NO154551B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av tiazolinderivater med terapeutisk virkning. - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av tiazolinderivater med terapeutisk virkning. Download PDFInfo
- Publication number
- NO154551B NO154551B NO814468A NO814468A NO154551B NO 154551 B NO154551 B NO 154551B NO 814468 A NO814468 A NO 814468A NO 814468 A NO814468 A NO 814468A NO 154551 B NO154551 B NO 154551B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compounds
- general formula
- formula
- meaning
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 68
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000004707 phenolate Chemical class 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003549 thiazolines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 25
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 25
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 10
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 6
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- OYEDAMXEBRVBQC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-hydroxyphenyl)-3-methylthiourea Chemical compound CNC(=S)NC1=CC=C(O)C=C1 OYEDAMXEBRVBQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YSHZVZRQGGPMJJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-[2-(4-hydroxyphenyl)imino-3-methyl-1,3-thiazol-4-yl]-n,n-dimethylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N(C)C)=CC(C=2N(C(=NC=3C=CC(O)=CC=3)SC=2)C)=C1 YSHZVZRQGGPMJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 5
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 5
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- -1 acyl anhydride Chemical class 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 3
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHRZICPWPVNGBA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-[4-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)imino-3-methyl-1,3-thiazolidin-4-yl]-n,n-dimethylbenzenesulfonamide;hydrobromide Chemical compound Br.C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N(C)C)=CC(C2(O)N(C(=NC=3C=CC(O)=CC=3)SC2)C)=C1 QHRZICPWPVNGBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- SJYNPNGXTMVCKZ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromoacetyl)-2-chloro-n,n-dimethylbenzenesulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)C1=CC(C(=O)CBr)=CC=C1Cl SJYNPNGXTMVCKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethanol Chemical compound COCCOCCO SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQDQNYAJIAODFL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-[2-(4-hydroxyphenyl)imino-3-methyl-1,3-thiazol-4-yl]-n,n-dimethylbenzenesulfonamide;hydrobromide Chemical compound Br.C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N(C)C)=CC(C=2N(C(=NC=3C=CC(O)=CC=3)SC=2)C)=C1 OQDQNYAJIAODFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RECCOZWUDWSDLQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-[2-(4-hydroxyphenyl)imino-3-methyl-1,3-thiazol-4-yl]-n,n-dimethylbenzenesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N(C)C)=CC(C=2N(C(=NC=3C=CC(O)=CC=3)SC=2)C)=C1 RECCOZWUDWSDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIGQMOCDSDAQKW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-[2-(4-hydroxyphenyl)imino-3-methyl-1,3-thiazol-4-yl]-n-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)NC)=CC(C=2N(C(=NC=3C=CC(O)=CC=3)SC=2)C)=C1 BIGQMOCDSDAQKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYZBFDZYNHSTEE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-[2-(4-hydroxyphenyl)imino-3-methyl-1,3-thiazol-4-yl]-n-methylbenzenesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)NC)=CC(C=2N(C(=NC=3C=CC(O)=CC=3)SC=2)C)=C1 KYZBFDZYNHSTEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYNKYPANFDHLNX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-[2-(4-hydroxyphenyl)imino-3-methyl-1,3-thiazol-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound CN1C(C=2C=C(C(Cl)=CC=2)S(N)(=O)=O)=CSC1=NC1=CC=C(O)C=C1 YYNKYPANFDHLNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQFDQKLQECFMQX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-[4-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)imino-3-methyl-1,3-thiazolidin-4-yl]-n,n-dimethylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N(C)C)=CC(C2(O)N(C(=NC=3C=CC(O)=CC=3)SC2)C)=C1 LQFDQKLQECFMQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZENVYFBAPJLGAK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromoacetyl)-n,n,5-trimethylbenzenesulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)C1=CC(C)=CC(C(=O)CBr)=C1 ZENVYFBAPJLGAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCOKUZJOELUUNV-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-hydroxyphenyl)imino-3-methyl-1,3-thiazol-4-yl]-n,n,5-trimethylbenzenesulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)C1=CC(C)=CC(C=2N(C(=NC=3C=CC(O)=CC=3)SC=2)C)=C1 KCOKUZJOELUUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHABHUMOXRJVMU-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-hydroxyphenyl)imino-3-methyl-1,3-thiazol-4-yl]-n,n,5-trimethylbenzenesulfonamide;hydrobromide Chemical compound Br.CN(C)S(=O)(=O)C1=CC(C)=CC(C=2N(C(=NC=3C=CC(O)=CC=3)SC=2)C)=C1 RHABHUMOXRJVMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYMCCPNPLXGBSY-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-[2-(4-hydroxyphenyl)imino-3-methyl-1,3-thiazol-4-yl]-n,n-dimethylbenzenesulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2N(C(=NC=3C=CC(O)=CC=3)SC=2)C)=C1 LYMCCPNPLXGBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUUAMRRDPVFKSH-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-[2-(4-hydroxyphenyl)imino-3-methyl-1,3-thiazol-4-yl]-n,n-dimethylbenzenesulfonamide;hydrobromide Chemical compound Br.CN(C)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2N(C(=NC=3C=CC(O)=CC=3)SC=2)C)=C1 SUUAMRRDPVFKSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCSNMBQXBYHQFL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-[2-(4-hydroxyphenyl)imino-3-methyl-1,3-thiazol-4-yl]-n,n-dimethylbenzenesulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C(C=2N(C(=NC=3C=CC(O)=CC=3)SC=2)C)=C1 XCSNMBQXBYHQFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIQJNISHURTKRZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-[2-(4-hydroxyphenyl)imino-3-methyl-1,3-thiazol-4-yl]-n,n-dimethylbenzenesulfonamide;hydrobromide Chemical compound Br.CN(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C(C=2N(C(=NC=3C=CC(O)=CC=3)SC=2)C)=C1 NIQJNISHURTKRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 244000061944 Helianthus giganteus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021024 Hypolipidaemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000219 Sympatholytic Substances 0.000 description 1
- NNFHNHGIOICUJE-UHFFFAOYSA-N [4-[[4-[4-chloro-3-(dimethylsulfamoyl)phenyl]-3-methyl-1,3-thiazol-2-ylidene]amino]phenyl] acetate Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N(C)C)=CC(C=2N(C(=NC=3C=CC(OC(C)=O)=CC=3)SC=2)C)=C1 NNFHNHGIOICUJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTPLGSMLTNZHNI-UHFFFAOYSA-N [4-[[4-[4-chloro-3-(dimethylsulfamoyl)phenyl]-3-methyl-1,3-thiazol-2-ylidene]amino]phenyl] propanoate Chemical compound C1=CC(OC(=O)CC)=CC=C1N=C1N(C)C(C=2C=C(C(Cl)=CC=2)S(=O)(=O)N(C)C)=CS1 WTPLGSMLTNZHNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJEAMHAFPYZYDE-UHFFFAOYSA-N [C].[S] Chemical compound [C].[S] GJEAMHAFPYZYDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010669 acid-base reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N alpha-methyl-L-dopa Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000001539 anorectic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002961 anti-hyperuricemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- ACGDKVXYNVEAGU-UHFFFAOYSA-N guanethidine Chemical compound NC(N)=NCCN1CCCCCCC1 ACGDKVXYNVEAGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003602 guanethidine Drugs 0.000 description 1
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 229910001853 inorganic hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 108010022197 lipoprotein cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N methanide Chemical compound [CH3-] LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 229940127017 oral antidiabetic Drugs 0.000 description 1
- 239000012430 organic reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000010773 plant oil Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000009993 protective function Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000054 salidiuretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000894 saliuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical group 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940073455 tetraethylammonium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- LRGJRHZIDJQFCL-UHFFFAOYSA-M tetraethylazanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CC[N+](CC)(CC)CC LRGJRHZIDJQFCL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003548 thiazolidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/18—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører ana 1ogifremgangsmåte til
fremstilling av tiazolinderivater med terapeutisk virkning
og med den generelle formel
hvori
R"*" betyr alkyl med 1-3 C-atomer,
2 3
R og R som er like eller forskjellige, betyr hydrogen,
halogen, alkyl med 1-4 karbonatomer eller alkoksy med 1-4
karbonatomer,
R 4 og R 5, som er like eller forskjellige betyr hydrogen
eller alkyl med 1-4 karbonatomer, eller R 4 og R 5sammen med N-atomet danner en mettet ring med inntil 5 ringledd,
R betyr hydrogen eller acyl med 1-4 karbonatomer, og
Y betyr hydrogen, halogen eller metyl,
samt deres fysiologisk tålbare salter.
Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsene
med den generelle formel I, er karakterisert ved at
a) forbindelser med den generelle formel II
hvori R 4 ,R 5og Y har den ovenfor angitte betydning, X betyr
en avspaltbar gruppe som halogen, CH^SC^-O- eller
reaksjonsbetingelser med et tiourinstoff med den generelle formel III hvori R 1, R 9 , R 3 og R f) har den angitte betydning, eller b) fra forbindelser med den generelle formel IV
hvori R<1> - R<6> og Y har den angitte betydning, avspaltes vann
ved temperaturer mellom 0 og 200°C i fravær eller nærvær av et oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i nærvær av en katalysator, eller
c) forbindelser med den generelle formel V
omsettes med forbindelser med den generelle formel VI
ved temperaturer mellom 0 og 80°C, hvoretter reaksjonsblandingen oppvarmes til temperaturer mellom 60 og 140°C,
idet R"<*>" - R har den angitte betydning, Z betyr en beskyttel-sesgruppe av den fenoliske hydroksylgruppe som f.eks. en acylgruppe med 1-4 C-atomer, metyl eller tert.butyl og X' betyr en avspaltbar gruppe som eksempelvis halogen, metoksy-eller metyltio- eller
d) forbindelser med den generelle formel VII
hvori R^" - R"* og Y har den ovenfor under formel I angitte betydning og Z har den under formel VI angitte betydning overføres ved en hydrolytisk eller solvolytisk spaltning i forbindelse med formel I hvori R har betydningen av hydrogen eller e) forbindelser med den generelle formel I hvori R"<*>" R^ og Y har den angitte betydning og R betyr hydrogen, over-føres med et acyleringsmiddel som et acylklorid eller acylanhydrid i forbindelser med formel I med R i betydningen av acyl med 1-4 C-atomer,
og eventuelt overføres forbindelser med den generelle formel I dannet ifølge ett av alternativene a) - e) med organiske eller uorganiske syrer med den generelle formel H - A i deres syreaddisjonssalter eller dannede salter av forbindelsene med den generelle formel I med baser til de frie forbindelser med formel I, eller en dannet forbindelse med formel
I hvori R6 betyr hydrogen overføres med organiske eller uorganiske baser i fenolatsalter eller tilsvarende dannede salter med syrer overføres i de frie basiske forbindelser .med formel I.
Som uorganiske syrer H-A kommer det eksempelvis
i betraktning: halogenhydrogensyre som klorhydrogensyre og bromhydrogensyre som svovelsyre, fosforsyre og amidosulfon-syre.
Som organiske syrer H-A skal eksempelvis nevnes metansulfonsyre og p-toluensulfonsyre.
Som organiske baser for fenolatsaltdannelsen kommer det eksempelvis i betraktning natronlut (NaOH) eller kali-lut (KOH), som organiske baser kommer det eksempelvis i betraktning natriummetylat, natriumetylat, kalium-tert.butylat eller tetraetylammoniumhydroksyd.
Forbindelsene med formel IV er nye.
hvori R<1> - R<6> og Y har den under formel I angitte betydning resp. deres syreaddisjonssalter og fenolatsalter er nye. De er egnet som forprodukter ved fremstilling av forbindeler med den generelle formel I.
Forbindelsene med formel I kan dessuten foreligge
i deres mulige isomere strukturer idet av enkelhetsgrunner bare angis én av de mulige isomere former av et eventuelt stoff.
Den under punkt a) betegnede fremgangsmåte utføres fordelaktig således at man omsetter forbindelsene II med tio-urinstoffene III i molart forhold 1:1 til 1:1,5. Med større molart overskudd av tiourinstoff oppnås vanligvis ikke nevne-
verdige fordeler.
Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i inerte polare organiske oppløsningsmidler som dimetylformamid, dimetyl-acetamid, etylenglykoletere, aceton eller tetrahydrofuran, spesielt fordelaktig i sterkt polare protiske oppløsningsmid-ler som metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, eddiksyre, propionsyre, maursyre samt i blandinger av de nevnte oppløs-ningsmidler med vann som det også egner seg vannfrie blandinger av de nevnte oppløsningsmidler. Likeledes kan reaksjonen også gjennomføres uten anvendelse av et oppløsnings-middel ved oppvarming av reaksjonsblandingen til et temperaturområde mellom 80 og 220°C, fortrinnsvis mellom 100 og 180°C. Ved anvendelse av et oppløsningsmiddel arbeider man i et foretrukket temperaturområde fra 50 - 150 C.
Reaksjonsvarigheten er sterkt avhengig av oppløs-ningsmiddel og den anvendte reaksjonstemperatur og ligger vanligvis mellom 15 minutter og 24 timer. Det kvantitative reaksjonsforløp til forbindelsene I ifølge oppfinnelsen føl-ges fortrinnsvis tynnsjiktkromatografisk på kiselgelplater.
Ofte utskiller forbindelsene■I fremstilt ifelqe oppfinnelsen seg tungtoppløselig filtrerbare i form av deres syreaddisjonssalter i løpet av reaksjonen, ellers fordampes opp-løsningsmidlet idet eventuelt ved etterfølgende tilsetning av et egnet utfellingsmiddel som eksempelvis eddikester, dietyleter, diisopropyleter, aceton, acetonitril kan utbyttene økes.
De anvendte tiourinstoffer III fremstilles på kjent måte ved omsetning av aminer med isocyanater, svovel-karbon eller tiofosfen (sammenlign Houben-Weyl "Methoden der organischen Chemie", bind 9, side 384, f. opplag, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, 1955) .
