NO803058L - Kinazolinderivater. - Google Patents
Kinazolinderivater.Info
- Publication number
- NO803058L NO803058L NO803058A NO803058A NO803058L NO 803058 L NO803058 L NO 803058L NO 803058 A NO803058 A NO 803058A NO 803058 A NO803058 A NO 803058A NO 803058 L NO803058 L NO 803058L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methylthio
- quinazoline
- general formula
- compound
- formula
- Prior art date
Links
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- CCJVELLWYYJPET-UHFFFAOYSA-N 7-methylsulfanyl-5-oxo-[1,3]thiazolo[2,3-b]quinazoline-2-carboxylic acid Chemical compound N1=C2SC(C(O)=O)=CN2C(=O)C2=CC(SC)=CC=C21 CCJVELLWYYJPET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical class NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- OKXPYKHKJCATPX-UHFFFAOYSA-N quinazoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=NC=C21 OKXPYKHKJCATPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010053262 Skin swelling Diseases 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- ZDTBHNRJWDMYAN-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfinyl-5-oxo-[1,3]thiazolo[2,3-b]quinazoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N3C(S(=O)C)=C(C(O)=O)SC3=NC2=C1 ZDTBHNRJWDMYAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NNIVBAXVDGVTLV-UHFFFAOYSA-N 7-methylsulfinyl-5-oxo-[1,3]thiazolo[2,3-b]quinazoline-2-carboxylic acid Chemical compound N1=C2SC(C(O)=O)=CN2C(=O)C2=CC(S(=O)C)=CC=C21 NNIVBAXVDGVTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Chemical compound [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-O CDP-choline(1+) Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-O 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- ITGAFIAWKUGNIJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CN=C(Cl)S1 ITGAFIAWKUGNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- QMYZFEFSEQOZPW-UHFFFAOYSA-N o-methyl 2-amino-5-methylbenzenecarbothioate Chemical compound COC(=S)C1=CC(C)=CC=C1N QMYZFEFSEQOZPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N triglyme Chemical compound COCCOCCOCCOC YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører kinazolinderivater med den generelle formel
hvor R^" betyr metyltio eller metylsulfinyl
og farmasøytisk anvendelige salter derav.
Uttrykket "lavere alkyl" som brukes i denne beskrivelse betyr alkylgrupper med 1-7, fortrinnsvis 1-4, karbonatomer,
så som metyl, etyl, propyl, butyl og lignende. Uttrykket "halogen" som anvendes i det følgende vedrører de fire form-er fluor, klor, brom og jod.
7-metyltio eller metylsulfinyl-5-okso-5H-tiazolo[2,3-b]kina-zolin-2-karboksylsyre og deres farmasøytisk anvendelige salter kan ifølge oppfinnelsen fremstilles ved at man
a) kondenserer et antranilsyre-derivat med den generelle formel
hvor R betyr hydrogen eller lavere alkyl, med et 2-halogentiazol med den generelle formel
eller
b) hydrolyserer en forbindelse med den generelle formel
hvor R' betyr lavere alkyl og R har den ovenfor angitte betydning,
eller
c) oksyderer 7-metyltio-5-okso-5H-tiazol[2,3-b]kinazolin-2-karboksylsyre, og d) om ønsket overfører en erholdt forbindelse i et farma-søytisk anvendelig salt.
Kondensasjonen av et antranilsyre-derivat med ovennevnte formel II med et 2-halogentiazol med ovennevnte formel III utføres fortrinnsvis i et temperaturområde fra ca. 100 til 180°C. Kondensasjonen kan utføres i nærvær eller fravær av et egnet løsningsmiddel, normalt uten tilsetning av et løs-ningsmiddel. Hensiktsmessig kan også et høytkokende, polart løsningsmiddel så som 2-metoksyetanol, triglym, dimetylforma-mid og lignende anvendes. Videre kan kondensasjonen også ut-føres i nærvær eller fravær av en katalysator. Eksempler på slike katalysatorer er alkalimetalljodider, så som natrium- jodid, litiurajodid og kaliumjodid, hvorunder kaliumjodid er foretrukket, eller en egnet syre så som maursyre eller lignende.
