NO812736L - Derivater av 3-amino-1,2-propandiol. - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører nye derivater av 3-amino-1,2-propandiol, fremgangsmåte til deres fremstilling, farma-søytiske preparater som inneholder slike forbindelser, og deres anvendelse til fremstilling av farmasøytiske prepa-

rater, eller som farmakokologiske virksomme forbindelser.

Oppfinnelsen har formel

hvori R.j.| betyr polyhydroksylaverealkyl, cykloalkyllavere - alkoksylaverealkyl, i ^--stilling bundet laverealkyl sulf onyl - amino eller i 4--stilling bundet i en laverealkylkarbamoyl-2-vinyl, og alk betyr rester med formlene -CHp-CHp eller

Oppfinnelsen omfatter også salter av slike forbindelser .

De i forbindelse med foreliggende beskrivelse med "lavere" betegnede rester og forbindelser, inneholder fortrinnsvis inntil 7 og i første rekke inntil 4- karbonatomer.

Cykloalkyl har 3-7, spesielt 3-5 karbonatomer som ringledd. Laverealkyl er f. eks. metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, isobutyl eller tert.-butyl. Polyhydroksylaverealkyl kan i fenylringen innta enhver av de mulige stillinger, og er f. eks. dj- eller trihydroksylaverealkyl,

som 1,2-dihydroksy- eller 2,3-dihydroksylaverealkyl, f. eks. 1,2-dihydroksy- eller 2,3-dihydroksypropyl.

Cykloalkyllaverealkoksylaverealkyl kan i fenylringen substituere hver av de mulige stillinger, og er f. eks. cykloalkyllaverealkoksymetyl eller 1- eller 2-(cykloalkyllavere-

alkoksy ) -etyl.

Laverealkyl sulf onylamino tilsvarer formel lavere alkyl-S02-N(R^2)-, hvori R^2betyr hydrogen eller laverealkyl, og betyr følgelig f. eks. etyl sulf onylamino og spesielt betyr sulfonylamino, videre imidlertid også N-metyl-me tyl sulf onyl amino. 1 -laverealkylkarbamoyl -2-vinyl er f. eks. 1-etylkarbamoyl- og spesielt 1-metylkarbamoyl-2-vinyl.

Fenyl som har amid - og hydroksygruppen er for- c bundet med det resterende molekyl således at sistnevnte er bundet i 4--stilling av nevnte fenyl, d.v.s. i parastilling til amidgruppen, og fremfor alt i 5-stilling av nevnte fenyl, (d.v.s. para-stilling til hydroksygruppen).

Nye forbindelser kan foreligge i form av salter som deres syreaddisjonssalter, og i første rekke deres farma-søytisk anvendbare ikke-toksiske syreaddisjonssalter. Egnede salter er f. eks. slike med uorganiske syrer, som haldgen - hydrogensyre, f. eks. klorhydrogensyre, eller bromhydrogen-syre, svovelsyre eller fosforsyre, eller med organiske syrer som alifatiske, cykloalifatiske, aromatiske eller hetero-cykliske karboksyl- eller sulfonsyrer, f. eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre, d>rue-syre, fumarsyre, benzosyre, 4-aminobenzo syre, antranil syre, 4-hydroksybenzosyre, salicylsyre, embonsyre, metansulf onsyre, etansulfonsyre, 2-hydroksyetansulfonsyre, etylensulfonsyre, toluensulf onsyre, naf tal insulf onsyre, eller sulf anil syre, eller med andre sure organiske stoffer som ascorbinsyre.

De nye forbindelser har verdifulle farmakologiske egenskaper. Spesielt virker de på spesifikk måte på 3-adrenerge reseptorer. Til grunn for denne virkning ligger som generell egenskap av forbindelsen med formel I, affiniteten til disse reseptorer som ytrer seg manglende eller meget lite stimulerende egenvirkning som ren blokade, ved liten til måtelig stimulerende egenvirkning som blokade, med samtidig ISA, d.v.s. intrinsic sympatomimetric activity.

Forbindelse med formel I virker virker en blokkerende virkning på adrenerge 3-resptorer med utpreget kardio-selektivitet, som lar seg spesielt fastslå ved slike stoffer som i 4--stilling av fenylringen er substituert med laverealkyl sulf onylamino-, f. eks. metylsulfonylamino eller med 1 -laverealkylkarbamoyl-2-vinyl, f. eks. 1-metylkarbamoyl-2 - vinyl, mens slike stoffer hvis fenylringen er substituert med cykloalkyllavereal koksy-1 averealkyl, f. eks. cyklo-propylmetoksyetyl, har en mindre utpreget kardioselektivitét. Forbindelsene med formel I bevirker videre en blokade av vaskulære 3-reseptorer, som spesielt lar seg fastslå ved de stoffer hvis fenylring er substituert med polyhydroksylaverealkyl, f. eks. 2,3-dihydroksypropyl, eller med cykloalkyllaverealkoksy -laverealkyl, f. eks. cyklopropylmetyloksyetyl, idet såvel ved disse forbindelser som også ved de som ved 4-stilling av fenylringen har en laverealkylsulfonyamino-, f. eks. en me tylsulfonylaminogruppe, eller en 1-1 averealkyl - karbamoyl-2-vinyl-, f. eks. en 1-metylkarbamoyl-2-vinylgruppe, er til stede som ekstravirkning en mer. eller mindre utpreget blokade av tracheale 3-reseptorer.

Forbindelse med formel I med en polyhydroksylaverealkyl-, f. eks. en 2, 3-dihydroksypr opylgruppe viser dessuten en mer eller mindre utpreget ISA, idet det som ekstravirkning er å nevne en blodtrykksenkning. Denne sistnevnte virkning lar seg også påvise på forbindelser med en laverealkyl sulf onylamino -, f. eks. en metylsulfonylaminogruppe i fenylringen.

Overnevnte angivelser vedrørende farmakologiske egenskaper beror på resultater av tilsvarende farmakologiske forsøk i vanlig prøvefremgangsmåte. Således viser de nye 3-blokerende forbindelser en hemming, den ved hjelp av isoproterenol indusertetachy kardie på isolerte marsvinhjerter i et konsentrasjonsområde fra ca. 0,001 ug/ml til ca. 3Ug/

ml, og på en narkotisert med reserpin forbehandlet'katt i et dosisområde fra ca. 0,001 mg/kg til ca. 10 mg/kg ved intra-venøs administrering. Blokaden av vaskulære 3-reseptorer er påvisbar ved hemming av den ved isoproterenol induserte vasodilatasjon i karområdet av A. femoralis på narkotisert med reserpin forbehandletåkatt ved intravenøs administrering

i et doseområde fra ca. 0, 003 mg/kg til ca. 30 mg/kg.

Den med forbindelse med formel I bevirkede blokade av trachenale 3-reseptorer lar seg påvise ved hjelp av hemming av den ved isoprenalin induserte rélaksasjon på det isolerte marsvintrachea i et konsentrasjonsområde fra ca.

0, 001u Mol/liter til ca. 30u Mol/liter.

ISA av den 3-blokerende forbindelse med formel

I viser seg nårøkningen av den basale hjertefrekvens på narkotiserte med reserpin forbehandlede katter hvilket f. eks. lar seg vise ved intravenøs administrering av 1-l_ 2 - (3 ( -karbamoyl -4--hy dr oksy -f e nok sy ) -etyl amino /- 3-/2 - (2, 3-dihydroksypropyl) -f enoksy_/-2-propanol i et dosisområde på ca. 0,001 mg/kg til ca. 1 mg/kg.

De nye 3-blokkerende forbindelser bevirker videre

i et dosisområde på ca. 0,03 mg/kg til ca. 30 mg/kg i.v., en senkning av det arterielle blodtrykk ved narkotisert katt.

De nye forbindelser med formel I kan følgelig anvendes som delvis kardioselektivevirksomme 3-reseptor-blokkerere, f. eks. til behandling av hjerterytmeforstyrrelser, angina pectoris, samt hypertonie.

Forbindelsene med den generelle formel I kan også anvendes som verdifulle mellomprodukter for fremsilling av andre verdifulle, spesielt farmasøytiske virksomme forbindelser .

Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelse med formel I, hvori R,... betyr di- eller tr ihydr oksylavereal kyl, cykloalkyllaverealkoksylaverealkyl med inntil 4- karbonatomer i laverealkyldelen, i 4-stilling bundet laverealkylsulfonylamino- eller W-laverealkyl -laverealkyl sulf onylamino med inntil 4 karbonatomer i hver laverealkyldel, eller i 4- stilling bundet 1-laverealkylkarbamoyl-2-vinyl med inntil 4- karbonatomer i laverealkyldelen og alk betyr rester med formel

-CH2-CH2- eller CH^

-CH-CH2-

eller salter, spesielt syreaddisjonssalter, fremfor alt farma-

søytisk anvendbare ikke-toksiske syreaddisjonssalter herav.

Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelsene med formel I hvori R... betyr 1, 2-dihydroksy- eller 2,3-dihydroksylaverealkyl, cykloalkyllaverealkoksymetyl eller 1- eller 2 - (cykloalkyllaverealkoksy )-etyl, i 4--stilling bundet laverealkyl sulf onylamino med inntil 4- karbonatomer idet R.J2 betyr hydrogen, eller i 4--stilling bundet 1-etylkarbamoyl-2-vinyl eller 1-metylkarbamoyl-2-vinyl og alk betyr

restene med formel

eller salter, spesielt syreaddisjonssalter, fremfor alt farmasøytisk anvendbare ikketoksiske syreaddisjonssalter herav. Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelse med formel I hvori R.,,, betyr 1, 2-dihydroksy - eller 2, 3-dihydroksylaverealkyl med inntil 4- karbonatomer, f. eks. 1,2-dihydroksy-eller 2,3-dihydroksypropyl, 1- eller 2-(cykloalkyllaverealkoksy)-etyl med 3-5 karbonatomer i cykloalkyldelen, f. eks. 1- eller 2 - (cyklopropylmetoksy)-etyl i 4- stilling bundet laverealkyl sulf onylamino med inntil 4- karbonatomer idet R^2betyr hydrogen, f. eks. metylsulfonylamino, eller 1-metylkarbamoyl-2-vinyl, og alk betyr rester med formlene

eller salter, spesielt syreaddisjonssalter, fremfor alt farma-søytisk anvendbare ikke-toksiske syreaddisjonssalter herav.

De nye forbindelser med formel I fremstilles på

i og for seg kjent måte. De kan f. eks. fremstilles idet en forbindelse med formel

omsettes med en forbindelse med formel

hvori en av gruppene Z., og Zr, betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, og den annen betyr den primære aminogruppe, og X.jbetyr hydroksy, eller hvori og Z^sammen betyr epoksygruppen, og Z^betyr den primære aminogruppe,

og hvis ønsket overføres en dannet fri forbindelse til et salt, eller et dannet salt til en fri forbindelse, og/eller hvisønkselig oppdeles en dannet isomerblanding i de isomere eller et dannet racemat i antipoden.

En reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe Z^resp, Z2er en hydroksygruppe fore stret\ med en sterk syre, spesielt en sterk uorganiske syre som et halogenhydrogensyre, spesielt klor- brom- eller jodhydrogensyre eller svovelsyre, eller en sterk organiske syre, spesielt en sterk organiske sulfonsyre som en alifatisk eller aromatisk sulfonsyre, f. eks. metansulf onsyre, 4,-metylf enyl sulf onsyre eller 4--bromfenyl sulf onsyre, og betyr i første rekke halogen, f. eks. klor, brom eller jod, eller alifatiske eller aromatiske substituert sulf onyloksy, f. eks. metylsulfonyloksy eller 4--metylfenylsulfonyloksy.

Overnevnte reaksjon gjennomføres på i og for seg kjent måte, idet spesielt ved anvendelse av utgangsmateriale med en reaksjonsdyktig forestrert hydroksygruppe, arbeides fortrinnsvis i nærvær av et basisk middel som en uorganisk base, f. eks. et alkalimetall- eller jordalkalimetallkarbonat eller -hydroksyd, eller et organisk basisk middel som et alkalimetall-laverealkanolat, og/eller et overskudd av den basiske reaksjonsdeltager, og vanligvis i nærvær av et opp-løsningsmiddel eller oppløsningsmiddelblanding, og hvis nød-vendig under avkjøling eller oppvarming, f. eks. i tempera-turomrade fra ca. -2 0UC til ca. +150 C i et åpent eller lukket kar, og/eller i en inertgassatmosfære, f. eks. i nitro-

genatmo sfære.

Utgangssto.f f er med formel II er kjemt,, eller

kan fremstilles på i og for seg kjent måte.

