NO774402L - R fremgangsmaate for fremstilling av metoksy-benzamidderivate - Google Patents
R fremgangsmaate for fremstilling av metoksy-benzamidderivateInfo
- Publication number
- NO774402L NO774402L NO774402A NO774402A NO774402L NO 774402 L NO774402 L NO 774402L NO 774402 A NO774402 A NO 774402A NO 774402 A NO774402 A NO 774402A NO 774402 L NO774402 L NO 774402L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- trifluoromethyl
- carbon atoms
- alkyl
- ether
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- PBQZQTQFQFYBNJ-UHFFFAOYSA-N n-methoxybenzamide Chemical class CONC(=O)C1=CC=CC=C1 PBQZQTQFQFYBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- -1 2-Methoxy-benzoyl halide Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000005034 trifluormethylthio group Chemical group FC(S*)(F)F 0.000 claims description 4
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- MNWSGMTUGXNYHJ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzamide Chemical class COC1=CC=CC=C1C(N)=O MNWSGMTUGXNYHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N isopropyl alcohol Natural products CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SMSVMBMJEYTUOZ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluoro-3-methylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(F)C(C)=C1 SMSVMBMJEYTUOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- WZBPZYCJUADXRS-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C(C(F)(F)F)=C1 WZBPZYCJUADXRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- UUOVPAFAXSKGMP-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(F)C(C(F)(F)F)=C1 UUOVPAFAXSKGMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VOCCEVKUXUIHOI-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=CC=C1F VOCCEVKUXUIHOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- YZIFVWOCPGPNHB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-4-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 YZIFVWOCPGPNHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNVZOHNNPDZYFN-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazole-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC=1C=CON=1 WNVZOHNNPDZYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMZYCBHLNZVROM-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1F MMZYCBHLNZVROM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTKYLVJCMKDNTH-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-sulfamoylbenzamide Chemical compound COC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1C(N)=O GTKYLVJCMKDNTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFZMCFJADJFEBB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-sulfamoylbenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1C(Cl)=O XFZMCFJADJFEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUWRKDCBHVRKOA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-(trifluoromethyl)benzoyl fluoride Chemical compound FC(=O)C1=CC=C(F)C(C(F)(F)F)=C1 LUWRKDCBHVRKOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000012545 Psychophysiologic disease Diseases 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- JGJLWPGRMCADHB-UHFFFAOYSA-N hypobromite Chemical compound Br[O-] JGJLWPGRMCADHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- OEYAFMGVIFWPQI-UHFFFAOYSA-N (1-benzylpyrrolidin-2-yl)methanamine Chemical compound NCC1CCCN1CC1=CC=CC=C1 OEYAFMGVIFWPQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NREUBTUYADXMHQ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(chloromethyl)-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(CCl)=CC=C1Cl NREUBTUYADXMHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQAILWDRVDGLGY-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1C(O)=O SQAILWDRVDGLGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUWYBISTYZABLV-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-(pyrrolidin-2-ylmethyl)-5-sulfamoylbenzamide Chemical compound COC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1C(=O)NCC1NCCC1 XUWYBISTYZABLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIUDHHGROGJSHN-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1C(F)(F)F BIUDHHGROGJSHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDISZQHCHGLJW-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1C(F)(F)F BUDISZQHCHGLJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000012886 Vertigo Diseases 0.000 description 1
- HZDVQEUISWBXPV-UHFFFAOYSA-N [4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(F)C(C(F)(F)F)=C1 HZDVQEUISWBXPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- GUNJVIDCYZYFGV-UHFFFAOYSA-K antimony trifluoride Chemical compound F[Sb](F)F GUNJVIDCYZYFGV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- VMPVEPPRYRXYNP-UHFFFAOYSA-I antimony(5+);pentachloride Chemical compound Cl[Sb](Cl)(Cl)(Cl)Cl VMPVEPPRYRXYNP-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 229930188620 butyrolactone Natural products 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000002903 catalepsic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- CJXGPJZUDUOZDX-UHFFFAOYSA-N fluoromethanone Chemical group F[C]=O CJXGPJZUDUOZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- 231100000029 gastro-duodenal ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001962 neuropharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N ortho-methoxybenzoic acid Natural products COC1=CC=CC=C1C(O)=O ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 231100000889 vertigo Toxicity 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/41—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrogenolysis or reduction of carboxylic groups or functional derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
- C07C49/807—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen all halogen atoms bound to the ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av 2-metoksy-benzamid-derivater i form av racemater eller enantiomerer, med den generelle formel (I)
hvori
står for et kloratom,
eller et radikal S02R5hvori R5er alkyl med 1 til 4 karbonatomer,
eller et radikal S02NRgR7, hvori Rg og R7er like eller forskjellige og står for et hydrogenatom eller et alkyl-radikal med 1 til 4 karbonatomer,
R2 står for et hydrogenatom eller alkyl med 1 til 4 karbonatomer,
R^ og R4står for et halogenatom eller trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkoksy med 1 til 4 karbonatomer eller alkyl med 1 til 4 karbonatomer, og
R 5 står for et hydrogenatom eller et halogenatom eller trifluormetyl, trif luormetoksy, trifluormetyltio, alkoksy med 1 til 4 karbonatomer eller alkyl med 1 til 4 karbonatomer,
såvel som salter derav med farmasbytisk tålbare syrer.