Forbindelsene med den generelle formel II kan fremstilles etter flere i litteraturen omtalte metoder (sammenlign f.eks. tysk Offenlegungsschrift 24 36 263).
Ifølge den under punkt b) oppførte fremgangsmåte hydratiseres 2-arylimino-4-hydroksy-4-(3-sulfamoylfenyl)-tiazolidiner (IV) termisk, fortrinnsvis ved protonkatalyse, til forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I. Man arbeider derved fortrinnsvis i polare organiske oppløsningsmidler idet egner seg protiske oppløsnings-midler som eksempelvis metanol, etanol, propanol, isopropanol, 1- resp. 2-butanol, etylenglykolmonometyleter, dietylen-glykolmonometyleter eller lavere alifatiske karboksylsyrer som eddiksyre, propionsyre, maursyre eller også blandinger av de nevnte oppløsningsmidler med hverandre eller med vann.
Som katalysator kan det anvendes uorganiske eller organiske protonsyrer, spesielt en av de som oppløsningsmid-del nevnte alifatiske karboksylsyrer. Hydratiseringen av forbindelsene IV kan prinsipielt også gjennomføres uten anvendelse av en katalysator som også uten anvendelse av et oppløsningsmiddel.
Man arbeider i et temperaturområde mellom 0 og 200°C, idet lavere temperaturer fører til lange reaksjons-tider og ved høyere temperaturer består økende fare for opp-treden av biprodukter. Fortrinnsvis arbeider man mellom 50
og 150°C, idet reaksjonen gjennomføres spesielt fordelaktig i kokende metanol, etanol, propanol, aceton eller iseddik.
Reaksjonsblandingen opparbeider man fortrinnsvis, analogt den i fremgangsmåte a) angitte måte.
Forbindelsene med den generelle formel IV får man etter i og for seg kjente metoder, eksempelvis analogt den i tysk Offenlegungsschrift 24 36 263 angitte fremgangsmåte. Derved bør det velges mest mulig milde reaksjonsbetingelser
og reaksjonstemperaturer samt opparbeidelsesbetingelser under 40°C når man tilstreber fremstilling av renest mulig forbindelse med formel IV.
Ifølge fremgangsmåte c) bringer man forbindelser
med den generelle formel V til reaksjon med forbindelser med formel VI fortrinnsvis i et polart organisk oppløsningsmid-del som eksempelvis lavere alkoholer med 1-4 C-atomer, etylenglykolmono- og etylenglykoldimetyleter, dietylenglykol-mono- eller, dietylenglykoldimetyleter, aceton, tetrahydrofuran, eddikester, dimetylformamid.
Man gjennomfører omsetningen fortrinnsvis mellom
0 og 80°C, fortrinnsvis mellom 15 og 40°C og oppvarmer ettter avslutning av den eksoterme reaksjon inntil fullstendig dan-nelse av forbindelser med formel I ved temperaturer mellom 60 og 140°C. Reaksjonsforløpet følges hensiktsmessig tynnsjiktkromatografisk på kiselgelplater. Reaksjonsvarigheten ligger mellom 5 og 60 timer. Som spesielt eqnet for denne reaksjon viser det seg spesielt forbindelser V hvori R 4 og R^ betyr organiske rester av den angitte betydning samt forbindelser VI.
De i fremgangsmåte c) anvendte forbindelser med formel V kan fremstilles etter litteraturkjente metoder (f. eks. tysk Offenlegungsschrift 24 36 263). Likeledes er fremstillingen av forbindelser med den generelle formel VI omtalt i litteraturen (f.eks. Chem. Ber. 97, 1232 (1964)).
For gjennomføring av fremgangsmåte d) underkaster man forbindelser med den generelle formel VII hvori Z betyr en acylrest på i og for seg kjent måte for en solvolyse idet man behandler forbindelsene VII ved temperaturer mellom 20
og 100°C, fortrinnsvis mellom 30 og 60°C, med oppløsningen av et uorganisk hydroksyd M-OH, hvor M har betydningen av f.eks. Li, Na, K eller med ammoniakk eller oppløsningen av et organisk primært eller sekundært amin som metylamin, dimetyl-amin, etylendiamin eller morfolin i vann, metanol, etanol, isopropanol, i dioksan, tetrahydrofuran, kloroform, etyl-glykolmono- og -dimetyleter eller i blandinger av de angitte oppløsningsmidler, idet arbeidet kan anbefales under en inert-gass som nitrogen eller argon. Ved opparbeidelsen av reaksjonsblandingen går man fortrinnsvis frem således at man fordriver oppløsningsmidlet i vakuum under nedsatt trykk, opptar residuet i vann, innstiller en syre som eddiksyre eller saltsyre i varmen mellom 40 og 80°C på pH 4 - 6 og frafiltrerer utfellingen.
Har Z betydningen av en alkylrest,så spalter man eterderivatene med den generelle formel VII fortrinnsvis i surt medium.
Spesielt gunstig viser det seg med anvendelse av ter.butyleter (med Z = tert.butyl) som hurtig spaltes i uor-gansiske eller organiske syrer, f.eks. i trifluoreddiksyre eller i bortrifluoridholdig iseddik eller i metanolisk saltsyre ved temperaturer mellom 20 og 80°C. Reaksjonens frem-adskridning følges fortrinnsvis tynnsjiktkromatografisk. For opparbeidelse av reaksjonsblandingen avdriver man oppløsnings-midlet under nedsatt trykk, bringer residuet etter tilsetning av vann, fortrinnsvis med en svak base som eksempelvis med ammoniumacetat, til pH 5 - 6 og frafiltrerer utfellingen.
Det er hensiktsmessig å påse at ved den alkaliske spaltning av resten -OZ kreves 1 mol base og tilfelle at R og/eller R betyr hydrogen, arbeides fortrinnsvis hver gang med ett eller to mol ytterligere basisk reagens.
Ved gjennomføring av fremgangsmåte e) bringer man forbindelsene med formel I hvori R betyr hydrogen til reaksjon med et acyleringsmiddel som keten, fortrinnsvis imidlertid acylanhydrid eller acylklorid på i og for seg kjent måte idet betingelsene ifølge Schotten-Baumann-reaksjonen har vist seg spesielt egnet (Ullmanns Encyklopådie der tech-nischen Chemie, 3. bind, side 88, forlag Urban og Schwarzen-berg, Miinchen-Berlin (1953), Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, 1952, bind 8, side 545, 655, N.0.~V. Sonntag, Chem. Rev. 52, 272 (1953)). Som foretrukket i hjelpebaser anvender man pyridin, trietylamin eller natronlut, idet man hensiktsmessig arbeider innen et temperaturområde fra 20 - 140°C.