Utgangsstoffer med formél III kan f. eks. fåes ved omsetning av et hydroksysalicylamid med et til betydningen av alk svarende dihalogenalkalan, f. eks. et klorbrom- eller dibromalkan i nærvær av et alkalisk kondensasjonsmiddel som et alkalikarbonat. Oppsetningene foretas på vanlig måte, idet ved hydroksygruppen plasserte beskyttelsesgrupper avspaltes samtidig eller som omtalt nedenfor etterpå.

Forbindelsene med formel I kan videre fremstilles idet i en forbindelse med formel

hvori R.|!j har betydningen av R-|-|>eller betyr i ^--stilling bundet ved nitrogen ved hjelp av en med hydrogen erstatt-

bar substituent, substituert laverealkylsulfonylamino,

X2, J- y X^ og X^betyr hver hydrogen, eller en med hydro-

gen erstattbar substituent, eller X2og X^og/eller X^ og X^betyr sammen-en 2-verdig med 2-hydrogenatomer erstattbar rest, med den forholdsregel at minst en av restene X^» f'

\ y X^,: og X^er forskjellig fra hydrogen, eller i det minste R^ betyr i ^.-stilling bundet til nitrogenatomet med en med hydrogen erstattbar substituent, substituert laverealkylsulfonylamino, eller i det minste betyr X2og X^sammen eller X^ og X^sammen en 2-verdig med 2 hydrogenatomer erstattbar rest, eller et salt herav, avspaltes de fra hydrogen of or skj ellige grupper, X2, ly X^og X^resp. X2og X^sammen og/eller X^og X^sammen må erstattes med hydrogenatomer og/eller en med nitrogenatomet av i 4--stilling bundet

i laverealkyl sulf onylamino R^ |)>plassert med hydrogen eratatt-bar substituent erstattes med hydrogen, og hvis ønsket gjennomføres de i tilknytning til første fremgangsmåte nevnte

ekstra fremgang småtetrinn.

Avspaltning av gruppene Xg, Xy X^eller X^ eller hver gang og X^og/eller X^ og X^sammen, samt av den 1

en 4- -laverealkyl sulf onylaminogruppe ved nitrgenatom-plassert substituent foretas ved hjelp av solvolyse, som hydrolyse, alkoholyse eller acidolyse, eller ved hjelp av reduksjon innbefattende hydrogenolyse.

En spesielt egnet avspal.tbar gruppe X^eller

X^feller en i en 4- -laverealkyl sulf onylaminogruppe ved nitrogenatomet bundet be skyttel sesgruppe, er i første rekkke en hydrogenolytisk avspaltbar a-aryllaverealkylgruppe, som en eventuelt substituert 1-polyfenyllaverealkyl- eller 1-fenyllaverealkylgruppe, hvori substituentene spesielt av fenyldelen kan være f. eks. laverealkyl, som metyl eller laverealkoksy som metoksy, og i første rekke benzyl. En gruppe X^og spesielt X2og X^, samt en nitrogenbeskyttelsesgruppe i en 4- -laverealkyl sulf onylaminogruppe, kan også be-

ty en solvolytisk, som hydrolytisk, eller acidolytisk, videre en reduktiv innbefattende hydrogenolytisk avspaltbar rest, spesielt en tilsvarende acylrest som acylresten av en organisk karboksyl syre, f. eks. laverealkanoyl som acetyl eller arpyl som benzoyl, videre acylresten av en halvester av karbon-

syre som laverealkoksykarbonyl, f. eks. metoksykarbonyl, et-oksykarbonyl, eller tert.-butyloksykarbonyl, 2-halogen-laverealkoksy karbonyl, f. eks. 2, 2, 2-trikloretoksy karbonyl eller 2-jodetoksykarbonyl, eventuelt substituert 1-fenyllaverealkoksykarbonyl, f. eks. benzyloksykarbonyl eller difenylmetoksykarbonyl, eller aroylmetoksykarbonyl, f. eks. fenacyloksykarbonyl, videre en eventuélt substituert 1-polyfenyllaverealkylgruppe, hvori substituentene i første rekke av fenyldelen, f. eks. har overnevnte betydning, og i første rekke betyr trityl.

En med X2°S og/eller X^og X^ sammen dannet avspaltbar rest, er i første rekke en hydrogenolytisk avspaltbar gruppe som eventuelt substiuert 1 -f enyl -laverealkyli- , den, hvori substituentene spesielt av fenyldelen, f. eks. kan være laverealkyl eller laverealkoksy, og spesielt benzyliden, samt solvolytisk, spesielt hydrolytisk spaltbare grupper som laverealkyliden, f. eks. metylen eller isopropyliden, eller 1-fenyl-laverealkyliden, hvis fenyldel eventuélt er substituert med laverealkyl, som metyl eller laverealkoksy,

som metoksy, spesielt benzyliden eller cykloalkyliden, f.

eks. cyklopentyliden eller cyklohexyliden.

I form av salter .anvendbare utgangsstof f er, anvendes i første rekke i form av syreaddisjonssalter, f.

eks, med mineralsyre, samt med organiske syrer.

Hydrogenolytisk avspaltbare rester X^, Xy X^og/eller Xy spesielt eventuelt substituerte 1-fenyllavere - alkylgruppe, videre også egnede acylgrupper, som eventuélt substituert 1-fenyllaverealkoksykarbonyl, samt ved hjelp av gruppene X^og X^samt X^og X^sammen dannede eventuelt substituerte 1-fenyllaverealkylidengrupper, samt i en 4-laverealkylsulfonylaminogrupp"e ved nitrogenet plassert beskyttelses-gruppe, denne type kan avspaltes ved behandling med kata-lytiskoaktivert hydrogen, f. eks. méd hydrogen i nærvær av nikkelkatalysator som Raney-nikkel, eller en egnet edel-me tallkataly sator.

Hydrolytisk avspaltbare grupper X2>Xy X^og/ eller Xy som acylrester av organiske karboksyl syrer, f. eks. laverealanoyl, og av halvestere av karbonsyre, f. eks. laverealkoksy kar bonyl, videre f. eks. tritylrester, samt ved hjelp av restene X2og X^og/eller X^og X^sammen dannede laverealkyliden-, 1 -f enyl -laverealkyl iden - eller cykloalkyl iden-grupper, samt de i en 4- -laverealkyl sulf onylaminogruppe tilstedeværende nitrogenbeskyttel sesgrupper av denne type, kan alt etter typen av slike rester avspaltes ved behandling med vann under sure eller basiske betingelser, f. eks. i nær-

vær av en mineralsyre, som klorhydrogen- eller svovelsyre, eller et alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyd eller

-karbonat, eller et amin som isopropylamin.

Acidolytisk avspaltbare rester X2, Xy X^og/ eller X^og/eller en i en 4. -laverealkyl sulf onylaminogruppe tilstedeværende nitrogenbeskyttelsesgruppe er spesielt visse acylrester og halvestere av karbonsyre, som f. eks. tert.-1averealkoksykarbonyl eller eventuelt substituerte difenyl-metoksykarbonylrester, videre også en tert.-laverealkylrest, slike rester kan avspaltes ved behandling med egnede sterke organiske karboksyl syrer, som eventuelt med halogen, spesielt fluor, substituerte laverealkankarboksylsyrer, i første rekke med trifluoreddiksyre, (hvis nødvendig i nærvær av et altiverende middel som anisol), samt med maursyre.

Med reduktivt avspaltbare rester X,-,, X^>X^ og/ eller X<-, og/eller en nitrogenbe skyttel se sgruppe i en 4--laverealkylsulfonylaminogruppe, forståes også slike grupper som avspaltes ved behandling med et kjemisk reduksjonsmiddel (spesielt med et reduserende metall, eller en reduserende metallf orbindel se ). Slike rester er spesielt 2-halogenlaverealkoksykarbonyl eller arylmetoksykarbonyl, som f. eks. kan avspaltes ved behandling med et reduserende tungmetall som sink, eller med et reduserende tungmetall-salt, som met krom (Il)salt, f. eks. -klorid eller -acetat, vanligvis i nærvær av en organisk karboksyl syre, som maursyre eller eddiksyre, og av vann.

Nitrogenbeskyttel sesgrupper som står ved nitrogenatomet av en 4- -laverealkyl sulf onylaminogruppe R !j ^ tilsvarer de tidligere nevnte, og ved hjelp av de omtalte metoder avspaltbare og med hydrogen erstattbare grupper, idet slike grupper i løpet av den omtalte fremgangsmåte, avspaltes samtidig med andre grupper, eller senere, i et adskilt fremgang småte tr inn .

Overnevnte reaksjoner gjennomføres vanligvis i nærvær av et oppiøsningsmiddel, eller oppiøsningsmiddel-blanding, idet egnede reaksjonsdeltagere samtidig også kan virke som slike, og hvis nødvendig under avkjøling eller oppvarming, f. eks. i et åpent eller lukket kar, og/eller i en inertgassatmosfære, f. eks. nitrogen.

Utgangsstoffer med formel IV lar seg danne analogt overnevnte fremgangsmåtemodifikasjoner, f. eks. ved behandling av en forbindelse med formel

eller et salt herav, med en forbindelse med formel hvori X^betyr gruppen X^, idet minst en av gruppene X^og X^ er forskjellig fra hydrogen, og X° betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, eller X^ og X° betyr sammen en karbon-oksygenbinding, eller hvori X^og X^sammen betyr en avspaltbar to, med oksygen- resp. nitrogenatomet for-bundne hydrogenatomer erstattbar rest, og X° betyr en reaksjonsdyktig forestert hydroksygruppe, eller ved behandling av en forbindelse med formel med en forbindelse med formel

hvori X^ har den ovenfor for X^angitte betydning, og en av gruppene og Y2betyr en reaksjonsdyktig forestert hydroksygruppe, og den andre betyr gruppen med formel -NH(X^), hvori X^har overnevnte betydning, med den forholdsregel at minst

en av gruppene X^og X2er forskjellig fra hydrogen, eller hvori X2og Y- betyr en oksygen-karbonbinding og Y2betyr gruppen med formel -NH(X^), og X^er forskjellig fra hydrogen. Overnevnte reaksjoner gjennomføres på i og for seg kjent måte

f. eks. som omtalt under første fremgangsmåtealternatlv i følge oppfinnelsen.

Man kan videre f. eks. redusere den med omsetning av forbindelse med formel

med en karbonvlforbindelse med formel

hvori R betyr en til alylenresten alk svarende en fra oksy-genatom med et karbonatom adskilt karbonylgruppering dannet alkyrest og X^og X^eller X^ og X^sammen, betyr en av de angitte be skyttelsesgrupper, dannet Schiffs'k base med et borhydrid, f. eks. natriumborhydrid til forbindelse med formel IV. Reduksjonen kan også foregå ved hjelp av aktivert hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator,

f. eks. en platina på kullkatalysator.

Karbonylforbindelser med formel IVe kan igjen fåes på vanlig måte ved omsetning med en forbindelse med

f or mel

med en forbindelse med formel R-Hal (IVg), hvori R har overnevnte betydning, og f. eks. betyr et halogenketon, f. eks. kl oraceton.

De nye forbindelser med formel I kan likeledes fåes idet i en forbindelse med formel

hvori X^betyr en reduserbar gruppe av formler

-CH = N - alk - (Va), resp.

-CH2- N = alk1- (Vb)

idet alk betyr en til resten alk svarende alkylylidenrest,

og Xy betyr hydrogen eller en under betingelsene for reduksjon av X^ med hydrogen erstattbar rest, R^har betydningen av R-j-j» eller betyr i 4--st ill ing bundet med et nitrogenatom en med hydrogen erstattbar substituent, Xy substituert laverealkyl sulf onylamino, hvori Xy har overnevnte betydning, idet alltid X^ betyr en reduserbar gruppe Va eller Vb, reduseres dennne gruppe, og samtidig avspaltes den fra hydrogen forskjellige grupper Xy, og erstattes med hydrogen, hvis ønsket gjennomføres de i tilknytning til første fremgangsmåte nevnte X fra fremgangsmåtetrinn.

En hydrogenolytisk avspaltbar gruppe Xy er i første rekke en a-aryllaverealkylgruppe, som en eventuelt substituert 1-fenyllaverealkylgruppe, hvori substituentene av fenyldelen, f. eks..'kan være laverealkoksy, som metoksy, og helt spesielt benzyl.

Nitr ogenbe sky ttel se sgrupper Xy i en 4--laverealkyl sulfonylaminogruppe R!^tilsvarer de tidligere for Xy nevnte, og ved hjelp av de omtalte metoder avspaltbare, og med hydrogen erstattbare grupper, idet slike grupper avspaltes i løpet av den omtalte fremgangsmåte samtidig med andre grupper, eller senere i et adskilt 'fremgaragsmåtetrinn.

Utgang s stoff er med f or meil V med en gruppe X^

av formel Vb kan også foreligge i den isomere form av ring-tautomere med formel

hvori alkg tilsvarer betydningen av alk.], og oksygen-

og nitrogenatomet av ringen er bundet til samme karbonatom.

