NO830611L - Imidazotiadiazolalkenkarboksylsyreamider, nye mellomprodukter til deres fremstilling, deres fremstilling og deres anvendles i legemidler - Google Patents
Imidazotiadiazolalkenkarboksylsyreamider, nye mellomprodukter til deres fremstilling, deres fremstilling og deres anvendles i legemidlerInfo
- Publication number
- NO830611L NO830611L NO830611A NO830611A NO830611L NO 830611 L NO830611 L NO 830611L NO 830611 A NO830611 A NO 830611A NO 830611 A NO830611 A NO 830611A NO 830611 L NO830611 L NO 830611L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl
- different
- optionally
- general formula
- halogen
- Prior art date
Links
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 72
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 45
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 45
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 41
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 41
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 35
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 34
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 33
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 27
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 24
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 21
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 15
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 14
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 14
- -1 NH or N-alkyl Chemical compound 0.000 claims abstract description 13
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 6
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims abstract description 4
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229940116731 Uricosuric agent Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 58
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 26
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 11
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000003424 uricosuric effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003869 acetamides Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003383 uricosuric agent Substances 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- BOXRDDIXJOUZLV-UHFFFAOYSA-N 2h-imidazo[4,5-d]thiadiazole Chemical class N1SC2=NC=NC2=N1 BOXRDDIXJOUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000000894 saliuretic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLYQQFBHCFPEEU-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound NC1=NN=C(Br)S1 GLYQQFBHCFPEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N (-)-demecolcine Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C=C2[C@@H](NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N (2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-(methylamino)hexanal Chemical compound CN[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVTYQHASJXYMLQ-UHFFFAOYSA-N 2h-imidazo[4,5-d][1,3]thiazole-2-sulfonamide Chemical class C1=NC2=NC(S(=O)(=O)N)SC2=N1 OVTYQHASJXYMLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150090724 3 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N [K].CCO Chemical compound [K].CCO GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000002969 artificial stone Substances 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000002497 edematous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008151 electrolyte solution Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 244000243234 giant cane Species 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 159000000014 iron salts Chemical class 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002691 malonic acids Chemical class 0.000 description 1
- GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N meldrum's acid Chemical compound CC1(C)OC(=O)CC(=O)O1 GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 125000005106 triarylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Nye imidazotiadiazolalkenkarboksylsyreamider med den. generelle formel I. hvori R kan bety hydrogen, fenyl eller en hydrokarbonrest som eventuelt er avbrutt en gang med oksygen, NH, N-alkyl eller N-benzyl, og som eventuelt er substituert med halogen, R 2 betyr hydrogen eller resten CXR 8, idet 8 1 R har den for R angitte betydning, og idet X betyr 9 10 9 10 oksygen eller resten NR R , idet R og R er like eller forskjellige, og har den for Rangitte betydning, 1 2 eller R og R betyr sammen en gruppe med den generelle formel =()(Y-R), idet Y betyr resten N-alkyl, 12 13 og R og R er like eller forskjellige og har den for Rangitte betydning. Rkan ha den for R^ angitte betydning eller kan bety fenyl, furyl, tienyl, pyrimidyl eller pyridyl, idet ringene eventuelt er substi-4 5. tuert, R og R er like eller forskjellige og kan bety hydrogen eller alkyl, og Rogkan ha den for RT angitte betydning eller kan sammen med nitrogenatomet danne en 5- til 7-leddet ring som eventuelt er avbrutt ved et oksygen eller nitrogenatom, idet nitrogen even-. tuelt er substituert, og idet denne 5- til 7-leddede ring eventuelt er substituert, eller idet denne ring eventuelt kan være kondensert med en aromatisk ring med 6 eller 10 C-atomer. Det omtales forskjellige. fremgangsmåter til forbindelsenes fremstilling, nye mellomprodukter som anvendes ved deres fremstilling og deres .anvendelse i legemidler, spesielt i antihypertensiva, diuretika og uricosurika.
Description
Oppfinnelsen vedrører nye imidazotiadiazolalkenkarboksylsyreamider, forskjellige fremgangsmåter til deres fremstilling, nye mellomprodukter som anvendes ved deres fremstilling og deres anvendelse i legemidler, spesielt i antihypertensiva, diuretika og uricosurica..
Det er allerede kjent at bestemte imidazotiadiazoler har bio-logisk virkning, spesielt antitrombotiske og antimikrobielle egenskaper (sammenlign DE-OS 30 20 421).
Videre er det kjent at bestemte imidazotiadiazoler og imida-zotiazolsulfonamider har cerebrale virkninger (J.med. Chem., 1980, 117, IC. Barnisch et al.).
Den antihypertensive, diurétiske og uricosuriske virkning
av andre imidazoalkenkarboksylsyreamider er likeledes allerede nevnt (DE-OS 3 043 158).
Oppfinnelsen vedrører nye imidazotiadiazolalkenkårboksyl-syreamider med den generelle formel (I)
hvori
R"*" betyr hydrogen, aryl, substituert aryl eller en rettlinjet eller cyklisk, mettet eller umettet alifatisk hydrokarbonrest som eventuelt er avbrutt med 0, S, N, N-alkyl, N-aryl eller N-aralkyl og som eventuelt er substituert med hydroksy, alkoksy, alkyl, trifluormetyl, halogen, fenyl, alkoksykarbonyl eller dialkylamino, idet de to alkylrester eventuelt sammen med nitrogenatomet danner en 5- til 7-leddet ring som eventuelt inneholder et heteroatom fra gruppen = , S, NH eller N-alkyl og idet disse ovennevnte alkyl- og fenylrester på sin side eventuelt er substituert med halogen, trifluormetyl, alkyl, aryl, aralkyl, alkoksy, alkylmerkapto eller SO~-alkyl,
8^8 1
R 9 betyr hydrogen eller resten CXR , idet R har den for R
angitte, betydning og med R 1 er lik eller forskjellig og
9 10
idet X betyr oksygen, svovel eller resten NR R , idet
9 10
R og R er like eller forskjellige og hver gang har betydningen av R . og er lik eller forsjellig med R<1>eller betyr resten SOnR^'"'', idet n betyr 1 eller 2 og R"'""'' har den for R"*" angitte betydning og er lik eller forskjellig med R1 eller
12
R og R sammen betyr en gruppe med den generelle formel =C(R<12>)(Y-R<13>), idet Y betyr oksygen, svovel, NH eller 12 13 alkyl og R og R har hver den for R angitte betydning, er like eller forskjellige med hverandre og med R"<*>" og eventuelt med hverandre dannet under innbefatning av =C-Y en 5- til 7-leddet ring som eventuelt inneholder et
heteroatom fra gruppen 0, S, NH eller N-alkyl,
R 3 har den for R 1 angitte betydning og er lik eller forskjellig med B?~, eller betyr furyl, fenyl, tienyl, pyrimidyl, pyrazinyl, kinolinyl, isokinolinyl eller pyridyl, idet ringene eventuelt er substituerte med 1, 2 eller 3 like eller forskjellige substituenter av gruppen alkyl, aryl, alkoksy, halogen, nitro, trifluormetyl, SO -alkyl (n = 0, 1 eller 9 10 9 10 n
2) eller NR R , idet R og R har ovennevnte betydning,
R 4 betyr hydrogen, trifluormetyl eller alkyl,
R^ betyr hydrogen, alkyl, cyano, halogen, nitro, SO -alkyl
8 8 n
(n = 0, 1 eller 2) eller CXR , idet X og R har den ovenfor angitte betydning og
6*7 1
R og R hver har den for R angitte betydning og er lik
eller forskjellig med B?~ eller sammen med nitrogenatomet danner et 3- til 8-leddet mettet eller umettet ring som eventuelt inneholder 1 eller 2 heteroatomer fra gruppen oksygen, svovel eller nitrogen, idet nitrogenet eventuelt er substituert med hydrogen, alkyl, aryl eller aralkyl,
og idet denne 3- til 8-leddede ring eventuelt er substituert med 1, 2, 3! eller 4 like eller forskjellige substi-
tuenter fra gruppen alkyl, aryl, aralkyl, halogen, alkoksykarbonyl, hydroksyalkyl, alkoksyalkyl, alkoksy eller trifluormetyl
eller
idet denne ring kan være substituert med en eventuelt substituert aromatisk ring,
samt deres stereoisomere former av forskjellige enantiomere, diastereomere pg E/Z-isomere samt deres farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter.
