NO780101L - Nye ditienylalkylaminer og fremgangsmaate til deres fremstilling - Google Patents

Abstract

Nye dithienylalkylaminer. og fremgangsmåte til deres fremstilling.

Description

Forbindelser med den generelle formel:

hvori R,. R„ og Rchver betyr et hydrogenatom eller en metyl-

1 ^o

gruppe, Rj betyr et hydrogenatom eller en hydroksylgruppe, R^betyr et hydrogen-, klor- eller fluoratom eller en trifluorraetyl-gruppe eller en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer eller en alkoksygruppe med 1-6 karbonatomer og broleddet >A-B- tilkommer strukturen 5C(0H)-CH2- eller -CsCH- er kjent. De bevirker spesielt en for-bedring av hjernegjennombladningen.

Por fremstillingen av disse forbindelser er det angitt en fremgangsmåte som består i at en forbindelse amed den generelle formel:

hvori Y betyr klor eller brom'eller en alkoksygruppe eller en thienylrest omsettes med en thienylmetallforbindelse (thienyl-litium, thienylgrignardforbindelse) og eventuelt overføres forbindelse med den generelle formel, hvori =A-B- betyr gruppen sCCOHJ-CHg- etter kjente metoder med vannavspaltende midler i

de tilsvarende umettede forbindelse (=A-B- : =C=CH-) og -^eventuelt overføres de dannede basiske forbindelser etter kjente metoder i deres salter (tysk patent 1.921.453).

I henhold til denne fremgangsmåte kan det imidlertid eksempelvis ikke fremstilles forbindelser hvor fenylresten av denne innledningsvis angitte formel er substituert med en hydroksy-gruppe og hvis amindel avleder seg fra strukturelt andre aminer..

Videre er forbindelser med følgende formler:

kjent. I de nettopp angitte formler betyr R og R. hydrogen eller en metylgruppe og begge rester R2betyr -C^-^-alkylgrupper eller en rest R2betyr hydrogen og den andre rest R2betyr en benzyl-gruppe eller hele gruppen -NR2R2danner en pyrrolidinogruppe, en piperidinogruppe, en morfolinogruppe eller en homopiperidino-gruppe. Som hovedvirkning angis for disse■forbindelser en spas-molytisk virkning (Chimie Thérapeutique 1973>s. 22-31)• Oppfinnelsen vedrører blant annet nye forbindelser med den generelle formel

hvor =A-B- enten har strukturen =C(OH)-CH2- eller strukturen =C=CH-S i-.Alk betyr en rettlinjet eller forgrenet C^-C^-alkylen-gruppe og Y betyr en C^-Cy-cykloalkylrest, en benzylrest, en metylenoksybensylrest, en en- eller to- eller tre- ganger med C^-C^-alkyl- eller C-^-Cjij-alkoksygruppe substituert benzylrest eller en rettlinjet eller forgrenet C^-Cg-alkylrest som også kan være substituert med en aminogruppe, en Di-C^-C^-alkylamino-

gruppe, en raono-C^-C^-alkylaminogruppe, en'morfolinogruppe, en piperazinogruppe eller en 4-(C^-Cij-alkyl)-piperazinogruppe eller betyr resten idet R er hydrogen eller en C-^-C^-alkylgruppe og hydroksylgruppen også kan være acylert med en C^-C^-alkanoylgruppe eller hvori gruppen -NHY betyr resten

og R' betyr hydrogen, en fenylrest, en fenylrest som er substituert i 1- til 2- ganger med C-^-C^-alkylgrupper, C^-C^-alkoksy-grupper eller halogenatomer, en C^-Cg-alkylrest, en C^-C^-oksy-alkylrest eller en fenyl-C-^-C^-alkylrest som i fenylringen også kan være substituert med 1-3 C^-C^-alkoksygrupper eller hvori gruppen -NHY også kan være en di-C^-C^-alkylaminorest eller resten -NH-CH(R)-CH(OH)~CgH^ (hvor R har ovennevnte betydning), hvis Alk består av 2-5 karbonatomer samt deres salter.

Fortrinnsvis er de to thienylrester sammenknyttet

i hver gang lik stilling med =A-B- (bis-thienyl-(3)- eller bis-thienyl-(2)-derivat). Der er imidlertid likeledes mulig at =A-B- samtidig er sammenknyttet med en thienyl-(2)- og en thienyl-(3)-rest. Resten R i strukturdelen

er fortrinnsvis metyl eller etyl. Hydroksygruppen med fenylringen kan stå i ortho-, para- eller metastilling. Hvis disse er acylert e, kan den tilgrunn liggende alifatiske Cj-Cg-karboksylsyre være rettlinjet eller forgrenet og spesielt bestå av 2-4 C-atomer. Alkylenkjeden Alk er fortrinnsvis, rettlinjet og består fortrinnsvis av 1, 2 eller 3 karbonatomer. Y betyr fortrinnsvis resten

idet R' har de angitte betydninger, fortrinnsvis er R' en fenylrest eller en fenylrest som er substituert med en C^-C2-alkylgruppe (eksempelvis CH^) eller en C^-C^-alkoksygruppe (OCH^)

(fortrinnsvis i o-stilling). Hvis R' betyr en fenyl-C^-C^-alkylrest, dreier det seg spesielt ora benzyl- eller fenyletylre3ten (eventuelt substituert med 1 eller 2 metoksygrupper).

