NO781061L - Fremgangsmaate ved fremstilling av thieno-(2,3-c) og (3,2-c)pyridiner - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av thieno-(2,3-c) og (3,2-c)pyridinerInfo
- Publication number
- NO781061L NO781061L NO781061A NO781061A NO781061L NO 781061 L NO781061 L NO 781061L NO 781061 A NO781061 A NO 781061A NO 781061 A NO781061 A NO 781061A NO 781061 L NO781061 L NO 781061L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- thieno
- pyridine
- tetrahydro
- radical
- oxo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract 3
- RQMWVVBHJMUJNZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=N1 RQMWVVBHJMUJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- KQBJATPSIFMPAB-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound O=C1N(C(=O)C)CCC2=C1C=CS2 KQBJATPSIFMPAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WOHCIBUCSYHYOB-UHFFFAOYSA-N 6-acetyl-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound O=C1N(C(=O)C)CCC2=C1SC=C2 WOHCIBUCSYHYOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- HRQPKRZOGMLECX-UHFFFAOYSA-N 1-(5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridin-6-yl)ethanone Chemical compound C1N(C(=O)C)CCC2=C1SC=C2 HRQPKRZOGMLECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ORPWXKFFXAOFCU-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound O=C1NCCC2=C1SC=C2 ORPWXKFFXAOFCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- VEFXTGTZJOWDOF-UHFFFAOYSA-N benzene;hydrate Chemical compound O.C1=CC=CC=C1 VEFXTGTZJOWDOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- DXFQBPYXPWUJRJ-UHFFFAOYSA-N 1-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1N(C(=O)C)CCC2=C1C=CS2 DXFQBPYXPWUJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SFNZVNVCJWVPDM-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-5h-thieno[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound O=C1NCCC2=C1C=CS2 SFNZVNVCJWVPDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 9
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 9
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 5
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 5
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- SAALQYKUFCIMHR-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CC(C)O.CC(C)OC(C)C SAALQYKUFCIMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JKHOVHTXBVIELL-UHFFFAOYSA-N (3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl 4-oxo-5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-6-carboxylate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(COC(=O)C2N(C(=O)C=3C=CSC=3C2)CC=2C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=2)=C1 JKHOVHTXBVIELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 4
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 4
- DUCFBPDBFHLPIT-UHFFFAOYSA-N benzyl 5-benzyl-4-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-6-carboxylate Chemical compound C1C=2SC=CC=2C(=O)N(CC=2C=CC=CC=2)C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 DUCFBPDBFHLPIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 3
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- OYJXTOVLKZDGFK-UHFFFAOYSA-N ethanol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCO.CC(C)OC(C)C OYJXTOVLKZDGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- SQUPREJKSMSDSM-UHFFFAOYSA-N 6-acetyl-4-phenyl-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CSC=2C(=O)N(C(=O)C)CC1C1=CC=CC=C1 SQUPREJKSMSDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- JFBBIVHGWNLDSF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenyl-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridin-6-yl)ethanone Chemical compound C1=2C=CSC=2CN(C(=O)C)CC1C1=CC=CC=C1 JFBBIVHGWNLDSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPNSVTJZVKVJDN-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-6-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CN2C(C=3C=CSC=3CC2C(O)=O)=O)=C1 KPNSVTJZVKVJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGYGZWWCDBBOKF-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-5,6-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CSC=2C(=O)NCC1C1=CC=CC=C1 FGYGZWWCDBBOKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPIFZGZFOYNURZ-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-4-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-6-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC=2SC=CC=2C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 ZPIFZGZFOYNURZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUPPGBJHJWFJCP-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1CC=2SC=CC=2CN1CC1=CC=CC=C1 GUPPGBJHJWFJCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYXQOXRDWSBYGS-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound C1CC=2SC=CC=2C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 JYXQOXRDWSBYGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- YMVMLOLCHUVAJB-UHFFFAOYSA-N benzyl 5-benzyl-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine-6-carboxylate Chemical compound C1C=2SC=CC=2CN(CC=2C=CC=CC=2)C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YMVMLOLCHUVAJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 235000019994 cava Nutrition 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- IINNWAYUJNWZRM-UHFFFAOYSA-L erythrosin B Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(I)C(=O)C(I)=C2OC2=C(I)C([O-])=C(I)C=C21 IINNWAYUJNWZRM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AINBZKYUNWUTRE-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-ol Chemical compound CCO.CC(C)O AINBZKYUNWUTRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 210000001872 metatarsal bone Anatomy 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000793 phophlogistic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014173 thrombophilia due to thrombin defect Diseases 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000001631 vena cava inferior Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Fremgangsmåte for fremstilling av thieno[2,3-c] og [3,2-c]-pyridiner
Description
Foreliggende oppfinnelse angår eh fremgangsmåte for fremstilling av nye thienopyridinderivater som er anvendbare innen terapeutisk behandling av mennesker og dyr.
