FI80030B

FI80030B - Nya fenyletanolaminer.

Info

Publication number: FI80030B
Application number: FI832844A
Authority: FI
Inventors: Leo Alig; Marcel Myller
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1982-08-10
Filing date: 1983-08-08
Publication date: 1989-12-29
Also published as: DK350083A; NO832867L; CS240972B2; HU191867B; IE831872L; ZW15483A1; ES8505333A1; DK350083D0; PT77173B; AU570640B2; NZ205132A; PH18647A; EP0101069B1; FI832844A; IL69438A; CA1258454A; FI80030C; EP0101069A1; IL69438A0; US4585796A

Description

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten fenyylietanoliamiini- johdannaisten valmistamiseksi 1 80030

Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien fe-5 nyylietanoliamiinijohdannaisten valmistamiseksi, joita yh disteitä voidaan käyttää tehoaineina farmaseuttisissa valmisteissa, liikalihavuuden ja/tai sokeritaudin hoitoon.

Keksinnön mukaisesti valmistetaan fenyylietanoli-amiinijohdannaisia, joiden kaava on

10 OH

i i X -CH-CH2N^

N-CH-(CH„) -Z I

2 X * 2 0

X -CH-CH» Y

I *

15 OH

jossa n on 1 tai 2; 1 12 3 X on radikaaleilla R , R ja R substituoitu fenyyli; 2 12 3

20 X on vety, alempi alkyyli tai radikaaleilla R , R ja R

substituoitu fenyyli; Y on vety tai alempi alkyyli; Z on ryhmä, jolla on kaava -O'’* “ IX, 12 3 R , R ja R tarkoittavat vetyä, halogeenia, bentsyyliok- 30 siä, aminoa tai trifluorimetyyliä; 4 5 R ja R tarkoittavat alempaa alkanoyyliä tai ryhmää -C(R6)=C(R7)COOR8, -S02R9, -C(0)R9 tai -CH2R9 6 7 8 35 R , R ja R tarkoittavat vetyä tai alempaa alkyyliä; ja 9 R on amino, alempi monoalkyyliamino tai alempi alkoksi, sekä niiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja.

2 80030 Tässä käytetty ilmaisu "alempi" tarkoittaa 1-6 hiiliatomia sisältäviä ryhmiä, jolloin 1-4 hiiliatomia sisältävät ryhmät ovat edullisia. Alkyyli- ja alkoksiryh-mät voivat olla haarautumattomia tai haarautuneita; esi-5 merkkejä ovat metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, n- butyyli ja isobutyyli, ja vastaavasti metoksi, etoksi, propoksi, isopropoksi, butoksi ja isobutoksi. Alempi alka-noyyli on peräisin alemmista alkaanikarboksyylihapoista, kuten muurahaishaposta, etikkahaposta, propionihaposta ja 10 voihaposta. Halogeeni on edullisesti kloori tai bromi.

Kaavan I mukaiset yhdisteet muodostavat happojen kanssa suoloja, joiden valmistus myös kuuluu keksinnön piiriin. Esimerkkejä tällaisista suoloista ovat ne, joita muodostavat fysiologisesti hyväksyttävät mineraalihapot, 15 kuten suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo tai fosfori-happo; tai orgaaniset hapot, kuten metaanisulfonihappo, etikkahappo, propionihappo, sitruunahappo, meripihkahappo, omenahappo, fumaarihappo, fenyylietikkahappo tai salisyylihappo. Kaavan I mukaiset karboksyylihapot voivat olla 20 suoloina. Esimerkkejä tällaisista suoloista ovat alkali- metalli-, maa-alkalimetalli-, ammonium- ja alkyyliammonium-suolat, kuten Na-, K-, Ca-, trimetyyliammonium- ja etanoli-ammoniumsuolat.

Kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät vähintään 25 2 asymmetristä hiiliatomia, ja ne voivat siten esiintyä optisesti aktiivisina enantiomeereinä, diastereomeereinä tai rasemaatteina.

on edullisesti fenyyli tai m-trifluorimetyyli- 2 fenyyli, varsinkin fenyyli. X on edullisesti fenyyli, m- 30 trifluorimetyylifenyyli, alempi alkyyli tai vety, erityi- 4 5 sesti fenyyli. Y on edullisesti metyyli. R ja R ovat edullisesti alempi alkanoyyli, karbamoyyli, sulfamoyyli, alempi alkoksikarbonyyli tai alempi alkyylikarbamoyyli, erityisesti alempi alkanoyyli tai karbamoyyli.

3 80030

Kaavan I mukaisia yhdisteitä saadaan keksinnön mukaisesti siten, että kaavan

O

3 /\ 5 X -CH- CH2 mukainen epoksidi saatetaan regoimaan kaavan

H0N-CH-(CH~) -Z

10 2 I 2n tai

X.-CH-CH0-NH-CH-(CH0) -Z

15 4 | 2 I 2 " V

° OH Y

mukaisen amiinin kanssa, joissa kaavoissa toinen symboleis- 3 4 1 ta X ja X tarkoittaa radikaalia X ja toinen radikaalia 2 12 X , ja n, X , X , Y ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä on 3 1 20 esitetty; jolloin X on ryhmä X , mikäli kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan IV mukaisen yhdisteen 4 kanssa; ja haluttaessa pelkistetään karbamoyyliryhmä R tai 5 R aminometyyliryhmaksi.

Kaavan II mukainen yhdiste voidaan saattaa reagoi-25 maan kaavan IV tai V mukaisen yhdisteen kanssa tavalla, joka on sinänsä tunnettu epoksidien saattamiseksi reagoimaan amiinien kanssa aminoalkoholeiksi. Reaktiokomponentit saatetaan tarkoituksenmukaisesti yhteen sopivassa liuotti-messa ja lämmitetään. Liuottimina tulevat kysymykseen iner-30 tit orgaaniset liuottimet, esim. dimetyylisulfoksidi, ase-tonitriili tai eetterit, kuten tetrahydrofuraani tai diok-saani; tai alkoholit, kuten etanoli. Reaktiolämpötila ei ole kriittinen; sopivasti käytetään 60°C:n ja reaktioseok-sen kiehumispisteen välisiä lämpötiloja.

35 Saadussa yhdisteessä mahdollisesti oleva karbamo yyliryhmä voidaan pelkistää aminometyyliryhmäksi esim. kompleksisilla metallihydrideillä, kuten LiAlH^:llä. Analogisella tavalla voidaan alemmalla alkyylillä monoalkyloitu ί 80030 karbamoyyliryhmä pelkistää vastaavaksi alemmalla alkyylil-lä N-monoalkyloiduksi aminometyyliryhmäksi.

Tietyt kaavan V mukaiset lähtöaineet ovat tunnettuja esim. EP-patenttihakemuksista 21 636 Ai ja 6735 AI. Kaa-5 van V mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että a) kaavan

4 A

X -CH—CH, 10 mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa, tai b) pelkistetään yhdiste, jonka kaava on jokin seu- raavista 15

OH Y

4 1 1

X -CH-CH0-N=C- (CH,) -Z VI

2 2 n

20 O Y

4 I'· I

X -C-CH~-N=C-(CH,) -Z VII

2 2 n 25 4 11 1

X -C-CH=N-C-(CH„) -Z VIII

I 2 n

H

30

OH O Y

4 I SI '

X -CH-C-NH-C-(CH0) -Z IX

j 2 n

H

35

0 Y

4 " 1

X-C-CH0-NH-C-(CH„) -Z X

2 j 2 n

H

5 80030 4 jolloin edellä esitetyissä kaavoissa X , Z, Y ja n tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty.