Fremstillingen av imidazotiadiazolalkenkarboksylsyreamider ifølge oppfinnelsen med den generelle formel (I) foregår, idet
a) karbonylforbindelser med den generelle formel (II)
hvori
14
R -R har ovennevnte betydning,
omsettes med fosfonatforbindelser med den generelle formel (III)
hvori
5 7
R -R har den ovennevnte betydning,
og
14 15
R og R betyr eventuelt substituert alkyl eller aralkyl, i nærvær av sterke baser og i inerte organiske oppløsnings-midler ved temperaturer mellom -20 og 110°C, idet i tilfellet R 8 = CH-, og X = 0 fåes alkenkarboksylsyreamider
2
med den generelle formel (I) med R = H,
eller
b) alkenkarboksylsyreamider med den generelle formel (I),
1 7 ,L ' 2
hvori R -Rhar ovennevnte betydning og R = hydrogen, omsettes i inerte organiske oppløsningsmidler eventuelt i nærvær av en organisk base med egnede acyleringsmidler med den generelle formel (IV)
hvori
2' 2
R- har den ovenfor for R angitte betydning unntatt hydrogen eller
c) karbonylforbindelser med den generelle formel (II) omsettes i nærvær av sure eller basiske katalysatorer og
eventuelt i nærvær av inerte organiske oppløsningsmidler ved temperaturer mellom 20 og 200°C med acetamidderivater med den generelle formel (V)
hvori
R 5 , R 6 og R 7h'ar ovennevnte betydning,
eller
d) alkenkarboksylsyrer med den generelle formel (VI)
hvori
R -R har ovennevnte betydning,
amideres eventuelt etter aktivering av karboksylgruppen over det tilsvarende syreklorid, f.eks. (ved hjelp av tionylklorid) på vanlig måte i organiske inerte oppløsningsmidler ved temperaturer mellom.20 og 150°C,
med aminer med den generelle formel (VII)
hvori
R og R har ovennevnte betydning.
Alt etter valg av utgangsstoffer.kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen eksistere i stereoisomere former som forholder seg enten som bilde og speilbilde (enatiomere) eller som ikke forholder seg som bilde og speilbilde (diastereomere). Såvel antipodene som også racematene og diastereomerenblandingene er gjenstand for foreliggende oppfinnelse. Racematene lar seg likeledes som diastereomerene på kjent måte oppdele i de rene stereoisomere (sammenlign E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill 1962).
Dessuten omfattes forbindelsen de ved dobbeltbindingen av sidekjeden mulige E/Z-isomere som fremstilles etter kjente fremgangsmåter eller kan overføres i hverandre etter kjente fremgangsmåter. Som kjent fremgangsmåte skal det f.eks. nevnes bestrålingen med UV-stråler.
De som utgangsforbindelser anvendbare karbonylforbindelser med den generelle formel (II) er tidligere ikke kjent,
kan imidlertid fremstilles på analog måte etter kjente metoder fra imidazotiadiazoler med den generelle formel
(VIII)
hvori
13
R -R har ovennevnte betydning,
idet man omsetter de med dimetylformamid i nærvær av fosforoksyklorid ved temperaturer fra. 20-170°C (sammenlign f.eks. L. Pentimalli et al., Boll. Sei. Fac. Chim. Ind.. Bologna 23, 181 (1965), CA. 63, 17848 e (1965), D. Bower et al., J. Chem. Soc. 1955, 2834, A. Hetzheim et al., Chem. Ber. 103, 3533 (1970), H. Beyer et al., Z. Chem.
2, 152 (1962) og S. Kano, Yagukagu Zasski 92, 935 (1972)).
De som utgangsforbindelser anvendbare alkenkarboksylsyrer med den generelle formel (VI) er likeledes nye. De kan fremstilles etter kjénte metoder, idet
a) karbonylforbindelser med den generelle formel (II), 14
hvori R -R har den ovennevnte betydning, omsettes med fosfonatforbindelser med den generelle formel (IX)
hvori
5 14 15
R , R og R har ovennevnte betydning og
16
R betyr H, trialkyl- eller triarylsilyl eller betyr
14
en rest med samme betydning som R ,
i nærvær av sterke baser i inerte organiske oppløsningsmidler til alkenkarboksylsyrederivatene og disse forsåpes deretter med syrer eller lut til frie karboksylsyrer (sammenlign
W.S. Wadsworth et al., JACS 83, 1733 (1961)),
eller
b) karbonylforbindelser med den generelle formel (II), hvori 13 4
R -R har ovennevnte betydning, R. er lik hydrogen (alde-hyder)-, omsettes med malonsyrer med den generelle formel R<5->CH(COOH)2
hvori R^ har ovennevnte betydning, eller med meldrumsyre ' i nærvær av inerte organiske oppløsningsmidler eventuelt i nærvær av kondensasjonsmidler (sammenlign C. Jones,
Org. Reactions, bind 15, s. 204 ff).
De som utgangsforbindelser anvendbare imidazotiadiazoler med den generelle formel (VIII) er kjent eller kan f.eks. fåes ved omsetning av 2-brom-5-amino-l,3,4-tiadiazol med a-halo-3 3 genketoner med den generelle formel Y-Cr^-CO-R , idet R har ovennevnte betydning og Y betyr Cl, Br eller J i organiske oppløsningsmidler og etterfølgende behandling med et over-skudd av aminer med den generelle formel I^N-R fulgt av en omsetning med acyleringsmidler med den generelle formel 8 18
R CXC1, idet R , R og X har ovennevnte betydning.
Hvis det ikke uttrykkelig er angitt annet betyr i foreliggende beskrivelse aryl en aromatisk hydrokarbonrest med 6-14 C-atomer, spesielt fenyl eller naftyl.
Den alifatiske hydrokarbonrest betyr en rettlinjet, forgrenet, cyklisk, mettet eller umettet hydrokarbonrest med inntil 12 C-atomer, spesielt med inntil 6 C-atomer.
Alkyl betyr en mettet, rettlinjet, forgrenet eller cyklisk alkylrest med inntil 10 C-atomer, spesielt med inntil 6 C-atomer.
Aralkyl inneholder fortrinnsvis en alkylengruppe med 1-4 C-atomer som er substituert med fenyl eller naftyl.
Alkoksy betyr fortrinnsvis en alkoksyrest med 1-12 C-atomer, spesielt med 1-6 C-atomer, som kan være rettlinjet eller forgrenet.
Halogen betyr fortrinnsvis fluor, klor eller brom.