De nye forbindelser har den ene eller den andre av følgende generelle formler:
hvori
R betegner hydrogen, et halogenatom eller et lavere alkylradikal, en lavere alkoxyradikal eller et lavere alkylthio-radikal,
R 2 betegner hydrogen eller et lavere alkylradikal, et aralkyl-radikal, et arylradikal, et carboxyradikal eller et alkoxy-carbonylradikal,
3
R betegner hydrogen, et2~alkylradikal ener et aralkyl-eller arylradikal, eventuelt substituert på den aromatiske kjerne med én eller flere halogenatomer eller hydroxy,- nitro, cyano, carboxamido, carboxy, alkoxycarbonyl, lavere alkyl, lavere alkoxy eller trifluormethylgrupper, og n er null eller 1.
Med uttrykkene "lavere alkyl" eller "lavere alkoxy" menes her grupper med 1-6 carbonatomer, fortrinnsvis 1-4 carbonatomer.
Oppfinnelsen angår således en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene av formel I eller II' som ovenfor definert, hvilken fremgangsmåte er kjennetegnet ved at forbindelser av formel III eller IV
■ ■•■123
hvori R , R , R og n har de ovenfor angitte betydninger, oxyderes.
Oxydasjonsreaksjonen utføres typisk med et alkali-metallpermanganat slik som kaliumpermanganat.
Reaksjonen kan utføres ved oppvarming av reaktantene i aceton, ved en temperatur innen området fra 40 til 56° C, eller ved romtemperatur, i et tofase vann-benzensystem under anvendelse av et kvartært ammoniumsalt som faseoverføringskata-lysator.
Ifølge en modifikasjon kan forbindelsene av formel I og II hvori n = 0 og R 3 = H også erholdes ved syrehydrolyse av de tilsvarende imider av formel I og II (n = 1,' R 3 = en hvilken som helst av de ovenfor angitte betydninger unntagen H).
Utgangsmaterialene av formel III og IV kan fremstilles som beskrevet i de følgende patentskrifter og publikasjoner: fransk patentsøknad 7 303 503, 7 520 241, 7 524 486 og 7 621 440, og J.P. Maffrand&F. Eloy, Eur . J .Med . Chem.-Chirnica Therapeuti-ca, 1974, 9 (5), 483.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Alle temperaturer er angitt i grader Celsius.
Eksempel 1
4 - oxo- 5^ 3 . klorobenzyl- 4, 5, 6, 7- tetrahydro- thieno[ 3, 2- c) pyridin
(Derivat nr. 1)
Til en omrørt løsning av 6,5 g (24,6 mmol) 5-o.klor-benzyl 4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3,2-c]pyridin i 250 ml aceton oppvarmet til 40° C ble porsjonsvis tilsatt 15,59 g (98,6 mmol) finpulverisert kaliumpermanganat. Reaksjonen bevirket tilbakeløp av løsningsmidlet. Ved fullførelse av tilsetningen ble reaksjonsblandingen holdt ved 40° C i ytterligere 30 minutter, hvoretter den ble avkjølt og filtrert gjennom et silica-sjikt. Filtratet, ble fordampet til tørrhet og det resulterende faste materiale ble omkrystallisert fra diisopropylether under dannelse av hvite krystaller med srn.p. lik 60° C (utbytte: 55%).
Eksempel 2
4- oxo- 5- benzyl- 4, 5, 6, 7- tetrahydro- thieno[ 3, 2- c] pyridin
(Derivat nr. 2)
Forbindelsen ble fremstilt ifølge denne prosedyre som er beskrevet i eksempel 1 fra 5-benzyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno [3,2-c]pyridin under dannelse av hvite krystaller med srn.p. 54° C, k.p.Q Q5 = 115° C (utbytte 64 %).
Eksempel 3
4- OXO- 5- P. klorobenzyl- 4, 5, 6, 7- tetrahydro- thieno[ 3, 2- c] pyridin
(Derivat nr. 3)
Forbindelsen ble fremstilt ifølge den prosedyre som er beskrevet i eksempel" 1 fra 5-p.klorobenzyl-4,5 ; 6,7-tetrahydro-thieno [3,2-c]pyridin, under dannelse av hvite krystaller med srn.p. 120° C (ethanol-diisopropylether). Utbytte: 66 %.
Eksempel 4
6- o. klorobenzyl- 7- oxo- 4, 5, 6, 7- tetrahydro- thieno[ 2, 3- c] pyridin.
(Derivat nr. 4)
Forbindelsen ble fremstilt ifølge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 1 fra 6-o.klorobenzyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno [ 2 , 3-c] pyr idin, under dannelse av lysegule krystaller med smeltepunkt 80° C (diisopropylether), utbytte: 45 %.
Eksempel 5
4- oxo- 5- acetyl- 4, 5 , 6 , 7- tetrahydro- thieno[ 3, 2- c] pyridin
(Derivat nr. 5)
Forbindelsen ble fremstilt ifølge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 1 fra 5-acetyl-4,5,6,7-tetra-thieno-[3,2-c]pyridin under dannelse av elfenbenfarvede krystaller med smeltepunkt 90° C (diisopropylether), utbytte: 46 % .
Eksempel 6
4- OXO- 5- Q. klorobenzoyl- 4, 5, 6, 7- tetrahydro- thieno[ 3, 2- c] pyridin
(Derivat nr. 6)
Forbindelsen ble fremstilt ifølge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 1 fra 5-o.klorbenzoyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno [3,2-c]pyridin under dannelse av hvite krystaller med smeltepunkt lik 148° C (ethanol-diisopropylethér), utbytte: 57 %.
