NO772745L - Fremgangsm}te for fremstilling av n-substituerte pyrrolidiner - Google Patents
Fremgangsm}te for fremstilling av n-substituerte pyrrolidinerInfo
- Publication number
- NO772745L NO772745L NO772745A NO772745A NO772745L NO 772745 L NO772745 L NO 772745L NO 772745 A NO772745 A NO 772745A NO 772745 A NO772745 A NO 772745A NO 772745 L NO772745 L NO 772745L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- carbon atoms
- pyrrolidine
- radical
- alkyl
- stated
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 30
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- -1 amido ester Chemical class 0.000 claims description 13
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 8
- HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N [(2s)-pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound OC[C@@H]1CCCN1 HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 6
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 5
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 4
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 5-oxoproline Chemical compound OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 4
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 claims description 4
- MWIXENPCUPDSOS-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanehydrazide Chemical compound NNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MWIXENPCUPDSOS-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005034 trifluormethylthio group Chemical group FC(S*)(F)F 0.000 claims description 3
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 claims description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- AUKXFNABVHIUAC-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-ylmethylamine Chemical compound NCC1CCCN1 AUKXFNABVHIUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 2
- WGOIHPRRFBCVBZ-UHFFFAOYSA-N 5-oxopyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCC(=O)N1 WGOIHPRRFBCVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims 1
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 claims 1
- 101150107042 pyrD gene Proteins 0.000 claims 1
- 101150092104 pyrDB gene Proteins 0.000 claims 1
- VLJNHYLEOZPXFW-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCCN1 VLJNHYLEOZPXFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 25
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 5
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SQAILWDRVDGLGY-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1C(O)=O SQAILWDRVDGLGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- UNRBEYYLYRXYCG-UHFFFAOYSA-N (1-ethylpyrrolidin-2-yl)methanamine Chemical compound CCN1CCCC1CN UNRBEYYLYRXYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CCCCC1 KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 2
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000001476 sodium potassium tartrate Substances 0.000 description 2
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- IZXWCDITFDNEBY-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CCl)C=C1 IZXWCDITFDNEBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVGUBDIPIWRNTI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]-5-oxopyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC(=O)N1CC1=CC=C(F)C=C1 HVGUBDIPIWRNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMMGVXJCLACEGS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(chloromethyl)pyrrolidin-1-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)N1CCCC1CCl CMMGVXJCLACEGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQNVOVAHJAHGQP-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)N1CCCC1CO VQNVOVAHJAHGQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTKYLVJCMKDNTH-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-sulfamoylbenzamide Chemical compound COC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1C(N)=O GTKYLVJCMKDNTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N Diacetyl Chemical group CC(=O)C(C)=O QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N F[C](F)F Chemical compound F[C](F)F WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N L-prolinamide Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1 VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N O-methylsalicylic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(O)=O ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical group C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- UNRBEYYLYRXYCG-ZETCQYMHSA-N [(2s)-1-ethylpyrrolidin-2-yl]methanamine Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CN UNRBEYYLYRXYCG-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- BOKXGTOMUFSZQX-UHFFFAOYSA-N [1-[(4-fluorophenyl)methyl]pyrrolidin-2-yl]methanamine Chemical compound NCC1CCCN1CC1=CC=C(F)C=C1 BOKXGTOMUFSZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- OQIQSTLJSLGHID-WNWIJWBNSA-N aflatoxin B1 Chemical compound C=1([C@@H]2C=CO[C@@H]2OC=1C=C(C1=2)OC)C=2OC(=O)C2=C1CCC2=O OQIQSTLJSLGHID-WNWIJWBNSA-N 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005153 alkyl sulfamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- OYJXTOVLKZDGFK-UHFFFAOYSA-N ethanol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCO.CC(C)OC(C)C OYJXTOVLKZDGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043131 pyroglutamate Drugs 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Fremgangsmåte for fremstilling av
N-substituerte pyrrolidiner.
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for stereo-spesifikk fremstilling av optisk aktive N-substituerte pyrrolidiner egnet for anvendelse for fremstilling av optisk aktive benzamider som bærer en pyrrol'idinylmetyl-substituent.
De N-substituerte pyrrolidiner som fremstilles ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen tilsvarer de følgende symmetriske formler I (R) og I (S):
hvori R står for
- enten et alkylradikal CHgR^med 1 til 5 karbonatomer
(R^ har 1 til 4 karbonatomer eller står for et hydrogenatom)
- eller et radikal med formel
hvori A er en rettkjedet eller forgrenet alkylenkjede med 1 til 4 karbonatomer og
Rg, fijog R^står hver for seg for et hydrogenatom, et halogenatom, spesielt klor eller fluor, et trifluormetyl-radikal, trifluormetoksy, trifluor-metyltio, alkyl med 1 til 4 karbonatomer eller alkoksy med 1 til 4 karbonatomer,
- eller et radikal med formel
hvori ji er en rettkjedet eller forgrenet alkylenkjede med 1 til 4 karbonatomer og m er 2, 3, 4 eller 5. Forbindelsene med formel I er utgangssubstanser for syntese av substituerte optisk aktive benzamider med formel II
hvori
R har den ovennevnte betydning og X står for et kloratom, et radikal SOjR^eller S<C>^N Rgff7thvori R^ står for et alkylradikal med 1 til 4 karbonatomer og Rg og R7, som er like eller forskjellige, står for et hydrogenatom eller et alkylradikal med 1 til 4. karbonatomer.
Forbindelsene med formel II oppnås ved kondensering av aminet
I med en o-metoksy-benzosyre eller et av dens derivater.
Benzamidene II er forbindelser med terapeutisk virkning og er tidligere beskrevet i litteraturen.
Pyrrolidinene (I (R) og I (S) hvori R er alkyl kan føre til følgende benzamider II»
hvori R er alkyl med 1 til .5 karbonatomer, B er et hydrogenatom eller alkyl med 1 til 5 karbonatomer og C, D og E står for.et hydrogenatom, et halogenatom, alkoksy med 1 til 5 karbonatomer, nitro, amlno, alkylamino, dialkylamino eller alkanoylamlno,
acyl med 1 til 5 karbonatomer, cyano, sulfamoyl, alkylsulfamoyl eller dialkylsulfamoyl, alkylsulfonyl, trihalogen-metyl, alkyltio, polyfluor-alkyl eller polyfluor-alkylsulfonyl.