Kaavan II-1 mukainen yhdiste voidaan saattaa reagoimaan kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa inertissä 5 liuottimessa, kuten alemmassa alkanolissa, esim. etanolissa. reaktiolämpötila ei ole kriittinen, se voi olla huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen palautustislauslämpötilan välillä oleva lämpötila.

Kaavan VI mukainen yhdiste voidaan pelkistää kata-10 lyyttise]Lä hydrauksella, esim. jalometallikatalysaatto-rien kuten Pd- tai Pt-katalysaattorien läsnäollessa, tai käsittelemällä kompleksisella metallihydridillä kuten NaBH^rllä. Tällöin voidaan käyttää reaktio-olosuhteita, jotka ovat tavanomaisia tämän tyyppisissä pelkistyksissä.

15 Katalyyttinen pelkistys suoritetaan sopivasti inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten alemmassa alkanolissa, esim. etanolissa, huoneen lämpötilassa tai lievästi korotetussa lämpötilassa, esim. 20-80°C:ssa. Pelkistys kompleksisella metallihydridillä suoritetaan sopivasti alemmas-20 sa alkanolissa, esim. metanolissa lämpötiloissa 20-30°C.

Kaavojen VII, VIII, IX ja X mukaiset yhdisteet voidaan pelkistää kompleksisella metallihydrididillä analogisesti kaavan VI mukaisten yhdisteiden kanssa. Sopiva kompleksinen metallihydridi yhdisteiden VII ja VIII 25 pelkistykseen on NaBH^. Yhdisteet IX pelkistetään sopivasti LiAlH^:llä.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja voidaan käyttää tehoaineina farmaseuttisissa valmisteissa liikalihavuuden ja/tai sokeritaudin (Diabetes melli-20 tus) hoitoon, varsinkin hoidettaessa liikalihavaa aikuis-diabeetikkoa. Eläinkokeessa havaittiin kohonnut katabolis-mi, varsinkin rasvojen pilkkoutuminen, annettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä. Edelleen havaittiin, että kaavan I mukaiset yhdisteet stimuloivat ruskean rasvakudoksen muo-

O C

dostumista rotissa ja liikalihavissa hyperglykeemisissa c 80030 hiirissä. Tunnetusti on ruskeassa rasvakudoksessa esiintyvillä puutoksilla olennainen merkitys liikalihavuuden muodostumisessa. Liikalihaville hyperglykeemisille hiirille annettuna on kaavan I mukaisilla yhdisteillä selvä 5 antidiabetes-teho, koska ne vaikuttavat hypoglykeemisesti ja pienentävät virtsan glykoosipitoisuutta. Kaavan I mukaisilla yhdisteillä esiintyy vain vähäinen vaikutus sydämen toimintaan ja verenkiertoon. Annostus voi vaihdella riippuen yksittäisten yhdisteiden vaikutuksen voi-2q makkuudesta ja potilaan yksilöllisistä tarpeista alueella 0,5-1000 mg, edullisesti 2-200 mg vuorokaudessa aikuisille, jolloin annos voidaan antaa yhtenä annoksena tai jaettuna useammiksi vuorokauden kuluessa annettaviksi annoksiksi.

35 Edelleen voitiin kaavan I mukaisia yhdisteitä käytettäessä osoittaa eläinkokeessa kehon proteiinipitoisuuden lisääntyminen ja rasvapitoisuuden väheneminen. Kaavan I mukaiset yhdisteet johtavat sen mukaan vähärasvaisen massan lisääntymiseen kehossa rasvan kustannuksel-2Q la. Sen vuoksi voidaan kaavan I mukaisia yhdisteitä käyttää ihmislääketieteessä ensi sijassa hoidettaessa tiloja, jotka liittyvät kohonneeseen proteiinin hajoamiseen, esim. leikkauksen jälkeisessä toipumisessa. Käytettävät annokset ovat tällöin samat kuin hoidettaessa liikalihavuutta 25 ja/tai sokeritautia.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja voidaan käyttää myös teuraseläinten, kuten nautojen, sikojen, lampaiden ja siipikarjan ravinnossa. Käytettävät annokset ja antomuodot voivat tällöin olla samat kuin 3q annettaessa vitamiineja. Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää myös rehun lisäaineena annoksina 0,01-100 mg/kg riippuen aineesta, eläinlajista ja iästä.

7 80030

Farmaseuttiset valmisteet sisältävät tehoainetta yhdessä hyväksyttävän farmaseuttisen, orgaanisen tai epäorgaanisen kantoaineen kanssa kuten esim. veden, gelatiinin, arabikumin, laktoosin, tärkkelyksen, magnesium-5 stearaatin, talkin, kasviöljyjen, polyalkyleeniglykolien, vaseliinin yms. kanssa. Farmaseuttisia valmisteita annetaan edullisesti oraalisesti, esim. tabletteina, kapseleina, pillereinä, jauheena, rakeina, liuoksina, siirappeina, suspensioina, eliksiireinä ja niiden kaltaisina. Anto voi 10 kuitenkin tapahtua myös parenteraalisesti esim. sterii- ' leinä liuoksina, suspensioina tai emulsioina. Farmaseuttiset valmisteet voivat olla steriloituja ja/tai sisältää aineosia kuten säilöntäaineita, stabilisaattoreita, kostutusaineita, emulgaattoreita, suoloja osmoottisen 15 paineen muuttamiseksi ja puskuriaineita.

Uusien kaavan I mukaisten yhdisteiden teho käy ilmi seuraavista koetuloksista: 1) Vaikutus hapenkulutukseen Koiraspuoliset albinorotat, jotka painoivat 20 160-180 g, pantiin 24 tuntisen paaston jälkeen aineen- vaihduntahäkkeihin. Häkkejä ilmastettiin vakiomäärällä 6 litraa minuutissa huoneilmaa, joka tasapainotettiin kastepisteeseen 11°C. Poistoilmasta otettiin uuden tasapainotuksen jälkeen näytteitä kulloinkin 14 minuutin ajal-25 ta ja analysoitiin happi- ja C02~pitoisuus. 4 tunnin sopeutumisajan jälkeen saivat 6 eläimen ryhmiin jaetut eläimet joko plaseboa (5 % arabikumia) tai koeainetta (suspendoituna 5 % arabikumiin) suun kautta. Sen jälkeen jatkettiin määritysten tekoa 12 tunnin ajan. Taulukossa I 30 on esitetty lääkkeen annon jälkeisten kolmen ensimmäisen tunnin aikaisen ja koko kokeen aikaisen (12 tuntia) keskimääräisen hapenkulutuksen prosentuaalinen osuus sopeutumisajan hapenkulutuksesta, jolloin on otettu myös huomioon plasebo-ryhmässä ilmenneitä muutoksia vastaa-35 vat korjaukset.

s 80030

Taulukko I

O^-kulutus

Yhdiste valmistet- Annos % esi jakson arvosta ^ tu esimerkissä n:o ^,uM/kg 1-3 tuntia 1-12 tuntia 1 100 156 115 2 300 143 116 3 30 127 106 10 4 100 175 127 6 30 140 109 7 10 125 108 8 30 184 133 9 30 124 108 15 10 30 130 112 11 3 116 106 12 10 190 139 13 30 146 125 14 100 182 132 20 i5 10 125 109 16 30 127 103 17 30 172 123 18 1 146 114 19 100 148 123 25 20 100 149 112 21 30 130 107 22 10 113 115 23 100 121 110 24 30 154 111 30 25 3 155 116 26 100 143 113 9 80030 2) Katabolinen vaikutus lipideihin

Neljän koiraspuolisen, painoltaan 320-360 g:n albinorotan ryhmiä pidettiin aineenvaihduntahäkeissä ilman ravintoa. Hapenkulutus ja C02:n muodostuminen 5 mitattiin 12 tunnin kuluessa. 4 tunnin kuluttua eläimet saivat plaseboa (5 % arabikumi) tai koeainetta (suspen-doituna arabikumiin) suun kautta. Taulukossa II on annettu hengitysosamäärien (C02/02) keskimääräinen aleneminen 8 tunnin kuluessa keoaineen annon jälkeen verrattuna 10 kolmeen viimeiseen tuntiin ennen koeaineen antamista.