Eksempel 7
4- OXQ- 4, 5, 6, 7- tetrahydro- thieno[ 3, 2- c] pyridin
(Derivat nr. 7)
En opprinnelig heterogen blanding av 13,6 g (0,069 mol) 4-oxo-5-acetyl-4,5,6,7-tetråhydro-thieno[3,2-c]pyridin fra eksempel 5, 50 ml ethanol og 50 ml 6N saltsyre ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsen-trert i vakuum, residuet ble gjort svakt basisk ved tilsetning av natriumhydroxyd og ble deretter ekstrahert med methylenklo-rid. De organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet. ' Det resulterende resi-duum ble omkrystallise-t fra^ isopropanol-diisopropylether under dannelse av hvite krystaller som smeltet ved 94° C. Utbytte: 70 %.
Eksempel 8
4- OXO- 5- Q. cyanobenzyl- 4, 5, 6, 7- tetrahydro- thieno[ 3, 2- c] pyridin
(Derivat nr. 8)
Forbindelsen ble fremstilt ifølge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 1 fra 5-o.cyanobenzyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno [3,2-c]pyridin under dannelse av hvite krystaller med srn.p. = 115° C (diisopropylether-isopropanol), utbytte: 69 %'.
Eksempel 9
4- OXO- 5- Q. carbomethoxybenzyl- 4, 5, 6, 7- tetrahydro- thieno[ 3, 2- c]-pyridin
(Derivat nr. 9)
Forbindelsen ble fremstilt ifølge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 1 fra 5-o.carbomethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-thieno [ 3 , 2-c] pyridin under dannelse av hvite krystaller med srn.p. 98° C (diisopropylether-isopropanol), utbytte: 61 %.
Eksempel 10
6- Q. klorobenzoyl- 7- oxo- 4, 5, 6, 7- tetrahydro- thieno[ 2, 3- c] pyridin (Derivat nr. 10).
Forbindelsen ble fremstilt ifølge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 1 fra 6-o.klorobenzoyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno [ 2, 3-c] pyr idin under dannelse av hvite krystaller
med srn.p. 150° C (ethanol-diisopropylether), utbytte: 39 %.
Eksempel 11
6- acetyl- 7- oxo- 4, 5, 6, 7- tetrahydro- thieno[ 2, 3- c] pyridin
(Derivat nr. 11)
Forbindelsen ble fremstilt ifølge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 1 fra 6-acetyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno [ 2 , 3-c] pyridin under dannelse av hvite krystaller med srn.p. 9 2° C, utbytte: 4 3 %.
Eksempel 12
7- OXO- 4, 5, 6, 7- tetrahydro- thieno[ 2, 3- c] pyridin
(Derivat nr. 12)
Forbindelsen ble fremstilt ifølge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 7 fra 6-acetyl-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-thieno [2,3-c]pyridin (Eksempel 11)' under dannelse av hvite krystaller med srn.p. 120° (diisopropylether-isopropanol), utbytte: 66 %.
Eksempel 13
4- oxo- 6- benzyloxycarbonyl- 5- benzyl- 4, 5, 6, 7- tetrahydro- thieno-[ 3, 2- c] pyridin
(Derivat nr. 13)
Forbindelsen ble fremstilt ifølge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 1 fra 6-benzyloxycarbonyl-5-benzyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3,2-c]pyridin under dannelse av hvite krystaller med srn.p. 72° C . (cyclohexan), utbytte: 53 %.
Eksempel 14
4- oxo- 6- carboxy- 5- benzyl- 4, 5, 6, 7- tetrahydro- thieno[ 3, 2- c] pyridin
(Derivat nr. 14)
Forbindelsen ble fremstilt ved forsåpning av 4-oxo-6-benzyloxycarbonyl-5-benzyl-4, 5, 6,7-tetrahydro-thieno[3,2-c]-pyridin (eksempel 13) under dannelse av lyserøde krystaller med smøp. 258° C (isopropanol-ethanol), utbytte: 70 %.
Eksempel 15
4- OXO- 6-( 3, 4, 5- trimethoxy- benzyloxycarbonyl)- 5-( 3, 4, 5- tri-methoxybenzyl)- 4, 5, 6, 7- tetrahydro- thieno[ 3, 2- c) pyridin
(Derivat nr. 15)
Forbindelsen ble fremstilt ifølge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 1 fra 6-(2,3,4-trimethoxy-benzyloxycarbonyl)-5-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-[3,2-c]pyridin under dannelse av hvitaktige krystaller med srn.p. 55° C, utbytte: 48 %.
Eksempel 16
4- oxo- 6- carboxy- 5-( 3, 4, 5- trimethoxy- benzyl)- 4, 5, 6, 7- tetrahydro- thieno [ 3, 2- c] pyridin
(Derivat nr. 16)
Forbindelsen ble fremstilt ved fordåpning av 4-oxo-6-(3,4,5-trimethoxy-benzyloxycarbonyl)-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3,2-c]pyridin (Eksempel 15) under dannelse av beige krystaller med sm.p. 208° C (isopropanol), utbytte: 65 %.