Den absolutte konfigurasjon av enantiomerene med formel I (R) og I (S) er påvist ved slektskap med L-prolinol hvor den absolutte konfigurasjon er kjent og den venstre-dreiende enantiomer I
(S) <-).
L-prolinol har en absolutt konfigurasjon (S) (Sinister mot urviseren) etter reglene til Cahn, Ingold et Prélog, påvist på basis av L-prolin hvor konfigurasjonen (S) er bestemt ved hjelp av en røntgenanalyse (Buckingham et Al. Comm. 1969, 583).
Rekkefølgen av kjemiske reaksjoner, som ikke forstyrrer den absolutte konfigurasjon av det asymmetriske karbon og dets benevnelse (R) eller (S) i regelverket til Cahn, Ingold og Prélog, kan da bare føre til enantiomeren I (S) som selv fører til derivatet ti (S).
Den foreliggende oppfinnelse vedrører således en stereospesifikk syntese som tillater oppnåelse av enantiomerene (R) eller (S) med formler I og II.
Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen består i å fremstille forbindelsene I ved stereospesifikk syntese ved å gå ut fra prolin eller glutaminsyre (R) eller (S) eller en forbindelse avledet fra disse (pyroglutaminsyre, prolinol) ved å føre utgangsprodukt-pyrrolidinene som bærer et assymetrisk karbonat om i a-stilling til enaminert gruppe, gjennom en rekkefølge av kondensasjoner, forestringer, amideringer, ringslutninger og reduksjoner.
Reaksjonsskjemaene er gjengitt i det følgende.
I reaksjonsskjemaene betyr betegnelsene følgende:
alk » CH3 eller C2H5
X halogen (Coretrukket Cl)
R<*>o enten R^(H eller alkyl med 1 til 4 karbonatomer)
A<*>«= en binding eller alkylen med 1 til 3 karbonatomer.
De andre betydninger er som angitt tidligere.
I reaksjonsskjemaet I går man ut fra prolin (S) for oppnåelse av aminet (I (S).
Prolinet (R) fører på samme måte til aminet (I (R).
I reaksjonsskjemaet H går man ut fra glutaminsyre R for oppnåelse av aminet I (R) direkte^
Glutaminsyren (S) kan på samme måte førertil aminet I (S).
I reaksjonsskjemaet 3 går man ut fra glutaminsyren (S) som etter ringslutning, rasemisering og spalting også tillater oppnåelse av aminet I (R).
I reaksjonsskjemaet 4 går man ut fra prolinol (S) for oppnåelse
av aminet I (S).
Prolinolet R, oppnådd ved å gå ut fra glutaminsyre (S) ved ringslutning, rasemisering, deretter spalting til pyroglutaminsyre (R) og reduksjon av denne, eller ved ringslutning og reduksjon av glutaminsyre (R), idet dette på samme måte fører til aminet I (R).
Reaksjonsskjemaene er eksemplifisert i de følgende eksempler.
De endelige reduksjoner gjennomføres foretrukket ved hjelp av dobbel t-hy dr i det av litiom og aluminium...
Spaltingen i reaksjonsskjemaet 3 gjennomføres ved hjelp av L-tyrosin-hydrazid.
Eksempel 1 f reaksjonsskjerna 1) v
l-cyklopropylmetyl-2-aminometyl-pyrrolidin (S) (-)
G
Trinn 1; 2~etoksykarbonyl~gyrrolldl^ .
I en erlenmeyer-kølbe innføres 34.8 g (0.3 mol) L-prolin (S)
og 360 ml etanol. Under avkjøling på et isblandet bad tilføres dråpevis 54.8 g (0.46 mol) tionylklorid.
Det omrøres i 1 time ved omgivelsenes temperatur og blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 3 timer. Det inndampes til tørrhet, den resterende olje oppløses i kloroform og mettes med ammoniakk. Ammoniumkloridet frafiltreres og den organiske fase inndampes. Det oppnås en olje. som destilleres.
Kokepunkt2Qo 82°C
T rinn 2. ^-karbamoyl-pYrrolidin .
I en erlenmeyér-kolbe innføres 200 ml metanol som mettes med ammoniakk under avkjøling. Det innføres 17.2 g (0.12 mol) av esteren oppnådd i trinn 1 i metanol. Det omrøres i 2 timer og blandingen settes bort over natten.
Det inndampes til tørrhet og det oppnås et.faststoff som omkrystalliseres i benzen.
faj^ » -78° (c o 1, vann)
Smp. « 101.5 - 102°C '
/V365 - -258.5° (c « 1, vann)
Trinn_3_. l-cyklopropYlka rbonyl-2-karbam^ ( S) (-).
I en erlenmeyer-kolbé innføres 11.4 g (0.1 mol) av prolinamidet (S), 13.8 g (0.1 mol) kaliumkarbonat og vannfri aceton.
Det avkjøles med et isblandet bad og dråpevis.tilsettes 10.45 g (0.1 mol) av kloridet av cyklopropan-karboksylsyre i aceton.
Dét omrøres i 1 time ved denne temperatur og blandingen settes bort over natten ved omgivelsenes temperatur. Det inndampes til tørrhet (T^30°C), det ekstraheres med kloroform og vaskes med en minste mengde vann. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Det oppnås et faststoff som smelter ved 129 - 130°C. /o/j^g"-130»9° (c » 1, D.M.F.).
Trinn 4. l- cyklopropYl-2-aminometyl-pyrro^
I en erlenmeyer-kolbe innføres 13.3 g (0.3§ mol) av dobbelthydridet av litium og aluminium, og 200 ml vannfri eter. Det tilsettes i små mengder 16 g (0.088 mol) av det ovennevnte diamid og det oppvarmes under tilbakeløp i 16 timer. Dét hydrolyseres méd en oppløsning av 10% natrium-kaliumtartrat og faststoffet frafiltreres. Faststoffene vaskes flere ganger med eter og deretter slås eterfasene sammen og inndampes.
Det oppnås en olje som destilleres.
Kokepunkt2Q88°C.
/V365 -201.5° (c » 1, D.M.F.)
