NO832662L - Fremgangsmaate for fremstilling av benzylidene-pyrrolo(2,1-b)quinazoliner og benzyliden-pyrido(2,1-b)quinazoliner - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av benzylidene-pyrrolo(2,1-b)quinazoliner og benzyliden-pyrido(2,1-b)quinazoliner

Info

Publication number
NO832662L
NO832662L NO832662A NO832662A NO832662L NO 832662 L NO832662 L NO 832662L NO 832662 A NO832662 A NO 832662A NO 832662 A NO832662 A NO 832662A NO 832662 L NO832662 L NO 832662L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
benzylidene
pyrrolo
quinazolin
tetrahydro
oxo
Prior art date
Application number
NO832662A
Other languages
English (en)
Inventor
Gianfederico Doria
Carlo Passarotti
Maria Luisa Corno
Original Assignee
Erba Farmitalia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Farmitalia filed Critical Erba Farmitalia
Publication of NO832662L publication Critical patent/NO832662L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye aminoderivater av benzyliden-pyrrolo-[2,1-b]kinazoliner og benzyliden-pyridof2,1-b]kinozoliner.
Oppfinnelsen tilveiebringer forbindelser med følgende generelle formel I
hvori
m betyr 0 eller 1;
n betyr 1 eller 2;
betyr:
a) hydrogen; -C^-alkenyl; eller C-^-Cg-alkyl, usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter valgt blant halogen, hydroksy og fenyl; eller b) formyl; ellerC2_Cg-alkanoyl, usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter valgt blant'
halogen, C^-C2_alkoksy og fenyl;
X fullfører en enkeltbinding eller det representerer:
a') en forgrenet eller rett C^-C^-alkylen- eller C2~ C12~
alkenylenkjede, usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter valgt blant halogen og fenyl;
b') fenylen, usubstituert eller substituert med 1-4 halogenatomer;
c<1>) cykloheksylen eller cykloheksenylen;
1*2 betyr:
a") en gruppe - CE^ Z, der Z betyr klor, brom eller jod; b") en gruppe
hvori hver av R 7 og Rg uavhengig
kan være hydrogen eller C,-C,-alkyl eller R-, eller RQ
lb / o,
tatt sammen med nitrogenatomet, danner en usubstituert N-pyrrolidinyl-, morfolino- eller piperidinoring eller en N-piperazinylring som er usubstituert eller substituert med C-^-C^-alkyl eller med fenyl eller med C ^-C 2 -alkok sy karbonyl ;
c") karboksy eller C-, -C^-alkoksykarbonyl, usubstituert eller
substituert med en gruppe
der R 7 og Rg er som angitt ovenfor; R^ betyr et hydrogenatom eller en C-^-Cg-alkylgruppe ; idet hver av R^ , R,- og Rg uavhengig betyr et hydrogenatom eller et halogenatom, C-^-Cg-alkyl, halo-C-^-C^-alkyl, hydroksy, C-^-Cg-alkoksy,C^-C^-alkenyloksy, formyloksy, C2~Cg-alkanoyl-oksy, karboksy, C-^-C^-alkoksykarbonyl, hvori alkoksydelen er usubstituert eller substituert med en gruppe der R^ og Rg er som angitt ovenfor, nitro eller en gruppe
der hver av Rnog R,nuavhengig betyr et hydrogen-
atom, en C-^-Cg-alkylgruppe, formyl eller C2-Cg-alkanoyl;
eller hvilke som helst ved siden av hverandre stående R^, R,, og Rg, tatt sammen, danner en C-^-C-^alkylendioksygruppe.
Rammen for oppfinnelsen omfatter også de farmasøytisk akseptable salter av forbindelene med formel I, alle de mulige isomerer (f.eks. Z- og E-isomerer og optiske isomerer) og blandinger derav så vel som metabolitter og de metabolske forløpere av forbindelsene med formel I.
Alkyl-, alkenyl-, alkylen-, alkenylen-, halo-alkyl-, alkoksy-karbonyl-, alkenyloksy-, alkoksy-, alkanoyl- og alkanoyloksy-gruppene kan være forgrenede eller rettkjedede grupper. Nummereringen som benyttes for å identifisere posisjonen i forbindelsene med formel I er den konvensjonelle som vist i de følgende eksempler:
A) nar n = 1:
B) når n = 2:
En C^-C^-alkenylgruppe er f.eks. allyl eller 2-metylallyl.
En C-^-Cg-alkylgruppe er fortrinnsvis en C-^-C^-alkylgruppe, spesielt metyl, etyl, propyl og isopropyl.
Et halogen er f.eks. fluor, klor eller brom, fortrinnsvis fluor eller klor. En C-^-Cy-alkoksykarbonylgruppe er fortrinnsvis en C-^-C,--alkoksykarbonylgruppe og spesielt met-oksykarbonyl og etoksykarbonyl.
En C2_Cg-alkanoylgruppe er f.eks. acetyl, propionyl, butyryl, valeryl og isovaleryl, fortrinnsvis acetyl.
En halo-C^-C4-alkylgruppe er f.eks. en C-^-C^-alkylgruppe substituert med 1-3 halogenatomer, f.eks. klor, fluor og
brom, spesieltjer gruppen trifluormetyl.
En C^-Cg-alkoksygruppe er f.eks. en C-^- C^-alkoksygruppe, spesielt metoksy og etoksy.
En C^-C-j-alkylendioksygruppe er f.eks. metylendioksy og etylendioksy.
En forgrenet eller rett C^-C^2~alkylenkjede er fortrinnsvis en forgrenet eller rett C-^-Cg-alkylenkjede, spesielt f.eks.
En forgrenet eller rett C2_C^2-al^enYlen^je<^e er fortrinnsvis en forgrenet eller rett C2-Cg-alkenylenkjede, spesielt f.eks. -CH=CH-,
En C2-Cg-alkanoyloksygruppe er f.eks. en acetoksy, propionyl-oksy og butyryloksy, fortrinnsvis er den acetoksy.
Når en eller flere av R^, R7og Rg er en C-^-Cg-alkylgruppe, er alkylgruppen fortrinnsvis en C^-C^-alkylgruppe, spesielt metyl, etyl, propyl og isopropyl.
Når en eller flere av R^, R^, R^ og Rg er en C-^-Cg-alkyl-gruppe, er alkylgruppen fortrinnsvis metyl eller etyl.
Når en eller flere av R^, R<- og Rg er en C-^-Cg-alkoksygruppe, er alkoksygruppen fortrinnsvis metoksy, etoksy, propoksy og isopropoksy.
Mere foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er forbindelser med formel I, hvori
m er 1 ;
n er 1;
R^er hydrogen eller C-^-C^-alkyl, eventuelt usubstituert
eller substituert med fenyl;
X fullfører en enkeltbinding; eller X er C-^-Cg-alkylen eller C2_Cg-alkenylen, begge eventuelt substituert med opptil
1-3 kloratomer;
R~er piperidinometyl, morfolinometyl, (1-pyrrolidinyl)-metyl eller (1-piperazinyl)-metyl, hvori piperazinylringen evnetuelt er substituert med C^-C^-alkyl, fenyl eller med C^-C2-alkoksykarbonyl; eller R2er karboksy eller C-^-Cj--alkoksykarbonyl, eventuelt substituert med en N,N-dimetyl-amino- eller enN,N-dietylaminogruppe;
R^er hydrogen eller metyl;
idet hver av R^ , R og Rg uavhengig er hydrogen, fluor, klor, C-^-C2-alkyl, hydroksy, -alkoksy, acetoksy, karboksy eller hvilke som helst to ved siden av hverandre stående R^, Rj. og Rg, tatt sammen danner en metylendioksygruppe ;
samt farmasøytisk akseptable salter derav.
Eksempler på farmasøytisk akseptable salter er alle de med uorganiske baser, slik som natrium-, kalium-, kalsium- og aluminiumhydroksyder eller med organiske baser slik som lysin, trietylamin, trietanolamin, dibenzylamin, metylbenzyl-amin, tris-(hydroksymetyl)-aminometan, piperidin, N-etyl-piperidin, N,N-dietylamin'oetylamin, N-etylmorfolin, 8--fene-tylamin, N-benzyl-6-fenetylamin, N-benzyl-N,N-dimetylamin og andre akseptable organiske aminer, så vel som salter med uorganiske syrer, f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, salpeter-syre og svovelsyre, og med organiske syrer slik som sitron-syre, vinsyre, maleinsyre, eplesyre, fumarsyre, metansulfon-syre og etansulfonsyre.
Eksempler på spesielt foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er: N-(3-benzyliden-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]-kinazolin-6-yl)-amino-oksoeddiksyre;
N-[3-(3-metyl-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,1-b]kinozolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre; N- [3 -(4-metyl-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,1-b ]kinazolin-6-yl ]-amino-oksoeddiksyre; N- [3-(4-metoksy-benzyliden)-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,1-b ]kinazolin-6-yl ]-amino-oksoeddiksyre; N-[3-(3-etoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,l-b]kinazolin-6-yl] -amino-oksoeddiksyre ; N- [3-(4-etoksy-benzyliden)-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,1-b ]kinazolin-6-yl ]-amino-oksoeddiksyre; N-[3-(4-fluor-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,l-b]kinazolin-6-yl ]-amino-oksoeddiksyre; N-[3-(3-klor-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,1-b ]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre; N- [3-(4-klor-benzyliden)-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,l-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre; N-[3-(2,3-dimetoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre; N-[3 -(2-metoksy-3-etoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetra-hydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre; N-[3 -(2,5-dimetoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre; N-[3-(2,5-dimetyl-benzyliden)-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre; N-[3-(2,6-diklor-benzyliden)-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [2,l^b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre; (Z)-3 -[N-(3-benzyliden-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,l-b]kinazolin-6-yl)-aminokarbonyl]-2,3-diklor-2-propensyre ; (E)-3-[N-(3-benzyliden-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,l-b]kinazolin-6-yl)-aminokarbonyl]-2-propensyre;
(Z)-3-[N-(3-benzyliden-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,l-b]kinazolin-6-yl)-aminokarbonyl]-2-propensyre; N-[3 -(2,4-diklor-benzyliden)-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre; N-metyl-N-(3-benzyliden-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,1-b]kinazolin-6-yl -amino-oksoeddiksyre;
N-[3-(2-klor-benzyliden)-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,1-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre;
N-[3 -(3-trifluormetyl-benzyliden)-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre; N-[3-(3,4-dimetoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [ 2,l-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre; N-[3 -(2,3-dietoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [2,l-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre; N-[3 -(3,4,5-trimetoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetra-hydro-pyrrolo [2,l-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre; N-[3-(3,4-diklor-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [ 2,l-b]kinazolin-6-yl]amino-oksoeddiksyre; N-[3 -(4-kårboksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [ 2,l-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre; N-[3 -(3,4-metylendioksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetra-hydro-pyrrolo [2,l-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre; N-(6-benzyliden-ll-okso-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido-[2,l-b]kinazolin-3-yl)-amino-oksoeddiksyre; N-(3-benzyliden-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]-kinazolin-6-yl)-aminokarbonyl-eddiksyre;
3-benzyliden-6-N-(3-morfolino-propionyl)-amino-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolof 2,l-b]kinazolin-9-on;
3-benzyliden-6-N-morfolinoacetyl-amino-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolof 2,1-b]kinazolin-9-on ;
og farmasøytisk akseptable salter derav, spesielt natirum-, trietanolamin- og tris-(hydroksymetyl)-aminometansaltene og hydrokloridene av de basiske estere, (f.eks. de med 2-dietyl-aminoetanol) og C^-Cg-alkylestere derav, spesielt metyl-, etyl-, isopropyl- og n-butylestrene.
Forbindelsene med formel I kan fremstilles ved en prosess som omfatter:
a) å omsette en forbindelse med formel II
hvori
n, R^, R^ , R^ , R,, og Rg er som angitt ovenfor, med en forbindelse med formel III
hvori
X og R2er som angitt ovenfor og Y betyr et halogenatom, hydroksy eller en gruppe -OCOORg, hvori Rg betyr benzyl, fenyl eller C-^-Cg-alkyl, for således å oppnå en forbindelse med formel I hvori m er 1, eller
b) å omsette en forbindelse med formel II som angitt ovenfor med en forbindel med formel IV
hvori
X er som angitt ovenfor, bortsett fra en enkeltbinding, for
å oppnå en forbindelse med formel I, hvori m er 1, R2 er karboksy, og X er som angitt ovenfor, bortsett fra en enkeltbinding; eller
c) å omsette en forbindelse med formel II som angitt ovenfor med en forbindelse med formel V
hvori
X, Z og R2er som angitt ovenfor, for å oppnå en forbindelse
med formel I hvor m er 0; eller
d) å omsette en forbindelse med formel VI
hvor
m, n, X, R^, R^og R^er som angitt ovenfor eller et salt derav, med et aldehyd med formelen VII
hvori
R^, R,- og Rg er som angitt ovenfor; og hvis ønskelig, omdanning av en forbindelse med formel I til en annen forbindelse med formel I og/eller hvis ønskelig, omdanning av en forbindelse med formel i til et farmasøytisk akseptabelt salt og/ eller hvis ønskelig, omdanning av et salt til en fri forbindelse og/eller hvis ønskelig, å separere en blanding av isomerer i de enkelte isomerer.