Eksempel 17
4- fenyl- 6- acetyl- 7- OXO- 4, 5, 6, 7- tetrahydro- thieno[ 2, 3- c] pyridin
(Derivat nr. 17)
Forbindelsen ble fremstilt ifølge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 1 fra 4-fenyl-6-acetyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno [ 2 , 3-c] pyridin under dannelse av hvite krystaller med sm.p. 132° C (cyclohexan-ethylacetat), utbytte: 20 %.
Eksempel 18
4- fenyl- 7- oxo- 4, 5, 6, 7- tetrahydro- thieno[ 2, 3- c] pyridin
(Derivat nr. 18)
Forbindelsen ble fremstilt ifølge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 7 fra 4-fenyl-6-acetyl-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[2,3-c)pyridin under dannelse av hvite krystaller med sm.p. 160° C (diisopropylether-isopropanol), utbytte: 68 %.
De etterfølgende farmakologisk og toksikologiske data er angitt for å vise egenskapene til derivatene av formel (I) og (II), i særdeleshet deres lave toksisitet og glimrende toleranse, sammen med deres inhiberende aktivitet på blodplateaggregering, anti-thrombose-aktivitet, motvirkning av opphopning av røde blodlegemer, amalgesisk og anti-inflammatorisk aktivitet.
I. Toksokologisk undersøkelse
Forbindelsene av formel (I) og (II) har en glimrende toleranse og lav toksisitet. Således er LDj-q/24 timer/kg dyr, som bestemt på mus ifølge den metode som er beskrevet av Miller og Tainter, ved oral administrering over 300 mg for alle derivater.
I tillegg utviser disse forbindelser tester utført
på akutt, kronisk, subkronisk og forsinket .toksisitet i forskjellige dyrearter ingen lokal eller systemisk reaksjon, ingen forstyrrelser ved regelmessig utførte biologiske kontrolltester, ingen unormale tilstander ved mikroskopisk og makroskopiske undersøkelser av avlivede dyr og ved autopsi etter forsøkene.
II. Farmakologiske undersøkelser
1. Inhiberende aktivitet på blodplate- aggregerin. g
Blodprøve taes fra halsåren på Wister-rotter. Fra dette sitrerte blod og etter sentrifugering, rekonstitueres plasma som inneholder 600 000 + 20 000 blodplater pr. ml, hvilket plasma anvendes i alle aggregeringsbestemmelser.
a) Bestemmelse av ADP- indusert blodplate- aggregering
0,4 ml plasma anbringes i et siliconbehandlet rør ut-styrt med en magnetstav, også siliconbehandlet. Røret innføres i et aggregometer koblet til en apparatur som opptegner optiske tetthetsvariasjoner. Når lystransmisjonen har nådd en stabil verdi, tilsettes 0,5 ml av en løsning inneholdende 10 yM
ADP (adenosin-difosfat) til røret.
Blodplateaggregeringen fremkommer en økning av lys-transmis jonen, fulgt av en minskning av deaggregeringsfasen.
Den maksimale optiske tetthetsvariasjon som således bestemmes karakteriserer graden av aggregeringen.
b) Bestemmelse av collagen- indusert blodplate- aggregering ADP-løsningen erstattes med en collagen (bovin tendon
ekstrakt) løsning.
c) Resultater
Forskjellige grupper på 20 rotter i hver gruppe ble
anvendt, hver gruppe ble oralt administrert 100 mg/kg av en
testderivat. De erholdte resultater under begge tester er angitt i etterfølgende tabell I som viser prosent inhibering av blodplatceaggregering i forhold til referansegruppen, 3 timer etter behandling.
2. Anti- thrombose- egenskaper
Den anvendte teknikk er basert på den som er beskrevet av Friedman (Amer. J. Med. Sei., 253, 83, 1967). Etter etherbedømmelse og midt-laparotomi av Wistar-hunrotter som veide 200 - 300 g, ble vena cava inferior lagt åpen. En 1,8 cm lang skarp metallspiral ble innført i hulrom av karet ved nivået for nyrekløften og "skrudd" mot bekkenvenene. 5 timer senere ble dyret igjen, bedøvet med ether. ena cava inferior ble ombundet ovenfor og nedenfor spiralen, sammen med sidebene-ne beliggende mellom de to ombindinger. Spiralen sammen med blodproppen ble tatt ut etter forsiktig åpning av vena cava over den hele aktuelle lengde, den ble deretter tørket ved gjentatte berøringer med filterpapir og deretter veit første gang. Umiddelbart deretter ble spiralen befridd for blod proppen i et fysiologisk saltvannsbad og igjen tørket og veiet. Forskjellen i vekt gir vekten av blodproppen. Det ble ved histologisk undersøkelse funnet at disse var hvite blodpropper.
Dyrene ble behandlet ved mageintubasjon med test derivatene ifølge oppfinnelsen, 48 timer, 24 timer og 2 timer før implantasjonen av metallspiralen. Prøver ble tatt 5 timer etter implantasjonen.
De erholdte, resultater er angitt i etterfølgende tabell II, hvori det også er angitt resultater fra identitets-tester utført med dipyridamol og acetylsalicylsyre som er anvendbare referanseforbindelser, og hvor det skal forståes at det med vekten av thrombus menes vekten beregnet fra hver serie av 10 rotter for hver testforbindelse.