Laskettaessa on otettu huomioon plasebo-ryhmässä ilmenneet muutokset.

Taulukko II

Yhdiste vai- Annos mistettu esi- ,uM/kg Henkitysosamäärien merkissä n: o '_muutos_ 11 30 -0,013 12 10 -0,032 3) Vaikutus virtsan ja veren glukoosiin ja rus- 20 kean rasvakudoksen muodostumiseen_

Naaraspuolisille hyperglykeemisille lihaville hiirille järjestettiin rajoitettu ravintomäärä 3 g/vuoro-kausi/eläin. Koeyhdisteitä (suspendoituina 5 % arabikumiin) tai plaseboa (5 % arabikumi) annettiin 15 vuorokau-25 den ajan kahdesti päivässä suun kautta. Virtsa kerättiin 6 päivänä viikossa ja määritettiin virtsan glukoosi. Veren glukoosi ja lapojen välisen ruskean rasvakudoksen paino määritettiin kokeen lopussa.

Koetulokset on annettu taulukossa III prosentu-30 aalisina osuuksina vertailuarvoihin nähden.

ίο 80030

Taulukko III

Yhdiste vai- Annos ,uM/kg Virtsan glu- Veren Ruskea mistettu vuorokaudessa koosi glukoo- rasva- esimerkissä l.viikko/2.viikkoa si kudos n;o_ 5 12 60 35 % 4 % 50 % 224 % 4) Vaikutus kehon proteiini- ja rasvapitoisuuteen

Naaraspuolisia hyperglykeemisiä lihavia hiiriä käsiteltiin kuten kohdassa 3) 15 vuorokauden ajan koeyh-disteellä. Käsittelyn lopussa määritettiin ruhon koostu-10 mus. Koetulokset on annettu taulukossa IV prosentteina ruhon painosta.

Taulukko IV

Yhdiste Annos Proteiinipitoisuus Rasvapitoisuus valmistet- ,uM/ Vertailu- Koe- Vertailu- Koe-25 tu esimer- kg/vrk eläimet eläimet eläimet eläimet kissä n:o_ 12 60 8,15 % 9,35 % 59,9 % 53,7 %

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä edelleen.

Esimerkki 1 20 2,68 g 5-^3-/"/”(S) -fr -hydroksifenyylietyyli7aminq7- propyyli7~2-tiofeenikarboksyylihappoamidia ja 1,5 ml (R)-fenyylietyleenioksidia sekoitettiin 37 ml:ssa DMS0:ta 24 tuntia 95°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin veteen ja uutettiin kolmesti metyleenikloridilla. Metyleenikloridiliuok-25 set pestiin vielä kahdesti vedellä, kuivattiin ja haihdu tettiin tyhjössä. Jäännöksen kromatografointi silikagee-lillä eetteri/metanolilla antoi 1,48 g b-fi-ffCR) -fb -hydrok-sifenyylietyyli^-^ (S)-/b -hydroksifenyylietyyli/amino/-propyyli7-2-tiofeenikarboksyylihappoamidia, UV: = 30 10780.

Lähtöaineena käytetty S-^-^tSl-^-hydroksifenyy-lietyyli7-amino7propyyli7-2-tiofeenikarboksyylihappoamidi voidaan valmistaa seuraavasti: 2-(p-tolueenisulfonyy1ioksi)propyylitiofeeni (J.

35 Org. Chem. 36, 1971, 2236) saatettiin reagoimaan asetyy- likloridin ja alumiinitrikloridin kanssa metyleenikloridis- li 80030 sa, jolloin saatiin 5-asetyyli-2-(p-tolueenisulfonyyli-oksi)propyylitiofeeni. Tästä saatiin natriumatsidilla DMSO:ssa 5-(3-atsidopropyyli)-2-tienyylimetyyliketoni. Hapetus hypobromidilla antoi 5-(3-atsidopropyyli)-2-tio-5 feenikarboksyylihapon, sp. 71-72°C. Tämän hapon reaktio tionyylikloridin kanssa ja sitä seuraava käsittely väkevällä ammoniakilla johti 5-(3-atsidopropyyli)-2-tiofeeni-karboksyylihappoamidiin, sp. 85-87°C. Siitä saadaan tri-fenyylifosfiinikäsittelyn ja hydrolyysin (J. Org. Chem.

10 40, 1975, 1659) jälkeen 5-(3-aminopropyyli)-2-tiofenyyni- karboksyylihappoamidi, sp. 143,5-144°C (vedestä).

5-(3-aminopropyyli)-2-tiofeenikarboksyylihappoami-dia lämmitettiin DMSO:ssa 95°C:ssa yhdessä (S)-fenyyliety-leenioksidin kanssa. Reaktioseos laimennettiin vedellä 15 ja metyleenikloridilla, vesifaasia uutettiin kahdesti metyleenikloridilla; metyleenikloridifaasit pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännöksen kromatografointi metanolilla silika-geelillä antoi 5-^3-^”(S)-/3-hydroksifenyylietyyli7aminq7-20 propyyli7-2-tiofeenikarboksyylihappoamidin, sp. 94-96°C, ^^589 = +19° (c = 0,1 % dioksaanissa), C256 = ^490, *275 = 10780.

Esimerkki 2 5 g 5-(3-aminopropyyli)-2-tiofeenikarboksyylihap-25 poamidia ja 3,4 ml (S)-fenyylietyleenioksidia sekoitet tiin 68 ml:ssa DMSO:ta 26 tuntia 95°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin 200 ml:aan vettä ja uutettiin kolmesti 150 ml: 11a metyleenikloridia. Metyleenikloridiliuokset pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännöksen 30 kromatografointi silikageelillä eetteri/metanolilla an toi 2,85 g 5-£3-^&is-(S)-^-hydroksifenyylietyyli/aminq/-propyyli,7-2-tiofeenikarboksyylihappoamidia, = +76° (dioksaanissa, c = 0,1 %), UV: £277 = 1Q390.

12 80030

Esimerkki 3 750 mg 5-(3-aminopropyyli)-2-tiofeenikarboksyyli-happoamidia ja 0,47 ml (+)-fenyylietyleenioksidia kuumennettiin 4,7 mlrssa etanolia 4 tuntia kiehumislämpö-5 tilassa. Kun liuotin oli haihdutettu pois tyhjössä, kro- matografoitiin jäännös eetteri/metanolilla silikageelil-lä. Saatiin 400 mg 5-^3-^tis-(/>-hydroksifenyylietyyli)-amino/propyyl 3,7-2-tiofeenikarboksyylihappoamidia, UV: ^ 277 = 11250· 10 Esimerkki 4 30 g 5-(3-aminopropyyli)-2-tiofeenikarboksyyli-happoamidia ja 20,2 ml (R)-fenyylietyleenioksidia sekoitettiin 400 ml:ssa DMS0 24 tuntia 95°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen laimennettiin reaktioseos 1,3 litralla vettä 15 ja uutettiin kolmesti noin 600 ml:11a metyleenikloridia.