Oppfinnelsens gjenstand er fortrinnsvis forbindelse med den generelle formel (I), hvori
R betyr hydrogen eller fenyl, som.eventuelt er substituert med halogen, trifluormetyl, alkyl, alkoksy, alkylmerkapto, alkylamino med hver gang 1-4 karbonatomer i alkyl- og alkoksyrestene eller med amino
eller
betyr en rettlinjet eller cyklisk, mettet eller umettet alifatisk hydrokarbonrest med inntil 12 karbonatomer, spesielt med inntil 6 karbonatomer, som eventuelt er avbrutt en eller to ganger med 0, N, NH, N-alkyl (1-4 C-atomer), N-fenyl eller N-benzyl og som eventuelt er substituert med hydroksy, alkyl (1-4 C-atomer), trifluormetyl, halogen, fenyl eller alkoksykarbonyl med inntil 5 C-atomer eller med en dialkylaminorest, idet de to
alkylrester hver gang inneholder 1-4 karbonatomer eller idet de eventuelt med nitrogenatomet danner en 5- til 7-leddet ring som eventuelt inneholder et heteroatom fra gruppen 0, NH eller N-alkyl (1-4 C-atomer) og som eventuelt er substituert med halogen eller alkyl med 1-4 C-atomer,
2 8 8
R betyr hydrogen eller resten CXR , idet R har den for
R angitte betydning og er lik eller forskjellig med denne, og idet X betyr oksygen, svovel eller resten
9 10 9 10
NR R , idet R og R er like eller forskjellige og betyr hydrogen, fenyl, benzyl eller alkyl med 1-6 karbonatomer, "idet alkyl- og fenylresten eventuelt er substituert med halogen eller alkoksy med 1-4 karbonatomer eller betyr resten SO R 1, idet n betyr 1 eller
11 1 n 2 og R har den for R angitte betydning og er lik eller forskjellig med R"^, eller 1 2
R og R sammen betyr en gruppe med den generelle formel
12 13
=C(R )(Y-R ), idet Y betyr oksygen, svovel, NH eller
12 13
N-alkyl med 1-4 C-atomer, og R og R hver er like eller forskjellige og har den for R^ angitte betydning og er lik eller forskjellig med R"<*>" og eventuelt med hverandre under innbefatning av =C-Y danner en 5- til 7-leddet ring, som eventuelt inneholder: et heteroatom av gruppen oksygen, svovel, NH eller N-alkyl med 1-4 C-atomer,
3 1-
R har den for R angitte betydning og er lik eller forskjellig med R"<*>" eller betyr furyl, tienyl, pyrimidyl eller pyridyl, idet ringene eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3
like eller forskjellige substituenter av gruppen halogen, nitro, trifluormetyl, fenyl, alkyl, alkoksy, dialkylamino eller SOn~alkyl (n = 0, 1 eller 2), idet de nevnte alkyl-og -alkoksyrestene hver inneholder 1-4 karbonatomer,
R 4 betyr hydrogen, trifluormetyl eller alkyl,
R^ betyr hydrogen, cyano, halogen, nitro, alkyl, SO -alkyl 8 n eller CXR , idet de nevnte alkylrester inneholder 1-4 karbonatomer og idet n, X og R 8 har ovennevnte betydning og
6 7 1
R og R har hver den for R angitte betydning og er lik
eller forskjellig med R"<*>",
eller
danner sammen med nitrogenatomet en 5- til 7-leddet
mettet eller umettet ring, som eventuelt inneholder 1
eller 2 ytterligere heteroatomer fra gruppen oksygen, svovel eller nitrogen, idet nitrogen eventuelt er substituert med hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer, fenyl eller benzyl og idet denne 5- til 7-leddede ringen eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 like eller forskjellige substituenter fra gruppen halogen, trifluormetyl, fenyl, benzyl, alkyl, alkoksy, alkoksyalkyl, hydroksyalkyl eller alkoksykarbonyl, idet de nevnte alkyl- og alkoksyrester hver inneholder 1-4 C-atomer eller
idet denne 5- til 7-leddede ring eventuelt kan være kondensert med en aromatisk ring med 6-10 karbonatomer som på sin side kan være substituert med halogen, trifluormetyl, nitroalkyl eller alkoksy med hver 1-4 C-atomer,
samt deres stereoisomere former og deres farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter.
Spesielt å fremheve er forbindelser med den. generelle formel (I) , hvori
R?~betyr hydrogen, fenyl eller en rettlinjet forgrenet eller cyklisk mettet eller umettet hydrokarbonrest med inntil 6 karbonatomer som eventuelt er avbrutt en gang med oksygen, NH, N-alkyl med 1-4 C-atomer eller N-benzyl og som eventuelt er substituert med halogen,
2 8 8 1 R betyr hydrogen eller resten CXR , idet R har den for R
angitte betydning (lik eller forskjellig) og. idet X betyr
9 10 9 10
oksygen eller resten NR R , idet R og R er like eller forskjellige og hver gang har den for R"*" angitte betydning,
eller
1 2
R og R sammen bétyr en gruppe med den generelle formel =C(R<12>)(Y-R<13>), idet Y betyr resten N-alkyl med 1-4 C-<12><13>atomer og R og R er like eller forskjellige og hver har den for R angitte betydning og er lik eller forskjellig med r\ 3 1
R har den for R angitte betydning og er lik eller forskjellig med R"'" eller betyr fenyl, furyl, tienyl, pyrimidyl eller pyridyl, idet ringene eventuelt er substituert med en eller to like eller forskjellige substituenter fra gruppen halogen, nitro, trifluormetyl, fenyl, alkyl, alkoksy, dialkylamino eller SOn~alkyl (n = 0 eller 2), idet de nevnte alkyl- og alkoksyrester hver gang inneholder 1-4 karbonatomer,
4 5
R og R er like eller forskjellige og betyr hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer,
og
6 7 1
R og R har den for R angitte betydning og er lik eller forskjellig med R"*"
eller
danner sammen med nitrogenatomet en 5- til 7-leddet ring som eventuelt er avbrutt med et oksygen- eller nitrogenatom, idet nitrogen eventuelt er substituert
med hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer eller benzyl, og idet denne 5- til 7-leddede ring eventuelt er substituert med en eller to like eller forskjellige substituenter fra gruppen halogen, benzyl, trifluormetyl, alkyl eller alkoksy med hver gang 1-4 karbonatomer,
eller
idet denne ring eventuelt kan være kondensert med en aromatisk ring med 6 eller 10 C-atomer,
samt deres stereoisomere former av de forskjellige enatiomere, diastereomere og Z/E-isomere samt deres farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter.
Oppfinnelsens gjenstand er også de som mellomprodukter anvendbare karbonylforbindelser med den generelle formel (II) og alkenkarboksylsyrene med den generelle formel (VI) samt fremgangsmåte til deres fremstilling.
De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen utmerker seg overraskende ved sterke biologiske virkninger. Spesielt har de utpregede diuretiske og saluretiske virkninger og kan derfor anvendes som diuretika, saluretika og antihypertensiva.
Ved dyreforsøk på mus, rotter resp. hunder viser det seg at forbindelsene ifølge oppfinnelsen ved oral applikasjon allerede ved doseringer under 10 mg/kg har en utpreget diuretisk og saluretisk virkning ved samtidig god tålbarhet. Ved kjennskap til teknikkens stand kunne disset fordelaktige egenskaper ikke ventes.
De overraskende og fordelaktige virkninger av forbindelsen ifølge oppfinnelsen lar seg fastslå etter følgende prøve-metoder: Blodtrykkvirkningen fastslås på gullbladhøytrykksrotter ifølge Breuninger, H. "Methoden zur unblutigen Messung des Blutdruckes an Kleintieren, Arzneimittelforsch'.' 6, 222-225 (1965) .
<B>) 2iu£etisk_virknin2_E§_rotter
Fastende hannrotter i vekt på 150-250 g (SPF, Wistar, hver gang n = 4 par) behandles med 10 ml/kg p.o. tylose-suspersjon (0,5%) som kontroller resp. med 100 mg/kg p.o. prøvestoff i 10 ml/kg p.o. tylose-suspensjon ved hjelp av sluksonde. Dyrene bringes i stoffskiftebur og det bestemmes urin- og elektrolyttutskyllelse over 6 timer (Na + og K<+>bestemmelse: IL-flammefotometer).
C) 5iuretisk_virjcning_p_å_hunder
På fastende, våkne hunn-Beagle-hunder katetiseres urin-blæren og urin- og elektrolyttutskillelse bestemmes over 180 minutter (fraksjonert over hver "gang 30 minutter) . Dyrene får i løpet av denne tid over en permanent infu-sjon en elektrolyttoppløsning intravenøst og ved begynn-elsen av forsøket tilføres prøvestoff oralt i 1 ml/kg tylose-suspensjon (0,5%). Urinen analyseres på Na+, K<+>, klor, bikarbonat og pH.