Det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at man omsetter et 2-metoksybenzoyl-halogenid med den generelle formel (II)
hvori R^ har den ovennevnte betydning og X betyr et halogenatom, med et amin med formel (III) i form av racematet eller enantiomeren hvori R2, R2/ R4og R5har den ovennevnte betydning, eller et benzamid med formel (IV) i form av racematet eller enantiomeren med den generelle formel hvori og R 2 har den ovennevnte betydning, omsettes med en forbindelse med formel (V)
hvori R^, R4, R5 og X har den ovennevnte betydning,
idet om onsket, for fremstilling av forbindelser med formel I hvori R2er alkyl med 1 til 4 karbonatomer, underkastes erholdte forbindelser med formel I hvori R2 er hydrogen, for en alkylering.
Benzylradikalet kan bære to eller tre substituenter, og de posisjoner som foretrekkes for tosubstituenter er 3-stillingen og 4-stillingen.
De ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fremstillbare forbindelser inneholder et asymmetrisk karbonatom og kan da eksistere i form av racemater eller enantiomerer.
Forbindelsene kan .anvendes som human- eller veterinær-terapeutika, spesielt på området nervose og psykosomatiske lidelser. Fremgangsmåten utfores ved anvendelse av kjente metoder og man kan omsette et substituert 2-metoksy-benzosyrehalogenid med den generelle formel (El) med et amin med den generelle formel (EI3) i form av racematet eller enantiomeren
I de ovenstående formler (II) og (III) har R^ t R^>R4 °Q R5de samme betydninger som angitt for formel (I) og X betyr et halogen, spesielt klor eller brom.
Denne reaksjon gjennomfbres foretrukket ved lave temperaturer
(-5 til +30°C) i et lbsningsmiddel som f.eks. et keton og i nærvær av et alkalikarbonat.
Om onsket kan man fremstille forbindelser med formel (I) hvori R2står for alkyl, ved forst å fremstille amidet og deretter tilknytte alkylradikalet R^på nitrogenet ved alkylering.
Videre kan man tilknytte radikalet
på nitrogenet i den heterocykliske kjerne ved reaksjon mellom forbindelser med formel (IV) i form av racematet eller enantiomeren hvori og R2har den ovennevnte betydning, med forbindelser med formel (V)
hvori R^, R^og Rj. har den ovennevnte betydning og X står for et halogenatom.
Utgangsforbindelsene med formel (CII) fremstilles på kjent måte, fordelaktig fra butyrolakton.
Utgangsforbindelsene (IV) fremstilles ved debenzylering av den N-benzylerte forbindelse som oppnås ved kondensering mellom 2-metoksy-5-sulfamoyl-benzoylklorid og N-benzyl-2-aminometyl-pyrrolidin.
Utgangsforbindelsene (V) kan fremstilles fra substituerte benzener ved kjente reaksjoner.
Blant forbindelsene (V) er forbindelsene med formel
og de utgangsforbindelser som tjener til deres fremstilling nye forbindelser. Forbindelser med formel (VI)
hvori
R er cyano, formyl, hydroksymetyl, aminometyl, klormetyl, karboksy, fluorkarbonyl, klorkarbonyl, alkoksykarbonyl eller karbamoyl er nye forbindelser.
Det etterfolgende reaksjonsskjema illustrerer fremstilling av disse forbindelser (VI)
Forbindelsene har som nevnt et asymmetrisk karbonatom og oppdeling av forbindelsene gjennomfores ved hjelp av kbssiske metoder, f.eks. ved tilsetning til racematet av en omhyggelig valgt optisk aktiv syre hvoretter de derved oppnådde salter separeres på grunn av deres forskjellige loselighet i et valgt lbsningsmiddel.
Man kan også gjennomfore stereospesifikk syntese av forbindelsene (I), f.eks. ved at man på stereospesifikk måte syntetiserer en av de optiske isomerer av et pyrrolidin (III) som kondenseres med et 2-metoksy-benzoylhalogenid.
Det etterfolgende eksempel 3 illustrerer denne metode.
Oppfinnelsen skal i det fblgende beskrives nærmere ved hjelp av spesifikke eksempler hvori smeltepunktene er bestemt på et Tottoli-apparat. Infrarbd og kjernemagnetisk resonansanalyse bekrefter strukturen av forbindelsene.
EKSEMPEL 1: N- { /l-(4-klor-3-trifluormetyl-benzyl)-2-pyrrolidi-nyl7-metyl} -2-metoksy-5-sulfamoyl-benzamid og dets metansulfonat
Til en opplbsning omrbrt under tilbakelbp av 12,5 g (0,04 mol) N-£-pyrrolidinyl)-2-metoksy-5-sulfamoyl-benzamid i 600 ml aceton tilsettes 7,5. g IC^CO^, 1 krystall av Kl, og deretter sakte i lbpet av 1 time 9,2 g (0,04 mol) 3-trifluormetyl-4-klor-benzyl-klorid i 150 ml aceton.