Metyleenikloridiliuokset pestiin vielä kahdesti vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännöksen kromatografointi silikageelillä eetteri/metanolilla antoi 21 g S-^l-^bis-^iR) -/? -hydroksifenyylietyy-20 1i7aminq7propyy1 -2-1iofeenikarboksyy1ihappoamidi a, UV: ^276 = 9900, = "69° (dioksaanissa, c = 0,1 %) .

Esimerkki 5

Esimerkin 3 mukaisesti saatiin 4-(3-aminopropyyli )bentsoehapon metyyliesteristä ja ( +)-fenyylietyleeni-25 oksidista p-^3-^)is- (β -hydroksifenyylietyyli) aminq^pro- pyyli^bentsoehapon metyyliesteri amorfisena aineena, £238 = 17520.

Esimerkki 6

Esimerkin 3 mukaisesti saatiin 4-(3-aminopropyy-30 li)bentsoehappoamidista ja (+)-fenyylietyleenioksidista ρ-^-^Βΐβ- (y3 -hydroksifenyylietyyli) amino^propyyli/bents-amidi; amorfinen ^ 236 = 14270.

Esimerkki_7

Esimerkin 3 mukaisesti saatiin 4-(3-aminopropyyli) - 35 bentsoehappoamidista ja (R)-fenyylietyleenioksidista i3 80030 p-^*3-bis-^/’(R) -jb -hydroksifenyylietyyli/aminc^propyyli/-bentsamidi. £ 234 = ^4240.

Esimerkki 8

Esimerkin 3 mukaisesti saatiin (S)-l-metyyli-3-5 (4-aminokarbonyylifenyyli)propyyliamiinista ja (R)- styreenioksidista p-^(S) -3-^>is-^*(R) -fb -hydroksifenyyli-etyyli)aminq7butyyli7bentsamidi amorfisena aineena. t 235 = 14130; = -28° (c = 0,5 metanolissa).

Esimerkki 9 10 Esimerkin 3 mukaisesti saatiin 4-(3-aminopropyyli)- bentseenisulfonamidista ja R-styreenioksidista p-^3-^bis- ^(R)-/3 -hydroksifenyylietyyliZ-amino^propyyli^bentseeni- 2 0 sulfonamidi amorfisena aineena. £ 22^ = -^820,^ ^7 -60° (c = 1,0 metanolissa).

15 Lähtöaineena käytetty 4-(3-aminopropyyli)bentseeni- sulfonamidi voidaan valmistaa seuraavasti: p-aminosulfonyylibentsaldehydi saatettiin reagoimaan dietyylisyaanimetyylifosfonaatti/NaH:n kanssa tetra-hydrofuraanissa l-syaani-2-(4-aminosulfonyylifenyyli)- 20 etaaniksi, joka hydrattiin metanolissa käyttäen kata lysaattorina Raney-kobolttia, jolloin saatiin 4-(3-aminopropyyli) bentseenisul f onamidi .

Esimerkki 10

Esimerkin 3 mukaisesti saatiin R-l-metyyli-3-(4- 25 aminokarbonyylifenyyli)propyyliamiinista ja (S)-fenyyli- etyleenioksidista p-i^’(R)-3-/t»is-^'(S)-y3-hydroksifenyyli-etyyli/amino/butyyli^bentsamidi värittömänä, amorfisena aineena. C 235 = 14230; = +45° (c = 1,0 metano lissa) .

30 Esimerkki 11

Esimerkin 3 mukaisesti saatiin R-l-metyyli-3-(4-aminosulfonyylifenyyli)propyyliamiinista ja R-styreenioksidista p-/”(R)-3-^bis-^*(R) -hydroksifenyylietyyli*?-aminq^butyyli^bentseenisulfonamidi amorfisena aineena.

35 ^224 = 1741°* = "95° (c = 0,5 metanolissa).

i4 80030

Esimerkki 12

Esimerkin 3 mukaisesti saatiin R-styreenioksidis-ta ja R-l-metyyli-3-(4-aminokarbonyylifenyyli)propyyli-amiinista p-^*(R) -3-^bis-^(R) -/J -hydroksifenyylietyyli/-5 aminq7butyyli^bentsamidi. ^ 234 = 1449°? = ~99° (c = 0,8 metanolissa).

Esimerkki 13

Esimerkin 3 mukaisesti saatiin R-styreenioksidista ja S-l-metyyli-3-(4-aminosu3 fonyylifenyyli)propyy1iamii-10 nista p-^*(S)-3-£bis-^*(R) -/3 -hydroksifenyylietyyli^ami- no/butyyli^bentseenisulfonamidi amorfisena aineena.

£ 232 = D = (c = 0,5 metanolissa).

Lähtöaineena käytetty S-l-metyyli-3-(4-aminosulfo- nyylifenyyli)propyyliamiini voidaan valmistaa seuraavasti: 15 4-(4-aminosulfonyylifenyyli)butanoni-2 saatettiin reagoimaan S—(-)-Tairfenyylietyyliamiinin kanssa p-tolu-eenisulfonihapon ollessa katalysaattorina tolueenissa erottamalla pois vesi, jolloin saatiin Schiffin emäs S-N- (e£-metyylibentsyyli) -l-metyyli-3- (4-aminosulfonyyli-20 fenyyli)propyyli-imiini. Imiini hydrattiin metanolissa

Raney-nikkelin läsnäollessa N-(«/rmetyylibentsyyli)-1-metyyli-3-(4-aminosulfonyylifenyyli)propyyliamiinin optisten isomeerien seokseksi. Amiini muutettiin oksaalihapon avulla oksalaattien seokseksi, josta saatiin ki-25 teyttämällä kahdesti puhdas S-l-metyyli-3-(4-aminosulfo- nyylifenyyli)propyyliamiinioksalaatti, sp. 123-127°C, = -68° (c = 1,0 metanolissa). Tämän aineen hydrogenolyysi alkoholissa 4 barin i^-paineessa 60°C:ssa 24 tunnin ajan antoi puhtaan S-l-metyyli-3-(4-aminosulfo-30 nyylifenyyli)propyyliamiinin.

Esimerkki 14 0°C:seen jäähdytettyyn suspensioon, jonka muodosti 1,0 g P“^3-^(f(R) “/3 -hydroksifenyylietyyli/amino/bents-amidia 20 ml:ssa 90'%:ista etanolia, lisättiin sekoitta-35 en 5 ml etyleenioksidia. Kun oli sekoitettu 30 minuut- 80030 15 tia +5°C:ssa, oli kaikki liuennut/ minkä jälkeen liuosta pidettiin vielä 20 tuntia +5°C:ssa. Jatkokäsittelyssä haihdutettiin liuotin ja ylimääräinen etyleenioksidi tyhjössä ja jäännös kromatografoitiin 100 g:11a silika-5 geeliä. Etikkaesteri/metanolilla (95:5) voitiin eluoida 1,0 g puhdasta, amorfista p-^3-^(2-hydroksietyyli) -/*(R) - β -hydroksifenyylietyyli/amino7propyyli,7bentsamidia.

= -44° (c = 0,5 metanolissa); €235 = 13700.

