NO154551B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av tiazolinderivater med terapeutisk virkning. - Google Patents

Analogifremgangsmaate til fremstilling av tiazolinderivater med terapeutisk virkning. Download PDF

Info

Publication number
NO154551B
NO154551B NO814468A NO814468A NO154551B NO 154551 B NO154551 B NO 154551B NO 814468 A NO814468 A NO 814468A NO 814468 A NO814468 A NO 814468A NO 154551 B NO154551 B NO 154551B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compounds
general formula
formula
meaning
hydrogen
Prior art date
Application number
NO814468A
Other languages
English (en)
Other versions
NO814468L (no
Inventor
Hans-Jochen Lang
Bernhard Seuring
Ernold Granzer
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO814468L publication Critical patent/NO814468L/no
Publication of NO154551B publication Critical patent/NO154551B/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/18—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører ana 1ogifremgangsmåte til
fremstilling av tiazolinderivater med terapeutisk virkning
og med den generelle formel
hvori
R"*" betyr alkyl med 1-3 C-atomer,
2 3
R og R som er like eller forskjellige, betyr hydrogen,
halogen, alkyl med 1-4 karbonatomer eller alkoksy med 1-4
karbonatomer,
R 4 og R 5, som er like eller forskjellige betyr hydrogen
eller alkyl med 1-4 karbonatomer, eller R 4 og R 5sammen med N-atomet danner en mettet ring med inntil 5 ringledd,
R betyr hydrogen eller acyl med 1-4 karbonatomer, og
Y betyr hydrogen, halogen eller metyl,
samt deres fysiologisk tålbare salter.
Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsene
med den generelle formel I, er karakterisert ved at
a) forbindelser med den generelle formel II
hvori R 4 ,R 5og Y har den ovenfor angitte betydning, X betyr
en avspaltbar gruppe som halogen, CH^SC^-O- eller
reaksjonsbetingelser med et tiourinstoff med den generelle formel III hvori R 1, R 9 , R 3 og R f) har den angitte betydning, eller b) fra forbindelser med den generelle formel IV
hvori R<1> - R<6> og Y har den angitte betydning, avspaltes vann
ved temperaturer mellom 0 og 200°C i fravær eller nærvær av et oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i nærvær av en katalysator, eller
c) forbindelser med den generelle formel V
omsettes med forbindelser med den generelle formel VI
ved temperaturer mellom 0 og 80°C, hvoretter reaksjonsblandingen oppvarmes til temperaturer mellom 60 og 140°C,
idet R"<*>" - R har den angitte betydning, Z betyr en beskyttel-sesgruppe av den fenoliske hydroksylgruppe som f.eks. en acylgruppe med 1-4 C-atomer, metyl eller tert.butyl og X' betyr en avspaltbar gruppe som eksempelvis halogen, metoksy-eller metyltio- eller
d) forbindelser med den generelle formel VII
hvori R^" - R"* og Y har den ovenfor under formel I angitte betydning og Z har den under formel VI angitte betydning overføres ved en hydrolytisk eller solvolytisk spaltning i forbindelse med formel I hvori R har betydningen av hydrogen eller e) forbindelser med den generelle formel I hvori R"<*>" R^ og Y har den angitte betydning og R betyr hydrogen, over-føres med et acyleringsmiddel som et acylklorid eller acylanhydrid i forbindelser med formel I med R i betydningen av acyl med 1-4 C-atomer,
og eventuelt overføres forbindelser med den generelle formel I dannet ifølge ett av alternativene a) - e) med organiske eller uorganiske syrer med den generelle formel H - A i deres syreaddisjonssalter eller dannede salter av forbindelsene med den generelle formel I med baser til de frie forbindelser med formel I, eller en dannet forbindelse med formel
I hvori R6 betyr hydrogen overføres med organiske eller uorganiske baser i fenolatsalter eller tilsvarende dannede salter med syrer overføres i de frie basiske forbindelser .med formel I.
Som uorganiske syrer H-A kommer det eksempelvis
i betraktning: halogenhydrogensyre som klorhydrogensyre og bromhydrogensyre som svovelsyre, fosforsyre og amidosulfon-syre.
Som organiske syrer H-A skal eksempelvis nevnes metansulfonsyre og p-toluensulfonsyre.
Som organiske baser for fenolatsaltdannelsen kommer det eksempelvis i betraktning natronlut (NaOH) eller kali-lut (KOH), som organiske baser kommer det eksempelvis i betraktning natriummetylat, natriumetylat, kalium-tert.butylat eller tetraetylammoniumhydroksyd.
Forbindelsene med formel IV er nye.
hvori R<1> - R<6> og Y har den under formel I angitte betydning resp. deres syreaddisjonssalter og fenolatsalter er nye. De er egnet som forprodukter ved fremstilling av forbindeler med den generelle formel I.
Forbindelsene med formel I kan dessuten foreligge
i deres mulige isomere strukturer idet av enkelhetsgrunner bare angis én av de mulige isomere former av et eventuelt stoff.
Den under punkt a) betegnede fremgangsmåte utføres fordelaktig således at man omsetter forbindelsene II med tio-urinstoffene III i molart forhold 1:1 til 1:1,5. Med større molart overskudd av tiourinstoff oppnås vanligvis ikke nevne-
verdige fordeler.
Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i inerte polare organiske oppløsningsmidler som dimetylformamid, dimetyl-acetamid, etylenglykoletere, aceton eller tetrahydrofuran, spesielt fordelaktig i sterkt polare protiske oppløsningsmid-ler som metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, eddiksyre, propionsyre, maursyre samt i blandinger av de nevnte oppløs-ningsmidler med vann som det også egner seg vannfrie blandinger av de nevnte oppløsningsmidler. Likeledes kan reaksjonen også gjennomføres uten anvendelse av et oppløsnings-middel ved oppvarming av reaksjonsblandingen til et temperaturområde mellom 80 og 220°C, fortrinnsvis mellom 100 og 180°C. Ved anvendelse av et oppløsningsmiddel arbeider man i et foretrukket temperaturområde fra 50 - 150 C.