Forbindelsene med formel I kan omsettes reversibelt i et egnet oppløsningsmiddel med en syre med formel H-A. Man kan derved innføre forbindelsene I i den rene syre, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 60°C hvis disse er flyktige, resp. har et ikke vesentlig høyere smeltepunkt enn 60°C og hvis de ikke foranlediger noen bireaksjoner. Fortrinnsvis arbeider man imidlertid i et oppløsningsmiddel som eksempelvis i vann, dioksan, tetrahydrofuran, eter, en eddiksyre-lavere alkylester med 1-4 C-atomer i alkyldelen, acetonitril, aceton, metyletylketon osv, idet det har vist seg spesielt egnet lavere alkoholer med 1 - 4 og karboksylsyrer med 2-4 C-atomer. Derved anvendes pr. mol av forbindelser
I 1 - 1,5 mol av syren H-A, man kan imidlertid anvende også større syremengder. Hensiktsmessig arbeider man ved temperaturer mellom 0 og 120°C, fortrinnsvis mellom 10 og 60°C.
Hensiktsmessig isolerer man etter arbeider i vandig medium saltene ifølge oppfinnelsen ved oppnåelse av en oppløsning ved forsiktig fordampning av vann, fortrinnsvis ved frysetørking. Ved arbeider i organiske oppløsningsmid-ler utskiller syreaddisjonssaltene seg ofte tungt oppløselig etter tilsetning av den eventuelle syre H-A. Fås det en oppløsning, så bringer man syreaddisjonsforbindelsene til utskillelse eventuelt etter foregående konsentrering med et egnet fellingsmiddel. Som fellingsmiddel egner det seg opp-løsningsmidler omtalt for samme formål i fremgangsmåte a).
Syreaddisjonsproduktene fremkommer også med meget høy renhetsgrad, ofte i form av seige oljer eller amorfe glassaktige produkter. Disse amorfe produkter lar seg ofte bringe til krystallisering eventuelt ved oppvarming ved 40 - 80°C under behandling med et organisk oppløsningsmiddel.
Syreaddisjonsproduktene kan i et egnet oppløsnings-middel ved behandling med baser, spesielt med trietylamin eller natriumhydrogenkarbonatoppløsning, deprotoneres til forbindelsene med.den generelle formel I. Ved å arbeide i vandig medium utskiller de fri basiske forbindelser I seg tungtoppløselig og kan atskilles og isoleres ved filtrering eller ekstrahering med et organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis med eddiksyreetylester. Som organiske reaksjons-medier egner det seg på spesiell måte lavere alkoholer med 1-4 C-atomer, fortrinnsvis metanol og etanol. Reaksjonen til forbindelsene I finner sted spontant. Reaksjonen gjen-nomføres mellom -35 og +100°C, fortrinnsvis mellom 0 og 60°C. Anvendes et med vann blandbart organisk oppløsnings-middel, så utfeller man eventuelt etter foregående konsentrering av reaksjonsblandingen de frie baser med formel I ved tilsetning av vann. Ved anvendelse av et med vann ikke blandbart oppløsningsmiddel arbeider man fortrinnsvis således at man etter omsetningen av reaksjonsblandingen med vann vasker og fordamper det organiske oppløsningsmiddel
eventuelt etter foregående tørking.
Lar man på forbindelser med formel I, hvori minst 4 5 6
av substituentene R , R og R betyr hydrogen, innvirke minst 1 mol av en tilstrekkelig sterk base, så får man under deprotonering av sulfonamidgruppen eller den fenoliske 0H-gruppe salter med den generelle formel Ib
hvori minst én av substituentene R , R eller R er kationer av et alkali- eller jordalkalimetall og de øvrige 4 ' 5<1> 6<1> 4 5 substituentene R , R resp. R har den til R , R resp.
r
R angitte betydning.
Som baser kan det anvendes hydroksyder av alkali-og jordalkalimetaller, fortrinnsvis NaOH og KOH, alikali-og jordalkalialkoholater, NaOCH^ og NaOC^H,-, NaH, natrium-metylsulfinylmetid osv.
Som oppløsningsmiddel anvender man vann eller polare organiske oppløsningsmidler som metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, dietylenglykoldimetyleter, acetonitril.
Ved tilsetning av ekvivalente mengder av en egnet syre H-A får man tilbake forbindelsene I.
Denne reversible syre-base-reaksjon kan man anvende til rensing av forbindelsene I.
Forbindelsene med formel I er verdifulle legemidler og utmerker seg ved en meget gunstig virkning på serumlipoproteinene. De kan derfor anvendes som legemidler spesielt til påvirkning av serumlipoproteinene.
I litteraturen omtales en anorektisk ZNS-stimuler-ende og diuretisk virkning av 4-fenyl-2„3-dihydrotiazolin-derivater, idet det dreier seg om forbindelsen uten sulfon-amidsubstitusjon i fenyldelen og 2-iminofunksjonen er ikke substituert med aryl (sammenlign US-PS 3.671.533, DE-OS
19 38 674). Det er også omtalt 3-alkyl-4-fenyl-2-fenyi-imino-4-tiazoliner (sammenlign Univ. Kansas Sei. Bull. 24, 45 - 49 (1936)), hvor fenylresten som befinner seg i 4-stili-ing ikke har sulfonamidgruppe. Forskjellige substituerte 4-(3-sulfamoylfenyl)-3-alky1-2-imino-4-tiazoliner resp. -tiazolidmer nevnes likeledes i litteraturen nemlig spesielt som diuretika (sammenlign "Diuretic Agents", E.J.
Crago, Jr., editor, ACS-Symposium Series 83, side 24, Washington, D/C . (1978 )).
Det var nå overraskende at forbindelsene med formel I viser en sterk og gunstig påvirkning av serumlipoproteinene, mens de i ovennevnte litteratur omtalte tiazolinderivater ikke forårsaker eller bare forårsaker liten og i kvalitativt og kvantitativt henseende tydelig underlegne effekter.
Det er generelt kjent at for dannelsen av arterio-sklerotiske karforandringer, spesielt av den koronare hjertesykdom, danner hyperlipoproteinemi en vesentlig risikofaktor. For profylaske og regresjon av aterosklerotiske endringer tilkommer derfor senkning av forhøyede serumlipoproteiner en overordentlig betydning. Herved kommer det imidlertid an på helt bestemte klasser av serumlipoproteiner da low density- (LDL) og very low density-lipoproteiner (VLDL) danner en aterogen risikofaktor, mens high density-lipoproteiner (HDL) har en beskyttelsesfunksjon overfor den koronare hjertesykdom. Hypolipidemika skal derfor senke VLD-kolesterol og LDL-kolesterol i serum, derimot imidlertid la HDL-kolesterolkonsentrasjonen hvis mulig bli upåvirket eller sogar øke denne. Forbindelsene har verdifulle terapeutiske egenskaper. De senker fremfor alt kon-sentrasjonen av LDL og VLDL, mens HDL-fraksjonen senkes i vesentlig mindre grad eller sogar økes. De kan derfor brukes til profylakse og regresjon av aterosklerotiske endringer, idet de utkopler en kausal risikofaktor. Hertil hører ikke bare de primære hyperlipoproteineimier, men også viss sekund-ære hypolipidemier som de f.eks. forekommer ved diabetes.
Den relative levervekt endres ikke vesentlig ved forbindelsene I, mens det som hypolipidemisk standard anvendte "clofibrat" fører til en sterk økning av den relative levervekt.