En al kyl-ylidengruppe alk^er f. eks. metin eller etyl-yliden, mens en alkylidengruppe alk^ f. eks. betyr metylen, ;.étyliden eller 1-metyl-etyldden .

Reduksjonen av nitrogen-karbon-dobbeltbindingen i utgangsstoffene med formel V som som X^ inneholder en gruppe Va eller Vb, mens Xy har den under formel V angitte betydning til nitrogen-karbon-enkeltbinding, kan foregå på

i og for seg kjent måte, f. eks. ved behandling med katalytisk aktivert hydrogen, som hydrogen i nærvær av en egnet'hydrogeneringskatalysator, f. eks. en nikkel- platina- eller palladiumkatalysator, idet hydrogenolytisk avspaltbare grupper Xy avspaltes samtidig, og erstattes med hydrogen, eller man arbeider med et egnet hydrid.reduksjonsmiddel, som et alkalimetallborhydrid, f. eks. natriumborhydrid. Ved anvendelse av hydrid-reduksjonsmidler kan også til oksygen bundede acylrester av karboksyl syrer som f. eks. av eddiksyre foreligge som rester Xy, og avspaltes i samme arbeids-gang.

Et utgangsmaterial med formel V kan fremstilles på i og for seg kjent måte, eventuelt in situ, d.v.s. under betingelsene for den omtalte fremgangsmåte. Således kan en forbindelse med formel

omsettes med et amin med formel

til et utgangsprodukt med formel V med gruppen X^av formel Va.

Ved omsetning av en forbindelse med formel

med en karbonylforbindelse med formel

kan man komme til utg.anggstof f et med formel V, med en gruppe X^av formel Vb,. En modifisering av disse omsetninger består i at man omsetter en til forbindelsen med formel Vh svarende dibenzylaminoforbindelse, med oksoforbindelsen med formel Vi under fremgangsmåtens reduserende betingelser. Herved anvender man som reduksjonsmidler i første rekke katalytisk aktivert hydrogen, f. eks. hydrogen i nærvær av en tungmetallhydrogeneringskatalysator eller en blanding herav, som en palladium- og/eller platinakatalysator. Under slike reaksj>onsbetingel ser avspaltes hydrogenolytisk avspaltbare grupper Xy f. eks. benzylgrupper, og samtidig reduseres nitrogen-karbon-dobbeltbinding til den tilsvarende nitrogen-karbon-enkeltbinding.

Okso-forbindelser med formel Vi er på sin sideODDnåelio- f. eks. ved omsetnine med en forbindélse med formel

med en halogenalkanon-forbindelse mav overnevnte formel R-Hal (IVf), f. eks. kloraceton i nærvær av et alkalisk kondensasjonsmiddel, f. eks. kaliumkarbonat eller en organisk base som trietylamin;.. De nye forbindelser med formel I kan likeledes fåes idet en forbindelse med formel

hvori R<!>j^har betydningen av R-]-]»eller betyr i 4-stilling bundet eventuelt ved nitrogenatomet med en ved hjelp av ammonolyse avspaltbar eller med en med hydrogen erstattbar substituent, substituert laverealkylsulfonylamino, Xg betyr hydrogen, eller ved hjelp av ammonolyse avspaltbar gruppe, eller et reaksjonsdyktig derivat av en til den i formel VI definerte karboksyl syre omsettes med ammoniakk, (VII) og samtidig avspaltes eventuelt tilsetedeværende rester Xg,

eller ved nitrogenet av en 4- -laverealkyl sulf onylåmihogruppe plassert substituent, erstattes med hydrogen, og hvis ønsket gjennomføres de deretter i forbindelse med første fremgangs^-

måte nevnte ekstra fremgangsmåtetrinn.

Ammonolytisk avspaltbare substituenter og rester

Xg er acylrester av organiske karboksylsyrer, f. eks. aroyl

som benzoyl eller laverealkanoyl som acetyl.

Reaksjonsdyktige derivater fra de i formel VI definerte karboksylsyrer, er f. eks. halogenidene som klorider eller bromidene, videre acidene, samt syreanhydridene spesielt blandede syreanhydrider, med f. eks. laverealkankarboksylsyrer, som eddiksyre eller propionsyre, lavere-alkoksyalkankarboksylsyrer, som 2-metoksyeddiksyre.

Reaksjonsdyktige derivater av karboksylsyrer med formel VI er spesielt estere, f. eks. med laverealkanoler som metanol, etanol, isopropanol, tert.-butanol, videre med aryl-laverealkanoler, f. eks. eventuelt med laverealkyl, f. eks. metyl, eller laverealkoksy, f. eks. metoksy, substituert benzyl alkohol, eller fenoler, som eventuelt er aktivert med egnede substituehter, f. eks. med halogen, f. eks. 4-halogen som 4--klor, laverealkoksy, f. eks. 4 -laverealkoksy, som 4-metoksy, 4-nitro, eller 2,4-dinitro, som f. eks. 4-klorfenol, 4-metoksyf enol, 4-nitino- eller 2,4-dinitro-fenol, videre med cykloalkanoler, som f. eks. cyklopentanol eller cyklohexanol, som eventuélt kan være substituert med laverealkyl, f. eks. metyl. Omsetningen gjennomføres på i og for seg kjent måte, vanligvis i nærvær av et inert opp-1øsningsmiddel, f. eks. i temperaturområdet fra ca. -10° til + 50°C i et lukket kar.

Utgangsstoffene med formel VI lar seg danne på i og for seg kjent måte, idet en forbindelse med formel II hvori og sammen betyr epoksygruppen omsettes med en aminoforbindelse med formel

hvori Xg har angitt betydning, eller et reaksjonsdyktig derivat herav. Videre kan den ved omsetning av en forbindelse med formel med en karbonylforbindelse med formel

hvori R betyr en til en alkylenrest Alk svarende istedenfor dens fri valens en oksorest inneholdende alkylrest dannede Schiffske base, reduseres med et borhydrid, f. eks. natrium-

borhydrid. Reduksjonen kan også foregå ved hjelp av aktivert hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator, f. eks.

en platina på kullkatalysator.

Karbonylforbindelser med formel VIc kan igjen fåes ved omsetning av en forbindelse med formel

med en forbindelse med overnevnte formel hvori Hal betyr halogen, spesielt klor, på i og for seg kjent måte. De nye forbindelser med formel I kan likeledes fåes idet i en forbindelse med formel hvori en eller alle hydroksygrupper og/eller sekundære nitrogenatomer og/eller i 4-stilling bundet laverealkyl suf onyl - amino R^ substitueres ved nitrogenatomet eventuelt ved hjelp av slike ved hjelp av hydrolyse avspaltbare og med hydrogen erstattbare grupper, som avspaltes under fremgangsmåte-betingelser, og erstattes med hydrogen, omdannes gruppen -CN ved hjelp av hydrolyse til gruppen -CONH2, og samtidig avspaltes eventuelt ved nitrogenatomet en i 4--stilling bundet laverealkyl sulf onylaminogruppe og/eller med en eller alle. - hydroksygrupper og/eller sekundære nitrogenatomer plasserte be skyttelsesgrupper avspaltes og erstattes med hydrogen, hvis ønsket gjennomføres de i tilknytning til første fremgangsmåte nevnte ekstra fremgang.-småtetrinn.

Overnevnte reaksjoner gjennomføres på i og for seg kjent måte. Hydrolysen gjennomføres i et basisk eller for trinnsvis i et surt medium, spesielt i nærvær av et konsentrert vandig mineralsyre, som f. eks. konsentrert saltsyre, og hvis nødvendig under avkjøling eller oppvarming, f. eks.

i et temperaturområde på ca. 0 til 60°C, fortrinnsvis på

ca. 4-0-$0°C i et åpent eller lukket kar, og/eller i en inertgassatmosfære, f. eks. i nitrogenatmosfære.

Utgangsstoffer med formel VII lar seg f. eks. oppnå ved omsetning av forbindelse med formel

med en forbindelse med formel

hvori Hal betyr klor, brom eller jod. Omsetningen gjennom-føres fortrinnsvis i nærvær av et basisk middel på i og for seg kjent måte. Forbindelsen med Vllb kan igjen fåes ved innvirkning av eddiksyreanhydrid på det til cyanidet svarende oksim. Det foregår hensiktsmessig ved kokning under til-bakeløp. Oksimet kan på sin side fåes av det tilsvarende aldehyd ved koking med hydroksylamin-hydroklorid i nærvær av alkoholisk sodaoppl øsning under tilbakeløp. Tilsvarende aldehyd kan på sin side fåes ved omsetning av 2,4-dihydroksy-benzaldehyd med et a, co-dihalogenlaverealkan, fortrinnsvis i nærvær av et basisk middel. Man kan imidlertid også på analog måte omsette et hydr oksy sal icylonitr il, f. eks. 2,4-dihydroksybenzonitril /_Chem. Ber. 24-, 3657 (1 89.1 )7 eller 2,5-dihydroksybenzonitril /Heiv. Chem. Acta 30, 14-9, 153 (1 94-8)/ med et ikke-geminalt dihalogenlaverealkan til en forbindelse med formel Vllb.

De nye forbindelser med formel I hvori R^ betyr polyhydroksylaverealkyl, f. eks. 1,2-dihydroksy- eller 2,3-dihydroksylaverealkyl som f. eks. 1,2-dihydroksy- eller 2,3-dihydroksypropyl eller kan fåes idet man i en forbindelse med formelOTT

hvori R<!j!>|betyr en polyhydroksylaverealkylgruppe f. eks.

en av de nevnte, hvori minst en eller to hydroksygrupper sammen hvorav hver står ved to naboplasserte karbonatomer er beskyttet med en avspaltbar, og med hydrogen erstattbar rest, eller et salt herav, avspaltes disse beskyttelses-gruppene som kan være like eller forskjellige samt even-

tuelt ytterligere, ved nitrogenatomet og/eller ved oksygen-atomet plasserte be skyttelsesgrupper erstattes med hydrogen og hvis ønsket, gjennomføres de i tilknytning til første fremgangsmåte nevnte ekstra fremgangsmåtetrinn. Avspaltbare og med hydrogen erstattbare, f. eks. ved hjelp av solvolyse som hydrolyse, alkoholyse eller acidolyse, eller ved reduksjon innbefattende hydrogenolyse, f. eks. som nevnt ovenfor., avspaltbare grupper, er f. eks. de ovenfor omtalte rester Xg eller X^. Solvolytisk som hydrolytisk eller acidolytisk avspaltbare rester. X^ eller X^er eksempelvis acylrester som acylrester av organiske karboksylsyrer, f. eks. laverealkanoyl, som acetyl eller aroyl, som benzoyl, videre f. eks. laverealkoksy karbonyl, eventuelt substituert 1-fenyllaverealkoksykarbonyl, f. eks. benzyloksykarbonyl, videre en eventuelt substituert 1-polyfenyllaverealkylgruppe, f. eks. trityl,

og dessuten tetrahydropyranylresten. Ved to naboplasserte hydroksygrupper sammenbestående be skyttel sesgrupper, er f. eks. laverealkyliden, f. eks. metylen eller isopropyliden, eller 1-fenyllaverealkyliden, hvis fenyldel eventuelt er substituert med laverealkyl, som metyl eller laverealkoksy som metoksy, spesielt benzyliden eller cykloalkyl iden, f. eks. cyklopentyl i -

den eller cyklohexyliden, videre karbonylgruppen.

Hydrolytisk avspaltbare grupper av angitt

type, f. eks. acylrester >av organiske karboksylsyrer, f. eks. 1averealkanoylrester, videre f. eks. laverealkoksykarbonyl eller tritylrester, videre tetrahydropyranylrester, videre til to hydroksygruppen sammenbundne laverealkyliden- 1-f enyl-laverealkyliden- eller cykloalkylidengrupper, samt eventuelt ytterligere ved nitrogenatomet og/eller ved oksygenatomene plasserte be skyttel sesgrupper av denne type, kan alt etter type av slike rester avspaltes ved behandling med vann under syre eller basiske betingelser, f. eks. i nærvær av en mineralsyre som klorhydrogensyre- eller svovelsyre, eller et alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyd eller -karbonat. En av to naboplasserte hydroksygrupper sammen-stående karbonylgruppe avspaltes hensiktsmessig ved hjelp av basiske midler, f. eks. et alkalihydroksyd som f. eks. kalium-hydroksyd, eller et alkalimetallalkoholat som natr iumetylat! eller kalium-tert.-butylat, mens f. eks. tetrahydrofuranyl-rester avspaltes med sure midler, f. eks. som angitt. Acidolytisk avspaltbare rester er f. eks.<;>. nevnt ovenfor for Xg og/eller X^og er eksempelvis lav er al/kok sy kar bonyl éller også tert-laverealkylre ster . Slike rester kan avspaltes som nevnt ovenfor ved behandling med egnede sterke organiske karboksylsyrer, som eventuelt med halogen, spesielt fluor, substituerte laverealkankarboksylsyrer, i første rekke med trifluoreddiksyre (når nødv:endig i nærvær av et aktiverende middel som anisol), samt med maursyre. Disse omsetninger foretas på i og for seg kjent måte.