Reaksjonsvarigheten er sterkt avhengig av oppløs-ningsmiddel og den anvendte reaksjonstemperatur og ligger vanligvis mellom 15 minutter og 24 timer. Det kvantitative reaksjonsforløp til forbindelsene I ifølge oppfinnelsen føl-ges fortrinnsvis tynnsjiktkromatografisk på kiselgelplater.
Ofte utskiller forbindelsene■I fremstilt ifelqe oppfinnelsen seg tungtoppløselig filtrerbare i form av deres syreaddisjonssalter i løpet av reaksjonen, ellers fordampes opp-løsningsmidlet idet eventuelt ved etterfølgende tilsetning av et egnet utfellingsmiddel som eksempelvis eddikester, dietyleter, diisopropyleter, aceton, acetonitril kan utbyttene økes.
De anvendte tiourinstoffer III fremstilles på kjent måte ved omsetning av aminer med isocyanater, svovel-karbon eller tiofosfen (sammenlign Houben-Weyl "Methoden der organischen Chemie", bind 9, side 384, f. opplag, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, 1955) .
Forbindelsene med den generelle formel II kan fremstilles etter flere i litteraturen omtalte metoder (sammenlign f.eks. tysk Offenlegungsschrift 24 36 263).
Ifølge den under punkt b) oppførte fremgangsmåte hydratiseres 2-arylimino-4-hydroksy-4-(3-sulfamoylfenyl)-tiazolidiner (IV) termisk, fortrinnsvis ved protonkatalyse, til forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I. Man arbeider derved fortrinnsvis i polare organiske oppløsningsmidler idet egner seg protiske oppløsnings-midler som eksempelvis metanol, etanol, propanol, isopropanol, 1- resp. 2-butanol, etylenglykolmonometyleter, dietylen-glykolmonometyleter eller lavere alifatiske karboksylsyrer som eddiksyre, propionsyre, maursyre eller også blandinger av de nevnte oppløsningsmidler med hverandre eller med vann.
Som katalysator kan det anvendes uorganiske eller organiske protonsyrer, spesielt en av de som oppløsningsmid-del nevnte alifatiske karboksylsyrer. Hydratiseringen av forbindelsene IV kan prinsipielt også gjennomføres uten anvendelse av en katalysator som også uten anvendelse av et oppløsningsmiddel.
Man arbeider i et temperaturområde mellom 0 og 200°C, idet lavere temperaturer fører til lange reaksjons-tider og ved høyere temperaturer består økende fare for opp-treden av biprodukter. Fortrinnsvis arbeider man mellom 50
og 150°C, idet reaksjonen gjennomføres spesielt fordelaktig i kokende metanol, etanol, propanol, aceton eller iseddik.
Reaksjonsblandingen opparbeider man fortrinnsvis, analogt den i fremgangsmåte a) angitte måte.
Forbindelsene med den generelle formel IV får man etter i og for seg kjente metoder, eksempelvis analogt den i tysk Offenlegungsschrift 24 36 263 angitte fremgangsmåte. Derved bør det velges mest mulig milde reaksjonsbetingelser
og reaksjonstemperaturer samt opparbeidelsesbetingelser under 40°C når man tilstreber fremstilling av renest mulig forbindelse med formel IV.
Ifølge fremgangsmåte c) bringer man forbindelser
med den generelle formel V til reaksjon med forbindelser med formel VI fortrinnsvis i et polart organisk oppløsningsmid-del som eksempelvis lavere alkoholer med 1-4 C-atomer, etylenglykolmono- og etylenglykoldimetyleter, dietylenglykol-mono- eller, dietylenglykoldimetyleter, aceton, tetrahydrofuran, eddikester, dimetylformamid.
Man gjennomfører omsetningen fortrinnsvis mellom
0 og 80°C, fortrinnsvis mellom 15 og 40°C og oppvarmer ettter avslutning av den eksoterme reaksjon inntil fullstendig dan-nelse av forbindelser med formel I ved temperaturer mellom 60 og 140°C. Reaksjonsforløpet følges hensiktsmessig tynnsjiktkromatografisk på kiselgelplater. Reaksjonsvarigheten ligger mellom 5 og 60 timer. Som spesielt eqnet for denne reaksjon viser det seg spesielt forbindelser V hvori R 4 og R^ betyr organiske rester av den angitte betydning samt forbindelser VI.
De i fremgangsmåte c) anvendte forbindelser med formel V kan fremstilles etter litteraturkjente metoder (f. eks. tysk Offenlegungsschrift 24 36 263). Likeledes er fremstillingen av forbindelser med den generelle formel VI omtalt i litteraturen (f.eks. Chem. Ber. 97, 1232 (1964)).
For gjennomføring av fremgangsmåte d) underkaster man forbindelser med den generelle formel VII hvori Z betyr en acylrest på i og for seg kjent måte for en solvolyse idet man behandler forbindelsene VII ved temperaturer mellom 20
og 100°C, fortrinnsvis mellom 30 og 60°C, med oppløsningen av et uorganisk hydroksyd M-OH, hvor M har betydningen av f.eks. Li, Na, K eller med ammoniakk eller oppløsningen av et organisk primært eller sekundært amin som metylamin, dimetyl-amin, etylendiamin eller morfolin i vann, metanol, etanol, isopropanol, i dioksan, tetrahydrofuran, kloroform, etyl-glykolmono- og -dimetyleter eller i blandinger av de angitte oppløsningsmidler, idet arbeidet kan anbefales under en inert-gass som nitrogen eller argon. Ved opparbeidelsen av reaksjonsblandingen går man fortrinnsvis frem således at man fordriver oppløsningsmidlet i vakuum under nedsatt trykk, opptar residuet i vann, innstiller en syre som eddiksyre eller saltsyre i varmen mellom 40 og 80°C på pH 4 - 6 og frafiltrerer utfellingen.