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen med formel I er farmakodynamisk virksomme, spesielt ved hjerte- og kretsløps-sykdommer. De bevirker spesielt en økning av den perifere og cerebrale gjennomblødning : og har i denne henseende eksempelvis betraktelig sterkere virksom, spesielt med hensyn til den perifere gjennomblødning enn de kjente forbindelser fra tysk patent 1.921.453. Eventuelt foregår også en utvidelse av koronarkarene og en økning av hjertekraften.

Fremstillingen av forbindelsene med den generelle formel I foregår, idet en forbindelse med den generelle formel

hvori Alk betyr en rettlinjet eller forgrenet C1-C^-alkylengruppe og X betyr klor, brom eller jod kondenseres med et amin med den generelle formel

idet Y har den allerede angitte betydning og eventuelt overføres

forbindelse med den generelle formel I, hvori =A-B- er lik =C(OH)-CH2- etter kjente metoder med vannavspaltende midler i de tilsvarende umettede forbindelser (=A-B- er lik =C=CH-) og acyleres ved hjalp av en alifatisk C2-Cg-k&rboksylsyre og fra de dannende basiske forbindelser fremstilles eventuelt saltene.

Denne kondensasjon gjennomføres eksempelvis med eller uten oppiøsningsmiddel i et temperaturoraråde mellom 0 og +150°C, fortrinnsvis mellom 20 og 100°C. Som inerte oppløsnings-resp. suspensjonsmidler egner det seg eksempelvis mettede-etere som lavere alifatiske dialkyletere, alkyletere av cykloalkanoler og alkylsubstituerte cykloalkanoler, mettede flytende hydrokarboner, mettede cykloalifatiske hydrokarboner som også kan være substituert med lavere alkylrester, cyklisker*etere_ som tetra-hydrofuran og dioxan, benzen, alkylbenzener som toluen, alifatiske mettede ketoner, alifatiske og cykloalifatiske. alkoholer. Konsentrasjonen av forbindelsen II i oppløsnings- resp. suspen-sjonsmidlet ligger eksempelvis mellom 10 og 50 %. Hensiktsmessig foregår kondensasjonen med forbindelse III i nærvær av en base respektive en halogenhydrogenakseptor som eksempelvis tertiære aminer (trietylamin), alkalikarbonater (pottaske), alkalihydrok-syder. Som halogenhydrogenakseptor kan det også anvendes selve forbindelsen III. Fordelaktig foregår kondensasjonen i støkio-metrisk forhold, imidlertid kan man også anvende et ønskelig høyt overskudd av forbindelse III. Reaksjonsvarigheten retter seg etter reaksjonstemperaturen. Ved temperaturer på 100-120°C er omsetningen eksempelvis avsluttet i løpet av 4-12 timer.

Vannavspaltningen fra forbindelsen med den generelle formel I hvori =A-B- betyr =C(0H)-CH2- gjennomføres hensiktsmessig ved høyere temperaturer, eksempelvis i et températurområde fra 20-150°C. Fortrinnsvis anvendes oppløsningsmidler som f.eks. dialkyleter, dioxan, iseddik, benzen, toluen, etanol, isopropanol o.s.v.

For denne vannavspaltning er det ikke nødvendig først å isolere forbindelsen med formel I, hvori =A-B- betyr gruppen =C(0H)-CH2-, men man kan eksempelvis behandle direkte den etter omsetning av forbindelse II med forbindelse III dannede reaksjonsblanding, eventuelt etter fjerning av oppløsningsmidlet med det dehydratiserende middel. Eksempelvis kan man blande reaksjonsblandingen direkte med isopropanolisk eller etanolisk saltsyre og oppvarme noen minutter til 'kokning idet dehydrati-seringen foregår. Opparbeidelsen kan foregå på vanlig måte.

Som vannavspaltende middel kommer eksempelvis i betraktning: mineralsyrer som svovelsyre eller halogenhydrogensyrer, organiske syrer som oxalsyre, maursyre, thionylklorid, ammoniumklorid, sinkklorid, tinnklorid, bortrifluorid, kalium-hydrogensulfat, fosforpentoksyd, syreklorider, rødt fosforjod i nærvær av vann.

Fåes forbindelser med strukturdelen

så kan eventuelt hydroksygruppen ved fenyltfingen acyleres etterpå med en Cg-Cg-alkanoylgruppe.