JTol/* 0 - -68.5° (c 1, D.M.F.)
Anvendelse av pyrrolldinet I ( S) : Ved syntese av N-^l-cyklo-propylmetyl-2-pyrrolidinyl)-metyl7-2-metoksy-5-sulfamoyl-benzamid
(S) (-)
I en erlenmeyer-kolbe innføres 8.8 g (0.057 mol) amin, 14.07 g (0.054 mol) av etylesteren av 2-metoksy-5-sulfamoyl-benzosyre og 18 ral vann. Det oppvarmes ved 120°C i 10 timer. Ved avkjøling oppstår et faststoff. Det tilsettes eter og vann og omrøres. Faststoffet frafiltreres, oppløses i kloroform, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Det oppnåseet faststoff som omkrystalliseres fra etylacetat.
Smp. « 134 - 134.5°C
/o7p° » -77° (c ol, D.M.F.).
Eksempel 2 (reaksjonsskjerna 2)
l-cykloheksylmetyl-2-aminometyl-pyrrolidin (R) ( + )
Tri nn 1. 1-cyk1ohek syImety1- 2-k årbok sy- 5-oks o- pyr rol idi n (R) (-).
I en erlenmeyerkolbe innføres under nitrogenatrøm og under avkjøling 5,8.8 g (0.4)mol) glutaminsyre (R) og 400 ml NaOH (2N). , Det tilsettes tiråpevis 44.8 g (0.4 mol) cykloheksan-karbaldehyd
i metanol. Det omrøres i 1 time, reaksjonsblandingen hydrogeneres i nærvær av Pd/C ved omgivelsenes temperatur og atmosfaoretrykk. Etter at det teoretiske hydrogenvolum er absorbert frafiltreres katalysatoren og metanol avdampes. Den oppnådde vandige fase ekstraheres med eter. Man innstiller pH i den vandige fase til 2.5 med saltsyre IN. Dettoppvarmes ved 100°C i 2 timer.'
Det avkjøles og det hvite faststoff frafiltreres og oppløses i kloroform, det tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. pet oppnås et faststoff som renses ved utgnidnlng i cyk1oheksan. ■
Smp. 141.5 142°C ^355"-20.5° (c1, D.M.F.)
Trinn_21-cyk 1 oh eks ylme tyl- 2~ metoksykarbqnYl-5-okso-pyrrolidin
cs (R)_(:).
I en 1 liters erlenmeyerkolbe innføres 300 ml metanol og 50 g (0.221 mol) av forbindelsen oppnådd i trinn 1. Det oppvarmes
til 40°C og innføres dråpevis 31.7 g (0.266 mol) tionylklorid. Det.oppvarmes under tilbakeløp i 4 timer, inndampes til tørrhet
og oppnås en olje som destilleres og som krystalliserer ved
-avkjøling.
Smp. - 87.5 - 88°C
*■ . * ■ ■
\ ia/365-6° (cD.M.F.).
Trinn _3. l-c yklohekSYlmetYl-2- k (R)(-).
I en erlenmeyer-kolbe innfares 400 ml metanol og under avkjoling mettes løsningen med ammoniakk. Det tilsettes 41.2 g (0.172 mol) av esteren oppnådd i trinn 2, omrøres i 2 timer og blandingen settes bort over natten.
Det inndampes til tørrhet,.faststoffene samles og omkrystalliseres fra etylacetat.
Smp. =164.5- 165°C...
/a?3<g>5- -116° (c 1, D.M.F.)
Trinn 4. l- cykloheksy lmetyl-2-amino metyl-gy rrolidin (R)(♦).
I en erlenmeyerkolbe innføres 13.6 g (0.356 mol) av dobbelthydridet av litium dg aluminium og vannfri eter. Under nitrogen-strøm tilsettes, i små mengder 20 g (0.089 mol) av amidet oppnådd i trinn 3. Det oppvarmes under tilbakeløp i 16 timer . og hydrolyseres med eh oppløsning av nåtrium-kaliumtartrat. Faststoffet frafiltreres og døn organiske fase inndampes. Det oppnås en olje som destilleres.
Kokepunkt25140°C.
</a>^365= +263° (c = 1, D.M.F.)
. Anvendelse av pyrrolldinet I ( R) for syntese av: N-/(l-cyklo-hek sy Ime tyl-2-pyrr ol idi ny 1 )-are ty V-2-me tok sy-S-sul f amoy 1-benzamid II (R)( + ) „ " .
I en erlenmeyer-kolbé innføres 12 g (0.061 mol) av det ovenfor oppnådde pyrrolidin, 8.44 g (0.061 mol) kaliumkarbonat og aceton..
Ved en temperatur 10°C og under nitrogenstrøm tilsettes dråpevis 15.2 g (0.061 mol) av kloridet av 2-metoksy-5-sulfamoyl-benzosyre i aceton.
Det omrøres i 2 timer, inndampes til tørrhet og resten underkastes en utgnidning i en blanding av vann pluss eter. Faststoffet frafiltreres og oppløses i kloroform, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Det oppnås et faststoff som omkrysta!liseres fra en blanding eter/etylacetat.
Smp. « 141.5 - 142°C.
7"a7p°+96° (C i» dl,D.M.F.)
Metansulfonatétay dette benzamid har en konfigurasjon (R)(-).
Det smelter ved 164 - 165°C.
/o7§° » -4.2° (c « 1, D.M.F.).
Eksempel 3 (reaksjonsskjerna 3 V
1-p-fluorbénzyl-2-aminometyl-pyrrolidin (R)'( + )
Trinn It Racemisk^pyroglutaminsyre.
I en 1 liters autoklav innføres 200 g (1.359 mol) glutaminsyre Sog 700 ml vann. Blandingen bringes til 200°C i 6 timer ved omrøring. Ved avkjøling til omgivelsenes/temperatur utkrystalliseres fra den resulterende oppløsning et hvitt faststoff.
Smp.T183 - 185°C.
