyl)propylamin som anvendes som utgangsmateriale kan fremstilles som følger: 4- (4-aminosulfonylfenyl)butanon-2 ble omsatt med S-(-)-a-fenyletylamin og p-toluolsulfonsyre som katalysator i toluol under vannutskillelse til "Schiff1 senen" base
5- N- (cc-metylbenzy 1) -l-metyl-3- (4-aminosulfonylfenyl) - propylimin. Iminet ble hydrert i metanol i nærvær av Raney-Nickel til en blanding av optiske isomerer av N-(ja-
metylbenzyl)-l-metyl-3-(4-aminosulfonylfeny1)propylamin. Aminet ble overført med oksalsyre i en blanding av oksalat, fra hvilken rent S-l-mety1-3-(4-aminosulfonylfenyl)propylamin-oksalat ble fremstilt ved 2 gangers krystallering, smp. 123-127°C, [a]^° = -68° (c = 1,0 i metanol). Hydro-genolyse av denne substans i alkohol under 4 bar H2ved 60°C/24 timer leverte rent S-l-metyl-3-(4-aminosulfonylfenyl) -propylamin.
Eksempel 14
Til en suspensjon av 1, 0 g p [ 3-[[ (R)-B-hydroksyfenetyl] amino]-propyl]benzamid, avkjølt til 0°C, i 20 ml 90 % etanol gir man 5 ml etylenoksyd under omrøring. Etter 30 minutters omrøring ved +5°C var alt oppløst, hvorved løsningen ble holdt ennå 20 timer ved +5°C. Til opparbeidelse ble løs-ningsmiddelet og det overskytende etylenoksyd inndampet i vakuum og resten kromatografert over 100 g kiselgel. Med eddikester-metanol (95:5) kunne 1,0 g rent, amorf p-[3-[ (2-hydroksyetyl) [(R)-B-hydroksyfenetyl]amino]propyl]benza-
mid bli eluert. [a]2<^ = -44° (c = 0,5 i metanol) ; =
U/JD
13700.
Eksempel 15
Ifølge eksempel 3 ble, som amorf substans, fremstilt p-[(S)-3-[Bis-[(R)-a-hydroksyfenetyl]amino]butyl]-N-metyl-benzamid av (S)-l-metyl-3-(4-metylaminokarbonylfenyl)-propylamin og R-styrenoksyd. [a]D° = -22° (c = 1,0 imetanol), £235= 12800 .
Eksempel 16
Ifølge eksempel 14 ble, som amorf substans, fremstilt p-[3-[[(R)-B-hydroksyfenetyl]-[(R,S)-2-hydroksypropy1]amino]-pro<p>yl]benzamid av p-[3-[[(R)-B-hydroksyfenetyl]amino]-propyl]benzamid og propylenoksyd (1,2-epoksypropan).
[a]<20>= -40° (c = 0,4 i metanol).
Eksempel 17
Ifølge eksempel 14 ble, som olje, fremstilt p-[ (S)-3-[ (2-hydroksyetyl]-[(R)-3-hydroksyfenetyl]amino]butyl]benzamid av p-[(S)-3-[[(R)-3-hydroksyfenetyl]amino]butyl]benzamid og etylenoksyd. ta]<20>= -18° (c = 0,5 i metanol).
Eksempel 18
Ifølge eksempel 14 ble, som fargeløs olje, fremstilt p-[(R)-3-[(2-hydroksyety1)-[(R)-3-hydroksyfenetyl]amino]-butyl]benzamid av p-[(R)-3-[[(R)-3-hydroksyfenetyl]amino]-butyl]benzamid og etylenoksyd. [a]D = -76° (c = 0,3 i metanol).
Eksempel 19
850 mg 5-[3-[Bis-[(R)-3-hydroksyfenetyl]amino]propyl]-2-tiofenkarboksylsyreamid og 300 mg LiAlH^ble kokt til tilbakeløp i 60 ml THF i 1,5 time. Reaksjonsblandingen ble forsiktig tilsatt 2N natronlut og ekstrahert 3 ganger med eter. Eterløsningene ble vasket nøytrale med vann, tørket og inndampet. Kromatografi av resten på kiselgel med metanol ga 650 mg 5-[3-[Bis[(R)-3-hydroksyfenetyl]amin]propyl]-2-aminometyl-tiofen.
Eksempel 20
Ifølge eksempel 14 ble, som fargeløs olje, fremstilt p-[3-[(2-hydroksyetyl-[(R)-3-hydroksyfenetyl]amino]propyl]benz-olsulfonamid av p-[3-[[(R)-3-hydroksyfenetyl]amino]propyl]-benzolsulfonamid og etylenoksyd. [a]^ = -39° (c = 0,3 i
metanol) ; ^24= 14720 .
p- [3- [ [ (R)-3-hydroksyfenetyl]amino]propyl]benzolsulfon-amid som anvendes som utgangsmateriale kan fremstilles som følger: En blanding av 20 g 4-(3-aminopropyl)benzolsulfonamid,J
16,8 g (R)-styrenoksyd og 500 ml acetonitril ble oppvarmet' 40 timer under tilbakeløp. Løsningsmiddelet ble så av-dampet i vakuum og resten ble kromatografert på 1 kg kiselgel. Med kloroform/n-propanol/25 % NH^(1600:100:4) kunne 8,3 g rent p-[3-[[ (R)-3-hydroksyfenetyl]amino]propyl]-benzolsulfonamid med smeltepunkt 165-166°C (av acetonitril) bli isolert, [a]D = -13,4° (c = 1,0 i metanol),
*224- 14710 .
Eksempel 21
Ifølge eksempel 3 ble, som fargeløs olje, fremstilt p-[3-[Bis-[(R)-3-hydroksyfenetyl]amino]propyl]benzonitril av . 4- ( 3-aminopropyl) benzonitril og R-styrenoksyd. [ol] D 20= -57° (c = 0,4 i metanol); l232= 17570.