Virkningen f.eks. av de i følgende tabell I anførte forbindelser på serumliporoteiner ble undersøkt på hånn-Wistar-rotter som ble behandlet 7 dager pr. sluksonde "med forbindelsen ifølge oppfinnelsen suspendert i polyetylenglykol 400. Dessuten ble det medført en kontrollgruppe~"som bare fikk oppløsningsmidlet polyetylenglykol 400. En rotte-gruppe som til sammenligning fikk standardhypolipidemikumet "Clofibrat" i polyetylenglykol 400. Pr. gruppe ble det vanligvis anvendt 10 dyr hvorfra det ved slutten av behand-lingen ble uttatt blod etter lett eternarkose. Der herav fremstilte serum ble samlet. Serumlipoproteinene ble at-skilt i ultrasentrifuge i følgende tetthetsklasser: VLDL 1,006, LDL 1,006 - 1,04, HDL 1,04 - 1,21.
Fra de i ultrasentrifugen isolerte lipoproteinfraksjoner ble det deri inneholdte kloesterol bestemt hel-enzymatisk etter CHOD-PAP-metoden ved hjelp av prøvekombi-nasjonen av Boehringer-Mannheim og verdiene omregnet i yug/ml serum. Endringen av lipoprotein-koleterolet i den behandlede gruppe i forhold til en under samme betingelser medført kontrollgruppe ble bestemt. Det ble iakttatt at "Clofibrat" virker omtrent like sterkt senkende på LDL-fraksjonen og HDL-fraksjonen, mens de nye forbindelser ut-øver en sterkt selektivt senkende virkning på de aterogene lipoproteinfraksjoner (VLDL og LDL) og lar den beskyttende HDL-fraksjon i det vesentlige upåvirket eller sogar forøket.
Som terapeutisk tilberedning av forbindelsene med formel I kommer det fremfor alt på tale tabletter, drageer, kapsler, sup<p>ositorier og safter. De nye forbindelser kan derved enten anvendes alene eller blandet med farmakologisk godtakbare bærere. En oral anvendelsesform foretrekkes.
For dette formål blandes de aktive forbindelser fortrinnsvis med i og for seg kjente stoffer og bringes ved hjelp av i og for seg kjente metoder i egnede administreringsformer som tabletter, stikkapsler, vandige eller oljesuspensjoner eller vandige eller oljeoppløsninger. Som inerte bærere kan det f.eks. anvendes magnesiumkarbonat, melkesukker eller maisstivelse under tilsetning av andre stoffer som f.eks. magnesiumstearat. Derved kan tilberedningen foregå som tørr- eller fuktig granulat. Som oljeaktige bærestoffer eller oppløsningsmidler kommer det spesielt i betraktning plante- og dyriske oljer som f.eks. solsikkeolje eller lever-tran. Som daglig dosis kommer det i betraktning ca. 50 mg - 5 g, fortrinnsvis 100 - 1000 mg. En doseringsenhet innehol-der fortrinnsvis 50 - 1000 mg, spesielt 250 - 500 mg.
Tilberedningene kan ved behandling av lipidstoff-skifteforstyrellser foruten de vanlige fyll- og bærestoffer dessuten inneholde et ytterligere virksomt stoff som f.eks. et antihypertensivum som eksempelvis et saluretikum, reser-pin, hydralazin, guanetidin, a-metyldopa, klonidin eller et 3-sympatikolytikum eller et antihyperurikjemisk virksomt middel, et oralt antidiabetika, et geriatrikum eller en forbindelse med gjennomblødningsøkende virkning.
De rene forprodukter med den generelle formel IV viser sammenlignet til forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen med formel I, hvis overhodet noen, tyde-
lig svakere effekt på serumlipoproteinene, har imidlertid som også strukturbeslektede tiazolidinderivater (sammenlign DE-OS 24 36 263) en delvis meget god salidiuretisk virkning.
De i følgende eksempler oppførte smelte- og spalt-ningspunkter er ikke korrigert.
Eksempel 1
4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-2-(4-hydroksyfenylimino)-3- metyl- 4- tiazolin- hydrobromid
a) 6,9 g (0,02 mol) 2-brom-4'-klor-3'-dimetylsulfa-moylacetofenon og 3,7 g (0,021 mol) 1-(4-hydroksyfenyl)-3-metyltiourinstoff oppvarmes til kokning i 100 ml etanol i løpet av 1 time. Det blandes med 50 ml iseddik og opp-
varmes 2-3 ytterligere timer til kokning. Etter oppløs-ningsmidlets avdestillering i vannstrålevakuum blander man residuet med diisopropyleter, eddikester eller dietyleter og frafiltrerer. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 276 - 281°C under spaltning.
b) 5,23 g (0,01 mol) 4-(4-klor-3-dimetylsulfamoyl-fenyl)-3-metyl-2-(4-hydroksyfenylimino)-tiazolidin-4-ol-hydrobromid oppvarmes til kokning i 70 ml iseddik i en varighet på 20 minutter. Etter avkjøling fullstendiggjøres krystalliseringen ved tilsetning av ca. 150 ml diisopropyleter, omrøres en ytterligere time ved værelsetemperatur og frafiltreres. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 275 - 279°C under spaltning. Eksempel 2 4- (4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-2-(4-hydroksyfenylimino)-3- metyl- 4- tiazolin a) 4,24 g (0,01 mol) 4-(4-klor-3-dimetylsulfamoyl-fenyl)-2-(4-hydroksyfenylimino)-3-metyl-3-tiazolin-hydrobromid suspenderes i 120 ml metanol og reaksjonsblandingen om-røres etter tilsetning av 4 g (0,04 mol) trietylamin i 45 minutter ved værelsetemperatur. Etter oppløsningsmidlets avdestillering under nedsatt trykk bringer man residuet til krystallisering ved behandling med vann. Fargeløse til svakt gule krystaller, smeltepunkt 188 - 192°C (fra etanol). b) 4,4 g (0,01 mol) 4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-2-(4-hydroksyfenylimino)-3-metyltiazolidin-4-ol oppvarmes i 60 ml iseddik 1 time til kokning, oppløsningsmidlet avdestilleres og residuet bringes til krystallisering under vanntil-setning. Smeltepunkt 189 - 191°C. c) Til en blanding av 2,9 g (10 mmol) 4<1->klor-3<1->di-metylsulfamoyl-acetofenon-2-tiol (sammenlign DE-OS 24 36 263) og 2,2 g (10 mmol) N-metyl-N<1->(4-hydroksyfenyl)-klorformamid-in-hydroklorid (smeltepunkt 205 - 206°C under spaltning)(fremstilt av l-metyl-3-(4-hydroksyfenyl)-tiourinstoff og fosgen i tetrahydrofuran) i ca. 50 ml vannfri isopropanol dryppes i løpet av 30 minutter ved 10 - 15°C under fuktighetsute-lukkelse en oppløsning av 2 g trietylamin i litt isopropanol. Etter tilsetning av ca. 50 ml kloroform omrører man natten over ved værelsetemperatur, tilsetter 20 ml iseddik og oppvarmer 1 time under tilbakeløp. Etter oppløsningsmid-lets fjerning i vakuum opptar man residuet i ca. 50 ml kloroform, vasker flere ganger med litt vann og underkaster denne organiske fase etter tørkning og inndampning for søylekro-matografi (kiselgel, elueringsmiddel toluen/eddikester 1:10 til 1:1) . Av de inndampede produktfraksjorer får man et
beige pulver, etter omkrystallisering av eddikester/etanol fargeløse krystaller av smeltepunkt 190 - 192°C.