Hydrolysen av en forbindelse med ovennevnte formel IV til den ønskede syre med formel I kan skje i et overskudd av et alkalimetallhydroksyd, f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd og lignende, i et temperaturområde fra ca. 0 til 30°C. Særlig foretrukket utføres reaksjonen ved ca. 25°C. Den egentlige hydrolyse følger av en oppvarming til tilbake-løp i en organisk karboksylsyre så som eddiksyre, propion-syre og lignende. Den ønskede 7-metyltio eller metylsulfinyl-5-okso-5H-tiazol[2,3-b]kinazolin-2-karboksylsyre kan også isoleres ved vanlige metoder, f.eks. gjennom krystallisering og lignende.
7-metyltio-5-okso-5H-tiazol[2,3-b]kinazolin-2-karboksylsyre kan oksyderes til 7-metylsulfinyl-5-okso-5H-tiazol[2,3-b]-kinazolin-2-karboksylsyre. Denne oksydasjonen utføres under anvendelse av et oksydasjonsmiddel, f.eks. natriumperjodat og lignende. Temperaturen for denne oksydasjonen er ikke kritisk, og man arbeider normalt ved romtemperatur.
Forbindelsene med formel I danner farmasøytisk anvendelige salter med baser. Eksempler på baser er alkalimetallhydrok-syder som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd og lignende, jordalkalimetallhydroksyder som kalsiumhydroksyd, barium-hydroksyd og lignende, alkalimetallalkoholater som natrium-etanolat, kaliumetanolat og lignende, organiske baser som piperidin, dietylamin, N-metylglukamin og lignende.
Forbindelsene med formel II og III som anvendes som utgangsmateriale er kjente og kan fremstilles på i og for seg kjent måte, d.v.s. på analog måte til fremstilling av kjente forbindelser. Forbindelsene med formel IV som anvendes som utgangsmateriale er nye og er likeledes gjenstand for foreliggende oppfinnelse. De kan fremstilles ved de under frem-gangsmåteaspekt a) og c) beskrevne metoder, nemlig de forbindelser hvor R"<*>" betyr metyltio, ved kondensasjon av et antranilsyre-derifat med formel II med en lavere alkylester av 2-halogentiazol med formel III, og de forbindelser, hvor R betyr metylsulfinyl, ved oksydasjon av det således erholdte tilsvarende metylderivat. De lavere alkylestere av 2-halogentiazolet med formel III er kjente og kan fremstilles på i og for seg kjent måte, d.v.s. på analog måte med fremstillingen av de kjente forbindelser.
Forbindelsene med formel I d.v.s. 7-metyltio-5-okso-5H-tia-zol[2,3-b]kinazolin-2-karboksylsyre og 7-metylsulfinyl-5-okso-5H-tiazol[2,3-b]kinazolin-2-karboksylsyre og deres far-masøytisk anvendelige salter hemmer hudanaphylaxie hos rotter og er derfor anvendelig for forebygging av allergiske reaksjoner, f.eks. for profylaktisk behandling av bronkialastma. Den ahtianaphylaxiske virkning kan vises ved den pass-ive hudanaphylaxi-prøven (PCA-prøve) på rotter. I dette for-søket sensibiliseres rotter ved injeksjon av antisera i hud-en passivt lokalt. Etter en latenstid på 24 timer gis for-søksforbindelsen, det vil i foreliggende tilfelle si 7-metyltio eller metylsulfinyl-5-okso-5H-tiazol[2,3-b]kinazolin-2-karboksylsyre, intraperitonealt. Etter 5 min. appliseres Reagin-og Evans-blått intravenøst. De tilfeller som er for-bundet med en lokalisert antigen-antistoff-reaksjon, fører til dannelse av hudhevelser hvis størrelse måles. Forsøks-forbindelsens evne til å nedsette størrelsen av hudsvellingen hos de behandlede dyr i sammenligning med hudsvellinger hos ubehandlede dyr tas som mål for forsøksforbindelsenes aktivitet.
Gis 7-metyltio-5-okso-5H-tiazol[2,3-b]kinazolin-2-karboksylsyre som har en DL^^-verdi på 450 mg/kg intraperitonealt i en dose på 16 mg/kg intraperitonealt, er reduksjonen av størrelsen til hudsvellingene 80%.