Eksempel 2 2
Ifølge eksempel 3 ble fremstilt p-[ (R)-2-Bis-[ (RS.)-B-hydroksy-m-(trifluormetyl)fenetyl]propyl]-3_metyl-kanel-syremetylester av p-[(R)-2-aminopropy1]-3-mety1-kanelsyre-metylester og 3-trifluormetyl-styrenoksyd. = -5 3°
(c = 0,2 i metanol); £2?6= 18500 .
Eksempel 2 3
Ifølge eksempel 3 ble fremstilt p-[(S)-2,2-Bis-[[(R)-B-hydroksyfenety1]amino]propyl]benzosyre av p-[(S)-2-aminopropyl]benzosyre og R-styrenoksyd. [a]p^ ="3° (c = 0,5 i metanol);<£>233~11700.
Eksempel 2 4
Ifølge eksempel 3 ble fremstilt p-[(S)-2,2-Bis-[[(R)-3~hydroksyfenetyl]amino]propyl]benzamid av p-[(S)-2-aminopropyl]benzamid og styrenoksyd. [dj2 -, 0 ="1° (c - 0/8 i metanol);<f>22g = 11700.
i
Eksempel 2 5
Analogt med eksempel 4 ble fremstilt 5-[(RS)-3-[Bis-[(R)-B-hydroksyfenetyl]amino]butyl-2-tiofenkarboksylsyreamid av (R,S)-5-(3-aminobutyl)-2-tiofenkarboksylsyreamid og (R)-feny lety lenoksyd. [a]D= -90° (0,1 % i dioksan-, UV:C277= 11100, £255= 8700 .
(R,S)-5-(3-aminobutyl)-2-tiofenkarboksylsyreamid som anvendes som utgangsmateriale kan fremstilles som følger: 4- (5-acetyl-2-tienyl)-2-butanon (tetrahedron 35, 1979, 329) ble omsatt med etylenglykol, o-maursyretrietylester og p-.toluolsulfonsure i metylenklorid selektivt til metyl 5-[2-(2-metyl-l,3-dioksolan-2-yl)etyl]-2-tienylketon. Oksydasjon med natriumhypobromit og deretter hydrolyse ga 5-(3-okso-butyl)-2-tiofenkarboksylsyre. Med NaBH^ ble derav fremstilt 5- (3-hydroksybuty1)-2-tiofenkarboksylsyre, hvilket ble over-ført i dimetylacetamid med metyljodid og natriumbikarbonat i metylesteren. Behandling med p-toluolsulfoklorid i pyridin og reaksjon med natriumazid i DMSP ga 5-(3-azidobutyl)-2-tiofenkarboksylsyremetylester, fra hvilken den tilsvarende syre ble fremstilt ved forsåpning. Med tionylklorid ble dens syreklorid fremstilt, fra hvilken 5-(3-azidobutyl-2-tiofen-karboksy lsyreamid med konz. ammoniakk i eter ble fremstilt. Reduksjon av azidogruppen med trifenylfosfin og deretter hydrolyse ga (R,S)-5-(3-aminobutyl)-2-tiofenkarboksylsyreamid, smp. 65-75°, *256= 7780, £275<=>9900.
Eksempel 26
Likesom i eksempel 25 fremstilte man p-[2-[Bis-[(R)-p-hydroksyfenetyl]amino]etyl]benzamid av p-(2-aminoetyl)-benzamid og (R)-fenyletylenoksyd. [a]D= -59° (0,1 % i
dioksan). UV: £~ ,. = 13500.
2 34
p-(2-aminoetyl)benzamid som anvendes som utgangsmateriale kan fremstilles som følger: p-(2-brometyl)-acetofenon (J.A.C.S. 62, 1940, 1435) ble omsatt med natriumazid. i DMSP til p-(2-azidoetyl) azetofenon. Oksydasjon med natriumhypobromid ga p-(2-azidoetyl)benzosyre (smp. 130-131°, av aceton-heksan), som overgikk med tionylklorid i det tilsvarende syreklorid og deretter med ammoniakk i p-(2-azidoetyl)-benzamid. Behandling med trifenylfosfin og hydrolyse ga p-(2-aminoetyl)benzamid, smp. 132-133° (av etanol).
Eksempel 2 7
Analogt med eksempel 4 ble fremstilt 5-[2-[Bis[(R)-3-hydroksyfenetyl] amino] etyl] -2-tiofenkarboksylsyreamid av (R)-fenyletylenoksyd og 5-(2-aminoetyl)-2-tiofenkarboksylsyreamid, [a]2<0>-61° (0,1 % idioksan), = 10560.
5-(2-aminoetyl)-2-tiofenkarboksylsyre som anvendes som utgangsmateriale kan fremstilles som følger: 2- (2-tienyl)etyl-p-toluolsulfonat (J.A.C.S. 95, 1973, 1247), acetylklorid og aluminiumklorid ble omsatt i metylenklorid til 2-[(5-acetyl-2-tienyl)etyl]-p-toluolsulfonat (smp. 111-112°C, av etanol). Dette ble overført med natriumazid i DMSO i 5-(2-azidoetyl)-2-tienylmetylketonet. Oksydasjon med natriumhypobromit leverte 5-(2-azidoetyl)-2-tiofenkarboksy1-syre med smeltepunkt 5 3-55°C, som med tionylklorid ga det tilsvarende syreklorid, hvilket ble omsatt med ammoniakk til 5-(2-azidoetyl)-2-tiofenkarboksylsyreamid (smp. 104 - 105°C, av etanol). Reaksjon med trifenylfosfin og hydrolyse (J. Org. Chem. 40, 1975, 1659) ga 5-(2-aminoetyl)-2-tiofenkarboksylsyreamid, smp. 134-136°C, av acetonitril.