En spesiell egnet hydrogenolytisk avspaltbar hydoksybeskyttel sesgruppe er i første rekke en hydrogenolytisk avspaltbar a-aryllaverealkylgruppe, som en even-

tuelt substituert 1-polyfenyllaverealkyl- eller 1-fenyllaverealkylgruppe, hvori substituentene spesielt av fenyldelen kan være f. eks. laverealkyl som metyl eller laverealkoksy som metoksy, og i første rekke benzyl. I en av to naboplasserte hydroksygrupper sammen stående hydrogenolytisk av-

spaltbar gruppe, er f. eks. eventuelt substituert 1-fenyl - laverealkyliden, hvori substituenténe.*spesielt av fenyldelen, f. eks. kan være laverealkyl, som metyl eller laverealkoksy, som metoksy, spesielt benzyliden. Hydrogenolytisk avspaltbare grupper av nevnte type kan avspaltes på vanlig måte ved behandling med katalytisk aktivert hydrogen, f. eks. med hydrogen i nærvær av en nikkelkatalysator, som Raney^nikkel eller en egnet edelmetallkatalysator. ;Av en eller begge hydroksygrupper plasserte;ved hjelp av reduksjon avspaltbare be skyttel sesgrupper er f. eks. slike som avspaltes ved behandling med et kjemisk reduksjonsmiddel, f. eks. som nevnt ovenfor, f. eks. 2-halogenlaverealkoksykarbonyl eller arylmetoksykarbonyl. ;Avspaltingen foregår f. eks. ved hjelp av over.-nevnte metoder, f. eks. ved hjelp av sink eller et krom (Il)salt eller en organisk karboksylsyre som maursyre. ;Ytterligere ved nitrogenatomet og/eller oksygen-atomet eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgrupper tilsvarer de tidligere nevnte og ved hjelp av de omtalte metoder avspalbare, og med hydrogen erstattbare grupper, idet slike grupper i løpet av den omtalte fremgangsmåte avspaltes samtidig med andre grupper eller senere, i et adskilt frem- ;gang små te trinn .;Utgangsstof f er med formel VIII hvori R!j!jbetyr en polyhydroksylaverealkyl-, som 1,2- eller 2, 3-dihydroksy-laverealkylgruppe, f. eks. en 2,3-dihydroksypropylgruppe overførbar rest, kan f. eks. fåes idet en eventuelt ved nitrogenatomet og/eller oksygenatomene beskyttelsesgruppeholdig forbindelse med formel VIII, hvori R!J^ f. eks. tilsvarer en gruppe med formel ; ; hvori R^q tilsvarer en 1averealkylrest som inneholder to karbonatomer mindre, og minst en av gruppene og Z^som kan være like eller forskjellige betyr en reaks jonsdyktig forestret hydroksygruppe, f. eks. halogen som klor, og spesielt brom, og ;den andre betyr hydroksy omsettes med et salt av en karboksylsyre, f. eks. et alkalimetallsalt, f. eks. kaliumsaltet av en laverealkankarboksylsyre, f. eks. eddiksyre, eller aromatiske karboksylsyrer som benzosyre til en tilsvarende forbindelse som inneholder 1 eller 2 acyloksygrupper i gruppen Villa. Utgangsstoffer med formel VIII med en gruppe Villa kan igjen fåes ved addisjon av halogen, f. eks. brom, eller en halogenforbindelse av formel Hal-OH, f. eks. under klor syri ing eller under bromsyrling, til en alkenylrest som inneholder gruppen Illa. Disse omsetninger foretas på vanlig måte. ;Utgangsstof f er med formel VIII, hvori R l» !j f. eks. betyr en gruppe med formel ; hvori X°0betyr hydrolytisk innbefattende alkoholytisk eller acidolytisk eller ved hjelp av reduksjon innbefattende hydrogenolyse avspaltbar rest, f. eks. en av de: ovenfor nevnte, og R^q har den angitte betydning kan fåes idet f. eks. en forbindelse med formel omsettes med epiklorhydrid og den dannede forbindelse med formel ; omsettes f. eks. med et eventuelt N-beskyttet som N-benzylert 5-(2-aminoetoksy)salicylamid til en forbindelse med formel ;VIII hvori R!j!j betyr gruppen Vlllb.;Denne omsetning foretas på vanlig måte, eventuelt under avkjøling eller oppvarming, og i et egnet opp-løsning smiddel. ;De nye forbindelser med formel I, hvori R^ betyr en k -laverealkyl sulf onylaminogruppe, kan likeledes fåes idet man i en forbindelse med formel qjj ; ; hvori R^g betyr hydrogen eller laverealkyl, innfører laverealkyl sulfonylgruppen, og hvis ønsket, gjennomfører de i tilknytning til første fremgangsmåte omtalte ekstra fremgangsmåtetrinn. Innføringen, av en laverealkylsulfonylgruppe foregår ved omsetning med en tilsvarende laverealkansulfonsyre, ;f. eks. metansulfonsyre, eventixelt i nærvær av et egnet kondensasjonsmiddel, f. eks. N,N'-dicyklohexylkarbodiimid. I steden for en laverealkansulfonsyre kan man også anvende et reaksjonsdyktig derivat herav, f. eks. et halogenid som kloridet eller bromidet, videre et azid, eller et syre-anhydrid, f. eks. et slikt med en laverealkankarboksylsyre som eddiksyre. Reaksjonsdyktigederivater er laverealkansulfon - syre er spesielt også estere, f. eks. slike med laverealkanoler som metanol, etanol, isopropanol, tert.-butanol, videre med ;aryllaverealkanoler, f. eks. eventuelt med laverealkyl, f. eks. metyl eller laverealkoksy, f. eks. metoksy, substituert benzyl-alkohol, eller med fenoler, som eventuelt er aktivert med egnede substituenter, som 4--halé.gen, f. eks. 4-klor, k- ;nitro eller 4-_metoksy, og følgelig betyr f.- eks. 4--metoksy-4-nitro- 2,4--nitro-, 4--klorf enol. ;Mest hensiktsmessig foreligger de i sidekjeden plasserte sekundære aminogrupper i forminsket reaksjonsdyktig f. eks. protonert form, idet man foretar omsetningen i et pH område på ca. 4-, 0-5, 0, eksempelvis i nærvær av en syre, som eddiksyre. ;Disse omsetninger foretas på i og for seg kjent måte, f. eks. ved forhøyet eller nedsatt temperatur, i fra-vær eller i nærvær av et egnet oppiøsningsmiddel, eventuelt i en be skyttelsesgassatmosfære, f. eks. under nitrogen. ;Utgangsstoffer med formel IX er tilgjengelig på vanlig måte, eksempelvis ved omsenting av forbindelsen med omsetnings av f orbindel se^med formel ; med en forbindelse med formel ; hvori den primære aminogruppe og/eller hydroksygruppen kan være beskyttet med en hydrogenolytisk avspaltbar med hydrogen erstattbar gruppe, f. eks. benzyl. Ved etterfølgende reduksjon av nitrogruppen til aminogruppen, og samtidig eller i et adskilt reduksjonstrinn foretas avspaltning av en i den dannede forbindelse tilstedeværende hydrogenolytisk avspaltbar N- og/eller 0-beskyttelsesgrupper fåes utgangsmaterialet ;med formel IX. Denne reduksjon gjennomføres på vanlig måte, f. eks. ved hjelp av aktivert hydrogen, f. eks. hydrogen i nærvær av en katalysator som nikkel, eller en edelmetallkatalysator, som platina eller palladium, eventuelt på et egnet bærematerial som kull. ;Utgang sstof f er med formel IX hvori R^ ? betyr laverealkyl, kan fåes ved omsetning av forbindelse med formel ; med en laverealkansulfonsyre eller et reaksjonsdyktig derivat, f. eks. kloridet herav, omsetning av den dannede forbindelse med formel hvori R.J2betyr laverealkyl med epiklorhydrin til den tilsvarende forbindelse med formel og den omsetning med en forbindelse med formel IXb. Denne reaksjon gjennomføres på i og for seg kj en t måte. i > De nye forbindelser med formel I kan likeledes fåes med en forbindelse med formel omsettes med en forbindelse med formel ; hvori Z^betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe,;og X^betyr hydroksy, eller hvori og X^sammen betyr epoksygruppen, eller omsettes med en tilsvarende ringsluttet forbindelse med formel ; ; hvori R... og alk hver har den angitte betydning, og X..., betyr hydrogen, eller en under fremgangsmåtebetingelsene avspaltbar gruppe som med hydroksygruppen av en forbindelse med formel X er i stand til dannelsen av eterbindingen, og hvis ønsket gjennomføres de i tilknytning til første fremgangsmåte omtalte fremgangsmåtetrinn. På nevnte avspaltbare grupper, ;X^isom er i stand til dannelse av eterbinding, er f. eks aryllaterealkylgrupper, hvori aryl f. eks. betyr naftyl, ;f. eks. 1-naftyl, og spesielt fenyl, som eventuelt er substituert med laverealkyl, laverealkoksy, hydroksy, halogen, trifluormetyl og/eller nitro. På overnevnte måte definerte grupper X^ er følgelig spesielt benzyl, videre laverealkoksy-metyl, f. eks. metoksymetyl. ;En reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe;er en hydroksygruppe forestret med en sterk syre, spesielt en sterk uorganisk syre som en halogenhydrogensyre, spesielt klor-, brom- eller jodhydrogensyre, eller svovelsyre, eller en sterk organisk syre, spesielt en sterk organisk sulfonsyre, som en alifatisk eller aromatisk sulfonsyre, f. eks. metansulf onsyre, 4-metylf enyl sulf onsyre eller 4-bromf enyl - sulfonsyre, og er i første rekke halogen, f. eks. klor, brom eller jod, eller alifatisk eller aromatisk substituert sul-f onyloksy, f. eks. metyl sulf onyloksy eller 4--me tyl f enyl-sulfonyloksy. ;Omsetningen av en forbindelse med formel X til;en forbindelse med formel XI, gjennomføres på i og for seg kjent måte, idet man spesielt ved aniendelse av et utgangsmaterial med formel XI med en reaks jonsdyktig forestret hydroksygruppe, fortrinnsvis arbeider i nærvær av et basisk middel, som en uorganisk base, f. eks. et alkalimetall- eller jordalkalimetallkarbonat eller -hydroksyd, eller et organisk basisk middel, som et alkalimetall-laverealkanolat, og/eller ;et overskudd av den basiske reaksjonsdeltager. Forbindelsen med formel X kan også foreligge som salt, f. eks. som alkalisalt, f. eks. natriumsalt. ;Omsetningen av ::.en forbindelse med formel X med en forbindelse med formel XII foregår vanligvis i nærvær av en basisk katalysator, som et alkalihydroksyd, f. eks. kaliumhydrok-syd eller en organisk base, som trietylamin, eller en sur katalysator som trifluoreddiksyre. ;Denne reaksjon gjennomføres på i og for seg kjent måte, og vanligvis i nærvær av et oppløsningsmiddel eller opp-løsning smiddelblanding, og hvis nøvendig under avkjøling eller oppvarming, f. eks. i et temperaturområde fra ca. 20°C til ca. 200°C, fortrinnsvis fra ca. 100 til ca. 180°C i et åpent eller lukket kar, og/eller i en inertgassatmosfære, f. eks. i en ni tr og en at oma sfære . ;Utgangsstoffer med formel XI hvori Z^er en reaksjonsdyktig foresteret hydroksygruppe, f. eks. klor, og X^betyr hydroksy, er tilgjengelig på vanlig måte ved omsetning av et amin, eventuélt beskyttet hydroksygruppe av formel ; ; 'med epiklorhydrid, mens et utgangsmaterial med formel XI hvori Z^og X^sammen danner epoksygruppen, kan fåes fra et amin med formel Xla med epiklorhydrid i nærvær av et basisk middel, ;f. eks. et alkali- eller jordalkalihydroksyd eller -karbonat som natriumhydroksyd eller -karbonat, eller kalsiumhydroksyd 'eller -karbonat. En beskyttet hydroksygruppe er f. eks. en gruppe som er avspaltbar en middelsreduksjon innbefattende hydrogenolyse, f. eks. en a-aryllaverealkylgruppe, som en eventuelt eksempelvis nevnt ovenfor substituert 1-fenyllaverealkylgruppe, f. eks. en benzylgruppe eller ved hjelp av hydrolyse 'og erstattbar med hydrogen, f. eks. en acylrest som en lavere-alkanoylrest, som en acetylgruppe, substituert hydroksygruppe. ;Slike be skyttelsesgrupper avspaltes