Esimerkki 15 10 Esimerkin 3 mukaisesti saatiin (S)-l-metyyli-3-(4- metyyliaminokarbonyylifenyyli)propyyliamiinista ja R-sty-reenioksidista p-^"(S) -3-^bis-^*(R) -o^-hydroksifenyylietyy-l:t?aminq7butyyli7-N-inetyylibentsamidi amorfisena aineena.

= -22° (c = 1,0 metanolissa), £ 235 = ^800.

15 Esimerkki 16

Esimerkin 14 mukaisesti saatiin p-/"5-/^(R) 7$ -hydroksifenyylietyyli7aminc>7propyyli7bentsamidista ja propyleenioksidista (1,2-epoksipropaanista) P“/3-^(R)- -hydroksifenyylietyyli7-/'(R,S) -2-hydroksipropyyli7- ' 20 20 aminq7propyyli7bentsamidi amorfisena aineena. 09» - -40° (c = 0,4 metanolissa).

Esimerkki 17

Esimerkin 14 mukaisesti saatiin p-^'iSj-^’tR)-^-hydroksifenyylietyyli/aminq7butyyli^bentsamidista ja 25 etyleenioksidista p-^"(S)-3-^r(2-hydroksietyyli(7-^r(R) -/5 - hydroksifenyylietyyli_7amino^butyyli^bentsamidi öljynä.

- -18° (c = 0,5 metanolissa).

Esimerkki 18

Esimerkin 14 mukaisesti saatiin p-^iR)-3-^”(R) -/$ - 30 hydroksifenyylietyyli/amino^butyyli/bentsamidista ja etyleenioksidista p-^*(R) -3-^( 2-hydroksietyyli) -ζ"(Β.) - hydroksifenyylietyyli^amino/butyyli^bentsamidi värittömänä öljynä. = -76° (c = 0,3 metanolissa).

i6 80030

Esimerkki 19 850 mg 5-^3-/bis-^”(R)-/3-hydroksifenyylietyyli7~ aminq7propyyli7-2-tiofeenikarboksyylihappoamidia ja 300 mg

LiAlH^ keitettiin 60 ml:ssa THF 1,5 tuntia palautusjääh-5 dyttäen. Reaktioseos hajotettiin varovaisesti 2N natrium- hydroksidilla ja uutettiin kolmesti eetterillä. Eetteriliuokset pestiin vedellä neutraaleiksi, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännöksen kromatografointi silikagee-lillä metanolin avulla antoi 650 mg 5-^3-^bis-^(R)-/? - 10 hydroksifenyylietyyli7aminq7propyyli/-2-aminometyylitio- feeniä.

Esimerkki 20

Esimerkin 14 mukaisesti saatiin p-^3-^"(R)-/5-hydroksifenyylietyylit amino/propyyli^bentseenisulfonami-15 dista ja etyleenioksidista p-^3-^*(2-hydroksietyyli) -/"(R) - /9 -hydroksifenyylietyyli^amino^propyyli^bentseenisulfon-

2 Q

amidi värittömänä öljynä. = -39° (c = 0,3 metano- lissa); £ 224 = 14720.

Lähtöaineena käytetty p-^-J-^^tR) -/3 -hydroksifenyy-20 lietyyli^/aminq^propyyli^bentseenisulfonamidi voidaan valmistaa seuraavasti:

Seosta, jonka muodostivat 20 g 4-(3-aminopropyyli)-bentseenisulfonamidia, 16,8 g (R)-styreenioksidia ja 500 ml asetonitriiliä, kuumennettiin 40 tuntia palautus-25 jäähdyttäen. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös kromatografoitiin 1 kg:11a silikageeliä. Seoksella klo-roformi/n-propanoli/25 %:inen NH3 (1600:100:4) voitiin eristää 8,3 g puhdasta p-^-^^Rl-^-hydroksifenyyli-etyyli/aminq7propyyli7bentseenisulfonamidia, jonka sula-30 mispiste oli 165-166°C (asetonitriilistä) , -13,4° (c = 1,0 metanolissa), £ 224 = 14710.

Esimerkki 21

Esimerkin 3 mukaisesti saatiin 4-(3-aminopropyy-li)bentsonitriilistä ja R-styreenioksidista p-^3-/fbis-35 £(R)-/3 -hydroksifenyylietyyli/amino/propyyli/bentsonit- riili värittömänä öljynä. = -57° (c = 0,4 metano lissa); £ 232 = 17570.

i7 80030

Esimerkki 22

Esimerkin 3 mukaisesti saatiin p-^(R)-2-aminopro-pyyli7~/3-metyylikanelihapon metyyliesteristä ja 3-tri-f luorimetyylistyreenioksidista p-^(R) -2-bis-^(RS) -/3 -5 hydroksi-m-(trifluorimetyyli) fenyylietyyli^propyyli^-yj - metyylikanelihapon metyyliesteri. ~ ”53° (c = 0,2 metanolissa) ; ^76 = 1^500.

Esimerkki 23

Esimerkin 3 mukaisesti saatiin p-^*(S) -2-aminopro-10 pyyli7“bentsoehaposta ja R-styreenioksidista p-^”(S)-2,2- bis-^iR) -/£ -hydroksifenyylietyyli/amino.?’propyyli7“ bentsoehappo. ~ ”^° = 0,5 metanolissa); £ 233 = 11700.

Esimerkki 24 15 Esimerkin 3 mukaisesti saatiin p-^tS)-2-aminopro- % pyyli/bentsamidista ja styreenioksidista p-^iS)-2,2-bis-{{'i^·) ~ -hydroksifenyylietyyli7amino7propyyli,7bentsamidi.

= -1° (c = 0,8 metanolissa); £226 = H700.

Esimerkki 25 20 Analogisesti esimerkin 4 kanssa saatiin (R,S)-5- (3-aminobutyyli)-2-tiofeenikarboksyylihappoamidista ja (R)-fenyylietyleenioksidista 5-^"*(R)-3-^bis~7(R) ~/& ~ hydroksifenyylietyyli7aminq7butyyli-2-tiofeenikarboksyy-lihappoamidi. = “90° (0,1 % dioksaanissa); UV: ηη- 25 HIOO, £ 255 = 8700.

Lähtöaineena käytetty (R,S)-5-(3-aminobutyyli)-2-tiofeenikarboksyylihappoamidi voidaan valmistaa seuraavasti: 4-(5-asetyyli-2-tienyyli)-2-butanoni (Tetrahedron 30 35, 1979, 329) muutettiin etyleeniglykolin, o-muurahais- hapon trietyyliesterin ja p-tolueenisulfonihapon avulla selektiivisesti metyleenikloridissa metyyli-S-^-(2-me-tyyli-1,3-dioksolan-2-yyli)-etyyli7“2-tienyyliketoniksi. Hapetus natriumhypobromiitilla ja sitä seuraava hydro-35 lyysi antoivat 5-(3-oksobutyyli)-2-tiofeenikarboksyyli- hapon. Siitä saatiin NaBH^rn avulla 5-(3-hydroksibutyyli)- is 80030 2-tiofeenikarboksyylihappo, joka muutettiin metyylieste-riksi dimetyyliasetamidissa metyylijodidin ja natriumbikarbonaatin avulla. Käsittely p-tolueenisulfonyyliklo-ridilla pyridiinissä ja reaktio natriumatsidin kanssa 5 DMSP:ssä antoi 5-(3-atsidobutyyli)-2-tiofeenikarboksyyli- hapon metyyliesterin, josta saatiin hydrolyysillä vastaava happo. Tionyylikloridin avulla valmistettiin sen happokloridi, josta saatiin väkevällä ammoniakilla eetterissä 5-(3-atsidobutyyli)-2-tiofeenikarboksyylihappo-10 amidi. Atsidoryhmän pelkistys trifenyylifosfiinilla ja sitä seuraava hydrolyysi antoivat (R,S)-5-(3-aminobutyy-li)-2-tiofeenikarboksyylihappoamidinf sp. 65-75°Cf e 256 = 7780. f 275 = 9900.