Trinn 2i _ Race roisk ety 1-pyrog lutamat.
i en 2 liters kolbe med tilbakeløp-avkjøling og magnetisk omrøring anbringes 200 g (1.549 mol) racemisk pyroglutaminsyre i suspensjon 1.5 liter etanol :.og det tilsettes omtrent 50 ml harpiks "Aroberl i te" IR 120 (H) på forhånd vasket med alkohol f or': å-fjerne vvann. Blandingen bringes til tilbakeløp og det uoppløselige faststoff løses hurtig og fullstendig. Det kokes under tilbakeløp i omtrent'12 timer og deretter avsuges harpiksen på filter og filtratet inndampes. Det oppnås en
■ fargeløs o£je.
Denne olje destilleres under redusert trykk. Etter en liten forløpsfraksjon destillerer produktet til en fargeløs olje som krystalliserer spontant og gir et hvitt faststoff. Det blir tilbake en ikke-destillerbar brun rest.
Etter knusing av den destillerte krystalliserte forbindelse oppnås ét hvitt pulver:Kokepunkt0<005^ 135 - 140°C. Smp.T = 61 - 62.5°C .
Trinn 3^ Racemi sk ety1- 1- p- f 1ubrobe nzy1-2-okso-pyrro1 idin-5- kårboksylat.
I en erlenmeyer-kolbe med slipt hals} under nitrogenatmosfærej anbringes 4.8 g (0.1 mol) natriumhydrid 50% i olje og det vaskes ved dekantering tre ganger med tørr petroleter, hvoretter blandingen overhelles. med 100 ml rent DMF. Denne suspensjon avkjøles svakt for å holde temperaturen konstant ved 20°C under alle disse operasjoner. Det innføres deretter dråpevis en oppløsning av 15.72 g (0.1 mol) av den ovennevnte ester i 50 ml DMF. Man bemerker ved begynnelsen av denne tilsetning en rikélig og jevn'gassutvikling som viser at natrium innføres.. Man lar , blandingen stå by^r natten ved omgivelsenes temperatur for å fullføre -denne reaksjon. Man avkjøler så på, isbad og tilsetter dråpevis en oppløsning av 14.48 g (0.1 mol) av p-fluorobenzyl-klorid i 30 ml DMF,, hvoretter man lar temperaturen gradvis stige til 20°C3: Etter 3 timer under omrøring avdampes DMF til tørrhet ved 35°C under vakuum. Resten ekstraheres med eter tre ganger,
i nærvær av meget svakt surgjort vann. Eterekstrakten vaskes med vann og tørkes deretter over magnesiumsulfat i nærvær av dyrekull. Etter filtrering og avdamping av løsningsmidlet blir det tilbake en gul olje.
Ved destillasjon for analyse av 0.9 gi en kule-kolonne oppnås en fargeløs olje:
K6kepunkt0#005 mm » 150°C...
Trinn 4: R acemlsk,1-P-fluoro ben2 yl-2- okso~pyrrolidin~5-»
k årbok sylsyre.
Til en oppløsning av.-18.5 g (0.0697 mol) av den rå ester fra trinn 3 i 100 ml etanol tilsettes som oppløsning av 2,8 g (0.0697 mol) natriumhydroksyd i 10 ml vann og blandingen omrøres i 2 timer. Løsningsmidlet avdampes deretter under vakuum og resten utrastes mellom vann og eter. Etter 2 ekstraksjoner med eter avkjøles den alkaliske vandige fase i is og surgjøres med konsentrert saltsyre tii omtrent pH 1. Det gulhvite faststoff som krystalliserer avsuges på filteret, vaskes.med vann og deretter med pentan og tørkes under redusert trykk i nærvær av fosforsyreanhydrid.
Smp.T» 131 - 132°C.
Trinn_5_: i~P~f i u °rqbenz y 1 - 2- ok so- pyrr ol idln-5- k årbok syl syre
(S)(=)
1°) Fremstilling av saltet av L- tyrosin- hydrazld ( S)
I én 1 liters erlenmeyerkolbe anbringes 42.7 g (0.18 mol) av
den foregående, racemiske syre (trinn 4) og 35.14 g (0.18 mol) L-tyrosin-hydrazid og det tilsettes 550 ml etylalkohol hvoretter blandingen kokes under tilbakeløp. Det avsuges på filter en liten mengde uoppløselig substans og oppløsningen podes i varm tilstand
med allerede spaltet salt. Litt etter litt kommer det et fint hvitt faststoff tilsyne.! Blandingen settes bort over natten,
den krystallinske masse knuses og suspensjonen omrøres.i ytterligere 10 timer. Det hvite faststoff avsuges pa filter, vaskes med litt kold alkohol og deretter med eter og tørkes i tørkeskap.
Smp.T125 - 130°C*
Etter omkrystallisering fra 200 ml isopropanol og 150 ml etanol oppnås et pulver.
Smp.T135 - 137°C.
^365"-66.6° (c 0.5 D.M.F.)
2°) Fremstilling av syren ( R)(-)
16.65 g (0.0385 mol) av sal tet.: f ra forrige trinn oppløses i litt vann, det tilsettes omtrent 200 ml eter og surgjøres med konsentrert HC1 i overskudd. Den vandige fase ekstraheres tre ganger med eter, ekstraktene vaskes med vann og tørkes- deretter over magriésiumsulfat. Etter avdamping av løsningsmidlet er det tilbake en hvit krystallinsk forbindelse som behandles under pentan, avsuges på filter og vaskes og tørkes deretter under redusert trykk ved 60°C.
Smp.T» 107 - 108°C.
^365-120*87° (c - 2»D-M.P.)
Trinn 6; Metyl-l~p-flUorobenz yl- 2- okso» pyrrolidin~ 5-k arboksylat (R)(~).
I en erlenmeyer-kolbe innføres 40 g (0.168 mol.})av 1-p-fluoro-benzyl-2-okso-pyrrolidin-5-karboksylsyre (R)(-) og 100 ml metanol. Det oppvarmes ved 40°C og tilGettes dråpevis 24-g (012 mol) tionylklerid. Dét oppvarmes under tilbakeløp i 8 timer og den alkoholiske oppløsning inndampes til tørrhet og dét gjenvinnes en oljeaktig rest som destilleres.