Deretter fortsettes oppvarmingen under tilbakelbp og omrbring i
3 timer. Det filtreres varmt og bunnfallet vaskes flere ganger med aceton. Etter avdamping av aceton til tbrrhet behandles resten med petroleter, vaskes to ganger hver gang med 150 ml eter og tbrkes maksimalt.
Produktet omkrystalliseres fra aceton med behandling med plantekull. Produktet opplbses på nytt i aceton, tilsettes 5 ml konsentrert amoniakk og et stort overskudd av vann. Produktet utfelles, avsuges på filter, vaskes med vann, avsuges maksimalt på filteret og torkes i tbrkeskap til konstant vekt.
Det avsluttes med en omkrystallisering en gang fra metanol og en gang fra aceton. Produktet vaskes med eter og torkes i varm desikator. Det oppnådde produkt smelter ved 197 til 198°C.
Metansulfonat
Basen i opplosning i aceton tilsettes en stbkiometrisk mengde metansulfonsyre. Saltet felles ut, avsuges påÆilter, vaskes med eter og omkrystalliseres fra metanol. Produktet torkes i varm desikator.
Smp. = 214 - 215°C.
EKSEMPEL 2: N-^ /l-(4-fluoro-3-trifluormetyl-benzyl)-2-py r roi idi ny 1^-mety 1 j* - 2 -me t ok sy- 5 - sul f amoy 1 - ;benzamid og dets metansulfonat; ;
1. Fremstilling av utgangsforbindelser;1.1 3-trifluormetyl-4-fluoro-benzosyre (7), dens fluorid (6) og dens klorid (8). ;a) 3-metyl-4-fluor-acetofenon (II);I en 250 ml Erlenmeyer-kolbe innfores 36 g (0,33 mol) ortofluortoluen og 18,4 g (0,14 mol) aluminiumklorid. Det oppvarmes til 35°C og innfores dråpevis en opplosning av 8,8 g (0,11 mol) acetylklorid i 8 ml ortofluortoluen. Etter avsluttet tilsetning oppvarmes i 2 timer ved 35°C. Det avkjbles, hydrolyseres med en blanding av is og saltsyre, ekstraheres med eter, eterfasen torkes over MgS04, MgS04frafiltreres og eterfasen rektifiseres. ;Man oppnår overskuddet av ortofluoretylen med kokepunkt20= 35°c og oppnår det onskede 4-fluor-3-metyl-acetofenon. ;KokepunktQ Q1 = 68 - 70°C.;Denne forbindelse er tidligere beskrevet av BUU-HOI et JACQUIGNON, J. Chem. Soc. (1952) side 4173-5. ;b) 3-metyl-4-fluor-benzosyre (3) og dens klorid (4).;I en 10-liters reaktor avkjblt med en blanding av is og salt ;innfores 3 1 vann, 672 g NaOH og 1,51 kg knust is. Deretter innfores under kraftig omrbring ved temperatur mellom 0 og 10°C 352 ml brom. Temperaturen får stige til 22°C og i lbpet av 15 min. tilsettes 160 g 3-metyl-4-fluor-acetofenon (II). Deretter omrbres det ytterligere i 4 timer ved 24 - 25°C. Overskudd av hypobromitt spaltes med 60 ml natriumbisulfitt og det filtreres for å oppnå en klar lbsning. ;Det ekstraheres med eter og den vandige fase syres med konsentrert saltsyre hvorved syren utfelles. Den frafiltreres, vaskes med vann, avvannes på filter og torkes i desikator oppvarmet til 40°C under vakuum. ;Smp. 165 - 167°C. ;Denne forbindelse er tidligere beskrevet av BUU-HOI et JACQUIGNON, J. Chem. Soc. (1952) side 4173 - 5. ;Til 740 ml tionylklorid tilsettes under omrbring 346 g av syren (3) og 3 dråper pyridin. Deretter oppvarmes under tilbakelbp under omrbring i 4 timer. Tionylkloridet i overskudd avdampes og ved destillasjon under redusert trykk oppnås kloridet. ;Kokepunktiy = 129 - 133°C.;c) 3-trikloraretyl-4-fluor-benzoylklorid (5).;Til 50 g av syrekloridet (4) tilsettes 2,7 g PC15og det ;oppvarmes ved 190°C under omrdring. Deretter fores en strbm av klor gjennom opplbsningen. Man folger reaksjonen ved hjelp av kjernemagnetisk resonansanalyse. Ved avsluttet reaksjon (omtrent 40 timer) destilleres under redusert trykk.. Reaksjons-varigheten kan gjbres kortere ved bestråling med en UV-lampe. ;KokepunktQ ^ = 84°C.;d) 3-trifluormetyl-4-fluor-benzoylfluorid (6).;Til 12,5 g av syrekloridet (5) tilsettes 13 g SbF3og det ;oppvarmes under oppvarming til 70°C. Ved denne temperatur tilsettes 4 til 5 dråper SbCl5og blandingen oppvarmes hurtig til 220 til 230°C mens man lar fluss-syren avdestillere. ;Kokepunktlg = 57 - 60°C.;e) 