I en forbindelse med formel III er Y fortrinnsvis klor, brom, hydroksy eller en gruppe -OCCXX^H,.; og helst er den klor eller brom.
Reaksjonen mellom en forbindelse med formel II og en forbindelse med formel III, hvori X og R2er som angitt ovenfor og Y er halogen, fortrinnsvis klor eller brom, eller en gruppe -OCOORg, der R^er som angitt ovenfor, kan f.eks. gjennomføres i et organisk oppløsningsmiddel slik som diklor etan, diklormetan, kloroform, dimetylformamid, dimetylacetamid i nærvær av en base slik som pyridin, trietylamin, N-metylpiperidin, N,N-dimetylanilin ved.en temperatur som varierer mellom ca. 0°C og ca. 100°C og fortrinnsvis mellom ca. 0°C og ca. 40°C.
Reaksjonen mellom en forbindelse med formel II og en forbindelse med formel III, der X og R2er som angitt ovenfor og Y er hydroksy, kan f.eks. gjennomføres i nærvær av et dehydratiseringsmiddel slik som N,N-karbonyldiimidazol, N,N-dicykloheksylkarbodiimid, N-hydroksypiperidin, N-hydroksy-succinimid i et organisk oppløsningsmiddel slik som dimetylformamid, dimetylacetamid, diklormetan, dioksan, tetrahydrofuran, acetonitril ved en temperatur som varierer mellom 0°C og ca. 120°C, fortrinnsvis mellom romtemperatur og ca. 80°C. Reaksjonen mellom en forbindelse med formel II og en forbindelse med formel IV kan f.eks. gjennomføres i et oppløsningsmiddel slik som diklormetan, dikloretan, kloroform, tetrahydrofuran, dimetylformamid, dimetylacetamid ved en temperaturer som varierer mellom romtemperatur og ca. 100°C og fortrinnsvis mellom romtemperatur og ca. 70°C.
Reaksjonen mellom en forbindelse med formel II og en forbindelse med formel V kan f.eks. gjennomføres i nærvær av en base slik som Na2C03, K^ CO^, NaH og NaNH2i et oppløsnings-middel slik som dimetylformamid, dimetylacetamid, dioksan, tetrahydrofuran og blandinger derav ved en temperatur som varierer mellom romtemperatur og ca. 100°C.
Foretrukne salter av en forbindelse med formel VI er de med uorganiske baser slik som natrium- og kaliumsalter så vel som salter med uorganiske syrer, f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre og svovelsyre.
Reaksjonen mellom en forbindelse med formel VI eller et salt derav med et aldehyd med formel VII gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel slik som
natriumetoksyd, natriummetoksyd, natriumhydrid, natrium-
amid eller natriumhydroksyd i et oppløsningsmiddel valgt f.eks. blant metanol, etanol, isopropanol, dioksan, vann og blandinger derav, ved temperaturer som fortrinnsvis ligger i området mellom ca. 0°C og ca. 120°C.
En forbindelse med formel I kan som angitt ovenfor omdannes til en annen forbindelse med formel I ved kjente metoder, f.eks. kan en C-^-C^-alkoksykarbonylgruppe omdannes til en fri karboksygruppe ved hydrolyse, f.eks. basisk hydrolyse, f.eks. ved bruk av natrium- eller kaliumhydroksyd, i et oppløsningsmiddel slik som vann, dioksan, dimetylformamid eller en lavere alifatisk alkohol og blandinger derav, og ved å arbeide ved temperaturer som ligger innen området romtemperatur til ca. 100°C; den samme reaksjon kan også gjennomføres f.eks. ved behandling med litiumbromid i dimetylformamid ved en temperatur over 50°C eller ved behandling med saltsyre eller hydrobromsyre eller hydrojodsyre eller svovelsyre i eddiksyre ved en temperatur over 50°C.
En fri karboksygruppe kan omdannes til en C-^-C^-alkoksy-karbonylgruppe som eventuelt er substituert med en -NcT~^7-
8 gruppe, hvoriR^og Rg er som angitt ovenfor, ved konvensjonelle metoder, f.eks. ved å omsette syren med et egnet C-^-Cy-alkylalkohol i nærvær av en Lewis-syre slik som gass-formig saltsyre, 98 %-ig svovelsyre, bortrifluorideterat,
ved en temperatur som varierer fra romtemperatur til tilbake-løpstemperaturen.
Alternativt kan forestringen av en fri karboksygruppe til
en forbindelse med formel I gjennomføres ved omdanning av karboksylsyren til det tilsvarende halogenkarbonyl-, fortrinnsvis klorkarbonylderivat, ved omsetning f.eks. med det ønskede syrehalogenid, f.eks. oksalylklorid, tionylklorid, PCl^, PCl^eller POCl^, enten i fravær av oppløsningsmidler eller i et inert organisk oppløsningsmiddel slik som benzen, toluen, xylen, dioksan, dikloretan, metylenklorid eller tetrahydrofuran ved en temperatur som fortrinnsvis ligger
innen området ca. 0°C til ca. 120°C og deretter å omsette det resulterende halogenkarbonylderivat med en egnet C-^-C^-alkylalkohol i et inert oppløsningsmiddel slik som benzen, toluen, xylen, dioksan, dikloretan, metylenklorid eller tetrahydrofuran, ved temperaturer som varierer mellom ca.
0°C og ca. 120°C, fortrinnsvis i nærvær av en base slik som trietylamin eller pyridin.
Videre kan en forbindelse med formel I hvori R, er hydrogen, omdannes til en forbindelse med formel I, der R-^er C^-C^-alkenyl eller C-^-Cg-alkyl, eventuelt substituert som angitt ovenfor, f.eks. ved omsetning med et egnet -C^-alkenyl-halogenid eller C-^-Cg-alkylhalogenid, eventuelt substituert som angitt ovenfor, i nærvær av en base slik som Ua^ CO^, K2C03'NaH'NaNH2i et°PPløsningsmiddel slik som dimetylformamid, dimetylacetamid, dioksan, tetrahydrofuran og deres blandinger, ved en temperatur som varierer mellom romtemperatur og ca. 100°C.
En forbindelse med formel I hvoriR^er hydrogen kan omdannes til en forbindelse med formel I hvor R, er formyl ved oppvarming med maursyre og ved en temperatur som varierer mellom ca. 50°C og ca. 100°C.
En forbindelse med formel I hvori R^er hydrogen, kan omdannes til en forbindelse med formel I der R^er C2~Cg-alkanoyl, eventuelt substituert som angitt ovenfor, f.eks. ved omsetning med et egnet C2~Cg-alkanoylhalogenid eller anhydrid i nærvær av en base slik som pyridin eller trietylamin eller i et oppløsningsmiddel slik som dimetylformamid, dioksan, tetrahydrofuran eller uten et oppløsnignsmiddel, ved en temperatur som varierer mellom ca. 50°C og ca. 150°C.
En forbindelse med formel I hvori m er 0 og R, er formyl eller C2~Cg-alkanoyl, eventuelt substituert som angitt ovenfor, kan omdannes til en forbindelse med formel I hvori m er 0 og R^er hydrogen, f.eks. ved sur hydrolyse, f.eks.
ved bruk av saltsyre, hydrobromsyre eller hydrojodsyre i vandig oppløsning i nærvær hvis nødvendig av et organisk medoppløsningsmiddel slik som dioksan eller eddiksyre, ved å arbeide ved en temperatur som varierer mellom romtemperatur og tilbakeløpstemperaturen eller ved basisk hydrolyse, f.eks. ved bruk av natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd i vandig oppløsning i nærvær av, hvis nødvendig, et organisk oppløsningsmiddel slik som dioksan eller en laverealkyl-alkohol, ved å arbeide ved en temperatur som varierer mellom romtemperatur og tilbakeløpstemperatur.
En forbindelse med formel I hvori R^ er en gruppe CH^ Z,
der Z er som angitt ovenfor, kan omdannes til en forbindelse med formel I der R er en gruppe -CH„N 7, hvori R7og Rp er som angitt ovenfor, ved omsetning med en forbindelse med formel HN 7, hvori R_. og RQer som angitt ovenfor, i et
8lo
inert organisk oppløsningsmiddel slik som dioksan, dimetylformamid, dimetylacetamid ved en temperaturer som varierer mellom romtemperatur og tilbakeløpstemperatur, fortrinnsvis mellom romtemperatur og ca. 100°C.
Også den eventuelle saltdannelse av en forbindelse med formel I så vel som omdanning av et salt til den frie forbindelse og separering av en blanding av isomerer til de enkelte isomerer, kan gjennomføres ved konvensjonelle metoder.
F.eks. kan separering av en blanding av optiske isomerer i de individuelle isomerer gjennomføres ved saltdannelse med en optisk aktiv base og etterfølgende fraksjonert krystallisering.
Således kan separeringen av en blanding av geometriske isomerer f.eks. gjennomføres ved fraksjonert krystallisering.
Forbindelsene med formel II, hvoriR^er hydrogen, kan f.eks. fremstilles ved å redusere en forbindelse med formel VIII n, / R^, R^og Rg er som angitt ovenfor, med et egnet reduksjonsmiddel slik som tinn(II)klorid eller natriumborhydrid. Reduksjonen av en forbindelse med formel VIII
med tinn(II)klorid kan gjennomføres f.eks. i konsentrert saltsyre ved bruk, hvis nødvendig, av et organisk medopp-løsningsmiddel slik som eddiksyre, dioksan eller tetrahydrofuran ved en temperatur som varierer mellom romtemperatur og tilbakeløpstemperaturen, fortrinnsvis mellom romtemperatur og ca. 60°C. Reduksjon av en forbindelse med formel VIII med natriumborhydrid kan f.eks. gjennomføres i C-^-C^-alifatiske alkoholer, fortrinnsvis isopropylalkohol, tetrahydrofuran, dimetylformamid, dimetylacetamid, vann og blandinger derav, ved å arbeide ved en temperatur som varierer mellom romtemperatur og ca. 60°C.
Forbindelsene med formel II, hvori R^er formyl eller gruppen C^-Cg-alkanoyl, eventuelt substituert som angitt ovenfor, kan f.eks. fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel II, hvoriR^er hydrogen, henholdsvis med maursyre ved en temperatur mellom ca. 50°C og ca. 100°C eller med et egnet C2-Cg-alkanoylhalogenid eller anhydrid i nærvær av en base slik som pyridin eller trietylamin, enten i et oppløs-ningsmiddel slik som dimetylformamid, dioksan, tetrahydrofuran eller uten et oppløsningsmiddel, ved en temperatur som varierer mellom ca. 50°C og ca. 150°C.
Forbindelser med formel II hvori R^er en gruppe C^-C^- alkenyl ellerC^-C^-alkyl, eventuelt substituert som angitt ovenfor, kan f.eks. fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel II, hvori R, er formyl eller C~-C0-alkanoyl,
l2. o eventuelt substituert som angitt ovenfor, med et egnet C^-C^-alkenylhalogenid eller C,-C ,-alkylhalogenid, i nærvær av en base slik som Na2CC>3, f^CO^ , NaH, NaNH2i et oppløsnings-middel slik som dimetylformamid, dimetylacetamid, dioksan, tetrahydrofuran og deres blandinger, ved en temperatur som varierer mellom romtemperatur og ca. 100°C, og deretter hydrolysere formyl- eller C-j-Cg-alkanoyldelen, f.eks. ved behandling med en mineralsyre slik som saltsyre, hydrobromsyre eller hydrojodsyre i vandige media ved en temperatur som varierer mellom romtemperatur og ca. 100°C.
Forbindelsene med formel VI kan f.eks. fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel IX
hvori
n, R^og R^ er som angitt ovenfor, med en forbindelse med formel III, IV eller V, for å oppnå henholdsvis forbindelser med formel VI der m er 1; eller m er 1, R2er karboksy og X er som angitt ovenfor, bortsett fra en enkeltbinding; eller m er 0.
Reaksjonen mellom en forbindelse med formel IX og en forbindelse med formel III, IV eller V kan gjennomføres f.eks. ved å benytte de samme eksperimentforsøk som beskrevet ovenfor, for omsetning av en forbindelse med formel II og en forbindelse med formel III, IV eller V.
Alternativt kan forbindelsene med formel VI, der R-^er C^-C^-alkenyl eller C^-Cg-alkyl, eventuelt substituert som angitt ovenfor, f.eks. fremstilles ved osmetning av en for bindelse med formel VI, der er hydrogen med et egnet -C^-alkenylhalogenid eller C^-Cg-alkylhalogenid i nærvær av en base slik som Na^CO^, K^CO^ , NaH, NaNH^ i et oppløs-ningsmiddel slik som dimetylformamid, dioksan, tetrahydrofuran og deres blandinger, ved en temperatur som varierer mellom romtemperatur og ca. 100°C. Forbindelsene med formel VIII kan f.eks. fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel X
hvori
n og R^er som angitt ovenfor, med et aldehyd med formel VII, ved bruk av de samme eksperimentbetingelser som beskrevet ovenfor for reaksjonen mellom en forbindelse med formel VI og et aldehyd med formel VII.