Esimerkki 26 15 Samoin kuin esimerkissä 25 saatiin p-(2-amino- etyyli)bentsamidista ja (R)-fenyylietyleenioksidista p^2-^Bis-^“(R) -/3 -hydroksifenyylietyyli^amino^etyyli/ bentsamidi. ^ = -59° (0,1 % dioksaanissa) .

UV: ^234 = 13500· 20 Lähtöaineena käytetty p-(2-aminoetyyli)bentsami- di voidaan valmistaa seuraavasti: p-(2-bromietyyli)asetofenonista (J.A.C.S. 62, 1940, 1435) valmistettiin natriumatsidin avulla DMSP:ssä p-(2-atsidoetyyli)asetofenoni. Hapetus natriumhypobromidilla 25 antoi p-(2-atsidoetyyli)bentsoehapon (sp. 130-131°C, asetoni/heksaanista), joka muutettiin tionyylikloridilla vastaavaksi happokloridiksi ja sen jälkeen ammoniakilla p-(2-atsidoetyyli)bentsamidiksi. Käsittely trifluorifos-fiinilla ja hydrolyysi antoivat p-(2-aminoetyyli)bentsami-30 din, sp. 132-133°C (etanolista).

Esimerkki 27

Analogisesti esimerkin 4 kanssa saatiin (R)-fenyylietyleenioksidista ja 5-(2-aminoetyyli)-2-tiofeeni-karboksyylihappoamidista 5-^2-^l>is/^(R) -/> -hydroksife-35 nyylietyyli7aminq7etyyli7-2-tiofeenikarboksyylihappo- amidi, ~ -61° (0,1 % dioksaanissa), ^ 277 = 10560· i9 80030 Lähtöaineena käytetty 5-(2-aminoetyyli)-2-tiofee-nikarboksyylihappoamidi voidaan valmistaa seuraavasti: 2-(2-tienyyli)etyyli-p-tolueenisulfonaatti (J.

A.C.S. 95, 1973, 1247), asetyylikloridi ja alumiiniklo-5 ridi saatettiin reagoimaan metyleenikloridissa 2-/~(5- asetyyli-2-tienyyli) etyyl ij7-p-tolueenisulfonaatiksi (sp. 111-112°C, etanolista). Tämä muutettiin natriumatsi-dilla DMS0:ssa 5-(2-atsidoetyyli)-2-tienyylimetyyliketo-niksi. Hapetus natriumhypobromiitilla antoi 5-(2-atsido-10 etyyli)-2-tiofeenikarboksyylihapon, jonka sulamispiste oli 53-55°C, tämä antoi tionyylikloridin kanssa vastaavan happokloridin, joka muutettiin ammoniakin avulla 5-(2-atsidoetyyli) -2-tiofeenikarboksyylihappoamidiksi (sp. 104-105°C, etanolista). Reaktio trifenyylifosfiinin kanssa 15 ja hydrolyysi (J. Org. Chem. 40, 1975, 1659) antoivat 5-(2-aminoetyyli)-2-tiofeenikarboksyylihappoamidin, sp. 134-136°C, asetonitriilistä.

Esimerkki 28

Analogisesti esimerkin 4 kanssa valmistettiin 20 (R)-fenyylietyleenioksidista ja 5-^RS) -2-aminopropyyli!7- 2-tiofeenikarboksyylihappoamidista 5-^1[RS) -2-/bis^"(R) -fb -hydroksif enyy lie tyylit aminq7propyy 10,7-2 -tiofeenikarbok-syylihappoamidi, ~ -58° (c = 0,1 % dioksaanissa), 8 2?9 = 8450.

25 Lähtöaineena käytetty 5-^”(RS)-2-aminopropyyli?-2- tiofeenikarboksyylihappoamidi voidaan valmistaa seuraavasti: fb -metyyli-2-tiofeenietanoli (J.A.C.S. 64, 1942, 477), asetyylikloridi ja alumiinikloridi saatettiin reagoi-30 maan metyleenikloridissa (RS)-2-(5-asetyyli-2-tienyyli)- 1-metyylietyyliasetaatiksi. Natriumhydroksidilla metano-lissa hydrolysoitiin tämä 5-^(RS)-2-hydroksipropyyli7~2-tienyylimetyyliketoniksi ja muutettiin sen jälkeen p-to-lueenisulfonyylikloridilla (RS)-2-(5-asetyyli-2-tienyyli)-35 1-metyylietyyli-p-tolueenisulfonaatiksi, sp. 101-103°C.

20 80030 Tästä saatiin natriumatsidilla DMSO:ssa 5-/*(RS)-2-atsi-dopropyyli7~2-tienyylimetyyliketöni, joka hapetettiin bromilla natronlipeässä 5-^“(RS)-2-atsidopropyyl:t7“2-tiofeenikarboksyylihapoksi. Siitä saatiin SOCl^lla 5 vastaava happokloridi ja tästä ammoniakilla 5-^"(RS)-2- atsidopropyyli7-2-tiofeenikarboksyylihappoamidi, sp. 79-80°C eetteristä. Käsittely trifenyylifosfiinilla ja hydrolyysi antoivat 5-/”(RS) -2-aminopropyyli/-2-tio-feenikarboksyylihappoamidi, sp. 91-92°C asetonitriilistä. 10 Esimerkki 29 (RS)-5-(3-aminobutyyli)-2-tiofeenikarboksyylihappo-amidista ja m-(trifluorimetyyli)fenyylietyleenioksidista valmistettiin analogisesti esimerkin 4 kanssa 5-£"(RS)- 3-^bis/1[RS) -β -hydroksi-m- (trif luorimetyyli) fenyylietyy-15 li<7amino/butyyli/-2-tiofeenikarboksyylihappoamidi, ^ 272 = 11840·

Esimerkki 30 5 g (E)-5-/^{RS) -2-aminopropyyl-metyyli-2-tiofeeniakryylihapon etyyliesteriä ja 3,7 g m-(trifluo-20 rimetyyli)fenyylietyleenioksidia sekoitettiin 50 ml:ssa DMS0:ta 22 tuntia 90°C:ssa. Lisättiin vielä 1,23 g (tri-fluorimetyyli)fenyylietyleenioksidia la lämmitettiin vielä 19 tuntia 90°C:ssa. Jatkokäsittely tapahtui analogisesti esimerkin 4 kanssa. Kromatografia silikageelillä antoi 25 (E) -5-^(RS) -2-^bis-^*(RS) -/3 -hydroksi-m- (trif luorimetyyli) - fenyylietyyli7aminq?propyyli^-/i -metyyli-2-tiofeeni-karboksyylihapon etyyliesterin, £ ^3 = !7310.