°) 3iyE§£i§]S_YiE^Qi?12_Eå_Sy§
Fastende hann-SPF-mus i vekt på 2 0-25 g (n = 6x3 dyr/ bur) får 100 ml/kg tylose-suspensjon (0,5%) som kontroller resp. 100 mg/kg prøvestoff i tylose-suspensjon oralt tilført.
Utskillelsen av urin, Na<+>og K<+>resp. urinsyre bestemmes over 2 og 4 timer i stof f skif tebur."
E) ?§52iS^^_lE§t§S§222§EE^Y§_Eå_E2£ter
Til påvisning av uricosurisk virkning vises på våkne, fastende hannrotter (SPF-Wistar, vekt 180-250 g) inn-virkningen av forbindelsen ifølge oppfinnelsen på fenol-rød-blodspeile. Etter metoden av Kreppel, E. (Med. exp. 1 (1959), 285-289) får hver gang 8 dyr 75 mg/kg fenolrødt i 5 ml/kg koksaltoppløsning intraperitonealt. etter at det på den 30 minutter på forhånd enten var administrert 10 mg/kg tylose-suspensjon (0,5%) som kontrolle eller 100 mg/kg prøvestoff i tylose-suspensjon. Plasma utvinnes ved punksjon av det retroorbitale veneplexus 30, 60 og 120 minutter etter inngivning.;av fenolrødt resp.- 60, 90 og 150 minutter etter stoffinngivning, blandes med NaOH og ekstinksjonen bestemmes ved 546 nm i fotometer (Eppendorf).
En potensiell uricosurisk virkning foreligger, når ekstink-sjonsverdiene er tydelig høyere enn i kontrollgruppen.
De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen er anvendbare som legemidler. De bevirker ved oral eller parenteral anvendelse en økning av vann- og saltutskillelse og kan derfor tjene til behandling av ødematøse og hypertone tilstander
og til utskylling av toksiske stoffer.
Dessuten kan forbindelsene anvendes ved akutt nyresvikt. Spesielt viser de også en fordelaktig uricosurisk virkning.
De nye forbindelser kan på kjent måte overføres i de vanlige formuleringer som tabletter, kapsler, dragéer, piller, granulater, siruper, emulsjoner, suspensjoner og oppløsninger under anvendelse av inerte, ikke-toksiske farmasøytisk egnede bærestoffer eller oppløsningsmidler. Herved skal
den terapeutisk virksomme forbindelse hver gang være til stede i en konsentrasjon på ca. 0,5 til 90 vekt-% av den samlede blanding, dvs, mengder som er tilstrekkelig til
å oppnå det angitte doseringsspillerom.
Formuleringene fremstilles eksempelvis ved drøying av de virksomme stoffer~med oppløsningsmidler og/eller bærestoffer eventuelt under anvendelse av emulgeringsmidler og/eller dispergeringsmidler, idet f.eks. i tilfelle av anvendelse av vann som fortynningsmiddel kan eventuelt organisk oppløs-ningsmiddel anvendes som hjelpeoppløsningsmiddel.
Som hjelpestoffer skal eksempelvis anføres:
vann, ikke-toksisk organisk oppløsningsmiddel som parafiner (f.eks. jord-oljefraksjoner), planteoljer (f.eks. jordnøtt-sesamolje), alkoholer (f.eks. etylalkoholglycerol), glykoler (f.eks. propylenglykol, polyetylenglykol), faste bærestoffer som f.eks. naturlig steinmel (f.eks. kaolin, leirjord, talkum, kritt) syntetisk stenmel (f.eks. høydispers kiselsyre, silikater), sukker (f.eks. rørsukker, melkesukker og drue-sukker) , emulgeringsmidler som ikke-ionogene og anioniske emulgatorer, f.eks. polyoksyetylen-fettsyre-estere, polyoksyetylen-fettalkohol - etere, alkylsulfonater og arylsulfonater) , dispergeringsmiddel (f .eks., lignin-,; metylcellulose, stivelse og pol-yvinylpyrrolidon) og glidemidler (f.eks. magnesiumstearat, talkum, stearinsyre og natriumlaurylsulfat.
Applikasjonen foregår på vanlig måte, fortrinnsvis oralt eller parenteralt.
I tilfelle oral anvendelse kan tabletter selvsagt foruten de nevnte bærestoffer også inneholde tilsetninger som natrium-citrat, kalsiumkarbonat og kalsiumfosfat sammen med forskjellige tilsetningsstoffer som stivelse, fortrinnsvis potetstivelser, gelatin og lignende. Videre kan det medan-vendes glidemidler som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum til tablettering. I tilfelle vandige suspensjoner og/eller eleksirer: som er tenkt for oral anvendelse kan de virksomme stoffer blandes foruten med de overnevnte hjelpestoffer med forskjellig smakforbedrere og fargestoffer.
For tilfelle parenteral anvendelse kan det anvendes oppløs-ninger av de virksomme stoffer under anvendelse av egnde flytende bærematerialer som spesielt fordelaktig for tilfelle med parenteral anvendelse har det vist seg det faktum at forbindelsene ifølge oppfinnelsen er i stand til å danne i vann godt oppløselige salter. Disse salter fåes når man forener forbindelsene ifølge oppfinnelsen i et egnet oppløs- ningsmiddel med den ekvimolare mengde av en ikké-toksisk uorganisk eller organisk base. Som eksempler skal nevnes: natronlut, kalilut, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, amino-tris-hydroksymetyl-metan, glukosamin, N-metylglukosamin. Slike salter kan også ha en øket betydning for den orale anvendelse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, idet de aksel-ererer eller forsinker resorbsjon alt etter ønske. Som eksempler skal det foruten de ovenfor allerede nevnte salter nevnes: magnesiumsalter, kalsiumsalter, aluminiumsalter og jernsalter.
Generelt har det vist seg fordelaktig ved parenteral applikasjon å administrere mengder fra ca*. 0,05 til 100 mg/kg, fortrinnsvis ca. 0,1 til 10 mg/kg legemsvekt pr. dag for å oppnå virksomme resultater og ved oral applikasjon utgjør doseringen ca. 0,1 til 500 mg/kg, fortrinnsvis 0,5 til 100 mg/ kg legemsvekt pr. dag.
Allikevel kan det eventuelt være nødvendig å avvike fra de nevnte mengder, nemlig i avhengighet av forsøksdyrets legemsvekt, applikasjonsmåtens type, men også på grunn av dyre-typen og dens individuelle forhold overfor medikamenter respektiv typen av dets formulering og tidspunktet respektiv intervallet hvortil administreringen foregår. Således kan det i få tilfeller være tilstrekkelig å komme ut med mindre enn overnevnte minstemengde, mens i andre tilfeller nevnte øvre grense må overskrides. I tilfelle applikasjon av større mengder kan det være å anbefale å fordele disse i flere enkeltinngivninger over dagen.
Disse angivelser gjelder såvel for anvendelse av forbindelsen ifølge oppfinnelsen i veterinær- som også i humanmedisin.
De ved gjennomføring av fremstillingsfremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendte fosfonatforbindelser med den generelle formel III er kjent eller kan fremstilles etter kjente metoder
Som sterke baser til anvendelse ved gjennomføring av fremgangsmåtevariant a) skal det eksempelvis nevnes: Alkalihydrider som natriumhydrid, kaliumhydrid, li-tiumhydrid og alkalialkoholater soirv natriumetylat, kaliumetylat eller kaliummetylat eller alkalimetallalkyler som metyllitium eller butyllitium.
De ved gjennomføring av fremgangsmåtevariant c) anvendte acetamidderivater med den generelle formel V er kjent eller kan fremstilles etter kjente metoder (sml. a) Brit. Patent 715 896 (1954) CA. 49, 13290d (1955), b) Tysk patent 1 142 859
(1960), C. A. 59, 7377c (1963)).