Har Z betydningen av en alkylrest,så spalter man eterderivatene med den generelle formel VII fortrinnsvis i surt medium.
Spesielt gunstig viser det seg med anvendelse av ter.butyleter (med Z = tert.butyl) som hurtig spaltes i uor-gansiske eller organiske syrer, f.eks. i trifluoreddiksyre eller i bortrifluoridholdig iseddik eller i metanolisk saltsyre ved temperaturer mellom 20 og 80°C. Reaksjonens frem-adskridning følges fortrinnsvis tynnsjiktkromatografisk. For opparbeidelse av reaksjonsblandingen avdriver man oppløsnings-midlet under nedsatt trykk, bringer residuet etter tilsetning av vann, fortrinnsvis med en svak base som eksempelvis med ammoniumacetat, til pH 5 - 6 og frafiltrerer utfellingen.
Det er hensiktsmessig å påse at ved den alkaliske spaltning av resten -OZ kreves 1 mol base og tilfelle at R og/eller R betyr hydrogen, arbeides fortrinnsvis hver gang med ett eller to mol ytterligere basisk reagens.
Ved gjennomføring av fremgangsmåte e) bringer man forbindelsene med formel I hvori R betyr hydrogen til reaksjon med et acyleringsmiddel som keten, fortrinnsvis imidlertid acylanhydrid eller acylklorid på i og for seg kjent måte idet betingelsene ifølge Schotten-Baumann-reaksjonen har vist seg spesielt egnet (Ullmanns Encyklopådie der tech-nischen Chemie, 3. bind, side 88, forlag Urban og Schwarzen-berg, Miinchen-Berlin (1953), Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, 1952, bind 8, side 545, 655, N.0.~V. Sonntag, Chem. Rev. 52, 272 (1953)). Som foretrukket i hjelpebaser anvender man pyridin, trietylamin eller natronlut, idet man hensiktsmessig arbeider innen et temperaturområde fra 20 - 140°C.
Forbindelsene med formel I kan omsettes reversibelt i et egnet oppløsningsmiddel med en syre med formel H-A. Man kan derved innføre forbindelsene I i den rene syre, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 60°C hvis disse er flyktige, resp. har et ikke vesentlig høyere smeltepunkt enn 60°C og hvis de ikke foranlediger noen bireaksjoner. Fortrinnsvis arbeider man imidlertid i et oppløsningsmiddel som eksempelvis i vann, dioksan, tetrahydrofuran, eter, en eddiksyre-lavere alkylester med 1-4 C-atomer i alkyldelen, acetonitril, aceton, metyletylketon osv, idet det har vist seg spesielt egnet lavere alkoholer med 1 - 4 og karboksylsyrer med 2-4 C-atomer. Derved anvendes pr. mol av forbindelser
I 1 - 1,5 mol av syren H-A, man kan imidlertid anvende også større syremengder. Hensiktsmessig arbeider man ved temperaturer mellom 0 og 120°C, fortrinnsvis mellom 10 og 60°C.
Hensiktsmessig isolerer man etter arbeider i vandig medium saltene ifølge oppfinnelsen ved oppnåelse av en oppløsning ved forsiktig fordampning av vann, fortrinnsvis ved frysetørking. Ved arbeider i organiske oppløsningsmid-ler utskiller syreaddisjonssaltene seg ofte tungt oppløselig etter tilsetning av den eventuelle syre H-A. Fås det en oppløsning, så bringer man syreaddisjonsforbindelsene til utskillelse eventuelt etter foregående konsentrering med et egnet fellingsmiddel. Som fellingsmiddel egner det seg opp-løsningsmidler omtalt for samme formål i fremgangsmåte a).
Syreaddisjonsproduktene fremkommer også med meget høy renhetsgrad, ofte i form av seige oljer eller amorfe glassaktige produkter. Disse amorfe produkter lar seg ofte bringe til krystallisering eventuelt ved oppvarming ved 40 - 80°C under behandling med et organisk oppløsningsmiddel.
Syreaddisjonsproduktene kan i et egnet oppløsnings-middel ved behandling med baser, spesielt med trietylamin eller natriumhydrogenkarbonatoppløsning, deprotoneres til forbindelsene med.den generelle formel I. Ved å arbeide i vandig medium utskiller de fri basiske forbindelser I seg tungtoppløselig og kan atskilles og isoleres ved filtrering eller ekstrahering med et organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis med eddiksyreetylester. Som organiske reaksjons-medier egner det seg på spesiell måte lavere alkoholer med 1-4 C-atomer, fortrinnsvis metanol og etanol. Reaksjonen til forbindelsene I finner sted spontant. Reaksjonen gjen-nomføres mellom -35 og +100°C, fortrinnsvis mellom 0 og 60°C. Anvendes et med vann blandbart organisk oppløsnings-middel, så utfeller man eventuelt etter foregående konsentrering av reaksjonsblandingen de frie baser med formel I ved tilsetning av vann. Ved anvendelse av et med vann ikke blandbart oppløsningsmiddel arbeider man fortrinnsvis således at man etter omsetningen av reaksjonsblandingen med vann vasker og fordamper det organiske oppløsningsmiddel
eventuelt etter foregående tørking.
Lar man på forbindelser med formel I, hvori minst 4 5 6
av substituentene R , R og R betyr hydrogen, innvirke minst 1 mol av en tilstrekkelig sterk base, så får man under deprotonering av sulfonamidgruppen eller den fenoliske 0H-gruppe salter med den generelle formel Ib
hvori minst én av substituentene R , R eller R er kationer av et alkali- eller jordalkalimetall og de øvrige 4 ' 5<1> 6<1> 4 5 substituentene R , R resp. R har den til R , R resp.
r
R angitte betydning.