ved hjelp av reduksjon, innbefattende hydrogenolyse eller hydrolyse,på vanlig måte, samtidig eller i et adskilt reaksjonstrinn, f, eks. som nevnt, og erstattes med hydrogen. ;Utgangsstoffer med formel XII kan fåes på i og for seg kjent måte ved omsetning av en forbindelse med formel ; hvori de to hydroksygrupper fortrinnsvis kan foreligge i reaksjonsdyktig forestret form, f. eks. som halogen, som klor eller som sulfonyloksy- som metansulfonsyloksy-gruppe, og X^ fortrinnsvis er forskjellig fra hydrogen, og f. eks. kan bety som omtalt, en eventuelt substituert benzylgruppe, med en forbindelse med formel hvori alk har den angitte betydning. Disse omsetninger gjennomføres vanligvis i et oppiøsningsmiddel eller opp-løsningsmiddelblanding, og hvis nødvendig under avkjøling eller oppvarming, f. eks. i et temperaturområde fra ca. -20° til +150°C, fortrinnsvis fra ca. 60° til 100°C i et åpent eller lukket kar, og/eller en inertgassatmosfære, ;f. eks. i en nitrogenatmosfære. Betyr et i et således dannet utgangsmateriål med formel XII gruppen X^ en eventuelt f. eks. som beskrevet substituert benzylgruppe, så kan denne avspaltes på vanlig måte, f. eks. ved hjelp av katalytisk aktivert hydrogen, som hydrogen i nærvær av en edelmetallkatalysator, som en palladium på kullkatalysator og erstattes med hydrogen idet det fåes et utgangsstoff med formel XII hvori X^ betyr hydrogen. ;Overnevnte reaksjoner kan eventuelt gjennomføres samtidig eller etter hverandre, videre i ønskelig rekke-følge. Hvis nødvendig foregår de i nærvær av fortynningsmidler, kondensasjonsmidler og/eller katalytisk virkende midler ved nedsatt ellerøket temperatur i lukket kar under trykk og/eller i en inertgassatmosfære. ;Alt etter fremgangsmåtebetingelsene og ut - gangsstoffer får man de nye forbindelser i fri form, eller den likeledes av oppfinnelsen omfattede form og deres salter, idet de nye forbindelser eller salter herav kan foreligge som hemi-, mono-, sesqui- eller polyhydrater. Syreaddisjonssalter av de nye forbindelser kan på i og for seg kjent måte, f. eks. ved behandling med basiske midler som alkalimetallhydroksyder, -karbonater eller -hydrogenkarbo-nater eller ioneutvekslere overføres i de fri forbindelser. ;På den annen side kan dannede fri baser med organsike eller uorganiske syrer, f. eks. med de nevnte syrer danne syreaddisjonssalter idet til fremstilling anvender spesielt slike syrer som egner seg til dannelse av farmasøytiske godtagbare salter. ;Disse eller andre salter, spesielt syre-addisjonssalt av de nye forbindelser som f. eks. oksalater eller perklorat, kan også tjene til rensning av de dannede fri baser, idet man overfører de fri baser i salter, adskiller disse og renser, og fra saltene igjen frigjør basen. ;De nye forbindelser kan alt etter valg og utgangsstoff og arbeidsmåter foreligge som optiske antipoder eller racemater eller hvis de minst inneholder ti asymmet-riske karbonatomer også som racematblandinger. Utgangsstoff.ene kan også anvendes som bestemte optiske antipoder. ;Dannede racematblandinger kan på grunn av de fysikalsk-kjemiske forskjeller av diastereomerene på kjent måte, f. eks. ved kromatografi og/eller fraksjonert krystal-lisering oppdeles i de to steré.oisomere (diastereomere) racemater. ;Dannede racemater lar seg etter 1 og for seg kjente metoder oppdele i antipoder, f. eks. ved omkrystallisering fra et optisk aktivt oppløsningsmiddel ved behandling med egnede mikroorganismer, eller vedomsetningcmed et optisk aktivt stoff som danner salter med racemiske forbindelser, spesielt syrer, og adskillelse av på denne måte dannet saltblånding, f. eks. på grunn av forskjellige oppiøseligheteridiastereomere salter hvorfra frie antipoder kan frigjøres ved innvirkning av egnede midler. Spesielt vanlige optisk aktive syrer er f. eks. D- og L-formen av vinsyre, Di-0, 0-(p-toluoyl) -cinsyre, eple- ;syre, mandelsyre, kamfersulfonsyre, glutaminsyre, asparagin-syre eller chinasyre. Fortrinnsvis isolerer med den mest virksomme av de to antipoder. ;Forbindelsen vedrører også de utførelsesformer;av fremgangsmåten ifølge hvilket man går ut fra en på et eller annet trinn av fremgangsmåten som mellomprodukt dannet forbindelse, og gjennomfører de manglende fremgangsmåtetrinn eller avbryte fremgangsmåten på et eller annet trinn, eller hvor man danner et utgangsstoff under reaksjonsbetingel-sene eller hvor en reaksjonskomponent eventuelt foreligger i form av dets salt. ;Hensiktsmessig anvender man for gjennomføringen av reaksjonen ifølge oppfinnelsen slike utgangsstoffer som fører til de innledningsvis spesielt nevnte grupper av sluttstoffer, og spesielt til de spesielt omtalte og frem-hevede sluttstoffer. ;Utgangsstof f ene er kjent,, eller kan hvis de er nye, fåes etter i og for seg kjente metoder, som overfor, f. eks. analogt de som er omtalt i eksemplene. ;Utgangsstoffene med formléne II -IX og XI - XII som ble utviklet spesielt for fremstilling av forbindelsen ifølge oppfinnelsen med formel I er dessuten nye, og om-fattes likeledes av oppfinnelsen. ;Oppfinnelsen vedrører også mellomprodukter som fåes ifølge fremgangsmåten. ;De nye forbindelser kan f. eks. finne anvendelse i form av farmasøytiske preparater, som inneholder en farmakologisk virksom mengde av det aktive stoff, eventuelt sammen med farmasøytiske anvendbare bære stoffer, som egner seg til enteral, f. eks. oral eller parenteral administrering, ;og kan være uorganiske eller organiske, faste eller flytende. Således anvender man tabletter eller gelatinkaplser, som inneholder de virksomme stoffer sammen med fortynningsmidler, f. eks. lactose, dextrose, sukrose, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller glycerol og/eller smøremidler, f. eks. kiseljord, talkum, stearinsyre eller salter herav, som mag-nesium eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykol. ;Tabletter kan likeledes inneholde bindemidler, f. eks. magnesiumaluminiumsilikat, stivelser, som mais-, hvete-, ris-og pilrotstivelse, gelatiner, tragant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, og/eller polyvinylpyrrolid on, og hvis ønsket sprengmidler, f. eks. stivelser, agar, algin-syre eller et salt herav, som natriumalgenat, og/eller bruse-blandinger, eller adsorpsjonsmidler, farvestoffer, smaks-stoffer, og søtningsmidler. Videre kan man anvende de nye farmakologisk virksomme forbindelser i form av parenteralt administrerbare preparater eller av infusjonsoppløsninger. Slike oppløsninger er fortrinnsvis isotoniske vandige opp-løsninger eller suspensjoner, idet disse f. eks. ved lio-fyliserte preparater som inneholder det virksomme stoff alene eller sammen: i med et bæremater ial, f. eks. mannit, kan fremstilles ved bruk. De farmasøytiske preparater kan være sterilisert og/eller inneholde hjelpestoffer, f. eks. kon-servering sstof fer , stabiliseringsstoffer, fuktestoffer, og/ eller emulgeringsmidler, oppiøselighetsformidlere, salter til regulering av det osmotiske trykk, og/eller puffere. ;De foreliggende farmasøytiske preparater som hvis ønsket;kan inneholde ytterligere farmakologisk virksomme stoffer fremstilles på i og for seg kjent.måte, f. eks. ved hjelp av vanlige blande- granulering-, dragering- oppløsnings-eller lioflyliseringsfremgangsmåter, og inneholder fra 0, 1 % til 100 %, spesielt fra ca. 1 % til ca. 50 % liofylisater ;inntil 100 % av det aktive stoff. Doseringen kan avhenge av forskjellige faktorer, som applikasjonsmåte, type, alder og/eller den individuelle tilstand. Således ligger den daglige dose som skal administreres i en eller flere fortrinnsvis maksimalt fire enkéltdoser ved oral applika-sjon på varmblodsdyr, for 6-reseptor-blokkere med formel I mellom 0,03 og 3 mk/kg og for varmblodsdyr på ca. 70 kg, fortrinnsivs mellom ca. 0,005 og ca. 0,3 g- ;Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp;av noen eksempler.;Eksempel 1;En oppløsning av 6,9 g 1/2-(3-karbamoyl-4--hydroksy-f enoksy ) -etylamino_7-3-/2 (2, 2 -dimetyl -diokolan-4--yl) - metyl_/-f enoksy_7-2-propanol i 165 ml 0,1 n saltsyre hensettes ved 20°C i 5 timer, vaskes deretter to ganger med eter, den vandige fase filtreres, og konsentreres derpå ;i vakuum med badtemperatur på 4-0°C. Den dannede vandige oppløsning liofyliseres hvoretter man får 1- 1_ 2 -(3-karbamoyl -4-hydroksy -f enoksy ) -etylamino_7 - 3-/ 2 - (2, 3-dihydroksy - propyl)-fenoksy7-2-propanol-hydroklorid som farveløst amorft pulver. ;Utgangsmateriale kan fremstilles på følgende måte: 1a) En blanding av 76,8 g 4.-(2-hydr oksybenzyl )-2, 2 - dimetyl-1, 3-dioxolan, 24-8 ml epiklorhydrin og 69,7 g kaliumkarbonat omrøres ved en badtemperatur på 130°C i 7 timer. ;Reaksjonsblandingen filtreres og inndampes;til tørrhet under vakuum. Residuet oppløses i eter, oppløs-ningen vaskes med 2n natronlut, deretter vann, tørkes over natriumsulfat, og inndampes deretter. Det dannede rå 4-/2-(2, 3-epoksypropoksy)-benzyl7-2,2-dimetyl-1,3-dioksolan videreforarbeides som sådan. ;1b) En blanding av 17, 4- g av den dannede rå forbindelse og 17,1 g 5-(2-benzylamino -etoksy )-salicylamid i 60 ml dimetylsulfoksyd omrøres ved en badtemperatur på ;80UC i 20 timer. Reaksj on sblandingen helles på is og vann;og ekstraheres med eddiksyreetylester. Den organiske fase fortynnes med eter, og vaskes i rekkefølge med 0, 1n salt- ;syre (ved pH 4.-5)» deretter med vandig mettet kaliukarbonat-oppløsning, og tørkes over natriumsulfat. Etter inn- ;dampning blir det tilbake en olje som kr ornatograferes over silikagel med metylenklorid-metanol. Etter opparbeidelse får man T-/W-/2 - (3-karbamoyl-4--hydroksy -f enoksy )-etyl7-benzylamino/-3-/^2» 2-dimetyl -dioksalan-4--yl)-metyl7-f enoksy/- 2-propanol som tykk olje. ;1c) En oppløsning av 23»5 g av den dannede forbindelse i 24-0 ml metanol, hydrogeneres under tilsetning av 2,4 g palladium på kullkatalysat or under normalbetingelser. Reak-sjonproduktet oppløses i eddiksyreetylester, og utfelles krystallinsk med tilsetning av petroleter. Krystallene opp-løses igjen i eddiksyreetylester, og omrøres med 4->5 g kiselgel i 1/2 time. Den filtrerte oppløsning blandes porsjonsvis med petroleter, hvoretter man får 1-/2-(3-karbamoyl-.4-hydroksy-fenoksy)-etylamino 7-3-/~2-/J,2.d ime tyl-dioksalan -4- -yl ) - metyl/-fenoksy/-2-propanol av sm.p. 91-93°C. ;Eksempel 2;En oppløsning av 20,0 f rått 1 -/N-/2- U-karbamoyl -3-hydroksy -f enoksy ) -1 -metyl -etyl/-benzylamino/-3- (4--metansulfonylamino-fenoksy)-2-propanol i 250 ml metanol, hydrogeneres ved tilsetning av 2,5 g Pd/C-kat.