Lähtöaineena käytetty (E)-5-^"(RS) -2-aminopropyyli7--metyyli-2-tiofeeniakryylihapon etyyliesteri voidaan 30 valmistaa seuraavasti: 5-£"( RS) -2-hydroksipropyy 11,7-2-tienyylimetyy like töni ja trietyylifosfonoasetaatti saatettiin reagoimaan alkoholissa natriumetylaatin läsnäollessa (E)-5-^(RS)-2-hydroksipropyyli/-^#-metyyli-2-tiofeeniakryylihapon etyy-35 liesteriksi. Tästä saatiin p-tolueenisulfonyylikloridil-

la (E) -Jb -metyyli-5-^"(RS) - (p-tolueenisulfonyyli) oksi7~ propyyli/-2-tiofeeniakryylihapon etyyliesteri (sp. 121°C

2i 80030 metyleenikloridi/alkoholista). Reaktio natriumatsidin kanssa DMS0:ssa antoi (E) -5-£~(RS)-2-atsidopropyyli7~/3 -metyyli-2-tiofeeniakryylihapon etyyliesterin. Pelkistys trifenyylifosfiinilla ja hydrolyysi johtivat (E)-5-^(RS)-5 2-aminopropyyli<7-/>-metyyli-2-tiofeeniakryylihapon etyyli- esteriin, £ 32Q = 17970.

Esimerkki 31

Analogisesti esimerkin 30 kanssa saatiin (E)-5-RS) -3-aminobutyyH7-/3 -metyyli-2-tiofeeniakryylihapon 10 etyyliesteristä ja (R)-fenyylietyleenioksidista (E) -5-^~(R) -3-^Tbis-£"(R) -/5 -hydroksifenyylietyyli^-aminq7butyyli/-/3 -metyyli-2-tiofeeniakryylihapon etyyli-esteri, = “126° (c = 0,1 % dioksaanissa), £ 324 = 19030, ja 15 (E) -5-£*(S) -3-^bis-^lR) -/> -hydroksifenyylietyyli,^- aminq7butyy li7-/3 -metyyli-2-tiofeeniakryylihapon etyyli-esteri, - “40° (c = 0,1 % dioksaanissa), £ ^23 = 18050.

Lähtöaineena käytetty (E)-5-^(RS)-3-aminobutyyli/-20 /3 -metyyli-2-tiofeeniakryylihapon etyyliesteri voidaan saada seuraavasti: (RS)-4-(2-tienyyli)-2-butanoli (Coll. Czech.

Chem. Comm. 41, 1976, 479), asetyylikloridi ja alumiini-kloridi saatettiin reagoimaan metyleenikloridissa (RS)-3-25 (5-asetyyli-2-tienyyli)-1-metyylipropyyliasetaatiksi.

Tämä hydrolysoitiin Na0H:lla metanolissa (RS)-5-(3-hydroksibutyyli)-2-tienyylimetyyliketoniksi. Tämä reagoi alkoholissa natriumalkoholaatin läsnäollessa trietyylifos-fonoasetaatin kanssa (E) -5-^”(RS)-3-hydroksibutyyl:i*7-/3 -30 metyyli-2-tiofeeniakryylihapon etyyliesteriksi. Reaktio p-tolueenisulfonyylikloridin kanssa ja sitä seuraava käsittely natriumatsidilla antoivat (E)-5-£(RS)-3-atsi-dobutyyli,7-/^-metyyli-2-tiofeeniakryylihapon etyyliesterin. Tästä saatiin pelkistämällä trifenyylifosfiinilla 35 ja sitä seuraavalla hydrolyysillä (E)-5-^(RS)-3-amino 22 80030 butyyli/- /^-metyyli-2-tiofeeniakryylihapon etyyliesteri, S = 17465 320 *

Esimerkki 32

Analogisesti esimerkin 4 kanssa valmistettiin 5 m-(trifluorimetyyli) fenyylietyleenioksidista ja p-(2-ami-noetyyli) bentsamidista p-^-^Bis-^fRS) -/3 -hydroksi-m(tri-f luor ime tyyli) fenyy lie tyyli,/amino^etyyli/bentsamidi, £232 = 14200.

Esimerkki 33 10 Analogisesti esimerkin 4 kanssa valmistettiin (R)- «·* fenyylietyleenioksidista ja 2-asetyyli-5-^(RS)-2-amino-propyyli^tiofeenistä 5-/ (RS) -2-^bis-/(R) -/6-hydroksifenyy-lietyyli/amino)propyyli/-2-tienyylimetyyliketoni, (ct}^ = -46° (c = 0,1 % metanolissa) , 15 e29e = 10400, £263 = 7520.

Lähtöaineena käytetty 2-asetyyli-5-/(RS)-2-amino-propyyli^tiofeeni voidaan valmistaa siten, että 5-{(RS)-2-atsidopropyyli/-2-tienyylimetyyliketoni saatetaan reagoimaan trifenyylifosfiinin kanssa ja sen jälkeen hydrolysoi-20 daan ammoniakin vesiliuoksella.

Esimerkki 34

Analogisesti esimerkin 30 kanssa saatiin (E)-5-/ (RS) -2-aminopropyyli)-/?>-metyyli-2-tiofeeniakryylihapon etyyliesteristä ja (R)-fenyylietyleenioksidista 25 (E) -5-/_(R) -2-^bis-/(i(R) - /5-hydroksifenyylietyyli/amino/- propyyli)- /i>-metyyli~2-tiofeeniakryylihapon etyyliesteri, _ _76° (c = o,l % metanolissa), £-324 = 18690; ja (E) -5-£(S) -2-jbis( (R) - /^-hydroksifenyylietyyli^amino^prop- 30 yyli/-.<!> -metyyli-2-tiofeeniakryylihapon etyyliesteri, Γ^2 0 o = -18 (c = 0,1 % metanolissa), ft325 = 18250.

Esimerkki 35

Analogisesti esimerkin 30 kanssa saatiin 5-^(RS)-35 3-aminobutyyli/-2-tiofeenikarboksyylihapon metyyliesteristä ja (R)-fenyylietyleenioksidista 23 80030 5-/^(R) -3-£bis-^(R) -/6-hydroksifenyylietyyli/aminoy'butyyli^-2-tiofeenikarboksyylihapon metyyliesteri, = -103° (c = 0,1 % metanolissa) , f279 = 13180, £255 = 9540; ja 5 5-(Xs) -3-/bis-/_(R) - ^-hydroksifenyylietyyli^aminoVbutyyli)- 2-tiofeenikarboksyylihapon metyyliesteri, [oC)^ = -18°C ( c = 0,8 % metanolissa) , ^279 = 12150' ^ 255 = 8914· ^ Lähtöaineena käytetty 5-,/ (RS)-3-aminobytyyliy-2-tio- 10 feenikarboksyylihapon metyyliesteri voidana valmistaa siten, että 5-(3-atsodibutyyli)-2-tiofeenykarboksyylihapon metyyli- esteri saatetaan reagoimaan trimetyylifosfiinin kanssa pyri- diinissä ja hydrolysoidaan väkevällä ammoniakilla 5-£(RS)-3- aminobutyyli^-2-tiofeenykarboksyylihapon metyyliesteriksi, 15 £2?8 = 11280, f-254 = 8760.

Esimerkki 36

Analogisesti esimerkin 2 kanssa saatiin p-(3-amino-propyyli)-bentsoehapon metyyliesteristä ja (R)-styreenioksi-dista p-£bis-/jR)-hydroksifenyylietyyli?amino/propyyli/bent-20 soehapon metyyliesteri amorfisena aineena, U*Jd° = ”60° ( c = 1/0 % metanolissa), ('238 - 13770·

Esimerkki 37

Esimerkin 2 mukaisesti saatiin p-£(R)-aminopropyy-25 li/bentsamidista ja (R)-styreenioksidista p-^(R)-2-/Jpis-/TR)-/^-hydroksifenyylietyyli^aminp/propyyliTbentsamidi amorfisena muotona, = - 102° (c = 0,71 % metanolissa), S232 = 13780.