Acyleringen kan foregå i inerte oppløsnings- resp. suspens jonsiaidler som dioxan, dimetylformamid, benzen, toluen ved temperaturer mellom 0 til 200°C. Som acyleringsmiddel kommer i betraktning: alifatiske c2-C6-ketener samt syrehalogenider, syreanhydrider eller syreestere av alifatiske karboksylsyrer med 2-6 C-atomer eventuelt under tilsetning av et syrebindende middel som kaliumkarbonat eller natriumetylat eller et tertiært amin, eksempelvis trietylamin. Med esterene dreier det seg spesielt om slike med lavere alifatisk alkoholer. Ved acyleringen kan man også gå frem således at man først fra forbindelse I som skai omsettes med hydroksygruppen ved fenylringen fremstiller en alkaliforbin-del3e idet man omsetter den i et inert oppløsningsmiddel som dioxan, dimetylformamid, benzen eller toluen med et alkalimetall, alkalihydrider eller alkaliamider (spesielt natrium eller natrium-forbindelser) ved temperaturer mellom 0 og 150°C og deretter tilsetter det acylerende stoff.

Istedenfor de anførte acyleringsmidler kan det også anvendes andre i kjemien vanlige kjemiske ekvivalente;1 midler (se eksempelvis også: L.F. og Mary Fieser: "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc. Nev; York, 1967, vol. 1,

s. 1303-4 og vol. 2, s. 471). Selvsagt kan i forbindelse med

formel I tilstedeværende acylgruppe på kjent måte eksempelvis ved hydrolyse i nærvær av syrer eller basiske stoffer igjen også avspaltes ved temperaturer mellom 20 og 150°C.

De forbindelser som inneholder asymmetriske karbonatomer og vanligvis fremkommer som racemater, kan på i og for seg kjent måte eksempelvis ved hjelp av en optisk aktiv syre spaltes i de optisk aktive isomere. Det er imidlertid også mulig, fra begynnelsen å anvende optisk aktive resp. også diastereomere utgangsstoffer med den generelle formel III, idet det da som sluttprodukt fåes en tilsvarende ren optisk aktiv form resp. diastereomere konfigurasjon.

Hvis det anvendes aminer med formel f^N-CHClO-CHCOH)-CgH^(som også i fenylringen kan være substituert med hydroksy eller Cg-Cg-alkanoyloksy) som utgangsstoffer, kan disse foreligge i erytro- eller treo-konfigurasjon.

Alt etter fremgangsmåtebetingelser og utgangsstoffer får man sluttstoffene med formel I i fri form eller i form av deres salter. Saltene av sluttstoffene kan på i og for seg kjent måte eksempelvis med alkali eller ioneutveksler igjen overføres i basene. Av sistnevnte lar det seg ved omsetning med organiske eller uorganiske syrer, spesielt slike som er egnet til dannelse av terapeutisk anvendbare salter fremstilles salter. Som slike syrer skal det eksempelvis nevnes: halogenhydrogensyrer, svovelsyre, fosforsyrer, salpetersyre, perklorsyre, organiske mono-, di- eller trikarboksylsyrer av den alifatiske, alicykliske, aro-matiske eller heterocykliske rekke som sulfonsyrer. Eksempler herfra er: maursyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, maleinsyre, fumarsyre, hydroksymaleinsyre eller pyrodruesyre, fenyleddiksyre, benzosyre, p-arainobenzosyre, antranilsyre, p-hydroksybenzosyre, salicylsyre eller p-aminosalicylsyre, embonsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, hydroksyetansulfonsyre, etylensulfonsyre, halogen-benzensulfonsyre, toluensulfonsyre, naftalinsulfonsyre eller sul-fanilsyre.

Porbindelsene ifølge oppfinnelsen er egnet til fremstilling av farmasøytiske sammensetninger og tilberedninger. De farmasøytiske sammensetninger inneholder som virksomt stoff en eller flere av forbindelsene ifølge oppfinnelsen eventuelt i blanding med andre farmakologisk virksomme stoffer. Fremstilling av legemidler kan foregå under anvendelse av de kjente og vanlige farmasøytiske bæremidler og tilsetninger. Legemidlene kan anvendes enteralt, parenteralt, oralt, perlingualt eller i form av sprays. Administreringen kan foregå i form av tabletter, kapsler, piller, dragéer, suppositorier, liquida eller aerosoler. Som liquida kommer det^'eksempelvis på tale: oljeaktige eller vandige oppløsninger eller suspensjoner, emulsjoner, injiserbare vandige eller oljeaktige oppløsninger eller suspensjoner.

Utgangsforbindelsen med formel II er likeledes nye og fåes ifølge oppfinnelsen ved omsetning av thienyl-(3)- eller thienyl-(2)-litium med en forbindelse med formel

hvori Alk betyr en rettlinjet eller forgrenet C-^-C^-alkylengruppe fortrinnsvis en rettlinjet C^-C^-alkylengruppe, Z betyr en lavere alkoksygruppe, klor, brom, jod eller en thienylrest og Hal betyr klor, brom eller jod ved lave temperaturer, fortrinnsvis under -50 C i et inert middel. Herved oppstår forbindelsen med formel II i et utbytte på eksempelvis 96 % av det teoretiske.

