JPH05320129A - N,n−ジメチル−2−〔5’−オキソ−2’−ピロリジン〕エチルアミン、そのn−オキシド及び製法 - Google Patents
N,n−ジメチル−2−〔5’−オキソ−2’−ピロリジン〕エチルアミン、そのn−オキシド及び製法Info
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Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【目的】 4−アミノ−5−ヘキセン酸をつくるのに用
いられる、N,N−ジメチル−2−〔5′−オキソ−
2′−ピロリジン〕エチルアミン又はそのN−オキシド
新規中間体、及びその製造方法を提供する。 【構成】 パラジウム触媒の存在下に5−オキソ−2−
ピロリジン−アセトニトリルを水素及びジメチルアミン
と反応させ、またN−オキシドを必要とするときは、こ
の反応のN,N−ジメチル−2−〔5′−オキソ−2′
−ピロリジン〕エチルアミンを酸化する。
いられる、N,N−ジメチル−2−〔5′−オキソ−
2′−ピロリジン〕エチルアミン又はそのN−オキシド
新規中間体、及びその製造方法を提供する。 【構成】 パラジウム触媒の存在下に5−オキソ−2−
ピロリジン−アセトニトリルを水素及びジメチルアミン
と反応させ、またN−オキシドを必要とするときは、こ
の反応のN,N−ジメチル−2−〔5′−オキソ−2′
−ピロリジン〕エチルアミンを酸化する。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、4−アミノ−5−ヘキ
セン酸をつくるのに用いられる、N,N−ジメチル−2
−〔5’−オキソ−2’−ピロリジン〕エチルアミン又
はそのN−オキシド新規中間体、及びその製造方法に関
する。
セン酸をつくるのに用いられる、N,N−ジメチル−2
−〔5’−オキソ−2’−ピロリジン〕エチルアミン又
はそのN−オキシド新規中間体、及びその製造方法に関
する。
【0002】
【従来の技術】4−アミノ−5−ヘキセン酸(4−ビニ
ル−4−アミノ酪酸、γ−ビニル−γ−アミノ酪酸、又
は「ビニル−GABA」としても知られている)は合衆
国特許第3,960,927号に記載されている。4−アミノ−
5−ヘキセン酸はγ−アミノ酪酸トランスアミナ−ゼ
(GABA−T)の不可逆的な抑制剤であり、従って中
枢神経系においてγ−アミノ酪酸(GABA)水準を高
めることができる。化合物は中枢神経系におけるGAB
A水準の減少に関連する異常、例えば晩発生運動障害、
精神***症、及びてんかんのような発作障害の処置に有
用である。4−アミノ−5−ヘキセン酸の生化学的、薬
理学的効果はリパ−ト(Lippert)等、Eur.J. Bioche
m., 74巻441頁(1977年);メトカ−フ(Metcalf)、Bioc
hemical Pharmacology 28巻1705頁(1979年);リパ−ト
等、Brain Research Bulletin 5巻375頁(1980年);及び
パルフレイマン(Palfreyman)等、Biochemical Pharma
cology 30巻817頁(1981年)に記述されている。
ル−4−アミノ酪酸、γ−ビニル−γ−アミノ酪酸、又
は「ビニル−GABA」としても知られている)は合衆
国特許第3,960,927号に記載されている。4−アミノ−
5−ヘキセン酸はγ−アミノ酪酸トランスアミナ−ゼ
(GABA−T)の不可逆的な抑制剤であり、従って中
枢神経系においてγ−アミノ酪酸(GABA)水準を高
めることができる。化合物は中枢神経系におけるGAB
A水準の減少に関連する異常、例えば晩発生運動障害、
精神***症、及びてんかんのような発作障害の処置に有
用である。4−アミノ−5−ヘキセン酸の生化学的、薬
理学的効果はリパ−ト(Lippert)等、Eur.J. Bioche
m., 74巻441頁(1977年);メトカ−フ(Metcalf)、Bioc
hemical Pharmacology 28巻1705頁(1979年);リパ−ト
等、Brain Research Bulletin 5巻375頁(1980年);及び
パルフレイマン(Palfreyman)等、Biochemical Pharma
cology 30巻817頁(1981年)に記述されている。
【0003】合衆国特許第4,178,463号、第4,235,778
号、及び第4,254,204号は、2−ビニルシクロプロパン
−1,1−ジカルボン酸の適当な誘導体をアンモニアと
反応させて3−〔カルボキシ−、カルボキサミド−又は
第三ブトキシカルボニル〕−5−ビニル−2−ピロリジ
ノンを生成させ、3−〔カルボキシ−、カルボキサミド
−又は第三ブトキシカルボニル〕−5−ビニル−2−ピ
ロリジノンを強酸で処理することによる4−アミノ−5
−ヘキセン酸の調製を明らかにしている。これらの特許
はまた、3−〔カルボキシ、カルボキサミド−又は第三
ブトキシカルボニル−5−ビニル−2−ピロリジノンを
脱カルボキシル化して5−ビニル−2−ピロリジノンを
得て、次にこれを臭素化及び脱臭化水素化を経て5−エ
チニル−2−ピロリジノンへ転化し、これを加水分解し