Eksempel 28
Analogt med eksempel 4 ble fremstilt 5-[(RS)-2-[Bis[(R)-3- hydroksyfenetyl]amino]propyl]-2-tiofenkarboksylsyreamid av (R)-fenyletylenoksyd og 5-[(RS)-2-aminopropy1]-2-tiofen-karboksy lsyreamid, [c]D = -58° (c = 0,1 % i dioksan),
<t>2?g = 8450. J
5-[(RS)-2-aminopropyl]-2-tiofenkarboksylsyreamid som anvendes som utgangsmateriale kan fremstilles som følger: a-metyl-2-tiofenetanol (J.A.C.S. 64, 1942, 477), acetylklorid og aluminiumklorid ble omsatt i metylenklorid til (RS)-2-(5-acety1-2-tieny1)-1-metylety1acetat. Med natronlut i metanol ble dette forsåpet til 5-[(RS)-2-hydroksy-propy1]-2-tienylmetylketon og deretter omsatt med p-toluolsulfoklorid til (RS)-2-(5-acetyl-2-tieny1)-1-metyletyl-p-toluolsulfonat, smp. 101-103°C. Med natriumazid i DMSO ble derav fremstilt 5-[(RS)-2-azidopropyl]-2-tienylmety1-keton, hvilket ble oksydert med brom i natronlut til 5-[(RS)-2-azidopropyl]-2-tiofenkarboksylsyre. Med S0C12ble det :tilsvarende syreklorid fremstilt; og av dette med ammoniakk 5-[(RS)-2-azidopropyl]-2-tiofenkarboksylsyreamid, smp. 79-80°C, av eter. Behandling med trifenylfosfin og hydrolyse ga 5-[(RS)-2-aminopropyl]-2-tiofenkarboksylsyre, smp. 91-92°C av acetonitril.
Eksempel 29
Av (RS-5-(3-aminobutyl)-2-tiofenkarboksylsyreamid og m-(trifluormetyl)fenyletylenoksyd ble, analogt med eksempel 4, fremstilt 5-[(RS)-3-[Bis[(RS)-3~hydroksy-m-(trifluormetyl) -fenetyl]amino]butyl]-2-tiofenkarboksylsyreamid,
<£>272= 11840-
Eksempel 30
5 g (E)-5-[ (RS)-2-aminopropyl]-B-mety1-2-tiofenakrylsyre-etylester og 3,7 g m-(trifluormetyl)fenyletylenoksyd ble rørt i 22 timer ved 90°C i 50 ml DMSO. Det ble ennå en gang tilsatt 1,23 g (trifluormetyl)fenyletylenoksyd, og det ble videre oppvarmet i 19 timer til 90°C. Opparbeid-elsen fulgte analogt med eksempel 4. Kromatografi på kiselgel ga (E)-5-[(RS)-2-[bis-[(RS)-B-hydroksy-m-(trifluormetyl)fenetyl]amino]propyl]-B-mety1-2-tiofenakry1-syreetylester, ^23= 1731°'(E)-5-[(RS)-2-aminopropyl]-B-mety1-2-tiofenakrylsyreetyl- I ester som anvendes som utgangsmateriale kan fremstilles
som følger:
5-[(RS)-2-hydroksypropyl]2-tienylmetylketon og trietyl-fos fonoacetat ble omsatt i alkohol i nærvær av natrium-etylat til (E)-5-[(RS)-2-hydroksypropyl]-B~metyl-2-tiofen-akry lsyreety lester . Med p-toluolsulfoklorid ble derav fremstilt (E)-B-mety1-5-[(RS)-2-[(p-toluolsulfonyl)oksy]propyl]-2-tiofenakrylsyreetylester (smp. 121°C, av metylenklorid-alkohol). Reaksjon med natriumazid i DMSO ga (E)-5-[(RS)-2-azidopropy1]-B-mety1-2-tiofenakrylsyreetylester. Reduksjon med trifenylfosfin og hydrolyse førte til (E)-5-.[(RS)-2-aminopropyl]B-metyl-2-tiofenakrylsyreetylester,
£ = 17970
320 = ->-/5"u-
Eksempel 31
Analogt med eksempel 30 ble fremstilt
(E)-5-[(R)-3-[Bis[(R)-B-hydroksyfenety1]amino]butyl]-B-mety 1-2-tiofenakrylsyreety lester, [a]^ = -126° (c =
0,1 % i dioksan), £324= 19030, og
(E)-5-[(S)-3-[Bis[(R)-B-hydroksyfenetyl]amino]butyl]-B-mety 1-2-tiof enakrylsyreety lester, [ a]^ = -40° (c =
0,1 % i dioksan),&323= 18050
av (E)-5-[(RS)-3-aminobutyl]-B-metyl-2-tiofenakrylsyre-ety lester og (R)-fenyletylenoksyd.
(E)-5-[(RS)-3-aminobutyl]-B-mety1-2-tiofenakrylsyreetyl-ester som anvendes som utgangsmateriale kan fremstilles
som følger:
(RS)-4-(2-tienyl)-2-butanol (Coll. Czech. Chem. Comm. 41, 1976, 479), acetylklorid og aluminiumklorid ble omsatt i metylenklorid til (RS)-3-(5-acetyl-2-tienyl)-1-metylpro-pylacetat. Med NaOH i metanol ble dette forsåpet til (RS)- 5-(3-hydroksybutyl)-2-tienyImetylketon. Dette reagerte i alkohol i nærvær av natriumalkoholat med trietylfosfono-acetat til (E)-5-[(RS)-3-hydroksybutyl]-3-mety1-2-tiofen-akrylsyreetylester. Omsetning med p-toluolsulfoklorid og deretter behandling med natriumazid ga (E)-5-[(RS)-3-azidobutyl]-3-mety1-2-tiofenakrylsyreetylester. Derav ble fremstilt ved reduksjon med trifenylfosfin og deretter hydrolyse (E)-5-[(RS)-3-aminobutyl]-3-mety1-2-tiofenakry1-syreetylester, E^q = 17465.