De hittil kjente analoge omsetninger, eksempelvis av

.thienyl-(3)-litium med^-fenyletylamino-propionsyreestere (se

tysk patent 1.921.453) forløper derimot ikke enhetlig og den ønskede dithienyl-(3)-forbindelse kan bre isoleres i et utbytte på maksimalt 30 %. Spesielt oppstår her alltid andre thienyl-isoraerer i større mengder. Dessuten er adskillelsen og rensningen av den Ønskede dithfenyl-forbindelse fra de øvrige reaksjonsprodukter meget vanskelig og eksempelvis bare mulig ved omstendelig -og komplisert flere gangers omkrystallisering i kombinasjon med en aktivkull-behandling.

I den generelle formel IV betyr resten Z spesielt

en mettet alifatisk alkoksygruppe med 1-6 C-atomer, fortrinnsvis 1-4 C-atoraer som også kan være forgrenet, klor eller brom. Z kan imidlertid også være en thienyl-(2)-rest eller en thienyl-(3)-rest.

Omsetningen av thienyHitium-forbindelsen, spesielt

da thienyl-(3)-litium med forbindelsen IV foregår i en inert flytende oppløsningsmiddelblanding, som fortrinnsvis består av en mettet eter og et mettet hydrokarbon og/eller en ved C^-Cj"alkylrest mono- eller di-substituert benzen. Som halogen-C^-Cg-alkankarboksylsyreester kommer det eksempelvis på tale: ø-halogen-propionsyreester, -smørsyreester eller -valeriansyreester.

Består oppløsningsmiddelblandingen av en eter og mettet hydrokarbon, så benyttes eksempelvis på en volumdel hydrokarbon 0,3 - 3, fortrinnsvis 0,8-3 volumdeler eter. Por en oppløsningsmiddelblanding av eter og mono- eller dialkylbenzen gjelder eksempelvis pr. 1 volumdel alkylbenzen 0,1 - 3, fortrinnsvis 0,2 - 1 volumdel eter. Består oppløsningsmiddelblandingen av de tre komponenter: eter, mettet hydrokarbon og alkylbenzen, da er eksempelvis blandingsforholdet av de tre komponenter eter .-hydrokarbon :benzen = 0,1-0,9:0,1-0,9:0,1-0,9- Som mettede etere kommer det spesielt på tale alifatiske symmetriske eller usymmetriske dialkyletere, idet alkylgruppene fortrinnsvis, består av 1-6 C-atorner og er eksempelvis metyl, etyl, isopj^opyl, propyl, isobutyl,eller butyl. Videre kommer det som etere eksempelvis også i betraktning C^-Cg-alkyletere av mettede cykloalkanoler og alkylsubstituerte cykloalkanoler, idet cykloalkanolringene hver gang består av 3, 4, 5 eller 6 C-atomer. Fortrinnsvis er eterene flytende i området mellom -80 og +20°C.

Ved de mettede hydrokarboner draer det seg om alifatiske eller cykloalifatiske hydrokarboner, som er flytende i tempe-raturområdet mellom -80 og +20°C og eksempelvis har 5 til 9, fortrinnsvis 6-7 C-atomer og også kan være forgrenet. De cykloalifatiske hydrokarboner er fortrinnsvis substituert med C^-C^-alkylrester, spesielt metyl-, etyl- eller propylrester en- eller også flere ganger (to ganger, tre ganger) idet antall ringatomer kan være 3»4, 5, 6 eller 7. De mettede alkylrester, som kommer på tale som substituenter for benzen er metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.-butyl, 1-metyl-propyl..

Eksempler for aktuelle oppløsningsmidler er: dietyleter, diisopropyleter, metylcyklopentyleter, hexan, cyklohexan, toluen, xyleSt, metylcyklohexan, metylcyklpentan, etylcyklohexan, dimetylcyklohexan.

Det er fordelaktig når forbindelsen IV, spesielt når det dreier seg om g-halogen-alkankarboksylsyreester tildoseres som sådan eller i form av en oppløsning i hydrokarbonet og/eller eter (eksempelvis diisopropyleter og/eller toluen) til det til reaksjonstemperaturen foravkjølte thienyllitium (som thienyl-(3)~litium) og deretter holdes reaksjonsblandingen ennå 1 til 4 timer på reaksjonstemperaturen. Deretter blandes eksempelvis reaksjons-oppløsningen med vann, eventuelt etter oppvarming til -20 til +20°C. Den organiske fase tørkes (MgSO^, NagSO^) og inndampes under nedsatt trykk. Den således dannede rå 1,1-bis-(thienyl-

(3 eller 2)}-3-Iialogenalkanol kan anvendes uten videre rensning for omsetningen med aminet NHgY. Thienyllitium-forbindelsene, eksempelvis thienyl-(3 eller 2)-litium fremstilles vanligvis hver gang på forhånd av 3-brom- eller 2-brom-thiofen eller 3-jod- resp. 2-jod-thiofen i eteren og en C^^-C^-alkyllitium- eller aryllitium-forbindelse i eter-hydrokarbon-blanding, idet som eter og hydrokarbonet (innbefattende alkylbensenene) kommer det på tale de allerede nevnte (som eter, spesielt dialkyleter). Alkylresten av alkyllitium-forbindelsen kan være rettlinjet eller forgrenet. Eksempler er: butyllitium, sek.-butyllitium, tert.-butyHitium, metyllitium, etyllitium, fenyllitium, naftyllitium.