Gis 7-metylsulfinyl-5-okso-5H-tiazol[2,3-b]kinazolin-2-karboksylsyre i en egnet dose på 16 mg/kg intraperitonealt, er reduksjonen av størrelsen til hudsvellingene 50%.
Gis 7-metyltio-5-okso-5H-tiazol[ 2,3-b]kinazolin-2-karboksyl syre, som har en DL^-verdi > 1000 mg/kg oralt i ovennevnte forsøk i en oral dose på 32 mg/kg, er reduksjonen av størr-elsen til hudsvellingen 87%. Forbindelsen har en ID^^-verdi på 0,12 mg/kg ved oral administrering.
Gis 7-metylsulfinyl-5-okso-5H-tiazol[2,3-b]kinazolin-2-karboksylsyre i ovennevnte forsøk i en oral dose på 32. mg/kg,
er reduksjonen av størrelsen til hudsvellingen 67%. Forbindelsen har etter oral administrering en ID^^-verdi på 1,82 mg/kg.
7-metyltio-5-okso-5H-tiazol[2,3-b]kinazolin-2-karboksylsyre, 7-metylsulfinyl-5-okso-5H-tiazol[2,3-b]kinazolin-2-karboksylsyre eller deres farmasøytisk anvendelige salter kan gis oralt eller parenteralt som antiallergiske midler, f.eks.
for profylaktisk behandling av bronkialastma i doser som er tilpasset de individuelle krav. For terapeutiske formål kan de f.eks. anvendes oralt eller parenteralt ved administrering av terapeutiske mengder i en vanlig administreringsform som tabletter, kapsler, eliksirer, suspensjoner, løsninger, aerosoler og lignende. De kan gis i blanding med konvensjonelle farmasøytiske bærestoffer eller eksipienter som f.eks. maisstivelse, kalsiumstearat, magnesiumkarbonat, kalsiumsili-kat, dikalsiumfosfat, talkum, laktose og lignende. Videre kan de gis i nærvær av puffere eller stoffer for innstilling av isotonisitet. De farmasøytiske doseringsformer kan om ønsket underkastes konvensjonelle farmasøytiske behandlings-metoder, f.eks. kan de steriliseres. Som allerede nevnt kan doseringene tilpasses de individuelle krav. Videre kan administreringsformene inneholde andre terapeutisk verdifulle substanser.
Virkestoffmengden i de enkelte ovenfor beskrevne administrer-ingformer er variabel. Det foretrekkes dog å gi kapsler eller tabletter som inneholder fra ca. 10 til 20 mg 7-metyltio eller metylsulfinyl-5-okso-5H-tiazol[2,3-b]kinazolin-2-karboksylsyre eller en ekvivalent mengde av et farmasøytisk fordragelig salt derav.
Hyppigheten av administreringen av avgivelsesformen til pasientene er avhengig av virkestoffmengden i administrer-ingsformen og avhengig av pasientens behov og de øvrige om-stendigheter. Under vanlige forhold kan dog opptil ca. 20 mg/kg virkestoff gis i flere doser daglig. Det må påpekes at de ovennevnte angitte doseringer bare utgjør eksempler og således hverken begrenser omfanget eller den praktiske anvendelse av foreliggende oppfinnelse.
De etterfølgende eksempler anskueliggjør oppfinnelsen. Alle
. o
temperaturer er angitt i C.
EKSEMPEL 1
En blanding av 4,45 g metyl 5-metyltioantranilat, 4,0 g metyl 2-klortiazol-5-karboksylat og 0,23 g kaliumjodid røres godt og oppvarmes i et oljebad ved 160° i 40 min. Det erholdte faste stoff behandles med 50 ml av en mettet løsning av natriumbikarbonat og ekstraheres med kloroform. Ekstrakt-et som er tørket over magnesiumsulfat inndampes under redusert trykk til et fast stoff, som behandles med 100 ml eter og frafiltreres, hvorved man får 5,1 g metyl 7-metyltio-5-okso-5H-tiazol[2,3-b]kinazolin-2-karboksylat, smp. 195-197°.