3-trifluormetyl-4-fluor-benzosyre (7).;10 g av fluoridet (6) tilsettes til 150 ml vann. Det dannes et ;bunnfall som filtreres på glassfilter og bunnfallet vaskes med vann. Bunnfallet omrbres i 1 time i 20% NaOH. Ved tilsetning av konsentrert HC1 oppnås syren (7). ;Filtratet som inneholder en olje omrbres i 1 time med NaOH i overskudd. Ved surgjbring oppnås på nytt 3-trifluormetyl-4-fluor-benzosyren (7). ;Smp. 115 - 116°C. ;3-trifluormetyl-4-fluor-benzosyre kan likeledes oppnås ved å gå ut fra nitrilet (13) beskrevet i det etterfblgende. ;f) 3-trifluormetyl-4-fluor-benzoylklorid (8).;Under tilbakelbp og oppvarming oppvarmes i 2 timer 1,4 g (0,67 ;mol) av syren (7) med 2 ml tionylklorid og 1 dråpe pyridin. Tionylklorid i overskudd avdampes og resten loses i eter. Det filtreres, eter avdampes og det destilleres under redusert trykk fra en retorte. ;Kokepunkt6 = 80 - 90°C.;1.2 3-trifluormetyl-4-fluor-benzamid (12);Det rå syreklorid (8) tilsettes til en omrbrt konsentrert amoniakklbsning. Det omrbres i 1,5 time og produktene settes bort over natten. Det tilsettes 100 ml vann og blandingen settes under vakuum for å fjerne overskudd av amoniakk. Det filtreres deretter på glassfilter. Amidet opplbses på nytt i eter, torkes over MgS04, filtreres og inndampes til tbrrhet. Det omkrystalliseres to ganger fra petroleter inneholdende 15% eter. Det torkes i tbrkeskap ved 60°C. ;Smp. = 87 - 88°C.;Man kan også oppnå amidet (12) ved å gå ut fra 3-trifluormetyl-4-fluor-benzoylfluorid ved samme arbeidsmåte. ;Amidet kan også fremstilles ved å gå ut fra nitrilet (13) som er beskrevet i det etterfblgende. ;1.3 3-trifluormetyl-4-fluor-benzylamin (15).;Til 1,7 g LiAlH^i 50 ml vannfri eter under omrbring tilsettes sakte 2,5 g av amidet (12) i opplosning i 25 ml vannfri eter slik at det foregår en forsiktig tilbakelbpskoking. Deretter oppvarmer man i 4 timer under tilbakelbp og omrbring og blandingen settes bort over natten. Det avkjbles ved hjelp av et isblandet vannbad og hydrolyse foretas ved innfbring av et overskudd av en med eter, torkes over MgSO^, filtreres og inndampes til torrhet. Resten destilleres under redusert trykk. ;KokepunktQ 5 = 55 - 60°C.;1.6 l-hydroksymetyl-3-trifluormetyl-4-fluor-benzen (10);1. metode; Til 17,7 galdehyd^ (14) i 100 ml alkohol tilsettes under omrbring og avkjbling på et bad av isblandet vann 5 g NaBH^i lbpet av omtrent 10. min. Deretter omrbres i 1 time ved omgivelsenes temperatur og det inndampes til torrhet under redusert trykk (bad ved 50°C). Resten hydrolyseres med isblandet vann og surgjbres med 10% HC1. Det ekstraheres med eter, torkes over MgSO^, filtreres, og eter avdampes. Det oppnås en olje som er ren ved analyse (CCM). 2. metode; ;Til 0,55 g LiAlH4i 25 ml vannfri eter tilsettes ved forsiktig tilbakelbpskoking 1,7 g av esteren (9) i 10 ml eter. Deretter oppvarmes under tilbakelbp og omrbring i 3 timer. Etter avkjbling hydrolyseres med et overskudd av fortynnet NaOH-lbsning, bunnfallet filtreres på glassfilter og vaskes med eter og eterfasen torkes over MgSO^, filtreres, eter avdampes og alkoholen (10) destilleres under redusert trykk. ;Kokepunkt q1= 80~85°c*
1.7 l-klormetyl-3-trifluormetyl-4-fluor-benzen (11)
Til en omrbrt lbsning under tilbakelbp av 17,7 g alkohol (10)
i 120 ml benzen tilsettes 25 ml tionylklorid. Deretter oppvarmes under tilbakelbp og omrbring til fullstendig reaksjon (reaksjonen fblges ved CCM silika^CH2Cl2) varighet 70 timer (fra tid til annen tilsettes en dråpe pyridin eller alternativt en dråpe DMF).
Benzen avdestilleres og resten destilleres under redusert trykk.
Kokepunkt2= 71°C.
1.8 3-trifluormetyl-4jj.fluor-etylbenzoat (9)
2 g av syrekloridet (8) tilsettes til en omrbrt opplosning av
50 ml abs. alkohol under tilbakelbp. Det oppvarmes under tilbakelbp i 30 min. og inndampes til torrhet ved atmosfæretrykk. Man destillerer under redusert trykk fra en retorte.