Ved denne fremgangsmåtevariant c) anvendes fortrinnsvis sure eller basiske katalysatorer, hvorav det eksempelvis skal nevnes: basiske aminer som dialkylaminer, piperidiner eller pyridin eller uorganiske syrer, spesielt saltsyre eller kondensasjonsmidler som karboksylsyreanhydrider.
I henhold til fremgangsmåtevariant d) anvendte alkensyre med den generelle formel VI er tideligere ikke vært kjent,
lar seg imidlertid fremstille etter de ovenfor angitte fremgangsmåter på i og for seg kjent måte. Den for omsetningen med aminer hensiktsmessig aktivering av den fri karboksylgruppe foregår fortrinnsvis over det tilsvarende syrehalogenid, spesielt over det tilsvarende syreklorid under anvendelse av halogeniddannere som f. eks. tionylklorid, fosfortriklorid og fosforpentaklorid.
Ved alle fremgangsmåter ifølge oppfinnelsen kan det
som fortynningsmidler anvendes de vanlige inerte organiske opp-løsningsmidler. Hertil hører fortrinnsvis etere, dietyleter, glykol-eter som glykoldimetyleter, dioksan, tetrahydrofuran eller alkoholer, som metanol, etanol, propanol, butanol, bensylalkohol eller sulfoksyder som dimetylsulfoksyd, baser, som pyridin, chinolin, picolin eller hydrokarboner som bensen, toluen, xylen, samt dimetylformamid.
Ved fremstilling av alkensyre med den generelle formel VI benyttes for forsåpning av de tilsvarende estere som baser, fortrinnsvis: Alkalimetallhydroksyder som natriumhydroksyd, ka-liumhydroksyd, jordalkalihydroksyd som bariumhydroksyd eller kalsiumhydroksyd.
Ved fremstillingen over aldehydene med den generelle formel II med R 4 lik hydrogen med malonsyre med den generelle formel R^-CHfCOOH^ anvendes fortrinnsvis som kondensasjons-middel: Pyridin, substituerte pyridinderiyater som dialkyl-aminopyridin, chinolin, isochinoliri,. dialkylaminer som dimetyl-amin, dibutylamin, pyrrolidin, piperidin, og tilsvarende nitrogen-holdige organiske baser.
De følgende eksempler A til G forklarer fremstillingen av de ifølge oppfinnelsen som utgangsstoffer anvendte imidazotiadiazoler med den generelle formel VIII (tabell 1).
Eksemplene H til L forklarer fremstillingen av de ifølge oppfinnelsen anvendte karbonylforbindelser med den generelle formel. II (tabell 2).
De deretter følgende eksempler forklarer fremstillingen av imidazotiadiazolalkensyreamidene ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I (tabell 3).
UtføreIseseksempler
Eksempler for fremstilling av imidazotiadiazoler med den generelle formel VIII
Eksempel A
2- metylamino- 6- fenylimidazo /~ 2, l- b7~ l, 3, 4- tiadiazol.
18,0 g 2-brom-5-amino-l,3,4-tiadiazol (0,1 mol) og 20,0 g w-bromacetofenon (0,1 mol) oppvarmes i 250 ml dimetylformamid 4,5 time ved 100°C. Etter avkjøling ved værelsestemperatur blandes med 100 ml isvann og utfellingen frasuges. Etter tørkning opptas i kloroform og etter tilsetning av eter omkrystalliseres. Rå 2-brom-6-fenylimidazo / 2,l-b/-l,3,4-tiadiazol oppvarmes deretter i 250 ml etanol med 25 ml 30 %-ig metyl-aminoppløsning i to timer under tilbakeløp. Etter avkjøling utfeller man ved tilsetning av 200 ml vann, frasuger utfellingen og omkrystalliserer fra kloroform/eter.
Utbytte 12,6 g (55 %), sm.p. 177°C.
Eksempel B
N-acetyl-N-metyl-2-amino-6-fenylimidazo £~ 2,l-b7-l,3,4-tiadiazol.
23,0 g 2-metylamino-6-fenyl-imidazo-/~2,l-b7-l,3,4-tiadiazol (0,1 mol) oppvarmes i 200 ml acetanhydrid til tilbake-løp. Etter avkjøling tilsetter man 200 ml eter, frasuger utfellingen og tørker. Utbytte 25,8 g (99 %) Sm.p. 280°C.
Eksempler for fremstilling av karbonylforbindelse med den generelle formel II
Eksempel H
N-acetyl-N-metyl-2-amino-6-fenyl-imidazo- /~2,l-b7~l r 3,4-tiadiazol- 5- karbaldehyd.
27,2 g N-acetyl-N-metyl-2-amino-6-fenyl-imidazo-/ 2 , l- b/- l, 3 ,4-tiadiazol (0,1 mol) haes ved vær el ses temperatur til en kald fremstilt oppløsning av 18 ml fosforoksyklorid i 300 ml tørr dimetylformamid og oppvarmes 4 5 minutter ved 80°C. Etter av-kjøling tilsetter man 25 0 ml isvann, frasuger og oppløser utfellingen i kloroform. Etter tørkning over natriumsulfat inn-dampes og omkrystalliseres etter tilsetning av eter.
Utbytte: 27,0 g (90 %), sm.p. 237°C.
Eksempler for fremstilling av imidazotiadiazolalkenkarboksylsyreamider med den generelle formel I Eksempel 1
N-/ 8-(2-metylamino-6-fenylimidazo / 2,l-b/-l/3,4-tiadiazol-5-yl) - E- propenoyl/ piperidin.
Til 0,33 g natriumhydrid 80 .% (0,011 mol) (avoljet
med petroleter) i 100 ml toluen (vannfri) settes 2,9 g dietyl-fosfonoeddiksyrepiperidid (0,011 mol) og oppvarmes til 6 0°C inntil hydrogenutviklingen er avsluttet. Ved værelsestemperatur tilsettes 2,6 g N-acetyl-N-metyl-2-amino-6-f enyl-imidazo-/~2 , 1- b/-1,3,4-tiadiazol-5-karbaldehyd og omrøres i en time ved 5 0°C.
Etter avkjøling blandes med 20 ml etanol og etter 3 0 minutter med 100 ml vann. Den organiske fase adskilles, den vandige fase ekstra-heres ennå to ganger med kloroform, og den organiske fase tør-
kes over natriumsulfat. Etter inndampning omkrystalliserer man fra kloroform/eter.
Utbytte 2,4 9 g (68 %) sm.p. 264°C.
Eksempel 2
N-/~B-(N-acetyl-N-metyl-2-amino-5-fenyl-imidazo-/~2,l-b/-l,3,4-tiadiazol- 5- yl) - E- propenoyl/- piperidin.
2,67 g N-3-(2-metylamino-6-fenyl-imidazo-/~2,l-b7-l,3,4-
tiadiazol-5-yl)-E-propenoyl-piperidin (0,01 mol) oppvarmes i 50 ml acetanhydrid i en time ved tilbakeløp. Etter avkjøling blandes med 50 ml eter og utfellingen frasuges.
o
Utbytte: 2,94 g (72 %) sm.p. 209 C.