Konsentrasjonen av alkyl- resp. aryHitium-forbindelsen i det eventuelle oppløsningsmiddel ligger eksempelvis mellom 5 og 30 vektprosent. Konsentrasjonen av brom-thiofen eller jod-thiofen i det eventuelle oppløsningsmiddel ligger eksempelvis mellom 10 og 100 vektprosent.

Vanligvis går man frem således, at man tildoserer brom- eller jod-thiofenet som sådant eller i form av en oppløsning i eteren eller flytende alifatisk hydrokarbon eller alkylbenzenet til litiumalkyl eller litiumarylet, som er oppløst resp. suspen-dert i en av de nevnte etere eller en blanding av eter og alifatisk hydrokarbon (forhold 1-1,5 : 1) eller eter og alkylbenzen (forhold 0,2-0,5 : D (konsentrasjon av litiumforbindelsen mellom 5 og 30 vektprosent) og er avkjølt til temperaturer under -70°C, således at temperaturen ikke øker over -70°C. Reaksjonskomponentene med'• fo&ntel IV tilsettes da eksempelvis i form av en 10 - 100 prosentig oppløsning (vektprosent) i en som allerede angitt dialkyleter eller alkylbenzen likeledes således at temperaturen ikke øker over -70°C.

I en foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjennomføres reaksjonen i en oppløsnings-middelblanding av toluen og diisopropyleter og etter hydrolyse av reaksjonsblandingen underkastes den organiske fase for en fraksjonert vakuumdestillering, idet oventil uttas den mest lettkokende del av blandingen, som eksempelvis diisopropyleter, thiofen, butylbromid o.l. samt en del av det anvendte toluen og som sumpresiduum utvinnes en oppløsning av l,l-bis-^thienyl-(3) og/eller -thienyl-(2)j -oj-halogen-alkanol i toluen som direkte anvendes i neste trinn av fremgangsmåten.

Reaksjonsdeltagerne kan eksempelvis anvendes i følgende molforhold: thienyl-litium: forbindelse IV = 2,0-4,0 : 1.

Refererer man til litiumalkyl og brom- eller jod-thiofen så kommer det eksempelvis fØLgende molforhol på tale: alkyllitium-forbindelse:brom- eller jod-thiofen:forbindelse IV = 2,5-5,0 : 2,0:>4,0 : 1, spesielt 2,0-5,0 : 2,0-4,0 : 1.

Reaksjonstemperaturen bør eksempelvis ikke overstige ~50°C, fordelaktig er gjennomføringen av reaksjonen eksempelvis ved temperaturer mellom -65 og -75°C. Fortrinnsvis overholdes en temperatur under -7.o°C, eksempelvis mellom -80 og -70°C.

Det dannede 1,1-bis-fthienyl-(3 og/eller 2))-w-halogen-alkanol med formel II kan deretter omsettes direkte uten videre rensning med forbindelse III. Denne omsetning kan foregå med eller uten oppløsnings- resp. suspensjonsmiddel. Som inert oppløsnings-eller suspensjonsmiddel egner det seg eksempelvis samme middel som kommer på tale for reaksjonen av thienyl-litium med forbindelse IV eksempelvis diisopropyleter, toluen og lignende. Dessuten kan det eksempelvis også anvendes andre alkyl- og dialkylben<g>ener, dialkyletere, alifatiske ketoner og alifatiske og cykloalifatiske alkoholer. Det er også mulig å omsette direkte reaksjonsblandinger hvori forbindelsen med formel II fremkommer med forbindelse III. Da det i en slik reaksjonsblanding dessuten er tilstede det ved reaksjonen dannede alkylhalogenid, er det eventuelt nødvendig å anvende et tilsvarende overskudd av forbindelse III.

De under anvendelse av ifølge oppfinnelsen fremstilte mellomforbindelser II fremstilte følgeprodukter er praktisk talt isomerfrie og fåes etter en gangs omkrystallisering i tilfreds-stillende renhet.

Eksempel 1 .