EKSEMPEL 2
5,1 g metyl 7-metyltio-5-okso-5H-tiazol[2,3-b]kinazolin-2-karboksylat hydrolyseres ved 16 timers røring ved romtemperatur i 160 ml IN natriumhydroksydløsning og 200 ml metanol. Etter surgjøring med eddiksyre avdampes den største delen av løsningsmidlet under redusert trykk. Så tilsetter man vann, filtrerer det faste stoff fra, som deretter oppvarmes i eddiksyre 1 time ved tilbakeløp. Deretter lar man løsningen avkjøle og filtrerer det krystallinske faste stoff fra, hvorved man får 3,57 g rent 7-metyltio-5-okso-5H-tiazol-[2,3-b]kinazolin-2-karboksylsyre, smp. 253-255°.
EKSEMPEL 3
Til en avkjølt suspensjon av 1,022 g 7-metyltio-5-okso-5H-tiazol[2,3-b)kinazolin-2-karboksylsyre i 25 ml vann i et isbad setter man 3,5 ml 1,ON natriumhydroksydløsning. Etter noen minutter tilsettes 0,824 g natriumperjodat. Den erholdte løsning røres 2 timer i et isbad og deretter 4 timer ved romtemperatur. Etter tilsetning av 3,8 ml IN saltsyre frafiltreres det erholdte faste stoff og omkrystalliseres fra eddiksyre, hvorved man får 0,829 g rent 7-metylsulfinyl-5-okso-5H-tiazol[2,3-b]kinazolin-2-karboksylsyre, smp. 243-244°.
EKSEMPEL A
Kapsler med følgende sammensetning fremstilles:
Fremgangsmåte: 7-metyltio-5-okso-5H-tiazol[2,3-b]kinazolin-2-karboksylsyre, laktosen og maisstivelsen blandes i en egnet mikser, og deretter males det hele gjennom en egnet mølle. Blandingen blandes med magnesiumstearat og talkum og fylles i en egnet kapselanordning.
EKSEMPEL B
Tabletter med følgende sammensetning fremstilles:
Fremgangsmåte:
De første 5 bestanddeler blandes i en egnet mikser. Så tilsettes magnesiumstearatet, blander i 5 min. og presser på en
tablettpresse.
EKSEMPEL C
Tabletter med følgende sammensetning fremstilles:
Fremgangsmåte:
De første fire bestanddeler blandes i en egnet mikser og granuleres med vann. Det hele males deretter gjennom en egnet mølle. Så blander man den modifiserte stivelsen og magnesiumstearatet til og presser på en egnet presse til
tabletter.
Claims (5)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av kinazolinderivater med den generelle formel
hvor R"*" betyr metyltio eller metylsulf inyl,
og farmasøytisk anvendelige salter derav, karakterisert ved at man
a ) .. kondenserer et antranilsyre-derivat med den generelle
formel ;hvor R betyr hydrogen eller lavere alkyl, med et 2-halogentiazol med den generelle formel ;ellerb) hydrolyserer en forbindelse med den generelle formel ;hvor R' betyr lavere alkyl og R1 har ovenfor angitte betydning,
eller
c) oksyderer 7-metyltio-5-okso-5H-tiazol[2,3-b]kinazolin-2-karboksylsyre, og
d) om ønsket overfører en erholdt forbindelse i et farma-søytisk anvendelig salt.;
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man i fremgangsmåtevariant a) anvender en forbindelse med formel II hvor R betyr hydrogen eller metyl, og i fremgangsmåtevariant b) anvender en forbindelse med formel IV hvor R"^ betyr metyltio som utgangsmateriale.;
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at man arbeider etter fremgangsmåtevariant a) eller b) og at man i fremgangsmåtevariant b) anvender en forbindelse med formel IV som utgangsmateriale hvor R"*" betyr metyltio.
4. Fremgangsmåte ved fremstilling av legemidler, spesielt for anvendelse som antiallergika, karakterisert ved at man bringer et kinazolinderivat med den i krav 1 angitte generelle formel I eller et farmasøytisk fordragelig salt derav i en galenisk administreringsform.