Kokepunkt,- nc mm 144°C
0.05 mm
^7365 -56-86°<c 2»D.M.F )
Tr inn 7? . 1-p-f luqrolæ (R)(-)
I en 1 liters erlenmeyer-kolbe innføres 400 ml metanol og oppløsningen mettes med ammoniakk under avkjøling på is. Det innføres deretter dråpevis 22 g (0.087 mol) metyl-l-p-fluorobenzyl-2-okso-pyrrolidin-karbdksylat (R)(-) og det omrøres i 8 timer ved omgivelsenes temperatur. Det inndampes til tørrhet og det oppnås et faststoff som tørkes under redusert trykk over fosforsyreanhydrid. Man omkrystalliserer fra den minst mulige mengde kloroform. Forbindelsen er et hvitt pulver.
Smp.T179.5 - 180°C
Za?3g5 = -305.6° (c = 0.7, D.M.F.)
<Trinn>_<8:>l-p—fluorobenzyl-2-ami nometyl-pyr rolidiri ( R) (+ )
I en erlenmeyer-kolbe innføres 300 ml vannfri eter og under en strøm av tørt nitrogen tilsettes 13 g (0.342 mol) av dobbelthydridet av litium og aluminium. Det oppvarmes deretter til tilbakeløp av eteren og det innføres i små porsjoner 20.2 g (0.085 mol) av det foregående amid og blandingen holdes under tilbakeløp i 16 timer.. Det hydrolyseres med en oppløsning av dobbelt"tartratet av natrium og kalium.1 Faststoffene filtreres og det vaskes flere ganger med eter. Eterfasene forenes og konsentreres under redusert trykk. Det oppnås en olje som destilleres.
Denne er en ufarget væske.
Kokepunkt0<05 mm 92°C
/a7p5 +81.8° (c 0.5, D.M.F.).
. Anvendelse av aminet I ( R) for fremstilling av N-/"-(l-p~f luorobenzyl- 2~ pyrrolidinyl)- metyl7~ 2~ metoksy- 5-- sulf amoyl~ benzamid ( R)(+)
I en erlenmeyer-kolbe innføres 4 g (0.019 mol) 2-araino-metyl-1-p-fluorobenzyl—pyrrolldin (R)(+) og videre 2.7 g (0.0196 mol) kaliumkarbonat i suspensjon i aceton. I kulden (T ^10°C) tilsettes dråpevis en oppløsning av 4.8 g (0.019 mol) av kloridet, av 2-metoksy-5-sulfamoyl-benzosyre i aceton. Det omrøres ved omgivelsenes temperatur i 2 timer.
Reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet under redusert trykk ved temperatur lavere enn 30°C.' Resten vaskes med en blanding av kloroform-vann.- Den organiske fase fraskilles og tørkes over magnesiumsulfat, dét inndampes og det oppnås et fast stoff.
Faststoffet orakkystalliseres fra en blanding isopropyleter-etylalkohol og er et hvitt fast s,toff.
SMP.T148 - 148.5°C.
Zo7^<5>+92° (c » 0.6 D.M.F.).
Eksempel 4 (Reaksjonsskjerna 4) l-etyl-2-aminometyl-pyrrolidin I (S) og dets oksalat.
Trinn_l£l- aætY l~ 2- acetoksymetyl-py rro lldin ( S) (.-).
I en 1 liters erlenmeyer-kolbe innføres 44 g (0.435 mol)
prolinol (S) og 60 g (0.435 mol) kallumkarbonat i suspensjon i 600 ml aceton. Det tilsettes dråpevis i kulden under omrøring 78.5 g Cl moi) acetylklorid, deretter oppvarmes ved tilbakeløps-températur i 8 timer. Suspensjonen filtreres deretter og det uorganiske faststoff vaskes med det samme løsningsmiddel. De forenede filtrater inndampes og resten opptas i eter og omrøres
i nærvær av dyrekull. Etter filtrering inndampes løsningen og resten destilleres. Den oppnådde olje krystalliserer deretter spontant. Den utgjøres, av diacetylderivatet.(amidoesteren).
KokepunktQ x = 113 -115°C.
Smp.To 44 - 46°C.
Dette produkt er tilstrekkelig rent for fortsatt syntese.
A7p<&>-53.2° (c » 4.65, D.M.F.).
Trinrv2: l- acetYl- 2-hydroksymetYl-pyr rolidin S(S)(+)»
Til en avkjølt løsning av 50 g (0.27 mol) av den ovennevnte amidoester i 50 ml etanol tilsettes dråpevis 270 ml alkoholisk KOH IN (0.27 mol). Blandingen får reagere i 24 timer ved vanlig temperatur og inndampes deretter til tørrhet og resten ekstraheres flere ganger med eter under omrøring. Eterfasen konsentreres og den resulterende olje underkastes en destillasjon uc'sk-
under redusert trykk. Oet oppnås den tilsiktede amino—alkohol.
KokepunktQ Q1 «» 95 - 96°G.
faj^ +51° (c = i, D.M.F.).
Tr inn_3_i 1^ acetyl^g-klo.^ (S)(-).
1) Fremstilling av hydrokloridet.
Til en oppløsning avkjølt til minst 10°C av 23.8 g (0.20r.mol) )av den ovennevnte amidoalkohol i 200 ml. kloroform inneholdende noen dråper pyrridin, tilsettes dråpevis en løsning av 21.7 ml (0.3 mol) tionylklorid i 50 ml kloroform. Reaksjonsblandingeh .' omrøres i 4 timer ved en temperatur lavere enn 10°C og konsentreres deretter under redusert trykk uten oppvarming. Resten opptas i kloroform, hvoretter det tilsettes trietylamin til nøytral reaksjon. Det konsentreres på nytt til tørrhet, resten opptas i eter i nærvær av dyrekull, omrøres, filtreres
og filtratet konsentreres. Den oljeaktige rest destilleres under redusert trykk.
Kokepunkt^ « 90 - 94°C.
Denne olje oppløses i vannfri eter og behandles med et overskudd • av vannfri hydrogenkloridgass pg fører til ét hvitt hydroskopisk faststoff som er godt krystallisert, nemlig hydrokloridet av ib^acetyl-2-klorometyl-pyrrolidin.
Smp.T=125- 126°C.
2) Fremstilling av l- acetyl- 2- klorooretYl- pyrrolidin ( SH- K
Dét ovennevnte hydroklorid behandles med en oppløsning av trietylamin i eter i overskudd. Hydrokloridet av trietylamin avsuges på filter og filtratet inndampes og destilleres forsiktig. Det oppnås 1-acetyl— 2—klormetyl-pyrrolidin i væskeform.