d) En -suspens jon -a-v--1-,-7—g- 4-(4-klor-3-dimetylsulf a-moylfenyl)-2-(4-acetoksyfenylimino)-3-metyl-4-tiazolin
(eksempel 8) i 30 ml etanol og 20 ml vann innstilles med 2N natronlut til pH 11 - 12 og omrøres 3 timer ved værelsetemperatur. Etter nøytralisering med 2N saltsyre utrystes med eddiksyremetylester flere ganger, de organiske faser tørkes, inndampes og residuet omkrystalliseres fra eddikester/etanol. Beigefargede krystaller av smeltepunkt 188 - 190°C, ifølge tynnsjiktssammenligning identisk med det etter fremgangsmåte
a) - c) dannede produkt.
Eksempel 3
4-(4-klor-3-metylsulfamoylfenyl)-2-(4-hydroksyfenylimino)-3- metyl- 4- tiazolin- hydroklorid a) Det foretas analogt den i eksempel la) angitte forskrift ved omsetning av 2,4<1->diklor-3<1->metyDsulfamoyl-aceto-fenon og 1-(4-hydroksyfenyl)-3-metyl-tiourinstoff. Farge-løse krystaller, smeltepunkt 302°C under spaltning. b) 4,1 g 4-(4-klor-3-metylsulfamoylfenyl)-2-(4-hydrok-syf enylimino) -3-metyl-4-tiazolin oppslemmes i 150 ml metanol
og surgjøres med mettet eterisk klorhydrogenoppløsning. Opp-
løsningsmidlet avdestilleres og residuet omkrystalliseres fra etanol. Smeltepunkt 303 - 302°C under spaltning. Eksempel 4
4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-2-(4-hydroksyfenylimino)-3- metyl- 4- tiazolin- hydroklorid
får man analogt med den i eksempel 3a) og b) angitte forskrift. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 264°C under spaltning .
Eksempel 5
4- (4-klor-3-sulfamoylfenyl)-2-(4-hydroksyfenylimino)-3- metyl- 4- tiazolin
Fra 6,2 g (20 mmol) 2-brom-4<1->klor-3'-sulfamoyl-acetofenon og 3,7 g (21 mmol) 1-(4-hydroksyfenyl)-3-metyl-tiourinstoff i 80 ml aceton ved 1-times omrøring ved værelsetemperatur og etterfølgende omrøring under tilbakeløp i 1 time etter tilsetning av 100 ml iseddik. Det etter inndampning av reaksjonsblandingen fremkommende hydrobromid av tittelforbindelsen (smeltepunkt 274°C under spaltning) fås ved utrøring med 100 ml mettet vandige natriumbikarbonat-oppløsning, vasking med vann og omkrystallisering fra etanol/ vann et produkt av smeltepunkt 224 - 226°C-
Eksempel 6
4- (3-dimetylsulfamoyl-5-metylfenyl)-2-(4-hydoksyfenylimino)-3- metyl- 4- tiazolin
5,9 g (12 mmol) 4-(3-dimetylsulfamoyl-5-metylfenyl)-2-(4-hydroksyfenylimino)-3-metyl-4-tiazolin-hydrobromid suspenderes i ca. 50 ml metanol og blandes med 5 ml trietylamin. Fra den resulterende røde oppløsning faller det ut etter ca. 30 minutters omrøring ved værelsetemperatur et lyst fast stoff. Dette frasuges kort etter kort etteromrør-ing og omkrystalliseres fra isopropanol. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 218 - 220°C.
Utgangsmaterialet er nevnt i eksempel 83 og ble fremstilt analogt eksempel la. Det hertil nødvendige 2-brom-5'-metyl-3'-dimetylsulfamoylacetofenon er omtalt i DE-OS
29 26 771. Eksempel 7 4-(2-klor-5-dimetylsulfamoylfenyl)-2-(4-hydroksyfenylimino)-3- metyl- 4- tiazolin a) får man analogt det i eksempel 2a) angitte forskrift fra 4- (2-klor-5-dimetylsulfamoylfenyl)-2-(4-hydroksyfenylimino)-3- metyl-4-tiazolin-hydrobromid (eksempel 60), idet man istedenfor trietylamin gjør alkalisk med en kald 20%-ig metanolisk ammoniakkoppløsning, opparbeider tilsvarende eksempel 2a) bg omkrystalliserer det tørkede krystalinske rå-produkt fra etanol. Smeltepunkt 220 - 222°C). b) får man analogt den i eksempel 2c) angitte forskrift av 2<1->klor-5<1->dimetylsulfamoylacetofenon-2-tiol (smeltepunkt 100 - 115°C) og N-metyl-N<1->(4-hydroksyfenyl)-klorforamidin-hydroklorid. Smeltepunkt 221 - 224°C (fra etanol). Eksempel 8 4- (4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-2-(4-acetoksyfenylimino)-3- metyl- 4- tiazolin 2,1 g (5 mmol) 4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-2-(4-hydroksyfenylimino)-3-metyl-4-tiazolin (eksempel 2) suspenderes i 25 ml acetanhydrid og den ved oppvarming dannede gule oppløsning omrøres 1 time ved 120°C. Etter avdestillering av acetanhydrid i vakuum omkrystralliseres det faste residuum fra isopropanol. Fargeløse krystaller av smeltepunkt 173 - 174°C. Eksempel 9 4- (4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-2-(4-propionyloksyfenyl-imino)- 3- metyl- 4- tiazolin 2 g (4,7 mmol) 4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-2-(4-hydroksyfenylimino)-3-metyl-4-tiazolin suspenderes i 40 ml tørr kloroform. Man tilsetter i rekkefølge 0,4 g (4,7 mmol) propionylklorid (oppløst i 10 ml kloroform) og 1,4 g (18 mmol) pyridin. Under svak eksoterm reaksjon får man i løpet av kort tid en oppløsning hvorfra det faller ut et gult fast stoff. Etter 3-timers omrøring ved værelsetemperatur tilsetter man ytterligere 0,4 ml propionylklorid. Den resulterende gulte oppløsning blir etter 3-dagers henstand ved værelsetemperatur inndampet til tørrhet i vakuum, residuet fordelt mellom vann og eddikester og det etter inndampning av den tørkede organiske fase gjenblevne residuum om-krystallisert fra isopropanol. Fargeløse krystaller av smeltepunkt 155 - 159°C.