ålysator (5 %) ved normale betingelser inntil debenzyleringen er avsluttet. ;(DC-kontroll), hvortil det dessuten kreves en tilsetning av ytterligere 1,0 g av katalysatoren. Katalysatoren frafiltreres, filtratet inndampes, og den gjenblivende olje oppløses i litt varm isopropanol. Etter avkjøling får man krystallinsk 1-/2- (4--karbamoyl - 3-hydroksy -fenoksy)-1 -metyl - etyl amino/ - 3- (4- -me tan sulf onylamino -f enoksy ) -2 -pr opanol, av sm.p. 14-7-150°C (diastereomer-blanding ) . ;Utgangstoffet fåes på følgende måte:;2a) Etter den av Irvine et;.al. Synthsis 1 972, 568 omtalte metoder, omdannes 2,4-dihydroksybenzamid under an vendelse av et overskudd av aceton til 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-hydroksy-4H-1,3-benzoksazin-4-on av sm.p. 249-251°C. ;2b) Av 168 g 2, 3-dihydro-2, 2-dimetyl-7-hydroksy-4-H-1, 3-benzoaxazin-4-> 305 g kaliumkarbonat og 88 ml klor- ;aceton i 1,2 liter acetonitril får man ved kokning i 28 timer og etterfølgende opparbeidelse 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-(2-oksopropoksy )-4-H-1, 3-benzoaxazin-4--on av sm.p. 160-162°C (fra isopropanol). ;2c) En oppløsning av 75 g rått 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-(2-oksopropoksy )-4-H-1, 3-benzoxazin-4--on og 32 g benzylamin i 1000 ml metanol hydrogeneres under tilsetning av 0,75 g konsentrert svovelsyre og 1,6 g Pt/C-katalysator•(5 %) inntil stillstand av hydrogenopptaket under normalbetingelser. Etter frafiltrering av katalysatoren og oppiøsningsmiddelets avdampning, fordeles den oljeaktige residium mellom 300 ml etylacetat og 500 ml 2-n saltsyre. Fra den vandige fase isolerer man ved blanding med isolert ammoniakk (isavkj øling ) ;og ekstrahering med etylacetat rått 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-/(2-benzylamino )-pr opoksy7-4-H-1, 3-benzoxåzin-4--on som olje, som kan videreanvendes rått. ;2d) En blanding av 100 g rått 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-/ (2-benzylamino ) -propoksy/-4H-1, 3-benzoxazin-4--on, 100 ml isopropanol og 100 ml isopropylamin kokes i 1 time under til-bakeløp, og inndampes deretter. Den gjenblivende olje krystalliseres ved utdrivning med eter. Krystallene frasuges og vaskes med litt isopropanol. Man får således 4-/2-(benzylamino ) -propoksy/-salicylamid av sm.p. 121-123°C. ;2e ) En oppløsning av 19,0 g 4-/2-(benzylamino )-propoksy_/-salicylamid og 12,4 g 4 - (2, 3-epoksypropoksy ) -nitro - benzen i 300 ml isopropanol kokes 20 timer linder tilbake- ;løp. Etter tilsetning av ytterligere 1,2 g 4-(2,3-epoksy-propoksy)-nitrobenzen oppvarmes ytterligere 20 timer under tilbakeløp. Deretter avdampes oppiøsningsmiddelet delvis hvorpå det utkrystalliseres 1-/N-/2-(4-karbamoyl-3-hydroksy-fenoksy)-1 -metyl -etyl/- benzylamino/7 -3- (4 -nitr of enoksy ) -2 - ;propanol av sm.p. 160-164-°C (diaster omer rbl anding ).;2f ) En oppløsning av 1 9» 0 g av den dannede forbindelse i 380 ml dioksan hydrogeneres under tilsetning av 18 g Raney-nikkel i 4- porsjoner ved normalbet ingelser til opptak av 3 mol-ekvivalent hydrogen. Etter filtrering og inndampning av filtratet, blir det tilbake rått 1-/N-/2-(4-kar - bamoyl - 3-hydroksy -fenoksy)-1 -me tyl -e tyl/- benzyl amin o7-3 -(4-amino-fenoksy)-2-propanol som orange-brunt olje, som videreforarbeides uten ytterligere rensning. ;2g) 16 g av den dannede forbindelse oppløses i 90 ml vannfritt pyridin og hertil tildryppes under avkjøling 5- ;10°C L, L g metansulfonsyreklorid. Reaksjonsblandingen om-røres 4- timer ved værel se stemperatur, oppi øsning smiddélet avdampes, og residuet fordeles mellom 4-00 ml etylacetat og 50 ml vann. Den organiske fase vaskes ennå 3 ganger med hver gang 50 ml vann, tørkes over magnesiumsulfat, behandles med kull og inndampes, hvoretter man får rått 1-/N-/2-(4--karbamoyl - 3-hydroksy -f enoksy ) -1 - metyl -etyl_7-benzyl amino/-3-(4--metansulf onylamino-f enoksy ) -2-propanol som orange olje ;som videreforarbe ides uten ytterligere rensning.;Eksempel 3;En oppløsning av 30 g rått 1-/N-/2-(3-karbamoyl-4--hydroksy-f enoksy ■)-etyl_7-f enoksy7~2-propanol i 600 ml metanol hydrogeneres under tilsetning av 4 g Pd/C-katalysator (5 %) ;til opptak av 1-mol-ekvivalent hydrogen under normalbetingelser. Ved tilsetning av dioksan og oppvarming, bringes det allerede utkrystalliserte produkt i oppløsning, katalysatoren frafiltreres, og filtratet inndampes. Etter omkrystallisering på isopropanol, deretter fra metanol, får man rent 1-/2-(3-karbamoyl -4--hydroksy-f enoksy ) -etylamino_7-3-/4--/2- (cyklo-propylmetoksy )-etyl7-f enoksy_/-2-propanol av sm.p. 14-9-150°C. ;Utgangsstoffer fremstilles på følgende måte:;3a) Etter den av Irvin et al. Synthesis 1972, 568 omtalte metode, overføres 2,5-dihydroksy-benzamid under anvendelse av overskudd av aceton til 2,3-dihydro-2,2-dimetyl- ;6-hydroksy-4-H-1, 3-benzoxazin-4--on-av sm.p. 215-216°C.;3b) 70 g 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-6-hydroksy-4-H-1,3-benzoxazin-4--on omrøres i 4-00 ml acetonitril med 100 g kaliumkarbonat og 32 ml kloraceton i 30 timer under til-bakeløp. Etter tilsetning av ytterligere 3.2 ml klor- ;aceton oppvarmes reaksjonsblandingen videre i 15-20 timer.;Den ennå varme reaksjonsblanding filtreres, residuet vaskes grundig med aceton og det forenede filtratet inndampes. ;Det krystallinske residium omkrystalliseres fra toluen og;gir 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-6 -(2-oksopropoksy)-4H-1,3-benzoxazin-4--on av sm.p. 125-126°C. ;3c) 74- g- av det dannede 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-6 - ;(2-okso-propoksy )-4-H-1, 3-benzoxazin-4-on oppvarmes i en blanding av 150 ml dioksan og 4-50 ml 2-n saltsyre i 4-5 minutter på vannbad. Oppiøsningsmiddelet avdampes, og det krystallinske residium utdrives med vann og frasuges deretter. Ved omkrystallisering fra isopropanol får man 5-(2-okso-pr opoksy )-sal icylamid ac sm.p. 152-154-°C. ;3d ) En oppløsning av 104-, 5 g 5 - (2 -oks o-propoksy )-sal i - sylamid i 1000 ml metanol blandes med 55 g benzylamin og . 1,25 g konsentrert svovelsyre hydrogeneres i nærvær av 3»0 g Pt/C-katalysator under normal betingel ser,til opptak av 1 ekvivalent hydrogen. Katalysatoren frafiltrer.es og opp-løsningen utrøres med ca. 10 g pulverisert kalsiumkarbonat filtreres igjen og inndampes. Den gjenblivende olje krystalli-serer fra isopropanol. Gjentatt omkrystallisering fra isopropanol gir 5-/2-(benzylamino)-propoksy7-salicylamid av sm. p. 102-104°C. ;3e ) En oppløsning av 14-» 3 g 1-/2-(cyklopropyl-metoksy )-etyl_7-4--(2, 3-epoksypropoksy)-benzen (DE-0S 26 4-9 605) og 16,3 g 5-/2 - (benzylamino ) -pr opoksy/-sal icylamid i 200 ml isopropanol kokes 18 timer under tilbakeløp. Etter reak-sjonsblandingens inndampning får man et rått 1-/N-/2-(3-karbamoyl -4--hydroksy-f enoksy ) -etyl7-benzylamino / -3-/4--/2-(cyklopropylmetoksy)-etyl7-feno ksy7-2 -propanol som brun olje ;som videreforarbeides uten ytterligererensning.;Eksempel 4-;En oppløsning av 50 g rått 1-/N-/2-(3-karbamoyl-4- -hydr ok sy -f enoksy ) -etyl / -benzyl amino_/-3- (4--metan sul f onylamino - fenoksy)-2-propanol i 550 ml metanol, hydrogeneres etter tilsetning av 6 g palladium på kullkatalysator (5 %) ved normal be tingelser inntil hydr ogenopptaget er kommet til stillstand. Det allerede utkrystalliserte produkt bringes i .oppløsning ved tilsetning av dioksan og oppvarming, katalysatoren frafiltreres, og filtratet inndampes. Det krystallinske inndampningsresidium gir etter omkrystallisering fraetanol. og deretter fra metanol under tilsetning av aktivt kull 1 -/_ 2 - (3-karbamoyl-4--hydr oksy -f enoksy ) -etylamino/-3-(4-. metansulfonamino-fenoksy)-2-propanol av sm.p. 152-153°C. Utgangsmaterial fremstilles på følgende måte: 4.a) 1 9» 5 g 4-(2, 3-epoksypropoksy ) -nitrobenzen og 28,6 g 5 - (2-benzylaminoetoksy )-salicylamid kokes i 4-00 ml isopropanol"i 20 timer under tilbakeløp. Det etter inndampning ;fra reaksj onsblandingen.. som seig olje dannede rå 1-/N-/2-(3-karbamoyl -4--hydr oksy -f enoksy )-etyl/-benzylamino_/-3- (4-nitro - fenoksy)-2-propanol videreforarbe ides som sådan. ;4-b) 50 g av den ifølge eksempel 4a dannede rå forbindelse, oppløses i 500 ml etanol, og hydrogeneres i nærvær av 5 g Raney-Nickel. Det kreves dessuten to tilsetninger på hver av 10 g Raney-Nickel inntil det er opptatt den beregnede mengde (3 mol ekvivalenter) hydrogen. Etter frafiltrering og inndampning av filtratet får man rått 1-/N-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etyl/-benzylamino7-3-(4-amino-fenoksy)-2-propanol som brun olje. ;4c) 44 g av den ifølge eksempel 4b dannede rå forbindelse oppløses i 300 ml vannfritt pyridin og blandes under omrøring ag avkjøling ved 10-20°C dråpvis med 11,4 g metansulfonsyreklorid. Reaksjonsblandingen omrøres natten over ved værelsestemperatur, inndampes og fordeles mellom 500 ml etylacetat og 100 ml vann. Den organiske fase ad- ;skilles, vaskes to ganger med hver gang 100 ml vann,;tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Den således dannede seig olje dannede rå 1-/N-/2-(3-karbamoyl-4-hydroks y-f enoksy ) -etyl7-benzylamino/ -3-(4-metan-sulfonylamino-fenoksy) videreforarbe ides uten ytterligere rensning . ;Eksempel 5';En blanding av 11,5 g 4--(2, 3-epoksy-propoksy ) - kanelsyre-N-metylamid og 7, 4- g 5 - (2-aminoet oksy )-salicylamid oppløses i 50 ml til ca. 80°C oppvarmet dimetylsulfoksyd, opp-løsningen omrøres i en time ved 75 - 85°C, og helles derpå ;i 500 ml vann. Det harpiksaktige produkt som utskiller seg, adskilles og utrøres med 150 ml etylacetat. Krystallene som utskiller seg frasuges, omkrystalliseres fra litt isopropanol, hvor etter man får 4-/3-/2-(3-kar bamoyl-4-hydr oksy - fenoksy)-etylamino/-2-hydroksy-propoksy7-N-met<y>lkanel syre - amid av sm.p. 170-171°C, (sintrer fra U8°C). ;Eksempel 6;En oppløsning av 41 g rått 1-/N-/2-(3-karbamoyl -4-hydroksy-f enoksy ) -etyl_7-benzylamino_7-3-/4- (N-metyl - metansulf onylamino )-f enoksy_7-2-propanol i 410 ml metanol hydrogeneres analogt eksempel 4 i nærvær av 4 g palladium på kullkatalysator, og opparbeides. Man får etter omkrystallisering fra etanol og metanol 1-[ 2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-f enoksy ) -etylamino_7-3-/4- (N-metylmetansulf onylamino ) - fenoksy/-2-propanol av sm.p. 120-121°C. ;Utgangsmaterialet fremstilles som følger:;6a) En oppløsning av 103,7 g 4-metylaminof enol-sulfat i 330 ml pyridin og 102 ml N,N-diisopropyletylamin blandes dråpvis under isavkjøling og omrøring med 77 ml metansulfonsyreklorid i løpet av ca. 30 minutter, og om-røres ved værelsestemperatur natten over. De flyktige deler avdampes, inndampningsresiduet fordeles mellom etylacetat og vann, den organiske fase adskilles, og inndampes, og det krystallinske residium oppvarmes på vannb.ad .imed 300 ml 6-n natronlut til fullstendig oppløsning. Oppløsningen filtreres og innstilles med konsentrert saltsyre til pH 2. Herved faller det ut 4-- (N-metylsulf onylamino )-fenol krys* tallinsk. Det frasuges og tørkes i vakuum ved 86°C, sm.p. 135-136°C.