Som baser kan det anvendes hydroksyder av alkali-og jordalkalimetaller, fortrinnsvis NaOH og KOH, alikali-og jordalkalialkoholater, NaOCH^ og NaOC^H,-, NaH, natrium-metylsulfinylmetid osv.
Som oppløsningsmiddel anvender man vann eller polare organiske oppløsningsmidler som metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, dietylenglykoldimetyleter, acetonitril.
Ved tilsetning av ekvivalente mengder av en egnet syre H-A får man tilbake forbindelsene I.
Denne reversible syre-base-reaksjon kan man anvende til rensing av forbindelsene I.
Forbindelsene med formel I er verdifulle legemidler og utmerker seg ved en meget gunstig virkning på serumlipoproteinene. De kan derfor anvendes som legemidler spesielt til påvirkning av serumlipoproteinene.
I litteraturen omtales en anorektisk ZNS-stimuler-ende og diuretisk virkning av 4-fenyl-2„3-dihydrotiazolin-derivater, idet det dreier seg om forbindelsen uten sulfon-amidsubstitusjon i fenyldelen og 2-iminofunksjonen er ikke substituert med aryl (sammenlign US-PS 3.671.533, DE-OS
19 38 674). Det er også omtalt 3-alkyl-4-fenyl-2-fenyi-imino-4-tiazoliner (sammenlign Univ. Kansas Sei. Bull. 24, 45 - 49 (1936)), hvor fenylresten som befinner seg i 4-stili-ing ikke har sulfonamidgruppe. Forskjellige substituerte 4-(3-sulfamoylfenyl)-3-alky1-2-imino-4-tiazoliner resp. -tiazolidmer nevnes likeledes i litteraturen nemlig spesielt som diuretika (sammenlign "Diuretic Agents", E.J.
Crago, Jr., editor, ACS-Symposium Series 83, side 24, Washington, D/C . (1978 )).
Det var nå overraskende at forbindelsene med formel I viser en sterk og gunstig påvirkning av serumlipoproteinene, mens de i ovennevnte litteratur omtalte tiazolinderivater ikke forårsaker eller bare forårsaker liten og i kvalitativt og kvantitativt henseende tydelig underlegne effekter.
Det er generelt kjent at for dannelsen av arterio-sklerotiske karforandringer, spesielt av den koronare hjertesykdom, danner hyperlipoproteinemi en vesentlig risikofaktor. For profylaske og regresjon av aterosklerotiske endringer tilkommer derfor senkning av forhøyede serumlipoproteiner en overordentlig betydning. Herved kommer det imidlertid an på helt bestemte klasser av serumlipoproteiner da low density- (LDL) og very low density-lipoproteiner (VLDL) danner en aterogen risikofaktor, mens high density-lipoproteiner (HDL) har en beskyttelsesfunksjon overfor den koronare hjertesykdom. Hypolipidemika skal derfor senke VLD-kolesterol og LDL-kolesterol i serum, derimot imidlertid la HDL-kolesterolkonsentrasjonen hvis mulig bli upåvirket eller sogar øke denne. Forbindelsene har verdifulle terapeutiske egenskaper. De senker fremfor alt kon-sentrasjonen av LDL og VLDL, mens HDL-fraksjonen senkes i vesentlig mindre grad eller sogar økes. De kan derfor brukes til profylakse og regresjon av aterosklerotiske endringer, idet de utkopler en kausal risikofaktor. Hertil hører ikke bare de primære hyperlipoproteineimier, men også viss sekund-ære hypolipidemier som de f.eks. forekommer ved diabetes.
Den relative levervekt endres ikke vesentlig ved forbindelsene I, mens det som hypolipidemisk standard anvendte "clofibrat" fører til en sterk økning av den relative levervekt.
Virkningen f.eks. av de i følgende tabell I anførte forbindelser på serumliporoteiner ble undersøkt på hånn-Wistar-rotter som ble behandlet 7 dager pr. sluksonde "med forbindelsen ifølge oppfinnelsen suspendert i polyetylenglykol 400. Dessuten ble det medført en kontrollgruppe~"som bare fikk oppløsningsmidlet polyetylenglykol 400. En rotte-gruppe som til sammenligning fikk standardhypolipidemikumet "Clofibrat" i polyetylenglykol 400. Pr. gruppe ble det vanligvis anvendt 10 dyr hvorfra det ved slutten av behand-lingen ble uttatt blod etter lett eternarkose. Der herav fremstilte serum ble samlet. Serumlipoproteinene ble at-skilt i ultrasentrifuge i følgende tetthetsklasser: VLDL 1,006, LDL 1,006 - 1,04, HDL 1,04 - 1,21.
Fra de i ultrasentrifugen isolerte lipoproteinfraksjoner ble det deri inneholdte kloesterol bestemt hel-enzymatisk etter CHOD-PAP-metoden ved hjelp av prøvekombi-nasjonen av Boehringer-Mannheim og verdiene omregnet i yug/ml serum. Endringen av lipoprotein-koleterolet i den behandlede gruppe i forhold til en under samme betingelser medført kontrollgruppe ble bestemt. Det ble iakttatt at "Clofibrat" virker omtrent like sterkt senkende på LDL-fraksjonen og HDL-fraksjonen, mens de nye forbindelser ut-øver en sterkt selektivt senkende virkning på de aterogene lipoproteinfraksjoner (VLDL og LDL) og lar den beskyttende HDL-fraksjon i det vesentlige upåvirket eller sogar forøket.
Som terapeutisk tilberedning av forbindelsene med formel I kommer det fremfor alt på tale tabletter, drageer, kapsler, sup<p>ositorier og safter. De nye forbindelser kan derved enten anvendes alene eller blandet med farmakologisk godtakbare bærere. En oral anvendelsesform foretrekkes.