Eksempel 32
Analogt med eksempel 4 ble fremstilt p-[2-[Bis[(RS)-3-.hydroksy-m-(trifluormetyl)fenetyl]amino]etyl]benzamid av m-(trifluormetyl)fenyletylenoksyd og p-(2-aminoetyl)-benzamid, ^32<=>14200.
Eksempel 33
Analogt med eksempel 4 ble syntetisert 5-[(RS)-2-[Bis-[(R)-3-hydroksyfenetyl]amino]propyl]-2-tienyImetylketon av (R)-fenyletylenoksyd og 2-acety1-5-[(RS)-2-aminopropyl]-tiofen, [a]D 2 0 = -46° (c = 0,1 % i metanol), ^ 298 = 10400 '<£>263<=><7250->
2-acetyl-5-[(RS)-2-aminopropyl]tiofen som anvendes som utgangsmateriale kan fremstilles ved at man omsetter 5-[(RS)-2-azidopropy1]-2-tienylmetylketon med trifenylfosfin og deretter hydrolyserer med vandig ammoniakk.
Eksempel 34
Analogt med eksempel 30 ble fremstilt
(E)-5-[(R)-2-[Bis[(R)-3-hydroksyfenetyl]amino]propyl]-3-mety 1-2-tiofenakry lsyreety lester, [cUq<0>-76° (c = 0,1 %
i metanol) , £324= 18690 , og
' (E) -5- [ (S) -2- [Bis [ (R) -3-hydroksy f enety 1 ] amino ] propyl] -fj-
metyl-2-tiofenakrylsyreetylester, [a]D 2 0 = -18 (c = 0,1 % i metanol), ^25~ 18250
av (E)-5-[(RS)-2-aminopropyl]-B-mety1-2-tiofenakrylsyre-ety lester og (R)-fenyletylenoksyd.
Eksempel 35
Analogt med eksempel 30 ble fremstilt 5-[(R)-3-[Bis[(R)-B-hydroksyfenetyl]amino]butyl]-2-tiofenkarboksylsyremetyl-ester, [a] = -103° (c = 0,1 % i MeOH) ,<E>27g = 13180,
<£>255= 9540'°9
5-[(S)-3-[Bis[(R)-B-hydroksyfenetyl]amino]butyl]-2-tiofen-karboksylsyremety lester, [a]<2>^ = -18° (c = 0,1 % i MeOH),
^279= 12150 , ^55= 8914
av 5-[(RS)-3-aminobutyl]-2-tiofenkarboksylsyremetylester og (R)-fenyletylenoksyd.
5-[(RS)-3-aminobutyl]-2-tiofenkarboksylsyremetylester som anvendes som utgangsmateriale kan fremstilles ved at man omsetter 5-(3-azidobuty1)-2-tiofenkarboksylsyremetylester med trifenylfosfin i pyridin og hydrolyserer med konz. ammoniakk til 5-[(RS)-3-aminobutyl]-2-tiofenkarboksylsyre-mety lester,<t>2?8= 11280, £254= 8760 .
Eksempel 36
Ifølge eksempel 2 ble, som amorf substans, fremstilt p-[Bis[(R)-hydroksyfenetyl]amino]propyl]-benzosyremety1-ester av p-(3-aminopropyl)-benzosyremetylester og (R)-styrenoksyd. tQ]D 2 0 = -60 o (c = 1,0 % i metanol), ^23g = 13770.
Eksempel 37
Ifølge eksempel 2 ble, i amorf form, fremstilt p-[(R)-2-[Bis[(R)-B-hydroksyfenetyl]amino]propyl]-benzamid av pj
[(R)-2-aminopropyl]benzamid og (R)-styrenoksyd. [a]D 20 = -102° (c = 0,71 % i.metanol),<E>232<=>13780.
Eksempel 38
Ifølge eksempel 2 ble, som amorf substans, fremstilt p-[(R)-3-[Bis[(RS)-B-hydroksy-m-(trifluormetyl)fenetyl]-amino]butyl]benzamid av R-l-metyl-3-(4-aminokarbonylfenyl)-propylamin og 3-trifluormetylstyrenoksyd. [a]D° = -20°
(c = 1,0 % i metanol), ^3514990.
Eksempel 39
Ifølge eksempel 2 ble fremstilt p-[2-[bis[(R)-hydroksyfenetyl] amino] propyl ] -benzosyremety lester (amorf) av p-[(R)-2-aminopropyl-benzosyremetylester og styrenoksyd. [ct]D 20= -91° (c = 0,6 % i metanol), * 231 = 15720.
Eksempel 40
En blanding av 13,6 g 4-amino-3,5-diklorfenacylbromid og 4,6 g (R)-l-metyl-3-(4-aminokarbonylfeny1)propylamin i 100 ml kloroform ble varmet 3 timer til 50°C. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum, resten løst i 200 ml metanol og 70 ml vann og under isavkjøling og omrøring ble en løs-ning av 3,0 g NaBH^dryppet slik i 20 ml vann, at tempera-turen ikke oversteg 20°C. Etter endt tilsetning ble det ennå rørt 2 timer ved 5-10°C, så helt på isvann og ekstrahert med metylenklorid. Det materiale som ble isolert av metylenklorid-ekstrakt, ble kromatografert på kiselgel.