Forbindelsene med formel IX, hvori R-^er hydrogen, kan f.eks. fremstilles ved behandling av en forbindelse med formel X med et reduksjonsmiddel slik som tinn(II)klorid eller natriumborhydrid som beskrevet ovenfor for reduksjon av forbindelsene med formel VIII.
Forbindelsene med formel IX hvori R-^ er forskjellig fra hydrogen kan f.eks. fremstilles ut fra forbindelser med formel IX hvori R^er hydrogen ved bruk av de samme kjemiske prosesser som er beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelser med formel II, hvori R^er forskjellig fra hydrogen .
Forbindelsene med formel X kan fremstilles ved kjente metoder, f.eks. i henhold til de metoder som er beskrevet i den publiserte GB søknad 2103207A.
Forbindelsene med formlene III, IV, V og VII er kjente forbindelser og kan fremstilles ved konvensjonelle metoder;
i enkelte tilfeller er de kommersielt tilgjengelige produk-ter .
Forbindelsene med formel I har antiallergisk virkning og er derfor brukbare ved forhindring og behandling av alle på-virkninger av allergisk opprinnelse, f.eks. bronkial astma, allergisk rhinitt, høyfeber, urticaria og dermatose. Den antiallergiske virkning for forbindelsene ifølge oppfinnelsen vises f.eks. ved det faktum at de er aktive i de følgende biolotiske prøver:
in vitro
1) prøve på A 23187 indusertSRS-produksjon fra rotte peritoneale celler i henhold til M.K. Bach og J.R. Brashler
("J. Immunol.", 113, 2040, 1974); 2) prøve på antigen indusert SRS-produksjon fra marsvin hakket lunge, i henhold til W.E. Brocklehurst ("J. Physi-ol.", 151, 416, 1960) ;
in vivo
3) prøve på IgG-mediert passiv peritoneal anafylakse hos rotter i henhold til H.C. Morse, K.J. Bloch og K.F. Austen
("Journal Immunology", 101, 658, (1968); og
4) prøve på IgE-mediert passiv kutan anafylakse (PCA) hos rotter, i henhold til A.M.J.N. Blair ("Immunology", 16, 749, 1969) .
Resultattene av disse biologiske prøver viser at forbindelsene ifølge oppfinnelsen er aktive, f.eks. som inhibitorer av immunologisk frigivelse av allergiske mediatorer, f.eks. histamin, fra dyrkingscellene og som inhibitorer for fremstilling og I eller frigivelse av anafylaktiske mediatorer, slik som "langsomtreagerende stoffer" (RSR) i den peritoneale og pulmonære system, indusert av utfordring med en ionofor elelr med et antigen.
En viktig egenskap for forbindelsene ifølge oppfinnelsen
er at de er aktive som antiallergiske stoffer også når de inngis oralt.
For foretrukket eksempel på en forbindelse med antiallergisk aktivitet skal den følgende nevnes: N-(3-benzyliden-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]-kinazolin-6-yl)-amino-oksoeddiksyre.
I lys av den høye terapeutiske indeks kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen på sikker måte benyttes i medisinen.
F.eks. er den omtrentlige akutte giftighet, LD^-g, for for-bindelsen : N-(3-benzyliden-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]-kinazolin-6-yl)-amino-oksoeddiksyre,
i mus, bestemt ved enkel inngivelse med økende doser og målt den syvende dag etter behandling per os over 800 mg/kg.
Analoge giftighetsdata er funnet for andre forbindelser ifølge oppfinnelsen.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan inngis til mennesker
på vanlig måte, f.eks. oralt elle parenteralt ved daglige doser fortrinnsvis fra ca. 0,5 til ca. 15 mg/kg, eller ved inhalering, fortrinnsvis ved en daglig dose fra ca. 0,5 til ca. 1500 mg, fortrinsnvis 0,5 til 25 mg, eller ved topisk anvendelse, (f.eks. for behandling av ureticaria og dermatose), f.eks. ved hjelp av en krem inneholdende fra 0,5 til 5 mg og fortrinnsvis 1-2 mg, av den aktive bestanddel pr.
100 mg krem.
Arten av de farmasøytiske preparater inneholdende forbindelsene ifølge oppfinnelsen i forbindelse med farmasøytisk akseptable bærere eller fortynningsmidler ville selvfølgelig av-henge av den ønskede inngivelsesvei. Preparatene kan for-muleres på konvensjonell måte med de vanlige bestanddeler. F.eks. kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen gis i form av vandige eller oljeaktige oppløsninger eller suspensjoner, aerosoler, så vel som pulvere, tabletter, piller, gelatinkapsler, siruper, dråper, suppositorier eller kremer, eller losjoner for topisk bruk.
For oral inngivelse er således de farmasøytiske preparater som inneholder forbindelsene ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis tabletter, piller eller gelatinkapsler som inneholder den aktive substans sammen med fortynningsmidler slik som laktose, dekstrose, sukrose, mannitol, sorbitol, cellulose; smøremidler som f.eks. silisiumdioksyd, talkum, stearinsyre, magnesium eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykoler; eller de kan også inneholde bindemidler slik som stivelser, gelatin, metylcellulose, karboksymetylcellulose, gummi-ara-bikum, tragakantgummi, polycinylpyrrolidon; disaggregerings-midler slik som stivelser, alginsyre, alginater, natrium-stivelsesglykolat; efferveseringsblandinger; fargestoffer; søtnere; fuktemidler slik som lecitin, polysorbater, lauryl-sulfater; og generelt ikke-toksiske og farmakologisk inaktive stoffer som benyttes i farmasøytiske formuleringer.
Nevnte farmasøytiske preparater kan fremstilles på kjent måte, f.eks. ved hjelp av blanding, granulering, tablettering, sukker-belegging eller film-belegging.
For behandling av allergisk astma kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen også inngis ved inhalering. For slik anvendelse kan egnede preparater omfatte en suspensjon eller oppløsning av den aktive bestanddel, fortrinnsvis i form av et salt, slik som natriumsaltet eller saltet med trietanolamin eller med tris-(hydroksymetyl)-aminometan, i vann, for inngivelse ved hjelp av en konensjonell forstøver.
Alternativt kan preparaene omfatte en suspensjon eller en opp-løsning av den aktive bestanddel i et konvensjonelt flytende-gjort drivmiddel slik som diklordifluormetan eller diklor-tetrafluoretan for inngivelse fra en beholder under trykk,
f.eks. en aerosoldispenser.
Når medikamentet ikke er oppløselig i drivmidlet, kan det være nødvendig å tilsette et medoppløsningsmiddel slik som etanol, dipropylenglykol, isopropylmyristat og/eller overflateaktive midler til preparatet, for å suspendere medikamentet i drivmiddelmediet og slike overflateaktive midler kan være et hvilket som helst av de som vanligvis benyttes for dette formål slik som ikke-ioniske overflateaktive midler, f.eks. lecitin.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også inngis i form av pulvere ved hjelp av en egnet insufflatorinnretning og i dette tilfellet kan pulverne med fin partikkelstørrelse og med den aktive bestanddel blandes med et fortynningsmiddel slik som laktose.
Videre kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen også inngis ved intradermal eller intravenøs injeksjon på konvensjonell måte.
I tillegg til den indre inngivelse, kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen finne anvendelse i preparater for topisk anvendelse, f.eks. som kremer, lotioner eller pastaer for bruk i dermatologiske behandlinger.
For disse preparater kan den aktive bestanddel blandes med konvensjonelle oljelignende eller emulgerende strekkmidler. D'e følgende eksempler skal illustrere, men ikke begrense oppfinnelsen.
Eksempel 1
6-amino-3-benzyliden-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b) kinazolin-9-on, smeltepunkt 268-270°C (3,1 g) ble omsatt med etyloksalylklorid (3,2 g) i dimetylacetamid (30 ml) i nærvær av pyridin (3 ml) ved romtemperatur i 16 timer.
Reaksjonsblandingen ble fortynnet med isvann og presipitatet ble filtrert og vasket med vann: krystallisering fra dimetylformamid ga N-(3-benzyliden-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [2,1-b ]kinazolin-6-yl)-amino-oksoeddiksyre, etylester, sm.p. 248-250°C (3 g), som ble fortynnet i dimetylformamid (150 ml) og behandlet med 5% vandig NaOH (150 ml) ved romtemperatur i 5 timer.
Presipitatet, N-(3-benzyliden-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [2,1-b ]kinazolin-6-yl)-amino-oksoeddiksyre, natriumsalt, sm.p. >300°C, ble filtrert og vasket med vann, og deretter ble det oppløst i maursyre og oppløsningen ble fortynnet med vann, hvorved man oppnådde et presipitat som ble filtrert og vasket med vann til nøytral tilstand.Krystalli-sering fra maursyre ga 1,4 g N-(3-benzyliden-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b ]kinazolin-6-yl)-amino-oksoeddiksyre, sm.p. 220-225°C,
NMR (DMSO d6) 6 ppm: 3,22 (m) (2H, C-2-protoner), 4,11 (m)
(2H, C-l-protoner), 7,25-7,80 (m) (6H, -CH= og fenylprotoner), 7,75 (dd) (1H, C-7-proton), 8,02 (d) (1H, C-8-proton), 8,20 (d) (1H, C-5-proton), 11,0 (bs) (1H, -NH-C0-).
Ved å gå frem på analog måte ble følgende alkylestere og syrer fremstilt: N-(6-benzyliden-ll-okso-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]-kinazolin-3-yl)-amino-oksoeddiksyre, etylester, sm.p. 193-195°C; N-(6-benzyliden-ll-okso-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]-kinazolin-3-yl)-amino-oksoeddiksyre, sm.p. 350°C dek.,
NMR (CF3COOD + DMSO d6)6ppm: 2,14 (m) (2H, C-8-protoner), 3,05 (m) (2H, C-7 protoner), 4,16 (m) (2H, C-9-protoner), 7,58 (m) (3H) og 7,74 (m) (2H) og 8,05 (m) (2H) (-CH=,.fenylprotoner og C-2 proton)/8,33 (d) (1H, C-l-proton), 8,78 (bs)
(1H, C-4-proton);
N-(3-benzyliden-1-mety1-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,1-b ]kinazolin-6-yl)-amino-oksoeddiksyre, etylester,
sm.p. 232-235°C;
N-(3-benzyliden-1-mety1-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,1-b]kinazolin-6-yl)-amino-oksoeddiksyre, sm.p. 211-225°C; N-(3-benzyliden-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]-kinazolin-7-yl)-amino-oksoeddiksyre, etylester, sm.p. 270-272°C og N-(3-benzyliden-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]-kinazolin-7-yl)-amino-oksoeddiksyre, sm.p. 239-242°C,
NMR (DMSO d6) 6 ppm: 3,24 (m) (2H, C-2-protoner), 4,17 (t)
(2H, C-l protoner), 7,33-7,78 (m) (7H, -CH=, C-5-proton og fenylprotoner), 8,10 (dd), (1H, C-6-proton), 8,65 (d)
(1H, C-8-proton), 10,99 (s) (1H, -NH-CO-).
Eksempel 2
6-amino-3-benzyliden-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]-kinazolin-9-on (2,5 g) ble omsatt med 3-karbometoksypropionyl-klorid (1,95 g) i dimetylacetamid (110 ml) i nærvær av pyridin (2ml) ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med isvann og bunnfallet filtrert og vasket med vann og man oppnådde 3-[N-(3-benzyli-den-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-6-yl)-aminokarbonyl]-propansyremetylester, sm.p. 288-291°C (3,3 g) som ble oppløst i dimetylformamid (120 ml) og behandlet med 5 %-ig vandig NaOH (32,5 ml) ved romtemperatur i 3 timer. Presipitatet, 3-[N-(3-benzyliden-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolof 2,1-b]kinazolin-6-yl)-aminokarbonyl]-propansyre, natriumsalt, sm.p. >300°C ble filtrert og vasket med vann,
og ble deretter oppløst i maursyre og oppløsningen ble fortynnet med vann og man oppnådde et presipitat som ble filtrert og vasket med vann til nøytral tilstand, hvorved man oppnådde 2,07 g 3-[N-(3-benzyliden-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [2,1-b]kinazolin-6-yl)-aminokarbonyl]-propansyre,
sm.p. 250-255°C dek.,
NMR (DMSO d6) 6 ppm; 2,62 (bs) (4H, -COCH2CH2-C00H), 3,18
(m) (2H, C-2-protoner), 4,08 (t) (2H, C-l-protoner), 7,30-7,70 (m) (7H, C-5- og C-7-protoner og fenylprotoner), 7,98 (d) (1H, C-8-proton), 8,07 (t) (1H, -CH=), 10,31 (ds) (1H,
-NHC0-).