For dette formål blandes de aktive forbindelser fortrinnsvis med i og for seg kjente stoffer og bringes ved hjelp av i og for seg kjente metoder i egnede administreringsformer som tabletter, stikkapsler, vandige eller oljesuspensjoner eller vandige eller oljeoppløsninger. Som inerte bærere kan det f.eks. anvendes magnesiumkarbonat, melkesukker eller maisstivelse under tilsetning av andre stoffer som f.eks. magnesiumstearat. Derved kan tilberedningen foregå som tørr- eller fuktig granulat. Som oljeaktige bærestoffer eller oppløsningsmidler kommer det spesielt i betraktning plante- og dyriske oljer som f.eks. solsikkeolje eller lever-tran. Som daglig dosis kommer det i betraktning ca. 50 mg - 5 g, fortrinnsvis 100 - 1000 mg. En doseringsenhet innehol-der fortrinnsvis 50 - 1000 mg, spesielt 250 - 500 mg.
Tilberedningene kan ved behandling av lipidstoff-skifteforstyrellser foruten de vanlige fyll- og bærestoffer dessuten inneholde et ytterligere virksomt stoff som f.eks. et antihypertensivum som eksempelvis et saluretikum, reser-pin, hydralazin, guanetidin, a-metyldopa, klonidin eller et 3-sympatikolytikum eller et antihyperurikjemisk virksomt middel, et oralt antidiabetika, et geriatrikum eller en forbindelse med gjennomblødningsøkende virkning.
De rene forprodukter med den generelle formel IV viser sammenlignet til forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen med formel I, hvis overhodet noen, tyde-
lig svakere effekt på serumlipoproteinene, har imidlertid som også strukturbeslektede tiazolidinderivater (sammenlign DE-OS 24 36 263) en delvis meget god salidiuretisk virkning.
De i følgende eksempler oppførte smelte- og spalt-ningspunkter er ikke korrigert.
Eksempel 1
4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-2-(4-hydroksyfenylimino)-3- metyl- 4- tiazolin- hydrobromid
a) 6,9 g (0,02 mol) 2-brom-4'-klor-3'-dimetylsulfa-moylacetofenon og 3,7 g (0,021 mol) 1-(4-hydroksyfenyl)-3-metyltiourinstoff oppvarmes til kokning i 100 ml etanol i løpet av 1 time. Det blandes med 50 ml iseddik og opp-
varmes 2-3 ytterligere timer til kokning. Etter oppløs-ningsmidlets avdestillering i vannstrålevakuum blander man residuet med diisopropyleter, eddikester eller dietyleter og frafiltrerer. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 276 - 281°C under spaltning.
b) 5,23 g (0,01 mol) 4-(4-klor-3-dimetylsulfamoyl-fenyl)-3-metyl-2-(4-hydroksyfenylimino)-tiazolidin-4-ol-hydrobromid oppvarmes til kokning i 70 ml iseddik i en varighet på 20 minutter. Etter avkjøling fullstendiggjøres krystalliseringen ved tilsetning av ca. 150 ml diisopropyleter, omrøres en ytterligere time ved værelsetemperatur og frafiltreres. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 275 - 279°C under spaltning. Eksempel 2 4- (4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-2-(4-hydroksyfenylimino)-3- metyl- 4- tiazolin a) 4,24 g (0,01 mol) 4-(4-klor-3-dimetylsulfamoyl-fenyl)-2-(4-hydroksyfenylimino)-3-metyl-3-tiazolin-hydrobromid suspenderes i 120 ml metanol og reaksjonsblandingen om-røres etter tilsetning av 4 g (0,04 mol) trietylamin i 45 minutter ved værelsetemperatur. Etter oppløsningsmidlets avdestillering under nedsatt trykk bringer man residuet til krystallisering ved behandling med vann. Fargeløse til svakt gule krystaller, smeltepunkt 188 - 192°C (fra etanol). b) 4,4 g (0,01 mol) 4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-2-(4-hydroksyfenylimino)-3-metyltiazolidin-4-ol oppvarmes i 60 ml iseddik 1 time til kokning, oppløsningsmidlet avdestilleres og residuet bringes til krystallisering under vanntil-setning. Smeltepunkt 189 - 191°C. c) Til en blanding av 2,9 g (10 mmol) 4<1->klor-3<1->di-metylsulfamoyl-acetofenon-2-tiol (sammenlign DE-OS 24 36 263) og 2,2 g (10 mmol) N-metyl-N<1->(4-hydroksyfenyl)-klorformamid-in-hydroklorid (smeltepunkt 205 - 206°C under spaltning)(fremstilt av l-metyl-3-(4-hydroksyfenyl)-tiourinstoff og fosgen i tetrahydrofuran) i ca. 50 ml vannfri isopropanol dryppes i løpet av 30 minutter ved 10 - 15°C under fuktighetsute-lukkelse en oppløsning av 2 g trietylamin i litt isopropanol. Etter tilsetning av ca. 50 ml kloroform omrører man natten over ved værelsetemperatur, tilsetter 20 ml iseddik og oppvarmer 1 time under tilbakeløp. Etter oppløsningsmid-lets fjerning i vakuum opptar man residuet i ca. 50 ml kloroform, vasker flere ganger med litt vann og underkaster denne organiske fase etter tørkning og inndampning for søylekro-matografi (kiselgel, elueringsmiddel toluen/eddikester 1:10 til 1:1) . Av de inndampede produktfraksjorer får man et beige pulver, etter omkrystallisering av eddikester/etanol fargeløse krystaller av smeltepunkt 190 - 192°C.
d) En -suspens jon -a-v--1-,-7—g- 4-(4-klor-3-dimetylsulf a-moylfenyl)-2-(4-acetoksyfenylimino)-3-metyl-4-tiazolin
(eksempel 8) i 30 ml etanol og 20 ml vann innstilles med 2N natronlut til pH 11 - 12 og omrøres 3 timer ved værelsetemperatur. Etter nøytralisering med 2N saltsyre utrystes med eddiksyremetylester flere ganger, de organiske faser tørkes, inndampes og residuet omkrystalliseres fra eddikester/etanol. Beigefargede krystaller av smeltepunkt 188 - 190°C, ifølge tynnsjiktssammenligning identisk med det etter fremgangsmåte
a) - c) dannede produkt.