Kokepunktj= 90 91°C. v £&* 5 » -61*8° (c 0.5, D.M.F.)
Trinn 4: ■l-ace tyl- 2^ azldomet yl- pyrrol idin ( S)
I 8 timer<y>ed 110°C oppvarmes en suspensjon av 14.3 g (0.0835 mol) av forbindelsen oppnådd i trinn 1, 11.5 g (0.177 mol) Yiatrium-azid og 1.5 g (0.009 mol) kaliumjodid i 200 ml dimetyl-formamid.
Man avdamper; deretter/under redusert trykk mest mulig av DMF, resten opptas i kloroform, uoppløselig substans frafiltreres og filtratet konsentreres til tørrhet. Det blir tilbake en olje , . som ikke er renset og som utgjøres av det ønskede azidodérivat.
Trin n Si 1—ety l- 2- amlnom etYl- pyrrolidin og d ets oksalat I ( S)(-).
1) Diamin.
I en trehalskolbe utstyrt med røreverk, dråpetrakt og tilbakeløps-kjøler anbringes under nitrogenstrøm 20.2 g (0.532 mol) av dobbelthydridet av litium og aluminium i 500 ml>tørr,eter. Det avkjøles og under god omrøring tilsettes dråpevis 14.9 g (0.0886 mol) av det ovennevnte azid. Det oppvarmes deretter i 8 timer ved tilbakeløpstemperaturen og deretter hydrolyseres i kulden ved forsiktig tilsetning av 38.2 ml av en vandig løsning av 1096 dobbel t-t ar tr a tet av natrium og kalium. Etter 1 times ytterligere omrøring for å gjennomføre hydrolysen filtreres suspensjonen og odet uorganiske faststoff. vaskes tre ganger, med 200 ml eter hver gang. Eterfåsene slås sammen og konsentreres og fører til en rest som destilleres under redusert trykk. l-etyl-2-aminometyl-pyrrolidin som oppnås er en ufarget væske.
Kokepunkt25» 78 - 80°C
/V2,5 -86.1° (c * 0.6,D.M.F.).
2) Oksalatét.
Oksalatét fremstilles vesldinnvlrkning av 0.256 g av dette
diamin på 0.18 g oksalsyre i metanol. Saltet krystalliserer .hurtig,.avsuges på filter og vaskes med kokende metanol, avsuges på filter og tørkes.
Smp.T =174 - 175°C.
Z"ft7p5 = -36.3° (c 0.6, H20)
Anvendelse av pyrrolidinet I ( S)(-) l-etyl-2-aminometyl-pyrrolidinet i (S)(-), fører ved kondensering med kloridet av 2-metoksy«r5-sul f amoyl-benzosyren, foretrukket
i aeetonmlljø som er gjort alkalisk med et basisk karbonat,
til 2-metoksy-5-sulfamoyl-benzamid II med struktur (S)X-). ?
N-/I-etyl-2-pyrrolidinyi7-metyl-2-metoksy-5-sulfamoyl-benzamidet
(S)(-;) som oppnås smelter ved 185 - 186°C
Za/jp «-66.8° (c 0.5, D.M.F.)
I den etterfølgende tabell ér angitt forbindelser I oppnådd ved fremgangsmåten i-henhold til oppfinnelsen.
Analyser, og IR og RMN har i hvert tilfelle bekreftet strukturen av de oppnådde forbindelser.
Smeltepunktene er bestemt ved hjelp av et Tottoli-apparat.
Claims (11)
1. Fremgangsmåte for stereospesif ikle syntese av optisk aktive pyrrolidiner tilsvarende de symmetriske formler I (R) og
1 (S)
hvori R representerer enten et alkylradikal C^Rj med 1 til 5 karbonatomer idet Rj^ har 1 til . 4 karbonatomer eller står for et hydrogenatom.- eller et radikal med formel
hvori A er rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1 til 4 karbonatomer og
R2 , R3 og R4 står hver for seg for hydrogen, halogen, spesielt klor eller fluor, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkyl méd 1 til 4 karbonatomer eller alkoksy med 1 til 4 karbonatomer,- eller et radikal med formel
hvori A er rett eller forgrenet alkyl med 1 til -4 karbonatomer og m er 2, 3, 4 eller 5,
karakterisert ved at en aminosyre, glutaminsyre eller prolin (R) eller (S) eller en forbindelse avledet fra de sistnevnte forbindelser (pyrcglutaminsyre, prolinol) ved en rekke kondensasjoner, forestringer, forsepninger, amideringer, ringslutninger og reduksjoner via mellomprodukt© pyrrolidiner omfattende et asymmetrisk karbonatom i a-stilling til en aminert gruppe.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,
karakterisert ved at man går ut fra prolinet (S) eller (R) og forestrer, esteren omdannes til amidet, man acylerer på nitrogenatornet av 2-karbamoyl-pyrrolidin oppnådd ved hjelp av en forbindelse R <*> COOH eller et av dens derivater (kloridet eller anhydridet) til lrr acyl-2-karbamoyl-pyrrolidin som reduseres til 2-aminometyl-pyrrolidin KS) eller (R) som på nitrogenatornet barer radikalet R, idet R har den ovennevnte betydning og R• er- enten (H eller alkyl med 1 til 4 karbonatomer) ;A* » en binding eller alkylen med 1 til 3 karbonatomer.
3. Fremgangsmåte som angitt 1 krav 1, karakterisert ved at man går ut fra glutaminsyre (R) eller (S) som ringsluttes.til syren R-l 2-okso-pyrrolidin-5-karboksylsyre ved behandling i rekkefølge med et aldehyd R <»> CHO, reduksjon og sur ringslutning^ den oppnådde
syre forestres og den oppnådde ester omdannes til amidet og dette reduseres til R-l 2-aminometyl-pyrrolidin i (R) eller (S), idet R har den ovennevnte betydning.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,
karakterisert ved at man går ut fra naturlig glutaminsyre (S) som ringsluttes og racemiseres til pyrD glutaminsyre som omdannes til racemisk alkylester og denne omsettes med en forbindelse RX (R har den betydning som er angitt i krav 1 og X er et halogen), R-l 2-okso-5-alkoksykarbonyl-pyrrolidin forsepes, R-l 2-okso-5-karboksy-pyrrolidinet spaltes til den ønskede optiske isomere som forestres og esteren amideres og til- slutt reduséres R-l 2-okso-5-karbamoyl-pyrrolidinet til R-l 2-aminometyl-pyrrolidinet I (R) eller (S).