Med kloroform/n-propanol/25 % NH3(1000:10:1) ble rent p-[(R)-3-[Bis[(RS)-4-amino-3,5-diklor-B-hydroksyfenetyl]-amino] butyl] benzamid fremstilt i amorf form. [a] 20 = -46°
(c = 1,0 % i metanol),<l>242= 31080 , £3Q2<=>7250 .
Eksempel 41
Ifølge eksempel 2 ble fremstilt a,a'-[[(3,4-dimetoksyfeny1' - •imino] dimetylen] bis[(R)benzylalkohol] (amorf) av R-styren-
oksyd og 2-(3,4-dimetoksyfeny1)etylamin, [a]<20>= -52°
(c = 1,0 i metanol), f23Q= 11020 , £28Q = 3090.
Eksempel 42
Ifølge eksempel 2 ble fremstilt a,a 1 -[[(3,4-dimetoksyfenyl)-imino]dimetylen]bis[(RS)-p-(benzyloksy)benzylalkohol]
(amorf) av 4-benzyloksystyrenoksyd og 2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etylami<n,>E 226 = 37930, €2?4= 6970, e28Q= 6610.
Eksempel 4 3 L^ J_
Det blir fremstilt tabletter på vanlig måte med følgende
.- sammensetning:
Virkestoff med formel I, f.eks.
Eksempel 44
216 mg p-[ ( R)- 3-[ Bis[( R)- 3- hydroksyfenetyl] amino] butyl]-benzamid ble løst i 2 ml metanol, og tilsatt 53 mg fumar-syre. Løsningen ble så tilsatt 10 ml eter. Det utskilte seg 210 mg krystalliner p-[( R)- 3-[ Bis[( R)- 3- hydroksyfenetyl] amino] butyl] benzamid- fumarat, som smeltet etter om-krystallisering av acetonitril ved 92- 95°C; [ Q^ D " 81°
( c = 1, 0 i metanol) . £2 3^ = 17400.
Eksempel 45
Analogt med eksempel 4 4 ble fremstilt p-[(R)-3-[Bis-[(R)- 3 - hy droksyfenetyl]amino]butyl]benzamid-maleat, smp. 127- J 128°C ( i metanol- eter), [ a]p ° = - 78° ( c = 0, 8 i metanol) ^232= 1690°-
Claims (10)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med formel
hvor n er et heltall fra 1 til 5;
1 12 3 X er fenyl eller med R , R og R mono-, di- eller
trisubstituert fenyl;
2 12 X er hydrogen, lavere alkyl, fenyl eller med R , R
3
og R mono-, di- eller trisubstituert fenyl, Y er hydrogen, lavere alkyl, hydroksymetyl, karboksy
eller lavere alkoksykarbony1;
Z er en rest med formel
12 3
R , R og R er hydrogen, halogen, hydroksy, benzyl
oksy, lavere alkyl, lavere alkoksy, hydroksymetyl, amino, acylamino, lavere alkoksybenzylamino, nitro, karbamoyl, tri fluormetyl eller lavere alkylsulfon-ylmety1;
4 5 51
R , R og R .< er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkok
sy, lavere alkanoyl, karboksy, cyano, hydroksy, hydroksy-lavere-alky1, acyloksy eller en rest
-C(R6)=C(R7)COOR8, -SO„R9, -C(0)R9 eller -CH R10, 4 5 idet R ikke er hydrogen hvis R er hydroksy, lavere alkyl eller -alkoksy;
6 7 8
R , R og R- er hydrogen eller lavere alkyl;
R 9amino, mono-lavere-alkylamino eller en gruppe R;
R er di-lavere-alkylamino, piperidino, morfolino,]
tiamorforlino, piperazino eller eterresten av en I lavere alifatisk, cykloalifatisk eller aralifatisk alkohol eller en fenol; og
10 12 3 R er en gruppe R og, hvis R , R og R er hydrogen,
halogen, hydroksy, benzyloksy, lavere alkyl, lavere alkoksy, hydroksymetyl, amino, lavere alkoksybenzy1-amino eller trifluormetyl, og Y samtidig er hydrogen- lavere alkyl eller hydroksymetyl, kanR<10> også være en gruppe amino eller mono-lavere-alkylamino, og av fysiologisk fordragelige salter derav, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse méd formel
eller et B-ketohalogenid med formelen med et amin med formelen eller
hvor Hal er brom, klor eller jod; en av gruppene X 3 og 4 1 2 X en gruppe X og den andre en gruppe X ;
Z en rest
11 12 121
R , R og R hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkanoyl, karboksy, cyano, hydroksy, hydroksy-6 7 8 lavere-alkyl, acyloksy eller en rest -C(R )=C(R )COOR | ,
' SO12-R , -C(0)R eller -CH„R, idet R ikke er hydrogen hvis. 1 R er hydroksy, lavere alkyl eller alkoksy;
12 6 7 8 9 og n, X , X , Y, R, R , R , R og R har den forut angitte betydning,
idet X 3 er en gruppe X 1 hvis man omsetter en forbindelse med formel II eller III med en sådan med formel IV; at man i en erholdt forbindelse reduserer en tilstedeværende X^"-C(0)- henholdsvis X 2 -C(0)-gruppe til en x 1-CHOH- henholdsvis X 2-CHOH-gruppe og at man om ønsket omvandler funksjonelt en erholdt reaktiv substituent i en av gruppene X 1 , X 2, Y eller Z^" i reaksjonsproduktet.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert
.ved at man omsetter en forbindelse med formel II med en
1 2 3 med formel IV eller V, hvori R er hydrogen, R og R hydrogen, halogen, hydroksy, benzyloksy, lavere alkyl, lavere alkoksy, hydroksymetyl, amino, acylamino, lavere alkylbenzylamino, nitro, tri fluormetyl eller lavere alkyl-sulfonylmety1; R <4> er hydrogen, lavere alkyl, karboksy, cyano, hydroksy, hydroksy-lavere-alky1, acyloksy eller en rest -C(R <6> )=C(R <7> )COOR <8> , -SO R9, -C(0)R9 eller -CH„R <10> ;
5 51 i R og R karboksy, cyano, hydroksy-lavere-alkyl, acyloksy eller en rest -C(R <6> )=C(R <7> )COOR <8> , -SO^ R <9> , -C(0)R <9> 10
eller -CH2R .