Eksempel 3
4-(4-klor-3-metylsulfamoylfenyl)-2-(4-hydroksyfenylimino)-3- metyl- 4- tiazolin- hydroklorid a) Det foretas analogt den i eksempel la) angitte forskrift ved omsetning av 2,4<1->diklor-3<1->metyDsulfamoyl-aceto-fenon og 1-(4-hydroksyfenyl)-3-metyl-tiourinstoff. Farge-løse krystaller, smeltepunkt 302°C under spaltning. b) 4,1 g 4-(4-klor-3-metylsulfamoylfenyl)-2-(4-hydrok-syf enylimino) -3-metyl-4-tiazolin oppslemmes i 150 ml metanol
og surgjøres med mettet eterisk klorhydrogenoppløsning. Opp-
løsningsmidlet avdestilleres og residuet omkrystalliseres fra etanol. Smeltepunkt 303 - 302°C under spaltning. Eksempel 4
4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-2-(4-hydroksyfenylimino)-3- metyl- 4- tiazolin- hydroklorid
får man analogt med den i eksempel 3a) og b) angitte forskrift. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 264°C under spaltning .
Eksempel 5
4- (4-klor-3-sulfamoylfenyl)-2-(4-hydroksyfenylimino)-3- metyl- 4- tiazolin
Fra 6,2 g (20 mmol) 2-brom-4<1->klor-3'-sulfamoyl-acetofenon og 3,7 g (21 mmol) 1-(4-hydroksyfenyl)-3-metyl-tiourinstoff i 80 ml aceton ved 1-times omrøring ved værelsetemperatur og etterfølgende omrøring under tilbakeløp i 1 time etter tilsetning av 100 ml iseddik. Det etter inndampning av reaksjonsblandingen fremkommende hydrobromid av tittelforbindelsen (smeltepunkt 274°C under spaltning) fås ved utrøring med 100 ml mettet vandige natriumbikarbonat-oppløsning, vasking med vann og omkrystallisering fra etanol/ vann et produkt av smeltepunkt 224 - 226°C-
Eksempel 6
4- (3-dimetylsulfamoyl-5-metylfenyl)-2-(4-hydoksyfenylimino)-3- metyl- 4- tiazolin
5,9 g (12 mmol) 4-(3-dimetylsulfamoyl-5-metylfenyl)-2-(4-hydroksyfenylimino)-3-metyl-4-tiazolin-hydrobromid suspenderes i ca. 50 ml metanol og blandes med 5 ml trietylamin. Fra den resulterende røde oppløsning faller det ut etter ca. 30 minutters omrøring ved værelsetemperatur et lyst fast stoff. Dette frasuges kort etter kort etteromrør-ing og omkrystalliseres fra isopropanol. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 218 - 220°C.
Utgangsmaterialet er nevnt i eksempel 83 og ble fremstilt analogt eksempel la. Det hertil nødvendige 2-brom-5'-metyl-3'-dimetylsulfamoylacetofenon er omtalt i DE-OS
29 26 771. Eksempel 7 4-(2-klor-5-dimetylsulfamoylfenyl)-2-(4-hydroksyfenylimino)-3- metyl- 4- tiazolin a) får man analogt det i eksempel 2a) angitte forskrift fra 4- (2-klor-5-dimetylsulfamoylfenyl)-2-(4-hydroksyfenylimino)-3- metyl-4-tiazolin-hydrobromid (eksempel 60), idet man istedenfor trietylamin gjør alkalisk med en kald 20%-ig metanolisk ammoniakkoppløsning, opparbeider tilsvarende eksempel 2a) bg omkrystalliserer det tørkede krystalinske rå-produkt fra etanol. Smeltepunkt 220 - 222°C). b) får man analogt den i eksempel 2c) angitte forskrift av 2<1->klor-5<1->dimetylsulfamoylacetofenon-2-tiol (smeltepunkt 100 - 115°C) og N-metyl-N<1->(4-hydroksyfenyl)-klorforamidin-hydroklorid. Smeltepunkt 221 - 224°C (fra etanol). Eksempel 8 4- (4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-2-(4-acetoksyfenylimino)-3- metyl- 4- tiazolin 2,1 g (5 mmol) 4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-2-(4-hydroksyfenylimino)-3-metyl-4-tiazolin (eksempel 2) suspenderes i 25 ml acetanhydrid og den ved oppvarming dannede gule oppløsning omrøres 1 time ved 120°C. Etter avdestillering av acetanhydrid i vakuum omkrystralliseres det faste residuum fra isopropanol. Fargeløse krystaller av smeltepunkt 173 - 174°C. Eksempel 9 4- (4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-2-(4-propionyloksyfenyl-imino)- 3- metyl- 4- tiazolin 2 g (4,7 mmol) 4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-2-(4-hydroksyfenylimino)-3-metyl-4-tiazolin suspenderes i 40 ml tørr kloroform. Man tilsetter i rekkefølge 0,4 g (4,7 mmol) propionylklorid (oppløst i 10 ml kloroform) og 1,4 g (18 mmol) pyridin. Under svak eksoterm reaksjon får man i løpet av kort tid en oppløsning hvorfra det faller ut et gult fast stoff. Etter 3-timers omrøring ved værelsetemperatur tilsetter man ytterligere 0,4 ml propionylklorid. Den resulterende gulte oppløsning blir etter 3-dagers henstand ved værelsetemperatur inndampet til tørrhet i vakuum, residuet fordelt mellom vann og eddikester og det etter inndampning av den tørkede organiske fase gjenblevne residuum om-krystallisert fra isopropanol. Fargeløse krystaller av smeltepunkt 155 - 159°C.