5.F remgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved' at man går' ut fra prolinol (R) eller (S) som behandles med et klorid av syren R^OCl (R' har den betydning som er gitt i krav 2), hvoretter esterfunksjonen i den oppnådde amidoester forsepes, det oppnådde l-acyl-2-hydroksymetyl-pyrrolidin omdannes til halogenert derivat som behandles med natriumazid og dét oppnådde åzid reduseres til R-l 2-aminometyl-pyrrolidin I (R) eller (S) hvonrR har den betydning som er gitt i krav 1.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1—5, karakterisert ved at de endelige reduksjoner •' foretas ved hjelp av dobbelthydridet av litium og aluminium.
7. Fremgangsmåte som angitt i krav 4,
karakterisert ved at spaltingen gjennomføres ved hjelp av L-tyrosin-hydrazid.
8. Optisk aktive pyrrolidiner med generelle formler
hvori R representerer
enten et alkylradikal Cfr^R^ med 1 til 5 karbonatomer hvor Ry har 1 til 4 karbonatomer eller står for et hydrogenatom- eller et radikal med formel
hvori A er rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1 til 4 karbonatomer og
R2, Rj og R^ står Hver for seg for hydrogen, halogen,
spesielt klor eller fluor, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkyl med 1 til 4 karbonatomer eller alkoksy med .1 til 4 karbonatomer,- eller et radikal med formel
hvori Å er rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1 til 4 karbonatomer og m er 2, 3, 4 eller 5.
9. Pyrrolidiner som angitt i krav 8, karakterisert ved at R er et radikal
10. Pyrrolidiner som angitt i krav 8, karakterisert ved at R er et. radikal
11. Anvendelse av pyrrolidineit I (R) eller I (S) for syntese av benzamider svarende til formel II
hvori R har den ovennevnte betydning og X ,står for ét kloratom,
et radikal S02 R^ .eller S02 N RgR 7 hvori Rj. betyr radikal med 1 til 4. karbonatomer og R^: og Ry, som er. like eitler forskjellige, står for et hydrogenatom eller et alkylradikal med 1 til 4 karbonatomer.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7623910A FR2360572A1 (fr) | 1976-08-05 | 1976-08-05 | Pyrrolidines substituees et leur preparation |
| FR7635476A FR2372157A1 (fr) | 1976-11-25 | 1976-11-25 | Procede de synthese stereospecifique de n-alkyl- pyrrolidines optiquement actives |
| FR7719391A FR2395261A2 (fr) | 1977-06-24 | 1977-06-24 | Pyrrolidines substituees et leur preparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO772745L true NO772745L (no) | 1978-02-07 |
Family
ID=27250658
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO772745A NO772745L (no) | 1976-08-05 | 1977-08-04 | Fremgangsm}te for fremstilling av n-substituerte pyrrolidiner |
| NO812871A NO812871L (no) | 1976-08-05 | 1981-08-25 | Fremgangsmaate for fremstilling av n-substituerte n-pyrrolidiner |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO812871A NO812871L (no) | 1976-08-05 | 1981-08-25 | Fremgangsmaate for fremstilling av n-substituerte n-pyrrolidiner |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5325563A (no) |
| AT (1) | AT364818B (no) |
| AU (1) | AU510454B2 (no) |
| CA (1) | CA1083586A (no) |
| CH (2) | CH624933A5 (no) |
| DE (1) | DE2735036C2 (no) |
| DK (1) | DK350377A (no) |
| ES (1) | ES461342A1 (no) |
| FI (1) | FI772363A (no) |
| GB (1) | GB1555890A (no) |
| GR (1) | GR63594B (no) |
| IE (1) | IE45544B1 (no) |
| IL (1) | IL52645A (no) |
| IT (1) | IT1085696B (no) |
| LU (1) | LU77917A1 (no) |
| NL (1) | NL7708571A (no) |
| NO (2) | NO772745L (no) |
| NZ (1) | NZ184832A (no) |
| PT (1) | PT66894B (no) |
| SE (2) | SE7708902L (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1095415B (it) * | 1978-02-16 | 1985-08-10 | Ravizza Spa | Processo per la produzione di una benzamide otticamente attiva,benzamide otticamente attiva cosi'ottenuta e composizioni |
| IT1141095B (it) * | 1980-11-27 | 1986-10-01 | Ravizza Spa | Processo di risoluzione della sulpiride racema |
| SE8602339D0 (sv) * | 1986-05-22 | 1986-05-22 | Astra Laekemedel Ab | An efficient stereoconservative synthesis of 1-substituted (s)- and (r)-2-aminomethylpyrrolidines |
| DE4425070A1 (de) * | 1994-07-15 | 1996-01-18 | Degussa | Verfahren zur Herstellung optisch aktiver l-substituierter 2-(Aminomethyl)pyrrolidine |
| US7531673B2 (en) * | 2004-02-18 | 2009-05-12 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Preparation of amino acid amides |
| CN104086475B (zh) * | 2014-07-15 | 2016-10-05 | 苏州天马精细化学品股份有限公司 | 一种n-苄氧羰基-l-脯氨酰胺的制备方法 |
| CN106045869A (zh) * | 2016-06-30 | 2016-10-26 | 宜兴市前成生物有限公司 | 一种制备dl‑谷氨酸的方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1528014A (fr) * | 1967-04-24 | 1968-06-07 | Ile De France | Procédé de préparation des isomères optiques de la éthyl-1, aminométhyl-2-pyrrolidine |
| CH507938A (fr) * | 1968-08-01 | 1971-05-31 | Ile De France | Procédé de préparation de benzamides hétérocycliques |
-
1977
- 1977-08-02 IL IL52645A patent/IL52645A/xx unknown
- 1977-08-03 GR GR54101A patent/GR63594B/el unknown
- 1977-08-03 DE DE2735036A patent/DE2735036C2/de not_active Expired