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2 ved fremstilling av forbindelser med formel I hvori n er 1 eller 2, spesielt 2, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, 2 eller 3 ved fremstilling av forbindelser med formel I hvor X" <*> " er fenyl eller m-trifluormetyl-fenyl, spesielt fenyl, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1-4, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med formel I hvor X er fenyl, m-trifluormetyl-fenyl, lavere J alkyl eller hydrogen, spesielt fenyl.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1-5 ved fremstilling av forbindelser med formel I hvori Y er hydrogen eller lavere alkyl, spesielt metyl, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 3-6 ved fremstilling
4 5 51 - av forbindelser med formel I hvor R er hydrogen; R og R lavere alkanoyl, karbamoyl, sulfamoyl, lavere alkoksykarbo-nyl eller lavere alkylkarbamoyl, spesielt lavere alkanoyl eller karbamoyl, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 3-7 ved fremstilling av forbindelser med formel I hvori n er 1 eller 2, spesielt 2; X"'" fenyl eller m-trif luormety lf eny 1, spesielt fenyl;
X 2fenyl, m-trifluormetylfenyl, lavere alkyl eller hydrogen, spesielt fenyl; Y hydrogen eller lavere alkyl, spesielt 4
metyl; R hydrogen, R og R lavere alkanoyl, karbamoyl, sulfamoyl, lavere alkoksykarbony1 eller lavere alkylkarbamoyl, spesielt lavere alkanoyl eller karbamoyl, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1-8 ved fremstilling av p-[(R)-3-[Bis-[(R)-B-hydroksyfenetyl]amino]butyl]benzamid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
10. Fremgangsmåte ved fremstilling av farmasøytiske preparater, spesielt for behandling av fedme, diabetes mellitus og av tilstander som er forbundet med øket proteinnedbryt-ning, karakterisert ved at man bringer en forbindelse ifølge ett av kravene 1-9 i en galenisk administreringsform.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH478782 | 1982-08-10 | ||
| CH289783 | 1983-05-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO832867L true NO832867L (no) | 1984-02-13 |
Family
ID=25691672
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO832867A NO832867L (no) | 1982-08-10 | 1983-08-09 | Nye fenetanolaminer |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4585796A (no) |
| EP (1) | EP0101069B1 (no) |
| AU (1) | AU570640B2 (no) |
| CA (1) | CA1258454A (no) |
| CS (1) | CS240972B2 (no) |
| DE (1) | DE3363177D1 (no) |
| DK (1) | DK350083A (no) |
| ES (1) | ES524823A0 (no) |
| FI (1) | FI80030C (no) |
| HU (1) | HU191867B (no) |
| IE (1) | IE55896B1 (no) |
| IL (1) | IL69438A (no) |
| MC (1) | MC1536A1 (no) |
| NO (1) | NO832867L (no) |
| NZ (1) | NZ205132A (no) |
| PH (1) | PH18647A (no) |
| PT (1) | PT77173B (no) |
| ZW (1) | ZW15483A1 (no) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1219865A (en) * | 1982-05-14 | 1987-03-31 | Leo Alig | Aziridine phenethanolamine derivatives |
| CA1258454A (en) * | 1982-08-10 | 1989-08-15 | Leo Alig | Phenethanolamines |
| US5166218A (en) * | 1983-10-19 | 1992-11-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Phenoxypropanolamines and pharmaceutical compositions thereof |
| CA1262729A (en) * | 1983-10-19 | 1989-11-07 | Leo Alig | Phenoxypropanolamines |
| GB8415377D0 (en) * | 1984-06-15 | 1984-07-18 | Beecham Group Plc | Compounds |
| GB8418472D0 (en) * | 1984-07-19 | 1984-08-22 | Beecham Group Plc | Compounds |
| ES8800842A1 (es) * | 1985-03-01 | 1987-12-01 | Beecham Group Plc | Un procedimiento para preparar una formulacion veterinariamente aceptable de ariletanolaminas promotora del crecimiento. |
| NZ215753A (en) * | 1985-04-16 | 1989-10-27 | Hoffmann La Roche | Phenethanolamine derivatives and pharmaceutical compositions |
| CA1287061C (en) * | 1986-06-27 | 1991-07-30 | Roche Holding Ltd. | Pyridine ethanolamine derivatives |
| DE3718638A1 (de) * | 1987-06-04 | 1988-12-22 | Thomae Gmbh Dr K | Neue phenylethanolamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| FI892341A (fi) * | 1988-06-10 | 1989-12-11 | Hoffmann La Roche | Propanolaminderivat. |
| US6313146B1 (en) | 1991-08-23 | 2001-11-06 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
| US6001884A (en) * | 1991-08-23 | 1999-12-14 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
| US6011068A (en) * | 1991-08-23 | 2000-01-04 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
| WO1993004373A1 (en) * | 1991-08-23 | 1993-03-04 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor active molecules |
| US5763569A (en) * | 1991-08-23 | 1998-06-09 | The Brigham And Women's Hospital, Inc | Calcium receptor-active molecules |
| US5858684A (en) * | 1991-08-23 | 1999-01-12 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Method of screening calcium receptor-active molecules |
| US6031003A (en) * | 1991-08-23 | 2000-02-29 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
| US5688938A (en) * | 1991-08-23 | 1997-11-18 | The Brigham & Women's Hospital, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