De ovenfor angitte resultater viser den anti-thromboseaktivitet til derivatene av formel (I) og (II).
3. Anti- opphopningsaktivitéteg ( røde blodlegemer)
Denne undersøkelse ble foretatt in vitro og in vivo på rotter.
1. In vitro undersøkelse
Røde blodlegemer fra rotter, og som var vasket tre ganger, ble fortynnet til 1/250 i fysiologisk saltvann. I hvert av fem rør ble anbragt 0,6 ml av denne suspensjon og 0,2 ml fysiologisk saltvann. Til hvert rør ble deretter tilsatt 0, 25, 50, 100 og 200 yg av testderivatet inneholdt i 0,2 ml løsning. Etter inkubering i 1 time ved '3 7° C ble 0,2 ml av en løsning inneholdende 125 yg/ml protaminsulfat tilsatt, og det resulterende materiale ble ytterligere inkubert i 1/2 time ved 37° C. De røde blodlegemer i hvert rør ble deretter undersøkt med en Mallasez-celle, og prosent frie røde blodlegemer (RBC) og prosent agglomerater dannet av 2, -3, 4, 5 etc. røde blodlegemer ble deretter opptegnet. Resultatene av denne "preven-tive" behandling er angitt i etterfølgende tabell III for de mer aktive forbindelser.
Forsøket ble gjentatt ifølge en "curativ" prosedyre. De røde blodlegemer ble først-bragt i kontakt med protaminsulfat og etter inkubering i 1/2 time ble 0,2 ml inneholdende 25 yg testderivat tilsatt dertil, hvoretter materialet ble ytterligere inkubert il time ved 37° C. De etterfølgende resultater ble erholdt, hvor prosenten aggregater (som en funksjon av størrelsen) er angitt i etterfølgende tabell IV.
2. In vivo undersøkelse
Wistar-hanrotter som veide 200 - 300 g ble bedøvet med pentobarbital (2,5 mg/kg, i.p.). Etter sentral laparotomi ble en tarmsløyfe (med dets tarmkrøs) tatt ut og plassert i en Ringer's løsning ved 37° C inneholdt i en Petri-skål åpnet mot et omvendt mikroskop (25 x 10). Undersøkelse av tarmkrøsarte-rier viste at sirkulasjonen var normal. Etter administrering av 25 mg/kg protaminsulfat ved direkte injeksjon i halsvenen ble en opphopning av røde blodlegemer funnet å finne sted med stase i flere små arterier.
0,2 ml av en løsning inneholdende enten 1 mg/ml eller 0,1 mg/ml testderivat ble deretter injisert i halsvenen. Kon-trolldyrene ble administrert kun i fysiologisk saltvann.
Resulatene. erholdt på 10 dyr var som følger:
Ved injeksjon av 1 mg/ml av forbindelser ifølge oppfinnelsen ble det observert: bortfall innen 4-6 minutter av den punktformige opphopning sammen med gjenopprettelse av en normal sirkulasjon av den parientale plasmastrømning og av den aksiale globularstrømning.
Ved injeksjon av 0,1 mg/ml ble følgende observert: Det samme fenomen ble observert når det gjelder den punktformige opphopning, den normale strømning reetableres imidlertid noe mindre hurtig.
Således er det tydelig både fra in vitro og in vivo tester at derivatene av formel (I) og (II) utviser en høy anti-opphopningsaktivitet.
4. Antalgesisk virkning
a) Mekanisk stimuleringsmetode ifølge Haffner (Deutsch. Wish., 1959, 55, 731 - 733).
Denne metode omfatter plasering av en trykkpinsett på halefestet av en mus og opptegnelse av antall selvtilføyde bit av dyret i dets streben etter å ha fjernet pinsetten. Nedsettelsen av antall bit før og etter oral administrering av testforbindelsen i en dose på 100 mg/kg gir en mål på den analgesiske aktivitet til derivatene av formel (I) og (II) . Den midlere prosentvise analgesiske aktivitet ble således bestemt som funksjon av tiden, og er angitt i etterfølgende tabell V.
b) Eddiksyremetode, ifølge Koster, Anderson&de Beer
(Fed. Proced., 18, 1959, 412, 1, 626)
Intraperitoneal injeksjon av en fortynnet eddiksyre-løsning fremkaller hos mus karakteristiske vridningsbevegelser som gjentas på grunn av smertevirkningen.
Administrering av derivater av formel (I) og (II) til dyrene av den behandlede gruppe, med en oral dose på 100 mg/kg, 30 minutter før intraperitoneal injeksjon av eddiksyre viser at antall vridningsbevegelser nedsettes markert innen de neste
30 minutter i forhold til den ubehandlede referansegruppe.
Den prosentvise analgesiske aktivitet som således ble bestemt var 68 for derivat nr. 2, 64 for derivat nr. 5, 75 for derivat nr. 7, 71 for derivat nr. 11, 77 for derivat nr. 12,
69 for derivat nr. 15 og 68 for derivat nr. 17.
5. Anti- inflammatorisk aktivitet
a) Lokalisert cafrageenin- indusert ødem- metode
0,1 ml av en 1 %-ig carrageenin-løsning injiseres ved
tiden 0 i mellomfotsbøyemuskelen i høyre bakpote til rotter.