Eksempel 10
4- (3-klor-5-dimetylsulfamoylfenyl)-2-(4-hydroksyfenylimino) - 3- metyl- 4- tiazolin
fås fra analogt eksempel la) eller lb) fremstilt 4-(3-klor-5- dimetylsulfamoylfenyl)-2-(4-hydroksyfenylimino)-3-metyl-4-tiazolin-hydrobromid (smeltepunkt 285°C under spaltning)
ved omsetning med trietylamin i etanol analogt eksempel 2a) fargeløse krystaller av smeltepunkt 155 - 158°C.
Det for fremstillingen nødvendige 2-brom-3<1->klor-5<1->dimetylsulfamoylacetofenon er omtalt i DE-OS 29 26 771. Eksempel 11
4- (4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-2-(4-hydroksyfenylimino)-3- metyl- tiazolidin- 4- ol- hydrobromid
6,8 g (0,02 mol) 2-brom-4'-klor-3'-dimetylsulfa-moylacetofenon oppløses i 60 ml aceton eller 150 ml etanol eller 50 ml eddikester og omrøres under tilsetning av en opp-løsning av 3,7 g (0,022 mol) 1-(4-hydroksyfenyl)-3-metyl-tiourinstoff i 60 ml aceton eller 50 ml etanol eller 100 ml eddikester i 1 - 4 timer ved værelsetemperatur, krystallene frafiltreres og etter vasking med litt aceton og eter tørkes de i kald luftstrøm eller i vakuum over paraffinstykker. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 255 - 264°C under spaltning ved langsom oppvarming;smeltepunkt 178 - 180°C ved hurtig oppvarming.
De i utførelseseksemplene 1-10 omtalte fremgangsmåter a) - e) er egnet til fremstilling av de i tabell 4 omtalte forbindelser (utførelseseksempler 12 - 104).
På til utførelseseksempel 11 analog måte får man de i tabell 5 omtalte utgangsprodukter 105 - 149
hvis smeltepunkter resp. spaltningstemperaturer på grunn av den ved oppvarming ofte umerkelige vannavspaltning og dermed forbunden mulig overgang i forbindelser med den generelle struktur I er meget påvirket av oppvarmingshastigheten.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av tiazolinderivater med terapeutisk virkning og med den generelle
    formel
    hvori
    R betyr alkyl med 1-3 C-atomer, 2 3 "
    R og R som er like eller forskjellige, betyr hydrogen, halogen, alkyl med 1-4 karbonatomer eller alkoksy med 1-4 karbonatomer,
    R 4 ogR 5, som er like eller forskjellige betyr hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer, eller R <4> og R 5sammen med N-atomet danner en mettet ring med inntil 5 ringledd,
    R betyr hydrogen eller acyl med 1-4 karbonatomer, og Y betyr hydrogen, halogen eller metyl,
    samt deres fysiologisk tålbare salter, karakterisert ved at a) forbindelser med den generelle formel II 4 _>
    hvori R , R og Y har den ovenfor angitte betydning,
    X betyr en avspaltbar gruppe omsettes under kondenserende reaksjonsbetingelser med et tiourinstoff med den generelle formel III 12 3 6 hvori R , R , R og R har den ovenfor angitte betydning eller b) fra forbindelser med den generelle formel IV 1 6 hvori R - R og Y har den angitte betydning, avspaltes vann ved temperaturer mellom 0 og 200°C i fravær eller nærvær av et oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i nærvær av en katalysator, eller c) forbindelser med den generelle formel V bringes til reaxsjon med forbindelser med den generelle formel VI ved temperaturer mellom 0 og 80°C, hvoretter reaksjonsblandingen oppvarmes til temperaturer mellom 60 og 140°C, idet R<1> - R har den angitte betydning, Z betyr en beskytt-elsesgruppe av den fenoliske hydroksylgruppe og X' betyr en avspaltbar gruppe, eller d) forbindelser med den generelle formel VII
    hvori Rx 2_ - R 5 og Y har den under formel I og Z den under formel VI angitte betydning, overføres ved hjelp av en hydrolyttisk eller solvolyttisk spaltning til forbindelsene med formel I, hvori R^ har betydningen av hydrogen,
    eller e) forbindelser med den generelle formel I, hvori R"*" - R^ og Y har den angitte betydning, og R^ betyr hydrogen, overføres med et acyleringsmiddel i forbindelse med formel I, hvor R^ har betydningen av acyl med 1-4 C-atomer, og eventuelt overføres etter en av fremgangsmåtene a)- e) dannede forbindelser med den generelle formel I med organiske eller uorganiske syrer med den generelle formel H-A til syreaddisjonssaltene eller dannede salter av forbindelsene med den generelle formel I med baser til de frie basiske forbindelser med formel I, eller en dannet forbindelse med formel I, hvori R^ betyr hydrogen overføres med organiske eller uorganiske baser til fenolatsalter eller tilsvarende dannede salter med syrer til de frie basiske forbindelser med formel I.
NO814468A 1980-12-30 1981-12-29 Analogifremgangsmaate til fremstilling av tiazolinderivater med terapeutisk virkning. NO154551B (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19803049460 DE3049460A1 (de) 1980-12-30 1980-12-30 "thiazolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO814468L NO814468L (no) 1982-07-01
NO154551B true NO154551B (no) 1986-07-07

Family

ID=6120529

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO814468A NO154551B (no) 1980-12-30 1981-12-29 Analogifremgangsmaate til fremstilling av tiazolinderivater med terapeutisk virkning.