Ved å gå frem på analog måte fremstilte man følgende alkylestere og syrer: N-(3-benzyliden-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]-kinazolin-6-yl)-aminokarbonyl-eddiksyre, etylester, sm.p. 227-229°C; N-(3-benzyliden-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]-kinazolin-6-yl)-aminokarbonyl-eddiksyre, sm.p. 307-310°C; (E)-3-[N-(3-benzyliden-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,l-b]kinazolin-6-yl)-aminokarbonyl]-2-propensyre, sm.p. 315-320°C: (E)-3-[N-(3-benzyliden-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,l-b]kinazolin-6-yl)-aminokarbonyl]-2-propensyre, etylester, sm.p. 298-300°C; 3- [N-(3-benzyliden-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]-kinazolin-6-yl)-aminokarbonyl]-benzosyre, metylester, sm.p. 284-287°C; 3 -[N-(3-benzyliden-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]-kinazolin-6-yl)-aminokarbonyl]-benzosyre, sm.p. 384-387°C; 4- [N-(3-benzyliden-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]-kinazolin-6-yl)-aminokarbonyl]-benzosyre, metylester, sm.p. 280-285°C; 4 -[N-(3-benzyliden-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]-kinazolin-6-yl)-aminokarbonyl]-benzosyre, sm.p. 310-315°C; 2- [N-(3-benzyliden-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]-kinazolin-6-yl)-aminokarbonyl]-4,5-diklor-benzosyre, metylester: 3- benzyliden-6-N-etoksykarbonyl-amino-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-9-on, sm.p. 285-288°C; 3-benzyliden-6-N-metoksykarbonyl-amino-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-9-on; 2-[N-(3-benzyliden-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]-kinazolin-6-yl)-aminokarbonyl]-4,5-diklor-benzosyre; 2-[N-(3-benzyliden-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]-kinazolin-6-yl)-aminokarbonyl]-propansyre, etylester; 2-[N-(3-benzyliden-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]-kinazolin-6-yl)-aminokarbonyl]-propansyre; 2-[N-(3-benzyliden-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]-kinazolin-6-yl)-aminokarbonyl]-2-metyl-propansyre, etylester; 2 -[N-(3-benzyliden-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,l-b]kinazolin-6-yl)-aminokarbonyl]-2-metyl-propansyre; 2-[N-(3-benzyliden-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,1-b]-kinazolin-6-yl) -aminokarbonyl ] -smørsyre ,; etylester ; 2-[N-(3-benzyliden-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,1-b]-kinazolin-6-yl)-aminokarbonyl]-smørsyre; 2-[N-(3-benzyliden-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,1-b]-kinazolin-6-yl)-aminokarbonyl]-2-etyl-smørsyre, etylester; 2-[N-(3-benzyliden-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,1-b]kinazolin-6-yl)-aminokarbonyl]-2-etyl-smørsyre; 2 -[N-(3-benzyliden-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,1-b]kinazolin-6-yl)-aminokarbonyl]-2-fenyl-eddiksyre, etylester; og 2-[N-(3-benzyliden-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,l-b]kinazolin-6-yl)-aminokarbonyl]-2-fenyl-eddiksyre. Eksempel 3 6-amino-3-benzyliden-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]kinazolin-9-on (2 g) ble omsatt med ftalsyreanhydrid (4,6 g) i tetrahydrofuran (150 ml) under omrøring ved tilbakeløps-temperaturen i 14 timer. Etter avkjøling ble presipitatet filtrert og vasket med tetrahydrofuran og deretter med vann og man oppnådde 1,6 g 2-[N-(3-benzyliden-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]kinazolin-6-yl)-aminokarbonyl]-benzosyre, sm.p. 302-308°C. NMR (CDCl3-CF3COOD) S ppm: 3,61 (bt) (2H, C-2-protoner), 4,65 (t) (2H, C-l-protoner), 7,4-8,0 (m) (7H, fenyl og C-4- og C-5-benzoylprotoner), 8,0-8,5 (m) (6H; -CH=, C-5- og C-7- og C-8-protoner, C-3- og C-6-benzoylprotoner).
Ved å gå frem på analog måte ble følgende forbindelser fremstilt: cis-2-[N-(3-benzyliden-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,l-b]kinazolin-6-yl)-aminokarbonyl]-l-cykloheks-4-en-karboksylsyre, sm.p. 245-248°C;
2-[N-(3-benzyliden-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,l-b]kinazolin-6-yl)-aminokarbonyl]-cykloheks-l-en-karboksylsyre;
cis-2-[N-(3-benzyliden-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrroio-[2,l-b]kinazolin-6-yl)-aminokarbonyl]-cykloheksan-kårbok-sylsyre; og
2-[N-(3-benzyliden-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,l-b]kinazolin-6-yl)-aminokarbonyl]-3,4,5,6-tetraklor-benzosyre.
Eksempel 4
6-amino-3-benzyliden-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]-kinazolin-9-on (3 g) ble omsatt med maleinsyreanhydrid (4,55 g)
i tetrahydrofuran (220 ml) under omrøring ved tilbakeløps-temperatur i 14 timer. Etter avkjøling ble bunnfallet filtrert av og vasket med tetrahydrofuran og deretter med vann: krystallisering fra dimetylformamid ga 2,8 g (Z)-3-[N-(3-benzyliden-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]-kinazolin-6-yl)-aminokarbonyl]-2-propensyre, sm.p. 210-230°C.
NMR (CDC13 + CF3COOD) 6 ppm: 3,53 (m) (2H, C-2-protoner), 4,57 (m) (2H, C-l-protoner) , 6,51 (d) (1H, ct-propenoylproton), 6,78 (d) (1H, g-propenoylproton), 7,58 (bred topp)
(5H, fenylprotoner), 8,00-8,40 (m) (4H, -CH= og C-5-, C-7-og C-8-protoner); J„ „ n = 12,5 Hz.
ria n B
Ved å gå frem på tilsvarende måte ble følgende forbindelser fremstilt: (Z)-3 -[N-(3-benzyliden-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,1-b]kinazolin-6-yl)-aminokarbonyl]-2,3-dimetyl-2-propensyre; 4 -[N-(3-benzyliden-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]-kinazolin-6-yl)-aminokarbonyl]-smørsyre;
5- [N-(3-benzyliden-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]-kinazolin-6-yl)-aminokarbonyl]-pentansyre; og 4-[N-(3-benzyliden-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]-kinazolin-6-yl)-aminokarbonyl]-3,3-dimetyl-smørsyre.
Eksempel 5
6- amino-3-benzyliden-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]kina-
zolin-9-on (2 g) ble omsatt med 2,3-diklor-maleinsyreanhydrid (3,46 g) i tetrahydrofuran (130 ml) under omrøring ved tilbakeløpstemperaturen i 3 timer. Etter avkjøling ble oppløsningen fordampet i vakuum til tørr tilstand: resten ble suspendert i varm etylacetat og filtrert. Krystallisering fra Cf^C^-etylacetat ga 1 g (Z)-3-[N-(3-benzyliden-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]kinazo-1in-6-yl)-aminokarbonyl]-2,3-diklor-2-propensyre, sm.p. 160-165°C (dek.),
NMR (DMSO d6) 6ppm: 3,23 (m) (2p, C-2-protoner), 4,14 (m)
(2p, C-l-protoner), 7,35-7,80 (m) (7H, C-5- og C-7-protoner og fenylprotoner), 8,07 (d) (1H, C-8-proton), 8,08 (bs)
(1H, -CH=), 11,15 (s) (1H, CONH).
Eksempel 6
Ved å gå frem i henhold til eksempel 1 og ved å benytte egnede 6-amino-3-substituert benzyliden-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolof2,l-b]kinazolin-9-oner, ble følgende forbindelser fremstilt: N-[3-(2-metyl-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,l-b]kinazolin-6-yl ]-amino-oksoeddiksyre, etylester, sm.p. 248-251°C: N-[3-(3-metyl-benzyliden)-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,1-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre, etylester,
sm.p. 230-233°C;
N-[3 -(4-metyl-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,l-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre, etylester,
sm.p. 288-290°C;
N-[3-(2-metoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,1-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre, etylester,
sm.p. 260-262°C;
N-[3-(3-metoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,l-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre, etylester,
sm.p. 242-244°C;
N-[3-(4-metoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,l-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre, etylester,
sm.p.. 265-268°C;
N-[3 -(4-fluor-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,l-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre, etylester,
sm.p. 240-243°C;
N-[3-(2-klor-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [ 2,l-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre, etylester, sm.p. 230-233°C; N-[3-(2,3-dimetoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre, etylester, sm.p. 170-175°C; N-[3-(3,4-dimetoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [ 2,l-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre ; etylester, sm.p. 273-275°C; N-[3-(4-nitro-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,l-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre, etylester; N-[3 -(4-amino-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,l-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre, etylester; N-[3-(3-trifluormetyl-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo- [2,l-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre, etylester, sm.p. 245-250°C; N-[3-(3,4-metylendioksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetra-hydro-pyrrolo [ 2,l-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre, etylester, sm.p. 275-280°C; N-[3 -(2,5-dimetyl-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [ 2,l-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre, etylester, sm.p. 257-259°C; N-[3-(2,4-dimetyl-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [2 ,1-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre, etylester ; N-[3-(2-etoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,1-b ]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre, etylester,
sm.p. 212-214°C;
N-[3-(3-etoksy-benzylidén)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,1-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre, etylester,
sm.p. 223-226°C;
N-[3 -(4-etoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[ 2,1-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre, etylester,
sm.p. 253-256°C;
N-[3-(4-klor-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,1-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre, etylester, sm.p. 252-255°C;
N-[3-(3-klor-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,1-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre, etylester, sm.p. 244-247°C; N-[3-(2-metoksy-3-etoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetra-hydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre, etylester, sm.p. 212-216°C; N-[3 -(2,5-dimetoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre, etylester, sm.p. 264-267°C; N-[3-(3,5-dimetoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,8-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre, etylester ; N-[3-(2,4-dimetoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [2,l-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre, etylester ; N-[3 -(3,4,5-trimetoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetra-hydro-pyrrolo [ 2,1-b]kinazolin-6-yl]-amino-okso-eddiksyre, etylester, sm.p. 285-288°C; N-[3-(2,3,4-trimetoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetra-hydro-pyrrolo [ 2,1-b]kinazolin-6-yl]-amino-okso-eddiksyre, etylester; N-[3-(2-etoksy-3-metoksy-benzyliden)-9-okso-1,2,3,9-tetra-hydro-pyrrolo [2,1-b]kinazolin-6-yl]-amino-okso-eddiksyre, etylester; N-[3 -(2,3-dietoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [ 2,l-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre, etylester; sm.p. 174-177°C; N-[3-(2-propoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [ 2,1-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre, etylester; N-[3-(3-propoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [2,l-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre, etylester ; N-[3 -(4-propoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [ 2,l-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre, etylester; N-[3 -(2-isopropoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [ 2,l-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre, etylester ; N-[3-(3-isopropoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolof 2,l-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre, etylester; N-[3 -(4-isopropoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre, etylester ; N-[3-(3,4-diklor-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [ 2,l-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre, etylester ; N-[3-(2,4-diklor-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [ 2,l-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre, etylester; sm.p. 244-246°C; N-[3-(2,6-diklor-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [ 2,l-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre, etylester, sm.p. 234-237°C; N-[3 -(4-N,N-dimetylamino-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetra-hydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre, etylester; N-[3 -(2-metyl-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,1-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre, sm.p. 235-240°C, dek. ; N-[3 -(3-metyl-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,1-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre, sm.p. 232-235°C; N-[3-(4-metyl-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,1-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre, sm.p. 253-256°C; N-[3-(2-metoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [ 2 , 1-b ] kinazolin-6-yl ] -amino-oksoeddiksyre , sm.p. 246-248°C; N-[3-(3-metoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [ 2 , 1-b ] kinazolin-6-yl ] -amino-oksoeddiksyre , sm.p. 195-205°C dek.; N-[3 -(4-metoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [ 2,l-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre,
sm.p. 236-240°C;
N-[3-(4-fluor-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre, sm.p. 246-248°C; N-[3-(2-klor-benzyliden)-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,1-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre, sm.p. 300-310°C dek. ; N-[3 -(2,3-dimetoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [ 2,l-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre,
sm.p. 253-255°C;
N-[3-(3,4-dimetoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre,
sm.p. 250-260°C dek.;
N-[3-(2-metoksy-3-etoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetra-hydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-6-yl]amino-oksoeddiksyre,
sm.p. 228-230°C dek.;
N-[3-(2,5-dimetyl-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [ 2,1-b]kinazolin-6-yl]amino-oksoeddiksyre,
sm.p. 347-349°C;
N-[3 -(2,4-dimetyl-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [2,l-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre; N-[3-(2-etoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [2,1-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre,
sm.p. 215-220°C;
N-[3 -(3-etoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,l-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre, sm.p. 238-240°C; N-[3 -(4-etoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [ 2 ,1-b ] kinazolin-6-yl ]-amino-oksoeddiksyre, sm.p. 240-245°C dek.; N-[3 -(4-klor-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,1-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre, sm.p. 226-229°C; N-[3-(3-klor-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,l-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre, sm.p. 236-240°C; N-[3 -(2,3,4-trimetoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetra-hydro-pyrrolo [ 2,l-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre; N-[3 -(2,4-dimetoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [2,l-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre; N-[3-(2-etoksy-3-metoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetra-hydro-pyrrolo [2,l-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre; N-[3 -(2,3-dietoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [2,l-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre, sm.p. 220-222°C; N-[3 -(2-propoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [ 2,l-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre; N-[3-(3-propoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [2,l-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre; N-[3 -(4-propoksy-benzyliden)-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [2,l-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre; N-[3-(3,4-diklor-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [ 2,l-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre; N-[3 -(2,4-diklor-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [ 2,1-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre,
sm.p. 205-215°C dek.;
N-[3 -(2,6-diklor-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre,
sm.p. 222-226°C;
N-[3 -(3,5-dimetoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [2,l-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre; N-[3-(2-isopropoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [2,l-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre; N-[3-(3-isopropoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [2,l-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre; N-[3-(4-isopropoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre; N-[3 -(3,4-metylendioksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetra-hydro-pyrrolo [2,l-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre, sm.p. 225-229°C; N-[3-(4-nitro-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo^,1-b ]kinazolin-6 -yl] -amino-oksoeddiksyre; N-[3-(4-amino-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [ 2,1-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre; N-[3-(3-trifluormetyl-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [2,1-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre, sm.p. 250-265°C dek.; N-[3-(2,5-dimetoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [2,l-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre,
sm.p. 238-243°C dek.;
N-[3 -(3,4,5-trimetoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetra-hydro-pyrrolo[2,1-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre, sm.p. 221-225°C;
N-[3 -(4-metoksykarbonyl-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetra-hydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre, sm.p. 282-285°C; N-[3-(4-karboksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [ 2,1-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre,
sm.p. 240-250°C dek.; og
N-[3 -(4-N,N-dimetylamino-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetra-hydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-6-yl]-amino-oksoeddiksyre.