Dyrene i den behandlede gruppe administreres i tillegg oralt under 100 mg/kg testderivat henholdsvis 1 time før og deretter samtidig med det flogogene middel, og deretter 1 time og 2,5 timer etterpå. Bestemmelsene ble utført med et ROCH-mikrometer ved tider 0, 1 time, 2 timer, 3 timer og 5 timer etter carregeenin-administrering, hvilket gjør det mulig å bestemme den prosentvise anti-inflammatoriske aktivitet som en funksjon av tiden. De erholdte resultater er oppført i etterfølgende tabell VI.
b) Ovalbumin- indusert systemisk ødemmetode
Rotter ble administrert, en samtidig:intraperitoneal
injeksjon av 1 ml ovalbumin og 0,5 ml av en 1 %-ig vandig Evans Blue løsning. Dyrene i den behandlede gruppe ble i tillegg administrert oralt 100 mg/kg av testderivatet, 1 time før på ovalbuminadministreringen og deretter samtidig med ovalbuminadministreringen. Intensiteten av det således fremkalte fenomenon bedømmes ifølge en skala fra 1 il 5, etter forløpet av det inf lammatoriske syndrom. Bestemmelsene fo.retas etter 2 timer og 3 timer. Således bestemmes den midlere intensitet av ødemet og den prosentvise nedsettelse av ødemreaksjonen. De erholdte resultater er angitt i etterfølgende tabell VII.
Den gode toleranse, den inhiberende aktivitet overfor blodplateaggregering, anti-thromboseaktiviteten, anti-opphopningsaktiviteten, den analgetiske og anti-inflammatoriske aktivitet til derivatene av formel (I) og (II) fremgår tydelig fra de,ovenfor angitte toksikologiske og farmakologiske under-søkelser .
Forbindelsene kan formuleres for oral administrering som tabletter, belagte tabletter, kapsler eller drops.
De kan også formuleres for rectal administrering som stikkpiller, og for parenteral administrering som injiserbare løsninger.
Hver enhetsdose inneholder fortrinnsvis 0,010 g til 0. 250 g aktiv bestanddel i kombinasjon med terapeutisk anvendbare excipienter. Den daglige dose kan variere fra 0,010 g til 1,00 g aktiv bestanddel.
Eksempler på farmasøytiske formuleringer er angitt i det etterfølgende.
1. Belagte tabletter
Derivat nr. 1 0,075 g Excipient: maisstivelse, løselig stivelse,
dicalciumfosfat, polyvinylpyrrolidon,
magnesiumstearat, talkum, sukker, gummi-
arabikum, shellac, erythrosin, hvitt voks,
carnauba-voks
2. Merkede tabletter
Derivat nr. 4 0,100 g Excipient: stivelse, potetstivelse,
natriumlaurylsulfat, magnesiumstearat
3. Kapsler
Derivat nr. 2 0,150 g Excipient: hydratisert siliciumoxyd,
talkum, magnesiumstearat
4. Stikkpiller
Derivat, nr. 5 0 ,100 g Halvsyntetiske triglycerider,
tilstrekkelig til å fremstille 1 stikkpille
5. Injiserbar løsning
Derivat nr. 7 0,125 g Isotonisk løsning
tilstrekkelig til å fremstille 5 ml
I lys-av deres anvendbare inhiberende egenskaper overfor blodplateaggregering, deres anti-thromboseaktivitet,
anti-opphopningsaktivitet, antalgesisk og anti-inflammatoriske egenskaper, er derivatene av formel (I) og (II) anvendbare for terapeutisk administrering.
Følgen av at de forhindrer blodplateaggregering kan de forhindre dannelse av hvite thrombus som er startpunktet for arteriell thrombose.
Forbindelsene er anvendbare for behandling av sykdom-mer i det celebrale og periferiske sirkulasjonssystem, ved hjertesvikt og komplikasjoner derav, og for beskyttelse mot thrombose-dannende komplikasjoner av atheroma.
I lys av deres analgesiske og anti-inflammatoriske aktivitet er derivatene av formel (I) og (II) anvendbare ved behandling av alle inflammatoriske og smerteprosesser, uansett hvilket område som er innbefattet og uansett etiologien av det inflammatoriske og smertefenomen. De er anvendbare innen rheumatologi (for behandling av inflammatorisk, degenerativ eller abarticulær rheumatisme), i otorhino-laryngologi, i stomatologi og i ophthalmologi.