KokepunktQ 2 = 85 - 90°C.
2. Forbindelse ( I)
N-(2-pyrrolidinyl)-metyl-2-metoksy~5-sulfamoyl-benzamid og 3-trifluormetyl-4-fluor-benzylklorid omsettes under de samme betingelser som i eksempel 1. Man oppnår den tilsiktede forbindelse med smp. 188 - 189°C. Metansulfonatet har et smp. 233 - 234°C.
EKSEMPEL 3 : N- { /l- (3-trif luormetyl-4-f luor-benzyl) -2-pyrrolidinyl7-méyl^ -2-metoksy-5-sulfamoyl-benzamid ( R) (+) og dets metansulfonat ( R) (-)
1. Total stereospesifikk syntese
Reaksjonsskjema (se etterfblgende side)
Trinn 1; 1-(3-trifluormetyl-4-fluor-benzyl)-2-okso-pyrrolidin-5-karboksylsyre (R) (-)
I en Erlenmeyer-kolbe innfores 27,6 g (0,187 mol) glutaminsyre (R) og 187 ml NaOH (2N). Under nitrogenstrbm tilsettes dråpevis 26 g (0,187 mol) 4-fluor-3-trifluormetyl-benzaldehyd i metanol. Det omrbres ved omgivelsenes temperatur i 1 dbgn og blandingen settes bort over natten.
Opplbsningen hydrogeneres under atmosfæretrykk og ved omgivelsenes trykk med katalysator Pd/C. Etter at det teoretiske hydrogenvolum er absorbert frafiltreres katalysatoren og metanol avdampes. Den vandige lbsning isoleres og ekstraheres med eter. Den vandige lbsning tilsettes saltsyre (IN) til pH = 4. Det hvite faststoff som er utfelt frafiltreres. Faststoffet blandes med vann og innstilles til pH 2,5. Det oppvarmes ved 100°C i 2 timer. Det avkjdles og produktet krystalliserer. Det filtreres, oppldses i kloroform og torkes over magnesiumsulfat. Den organiske fase konsentereres og det isoleres en olje som krystalliseres fra cykloheksan. Det avsuges på filter og torkes. Det oppnås det tilsiktede produkt som smelter ved 100 - 101°C.
IR og kjernemagnetisk resonansanalyse bekrefter strukturen.
Reaksjonsskjemaet for 1. trinn er gjengitt i det fdlgende. Bare det endelige produkt, den tilsiktede syre, isoleres.
Trinn 2; 1-(trifluormetyl-4-fluor-benzyl)-2-okso-pyrrolidin-5-metylkarboksylat (R)
I en Erlenmeyer-kolbe innfores 40 g (0,131 mol) av 1-(4-fluor-3-trifluormetyl-benzyl)-2-okso-pyrrolidin-5-karboksylsyre (R) og 100 ml metanol. Det oppvarmes ved 40°C og innfores dråpevis 18,7 g (0,157 mol) tionylklorid. Det oppvarmes under tilbakeldp i 4 timer.
Det inndampes til torrhet og det oppnås en oljeaktig rest som destilleres.
KokepunktQ Q5 = 130°C
Den destillerte olje krystalliserer ved omgivelsenes temperatur.
Smp. =60,5 - 61°C.
Kjernemagnetisk resonans spektrum RMN bekrefter strukturen.
Trinn 3; 1-(3-trifluormetyl-4-fluor-benzyl)-2-oksopyrrolidin
5-karboksamid (R) (-)
I en 1-liters Erlenmeyer-kolbe innfores 400 ml metanol og oppløsningen mettes med ammoniakk under avkjbling på is. Det innfores 35,8 g (0,112 mol) 1-(4-fluor-3-trifluormetyl-benzyl)-2-okso-pyrrolidin-5-metylkarboksylat (R) og det omrbres i 8 timer ved omgivelsenes temperatur.
Det inndampes til torrhet og oppnås et faststoff som omkrystalliseres fra aceton.
Smp. 204,5 - 20 5°C.
RMN-spektralanalyse bekrefter strukturen.
Trinn 4: 1-(3-trifluormetyl-4-fluor-benzyl)-2-aminometyl-pyrrolidin (R)
I en Erlenmeyer-kolbe innfores 300 ml vannfri eter og under nitrogenstrom tilsettes 12,5 g (0,328 mol) av dobbelthydridet av litium og aluminium.
Det innfores deretter 25 g (0,0821 mol) av det ovennevnte amid
i små porsjoner og det oppvarmes under tilbakelbp i 16 timer.
Det hydrolyseres med en lbsning av 10% av dobbelttartratet av natrium og kalium. Faststoffet frafiltreres og vaskes med eter. Eterfåsene slås sammen og inndampes. Det oppnås en olje som destilleres.
KokepunktQ 05 = 88°C.
Strukturen bekreftes av analyser IR og RMN.
Trinn 5; N- •[ /l- (3-trif luormetyl-4-f luor-benzyl) -2-pyrrolidinyl7-metyl^. 2-metoksy-5-sulf amoyl-benzamid (R) og dets metansulfonat (R)
I en Erlenmeyer-kolbe innfores 13 g (0,054 mol) av det ovennevnte amin, 7,5 g (0,054 mol) kaliumkarbonat og 100 ml aceton.