6b) En blanding av 34-, 2 g av den ifølge eksempel 6a dannede forbindelser, 35,2 g kaliumkarbonat og 125 ml epiklorhydrid kokes 2 timer under omrøring og tilbakeløp. Sus-pensjonen filtreres, filtratet inndampes, fordeles mellom etylacetat og vann, den organiske fase adskilles, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Man får 4--(2, 3-epoksy-propoksy)-N-metyl-metansulfonanilid av sm.p. 96-100°C

(fra metanol).

6c), En oppløsning av 19» 0 g av den ifølge eksempel 6b dannede forbindelser, og 21,4- g 5-(2-benzylaminoetoksy)-salicylamid i 350 ml isopropanol.kokes 5 timer under til-bakeløp. Etter inndampning får man rått 1-/N-/2-(3-karbamoyl - 4--hydr oksy -f enoksy ) -etyl/-benzylamino/-3-/4-- (N-metyl -metan - sulfonylamino)-fenoksy7~2-propanol som seigtflytende olje,

som videreforarbeides som sådan.

Eksempel 7

En blanding av 5 g metansulfonsylklorid, 5 g 1-/2- (3-kar bamoyl-4--hy dr oksy-f enoksy ) -etyl amino/ -3- (4-amino - fenoksy)-2-propanol 1,5 g eddiksyre og 100 ml vann, oppvarmes på kokende vannbad under omrøring i 5 minutter. Etter avkjøling innstiller man ved tilsetning av konsentrert natronlut på pH 9,0-12,0, og ekstraherer uttømmende med etylacetat. Etylacetatoppløsningen vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Inndampningsresiduet omkry stall isere s fra etanol., deretter fra metanol og gir 1-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino/- 3-(4-metansulfonylamino-fenoksy)-2-propanol av sm.p. 152°C.

Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte: 7a) En oppløsning av 10 g av den i følge eksempel 4-b dannede 1 -/N-/2-(3-karbamoyl -4-hydroksy -f enoksy ) -etyl_7-benzyl - aminq7~3-(4--amino-f enoksy )-2-propanol i 1 00 ml etanol, hydrogeneres etter tilsetning av 0,5 g palladium på kullkatalysatbr (5 %- ig) inntil avsluttet hydrogenopptak (1 mol-ekvivalent) Etter frafiltrering av katalysatoren, fordampes filtratet

til tørrhet, hveretter man får 1 - fz - (3-karbamoyl-4-hydroksy - fenoksy)-etylamino7-3-(4-aminofenoksy)-2-propanol som råprodukt som videreforarbeides som sådan.

Eksempel 8

En blanding av 13,9 g 1 - (4--metansulf onylamino-fenoksy-3-amino-2-propanol og 10,5 g 4-(2-okso-propksy)-salicylamid kokes i 200 ml toluen under tilsetning av noen dråper eddiksyre under vannut skiller . Etter opphør av vannavspaltningen (ca. 2-3 timer) inndampes oppløsningen,

det mørkerøde residium oppløses i 100 ml etanol, og blandes porsjonsvis under omrøring med tilsammen 5,7 g natriumborhydrid. Temperaturen stiger derved til 36°C. Reaksjonsblandingen videreomrøres ennå 2 timer ved 20-30°C, og hensettes natten over. Under isavkjøling bringes den der-

etter med ca. 6n saltsyre til pH 3-4, filtreres og inndampes. Inndampningsresiduet fordeles mellom hver gang 100 ml vann

og etylacetat, vannfasen adskilles, gjøres alkalisk på konsentrert ammoniakk og ekstraheres med 200 ml etylacetat. Etter vasking av den organiske fase med vann, tørkning over natriumsulfat og avdampning av oppiøsningsmiddelet får man 1-/2-(4-karbamoyl-3-hydroksy-fenoksy)-1-metyl-etylamino7-3 -(4-metansulf onylamino-fenoksy)-2-propanol som diasteromerblanding som omkrystalliseres av litt varm isopropanol av sm.p, 147-150°C.

Det som utgansmåterial nødvendig 1 - (4-metansulfo-nylamino-fenoksy)-3-amino-2-propanol fremstilles som følger: 8a) En blanding av 18,7 g 4-metansulfonylaminofenol, 8,5 g epiklorhydrin, 7 g kaliumkarbonat og 70 ml isopropanol omrøres i 2,5 time ved 90°C. Reaksjonsblandingen filtreres varmt, residuet vaskes med isopropanol og filtratet inndampes under nedsatt trykk endelig ved 0,03 torr på vannbad, hvoretter man som residium får -4-metansulf onylamino-(2, 3-epoksypr opoksy)-fenol.

En oppløsning av 24-, 3 g av det dannede produkt

i 170 ml dioksan, blandes med en oppløsning av ca. 2 g tørr ammoniakkgass i 110 ml dioksan, og reaksjonsblandingen hensettes i lukket kar 24- timer ved værel se stemperatur . Etter fjerning av overskytende ammoniakk og avdampning av opp-løsning smiddelet under nedsatt trykk, får man rått 1-^-metansulf onylaminof enoksy )-3-amino-2-propanol, som videreforarbeides sådan.

Eksempel'9

2,3 g 1-/2 - (4--metoksykarbonyl-3-hydroksy-f enoksy •)-1 -metyl -etylaminq/-3- (4--metansulf onylamino-f enoksy ) -2-propanol blandes med en blanding av 50 ml dioksan og, 5 00 ml konsentrert ammoniakkoppløsning. Reaksjonsblandingen omrøres i 1-2 timer og hensettes så snart den er blitt homogen ennå

i 3 dager med 20-30°C. Inndampning får man rått 1-(4--karbamoyl -3 -hydr oksy -f enoksy ) - 3-/2 - (4--me tan sul f onyl amino-f enoksy ). - 1-metyl-etylamino/-2-propanol som diastereomerblanding. Denne oppløses i litt varm isopropanol og oppi øsning-en avkjøles deretter idet man får forbindelsen ren med sm.p. 14-7-150°C.

Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte : 9a) En oppløsning av 2.4-» 3 g 4--(2, 3-epoksy-propoksy ) - metansulf onylaminof enol og 30 g 4--(2-benzylamino-pr opoksy ) - metoksykarbonyl-3-hydroksy-benzen i 200 ml isopropanol, oppvarmes 24- timer under tilbakeløp. Det etter inndampning dannede råprodukt fordeles mellom 2n saltsyre og eter, den vandige-fase adskilles, og gjøres alkalisk med konsentrert ammoniakkoppløsning. Ved uttømmende ekstrahering med etylacetat, vasking av t den organiske fase med vann, tørkning over magnesiumsulfat og inndampning, får man rått 1-/N-/2 - (4- — kar bo me t oksy - 3-hydroksy -f enoksy )-1-metyl -etyl 7-benzyl - amino7-3-(4--metansulf onylamino-f enoksy )-2-propanol, som videreforarbeides som sådan til neste trinn.

9b) En oppløsning av 4-6 g 1 - (N-/2- (4--metoksykarbonyl -

3- hydroksy -fenoksy)-1 -me ty letyl_7-benzylamino/-3- (4--metansulf onylamino-fenoksy)-2-propanol i 500 ml metanol hydrogeneres under tilsetning av 5 g palladium på kullkatalysator (5 %- lg under normalbetingelser inntil opptak av 1 mol ekvivalent hydrogen. Oppløsningen frafiltreres fra katalysatoren, o.g filtratet inndampes til tørrhet, hvoretter man får rått 1- /2- (4--met oksy karbonyl -3-hydr oksy-f enoksy )-1-metyl -etyl - amino_7-3-(4-metansulf onylamino-f enoksy )-2-propanol, som videreforarbeides som sådan.

Eksempel 10

En oppløsning av 3,7 g 1-/2-(3-cyano-4-hydroksy f enoksy ) -etylaminq/-3-/4-metansulf onylamino -fen oksy_7 -2-propanol i en blanding av 15 ml konsentrert, saltsyre og 25 ml dioksan, omrøres 15 timer ved en temperatur på 20-25°C. Reaks j onsblandingen inndampes derpå, og innsetill.es... alkalisk med 10 %- ig vandig ammoniakkoppløsning. Det etter noen timers henstand utskilte rå 1-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy ) -et<y>lamino/-3<->/4-metansulfonylamino-fenoksy/-2-propanol frafiltreres og omkrystalliseres fra etanol, deretter fra metanol og har sm.p. 152-153°C.

Det som utgangsmaterial nødvendige 1-/2-(3-cyano-4- hydroksy-fenoksy)-etylamino/-3-/4-metansulfonylamino-fenoksy/- 2- propanol kan fåes som følger: 10a) En blanding av 6,5 g 5-(2-brometoksy)-2-hydroksy-benzontril og 9, 7 g av den ifølge eksempel 8a dannede 1-(4-metansulfonylaminofenoksy)-3-amino-2-propanol, smeltes i olje-bad ved 100°C, og omrøres magnetisk i 1 time. Smeiten ut-kokes deretter med 100 ml isopropanol, og oppløsningen fil-'treres, og filtratet inndampes. Inndampningsresiduet fordeles mellom 400 ml etylacetat, og 50 ml 2n kaliumbikarbonat-oppløsning, den organiske fase- adskilles, vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat, og inndampes, hvoretter man får rått 1-/2-(3-cyano-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino/-3-(4-metansulfonylamino-fenoksy/-2-propanol, som videreforarbeides som sådan.

Eksempel 11

2,3 g natriummetall omsettes med 45 ml metanol.

Etter avsluttet reaksjon tilsettes oppløsningen .19» 2 g 4-(2-cyklopropylmetoksy-etyl )fenol (DE-OS 26 49 605) i 100 ml, metanol og blandingen oppvarmes i 1 time på vannbad under tilbakeløp. Deretter inndampes reaksjonsblandingen under nedsatt trykk til tørrhet, og det dannede natriumsalt opp-slemmes i 100 ml dimetylformamid. Hertil setter man en oppløsning av 28,85 g 5 -/N-(3-klor -2-hydr oksy -pr opyl )/-amino - etoksysalicylamid i 170 ml dimetylformamid, og oppvarmer blandingen i 3 timer under omrøring på kokende vannbad. Opp-løsningsmiddelet fjernes under ndsatt trykk, og residuet behandles med 200 ml vann, frafiltreres og filterresiduet krystalliseres fra isoproanol, deretter fra metanol, i.hvdr-etter man får rent 1-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etyl - amino/-3-/4-/2-(cyklopropylmetoksy)-etyl7-fenoksy7-2-propanol av sm.p. 149-150°C.

Det som utg.ang smaterial nødvendige 5-/N-(3-klor - 2-hydroksypropyl )_7aminoetoksy-salicylamid kan fremstille som følger: 11a) En blanding av 48,2 g 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-6-hydroksy-4H-1,3-benzoksazin-4-on, 70 g kaliumkarbonat og 250 ml 1,2-dibrometan kokes under omrøring og tilbakeløp i 4 timer. Den grøtaktige reaksjonsblandingen ekstraheres varmt, tre

til fire ganger med hver gang 1 liter metanol, dé forenede metanol ekstrakter inndampes, og residuet omkrystalliseres fra metanol. Man får 6-(2-brometoksy-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-4H-1,3-benzoaxizin av sm.p. 190-195°C.

11b) En blanding av 60 g 6-(2-brometoksy)-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-4H-1,3-benzoxazin-4~on og 110 ml benzylamin om-røres i et bad av 80°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen bringes deretter til isavkjøling med konsentrert saltsyre til pH 3-4»og krystalliseres. Etter 2-4 timer frasuges krystallene, vaskes med hver gang 50 ml vann og etylacetat. Detsåledes dannede 5-(2-benzylamino -etoksy )-salicylamid-hydroklorid smelter ved 214-216°C. Den derav frigjorte base smelter ved 107-108°c (fra etyl acetat-eter).

11c) 5-(2-aminoetoksy)-salicylamid kan fremstilles ved debencylering ved hjelp av hydrogen i nærvær av Pd/C-katalysator (5 %- ig) av den tilsvarende ifølge eksempel 11b dannede N-benzyl-forbindelse i metanol, sm.p. 14-0°C.