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4421757A (no)
EP (1) EP0055458B1 (no)
JP (1) JPS57134472A (no)
KR (1) KR830007601A (no)
AR (2) AR231134A1 (no)
AT (1) ATE11778T1 (no)
AU (1) AU542670B2 (no)
CA (1) CA1173836A (no)
DE (2) DE3049460A1 (no)
DK (1) DK581181A (no)
ES (5) ES508293A0 (no)
FI (1) FI814175L (no)
HU (1) HU184976B (no)
IE (1) IE52259B1 (no)
IL (1) IL64653A (no)
NO (1) NO154551B (no)
ZA (1) ZA818968B (no)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4761422A (en) * 1986-11-20 1988-08-02 Lusofarmaco Istituto Lusofarmaco D'italia Spa (2-amino-4-aryl-thiazole-5-yl)ethanols and their derivatives having diuretic activity and methods for preparing the same
JP2002534517A (ja) * 1999-01-14 2002-10-15 バイエル・コーポレーシヨン プロゲステロンレセプタ結合剤として用いるための置換２−アリールイミノ複素環類およびそれを含有する組成物
US6353006B1 (en) 1999-01-14 2002-03-05 Bayer Corporation Substituted 2-arylimino heterocycles and compositions containing them, for use as progesterone receptor binding agents
FR2819508B1 (fr) * 2001-01-12 2005-01-21 Sod Conseils Rech Applic Derives de 2-arylimino-2, 3-dihydorthiazoles, leurs procedes de preparation et leur utilisation therapeutiques
FR2796643B1 (fr) * 1999-07-22 2005-04-29 Sod Conseils Rech Applic Derives de 2-arylimino-2, 3-dihydrothiazoles, leurs procedes de preparation et leur utilisation therapeutique
US6818640B1 (en) 1999-09-14 2004-11-16 Shionogi & Co., Ltd. 2-imino-1,3-thiazine derivatives
US7271195B2 (en) 2003-06-10 2007-09-18 Kalypsys, Inc. Carbonyl compounds as inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease
WO2004110418A2 (en) * 2003-06-10 2004-12-23 Kalypsys, Inc. Carbonyl compounds as inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2436263C2 (de) * 1974-07-27 1983-02-17 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Thiazolidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2533821A1 (de) * 1975-07-29 1977-02-17 Hoechst Ag Thiazolidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2546165A1 (de) * 1975-10-15 1977-04-28 Hoechst Ag Thiazolidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
SE7700436L (sv) * 1976-01-17 1977-07-18 Hoechst Ag Tiazolidinderivat och forfarande for deras framstellning
DE2926771A1 (de) * 1979-07-03 1981-01-15 Hoechst Ag Thiazolidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
DK581181A (da) 1982-07-01
AU7906881A (en) 1982-07-08
DE3049460A1 (de) 1982-07-29
CA1173836A (en) 1984-09-04
ATE11778T1 (de) 1985-02-15
NO814468L (no) 1982-07-01
IE813057L (en) 1982-06-30
IL64653A0 (en) 1982-03-31
DE3168978D1 (en) 1985-03-28
EP0055458A3 (en) 1982-10-20
ES8305342A1 (es) 1983-04-01
HU184976B (en) 1984-11-28
EP0055458B1 (de) 1985-02-13
FI814175L (fi) 1982-07-01
KR830007601A (ko) 1983-11-04
IL64653A (en) 1985-09-29
ES518273A0 (es) 1983-09-01
JPS57134472A (en) 1982-08-19
ES518272A0 (es) 1983-09-01
AU542670B2 (en) 1985-02-28
ES518274A0 (es) 1983-09-01
US4421757A (en) 1983-12-20
ES8308549A1 (es) 1983-09-01
ES8308551A1 (es) 1983-09-01
ES8308550A1 (es) 1983-09-01
ES518271A0 (es) 1984-02-16
ZA818968B (en) 1982-11-24
EP0055458A2 (de) 1982-07-07
AR231134A1 (es) 1984-09-28
IE52259B1 (en) 1987-08-19
ES508293A0 (es) 1983-04-01
ES8402829A1 (es) 1984-02-16
AR231978A1 (es) 1985-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1290756C (en) Quinazolinone derivative and processes for preparing the same
US6437143B2 (en) Thiazolidone-2 derivatives, 4-diketone substituted, method for obtaining them and pharmaceutical compositions containing same
SE451017B (sv) Cinnamylmoranolin-derivat
CA2669069A1 (en) Process for the preparation of 2-imino-thiazolidin-4-one derivatives
JPH0283384A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
KR960012206B1 (ko) 티아졸리딘-2,4-디온 유도체 및 이의 염, 이의 제조방법 및 이의 용도
NO154551B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av tiazolinderivater med terapeutisk virkning.
NO151837B (no) Anordning ved fagverk for bruk under bygging av bygninger og andre konstruksjoner
NO135751B (no)
NO770161L (no) Tiazolidinderivater og fremgangsm}te til deres fremstilling.
IL43749A (en) Cyclopropylmethylamine derivatives of n-containing heterocyclic compounds their production and pharmaceutical compositions containing them
EP0009362B1 (en) Heterocyclic derivatives of guanidine, their preparation and pharmaceutical formulations comprising them
NO154132B (no) Analogifremgangsm¨te til fremstilling av terapeutisk aktiv e tiazolinderivater.
Woodbridge 3RD et al. A Novel Sulfidation Reaction and Its Application to Some Indoles and Pyrroles
Schnur et al. Improved glucose tolerance in rats treated with oxazolidinediones
KR20010072775A (ko) 항당뇨병성 피페라진 유도체, 이들 제제의 제조방법 및이를 함유하는 조성물
US2554186A (en) Para-amino hydroxybenzamides
KR950011412B1 (ko) 신규한 이소퀴놀린 화합물(들)과 이들을 함유하는 약제학적 조성물 및 그들의 제조방법
US3718647A (en) Process for making 1,2,5-thiadiazoles in the sinister configuration and novel intermediates
JPH09169747A (ja) 新規置換フェニルチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体及びその製造法
US1911332A (en) Aminoketoalcohol and process for the manufacture of same
KR820001081B1 (ko) 모라노린 유도체의 제법
KR850000766B1 (ko) 티아졸린 유도체의 제조방법
US3816424A (en) Benzenesulfonamidopyrimidines
JPS6024790B2 (ja) ビグアナイド誘導体