Under avkjbling (t ^ 10°C) og under nitrogenstrom innfores dråpevis 13,4 g (0,054 mol) 2-metoksy-5-sulfamoyl-benzosyre i aceton. Det omrbres ved denne temperatur i 2 timer. Deretter inndampes til torrhet, resten opptas i vann og eter og uopplbselig substans frafiltreres. Den uopplbselige substans opplbses i kloroform og torkes over magnesiumsulfat. Det inndampes til torrhet,og oppnås den tilsiktede forbindelse som omkrystalliseres fra en blanding isopropyleter/isopropylalkohol.
Etter eluering med etylacetat i silikagelkolonne oppnås etter avdamping et faststoff som omkrystalliseres fra en blanding i sopropylet er/i sopropylalkohol.
Smp. 144 - 145°C.
Metansulfonat
I en Erlenmeyer-kolbe innfores 2,6 g (0,0053 mol) av basen i aceton og det tilsettes 0,5 g (0,0053 mol) metansulfonsyre.
I lbpet av noen minutter utfelles saltet som vaskes med aceton og torkes.
F = 182,5 - 183°C.
2. Kondensering
Trinn 1 N-/2-pyrrolidinylmety2,7-2-metoksy-5-sulf amoylbenzamid og dets hydroklorid (R) (-)
N-/1 -benzyl -£-pyrrolidinyl) -mety^-2-metoksy-5-sulfamoylbenzamid (R) (+) debenzyleres,
oppnådd enten ved stereospesifikk syntese ved å gå ut fra 2-metoksy-5-sulfamoylbenzosyreklorid og l-benzyl-2-aminometyl-pyrrolidin (R) (+) eller ved oppspalting av racemisk N-/"(l-benzyl-2-pyrrolidinyl)metyl7metoksy-2-5-sulf amoylbenzamid ved hjelp av dibenzoylvinsyre D.
For dette anbringes i en autoklav på 1 1 34,8 g av den benzylerte forbindelse, 800 cm 3eddiksyre og 7,5 g 10% palladium på karbon.
Det gjennomfbres en hydrogenering under trykk 90 kg/cm 2ved 100°C i 12 timer, deretter avsuges katalysatoren på filter og eddiksyren avdampes. Den viskose rest opptas i etanol og tilsettes et overskudd av saltsyreholdig alkohol under omrbring. Et hvitt faststoff utkrystalliseres meget hurtig. Etter omrbring ved svak temperatur avkjbles og faststoffet avsuges på filter og torkes.
Ved omkrystallisering fra etanol med litt metanol under tilbakelbp og avsuging oppnås et hvitt faststoff.
Trinn 2 N- | /I-(4-fluor-3-trifluormetyl-3-benzyl)-2-pyrrolidinyl/metylj"2-metoksy-5-sulfamoylbenzamid (R) (+) og dets metansulfonat (R) (-) 1. I en Erlenmeyer-kolbe innfores 42,8 g (0,136 mol) 2- metoksy-5-sulfamoyl-N-(2-pyrrolidinylmetyl)benzamid (R) (-), 18,8 g (0,136 mol) kaliumkarbonat, noen krystaller av kaliumjodid og acetonitril. Det tilsettes dråpevis 29,1 g (0,136 mol) 3- trifluormetyl-4-fluor-benzylklorid og det oppvarmes under tilbakelbp i 8 timer. Det inndampes til torrhet og resten opptas i en blanding vann/eter og produktet filtreres, opplbses i kloroform, torkes over magnesiumsulfat og den organiske fase inndampes.
Det oppnås et faststoff som omkrystalliseres fra en blanding eter/i sopropylalkohol. 2. I en Erlenmeyer-kolbe innfores 57,3 g (0,117 mol) av basen opplost i aceton, og tilsettes 11,25 g (0,117 mol) metansulfonsyre i aceton.
Det utfelles et hvitt faststoff som filtreres og torkes. EKSEMPEL 4 N- ^/l-(3,4-diklor-benzyl)-2-pyrrolidinyl7metyl5 -2-metoksy- 5- sulfamoyl- benzamid og dets metansulf onat Basen oppnås ved reaksjon mellom 3,4-diklor-benzylkloridet som fåes i handelen og N-/"(2-pyrrolidinyl)-mety3l7-2-metoksy-5-sulfamoyl-benzamidet, i aceton og i nærvær av kaliumkarbonat.
Til en omrort suspensjon under tilbakelbp av 12,5 g (0,04 mol) N-/"(2-pyrrolidinyl)-metyl7-2-metoksy-sulf amoylbenzamid i 600 ml aceton inneholdende 7,5 g I^CO^og en krystall av Kl, tilsettes i lbpet av 2 timer en opplosning av 8 g 3,4-diklorbenzylklorid i 200 ml aceton. Blandingen bringes til tilbakelbp i 2 timer, filtreres varm og bunnfallet vaskes med kokende aceton. Det inndampes til torrhet og resten behandles på glassfilter med petroleter. Det vaskes med petroleter og torkes i tbrkeskap. Bunnfallet opplbses på nytt i 350 ml aceton og 75 ml konsentrert ammoniakk. Det behandles med plantekull, filtreres og konsentreres til omtrent 250 mlc Volumet suppleres til 1200 ml med vann. Produktet utfelles og det filtreres på glassfilter, vaskes med vann, avsuges påÆilter og torkes i tbrkeskap.