Claims (11)
1. Imidazotiadiazolalkenkarboksylsyreamider med den
hvori
R <1> betyr hydrogen, aryl, substituert aryl eller.en rettlinjet eller syklisk mettet eller umettet alifatisk hydrokarbonrest,
som eventuelt er avbrutt med 0, S, N, N-alkyl, N-aryl eller N-aralkyl, og som eventuelt er substituert med hydroksy, alkoksy, alkyl, trifluormetyl, halogen, fenyl, alkoksykarbonyl eller dialkylamino, idet de to alkylrester eventuelt sammen med nitrogenatomet danner en 5- til 7-leddet ring, som eventuelt inneholder et heteroatom fra gruppen 0, S, NH eller N-alkyl, og idet disse overnevnte alkyl- og fenylrester på sin side eventuelt er substituert med halogen, trifluormetyl, alkyl, aryl, aralkyl, alkoksy, alkylmerkapto eller S0„-alkyl,
8 8 1 R~ betyr hydrogen, eller resten CXR , idet R har den for R. angitte betydning og er lik eller forskjellige med R 1, idet X be-
9 10 9 10 tyr oksygen, svovel eller resten NR R , idet R og R er like eller forskjellige, og hver gang har betydningen av R"<*>" og er lik eller forskjellig med R <1> , eller betyr resten SO R11, idet n 11 ~ 1 n
betyr 1 eller 2, og R har den for R angitte betydning, og lik eller forskjellig med R" <*> ", eller
12 12 R og R sammen betyr en gruppe med den generelle formel =C(R ) (Y-R "13 ), idet Y betyr oksygen, svovel, NH eller N-alkyl, og R <12>
13 1
og R hver.gang -har den for R angitte betydning, er like eller forskjellige med hverandre og med R" <*> " og eventuelt med hverandre under innbefatning av =C-Y danner en 5- til 7-leddet ring, som eventuelt inneholder et heteroatom fra gruppen 0, S, NH eller N-alkyl,
R <3> har den for R"<1>" angitte betydning, og lik eller forskjellig med R , eller betyr furyl, fenyl, tienyl, pyrimidyl, pyrazinyl, chino- linyl, isochinolinyl eller pyridyl, idet ringene eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 like eller forskjellige substituenter fra gruppen alkyl, aryl, alkoksy, halogen, nitro, trifluormetyl, SO -alkyl (n = 0, 1 eller 2) eller NR9R10, idet 9 10 n ■ "
R og R har overnevnte betydning, '
R 4 betyr hydrogen,trifluormetyl, eller alkyl,
5
R betyr hydrogen, alkyl, cyano, halogen, nitro, SO -alkyl (n = 8 8 ^ 0, 1 eller 2), eller CXR , idet X og R har overnevnte betydning,
og
R 6 og R 7 hver har den for R 1 angitte betydning, og er like eller forskjellige med R?-, eller sammen med nitrogenatomet danner en 3- til 8-leddet mettet eller umettet ring, som eventuelt inneholder 1 eller 2 ytterligere heteroatomer fra gruppen oksygen, svovel eller nitrogen, idet nitrogen eventuelt er substituert med hydrogen, alkyl, aryl eller aralkyl, og idet denne 3- til 8-leddet ring eventuelt er substituert med 1, 2, 3 eller 4 like eller forskjellige substituenter fra gruppen alkyl, aryl, aralkyl, halogen, alkoksykarbonyl, hydroksyalkyl, alkoksyalkyl, alkoksy eller trifluormetyl, eller idet denne ring kan være kondensert med en eventuelt substituert aromatisk ring,
samt deres stereoisomere former av de forskjellige enantiomere, diastereomere og E/Z-isomere, samt deres farmasøytiske tålbare syreaddisjonssalter.
2. Forbindelser med den generelle formel I ifølge krav 1, hvori
R betyr hydrogen eller fenyl, som eventuelt er substituert med halogen, trifluormetyl, alkyl, alkoksy, alkylmerkapto, alkylamino med hver gang 1 til 4 karbonatomer i alkyl- og alkoksy-resten eller med amino, eller betyr en rettlinjet eller syklisk mettet eller umettet alifatisk hydrokarbonrest med inntil 12 karbonatomer, spesielt med inntil 6 karbonatomer som eventuelt er avbrutt 1 eller 2 ganger med 0, N, NH, N-alkyl (1-4 C-atomer) N-fenyl eller N-bensyl og som eventuelt er substituert med hydroksy, alkyl (1-4 C-atomer), trifluormetyl, halogen, fenyl eller alkoksykarbonyl med inntil 5 C-atomer, eller med en dialkylaminorest,
idet de to alkylrester hver inneholder 1 til 4 karbonatomer, eller idet de eventuelt med nitrogenatomet danner en 5- til 7-leddet ring, som eventuelt inneholder et heteroatom fra gruppen 0, NH, eller N-alkyl (1-4 C-atomer) og som eventuelt er substituert med halogen eller alkyl med inntil 4 C-atomer,
2 8 8 1 R betyr hydrogen eller resten CXR , idet R har den for R angitte betydning, og er like eller forskjellige med denne, og
' 9 10 9 10 idet X betyr oksygen, svovel eller resten NR R , idet R og R er like eller forskjellige, og betyr hydrogen, fenyl, bensyl, eller alkyl med 1- 6 karbonatomer, idet alkyl- og fenylresten eventuelt er substituert med halogen eller alkoksy med 1-4 karbonatomer, eller betyr resten SO R"*"1, idet n betyr 1 eller 2, 11 1 n
og R har den for R angitte betydning, og er like eller forskjellige med , eller
12 12 R og R sammen betyr en gruppe med den generelle formel =C(R ) (Y-R<13> ), idet Y betyr oksygen, svovel, NH eller N-alkyl (1-4 C-12 13 1
atomer), og R og R hver gang har deri for R angitte betydning, er like eller forskjellige fra hverandre og med R , og eventuelt med hverandre under innbefatning av =C-Y danner en 5- til 7-leddet ring, som eventuelt inneholder et heteroatom fra gruppen 0, S, NH eller N-alkyl (1-4 C-atomer),
3 1
R har den for R angitte betydning, og er lik eller forskjellig med R" '' , eller betyr fenyl, furyl, tienyi, pyrimidyl eller pyridyl, idet ringene eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 like eller forskjellige substituenter fra gruppen halogen, nitro, trifluormetyl, fenyl, alkyl, alkoksy, dialkylamino eller SOn~ alkyl (n = 0, 1 eller 2), idet de nevnte alkyl- og alkoksyrester hver gang inneholder 1-4 karbonatomer,
R 4 betyr hydrogen,trifluormetyl eller alkyl,
R <5> b8 etyr hydrogen, cyano, halogen, nitro, alkyl, SO^ -alkyl eller CXR , idet de nevnte alkylrester inneholder 1 til 4 karbonatomer, og idet n, X og R g har overnevnte betydning, og
R 6 og R7 ' har hver gang den for R 1 angitte betydning, og er like eller forskjellige med R" <*> ", eller danner sammen med nitrogenatomet en 5- 7-leddet mettet eller umettet ring, som eventuelt inneholder 1 eller 2 ytterligere heteroatomer fra gruppen oksygen, svovel eller nitrogen, idet nitrogen eventuelt er substituert med hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer, fenyl eller benzyl, og idet denne 5- til 7-leddede ring eventuelt er substituert med 1,2 eller 3 like eller forskjellige substituenter fra gruppen halogen, trifluormetyl, fenyl, benzyl, alkyl, alkoksy, alkoksyalkyl, hydroksyalkyl, eller alkoksykarbonyl, idet de nevnte alkyl- og alkoksyrester hver gang inneholder 1-4 C-atomer, eller -idet denne 5- til 7-leddete ring eventuelt kan være kondensert med en aromatisk ring med 6 - 10 karbonatomer, som på sin side kan være substituert med halogen, trifluormetyl, nitroalkyl eller alkoksy med hver gang 1 - 4 C-atomer,
samt deres stereoisomere former og déres farmasøytiske tålbare syreaddisjonssalter.