Claims (7)
1. Fremg angsmåte for fremstilling av forbindelser av formel:
hvori
R"*" betegner hydrogen,, et halogenatom eller et lavere alkylradikal, en lavere alkoxyradikal eller et lavere alkylthio-radikal,
R 2betegner hydrogen eller et lavere alkylradikal, et aralkyl-radikal, et arylradikal, et carboxyradikal eller et alkoxy-carbonylradikal,
R 3 betegner hydrogen, et C]__i2 alkylradikal, eller et aralkyl-eller arylradikal, eventuelt substituert på den aromatiske kjerne med én eller flere halogenatomer eller hydroxy, nitro, cyano, carboxamido, carboxy, alkoxycarbonyl, lavere alkyl, lavere alkoxy eller trifluormethylgrupper, og n er null eller 1,
karakterisert ved at forbindelser av formelen (III) eller (IV):
12 3
hvori R , R, R og n har de ovenfor angitte betydninger, oxyderes.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at oxydasjonen utføres med et alkalimetallperman-ganat.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at reaksjonen utføres ved oppvarming av reaktantene i aceton til en temperatur på 40 - 56° C.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at reaksjonen utføres ved romtemperatur innen et tofase-vannbenzensystem i nærvær av et kvartært ammoniumsalt som faseoverfø ringskatalysator.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse av formel (I) eller (II) hvori n = 1, R 1R 2 og R 3 er som definert i krav 1, hvoretter forbindelsen underkastes syrehydrolyse under dannelse av en forbindelse av formel (I) eller (II) hvori n = 0 og R <3> er hydrogen og R 1 og R 2 har de ovenfor angitte betydninger.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at 5-acetyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3,2-c]-pyridin oxyderes under dannelse av 5-acetyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3,2-c]pyridin som deretter underkastes syrehydrolyse under dannelse av 4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-[ 3,2-c]pyridin.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at 6-acetyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[2,3-c]-pyridin oxyderes under dannelse av 6-acetyl-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[2,3-c]pyridin som deretter underkastes syrehydrolyse under dannelse av 7-oxo-4 , 5 , 6 , 7-tetrahydro-thieno-[ 2 , 3-c]pyridin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB13209/77A GB1576511A (en) | 1977-03-29 | 1977-03-29 | Thieno(2,3 - c) and (3,2 - c) pyridines process for their preparation and therapeutic applications thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO781061L true NO781061L (no) | 1978-10-02 |
Family
ID=10018826
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO781061A NO781061L (no) | 1977-03-29 | 1978-03-28 | Fremgangsmaate ved fremstilling av thieno-(2,3-c) og (3,2-c)pyridiner |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4193997A (no) |
| JP (1) | JPS53119892A (no) |
| AR (1) | AR222792A1 (no) |
| AT (1) | AT360015B (no) |
| AU (1) | AU515504B2 (no) |
| BE (1) | BE865358A (no) |
| CA (1) | CA1106377A (no) |
| CH (1) | CH629810A5 (no) |
| DD (1) | DD135387A5 (no) |
| DE (1) | DE2812950A1 (no) |
| DK (1) | DK135578A (no) |
| FI (1) | FI780932A (no) |
| FR (1) | FR2385720A1 (no) |
| GB (1) | GB1576511A (no) |
| GR (1) | GR64817B (no) |
| HU (1) | HU175646B (no) |
| IE (1) | IE46577B1 (no) |
| IL (1) | IL54287A (no) |
| IT (1) | IT1104187B (no) |
| LU (1) | LU79236A1 (no) |
| MX (1) | MX5215E (no) |
| NL (1) | NL7803086A (no) |
| NO (1) | NO781061L (no) |
| NZ (1) | NZ186771A (no) |
| PH (1) | PH15889A (no) |
| PL (1) | PL110774B1 (no) |
| PT (1) | PT67831B (no) |
| SE (1) | SE7803035L (no) |
| SU (1) | SU910122A3 (no) |
| YU (1) | YU70978A (no) |
| ZA (1) | ZA781478B (no) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT368504B (de) * | 1977-10-15 | 1982-10-25 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur herstellung neuer 4-phenyl-thieno- (2,3-c)-piperidine |
| FR2429219A1 (fr) * | 1978-06-22 | 1980-01-18 | Parcor | Medicament a base de derives de la thienopyridone ou de la furopyridone |
| DE3134933A1 (de) * | 1981-09-03 | 1983-03-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | "harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende medikamente sowie deren verwendung" |
| US4593099A (en) * | 1984-10-10 | 1986-06-03 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | (Tetrazolyl) thienopyridinones |
| GB8429087D0 (en) * | 1984-11-16 | 1984-12-27 | Scras | Thienopyridine derivatives |
| US5059692A (en) * | 1989-09-01 | 1991-10-22 | Hiroyoshi Hidaka | Novel compounds exhibiting a vasodilating activity and inhibitory activity for platelet aggregation |
| US5334596A (en) * | 1993-05-11 | 1994-08-02 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| FR2748026B1 (fr) * | 1996-04-26 | 1998-06-05 | Adir | Nouveaux inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| ES2311498T3 (es) * | 2000-12-25 | 2009-02-16 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Composiciones medicinales que contienen aspirina. |