(l,l-dithienyl-(3)-l-hydroksy-propyl-(3)3-ll-hydroksy-l-(p-hydroksy-fenyl)-propyl-(2)) -amin 25 g (0,15 mol) p-hydroksy-norefedrin, 22,5 ml tri-etylamln og 45,5 g (0,15 mol) l,l-dithienyl-(3)-3-brom-propanol-(l) oppvarmes i 80 ml dioxan under omrøring i 8 timer ved 100°C. Derpå inndampes blandingen best mulig på rotasjonsfordamper, residuet blandes med 150 ml vann og utrystes tre ganger med hver gang 100 ml dietyleter. De forenede eteriske ekstrakter tørkes med magnesium-sulfat. Etter noen timer ved 0°C krystalliserer det ut et svakt farget stoff, som omkrystalliseres fra aceton. Man får 15 g farge-løst krystallinsk stoff.

Smeltepunkt: 174-175°C.

Hydrogenmaleat

Por fremstilling av dette salt oppslemmes 5,0 g av basen i 30 ml eddikester. Etter tilsetning av 1,5 g maleinsyre oppstår en klar oppløsning, som blandes til nettopp begynnende uklarhet med dietyleter. Etter 12 timers henstand frasuger man krystallisatet, vasker etter med eddikester og tørker: 4,0 hydrogenmaleat .

Smeltepunkt: 108-109°C.

Fremstilling av det tilsvarende utgangsstoff l,l-dithienyl-(3)-3-brorn-propanol- (1): I en 1,5 1 fire-halset kolbe med dryppetrakt, tørke-rør, rører, termometer og nitrogentilførsel avkjøles under N2

300 ml absolutt diisopropyleter med et kjølebad metanol/tørris. Under avkjølingen tilsetter man en 15 prosentig oppløsning av . 335,2 ml N-butyllitium i hexan (0,55 niol) og avkjøler til -75°C. Deretter tildrypper man i løpet av 90 minutter en oppløsning av 81>5g 3-brom-thiofen (0,5 mol) i 100 ml absolutt diisopropyleter således at temperaturen på~70°C ikke overstiges. Deretter lar man det etterreagere en time ved -70 C til -75 C. Deretter til-dryppes i løpet av 90 minutter en oppløsning av 36,2 g ^-brompro-pionsyreetylester (0,2 mol) i 60 ml absolutt diisopropyleter således at temperaturen på -70°C ikke overskrides. Man lar det da etterreagere i ytterligere 4 timer. Kjølebadet fjernes deretter og reaksjonsblandingen blandes med 160 ml HgO. Temperaturen

øker til - 2, 0°C. Det omrøres ennu noen tid inntil temperaturen er steget til over 0°C, deretter adskilles den organiske fase, tørkes med MgSO^, filtreres og alle lettkokende stoffer avdestil-leres under vakuum i rotasjonsfordamper. Som residuum får man en lys olje. Utbytte: 54 g (96 % av det teoretiske referert til brom-propionsyreester).

På samme måte f<t>ies l,l-dithienyl-(3)_4-brom-butanol-(1) og l,l-dithienyl-(3)-5-brom-pentanol-(l) i form av lys olje..

Eksempel 2

1,1-dithieny1-(3)-1-hydroksy-4-(4-feny1-piperazino)-butan

Oppløsningen av 16,2 g (0,1 mol) 4-fenylpiperazin,

14 ml trietylamin og 31,7 g (0,1 mol) 1,1-dithieny1-(3)-l-hydroksy-4-brombutan i 80 ml diisopropyleter hensettes 3 dager ved værelsetempe^atur. Det krystallinske produkt frasuge3, vaskes med eter, tørkes, oppslemmes i vann, frasuges, vaskes med vann, tørkes. Råutbyttet utgjør 24,4 g, 6l,3 %, 8 g (0,02 mol) av råbasen oppløses i 50 ml aceton. Etter tilsetning av en acetonoppløsning som inneholder 2,32 g (0,02 mol) maleinsyre, oppvarming og filtrering, tilset-jes eter til begynnende uklarhet. Etter kort tid krystalliserer stoffet. Dette frasuges, vaskes med aceton/eter 1:1 og tørkes.

Utbytte 8,3 g (8l %), maleatets smeltepunkt 110-111°C.

Eksempel 3

1,1-dithieny1-(3)-l-hydroksy-4-(4-(3-metoksyfeny1)-piperazinq)-butan

Denne forbindelse fåes analogt eksempel 2 under anvendelse av 0,1 mol 4-(3-metoksy-fenyl)-piperazin. Maleatets smeltepunkt l49-150oc (Utbytte 94 %).

Eksempel 4

1,1-dithienyl-(3)-l-hydroksy-5-dimetylamino-pentan

Oppløsningen av 33 g (0,72 mol) dimetylamin i 100 ml benzen og 33,1 g (0,1 mol) 1,1-dithienyl-(3)-l-hydroksy-5-brom-pentan hensettes i lukket reaksjonskar i 10 dager ved værelse-temperatur.

Deretter frasuges krystallgrøtsn og tørkes. Etter inndampning av oppløsningen og tilsetning av eter til residuet utfelles krystallinsk produkt. Dette frasuges, tørkes, forenes med det først dannede produkt og oppslemmes deretter i vann, frasuges , vaskes med vann og tørkes.