Eksempel 10
4- (3-klor-5-dimetylsulfamoylfenyl)-2-(4-hydroksyfenylimino) - 3- metyl- 4- tiazolin
fås fra analogt eksempel la) eller lb) fremstilt 4-(3-klor-5- dimetylsulfamoylfenyl)-2-(4-hydroksyfenylimino)-3-metyl-4-tiazolin-hydrobromid (smeltepunkt 285°C under spaltning)
ved omsetning med trietylamin i etanol analogt eksempel 2a) fargeløse krystaller av smeltepunkt 155 - 158°C.
Det for fremstillingen nødvendige 2-brom-3<1->klor-5<1->dimetylsulfamoylacetofenon er omtalt i DE-OS 29 26 771. Eksempel 11
4- (4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-2-(4-hydroksyfenylimino)-3- metyl- tiazolidin- 4- ol- hydrobromid
6,8 g (0,02 mol) 2-brom-4'-klor-3'-dimetylsulfa-moylacetofenon oppløses i 60 ml aceton eller 150 ml etanol eller 50 ml eddikester og omrøres under tilsetning av en opp-løsning av 3,7 g (0,022 mol) 1-(4-hydroksyfenyl)-3-metyl-tiourinstoff i 60 ml aceton eller 50 ml etanol eller 100 ml eddikester i 1 - 4 timer ved værelsetemperatur, krystallene frafiltreres og etter vasking med litt aceton og eter tørkes de i kald luftstrøm eller i vakuum over paraffinstykker. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 255 - 264°C under spaltning ved langsom oppvarming;smeltepunkt 178 - 180°C ved hurtig oppvarming.
De i utførelseseksemplene 1-10 omtalte fremgangsmåter a) - e) er egnet til fremstilling av de i tabell 4 omtalte forbindelser (utførelseseksempler 12 - 104).
På til utførelseseksempel 11 analog måte får man de i tabell 5 omtalte utgangsprodukter 105 - 149
hvis smeltepunkter resp. spaltningstemperaturer på grunn av den ved oppvarming ofte umerkelige vannavspaltning og dermed forbunden mulig overgang i forbindelser med den generelle struktur I er meget påvirket av oppvarmingshastigheten.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte til fremstilling av tiazolinderivater med terapeutisk virkning og med den generelleformelhvoriR betyr alkyl med 1-3 C-atomer, 2 3 "R og R som er like eller forskjellige, betyr hydrogen, halogen, alkyl med 1-4 karbonatomer eller alkoksy med 1-4 karbonatomer,R 4 ogR 5, som er like eller forskjellige betyr hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer, eller R <4> og R 5sammen med N-atomet danner en mettet ring med inntil 5 ringledd,R betyr hydrogen eller acyl med 1-4 karbonatomer, og Y betyr hydrogen, halogen eller metyl,samt deres fysiologisk tålbare salter, karakterisert ved at a) forbindelser med den generelle formel II 4 _>hvori R , R og Y har den ovenfor angitte betydning,X betyr en avspaltbar gruppe omsettes under kondenserende reaksjonsbetingelser med et tiourinstoff med den generelle formel III 12 3 6 hvori R , R , R og R har den ovenfor angitte betydning eller b) fra forbindelser med den generelle formel IV 1 6 hvori R - R og Y har den angitte betydning, avspaltes vann ved temperaturer mellom 0 og 200°C i fravær eller nærvær av et oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i nærvær av en katalysator, eller c) forbindelser med den generelle formel V bringes til reaxsjon med forbindelser med den generelle formel VI ved temperaturer mellom 0 og 80°C, hvoretter reaksjonsblandingen oppvarmes til temperaturer mellom 60 og 140°C, idet R<1> - R har den angitte betydning, Z betyr en beskytt-elsesgruppe av den fenoliske hydroksylgruppe og X' betyr en avspaltbar gruppe, eller d) forbindelser med den generelle formel VIIhvori Rx 2_ - R 5 og Y har den under formel I og Z den under formel VI angitte betydning, overføres ved hjelp av en hydrolyttisk eller solvolyttisk spaltning til forbindelsene med formel I, hvori R^ har betydningen av hydrogen,eller e) forbindelser med den generelle formel I, hvori R"*" - R^ og Y har den angitte betydning, og R^ betyr hydrogen, overføres med et acyleringsmiddel i forbindelse med formel I, hvor R^ har betydningen av acyl med 1-4 C-atomer, og eventuelt overføres etter en av fremgangsmåtene a)- e) dannede forbindelser med den generelle formel I med organiske eller uorganiske syrer med den generelle formel H-A til syreaddisjonssaltene eller dannede salter av forbindelsene med den generelle formel I med baser til de frie basiske forbindelser med formel I, eller en dannet forbindelse med formel I, hvori R^ betyr hydrogen overføres med organiske eller uorganiske baser til fenolatsalter eller tilsvarende dannede salter med syrer til de frie basiske forbindelser med formel I.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19803049460 DE3049460A1 (de) | 1980-12-30 | 1980-12-30 | "thiazolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO814468L NO814468L (no) | 1982-07-01 |
NO154551B true NO154551B (no) | 1986-07-07 |
Family
ID=6120529
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO814468A NO154551B (no) | 1980-12-30 | 1981-12-29 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av tiazolinderivater med terapeutisk virkning. |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4421757A (no) |
EP (1) | EP0055458B1 (no) |
JP (1) | JPS57134472A (no) |
KR (1) | KR830007601A (no) |
AR (2) | AR231134A1 (no) |
AT (1) | ATE11778T1 (no) |
AU (1) | AU542670B2 (no) |
CA (1) | CA1173836A (no) |
DE (2) | DE3049460A1 (no) |
DK (1) | DK581181A (no) |
ES (5) | ES508293A0 (no) |
FI (1) | FI814175L (no) |
HU (1) | HU184976B (no) |
IE (1) | IE52259B1 (no) |
IL (1) | IL64653A (no) |
NO (1) | NO154551B (no) |
ZA (1) | ZA818968B (no) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4761422A (en) * | 1986-11-20 | 1988-08-02 | Lusofarmaco Istituto Lusofarmaco D'italia Spa | (2-amino-4-aryl-thiazole-5-yl)ethanols and their derivatives having diuretic activity and methods for preparing the same |
JP2002534517A (ja) * | 1999-01-14 | 2002-10-15 | バイエル・コーポレーシヨン | プロゲステロンレセプタ結合剤として用いるための置換2−アリールイミノ複素環類およびそれを含有する組成物 |
US6353006B1 (en) | 1999-01-14 | 2002-03-05 | Bayer Corporation | Substituted 2-arylimino heterocycles and compositions containing them, for use as progesterone receptor binding agents |