30 Esimerkki 38

Esimerkin 2 mukaisesti saatiin R-l-metyyli-3-^4-ami-nokarbonyylifenyyli)propyyliamiinista ja 3-trifluorimetyyli-styreenioksidista p—_/_(R) -3-/bis-£_(RS) -/^-hydroksi-m- (tri-fluorimetyyli)fenyylietyyli^amino^butyyli/bentsamidi amorfi-35 sena aineena, = - 20° (c = 1,0 % metanolissa), ^235 = 14990· 24 80 030

Esimerkki 39

Esimerkin 2 mukaisesti saatiin p-^(R)-2-aminoprop-yyliy'bentsoehapon metyyliesteristä ja styreenioksidista p-/2-)bis-£(R) -hydroksifenyylietyyli/amino^propyyli/'bentsoe-5 hapon metyyliesteri (amorfinen), = -91° (c = 0,6 % metanolissa, S231 = 15720.

Esimerkki 40

Seosta, jonka muodostivat 13,6 g 4-amino-3,5-di-10 kloorifenasyylibromidia ja 4,6 g (R)-l-metyyli-3-(4-amino-karbonyylifenyyli)propyyliamiinia 100 mltssa kloroformia, kuumennettiin 3 tuntia 50°C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin tyhjössä, jäännös liuotettiin 200 ml:aan metanolia ja 70 ml:aan vettä, ja jäillä jäähdyttäen ja samalla sekoittaen 15 lisättiin tipoittain liuos, jonka muodosti 3,0 g NaBH^ 20 ml:ssa vettä, siten, että lämpötila ei noussut yli 20°C:n. Kun lisäys oli tehty, seosta sekoitettiin vielä 2 tuntia 5 - 10°C:ssa, sitten se kaadettiin jääveteen ja uutettiin metyleenikloridilla. Metyleenikloridiuutteesta eristetty ai-20 ne kromatografoitiin silikageelillä. Kloroformi/n-propanoli/ 25-%:inen NH^-seoksella (1000:10:1) saatiin puhdas p-^_(R)- 3-/bis-£(R)-4-amino-3,5-dikloori-/^ -hydroksifenyylietyyli7-amino^butyyli^bentsamidi amorfisena muotona, = - 46° (c = 1,0 % metanolissa), 25 F'242 = 31080, S 302 = 7250.

Esimerkki 41 216 mg p-/ (R)-3-/bis-/jR) -/S-hydroksifenyylietyy-li^amino^butyyli)bentsamidia liuotettiin 2 ml:aan metanolia ja lisättiin 58 mg fumaarihappoa. Sen jälkeen liuokseen li-30 sättiin 10 ml eetteriä. Erottui 210 mg kiteitä p-£(R)-3- £bis-/jR)-/3-hydroksifenyylietyyli7amino/butyyli7bentsamidi-fumaraattia, joka asetonitriilistä uudeellenkiteytettynä suli 92 - 95°C:ssa, = -81° (c = 1,0 % metanolissa), 35 £ 234 = 17400* 25 80030

Esimerkki 42

Analogisesti esimerkin 41 kanssa saatiin p-£_(R)- 3-/bis-/(R)-/^-hydroksifenyyli^amino^butyyli^bentsamidi-maleaatti; sp. 127 - 128°C (metanoli/eetteri); l*)™ _ _ ygO % metanolissa) , 5 f.232 = 16900.

Claims

26 80030

1 I X -CH-CH? N-CH-(CH0) -Z I I ^ ri

10 X2-CH-CH2 y OH ja niiden fysiologisesti siedettävien suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa 15. on 1 tai 2; 1 12 3 X on radikaaleilla R , R ja R substituoitu fenyyli; 2 12 3 X on vety, alempi alkyyli tai radikaaleilla R , R ja R substituoitu fenyyli; Y on vety tai alempi alkyyli; 20. on ryhmä, jolla on kaava O'" - IX, 25 12 3 R , R ja R tarkoittavat vetyä, halogeenia, bentsyyliok- sia, aminoa tai tri fluorimetyyliä; 4 5 R ja R tarkoittavat alempaa alkanoyyliä tai ryhmää

30 -C(R6)=C(R7)COOR8, -S02R9, -C(0)R9 tai -CH2R9 6 7 8 R , R ja R tarkoittavat vetyä tai alempaa alkyyliä; ja 9 R on amino, alempi raonoalkyyliamino tai alempi alkoksi, tunnettu siitä, että kaavan 35 3 X---CH-CH2 II 27 80030 mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on H-N-CH-(CH ) -Z 2 j 2 n XV Y 5 tai X4-CH-CH~-NH-CH-(CH0) -Z i 2 I 2 n V OH Y 3 4 10 joissa kaavoissa toinen symboleista X ja X tarkoittaa ra- 1 2 dikaalia X ja toinen radikaalia X ; ja n, X1, X2, Y ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä on esitetty; 3 1 jolloin X on X , mikäli kaavan II mukai-15 nen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa; 4 ja haluttaessa pelkistetään karbamoyyliryhmä R c; tai R“ aminometyyliryhmäksi ja/tai muutetaan kaavan I mukainen yhdiste suolakseen.

1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten fenyyli-etanoliamiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on 5 kaava OH

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan IV tai V mukaisen yhdisteen 1 2 3 kanssa, jossa R on vety, R ja R tarkoittavat vetyä, halogeenia, bentsyylioksia, aminoa tai trifluorimetyyliä, ja 25 R4 ja R^ tarkoittavat ryhmää -C(R^)=C(R^)COOR®, -SC^R9, -C(0)R9 tai -CH2R9.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa n on 2.

4. Patenttivaatimuksen 1, 2 tai 3 mukainen menetel mä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa X^ on fenyyli tai m-trifluorimetyylifenyyli, erityisesti fenyyli.

5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen mene- 35 telmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, 2 jossa X on fenyyli, m-trifluorimetyylifenyyli, alempi al-kyyli tai vety, erityisesti fenyyli. 28 80030

6. Jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa Y on metyyli.

7. Jonkin patenttivaatimuksista 1 ja 3 - 6 mukai- 5 nen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4 5 yhdiste, jossa R ja R tarkoittavat alempaa alkanoyyliä, karbamoyyliä, sulfamoyyliä, alempaa alkoksikarbonyyliä tai alempaa alkyylikarbamoyyliä, erityisesti alempaa alkanoyyliä tai karbamoyyliä.

8. Jonkin patenttivaatimuksista 1 ja 4 - 7 mukai nen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa n on 1 tai 2, erityisesti 2; on fenyyli 2 tai m-tnfluonmetyylifenyyli, erityisesti fenyyli; X on fenyyli, m-trifluorimetyylifenyyli, alempi alkyyli tai ve- 15 ty, erityisesti fenyyli; Y on vety tai alempi alkyyli, 4 5 erityisesti metyyli; ja R ja R tarkoittavat alempaa alkanoyyliä, karbamoyyliä, sulfamoyyliä, alempaa alkoksikarbonyyliä tai alempaa alkyylikarbamoyyliä, erityisesti alempaa alkanoyyliä tai karbamoyyliä.

9. Jonkin patenttivaatimuksista 1-8 mukainen me netelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan p-^(R)-3-£bis-^(R)-/S-hydroksifenyylietyyli^amino^butyyli?-bentsamidia. 29 80030