11d) En oppløsning av 19,6 g 5 - (2-aminoe toksy )-sali - cylamid i 80 ml metanol settes langsomt til en oppløsning av 9,25 g epiklorhydrin i 30 ml metanol og reaksjonsblandingen omrøres i 3 timer ved 25°C. Etter ■ oppi øsning s cv. middelets avdampning får man rått 5-/N-(3-klor-2-hydroksypropyl./)_7-aminoetoksy-salicylamid, som videref orar be ide s som sådan.

Eksempel 12

Til en blanding av 19,2 g 4--(2-cyklopropylmetoksy-etyl )f enol og 25,2 g 1 -/2-(3-karbamoyl-4--hydroksy-f enoksy ) - etyl_7-3-azetidinol setter man 0, 4- g fast kalsiumhydroksyd og oppvarmer blandingen i 22 timer ved 150°C i en nitrogenatmosfære. Etter avkjøling stilles reaksjonsblandingen nøytralt med 2n saltsyre, ekstraheres med 100 ml eter, og eterfasen adskilles, og ekstraheres med 2n saltsyre. Den vandige fase adskilles, innstilles nøytralt med konsentrert natriumhydroksydoppløsning, og blandingen ekstraheres med metylenklorid. Etter vasking av den organiske fase med vann og avdampning av oppiøsningsmiddelet, omkrystalliseres det dannede residium fra isopropanol, deretter fra metanol, hvoretter man får 1 -/2-(3-karbamoyl-4- -hydr oksy -f enoksy ) -etyl - aminc_7-3-/4--/2 - (cy kl opr opyl me toksy ) -etyl/-f enoksy/-2-pr opanol, med sm.p. U9-150°C.

Det som utgangsmaterial nødvendige 1 -/2-(3-karbamoyl -4- -hydroksy-f enoksy ) -etyl/-3-azetidinol fåes på følgende måte: 12a) Til en til <80°C oppvarmet oppløsning av 4-0 g 4--(2-aminoetoksy )-2-benzyloksy-benzamid i 250 ml 80 %- ig etanol lar man under omrøring i løpet av 1 time tildryppe en oppløsning av 15,4- g 2-benzylaoky-1, 3-dibrompropan i 95 %- ig etanol, og fortsetter omrøringen ved den angitte temperatur ennå i 12 timer. Deretter fjernes mest mulig oppløsnings- middel, residuet innstilles alkalisk med 2n natriumhydrok-sydoppløsning, og blandingen ekstraheres med etylacetat. Etylacetatoppløsningen ekstraheres med 2n saltsyre, inntil

sur reaksjon, den organiske fase vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og avdampes til tørrhet, hvoretter man får rått 1 -[ 2 - (3-karbamoyl -4--benzyloksy -f enoksy ) - etylaminq_7-3-benzylazetidinol .

Ved hydrogenolyse ved hjelp av hydrogen i nærvær av en palladium på kullkatalysator i metanolisk oppløsning inntil opptak av 2 mol ekvivalent hydrogen, får man av nevnte forbindelse 1 -/2- (3-karbamoyl -4- -hydroksy-f enoksy ) -etylamino_7-3-azetidinol, som videreforarbeides som sådan.

Eksempel 13

Tabeletter inneholdende 20 ml aktivt stoff fremstilles på vanlig måte i følgende sammensetning:

Fremstill ing: 1 -/2- (3-karbamoyl -4- -hydroksy -f enoksy ) -e tyl amino 7 - 3-/4.-/2- (cyklopropylmetoksy ) -etyl_7-f enoksy7-2-propanol blandes med en del av hvete stivelsen med melkesukker og kolloidal kiselsyre, og blandingen drives gjennom en sikt.

En ytterligere del av hvete stiv eisen forklistrers ved

frem ganger vannmengden på vannbad, og pulverblandingen knas med dette klister inntil det er dannet en svakt plastisk masse.

Den plastiske masse trykkes gjennom en sikt, av ca 3mm maskevidde, tørkes, og det dannede tørre granulat drives igjen gjennom en sikt. Derpå tilblandes den resterende hvetestivelse, talkum og magnesiumstearat, og blandingen presset til tabletter av 14-5 mg vekt med bruddan-vi sning.

Eksempel 14-

Tabletter inneholdende 1 mg aktivt stoff fremstilles på vanlig måte ifølgede sammensetning:

Fremstilling:

1 -/2 - (4-- karbamoyl -3-hydroksy -f enoksy ) -1 - metyl - etylamino_7 - 3- (4-metansulf onylamino -f enoksy ) -2-propanol blandes med en del av hvete stiveisen med melkesukker og kolloidal kiselsyre, og blandingen drives gjennom en sikt.

En yttterligere del av hvete stivelsen forklistres. med fem-ganger vannmengden,på vannbad, og pulverblandingen knas med dette klister inntil det er dannet en svak plastisk masse.

Den plastiske masse trykkes gjennom en sikt av

ca. 3 mm maskevidde, tørkes, og det dannede tørre granulat drives igjen gjennom en sikt. Derpå tilblandes det resterende hvetestivelse, talkum og magnesiumstearat, og blandningen presses til"tabletter av 126 mg vekt med bruddanvisning.

Eksempel 15

Kaplser inneholdende 10 mg aktivt stoff fremstilles som følger på vanlig måte:

Fremstill ing :

Det aktive stoff blandes godt med talkum og kolloidal kiselsyre, blandingen drives gjennom en sikt med 0,5 mm maskevidde og denne fylles i porsjoner på hver gang 11 mg i hårdgelatin-kapsler av egnet størrelse.

Eksempel 16

En steril oppløsning av 5,0 g 1-/2-(3-karbamoyl-4 -hydroksy -f enoksy ) -etyl amino/-3-/2 -(2,3 -dihydroksy pr opyl) - fenoksy/-2-propanol-hydroklorid i 5000 ml destillert vann fylles i ampuller til 5 ml som i 5 ml oppløsning inneholder 5 mg virksomt stoff.

Eksempel 17

I steden for i eksempl.éneo13 til 16 som aktivt stoff anvendte stoffer kan det også anvendes følgende forbindelse med formel I eller deres farmasøytiske anvendbare ikke-toksiske syreaddis j onsalter som aktive ., stoffer i tabletter, drageer, kapsler, ampulleoppløsninger etc: 1-/2-(3-kar bamoyl -4--hydr oksy -f enoksy ) -etyl amino / -3 - (4--me tyl sulf onyl - amino) -f enoksy -2 -propanol, 4-~/3-/2 - (3-karbamoyl - 4-hydroksy - f enoksy ) -etyl amino 7-2 -hydroksy -pr opoksy_/ - N-metyl -zimt syre-amid eller 1 -/2 - (3-karbamoyl -4- -hydroksy -f enoksy ) -etylamino/ - 3-/4-(N-metyl-metansulfonylamino)-fenoksy7-2-propanol.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av derivater av 3-amino-1,2-propandiol med formel

hvori R... betyr polyhydroksylaverealkyl, cykloalkyllaverealkoksylaverealkyl i 4--stilling bundet lavereal kyl sulf onylamino eller i 4-stilling bundet 1-laverealkylkarbamoyl-2 - vinyl og alk betyr rester av formel -CHg-CHg- eller CH^ -CH-CH2karakterisert ved ata) en forbindelse med formel

omsettes med en forbindelse med formel

hvori en av gruppene Z-, og Z^ betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, og den andre betyr en primær aminogruppe, og X.j betyr hydroksy eller hvori X^ og Z^ sammen betyr epoksygruppen, og Z^ betyr den primære aminogruppe, og R.].j og. alk har den overnevnte betydning, eller b) i en forbindelse med formel

I hvori R.,., betydningen av R-j-j» eller betyr i 4,-stilling bundet ved nitrogenatomet med en ved hjelp av hydrogen erstattbar substituent substituert laverealkylsulfonylamino, Xg, Xy X^ og X^ betyr hver hydrogen eller en med hydrogen erstattbar substitu&nt eller Xg og X^ og/eller X^ og X^ betyr sammen en 2-verdig med 2 hydrogenatomer erstattbar rest med den forholdsregel at minst en av restene Xg» X^» X^ og X^ er forskjellig fra hydrogen, eller i det minste R.,., betyr i 4--stilling bundet ved nitrogenatomet med en med hydrogen erstattbar substituent, substituert laverealkylsulfonylamino, eller minst Xg og X^ sammen eller X^ og X^ sammen betyr en 2-verdig med 2 hydrogenatomer erstattbar rest, eller et salt herav, avspaltes de fra hydrogen forskjellige grupper, Xg, Xy X^ og X^ resp. Xg og X^ sammen, og/eller X^ og X^ sammen, og erstattes med hydrogenatomer, og/eller en med nitrogenatomet av i 4--stilling i bundet laverealkyl sulf onylamino R,,., plassert med hydrogen erstattbar substituent erstattes med hydrogen, eller c) i en forbindelse med formel

hvori X^ betyr en reduserbar gruppe med formlene -CH = N - alk - (Va), resp. -CHg - N = alk.,- (Vb) idet alk,, betyr en til resten alk svarende alkylylidenrest, og X^ ' betyr hydrogen, eller en under / <be> t <i> ngtel sene for reduksjon av X^ med hydrogen erstattbar rest, R.,., har betydningen av R.,.,, eller betyr i 4--stilling bundet med nitrogenatomet med en med hydrogen erstattbar substituent, Xy substituert laverealkylsulfonylamino, hvori Xy har overnevnte betydning, idet alltid X^ betyr en reduserbar gruppe Va eller Vb, reduseres denne gruppe og samtidig avspaltes de fra hydrogen forskjellige grupper Xy, og erstattes med hydrogen ellerd) En forbindelse med formel

it hvori R.,., har betydningen av R-]-]» eller betyr i 4--stilling bundet med nitrogenatomet med en ved hjelp av ammonolyse med en med hydrogen erstattbar substituent substituert laverealkylsulfonylamino, Xg betyr hydrogen, eller en ved hjelp av ammonolyse avspaltbar gruppe, eller et reaksjonsdyktig derivat av en av de i formel VI definerte karboksylsyrer omsettes med ammoniakk (VII) og samtidig avspaltes eventuelt tilstedeværende rester Xg og erstattes med hydro^ gen ellere) i en forbindelse med formel

hvori en eller alle hydroksygrupper og/eller det sekundære nitrogenatom og/eller i 4--stilling bundet laverealkyl sulf onylamino R^ er substituert med nitrogenatomet eventuelt med slike ved hjelp av hydrolyse avspaltbar og med hydrogen erstattbare grupper, som avspaltes under fremgangsmåtebetingelsene og erstattes med hydrogen, omdannes gruppens -CN ved hjelp av hydrolyse til gruppen -CONHg, og samtidig avspaltes eventuelt ved nitrogenatomet av en i ^--stilling bundet laverealkylsulfonylaminogruppe, og/eller med en eller alle hydroksygrupper og/eller ved sekundært nitrogenatom plassert be skyttelsesgrupper erstattes med hydrogen ellerf) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvori R.... betyr polyhydroksylaverealkyl blir i en forbindelse med formel

it i hvori.R^ betyr en polyhydroksylaverealkylgruppe, f. eks. en av den nevnte, hvori minst en eller to hydroksygrupper sammen hvorav hver står ved to naboplasserte karbonatomer er beskyttet med en avspaltbar og med hydrogen erstattbar rest, eller et salt herav,- avspaltes disse beskyttelsesgrupper som kan være like eller forskjellige, samt eventuelt ytterligere ved nitrogenatomet og/eller ved oksygen-atomet plasserte beskyttelsesgrupper, og erstattes med hydrogen eller g) for fremstilling av forbindelse med formel.I hvori R.,., betyr en i 4-stilling bundet 4--1 aver ealkyl sulf onyl- aminoeruDoe. innfores i en forbindelse med formel

hvori R^ g betyr hydrogen eller laverealkyl, laverealkylsulfonyl-gruppen, ellerh) en forbindelse med formel

omsettes med en forbindelse med.formel

hvori Z^ betyr en reaksjonsdyktig forestret.hydoksygruppe, og X., betyr hydroksy eller hvori Z^ og X^ sammen betyr epoksygruppe, eller omsettes med en tilsvarende ringsluttet forbindelse med formel

hvori R.,., og alk hver har den angitte betydning, og X.,., betyr hydrogen eller en under fremgangsmåtebetingelsene avspaltbar, og med hydroksygruppen av en forbindelse med X for dannelsenav eterbindihg egnet gruppe, og hvis ønsket overfø res en dannet fri forbindelse i et salt eller i et dannet dalt i en fri forbindelse og/eller hvis ønsket oppdele .e-n dannet isomerblanding i de isomere eller et dannet racemat i antipodene.