3. Forbindelser med den generelle formel I ifølge krav 1, hvori
R" <*> " betyr hydrogen, fenyl eller en rettlinjet, forgrenet eller cyklisk mettet eller umettet hydrokarbonrest med inntil 6 karbonatomer som eventuelt er avbrutt en gang med oksygen, NH, N-alkyl med 1 til 4 C-atomer eller N-benzyl, og som eventuelt er substituert med halogen,
R <2> betyr hydrogen eller resten CXR <8> idet R <8> har den for R <1> angitte betydning, (like eller forskjellige) og idet X betyr oksygen eller 9 10 9 10
resten NR R , idet R og R er like eller forskjellige og hver gang har den for R angitte betydning, eller
R 1 og R <2> sammen ståo r for en gruppe med den generelle formel =C (R<12> ) 13 12 (Y-R ), idet Y betyr resten N-alkyl med 1 til 4 C-atomer, og R ogR<13> er like eller forskjellige, og hver gang har den for R <1> angitte betydning, og er like eller forskjellige med R"<*>" ,
R <3> har den for R <1> angite betydning, og er like eller forskjellige medR"<*>" , eller betyr fenyl, furyl, tienyl, pyrimidyl eller pyridyl, idet ringene eventuelt er substituert med 1 eller 2 like eller forskjellige substituenter fra gruppen halogen, nitro, trifluormetyl, fenyl, alkyl, alkoksy, dialkylamino eller SOn~alkyl (n = 0 eller 2) idet de nevnte alkyl- eller alkoksyrester inneholder 1 til 4 karbonatomer,
4 5
R <p> g R er like eller forskjellige og betyr hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer, og
6 7-1
R og R har den for R angitte betydning, og er like eller forskjellige med R"'", eller sammen med nitrogenatomet danner en 5-7-leddet ring som eventuelt er avbrutt med et oksygen- eller nitrogenatom eller nitrogenet eventuelt er substituert med hydrogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, eller benzyl, idet denne 5- til 7-leddede ring eventuelt er substituert med 1 eller 2 like eller forskjellige substituenter fra gruppen halogen, benzyl, trifluormetyl, alkyl eller alkoksy med hver 1-4 karbonatomer, eller idet denne ring eventuelt kan være kondensert med en aromatisk ring med 6 eller 10 C-atomer,
samt deres stereoisomere former av de forskjellige enantiomere, diastereomere og Z/E-isomere, samt deres farmasøytiske tålbare syreaddisjonssalter.
4. Fremgangsmåte til fremstilling av imidazotiadiazol-
alkenkarboksylsyreamider med den generelle formel I
hvori
R <1> betyr hydrogen, aryl,. substituert aryl eller en rettlinjet eller syklisk mettet eller umettet alifatisk hydrokarbonrest som eventuelt er avbrutt med 0, S, N, N-alkyl, N-aryl eller N-aralkyl, og som eventuelt er substituert med hydroksy, alkoksy, trifluormetyl, halogen, fenyl, alkoksykarbonyl eller dialkylamino, idet de to alkylrester eventuelt sammen med nitrogenatomet danner en 5- til 7-leddet ring, som eventuelt inneholder et heteroatom fra gruppen 0, S, NH eller N-alkyl, og idet disse forannevnte alkyl- og fenylrester på sin side eventuelt er substituert med halogen, trifluormetyl, alkyl, aryl, aralkyl, alkoksy, alkylmerkapto eller S0_-alkyl,
2 8 8 1 R betyr hydrogen eller resten CXR , idet R har den for R angitte betydning, og er like eller forskjellige med R"'", og idet 9 10 9 10 X betyr oksygen, svovel eller resten NR R , idet R og R er like eller forskjellige og hver gang har betydningen av R <1> og er like eller forskjellige med R1, eller betyr resten SG^R"*" , idet n betyr 1 eller 2, og R har den for R- <*-> angitte betydning, og er like eller forskjellige med R <1> , eller
12 12 R og R sammen betyr en gruppe med den generelle formel =C(R )
13 12 (Y-R ), idet Y betyr oksygen, svovel, NH eller N-alkyl og R.
13 1
og R hver har den for R angitte betydning, er like eller forskjellige med hverandre og med R' '" , og eventuelt med hverandre under innbefatning av =C-Y danner en .5- til 7-leddet ring som eventuelt inneholder heteroatom fra gruppen 0, S, NH eller N-alkyl,
R 3 har den for R 1 angitte betydning, og er lik eller forskjellige med R"*", eller betyr furyl, fenyl, tienyl, pyrimidyl, pyrazinyl, chinolyl, isochinolinyl eller pyridyl, idet ringene eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 like eller forskjellige substituenter fra gruppen alkyl, aryl, alkoksy, halogen, nitro, trifluormetyl, SO -alkyl (n = o, 1 eller 2) eller NR9R10, idet 9 10 n
R og R har den ovenfor angitte betydning,
R<4> betyr hydrogen, trifluormetyl eller-alkyl,
R^ betyr hydrogen, alkyl, cyano, halogen, nitro, SO -alkyl (n = 0, 8 8 n 1 eller 2) eller CXR ., idet X og R har overnevnte betydning, og
6 7 1
R og R hver har den for R angitte betydning, og er like eller forskjellige med R^", eller sammen med nitrogenatomet danner en 3 til 8-leddet mettet eller umettet ring, som eventuelt inneholder et eller to ytterligere heteroatomer fra gruppen oksygen, svovel eller nitrogen, idet nitrogenet eventuelt er substituert med hydrogen, alkyl, aryl eller aralkyl, og idet denne 3- til 8-leddede ring eventuelt er substituert med 1, 2, 3 eller 4 like eller forskjellige substituenter fra gruppen alkyl, aryl, aralkyl, halogen, alkoksykarbonyl, hydroksyalkyl, alkoksyalkyl, alkoksy eller trifluormetyl, eller idet denne ring kan være kondensert med en eventuelt substituert aromatisk ring,
samt deres stereoisomere former av de forskjellige enantiomere, diastereomere og E/Z-isomere, samt deres farmasøytiske tålbare syreaddisjonssalter, karakterisert ved at a) karbonylforbindelser med den generelle formel II
hvori
R 1 til R 4 har overnevnte betydning, omsettes med fosfonatforbindelse med den generelle formel III
hvori
5 7
R til R har overnevnte betydning, og
14 15
R og R betyr.eventuelt substituert alkyl eller aralkyl,
i nærvær av sterke baser og inerte organiske oppløsningsmidler ved temperaturer mellom -20 og 110°C, idet i tilfellet R <8> = CH3 og X = 0, alkenkarboksylsyreamider med den generelle formel I 2
med R = H, ellerb) alkankarboksylsyreamider med den generelle formel I, hvori R 1 til R7 ' har overnevnte betydning, og R 2 betyr hydrogen, omsetter inert oppløsningsmidde1 eventuelt i nærvær av en organisk base med egnede acyleringsmidler med.den generelle formel IV
hvori
R 21 har den ovenfor for R 2 angitte betydning, men ikke betyr hydrogen, ellerc) Karbonylforbindelse med den generelle formel II omsettes i nærvær av sure eller basiske katalysatorer og eventuelt i nærvær av inerte organiske oppløsningsmidler ved temperaturer mellom 2 0 og 2 00°C med acetamidderivater med den generelle formel V
hvori
r <5> , R og R har overnevnte betydning, eller d) Alkenkarboksylsyre med den generelle formel VI
hvori
R"*" til R^ har overnevnte betydning, amideres med aminer med den generelle formel VII, hvori R 6 og R 7 har overnevnte betydning, eventuelt etter aktivering av karboksylgruppen over de tilsvarende syreklorid, f. eks. (med tionylklorid) på vanlig måte i organiske inerte oppløsningsmidler, ved temperaturer mellom 2 0 og 15 0°C,
og de overføres eventuelt etter vanlige metoder til syreaddisjonssalter.
5. Forbindelser med den generelle formel I ifølae krav 1 til anvendelse ved bekjempelse av sykdommer.
6. Legemiddel inneholdende minst en forbindelse med den generelle formel I ifølge krav 1.
7. Fremgangsmåte til fremstilling av legemiddel, karakterisert ved at forbindelse med den generelle formel I ifølge krav 1 overføres eventuelt under anvendelse av vanlige hjelpe- og bærestoffer i en egnet applikasjonsform.