Råutbyttet utgjør 23,3 g (78 50. Smeltepunkt 129-130°C.

10 g base (0,0338 mol) oppslemmes i 30 ml aceton. Etter tilsetning av 4 g maleinsyre oppstår en klar oppløsning. Det tilsettes eter til begynnende uklarhet, hvorpå det etter 3 dager krystalliserer stoffet.

Etter frasugning, vasking med aceton/eter 1:1 og tørkning, fåes 11,5 g (82 % stoff) av maleatet av smeltepunkt 79-80°C.

Eksempel 5

Fremstilling av ytterligere (l,l-(dithienyl-(3)-l-hydroksy-propyl-(3)] -aminer med formel

De i tabell 1 oppførte forbindelser fremstilles etter følgende arbeidsmåte: 0,1 mol 1,1-dithienyl-(3)-3-brom-propanol-(l), 0,11 mol trietylamin og 0,1 mol primært eller sekundært amin (se spalte 2 i tabell 1) oppvarmes i 60 ml diisopropyleter ca. 12-15 timer under omrøring og tilbakeløp. Etter avkjøling frasuges krystallisatet, vaskes med diisopropyleter og tørkes. Der etter oppslemmes i vann, frasuges, vaskes med vann, tørkes, omkrystalliseres og analogt eksempel 1 fremstilles eventuelt malein-syresaltet.

Eksempel 6 (l,l-dithienyl-(3)-l-propenyl-(3)]-(1-hydroksy-l-(p-hydroksy-fenyl)-propyl-(2)j-amin. 25 g (0,15 mol) p-hydroksy-norefedrin, 22,5 ml tri-etylarain og 45,5 g (0,15 mol) 1,1-dithienyl-(3)-3-brom-propanol-(1) oppvarmes i 80 ml dioxan under omrøring i 8 timer ved 100°C. Deretter inndampes blandingen i rotasjonsfordamper best mulig og det sirupøse residuet digereres to ganger med hver gang 250 ml dietyleter. De forenede eteriske oppløsninger surgjøres med isopropanolisk HC1 hvorpå det utfelles et høyviskøst produkt. Etter oppløsningsmidlets avhelling opptar man residuet i 100 ml etanol, oppvarmer 10 minutter under tilbakeløptil kokning og inndamper oppløsningen på rotasjonsfordamper. Residuet oppløses i 100 ml varm aceton, hvorfra stoffet etter avkjøling langsomt utkrystalliserer. Etter omkrystallisering fra isopropanol får man forbindelsen som hydroklorid i form av fargeløse krystaller. Hydro-kloridets smeltepunkt: 138-l40°C. Utbytte: 10,2 g.

Eksempel 7

Fremstilling av 1,1-dithienyl-(3)-alken-(l)-yl-aminer med formel

De i tabell 2 oppførte forbindelser fremstilles etter følgende arbeidsmåte:

0,1 mol av aminet med formel

oppløses i 50 ml metanol og blandes med en 10 prosentig overskudd

av den for saltdannelsen nødvendig mengde isopropanolisk saltsyre, hvis konsentrasjon burde utgjøre 5-7 mol/liter. Reaksjonsblandingen oppvarmes ca. 20-30 minutter under tilbakeløp. Etter av-kjøling utkrystalliserer forbindelsen ofte. Skulle dette i enkelte tilfeller ikke være tilfelle, så blandes oppløsningen med så meget eter inntil det opptrer en blivende uklarhet, reaksjons-produktet utskiller seg deretter for det meste krystallinsk form.

Oppløsningsmiddel til orakrystallisering er fortrinnsvis metanol, etanol og isopropanol.

Claims (12)

1. Forbindelse med den generelle formel

hvor =A-B- enten har strukturen =C(OH)-CH2~ eller strukturen =C=.CH-, Alk betyr en rettlinjet eller forgrenet C1-C,_-alkylen-gruppe og Y betyr en C^ -C^ -cykloalkylrest, en benzylrest, en metylenoksybenzylrest, en en- eller to ganger eller tre ganger med C^ -C^ -alkyl- eller C^ -C^ -alkoksygrupper substituert benzylrest eller en rettlinjet eller forgrenet C^-Cg-alkylrest som også kan være substituert med en aminogruppe, en di-C^-C^-alkylamino-gruppe, en mono-C^ -Cjij -alkylaminogruppe, en morfolinogruppe, en piperazinogruppe eller en 4-(C^ -C^ -alkylJ-piperazinogruppe eller betyr resten

idet R betyr hydrogen eller en C^-C^-alkylgruppe og hydroksylgruppen også kan være acylert med en C2 -Cg-alkanoylgruppe eller hvori gruppen -NHY betyr resten

og R' betyr hydrogen, en fenylrest, en fenylrest som er substituert 1 til 2 ganger med C^-C^ -alkylgrupper, C^-C^ -alkoksygrupper eller halogenatomer, en C^ -Cg-alkylrest, en C^ -C^ -oksyalkylrest eller en fenyl-C^-C^ -alkylrest som ni fenylringen også kan være substituert med 1-3 C^ -C^ -alkoksygrupper eller hvori gruppen -NHY også kan være en di-C^-Cj^-alkylaminorest eller resten -NH-CH(R)-CH(OH)-CgHp- (hvori R har den ovenfor angitte betydning), hvis Alk består av 2-5 karbonatomer samt deres salter.

2. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med den generelle formel

hvor =A-B- enten har strukturen =C (OH)-CH2 - eller strukturen =C=CH-, Alk betyr en rettlinjet eller forgrenet C^^-C^-alkylen-gruppe og Y betyr en C^ -Cy-cykloalkylrest, en benzylrest, en metylenoksylbenzylrest, eller en eller to eller tre ganger med C^-C^ -alkyl- eller C^ -C^ -alkoksygrupper substituert benzylrest eller en rettlinjet eller forgrenet C^ -Cg-alkylrest som også kan være substituert med en aminogruppe, en di-C^ -C^ -alkylamino-gruppe, en mono-C-^ -Cjj -alkylaminogruppe, en morfolinogruppe, en piperazinogruppe eller en 4-(C^-C^-alkyD-piperazinogruppe Leller resten

idet R betyr hydrogen eller en C^-C^ -alkylgruppe og hydroksylgruppen også kan være acylert med en C^-Cg-alkanoylgruppe eller hvori gruppen -NHY betyr resten

og R <*> betyr hydrogen, en fenylrest, en fenylrest som er substituert 1 til 2 ganger med C^ -C^ -alkylgrupper, C-^-C^-alkoksygrupper eller halogenatomer, en C^ -Cg-alkylrest, en C^ -C^ -oksyalkylrest eller en fenyl-C^-C^-alkylrest som i fenylringen også kan være substituert med 1-3 C^ - <C>^ - <a> lkok3ygrupper eller hvori gruppen -NHY også kan være en di-C^ -C^ -alkylaminorest eller resten -NH-GH(R)-CH(OH)-CgH^ (hvori R har den ovenfor angitte betydning), hvis Alk består av 2-5 karbonatomer samt deres salter, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel

hvori Alk betyr en rettlinjet eller forgrenet C,-C._-alkylengruppe og X betyr klor, brom eller jod kondenseres med et amin med den generelle formel III

idet Y har den allerede angitte betydning og eventuelt overføres forbindelser med den generelle formel I, hvori =A-B- betyr =C(0H)-CH2~ etter kjente metoder med vannavspaltende midler i de tilsvarende umettede forbindelser (=A-B- betyr =C=CH-) og/eller acyleres med en ålifatisk Cg-Cg-karboksylsyre og av de dannede basiske forbindelser fremstilles eventuelt saltene.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det som utgangsstoff II anvendes en reaksjonsblanding dannet av en thienyllitium-forbindelse og forbindelsen IV eventuelt etter fjerning av oppløsningsmidlet.

4. Legemiddel, karakterisert ved . at det som virksomt stoff inneholder en forbindelse ifølge et eller flere av de ovennevnte krav sammen med en vanlig farmako logisk bære- og/eller et fortynningsmiddel.

5. Fremgangsmåte til fremstilling av et legemiddel, karakterisert ved at en forbindelse ifølge et eller flere av de foregående krav forarbeides med vanlige farma-søytiske bærestoffer resp. fortynningsmidler til farmasøytiske tilbredninger.

6. Anvendelse av forbindelser ifølge et eller flere av de ovennevnte krav til fremstilling av legemidler.

7. Forbindelser med den generelle formel hvori Alk betyr en rettlinjet eller forgrenet C^ -C^ -alkylgruppe, X betyr klor, brom eller jod.

8. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at forbindelsene med formel II er bis-[thienyl-(3)J-forbindelser.

9. Forbindelser ifølge krav 7, karakterisert ved at forbindelsene med formel II er bis-(thienyl-(2)) - forbindelser.

10. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med den generelle formel II

hvori Alk betyr en rettlinjet eller forgrenet C1-C,_-alkylengruppe og X betyr klor, brom eller jod, k a r a k t' e r i s ert ved at thienyl-(3)- eller thienyl-(2)-litium omsettes med en forbindelse med formel

hvori Alk betyr en rettlinjet eller forgrenet C^ -C^ -alkylengruppe, Z betyr, en lavere alkoksygruppe, klor, brom, jod eller en thienylrest og Hal betyr klor, brom eller jod ved temperaturer, under -50°C i et inert middel.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at omsetningen av thienyllitium-forbindelsen med forbindelsen IV foregår i et inntil -80°C flytende oppløs-ningsmiddelblanding som består av en mettet eter og en mettet hydrokarbon og/eller en mono- eller di-C^<L> C^ -alkylbenzen.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at den dannede reaksjonsblanding anvendes direkte uten isolering av forbindelse II for den videre kondensasjon med en organisk forbindelse som inneholder et primært eller sekundært nitrogenatom.