Eksempel 7
Ved å gå frem i henhold til eksempel.2 og ved å bruke egnede 6-amino-3-substituert benzyliden-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,1-b]kinazolin-9-oner fremstilles følgende forbindelser; N-[3-(3-metyl-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl-eddiksyre; N-[3-(4-etoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl-eddiksyre; N-[3 -(4-metyl-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,1-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl-eddiksyre; N-[3 -(2-metoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo^,1-b ]kinazolin-6-yl] -aminokarbonyl-eddiksyre; N-[3 -(3-metoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl-eddiksyre; N-[3 -(4-metoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [ 2 ,1-b ]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl-eddiksyre; N-[3-(4-klor-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl-eddiksyre; N-[3-(2,6-diklor-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl-eddiksyre; N-[3-(2,3-dimetoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolof 2,1-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl-eddiksyre; N-[3—(2,5-dimetoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro- pyrrolo[2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl-eddiksyre; 3 -{N-[3 -(3-metyl-benzyliden)-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [ 2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-propansyre; 3-{N-[3-(4-etoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-propansyre; 3 -{N-[3 -(4-metyl-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-propansyre; 3-{N-[3 -(2-metoksy-benzyliden)-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-propansyre; 3 -{N-[3- (3-metoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl)-propansyre; 3-{N-[3-(4-metoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [ 2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-propansyre ; 3-{N-[3-(4-klor-benzyliden)-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [ 2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-propansyre; 3-{N-[3-(2,6-diklor-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-propansyre; (E)-3-{N-[3-(3-metyl-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl)-2-propensyre; (E)-3-{N-[3-(3-etoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [ 2,1-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-2-propensyre; (E)-3-{N-[3-(4-metyl-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [ 2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-2-propensyre; (E)-3-{N-[3-(2-metoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [ 2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-2-propensyre; (E)-3-{N-[3-(3-metoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetra-hydro-pyrrolo [ 2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-2-propensyre ; (E)-3-{N-[3-(4-metoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetra-hydro-pyrrolo [ 2,1-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-2-propensyre; (E)-3-{N-[3-(3-klor-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-2-propensyre; (E)-3-{N-[3-(4-klor-benzyliden)-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [ 2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-2-propensyre; (E)-3-{N-[3-(2,6-diklor-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetra-hydro-pyrrolo [ 2,1-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-2-propensyre; (E)-3-{N-[ 3-(4-etoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetra-hydro-pyrrolo[ 2,1-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-2-propensyre; (E)-3-{N-[3-(2-klor-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl) -2-propensyre; 2-{N-[3-(3-metyl-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl)-propansyre; 2-{N-[3-(4-etoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl)-propansyre; 2-{N-[3-(4-metyl-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl)-propansyre; 2-{N-[3-(2-metoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl)-propansyre; 2-{N-[3-(3-metoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,1-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl)-propansyre; 2-{N-[3-(4-metoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl)-propansyre; 2-{N-[3-(2,6-diklor-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolof 2,1-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl)-propansyre; 2-{N-[3-(4-klor-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl)-propansyre; 2-{N-[3-(3-metyl-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl)-2-metyl-propansyre; 2-{N-[3-(4-etoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [ 2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl)-2-metyl-propansyre; 2-{N-[3-(4-metyl-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [ 2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl)-2-metyl-propansyre; 2 -{N-[3 -(2-metoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [ 2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl)-2-metyl-propansyre; 2-{N-[3-(3-metoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl)-2-metyl-propansyre; 2-{N-[3-(4-metoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-2-metyl-propansyre; 2-{N-[3-(2,6-diklor-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [ 2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-2-metyl-propansyre; og 2 -{N-[3-(4-klor-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [ 2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-2-metyl-propansyre.
Eksempel 8
Ved å gå frem i henholde til eksempel 3 og ved å benytte egnede 6-amino-substituert benzyliden-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-9-oner, ble følgende forbindelser fremstilt: 2-{N-[3-(3-metyl-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [ 2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-benzosyre; 2-{N-[3-(3-etoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [ 2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-benzosyre; 2-{N-[3-(4-metyl-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [ 2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-benzosyre; 2-(N-[3-(2-metoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [ 2,1-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-benzosyre; 2-{N-[3-(3-metoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-benzosyre; 2-{N-[3-(4-metoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [ 2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-benzosyre; 2-{N-[3-(4-etoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-benzosyre; 2-{N-[3-(4-klor-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-benzosyre; cis-2-{N-[3-(3-mety1-benzyliden-9-okso-1,2,3,9-tetra-hydro-pyrrolo [ 2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-1-cykloheks-4-en-karboksylsyre; cis-2-{N-[3-(3-etoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetra-hydro-pyrrolo [2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-1-cykloheks-4-en-karboksylsyre; cis-2-{N-[3-(4-metyl-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetra-hydro-pyrrolo [ 2,1-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-1-cykloheks-4-en-karboksylsyre; cis-2-{N-[3-(2-metoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetra-hydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-1-cykloheks-4-en-karboksylsyre; cis-2-{N-[3-(3-metoksy-benzyliden)-9-okso-1,2,3,9-tetra-hydro-pyrrolo [2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-1-cykloheks-4-en-karboksylsyre; cis-2-(N-[3-(4-metoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetra-hydro-pyrrolo [ 2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-1-cykloheks-4-en-kårboksylsyre; cis-2-{N-[3-(4-etoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetra-hydro-pyrrolo [ 2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-1-cykloheks-4-en-karboksylsyre; og cis-2-{N-[3-(4-klor-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetra-hydro-pyrrolo [2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-1-cykloheks-4-en-karboksylsyre.
Eksempel 9
Ved å gå frem i henhold til eksemplene 4 og 5 og ved å benytte egnede 6-amino-3-substituert-benzyliden-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]kinazolin-9-oner fremstilles følgende forbindelser: (Z)-3-{N-[3-(3-metyl-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetra-hydro-pyrrolo [ 2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-2-propensyre;
(Z)-3-{N-[3-(3-etoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetra-hydro-pyrrolo [ 2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl>-2 - propensyre;
(Z)-3-(N-[3-(4-metyl-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetra-hydropyrrolof 2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-2 - propensyre;
(Z)-3-{N-[3-(2-metoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetra-hydro-pyrrolo [ 2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl) - 2-propensyre;
(Z)-3-{N-[3-(3-metoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetra-hydro-pyrrolo [ 2,1-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-2-propensyre;
(Z)-3-{N-[3-(4-metoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetra-hydro-pyrrolo[2,1-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl)-2-propensyre;
(Z)-3-{N-[3-(4-etoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetra-hydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-2-propensyre;
(Z)-2-{N-[3-(2,6-diklor-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetra-hydro-pyrrolo [2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-2-propensyre ;
(Z)-3-{N-[3-(3-klor-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-2-propensyre; (Z)-3-{N-[3-(4-klor-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetra-hydro-pyrrolo [ 2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-2-propensyre;
(Z)-3-{N- 3-(2-klor-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetra-hydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-2-propensyre;
(Z)-3-{N- 3-(2-metyl-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetra-hydro-pyrrolo [ 2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-2,3-diklor-2-propensyre;
(Z)-3-(N- 3-(3-metyl-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetra-hydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-2,3-diklor-2-propensyre;
(Z)-3 -{N-[3 -(4-metyl-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetra-hydro-pyrrolo [ 2,1-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-2,3-diklor-2-propensyre;
(Z)-3-{N-[3-(2-metoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetra-hydro-pyrrolo [2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-2,3 - diklor-2-propensyre;
(Z)-3-{N-[3-(3-metoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetra-hydro-pyrrolo [ 2,1-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-2,3-diklor-2-propensyre;
(Z)-3-{N-[3-(4-metoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetra-hydro-pyrrolo [ 2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-2,3-diklor-2-propensyre;
(Z)-3-{N-[3-(4-fluor-benzyliden)-9-okso-1,2,3,9-tetra-hydro-pyrrolo [ 2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonylJ-2,3 - diklor-2-propensyre;
(Z)-3-{N-[3-(2-klor-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [_2 ,1-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-2,3-diklor-
2-propensyre;
(Z)-3-{N-[3-(2-etoksy-3-metoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolof 2,1-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-2,3-diklor-2-propensyre;
(Z)-3-{N-[3-(2,3-dietoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-2,3-diklor-2-propensyre;
(Z)-3-{N-[3-(3-klor-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl)-2,3-diklor-2-propensyre;
(Z)-3-{N-[3-(4-klor-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-2,3-diklor-2-propensyre;
(Z)-3-{N-[3-(3,4-metylendioksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-2,3-diklor-2-propensyre;
(Z)-3-{N-[3-(2-etoksy-benzyliden)-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [ 2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-2,3-diklor-2-propensyre;
(Z)-3-{N-[3-(3-etoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetra-hydro-pyrrolo [ 2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-2,3-diklor-2-propensyre;
(Z)-3-{N-[3-(4-etoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetra-hydro-pyrrolo [ 2,1-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-2,3-diklor-2-propensyre;
(Z)-3-{N-[3-(2,6-diklor-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetra-hydro-pyrrolo [ 2,1-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-2,3-diklor-2-propensyre;
(Z)-3-(N-[3 -(3,4-diklor-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetra-hydro-pyrrolo [ 2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-2,3 - diklor-2-propensyre;
(Z)-3-{N- 3-(4-nitro-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetra-hydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-2,3-diklor-2-propensyre;
(Z)-3-{N-[3-(4-amino-benzyliden)-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-2,3-diklor-2-propensyre;
(Z)-3-{N-[3-(2-propoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetra-
2,3-diklor-2-propensyre;
(Z)-3-{N-[3-(2,5-dimetoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-2,3-diklor-2-propensyre;
(Z)-3-{N-[3-(2,4-dimetoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-2,3-diklor-2-propensyre;
(Z)-3-{N-[3-(3,5-dimetoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-2,3-diklor-2-propensyre;
(Z)-3-{N-[3-(2,5-dimetyl-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-2,3-diklor-2-propensyre;
(Z)-3-{N-[3-(2,4-dimetyl-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-2,3-diklor-2-propensyre;
(Z)-3-{N-[3-(3-trifluormety1-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-2,3-diklor-2-propensyre; og
(Z)-3-[N-(3-benzyliden-l-metyl-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [2 ,l-b]kinazolin-6-yl)-aminokarbonyl]-2,3-diklor-2- propensyre.