8. Anvendelse av forbindelse med den generelle formel I ifølge krav 1 til bekjempelse av sykdommer.
9. Anvendelse av forbindelse med den generelle formel I ifølge krav 1 i antihypertensiva, diuretika og urikosurika.
10. Karbonylforbindelse med den generelle formel II
14
hvori R til R har den i krav 1 angitte betydning.
11. Alkenkarboksylsyre med den generelle formel VI hvori r! til R^ har den i krav 1 angitte betydning.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19823208437 DE3208437A1 (de) | 1982-03-09 | 1982-03-09 | Imidazothiadiazolalkencarbonsaeureamide, neue zwischenprodukte zu ihrer herstellung, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO830611L true NO830611L (no) | 1983-09-12 |
Family
ID=6157723
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO830611A NO830611L (no) | 1982-03-09 | 1983-02-22 | Imidazotiadiazolalkenkarboksylsyreamider, nye mellomprodukter til deres fremstilling, deres fremstilling og deres anvendles i legemidler |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US4585873A (no) |
EP (1) | EP0088323B1 (no) |
JP (1) | JPS58162593A (no) |
AT (1) | ATE26984T1 (no) |
AU (1) | AU1193483A (no) |
CA (1) | CA1215710A (no) |
DE (2) | DE3208437A1 (no) |
DK (1) | DK113283A (no) |
ES (1) | ES8401086A1 (no) |
GR (1) | GR77427B (no) |
NO (1) | NO830611L (no) |
ZA (1) | ZA831574B (no) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102005010215A1 (de) * | 2005-03-05 | 2006-09-07 | Bayer Cropscience Ag | Heterobicyclische Acrylamide |
US8563550B2 (en) | 2007-09-27 | 2013-10-22 | Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) | Imidazolothiadiazoles for use as protein kinase inhibitors |
DK2414369T3 (en) | 2009-04-02 | 2015-09-21 | Fundacion Ct Nac Investigaciones Oncologicas Carlos Iii | Imidazo [2,1-b] [1,3,4] thiadiazole derivatives |
US9173887B2 (en) | 2010-12-22 | 2015-11-03 | Abbvie Inc. | Hepatitis C inhibitors and uses thereof |
CN114787167B (zh) | 2019-10-21 | 2024-06-21 | 诺华股份有限公司 | 用于治疗寄生虫病的化合物及组合物 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3946031A (en) * | 1973-10-04 | 1976-03-23 | Syntex Inc. | 2-Substituted-1,2,4-thiadiazolo-[2,3-a]-benzimidazoles |
DE2823686A1 (de) * | 1978-05-31 | 1979-12-06 | Bayer Ag | Imidazo eckige klammer auf 2.1-b eckige klammer zu eckige klammer auf 1.3.4 eckige klammer zu -thiadiazole |
NO811630L (no) * | 1980-05-29 | 1981-11-30 | Bayer Ag | Imidazoazolalkensyreamider, nye mellomprodukter for deres fremstilling, deres fremstilling og deres anvendelse som legemiddel |
-
1982
- 1982-03-09 DE DE19823208437 patent/DE3208437A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-02-22 NO NO830611A patent/NO830611L/no unknown
- 1983-02-22 US US06/468,737 patent/US4585873A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-02-28 DE DE8383101929T patent/DE3371339D1/de not_active Expired
- 1983-02-28 EP EP83101929A patent/EP0088323B1/de not_active Expired
- 1983-02-28 AT AT83101929T patent/ATE26984T1/de active
- 1983-03-01 AU AU11934/83A patent/AU1193483A/en not_active Abandoned
- 1983-03-04 JP JP58034671A patent/JPS58162593A/ja active Pending
- 1983-03-07 CA CA000423009A patent/CA1215710A/en not_active Expired
- 1983-03-07 GR GR70699A patent/GR77427B/el unknown
- 1983-03-08 ZA ZA831574A patent/ZA831574B/xx unknown
- 1983-03-08 DK DK113283A patent/DK113283A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-03-08 ES ES520398A patent/ES8401086A1/es not_active Expired
-
1985
- 1985-10-21 US US06/789,689 patent/US4657905A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-07-01 US US06/880,752 patent/US4703125A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-11 US US06/884,561 patent/US4709031A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US4703125A (en) | 1987-10-27 |
JPS58162593A (ja) | 1983-09-27 |
US4585873A (en) | 1986-04-29 |
ATE26984T1 (de) | 1987-05-15 |
DE3208437A1 (de) | 1983-09-15 |
DK113283D0 (da) | 1983-03-08 |
US4709031A (en) | 1987-11-24 |
DE3371339D1 (en) | 1987-06-11 |
ES520398A0 (es) | 1983-12-01 |
ZA831574B (en) | 1983-12-28 |
EP0088323A3 (en) | 1984-08-01 |
CA1215710A (en) | 1986-12-23 |
AU1193483A (en) | 1983-09-15 |
ES8401086A1 (es) | 1983-12-01 |
EP0088323B1 (de) | 1987-05-06 |
DK113283A (da) | 1983-09-10 |
US4657905A (en) | 1987-04-14 |
EP0088323A2 (de) | 1983-09-14 |
GR77427B (no) | 1984-09-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4307095A (en) | Method of treating schizophrenia with cycloalkltriazoles | |
US4399136A (en) | Pyrazolopyridazine antihypertensives | |
WO2010132999A1 (en) | Methyl sulfanyl pyrmidmes useful as antiinflammatories, analgesics, and antiepileptics | |
PT89020B (pt) | Processo para a preparacao de 3-{4(1-substituidas -4-piperazinil)butil}-4-tiazolidinonas e de composicoes farmaceuticas que as contem | |
NO811630L (no) | Imidazoazolalkensyreamider, nye mellomprodukter for deres fremstilling, deres fremstilling og deres anvendelse som legemiddel | |
NO315373B1 (no) | Spirosykliske metallprotease-inhibitorer | |
US3472848A (en) | 3-hydroxy and 3-mercapto-pyrazinoyl-guanidines,corresponding ethers and thioethers and processes for their preparation | |
DK168010B1 (da) | Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse | |
NO830611L (no) | Imidazotiadiazolalkenkarboksylsyreamider, nye mellomprodukter til deres fremstilling, deres fremstilling og deres anvendles i legemidler | |
Thirtle | 2-Mercaptopyridine | |
DK162999B (da) | Imidazoquinazolinforbindelse samt fremgangsmaade til fremstilling deraf | |
US4054652A (en) | Dihydro- and tetrahydro- iminothiazines | |
KR900004828B1 (ko) | 페닐-나프티리딘의 제조방법 | |
US4091105A (en) | 2-Imino-3-aminothiazolidines and indoleamine-N-methyltransferase inhibition | |
CS244145B2 (en) | Method of 4,5,6,7-tetrahydrothiazolo-(5,4-c)pyridine derivatives production | |
DK155009B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thienooe2,3-eaa-1,2-thiazin-1,1-dioxidderivat eller farmaceutisk tolerable salte heraf samt udgangsmateriale til brug ved fremgangsmaaden | |
US3787419A (en) | N-substituted-alpha,alpha,alpha-trifluoro-m-toluamides | |
DK170047B1 (da) | Med basiske heterocycliske grupper substituerede 5-halogen-thienoisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxider og salte deraf, fremgangsmåde til fremstilling af sådanne forbindelser, farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser og forbindelsernes anvendelse ved fremstilling af lægemidler til behandling af angsttilstande | |
US4325952A (en) | Method of treating abstinence syndrome with cycloaklyltriazoles | |
US4025508A (en) | 6-(Trifluoromethyl)-benzothiadiazines | |
US3752820A (en) | Substituted-1,2,3,4-tetrahydrobenzothieno(3,2-c)pyridine derivatives | |
JPS6130676B2 (no) | ||
US4397849A (en) | Benzothiazine derivatives | |
CS227001B2 (en) | Method of preparing thiazoloisoquinoline derivatives | |
US4588723A (en) | Aminoalkyl-imidazothiadiazole-alkenecarboxylic acid amides, intermediates for their preparation and their use in medicaments |