| US5321036A (en) * | 1993-02-10 | 1994-06-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Thiazole and oxazole-based β3 adrenergic receptor agonists |
| US5962314A (en) * | 1993-02-23 | 1999-10-05 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
| US5563171A (en) * | 1993-11-05 | 1996-10-08 | American Cyanamid Company | Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3-adrenergic agonists |
| US5578638A (en) * | 1993-11-05 | 1996-11-26 | American Cyanamid Company | Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3 -adrenergic agonists |
| BRPI9509411B8 (pt) | 1994-10-21 | 2021-07-06 | Nps Pharma Inc | composto modulador de receptor de íon inorgânico e composição farmacêutica |
| ES2201300T3 (es) * | 1996-05-01 | 2004-03-16 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Compuestos activos frente a receptores de iones inorganicos. |
| JP4765627B2 (ja) | 2003-09-22 | 2011-09-07 | Ｍｓｄ株式会社 | 新規ピペリジン誘導体 |
| US7737155B2 (en) | 2005-05-17 | 2010-06-15 | Schering Corporation | Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof |
| EP2330125A3 (en) | 2005-08-11 | 2012-12-12 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Hybrid polypeptides with selectable properties |
| EP2330124B1 (en) | 2005-08-11 | 2015-02-25 | Amylin Pharmaceuticals, LLC | Hybrid polypeptides with selectable properties |
| CN101291662A (zh) | 2005-10-21 | 2008-10-22 | 诺瓦提斯公司 | 肾素抑制剂和抗血脂异常剂和/或抗肥胖剂的组合 |
| EP2083831B1 (en) | 2006-09-22 | 2013-12-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors |
| US20110071129A1 (en) | 2008-06-19 | 2011-03-24 | Makoto Ando | Spirodiamine-diaryl ketoxime derivative |
| EP2350010B1 (en) | 2008-10-30 | 2014-03-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Isonicotinamide orexin receptor antagonists |
| EP2379562A1 (en) | 2008-12-16 | 2011-10-26 | Schering Corporation | Bicyclic pyranone derivatives as nicotinic acid receptor agonists |
| EP2379547A1 (en) | 2008-12-16 | 2011-10-26 | Schering Corporation | Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| AR088352A1 (es) | 2011-10-19 | 2014-05-28 | Merck Sharp & Dohme | Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina |
| US20140045746A1 (en) | 2012-08-02 | 2014-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
| CN113784943A (zh) | 2019-04-29 | 2021-12-10 | 埃科莱布美国股份有限公司 | 含氧氨基酚化合物和防止单体聚合的方法 |
| US12018130B2 (en) | 2020-10-21 | 2024-06-25 | Ecolab Usa Inc. | Alkoxylated (hydroxyalkyl)aminophenol polymers and methods of use |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD45721A (no) * | ||||
| GB1109924A (en) * | 1965-11-29 | 1968-04-18 | Roche Products Ltd | Novel substituted diphenylalkyl amines and a process for the manufacture thereof |
| GB1200886A (en) * | 1966-09-23 | 1970-08-05 | Allen & Hanburys Ltd | Phenylaminoethanol derivatives |
| US3732300A (en) * | 1966-09-23 | 1973-05-08 | Allen & Hanburys Ltd | Phenylaminoethanol derivatives |
| US4101579A (en) * | 1969-02-06 | 1978-07-18 | Allen & Hanburys Limited | Phenethanolamine ethers |
| DE1922003C3 (de) * | 1969-04-30 | 1979-10-11 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | N-(3-Aryloxy-2-hydroxypropyl)-aminocarbonsäuren, deren Ester, Amide und Salze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und deren Verwendung bei der Bekämpfung von Herzinsuffizienz |
| DE2023829C3 (de) * | 1970-05-15 | 1979-06-21 | Pfizer Corp., Colon (Panama) | Kernsubstituierte 3-Phenoxy-lphenoxyalkyl-amino-propan-2-oIe, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel |
| US3867455A (en) * | 1970-06-02 | 1975-02-18 | Allen & Hanburys Ltd | Preparation of phenylaminoethanols |
| US4137328A (en) * | 1970-07-18 | 1979-01-30 | Pfizer Inc. | Phenyl-alkanolamine, alkylamine and α-aminoalkyl ketone derivatives as heart stimulants |
| GB1394001A (en) * | 1972-12-22 | 1975-05-14 | Pfizer Ltd | 2-morpholino or homomorpholino 1-3-trifluoromethylphenyl propanes |
| CA1145766A (en) * | 1978-07-03 | 1983-05-03 | Jack Mills | Optically active phenethanolamines and method for increasing cardiac contractility |
| IL57671A (en) * | 1978-07-03 | 1982-11-30 | Lilly Co Eli | Phenethanolamines,process for their preparation and pharmaceutical and animal feed compositions containing the same |
| IL57670A (en) * | 1978-07-03 | 1982-11-30 | Lilly Co Eli | Phenethanolamines,their preparation and pharmaceutical formulations comprising them |
| EP0023385B1 (en) * | 1979-06-16 | 1982-12-15 | Beecham Group Plc | Ethanamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions |
| EP0021636B1 (en) * | 1979-06-16 | 1982-12-01 | Beecham Group Plc | Secondary amines, their preparation and use in pharmaceutical compositions |
| EP0025331B1 (en) * | 1979-09-06 | 1983-03-02 | Beecham Group Plc | Cinnamic acid derivatives, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0028105B1 (en) * | 1979-10-25 | 1983-01-19 | Beecham Group Plc | Secondary amines, their preparation and use in pharmaceutical compositions |