5. Forbindelser med den generelle formel
karakterisert ved at R' betyr lavere alkyl og R <1> metyltio eller metylsulfinyl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/084,471 US4282360A (en) | 1979-10-12 | 1979-10-12 | 7-Methylthio or methylsulfinyl-5-oxo-5H-thiazolo[2,3-b]quinazoline-2-carboxylic acid |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO803058L true NO803058L (no) | 1981-04-13 |
Family
ID=22185170
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO803058A NO803058L (no) | 1979-10-12 | 1980-10-10 | Kinazolinderivater. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4282360A (no) |
| EP (1) | EP0027268A3 (no) |
| JP (1) | JPS5677288A (no) |
| KR (1) | KR830004320A (no) |
| AU (1) | AU6319080A (no) |
| CA (1) | CA1122216A (no) |
| DK (1) | DK426980A (no) |
| ES (1) | ES495865A0 (no) |
| FI (1) | FI803214L (no) |
| GR (1) | GR70307B (no) |
| HU (1) | HU179391B (no) |
| IL (1) | IL61240A0 (no) |
| MC (1) | MC1356A1 (no) |
| NO (1) | NO803058L (no) |
| PH (1) | PH15743A (no) |
| PT (1) | PT71902B (no) |
| ZA (1) | ZA805920B (no) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3142727A1 (de) * | 1981-10-28 | 1983-05-05 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Thiazolo (2,3-b)-chinazolone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur beeinflussung des pflanzenwachstums |
| DE3142728A1 (de) * | 1981-10-28 | 1983-05-05 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Herbizide, enthaltend thiazolo(2,3-b)-chinazolone als wirkstoffe, und ihre verwendung zur beeinflussung des pflanzenwachstums |
| GB8300728D0 (en) * | 1983-01-12 | 1983-02-16 | Erba Farmitalia | Substituted carboxy-thiazolo / 3 2 - a / pyrimidine derivatives |
| US4579132A (en) * | 1983-02-04 | 1986-04-01 | Windmere Corporation | Flocked hair curling roller |
| EP0142057A3 (en) * | 1983-11-04 | 1988-03-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Thiazoloquinazoline derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing same |
| US4588812A (en) * | 1984-05-30 | 1986-05-13 | Pennwalt Corporation | Substituted 2,3-dihydro-5H-thiazolo[2,3,-b]quinazoline derivatives |
| US4738964A (en) * | 1984-05-30 | 1988-04-19 | Pennwalt Corporation | Method of suppressing the immune system comprising administering 5H-thiazolo[2,3-b]quinazoline-3(2H)-one |
| DE3634532A1 (de) * | 1986-10-10 | 1988-04-14 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von thiazolo-(2,3-b)chinazolonen |
| DE10046728C1 (de) * | 2000-09-21 | 2001-09-27 | Ibfb Gmbh Privates Inst Fuer B | Tricyclische mercaptomethylsubstituierte 2,3-Dihydro-chinazolin-5-one und 2,3-Dihydro-benzo[1,2,4,]-thiadiazin-5,5-dioxide als Matrix Metalloproteinase (MMP) Inhibitoren |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2557425C2 (de) * | 1975-12-19 | 1987-03-19 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | 11-Oxo-11-H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-2-carbonsäure und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
| US4041163A (en) * | 1976-03-29 | 1977-08-09 | Pfizer Inc. | N-(5-Tetrazolyl)-4-oxo-4H-pyrimido(2,1-b)benzothiazole-3-carboxamide antiallergy agents |
| US4122274A (en) * | 1977-05-25 | 1978-10-24 | Bristol-Myers Company | 3-Tetrazolo-5,6,7,8-substituted-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones |
| US4168380A (en) * | 1978-04-21 | 1979-09-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | 7-Methoxy-5-oxo-5H-thiazolo[2,3-b]quinazoline-2-carboxylic acid |
-
1979
- 1979-10-12 US US06/084,471 patent/US4282360A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-09-24 ZA ZA00805920A patent/ZA805920B/xx unknown