- 1977-08-03 NZ NZ184832A patent/NZ184832A/xx unknown
- 1977-08-03 NL NL7708571A patent/NL7708571A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-08-04 CA CA284,104A patent/CA1083586A/en not_active Expired
- 1977-08-04 PT PT66894A patent/PT66894B/pt unknown
- 1977-08-04 IE IE1633/77A patent/IE45544B1/en unknown
- 1977-08-04 ES ES461342A patent/ES461342A1/es not_active Expired
- 1977-08-04 NO NO772745A patent/NO772745L/no unknown
- 1977-08-04 AU AU27641/77A patent/AU510454B2/en not_active Expired
- 1977-08-04 SE SE7708902A patent/SE7708902L/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-08-04 FI FI772363A patent/FI772363A/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-08-04 LU LU77917A patent/LU77917A1/xx unknown
- 1977-08-04 CH CH959477A patent/CH624933A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-08-04 IT IT26497/77A patent/IT1085696B/it active
- 1977-08-04 JP JP9404477A patent/JPS5325563A/ja active Pending
- 1977-08-04 GB GB32790/77A patent/GB1555890A/en not_active Expired
- 1977-08-04 DK DK350377A patent/DK350377A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-08-05 AT AT0577377A patent/AT364818B/de not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-12-22 SE SE8009074A patent/SE8009074L/sv not_active Application Discontinuation
-
1981
- 1981-01-06 CH CH4181A patent/CH626341A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-08-25 NO NO812871A patent/NO812871L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE7708902L (sv) | 1978-02-06 |
| DK350377A (da) | 1978-02-06 |
| AU510454B2 (en) | 1980-06-26 |
| AT364818B (de) | 1981-11-25 |
| SE8009074L (sv) | 1980-12-22 |
| IL52645A (en) | 1980-02-29 |
| LU77917A1 (no) | 1977-11-14 |
| GR63594B (en) | 1979-11-26 |
| PT66894A (fr) | 1977-09-01 |
| PT66894B (fr) | 1979-01-26 |
| AU2764177A (en) | 1979-02-08 |
| IL52645A0 (en) | 1977-10-31 |
| ES461342A1 (es) | 1978-06-01 |
| DE2735036C2 (de) | 1983-10-13 |
| DE2735036A1 (de) | 1978-02-16 |
| CA1083586A (en) | 1980-08-12 |
| GB1555890A (en) | 1979-11-14 |
| NZ184832A (en) | 1979-11-01 |
| CH624933A5 (no) | 1981-08-31 |
| IE45544B1 (en) | 1982-09-22 |
| ATA577377A (de) | 1981-04-15 |
| JPS5325563A (en) | 1978-03-09 |
| CH626341A5 (en) | 1981-11-13 |
| FI772363A (no) | 1978-02-06 |
| IE45544L (en) | 1978-02-05 |
| IT1085696B (it) | 1985-05-28 |
| NL7708571A (nl) | 1978-02-07 |
| NO812871L (no) | 1978-02-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0200638B1 (fr) | Procédé de préparation du chlorhydrate de phényl-1 diéthyl amino carbonyl-1 aminométhyl-2 cyclopropane (Z) | |
| US20080293965A1 (en) | Process for the Dynamic Resolution of (Substituted) (R)- or (S)- Mandelic Acid | |
| JPH05320129A (ja) | Ｎ，ｎ−ジメチル−２−〔５’−オキソ−２’−ピロリジン〕エチルアミン、そのｎ−オキシド及び製法 | |
| NO772745L (no) | Fremgangsm}te for fremstilling av n-substituerte pyrrolidiner | |
| EP0406112A1 (fr) | 1-Benzhydrylazétidines, leur préparation et leur application comme intermédiaires pour la préparation de composés à activité antimicrobienne | |
| US7652152B2 (en) | Synthetic method of optically pure (S)-3-hydroxypyrrolidine | |
| JP3209041B2 (ja) | 光学分割剤およびそれを用いた光学活性テトラヒドロフランカルボン酸類の製造法 | |
| US5936098A (en) | Process for producing indoline compounds and intermediates for the production of the same | |
| KR20010042750A (ko) | 거울상 이성질체-유리ｎ-메틸-ｎ-[(1ｓ)-1-페닐-2-((3ｓ)-3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸]-2,2-디페닐아세트아미드의 제조 방법 | |
| US5252747A (en) | Chiral quinolone intermediates | |
| US7253291B2 (en) | Processes for the preparation of N-substituted phthalimides | |
| JP3245578B2 (ja) | ピロリジニルヒドロキサム酸化合物の製造方法 | |
| EP0823907B1 (en) | PROCESS FOR PREPARING (-)-TRANS-N-p-FLUOROBENZOYLMETHYL-4-(p-FLUOROPHENYL)-3-[[3,4-(METHYLENEDIOXY)PHENOXY]METHYL]-PIPERIDINE | |
| JPH11349567A (ja) | ３―アミノ―２―オキソ―ピロリジンの製造方法、新規中間体およびその使用 | |
| US6005119A (en) | Process for preparing pyrrolidine derivatives | |
| US5532381A (en) | Process for preparing pyrrolizine derivatives | |
| JP4616770B2 (ja) | 選択的なアミノ置換基導入法 | |
| EA012575B1 (ru) | Пироглютаматы и их применение для разделения оптических изомеров промежуточных продуктов синтеза декстроцетиризина и левоцетиризина | |
| RU2172309C2 (ru) | Способ получения производных 2-(фениламино)фенилуксусной кислоты | |
| US20100174073A1 (en) | Process for the preparation of alfuzosin and salts thereof | |
| CH392508A (fr) | Procédé de préparation d'esters de 3-phényl-3-pyrrolidinols | |
| KR100460414B1 (ko) | 1-치환피롤-3-카르복실산유도체의제조방법 | |
| FR2494584A1 (fr) | Medicaments constitues par de nouveaux 2-aminoethanols et leur procede de fabrication | |
| FI68830C (fi) | Dl- eller d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indol som anvaends som mellanprodukt vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-substituerade dl- och d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indoler | |
| CS262693B2 (en) | Process for preparing 1-/3-brom-/2s/-methylpropionyl/pyrrolidin-/2s/-carboxylic acid |