| EP0029320B1 (en) * | 1979-11-15 | 1985-07-10 | Beecham Group Plc | Secondary ethanol amines, their preparation and their use in pharmaceutical compositions |
| EP0040000B1 (en) * | 1980-05-08 | 1983-10-12 | Beecham Group Plc | Arylethanolamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions |
| DE3162756D1 (en) * | 1980-05-22 | 1984-04-26 | Beecham Group Plc | Arylethanolamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions |
| GB2084577B (en) * | 1980-09-26 | 1984-05-02 | Beecham Group Ltd | Secondary amines |
| DE3264364D1 (en) * | 1981-03-06 | 1985-08-01 | Beecham Group Plc | Arylethanol amine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions |
| DE3260490D1 (en) * | 1981-03-31 | 1984-09-06 | Beecham Group Plc | Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use |
| EP0063004A1 (en) * | 1981-04-09 | 1982-10-20 | Beecham Group Plc | Secondary amines, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0068669A1 (en) * | 1981-06-20 | 1983-01-05 | Beecham Group Plc | Secondary phenylethanol amines, processes for their preparation and their pharmaceutical application |
| EP0070133B1 (en) * | 1981-07-11 | 1986-05-14 | Beecham Group Plc | Secondary phenylethanol amines, processes for their preparation and their pharmaceutical application |
| EP0070134B1 (en) * | 1981-07-11 | 1985-11-13 | Beecham Group Plc | Secondary phenyl ethanol amines and their pharmaceutical use |
| CA1219865A (en) * | 1982-05-14 | 1987-03-31 | Leo Alig | Aziridine phenethanolamine derivatives |
| CA1258454A (en) * | 1982-08-10 | 1989-08-15 | Leo Alig | Phenethanolamines |
-
1983
- 1983-07-04 CA CA000431762A patent/CA1258454A/en not_active Expired
- 1983-07-06 ZW ZW154/83A patent/ZW15483A1/xx unknown
- 1983-07-29 DK DK350083A patent/DK350083A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-08-01 US US06/518,990 patent/US4585796A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-08-03 NZ NZ205132A patent/NZ205132A/en unknown
- 1983-08-04 AU AU17588/83A patent/AU570640B2/en not_active Ceased
- 1983-08-04 IL IL69438A patent/IL69438A/xx unknown
- 1983-08-08 HU HU832789A patent/HU191867B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-08-08 FI FI832844A patent/FI80030C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-08-09 PH PH29376A patent/PH18647A/en unknown
- 1983-08-09 ES ES524823A patent/ES524823A0/es active Granted
- 1983-08-09 PT PT77173A patent/PT77173B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-08-09 NO NO832867A patent/NO832867L/no unknown
- 1983-08-09 MC MC831652A patent/MC1536A1/xx unknown
- 1983-08-09 IE IE1872/83A patent/IE55896B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-08-09 CS CS835860A patent/CS240972B2/cs unknown
- 1983-08-10 DE DE8383107908T patent/DE3363177D1/de not_active Expired
- 1983-08-10 EP EP83107908A patent/EP0101069B1/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK350083A (da) | 1984-02-11 |
| CS240972B2 (en) | 1986-03-13 |
| HU191867B (en) | 1987-04-28 |
| IE831872L (en) | 1984-02-10 |
| ZW15483A1 (en) | 1985-01-30 |
| ES8505333A1 (es) | 1985-06-01 |
| DK350083D0 (da) | 1983-07-29 |
| PT77173B (en) | 1986-03-20 |
| AU570640B2 (en) | 1988-03-24 |
| NZ205132A (en) | 1987-03-06 |
| PH18647A (en) | 1985-08-23 |
| EP0101069B1 (de) | 1986-04-23 |
| FI832844A (fi) | 1984-02-11 |
| IL69438A (en) | 1986-08-31 |
| CA1258454A (en) | 1989-08-15 |
| FI80030C (fi) | 1990-04-10 |
| EP0101069A1 (de) | 1984-02-22 |
| IL69438A0 (en) | 1983-11-30 |
| FI80030B (fi) | 1989-12-29 |
| US4585796A (en) | 1986-04-29 |
| CS586083A2 (en) | 1985-06-13 |
| MC1536A1 (fr) | 1984-05-25 |
| DE3363177D1 (de) | 1986-05-28 |
| AU1758883A (en) | 1984-02-16 |
| ES524823A0 (es) | 1985-06-01 |
| FI832844A0 (fi) | 1983-08-08 |
| PT77173A (en) | 1983-09-01 |
| IE55896B1 (en) | 1991-02-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO832867L (no) | Nye fenetanolaminer | |
| US5064863A (en) | Phenoxypropanolamines and pharmaceutical use | |
| US4988714A (en) | Pyridine-ethanolamine derivatives | |
| US4743604A (en) | Oxazolidines and compositions containing the same | |
| EP0040915B1 (en) | Arylethanolamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions | |
| GB2096988A (en) | Aromatic hydroxyamines | |
| US4652679A (en) | Aziridine and phenethanolamine derivatives having antiobesity and anti-hyperglycaemic acitivity | |
| EP0091749A2 (en) | Ethanolamine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| NZ195551A (en) | 2-(2-benzofuranyl)-n-(2-(4-carbomethoxyphenyl)-alkyl-2-hydroxyethanamines;intermediates;pharmaceutical compositions | |
| EP0061907B1 (en) | Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use | |
| US5166218A (en) | Phenoxypropanolamines and pharmaceutical compositions thereof | |
| AU622907B2 (en) | Propanolamine derivatives | |
| US4182776A (en) | Method of treating lipidemia with aryloxyalkylaminobenzoic acids and esters | |
| JPS60105647A (ja) | フエノキシプロパノールアミン類 | |
| JPH0138766B2 (no) | ||
| JPS58206558A (ja) | 新規なアジリジン及びフエネタノ−ルアミン誘導体 |