Eksempel 10
3- [N-(3-benzyliden-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]-kinazolin-6-yl)-aminokarbonyl]-benzosyre, metylester (0,85 g) oppløst i dimetylformamid (40 ml) ble tilsatt til en suspensjon av 50 %-ig NAh (0,18 g) i dimetylformamid (5 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i en time og deretter omsatt med metyljodid (0,54 g) ved romtemperatur i 17 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med isvann og deretter surgjort med eddiksyre: bunnfallet ble filterert og renset over en flashkolonne ved bruk av kloroform-etylacetat 3:1 som elueringsmiddel. En ytterligere rensing fra isopropyleter ga 3-[N-metyl-N-(3-benzyliden-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]kinazolin-6-yl)-aminokarbonyl]-benzosyre, metylester, sm.p. 200-202°C (0,42 g), som ble
hydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-2,3 - diklor-2-propensyre;
(Z)-3-(N-[3-(3-propoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetra-hydro-pyrrolo [ 2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-2,3-diklor-2-propensyre;
(Z)-3-{N-[3-(4-propoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetra-hydro-pyrrolo [2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-2,3 - diklor-2-propensyre;
(Z)-3-(N-[3-(2-isopropoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-2,3-diklor-2-propensyre;
(Z)-3-(N-[3-(3-isopropoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-2,3-diklor-2-propensyre;
(Z)-3-{N-[3-(4-isopropoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-2,3-diklor-2-propensyre;
(Z)-3-{N-[3 -(2,4-diklor-benzyliden)-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-2,3-diklor-2-propensyre;
(Z)-3-{N-[3-(2-metoksy-3-etoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-2,3-diklor-2-propensyre;
(Z)-3-{N-[3-(3-N,N-dimetylamino-benzyliden)-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]kinazolin-6-yl]-amino-karbonyl }-2,3-diklor-2-propensyre;
(Z)-3-{N-[3-(2,3,4-trimetoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-2,3-diklor-2-propensyre;
(Z)-3-{N-[3-(3,4,5-trimetoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-2,3-diklor-2-propensyre;
(Z)-3-{N-[3-(2,3-dimetoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl)-2,3-diklor-2-propensyre;
(Z)-3-{N-[3-(3,4-dimetoksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-
oppløst i dimetylformamid (20 ml) og behandlet med 5 %-ig vandig NaOH (3,6 ml) ved romtemperatur i 2 timer. Bunnfallet, 3-[N-metyl-N-(3-benzyliden-9-okso-1,2,3,9-tetra-hydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-6-yl)-aminokarbonyl]-benzosyre, natrium, sm.p. >300°C ble filtrert og deretter opp-løst i maursyre; oppløsningen ble fortynnet med vann og man oppnådde et presipitat som ble filtrert og vasket med vann til nøytral tilstand.Krystallisering fra diklormetan-metanol ga 0,2 g 3-[N-metyl-N-(3-benzyliden-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-6-yl)-amino-karbonyl ] -benzosyre , sm.p. 302-304°C,
NMR (CDC13) 6 ppm: 3,38 (m) (2H, C-2-protoner), 3,61 (s)
(3H, CH3), 4,32 (t) (2H, C-l-protoner), 7,14 (dd) (1H, C-7-proton) , 7,3.2 (t) (1H, C-5-benzoylproton) , 7,35-7,85
(m) (7H, C-4- og C-6-benzoylprotoner og fenylprotoner),
7,88 (bs) (1H, -CH=), 8,00 (bd) (1H, C-5-proton), 8,13 (d)
(1H, C-8-proton), 8,15 (bs) (1H, C-2-benzoylproton).
Ved å gå frem på analog måte ble følgende forbindelser fremstilt: N-metyl-N-(3-benzyliden-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,l-b]kinazolin-6-yl)-amino-oksoeddiksyre;
NMR (CDC13) 6 ppm: 3,30 (M) (2H, C-2-protoner), 3,45 (S)
(3H, CH3), 4,28 (T) (2H, C-l-protoner), 7,2-7,6 (M) (7?? C-5-, C-7- og fenylprotoner), 7,85 (T) (1H, =CH-), 8,28 (D)
(1H, C-8-proton).
N-etyl-N-(3-benzyliden-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,l-b]kinazolin-6-yl)-amino-oksoeddiksyre;
N-benzyl-N-(3-benzyliden-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,l-b]kinazolin-6-yl)-amino-oksoeddiksyre;
N-metyl-N-(6-benzyliden-ll-okso-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-3-yl)-amino-oksoeddiksyre; N-metyl-N-(3-benzyliden-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,1-b]kinazolin-6-yl)-aminokarbonyl-eddiksyre; 3-[N-metyl-N-(3-benzyliden-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,1-b]kinazolin-6-yl)-aminokarbonyl]-propansyre; (Z)-3-[N-metyl-N-(3-benzyliden-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro- pyrrolo[2,l-b]kinazolin-6-yl)-aminokarbonyl]-2-propensyre; N-diklormetyl-N-(3-benzyliden-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [2,l-b]kinazolin-6-yl)-amino-oksoeddiksyre; (Z)-3-[N-diklormetyl-N-(3-benzyliden-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]kinazolin-6-yl)-aminokarbonyl]-2-propensyre;
(Z)-3-[N-etyl-N-(3-benzyliden-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [ 2,l-b]kinazolin-6-yl)-aminokarbonyl]-2-propen-
syre ; (E)-3-[N-metyl-N-(3-benzyliden-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [2,l-b]kinazolin-6-yl)-aminokarbonyl]-2-propensyre; 2 -[N-metyl-N-(3-benzyliden-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-6-yl)-aminokarbonyl]-propansyre;
og
(Z)-3-[N-metyl-N-(3-benzyliden-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [2,l-b]kinazolin-6-yl)-aminokarbonyl]-2,3-diklor-2-propensyre.
Eksempel 11
2-[N-(3-benzyliden-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]-kinazolin-6-yl)-aminokarbonyl]-benzosyre (2 g) oppløst i varm dimetylformamid (30 ml) ble behandlet med NaHCO^
(0,4 g) oppløst i litt vann i 30 minutter ved romtemperatur. Etter fortynning med isvann ble bunnfallet filtrert av og vasket med vann, og man oppnådde 1,8 g 2 -[N-(3-benzy-liden-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-6-yl)-aminokarbonyl]-benzosyre, natriumsalt, sm.p. >300°C.
Ved å gå frem på analog måte ble følgende forbindelser fremstilt: cis-2-[N-(3-benzyliden-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,1-b]kinazolin-6-yl)-aminokarbonyl]-l-cykloheks-4-en-karboksylsyre, natriumsalt, sm.p. >300°C;
(Z)-3-[N-(3-benzyliden-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,l-b]kinazolin-6-yl)-aminokarbonyl]-2-propensyre, natriumsalt, sm.p. >300°C.
Eksempel 12
(Z)-3-(N-(3-benzyliden-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,1-b]kinazolin-6-yl)-aminokarbonyl]-2-propensyre (1,22 g) ble oppvarmet i vannfri metanol (19 0 ml) inneholdende bortrifluorideterat (1,58 ml) ved tilbakeløpstemperatur 1 8 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til et lite volum i vakuum og presipitatet ble filtrert og vasket med vann til nøytral tilstand, hvorved man oppnådde 1,1 g av (Z)-3-[N-(3-benzyliden-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,l-b]kinazolin-6-yl)-aminokarbonyl]-2-propensyre, metylester, sm.p. 233-235°C.
Ved å gå frem på analog måte ble følgende forbindelser fremstilt: (Z)-3-[N-(3-benzyliden-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,l-b]kinazolin-6-yl)-aminokarbonyl]-2-propensyre, etylester; 3-[N-(3-benzyliden-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]-kinazolin-6-yl)-aminokarbonyl]-propansyre, etylester; 2 -[N-(3-benzyliden-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]-kinazolin-6-yl)-aminokarbonyl]-benzosyre, etylester; og (Z)-3-[N-(3-benzyliden-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,1-b]kinazolin-6-yl)-aminokarbonyl]-2,3-diklor-2-propensyre, etylester.
Eksempel 13
6-amino-3-benzy1iden-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]kinazolin-9-on (2 g) ble omsatt med 3-piperidino-propionyl-klorid, hydroklorid (3,66 g) i dimetylacetamid (120 ml) i nærvær av pyridin (2,8 ml) ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med isopropyleter (1 liter) og det klebrige presipitat ble oppløst i vann.
Etter nøytralisering med Na2HP04 ble den vandige oppløsning ekstrahert med kloroform: fordamping av den organiske fase i vakuum til tørr tilstand og krystallisering fra kloroform- metanol ga 1,9 g 3-benzyliden-6-N-(3-piperidino-propanoyl)-amino-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]kinazolin-9-on,
sm.p. 230-234°C,
NMR (CDC13+ CF3COOD) <S ppm: 1,68 (m) (6H, C-3-, C-4- og C-5-pieridinylprotoner), 2,62 (m) (8H, C-2- og C-6-piperi-dinylprotoner og -COCH2CH2N<) , 3,72 (tt) (2K, C-2-protoner), 4.22 (t) (C-l-protoner), 7,28-7,62 (m) (5H, fenylprotoner), 7,62 (dd) (1H, C-7-proton), 7,80 (t) (1H, -CH=), 7,90 (d)
(1H, C-5-proton), 8,18 (1H, C-8-proton).
Eksempel 14
6-amino-3-benzyliden-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]-kinazolin-9-on (2,3 g) ble omsatt med kloracetylklorid (1,35 g) i dimetylacetamid (100 ml) i nærvær av pyridin (1,9 ml) ved romtemperatur i 3 timer.
Reaksjonsblandingen ble fortynnet med isvann og bunnfallet ble filtrert og vasket med vann og man oppnådde 3-benzyliden-6-N-kloracetyl-amino-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]kinazolin-9-on, sm.p. 281-284°C dek. ('2,4 g) , som ble omsatt med morfolin (0,63 g) i dimetylacetamid (90 ml) i nærvær av vannfri kaliumkarbonat (1 g) under omrøring ved 60°C i 4 timer. Etter avkjøling ble bunnfallet filtrert av og vasket med vann: krystallisering fra aceton-etanol ga 1,4 g 3-benzyliden-6-N-morfolinacetyl-amino-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-9-on, sm.p. 223-225°C,
NMR (CDC13)6ppm: 2,70 (m) (4H, C-3- og C-5-morfolinylpro-toner), 3,23 (s) (2H, -CO-CH2~N<) , 3,28 (dt) (2H, C-2-protoner), 3,82 (m) (4H, C-2- og C-6-morfolinylprotoner),
4,25 (t) (2H, C-l-protoner), 7,33-7,70 (m) (6H, C-7-proton og fenylprotoner), 7,70-7,92 (m) (2H, =CH- og C-5-proton), 8.23 (d) (1H, C-8-proton).
Ved å gå frem på analog måte ble følgende forbindelser fremstilt: 3-benzyliden-6-N-piperidinoacetyl-amino-1,2,3,9-tetra-hydro-pyrrolo [ 2 ,l-b]kinazolin-9.—on;
3-benzyliden-6-N-[ (4-metyl-l-piperaz inyl)-acetyl]-amino-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-9-on;
sm.p. 252-254°C;
3-benzyliden-6-N-[(lpyrrolidinyl)-acetyl]-amino-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]kinazolin-9-on, sm.p. 205-207°C; 3-benzyliden-6-N-[(l-piperazinyl)-acetyl]-amino-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-9-on;
3-benzyliden-6-N-(N<1>,N'-dietylamino-acetyl)-amino-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]kinazolin-9-on, sm.p. 191-193°C; 3-benzyliden-6-N-(N'-isopropylamino-acetyl)-amino-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-9-on; 3-benzyliden-6-N-[(4-etoksykarbonyl-l-piperazinyl)-acetyl]-amino-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-9-on, sm.p. 250-252°C;
3-benzyliden-6-N-(3-morfolino-propanoyl)-amino-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-9-on, sm.p. 241-244°C; 3-benzyliden-6-N-[3 -(1-pyrrolidinyl)-propanoyl]-amino-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]kinazolin-9-on; 3-benzyliden-6-N-[3 -(4-metyl-l-piperazinyl)-propanoyl]-amino-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-9-on; 3-benzyliden-6-N-[3-(4-etoksykarbonyl-l-piperazinyl)-propanoyl]-amino-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]kinazolin-9-on;
3-benzyliden-6-N-[3-(4-ety1-1-piperazinyl)-propanoyl]-amino-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-9-on; 3-benzyliden-6-N-[3-(1-piperazinyl)-propanoyl]-amino-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]kinazolin-9-on; og 3-benzyliden-6-N-[(4-fenyl-1-piperazinyl)-acetyl]-amino-1,2,3 ,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]kinazolin-9-on.