| CN102417514B (zh) * | 2011-10-20 | 2013-11-27 | 天津药物研究院 | 吡啶衍生物、其制备方法和用途 |
| US10435806B2 (en) * | 2015-10-12 | 2019-10-08 | Prc-Desoto International, Inc. | Methods for electrolytically depositing pretreatment compositions |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2143744A1 (de) * | 1971-09-01 | 1973-03-08 | Hoechst Ag | 3,4-dihydro-2h-isochinolin-1-one und verfahren zu ihrer herstellung |
| US3903095A (en) * | 1972-02-18 | 1975-09-02 | Merck & Co Inc | Certain substituted-thieno{8 3,2-c{9 -pyridines |
| US3845065A (en) * | 1972-02-18 | 1974-10-29 | Merck & Co Inc | 4-oxo-4,5-dihydrothieno(3,2-c)pyridines |
-
1977
- 1977-03-29 GB GB13209/77A patent/GB1576511A/en not_active Expired
-
1978
- 1978-03-10 FR FR7807008A patent/FR2385720A1/fr active Granted
- 1978-03-10 GR GR55691A patent/GR64817B/el unknown
- 1978-03-13 CH CH269178A patent/CH629810A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-03-14 IL IL54287A patent/IL54287A/xx unknown
- 1978-03-14 IE IE512/78A patent/IE46577B1/en unknown
- 1978-03-14 ZA ZA00781478A patent/ZA781478B/xx unknown
- 1978-03-15 LU LU79236A patent/LU79236A1/xx unknown
- 1978-03-15 US US05/886,688 patent/US4193997A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-03-16 SE SE7803035A patent/SE7803035L/xx unknown
- 1978-03-22 NL NL7803086A patent/NL7803086A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-03-22 NZ NZ186771A patent/NZ186771A/xx unknown
- 1978-03-23 DE DE19782812950 patent/DE2812950A1/de not_active Withdrawn
- 1978-03-23 HU HU78PA1308A patent/HU175646B/hu not_active IP Right Cessation
- 1978-03-24 SU SU782593002A patent/SU910122A3/ru active
- 1978-03-27 YU YU00709/78A patent/YU70978A/xx unknown
- 1978-03-27 DD DD78204412A patent/DD135387A5/xx unknown
- 1978-03-28 BE BE186303A patent/BE865358A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-03-28 CA CA299,760A patent/CA1106377A/en not_active Expired
- 1978-03-28 NO NO781061A patent/NO781061L/no unknown
- 1978-03-28 AR AR271579A patent/AR222792A1/es active
- 1978-03-28 FI FI780932A patent/FI780932A/fi not_active Application Discontinuation
- 1978-03-28 PL PL1978205633A patent/PL110774B1/pl unknown
- 1978-03-28 AT AT216278A patent/AT360015B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-03-28 JP JP3595178A patent/JPS53119892A/ja active Pending
- 1978-03-28 PT PT67831A patent/PT67831B/pt unknown
- 1978-03-28 MX MX786953U patent/MX5215E/es unknown
- 1978-03-28 DK DK135578A patent/DK135578A/da active Protection Beyond IP Right Term
- 1978-03-29 AU AU34566/78A patent/AU515504B2/en not_active Expired
- 1978-03-29 IT IT48638/78A patent/IT1104187B/it active
- 1978-03-29 PH PH20948A patent/PH15889A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO163406B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazokinolinonderivater. | |
| NO781061L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av thieno-(2,3-c) og (3,2-c)pyridiner | |
| JPS61246186A (ja) | α−（２−オキソ２，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロチエノ（３，２−Ｃ）５−ピリジル）フエニル酢酸誘導体、その製法及び該誘導体を含有する薬剤 | |
| NO152048B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 5h-2,3-benzodiazepinderivater | |
| IE49077B1 (en) | 5-(4-pyridyl)-6-(4-fluorophenyl)-2,3-dihydroimidazo(2,1-b)thiazole,process for its preparation and medical composition | |
| JP3122792B2 (ja) | 新規な活性化合物 | |
| NO780050L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 4,5,6,7-tetrahydrothieno-(2,3-c) og (3,2-c)pyridiner | |
| JPS6126546B2 (no) | ||
| CA1218656A (en) | Pyridothienotriazines | |
| US3843663A (en) | 1,8-naphthyridine compounds | |
| JPH064616B2 (ja) | ２−（ピペラジニル）−２−オキソエチレン−置換フラボノイド誘導体、その製法およびそれを含有する医薬組成物 | |
| US5527796A (en) | Thienothiazine derivatives and their use | |
| GB2125403A (en) | Fused thieno (3,2-6)thiozole-2-anure derivitives | |
| US4187303A (en) | Thiazine derivatives | |
| US4496568A (en) | Antiinflammatory thieno [2,3-c]pyridine derivatives | |
| SK8732000A3 (en) | Potassium channel openers | |
| JPH0113713B2 (no) | ||
| JPS6345394B2 (no) | ||
| HU185070B (en) | Process for producing 5,6,7,7a-tetrahydro-thieno-bracket-3,2-c-bracket closed-pyridin-2-one-derivatives | |
| SU1145931A3 (ru) | Способ получени производных 5,6,7,7а-тетрагидро-4 @ -тиено/3,2- @ /-пиридинона-2 или их солей | |
| DK147825B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af thieno(3,2-c)pyridinderivater | |
| NZ206816A (en) | Substituted carboxy-thiazolo(3,2-a)pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| GB1570500A (en) | Anti-9,10-dihydro-4-(1-methyl-4-piperidylidene)-4h-benzo(4,5) cyclohepta (1,2-b)thiophen-10(9h)-one oxime | |
| NO147561B (no) | Analogifremgangsmaater for fremstilling av 6,11-dihydro-11-oksodibenz(b,e)oksepinalkan-syrer, estere og salter derav | |
| JPH0739423B2 (ja) | ピリミドベンゾチアジン誘導体を含む抗炎症剤 |