Produktet opplbses på nytt i 450 ml kokende alkohol, behandles med kull, filtreres og konsentreres til et volum på 200 ml. Produktet krystalliserer. Det avsuges på glassfilter, vaskes med alkohol og eter, avsuges på filter og torkes i tbrkeskap.
Smp. = 180 - 181°C.
Metansulfonat
Til 7,6 g av basen i opplosning i 600 ml kloroform og 50 ml metanol tilsettes 1,6 metansulfonsyre. Saltet krystalliseres. Det avsuges på glassfilter, avvannes og torkes i tbrkeskap.
Ved omkrystallisering fra metanol, vasking med eter, avsuging på filter og tbrking i varm desikator oppnås metansulfonatet med smp. 201 - 202°C.
I den etterfølgende tabell I er angitt relative data for forbindelsene fra eksemplene. Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen ble underkastet farmakologiske forsbk som viser deres interessante psykotrope egenskaper. Forbindelsene ble tilfort i form av deres metansulfonater.
Akutt toksisitet ble bedbmt med hanmus av stammen Swiss CD 1 med midlere vekt 20 g.
Den nevrofarmakologiske virkning ble undersbkt ved hjelp av fblgende to prover: 1) apomorfinantagonisme i hanmus av stammen Swiss CD 1 med midlere vekt 20 g, i henhold til/hetoden til Puech A, (Europ.
J. Pharmacol. 1976, 36, 439).
2) kataleptisk virkning i hanrotter av stammen Sprague Dawley (Charles River) med vekt 130 g i henhold til metoden til Tedeschi et Coll. (Arch. Intern. Pharmacodyn. 1959, 122, 129), (aktivitet forutsett mot nevrologiske lidelser av ekstrapyramidal opprinnelse i mennesker).
Ved disse to prover ble resultatene uttrykt som 50% aktive doser (AD 50).
Resultatene er samlet i den etterfblgende tabell II.
Undersøkelsene av de foregående resultater viser at forbindelsene kan anvendes ved behandling av forskjellige psykosomatiske lidelser, som gastro-duodenale sår, migrene, vertigo, ved depressive og psykiske lidelser, spesielt ved eldre mennesker, og i stbrre doser ved psykoser, ut fra forbindelsenes nevroleptiske egenskaper uten sekundære virkninger.
Forbindelsene kan innfores i vanlige preparatformer enten ved oral, endorektal eller parenteral tilforsel.
Totaldose kan utgjore fra 5 til 300 mg.
Claims (1)
- Fremgangsmåte for fremstilling av derivater 2-metoksybenzamider i form av racemater eller enantiomerer, med den generelle formel-hvori R, står for et kloratom, eller et radikal SC^Rtj hvori R5 er alkyl med 1 til 4 karbonatomer, eller et radikal S02 NRgR7 hvori Rg og R7 er like eller forskjellige og står for hydrogen eller alkyl med 1 til 4 karbonatomer, R2 står for et hydrogenatom eller alkyl med 1 til 4 karbon atomer, Rg og R4 står for et halogenatom eller trifluormetyl, trifluor metoksy, trifluormetyltio, alkoksy med 1 til 4 karbonatomer eller alkyl med 1 til 4 karbonatomer, og R^ står for et hydrogenatom eller et halogenatom eller trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkoksy med 1 til 4 karbonatomer eller alkyl med 1 til 4 karbonatomer og deres syreaddisjonssalter med farmasøytisk tålbare syrer, karakterisert Ved at man enten omsetter et 2-metoksy-benzoylhalogenid med formel (II)hvori R^ har den ovennevnte betydning og X står for et halogenatom, med et amin med formel (III) i form av racematet eller enantiomeren hvori R2 , R^ t R4 °^ R5 *ar ^en ovennevnte betydning, eller man omsetter et benzamin med formel (IV) i form av racematet eller enantiomeren ;hvori R, og R2 har den ovennevnte betydning med en forbindelse med formel (V) ;hvori R^ , R4 , R^ og X har den ovennevnte betydning, idet man om onsket, for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvori R2 er alkyl med 1 til 4 karbonatomer, underkastes erholdte forbindelser med formel (I) hvori R2 er hydrogen, for en alkylering.*
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR7639033A FR2375167A1 (fr) | 1976-12-24 | 1976-12-24 | Derives de trifluoromethyl-3 benzene |
FR7639034A FR2378520A1 (fr) | 1976-12-24 | 1976-12-24 | Derives de methoxy-2 benzamides |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO774402L true NO774402L (no) | 1978-06-27 |
Family
ID=26219761
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO774402A NO774402L (no) | 1976-12-24 | 1977-12-21 | R fremgangsmaate for fremstilling av metoksy-benzamidderivate |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5382771A (no) |
AU (1) | AU3192177A (no) |
DE (1) | DE2757406A1 (no) |
DK (1) | DK575877A (no) |