FR2819508B1 (fr) * | 2001-01-12 | 2005-01-21 | Sod Conseils Rech Applic | Derives de 2-arylimino-2, 3-dihydorthiazoles, leurs procedes de preparation et leur utilisation therapeutiques |
FR2796643B1 (fr) * | 1999-07-22 | 2005-04-29 | Sod Conseils Rech Applic | Derives de 2-arylimino-2, 3-dihydrothiazoles, leurs procedes de preparation et leur utilisation therapeutique |
US6818640B1 (en) | 1999-09-14 | 2004-11-16 | Shionogi & Co., Ltd. | 2-imino-1,3-thiazine derivatives |
US7271195B2 (en) | 2003-06-10 | 2007-09-18 | Kalypsys, Inc. | Carbonyl compounds as inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease |
WO2004110418A2 (en) * | 2003-06-10 | 2004-12-23 | Kalypsys, Inc. | Carbonyl compounds as inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2436263C2 (de) * | 1974-07-27 | 1983-02-17 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Thiazolidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE2533821A1 (de) * | 1975-07-29 | 1977-02-17 | Hoechst Ag | Thiazolidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
DE2546165A1 (de) * | 1975-10-15 | 1977-04-28 | Hoechst Ag | Thiazolidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
SE7700436L (sv) * | 1976-01-17 | 1977-07-18 | Hoechst Ag | Tiazolidinderivat och forfarande for deras framstellning |
DE2926771A1 (de) * | 1979-07-03 | 1981-01-15 | Hoechst Ag | Thiazolidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1980
- 1980-12-30 DE DE19803049460 patent/DE3049460A1/de not_active Withdrawn
-
1981
- 1981-12-22 DE DE8181110677T patent/DE3168978D1/de not_active Expired
- 1981-12-22 EP EP81110677A patent/EP0055458B1/de not_active Expired
- 1981-12-22 AT AT81110677T patent/ATE11778T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-12-23 IE IE3057/81A patent/IE52259B1/en unknown
- 1981-12-23 ES ES508293A patent/ES508293A0/es active Granted
- 1981-12-28 JP JP56210093A patent/JPS57134472A/ja active Pending
- 1981-12-28 IL IL64653A patent/IL64653A/xx unknown
- 1981-12-28 AR AR287966A patent/AR231134A1/es active
- 1981-12-28 FI FI814175A patent/FI814175L/fi not_active Application Discontinuation
- 1981-12-28 US US06/335,149 patent/US4421757A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-12-29 ZA ZA818968A patent/ZA818968B/xx unknown
- 1981-12-29 HU HU813984A patent/HU184976B/hu unknown
- 1981-12-29 DK DK581181A patent/DK581181A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-12-29 NO NO814468A patent/NO154551B/no unknown
- 1981-12-29 CA CA000393285A patent/CA1173836A/en not_active Expired
- 1981-12-30 KR KR1019810005232A patent/KR830007601A/ko unknown
- 1981-12-30 AU AU79068/81A patent/AU542670B2/en not_active Ceased
-
1982
- 1982-11-30 AR AR291445A patent/AR231978A1/es active
- 1982-12-16 ES ES518271A patent/ES8402829A1/es not_active Expired
- 1982-12-16 ES ES518274A patent/ES8308551A1/es not_active Expired
- 1982-12-16 ES ES518273A patent/ES8308550A1/es not_active Expired
- 1982-12-16 ES ES518272A patent/ES8308549A1/es not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK581181A (da) | 1982-07-01 |
AU7906881A (en) | 1982-07-08 |
DE3049460A1 (de) | 1982-07-29 |
CA1173836A (en) | 1984-09-04 |
ATE11778T1 (de) | 1985-02-15 |
NO814468L (no) | 1982-07-01 |
IE813057L (en) | 1982-06-30 |
IL64653A0 (en) | 1982-03-31 |
DE3168978D1 (en) | 1985-03-28 |
EP0055458A3 (en) | 1982-10-20 |
ES8305342A1 (es) | 1983-04-01 |
HU184976B (en) | 1984-11-28 |
EP0055458B1 (de) | 1985-02-13 |
FI814175L (fi) | 1982-07-01 |
KR830007601A (ko) | 1983-11-04 |
IL64653A (en) | 1985-09-29 |
ES518273A0 (es) | 1983-09-01 |
JPS57134472A (en) | 1982-08-19 |
ES518272A0 (es) | 1983-09-01 |
AU542670B2 (en) | 1985-02-28 |
ES518274A0 (es) | 1983-09-01 |
US4421757A (en) | 1983-12-20 |
ES8308549A1 (es) | 1983-09-01 |
ES8308551A1 (es) | 1983-09-01 |
ES8308550A1 (es) | 1983-09-01 |
ES518271A0 (es) | 1984-02-16 |
ZA818968B (en) | 1982-11-24 |
EP0055458A2 (de) | 1982-07-07 |
AR231134A1 (es) | 1984-09-28 |
IE52259B1 (en) | 1987-08-19 |
ES508293A0 (es) | 1983-04-01 |
ES8402829A1 (es) | 1984-02-16 |
AR231978A1 (es) | 1985-04-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA1290756C (en) | Quinazolinone derivative and processes for preparing the same | |
US6437143B2 (en) | Thiazolidone-2 derivatives, 4-diketone substituted, method for obtaining them and pharmaceutical compositions containing same | |
SE451017B (sv) | Cinnamylmoranolin-derivat | |
CA2669069A1 (en) | Process for the preparation of 2-imino-thiazolidin-4-one derivatives | |
JPH0283384A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
KR960012206B1 (ko) | 티아졸리딘-2,4-디온 유도체 및 이의 염, 이의 제조방법 및 이의 용도 | |
NO154551B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av tiazolinderivater med terapeutisk virkning. | |
NO151837B (no) | Anordning ved fagverk for bruk under bygging av bygninger og andre konstruksjoner | |
NO135751B (no) | ||
NO770161L (no) | Tiazolidinderivater og fremgangsm}te til deres fremstilling. | |
IL43749A (en) | Cyclopropylmethylamine derivatives of n-containing heterocyclic compounds their production and pharmaceutical compositions containing them | |
EP0009362B1 (en) | Heterocyclic derivatives of guanidine, their preparation and pharmaceutical formulations comprising them | |
NO154132B (no) | Analogifremgangsm¨te til fremstilling av terapeutisk aktiv e tiazolinderivater. | |
Woodbridge 3RD et al. | A Novel Sulfidation Reaction and Its Application to Some Indoles and Pyrroles | |
Schnur et al. | Improved glucose tolerance in rats treated with oxazolidinediones | |
KR20010072775A (ko) | 항당뇨병성 피페라진 유도체, 이들 제제의 제조방법 및이를 함유하는 조성물 | |
US2554186A (en) | Para-amino hydroxybenzamides | |
KR950011412B1 (ko) | 신규한 이소퀴놀린 화합물(들)과 이들을 함유하는 약제학적 조성물 및 그들의 제조방법 | |
US3718647A (en) | Process for making 1,2,5-thiadiazoles in the sinister configuration and novel intermediates | |
JPH09169747A (ja) | 新規置換フェニルチアゾリジン−2,4−ジオン誘導体及びその製造法 | |
US1911332A (en) | Aminoketoalcohol and process for the manufacture of same | |
KR820001081B1 (ko) | 모라노린 유도체의 제법 | |
KR850000766B1 (ko) | 티아졸린 유도체의 제조방법 | |
US3816424A (en) | Benzenesulfonamidopyrimidines | |
JPS6024790B2 (ja) | ビグアナイド誘導体 |