Eksempel 15
Ved å gå frem ifølge eksempel 14 ut fra egnet substituerte benzylidenderivater ble følgende forbindelser fremstilt: 3-(2-metyl-benzyliden)-6-N-morfolinoacetyl-amino-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-9-on;
3-(3-metyl-benzyliden)-6-N-morfolinoacetyl-amino-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]kinazolin-9-on;
3 -(4-metyl-benzyliden)-6-N-morfolinoacetyl-amino-1,2,3,9-
tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-9-on; 3-(2-metoksy-benzyliden)-6-N-morfolinoacetyl-amino-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-9-on; 3-(3-metoksy-benzyliden)-6-N-morfolinoacetyl-amino-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-9-on; 3 -(4-metoksy-benzyliden)-6-N-morfolinoacetyl-amino-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]kinazolin-9-on; 3-(4-fluor-benzyliden)-6-N-morfolinoacetyl-amino-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-9-on; 3-(2-klor-benzyliden)-6-N-morfolinoacetyl-amino-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]kinazolin-9-on; 3-(3-klor-benzyliden)-6-N-morfolinoacetyl-amino-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-9-on; 3-(4-klor-benzyliden)-6-N-morfolinoacetyl-amino-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]kinazolin-9-on; 3-(2-etoksy-benzyliden)-6-N-morfolinoacetyl-amino-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-9-on; 3 -(3-etoksy-benzyliden)-6-N-morfolinoacetyl-amino-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]kinazolin-9-on; 3-(4-etoksy-benzyliden)-6-N-morfolinoacetyl-amino-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolof 2,l-b]kinazolin-9-on; 3-(2,3-dimetoksy-benzyliden)-6-N-morfolinoacetyl-amino-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]kinazolin-9-on; 3-(3,4-diklor-benzyliden)-6-N-morfolinoacetyl-amino-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-9-on; 3-(2,3-dimetoksy-benzyliden)-6-N-morfolinoacetyl-amino-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-9-on; 3-(2-metoksy-3-etoksy-benzyliden)-6-N-morfolinoacetyl-amino-1, 2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-9-on; 3-(2,6-diklor-benzyliden)-6-N-morfolinoacetyl-amino-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-9-on; 3-(3-klor-benzyliden)-6-N-(3-morfolino-propanoyl)-amino-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]kinazolin-9-on; 3-(3-metyl-benzyliden)-6-N-(3-morfolino-propanoyl)-amino-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]kinazolin-9-on; 3-(2,6-diklor-benzyliden)-6-N-(3-morfolino-propanoyl)-amino-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]kinazolin-9-on; 3 -(4-metyl-benzyliden)-6-N-(3-morfolino-propanoyl)-amino-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-9-on; 3-(4-klor-benzyliden)-6-N-(3-morfolino-propanoyl)-amino-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-9-on; 3 -(3-metoksy-benzyliden)-6-N-(3-morfolino-propanoyl)-amino-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-9-on; 3 -(4-metoksy-benzyliden)-6-N-(3-morfolino-propanoyl)-amino-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-9-on; 3 -(3-etoksy-benzyliden)-6-N-(3-morfolino-propanoyl)-amino-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-9-on; 3 -(4-etoksy-benzyliden)-6-N-(3-morfolino-propanoyl)-amino-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]kinazolin-9-on; 3 -(2-metyl-benzyliden)-6-N[(4-metyl-1-piperazinyl)-acetyl]-amino-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]kinazolin-9-on; 3-(3-etoksy-benzyliden)-6-N-[(4-metyl-l-piperazinyl)-acetyl]-amino-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]kinazolin-9-on; 3 -(4-metyl-benzyliden)-6-N-[(4-metyl-l-piperazinyl)-acetyl]-amino-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]kinazolin-9-on; 3-(4-klor-benzyliden)-6-N-[(4-metyl-1-piperazinyl)-acetyl]-amino-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]kinazolin-9-on; 3-(3-metoksy-benzyliden)-6-N-[(4-metyl-l-piperaz inyl)-acetyl]-amino-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-9-on;
3-(4-metoksy-benzyliden)-6-N-[(4-metyl-l-piperazinyl)-acetyl]-amino-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-9-on;
3 -(4-etoksy-benzyliden)-6-N-[(4-metyl-1-piperazinyl)-acetyl]-amino-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-9-on; og
3-(2,6-diklor-benzyliden)-6-N-[(4-metyl-l-piperazinyl)-acetyl]-amino-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]kinazolin-9-on.
Eksempel 16
6-N-trifluoracetyl-amino-3-benzyliden-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolof2,l-b]kinazolin-9-on, sm.p. 320-323°C (1,8 g) ble omsatt med etylbromacetat (2,4 g) i dimetylformamid (75 ml)
i nærvær av vannfri kaliumkarbonat (1,95 g) under omrøring ved romtempratur i 25 timer og deretter ved 60°C i 30 timer. Etter avkjøling, fortynning med isvann og sur-gjøring med eddiksyre, ble presipitatet filtrert og vasket med vann. Krystallisering fra Cr^C^-metanol ga 6-N-etoksykarbonylmetyl-amino-3-benzyliden-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [ 2 , 1-b ] kinazolin-9 -on , sm.p. 222-224°C (1,2 g) som ble oppløst i dimetylformamid (70 ml) og behandlet med 2N NaOH (7,5 ml) ved romtempratur i 3 timer. Fortyning med aceton ga et bunnfall, N-karboksymetyl-amino-3-benzyli-den-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-9-on, natriumsalt, sm.p.<>>300°C', som ble filtrert, oppløst i vann og behandlet med eddiksyre. Filtrering av bunnfallet og rensing med eddiksyre ga 0,6 g 6-N-karboksymetyl-amino-3-benzyliden-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-9-on, sm.p. 290-293°C.
Ved å gå frem på samme måte ble følgende forbindelser fremstilt: 6-N-(2-karboksy-etyl)-amino-3-benzyliden-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [ 2,1-b]kinazolin-9-on;
6-N-karboksymetyl-amino-3-(3-metyl-benzyliden)-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-9-on;
6-N-kårboksymetyl-amino-3-(3-etoksy-benzyliden)-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]kinazolin-9-on,•
6-N-kårboksymetyl-amino-3-(4-metyl-benzyliden)-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-9-on;
6-N-karboksymetyl-amino-3-(4-etoksy-benzyliden)-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]kinazolin-9-on;
6-N-karboksymetyl-amino-3-(3-metoksy-benzyliden)-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-9-on;
6-N-karboksymetyl-amino-3-(4-metoksy-benzyliden)-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]kinazolin-9-on;
6-N-karboksymetyl-amino-3-(2,6-diklor-benzyliden)-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-9-on; og 6-N-karboksymetyl-amino-3-(4-klor-benzyliden)-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]kinazolin-9-on.
Eksempel 17
N-(9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-6-yl)-amino-oksoeddiksyre, etylester, sm.p. 198-200°C (1,2 g)
ble omsatt med benzaldehyd (0,84 g) i metanol (20 ml) i nærvær av natriummetoksyd (0,86 g) under omrøring ved 60°C
i 6 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum og fortynnet med etyleter; bunnfallet ble filtrert, vasket med eter og oppløst i vann. Surgjøring med eddiksyre ga et bunnfall som ble filtrert og vasket med vann: krystallisering fra maursyre ga 0,4 g N-(3-benzyliden-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-6-yl)-amino-oksoeddiksyre, sm.p. 220-225°C.
Eksempel 18
6-nitro-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]kinazolin-9-on (10 g) ble omsatt med 4-karboksy-bensaldehyd (7,78 g) i metanol (4 00 ml) i nærvær av natriumetoksyd (8,2 g) under omrøring ved 60°C i 7 timer. Etter avkjøling ble bunnfallet filtrert av og vasket med metanol og deretter oppløst i vann. Den vandige oppløsning ble gjort sur med eddiksyre og bunnfallet ble filtrert og vasket med vann; krystallisering fra dimetylformamid ga 3-(4-karboksy-benzyliden)-6-nitro-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]kinazolin-9-on, sm.p. 299°C dek. (7,6 g), som ble suspendert i dimetylformamid (1050 ml) og omsatt med metyljodid (6,7 g) i nærvær av vannfrif^CO^(4,95 g) under omrøring ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med isvann og bunnfallet ble filtrert og vasket med vann til nøytral tilstand, hvorved man oppnådde 3-(4-metoksykarbonyl-benzy-liden)-6-nitro-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]kinazolin-9-on, sm.p. 264-266°C (7,8 g), som ble omsatt med SnCl2.2H20 (23 g) i eddiksyre (275 ml) og 35 %HCl (53 ml) under om-røring ved 60°C i 2,5 timer: etter avkjøling ble bunnfallet filtrert av og vasket med 2N HCl og vann og fint dis-pergert i 2N NaOH. Bunnfallet ble filtrert og vasket med vann til nøytral tilstand og man oppnådde 6-amino-3-(4-metoksykarbonyl-benzyliden)-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-
[2,l-b]kinazolin-9-on, sm.p. 292-295°C (5,9 g), som ble behandlet med 35% HCl (120 ml) i eddiksyre (240 ml) under omrøring ved 100°C i 4 timer. Etter avkjøling ble bunnfallet filtrert og vasket med aceton og man oppnådde 6-amino-3-(4-karboksy-benzyliden)-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [ 2 , 1-b ] kinazolin-9 -on , hydroklorid, sm.p. 295-300°C (5,2 g) som ble suspendert i vann og behandlet med Na2HP04til pH lik 6; bunnfallet ble filtrert og vasket med vann og man oppnådde 6-amino-3-(4-karboksy-benzyliden)-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]kinazolin-9-on, sm.p. 336-339°C (44,9 g) som ble omsatt med maleinsyreanhydrid (7,8 g) i dimetylacetamid (50 ml) ved 100°C i 6 timer. Etter avkjøling og fortynning med isvann ble bunnfallet filtrert av og vasket med vann. Krystallisering fra dimetylformamid-metanol ga 3,2 g (Z)-3-{N-[3-(4-karboksy-benzyliden)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]kinazo-1ing-6-yl]-aminokarbonyl}-2-propensyre.
NMR (CDCl3-CF3COOD) S ppm: 3,63 (M) (2H, C-2-protoner), 4,68 (T) (2H, C-l-protoner), 6,60 (D) og 6,83 (D) (2H,
a- og6-propenoylprotoner), 7,65-8,55 (M) (5H, -CH= og fenylprotoner).
Ved å gå frem på analog måte ble følgende forbindelse fremstilt: (Z)-3-{N-[3-(4-karboky-benzyliden)-9-okso-1,2,3,9-tetra-hydro-pyrrolo[2,1-b]kinazolin-6-yl]-aminokarbonyl}-2,3-diklor-2-propensyre.
Eksempel 19
(Z)-3-[N-(3-benzyliden-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [2,l-b]kinazolin-6-yl]-2-propensyre (1 g) ble oppløst i kloroform (60 ml) og trietylamin (2,3). Til oppløsningen ble det ved -10°C tilsatt etylklorformat (1,6 ml) og deretter 2-(dietylamino)-etanol (1,5 ml) dråpevis. Reaksjonsblandingen ble holdt ved 0°C i 3 timer og deretter ved romtemperatur i 2 0 timer. Etter vasking med vann ble den organiske oppløsning fordampet i vakuum til tørr tilstand; krystallisering av resten fra diisopropyleter ga
0,6 g (Z)-3-[N-(3-benzyliden-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [2,l-b]kinazolin-6-yl)-aminokarbonyl]-2-propensyre, 2-(dietylamino)-etylester.
Ved å gå frem på analog måte ble følgende forbindelser fremstilt: (Z)-3-[N-(3-benzyliden-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,l-b]kinazolin-6-yl)-aminokarbonyl]-2-propensyre, 2-(dimetylamino)-etylester; (E)-3 -[N-(3-benzyliden-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,l-b]kinazolin-6-yl)-aminokarbonyl]-2-propensyre, 2-(dietylamino)-etylester; (Z)-3-[N-(3-benzyliden-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,1-b]kinazolin-6-yl)-aminokarbonyl]-2,3-diklor-2-propensyre , 2-(dietylamino)-etylester; (E)-3-[N-(3-benzyliden-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,l-b]kinazolin-6-yl)-aminokarbonyl]-2-propensyre,
2-(dimetylamino)-etylester;
(Z)-3-[N-(3-benzyliden-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,l-b]kinazolin-6-yl)-aminokarbonyl]-2,3-diklor-2-propensyre , 2-(dimetylamino)-etylester;
N-(3-benzyliden-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]-kinazolin-6-yl)-amino-oksoeddiksyre, 2-(dietylamino)etylester; og N-(3-benzyliden-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]-kinazolin-6-yl)-amino-oksoeddiksyre, 2-(dimetylamino)-etylester.