- 1980-10-09 PH PH24691A patent/PH15743A/en unknown
- 1980-10-09 DK DK426980A patent/DK426980A/da unknown
- 1980-10-09 MC MC801478A patent/MC1356A1/xx unknown
- 1980-10-09 IL IL61240A patent/IL61240A0/xx unknown
- 1980-10-09 CA CA000362072A patent/CA1122216A/en not_active Expired
- 1980-10-09 GR GR63093A patent/GR70307B/el unknown
- 1980-10-10 EP EP80106183A patent/EP0027268A3/de not_active Withdrawn
- 1980-10-10 PT PT71902A patent/PT71902B/pt unknown
- 1980-10-10 HU HU80802470A patent/HU179391B/hu unknown
- 1980-10-10 FI FI803214A patent/FI803214L/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-10-10 KR KR1019800003887A patent/KR830004320A/ko unknown
- 1980-10-10 NO NO803058A patent/NO803058L/no unknown
- 1980-10-11 ES ES495865A patent/ES495865A0/es active Granted
- 1980-10-11 JP JP14114880A patent/JPS5677288A/ja active Pending
- 1980-10-13 AU AU63190/80A patent/AU6319080A/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI803214L (fi) | 1981-04-13 |
| US4282360A (en) | 1981-08-04 |
| IL61240A0 (en) | 1980-12-31 |
| AU6319080A (en) | 1981-04-16 |
| PH15743A (en) | 1983-03-18 |
| JPS5677288A (en) | 1981-06-25 |
| ZA805920B (en) | 1981-09-30 |
| PT71902B (en) | 1982-03-31 |
| CA1122216A (en) | 1982-04-20 |
| PT71902A (en) | 1980-10-31 |
| DK426980A (da) | 1981-04-13 |
| KR830004320A (ko) | 1983-07-09 |
| EP0027268A2 (de) | 1981-04-22 |
| ES8201169A1 (es) | 1981-12-01 |
| ES495865A0 (es) | 1981-12-01 |
| GR70307B (no) | 1982-09-08 |
| HU179391B (en) | 1982-10-28 |
| EP0027268A3 (de) | 1981-06-17 |
| MC1356A1 (fr) | 1981-08-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO780558L (no) | Benzoesyre og dens derivater samt fremgangsmaate til deres fremstilling | |
| DK162638B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyrederivater og udgangsmateriale til brug ved fremgangsmaaden | |
| NO803058L (no) | Kinazolinderivater. | |
| US4168380A (en) | 7-Methoxy-5-oxo-5H-thiazolo[2,3-b]quinazoline-2-carboxylic acid | |
| JPH01131156A (ja) | ピペリジン誘導体 | |
| US4249021A (en) | Indanacetic acid compounds | |
| PL187691B1 (pl) | Nowa postać N-metylo-N-{(1S)-1-fenylo-2-[(3S)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo]etylo}-2,2-difenyloacetamidu, jego zastosowanie i sposób wytwarzania | |
| JPH059424B2 (no) | ||
| NO772893L (no) | Dihydro-okso-nikotinsyrer og fremgangsmaate til deres fremstilling | |
| US4499019A (en) | N-(1-allyl-2-pyrrolidylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-sulfamoylbenzamide and derivatives thereof and method for treating hot flushes associated with natural or surgical menopause | |
| WO1989005799A1 (en) | Novel tetrahydropyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| JPS5867618A (ja) | １―アザキサントンからなる医薬 | |
| US3923792A (en) | Sulfacytosine derivatives | |
| US4016267A (en) | Sulfacytosine derivatives | |
| US4267332A (en) | 3-(Tetrazol-5-yl)-1-azaxanthones | |
| US3836658A (en) | Tri-substituted imidazoles in the treatment of gout | |
| US3923996A (en) | 3-Substituted-oxindoles in compositions and methods of treating obesity | |
| GB1575197A (en) | Benzodiazepine derivatives | |
| US3714173A (en) | Pyridyl ketipate lactones and derivatives | |
| US4288596A (en) | Furoindoles | |
| US3438985A (en) | Process for preparing oxadiazinediones | |
| NO791313L (no) | Kinazolinderivat. | |
| US3826839A (en) | Anti-arthritic compositions comprising ester derivatives of pulvinic acid and methods of producing anti-arthritic activity | |
| JPH03232858A (ja) | １，８―ナフタル酸イミド誘導体とその製法及び用途 | |
| JPS61137881A (ja) | クロメン誘導体、その製法およびそれを有効成分とする抗アレルギ−剤 |