ES (1) | ES465366A2 (no) |
FI (1) | FI773911A (no) |
GB (1) | GB1556566A (no) |
GR (1) | GR66082B (no) |
IL (1) | IL53680A0 (no) |
LU (1) | LU78773A1 (no) |
NL (1) | NL7714301A (no) |
NO (1) | NO774402L (no) |
NZ (1) | NZ186075A (no) |
SE (1) | SE7714659L (no) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3005722A1 (de) * | 1980-02-15 | 1981-08-20 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Trifluormethylbenzylester, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in schaedlingsbekaempfungsmitteln |
CA1157884A (en) * | 1980-04-16 | 1983-11-29 | Byron R. Cotter | Process for the preparation of trifluoromethylbenzoyl halides |
-
1977
- 1977-12-21 NO NO774402A patent/NO774402L/no unknown
- 1977-12-22 IL IL53680A patent/IL53680A0/xx unknown
- 1977-12-22 FI FI773911A patent/FI773911A/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-12-22 GB GB53570/77A patent/GB1556566A/en not_active Expired
- 1977-12-22 AU AU31921/77A patent/AU3192177A/en active Pending
- 1977-12-22 DE DE19772757406 patent/DE2757406A1/de not_active Withdrawn
- 1977-12-22 DK DK575877A patent/DK575877A/da unknown
- 1977-12-22 NZ NZ186075A patent/NZ186075A/xx unknown
- 1977-12-22 SE SE7714659A patent/SE7714659L/xx unknown
- 1977-12-23 NL NL7714301A patent/NL7714301A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-12-23 JP JP15630677A patent/JPS5382771A/ja active Pending
- 1977-12-23 LU LU78773A patent/LU78773A1/xx unknown
- 1977-12-23 ES ES465366A patent/ES465366A2/es not_active Expired
- 1977-12-27 GR GR55032A patent/GR66082B/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB1556566A (en) | 1979-11-28 |
NZ186075A (en) | 1979-11-01 |
SE7714659L (sv) | 1978-06-25 |
AU3192177A (en) | 1979-06-28 |
FI773911A (fi) | 1978-06-25 |
GR66082B (no) | 1981-01-15 |
LU78773A1 (fr) | 1979-07-20 |
JPS5382771A (en) | 1978-07-21 |
DK575877A (da) | 1978-06-25 |
IL53680A0 (en) | 1978-03-10 |
DE2757406A1 (de) | 1978-06-29 |
ES465366A2 (es) | 1978-09-16 |
NL7714301A (nl) | 1978-06-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4321387A (en) | Process for the preparation of optically active nicotine analogs | |
NO172342B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 2-(2-(4-((4-klorfenyl)-fenylmethyl)-1-piperazinyl)-ethoxy)-eddiksyre og dens dihydroklorid, og mellomprodukt for anvendelse ved fremgangsmaaten | |
DK164937B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-alkyl-2-aminotetralinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt 1-alkyl-2-aminotetralinderivater til anvendelse som udgangsmateriale i fremgangsmaaden | |
NO162176B (no) | Middel for bekjempelse av plantesykdommer og anvendelse derav. | |
HU190023B (en) | Process for producing imidazoline derivatives and non toxic salts thereof | |
JPS5825657B2 (ja) | シンキビス − アルカノ−ルアミンルイノ セイゾウホウホウ | |
EP0030526B1 (en) | New phenyl-azacycloalkanes, processes for preparation and pharmaceutical preparations for such compounds | |
JPH05509311A (ja) | 1,4―二置換ピペラジン | |
NO121950B (no) | ||
DK154137B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af meta-sulfonamido-benzamidderivater | |
US3969397A (en) | Process for the preparation of l-dopa | |
DD294718A5 (de) | Verfahren zur herstellung von krampfloesenden mitteln | |
HU203338B (en) | Process for producing thiofene derivatives | |
DE3721260A1 (de) | Neue indolylpropanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie die verbindungen enthaltende zubereitungen | |
JPH04500356A (ja) | 1―アミノメチル―1,2,3,4―テトラヒドロナフタレン | |
IE922090A1 (en) | 2-(1-piperidyl)ethanol derivatives, their preparation and¹their therapeutic application | |
NO143625B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av 2-metoksy-benzamider | |
NO774402L (no) | R fremgangsmaate for fremstilling av metoksy-benzamidderivate | |
EP0078241A2 (de) | Furane | |
CA1254561A (en) | 3-aminocarbonylmethoxy-5-phenylpyrazole compounds, method of their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
JP3135170B2 (ja) | アミノメチル置換2,3−ジヒドロピラノ〔2,3−b〕ピリジン類 | |
NO843203L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av indolderivater | |
DK152752B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af l-sulpirid | |
NO158016B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av (-)-2-(1-(2,6-diklor-fenoksy)-etyl)-1,3-diazacyklopent-2-en. | |
IE45544B1 (en) | Aptically active n-substituted pyrrolidines |