Eksempel 2 0
Tabletter som hver veide 200 mg og inneholdt 100 mg aktiv substans ble fremstilt som følger:
N-(3-benzyliden-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]-kinazolin-6-yl)-amino-oksoeddiksyre, laktose og halvparten av maisstivelsen ble blandet, blandingen ble deretter tvunget gjennom en sikt med 0,5 mm åpning. 18 g mais-stivelse ble suspendert i 180 ml varmt vann. Den resulterende pasta ble benyttet for å granulere pulvere. Granulatet ble tørket, forminsket på en sikt med åpning 1,4 mm og deretter ble den gjenværende mengde stivelse, talkum og magnesiumstearat tilsatt, omhyggelig blandet og viderebehandlet til tabletter ved bruk av stanser med diameter 8 mm.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formelen (I)
m betyr 0 eller 1; n betyr 1 eller 2; betyr: a) hydrogen; C^ -C^ -alkenyl; eller C-^ -C g-alkyl, usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter valgt blant halogen, hydroksy og fenyl; eller b) formyl; eller C2 -Cg-alkanoyl, usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter valgt blant halogen, C-^-C^-alkoksy og fenyl; X fullfører en enkeltbinding eller det represnterer: a <1> ) en forgrenet eller rett C-^ -C^ -alkylen- eller C2 -C12~ alkylenkjede, usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter valgt blant halogen og fenyl; b') fenylen, usubstituert eller substituert med 1-4 halogenatomer; c') cykloheksylen eller cykloheksenylen; R2 betyr; a") en gruppe - CE^ Z, der Z betyr klor, brom eller jod; ^ R b") en gruppe -CH_N-^ .n 7, hvori hver av R-, og RQ uavhengig 8 kan være hydrogen eller C^ -C^ -alkyl eller R^ eller Rg, tatt sammen med nitrogenatomet, danner en usubstituert N-pyrrolidinyl-, morfolino- eller piperidinoring eller en N-piperazinylring som er usubstituert eller substituert med C-^ -C^ -alkyl eller med fenyl eller med C-^ -C^ -alkoksykarbonyl; C") karboksy eller C^ -C-,-alkoksykarbonyl, usubstituert eller substituert med en gruppe
der R7 og Rg er som angitt ovenfor; R^ betyr et hydrogenatom eller en C-^ -Cg-alkylgruppe; idet hver av R^ , R^ og Rg uavhengig betyr et hydrogenatom eller et halogenatom, C-^-Cg-alkyl, halo-C-^-C^-alkyl, hydroksy, C-^ -C g-alk ok sy, -C^-alkenyloksy, formyloksy, C^ -Cg-alkanoyloksy, karboksy, C^ -C^ -alkoksykarbonyl, hvori alkoksydelen er usubstituert eller substituert med en gruppe
der R7 og R„ er som angitt ovenfor, nitro eller en gruppe
, der hver av Rg og R^ q uavhengig betyr et hydrogenatom, en C-^-Cg-alkylgruppe, formyl eller C-,-C0-alkanoyl; eller hvilke som helst ved siden av hverandre stående R^ , R^ og Rg, tatt sammen, danner en C-^-C^-alkylendioksygruppe; og farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter:a) omsetning av en forbindelse med formel (II)
n, R^ , R^ , R^ , R5 og Rg er som angitt ovenfor, med en forbindelse med formel (III)
hvori X og R2 er som angitt ovenfor og Y betyr et halogenatom, hydroksy eller en gruppe -OCOORg, hvori Rg betyr benzyl, fenyl eller C^ -C^ -alkyl, for således å oppnå en forbindelse med formel (I ) hvori m er 1, eller b) å omsette en forbindelse med formel (II) som angitt ovenfor med en forbindelse med formel (IV)
hvori X er som angitt ovenfor, bortsett fra en enkeltbinding, for å oppnå en forbindelse med formel I, hvori m er 1, R- er karboksy, og X er som angitt ovenfor, bortsett fra en enkeltbinding; eller c) å omsette en forbindelse med formel (II) som angitt ovenfor med en forbindelse med formel (V)
hvori X, Z og R2 er som angitt ovenfor, for å oppnå en forbindelse med formel (I) hvor m er 0; eller d) å omsette en forbindelse med formel (VI) hvori m, n, X, R^ , R^ ogR^ er som angitt ovenfor eller et salt derav, med et aldehyd med formelen (VII)
hvori R^ , R^ og Rg er som angitt ovenfor; og hvis ønskelig, omdanning av en forbindelse med formel (I) til en annen forbindelse med formel (I) og/eller, hvis ønskelig, omdaning av en forbindelse med formel (I) til et farma-søytisk akseptabelt salt og/eller, hvis ønskelig, omdanning av et salt til en fri forbindelse og/eller, hvis ønskelig, å separere en blanding av isomerer i de enkelte isomerer.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstillinger av forbindelser med formel (I), hvori m er 1 ; n er |l; R^ er hydrogen eller C-^ -C^ -alkyl, eventuelt usubstituert eller substituert med fenyl; X fullfører en enkeltbinding; eller X er C^ -Cg-alkylen eller C^-Cg-alkenylen, begge eventuelt substituert med opptil 1-3 kloratomer;
1*2 er piperidinometyl, morf olinometyl, (1-pyrrolidinyl) - metyl eller (1-piperazinyl)-metyl, hvori piperazinylringen eventuelt er substituert med C^ -C^ -alkyl, fenyl eller med C^ -C2 -alkoksykarbonyl; eller er karboksy eller C-^-C,--alkoksykarbonyl, eventuelt substituert med en N,N-dimetylamino- eller en N,N-dietylaminogruppe; R-, er hydrogen eller metyl; idet hver av R^ , R^ og Rg uavhengig er hydrogen, fluor, klor, C^ -C2 -alkyl, hydroksy, C^ -C^ -alkoksy, acetoksy, karboksy eller hvilke som helst to ved siden av hverandre stående R^ , R,- og Rg, tatt sammen danner en metylendioksy gruppe; samt farmasøytiske akseptable salter derav.
NO832662A 1982-08-05 1983-07-21 Fremgangsmaate for fremstilling av benzylidene-pyrrolo(2,1-b)quinazoliner og benzyliden-pyrido(2,1-b)quinazoliner NO832662L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8222591 1982-08-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO832662L true NO832662L (no) 1984-02-06

Family

ID=10532127

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO832662A NO832662L (no) 1982-08-05 1983-07-21 Fremgangsmaate for fremstilling av benzylidene-pyrrolo(2,1-b)quinazoliner og benzyliden-pyrido(2,1-b)quinazoliner

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4579847A (no)
JP (1) JPS5944388A (no)
KR (1) KR840005811A (no)
AT (1) ATA270583A (no)
AU (1) AU557305B2 (no)
BE (1) BE897358A (no)
CA (1) CA1212379A (no)
CH (1) CH654307A5 (no)
DE (1) DE3326511A1 (no)
DK (1) DK340083A (no)
ES (2) ES8501397A1 (no)
FI (1) FI74471C (no)
FR (1) FR2531957B1 (no)
GB (1) GB2125039B (no)
GR (1) GR78650B (no)
HU (1) HU188929B (no)
IL (1) IL69274A (no)
IT (1) IT1194346B (no)
NL (1) NL8302642A (no)
NO (1) NO832662L (no)
NZ (1) NZ204994A (no)
PH (1) PH22074A (no)
PT (1) PT77092B (no)
SE (1) SE461526B (no)
SU (1) SU1308197A3 (no)
YU (1) YU156283A (no)
ZA (1) ZA835288B (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106220631B (zh) * 2016-07-26 2019-02-05 中山大学 一种7位氟取代Isaindigotone衍生物及其制备方法和在制备抗癌药物中的应用
CA3069745A1 (en) 2017-08-03 2019-02-07 Galectin Sciences, Llc Compounds for the prevention and treatment of medical disorders and uses thereof

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3271396A (en) * 1964-08-17 1966-09-06 Squibb & Sons Inc Pyrido-quinazoline derivatives
DE1670416A1 (de) * 1966-12-30 1971-02-11 Chem Fab Von Heyden Gmbh Muenc Verfahren zur Herstellung von aminosubstituierten Chinazolinonderivaten
US4033961A (en) * 1975-10-07 1977-07-05 Warner-Lambert Company Pyrido[2-1-b]quinazolin-ones and their methods of preparation
IT1050750B (it) * 1975-12-05 1981-03-20 Erba Carlo Spa Derivati della 3.4 di idro chinazolina
JPS5942677B2 (ja) * 1975-12-19 1984-10-16 中外製薬株式会社 シユクゴウキナゾリノンユウドウタイノセイホウ
HU174693B (hu) * 1976-02-12 1980-03-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Sposob poluchenija kondensirovannykh proizvodnykh pirimidina
US4066767A (en) * 1976-11-01 1978-01-03 Warner-Lambert Company 8-(1H-Tetrazol-5-yl)-11H-pyrido[2,1-b]quinazolin-11-ones and method of treating bronchial asthma using them
DE2739020A1 (de) * 1977-08-26 1979-03-01 Schering Ag Pyrido eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu -chinazolinon-derivate, ihre herstellung und verwendung
AU527931B2 (en) * 1979-05-08 1983-03-31 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Substituted pyrido(1,2-a)pyrimidines
HU179443B (en) * 1979-05-11 1982-10-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing substituted geminal dihalogeno-derivatives of pyrido-square bracket-1,2-a-square closed-pyrimidines,pyrrolo-square bracket-1,2-a-square bracket closed-pyrimidines and pyrimido-square bracket-1,2,-a-square bracket closed-asepines
US4423048A (en) * 1979-11-23 1983-12-27 Pfizer Inc. Antiallergic and antiulcer 1-oxo-1H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carboxamides and intermediates therefor
AT377586B (de) * 1981-06-30 1985-04-10 Erba Farmitalia Verfahren zur herstellung von substituierten pyrrolo-(2,1-b)-chinazolinen und pyrido(2,1-b)chinazolinen

Also Published As

Publication number Publication date
GR78650B (no) 1984-09-27
PH22074A (en) 1988-05-20
IT8322255A0 (it) 1983-07-27
ATA270583A (de) 1991-11-15
IL69274A (en) 1986-08-31
PT77092A (en) 1983-08-01
ES524262A0 (es) 1984-11-16
GB8319929D0 (en) 1983-08-24
FR2531957B1 (no) 1986-12-05
CA1212379A (en) 1986-10-07
NZ204994A (en) 1985-08-30
IL69274A0 (en) 1983-11-30
FI832649A (fi) 1984-02-06
ES8501397A1 (es) 1984-11-16
US4579847A (en) 1986-04-01
DE3326511A1 (de) 1984-02-09
ZA835288B (en) 1984-03-28
DK340083A (da) 1984-02-06
ES529074A0 (es) 1985-05-16
PT77092B (en) 1986-03-12
SE8304111D0 (sv) 1983-07-22
FI74471B (fi) 1987-10-30
FI74471C (fi) 1988-02-08
FR2531957A1 (no) 1984-02-24
GB2125039B (en) 1985-09-04
AU557305B2 (en) 1986-12-18
IT1194346B (it) 1988-09-14
AU1711383A (en) 1984-02-09
SE8304111L (sv) 1984-02-06
SE461526B (sv) 1990-02-26
DK340083D0 (da) 1983-07-25
SU1308197A3 (ru) 1987-04-30
CH654307A5 (de) 1986-02-14
YU156283A (en) 1985-12-31
FI832649A0 (fi) 1983-07-20
GB2125039A (en) 1984-02-29
ES8505361A1 (es) 1985-05-16
JPS5944388A (ja) 1984-03-12
KR840005811A (ko) 1984-11-19
IT8322255A1 (it) 1985-01-27
BE897358A (fr) 1984-01-25
HU188929B (en) 1986-05-28
NL8302642A (nl) 1984-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2107479C (en) Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and anti-inflammatory agent containing the same
NO154522B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme kinolinderivater.
AU702587B2 (en) New heterocyclic spiro compounds, process for the preparation thereof,and pharmaceutical compositions containing them
SE444938B (sv) 5-karboxi-2h-bensofuran-3-on-derivat
US4515980A (en) Substituted aminobenzoates, their preparation and use
US3227716A (en) Therapeutically-active dibenzocycloheptane derivatives
CA2010217C (en) Aralkylamine compounds
AU584118B2 (en) 4-(isoxazolyl)-thiazole-2-oxamic acids and derivatives thereof
NO164899B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolylindolforbindelser.
NO832662L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av benzylidene-pyrrolo(2,1-b)quinazoliner og benzyliden-pyrido(2,1-b)quinazoliner
US3873538A (en) Amino-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthroic acids
IE55377B1 (en) 1,5-diphenylpyrazolin-3-one compounds,method for preparing them,and pharmaceutical compositions containing these compounds
FI72516B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 3,6-disubstituerade 2-cyklopropyl-kromoner.
CA1219869A (en) Condensed benzopyrone derivatives
US4243665A (en) 2-Heterocyclylalkyl-6-methoxy-naphthalenes
CA1084924A (en) 4-substituted derivatives of pyrazolo 1,5- a quinoxaline-3-carboxylic acids and esters
US4521419A (en) Condensed cycloaliphatic derivatives of substituted pyrido[1,2-a]pyrimidines and methods of treating allergic conditions, peptic ulcers and inhibiting gastric acid secretion with them
US3418317A (en) 1h-2,3-benzoxazine-4(3h)-one and its 3- and/or 6-substituted derivatives
GB2186570A (en) 9,10-dihydro-phenanthrene derivatives
US4629735A (en) Compositions containing substituted aminobenzoates and use thereof as inhibitors of lipoxygenase
AU607866B2 (en) LO/CO inhibiting benzoxazolones
GB2055797A (en) 2-[(Trimethoxy-phenyl)-cyclopropyl]-chromone derivatives and process for their preparation
DK156432B (da) 3-n-pyrrolo-5-sulfamoylbenzoesyre-derivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 3-n-pyrrolidino-5-sulfamoylbenzoesyre-derivater
CS268628B1 (cs) Způsob přípravy N-/2-/2-chlor-10,11-di hydrodibenzo|b,f|thiepin-10-ylthio/ethyl/piperszinů « jejich soli