て4−アミノヘキス−5−イン酸を得る方法も記述して
いる。4−アミノヘキス−5−イン酸は合衆国特許第3,
959,356号に記述されている。
号、及び第4,254,204号は、2−ビニルシクロプロパン
−1,1−ジカルボン酸の適当な誘導体をアンモニアと
反応させて3−〔カルボキシ−、カルボキサミド−又は
第三ブトキシカルボニル〕−5−ビニル−2−ピロリジ
ノンを生成させ、3−〔カルボキシ−、カルボキサミド
−又は第三ブトキシカルボニル〕−5−ビニル−2−ピ
ロリジノンを強酸で処理することによる4−アミノ−5
−ヘキセン酸の調製を明らかにしている。これらの特許
はまた、3−〔カルボキシ、カルボキサミド−又は第三
ブトキシカルボニル−5−ビニル−2−ピロリジノンを
脱カルボキシル化して5−ビニル−2−ピロリジノンを
得て、次にこれを臭素化及び脱臭化水素化を経て5−エ
チニル−2−ピロリジノンへ転化し、これを加水分解し
て4−アミノヘキス−5−イン酸を得る方法も記述して
いる。4−アミノヘキス−5−イン酸は合衆国特許第3,
959,356号に記述されている。
【発明が解決しようとする課題】以下の段階からなる5
−ビニル−2−ピロリジノンの製法において、本発明は
用いられる中間体とその製法を提供している。 (a) パラジウム触媒の存在下に5−オキソ−2−ピロ
リジン−アセトニトリルを水素及びジメチルアミンと反
応させて、N,N−ジメチル−2−〔5'オキソ−2’
−ピロリジン〕エチルアミンをつくる。 (b) N,N−ジメチル−2−〔5'オキソ−2’−ピロ
リジン〕エチルアミンを酸化剤で酸化して、対応するN
−オキシド誘導体をつくる。 (c) N−オキシド誘導体を熱分解して、5−ビニル−
2−ピロリジノンをつくる。 (d) また任意に、N,N−ジメチル−2−〔5'−オキ
ソ−2’−ピロリジン〕エチルアミン副生物を5−ビニ
ル−2−ピロリジノン生成物から分離する。
−ビニル−2−ピロリジノンの製法において、本発明は
用いられる中間体とその製法を提供している。 (a) パラジウム触媒の存在下に5−オキソ−2−ピロ
リジン−アセトニトリルを水素及びジメチルアミンと反
応させて、N,N−ジメチル−2−〔5'オキソ−2’
−ピロリジン〕エチルアミンをつくる。 (b) N,N−ジメチル−2−〔5'オキソ−2’−ピロ
リジン〕エチルアミンを酸化剤で酸化して、対応するN
−オキシド誘導体をつくる。 (c) N−オキシド誘導体を熱分解して、5−ビニル−
2−ピロリジノンをつくる。 (d) また任意に、N,N−ジメチル−2−〔5'−オキ
ソ−2’−ピロリジン〕エチルアミン副生物を5−ビニ
ル−2−ピロリジノン生成物から分離する。
【0004】上記の段階(a)、(b)、(c)及び(d)に従って
5−ビニル−2−ピロリジノンをつくり、ついで、5−
ビニル−2−ピロリジノン生成物を加水分解することか
らなる4−アミノ−5−ヘキセン酸の製法における中間
体の提供でもある。
5−ビニル−2−ピロリジノンをつくり、ついで、5−
ビニル−2−ピロリジノン生成物を加水分解することか
らなる4−アミノ−5−ヘキセン酸の製法における中間
体の提供でもある。
【0005】N,N−ジメチル−2−〔5'−オキソ−
2’−ピロリジン〕エチルアミンのN−オキシドを熱分
解し、任意にN,N−ジメチル−2−〔5'−オキソ−
2’−ピロリジン〕エチルアミン副生物を5−ビニル−
2−ピロリジノン生成物から分離することからなる5−
ビニル−2−ピロリジノンの製法においては、本発明は
出発物を提供している。
2’−ピロリジン〕エチルアミンのN−オキシドを熱分
解し、任意にN,N−ジメチル−2−〔5'−オキソ−
2’−ピロリジン〕エチルアミン副生物を5−ビニル−
2−ピロリジノン生成物から分離することからなる5−
ビニル−2−ピロリジノンの製法においては、本発明は
出発物を提供している。
【0006】
【課題を解決する手段】本発明はN,N−ジメチル−2
−〔5'−オキソ−2’−ピロリジノン〕エチルアミン
又はそのN−オキシドの製法を提供している。この製法
は、パラジウム触媒の存在下に5−オキソ−2−ピロリ
ジンアセトニトリルを水素及びジメチルアミンと反応さ
せ、またN−オキシドを必要とする時は、酸反応のN,
N−ジメチル−2−〔5'−オキソ−2’−ピロリジノ
ン〕エチルアミン生成物を酸化することからなる。
−〔5'−オキソ−2’−ピロリジノン〕エチルアミン
又はそのN−オキシドの製法を提供している。この製法
は、パラジウム触媒の存在下に5−オキソ−2−ピロリ
ジンアセトニトリルを水素及びジメチルアミンと反応さ
せ、またN−オキシドを必要とする時は、酸反応のN,
N−ジメチル−2−〔5'−オキソ−2’−ピロリジノ
ン〕エチルアミン生成物を酸化することからなる。
【0007】5−オキソ−2−ピロリジンアセトニトリ
ルからのN,N−ジメチル−2−〔5'−オキソ−2’
−ピロリジノン〕エチルアミン、そのN−オキシド、5
−ビニル−2−ピロリジノン及び4−アミノ−5−ヘキ
セン酸の調製を下の反応式1に示す。
反応式1
ルからのN,N−ジメチル−2−〔5'−オキソ−2’
−ピロリジノン〕エチルアミン、そのN−オキシド、5
−ビニル−2−ピロリジノン及び4−アミノ−5−ヘキ
セン酸の調製を下の反応式1に示す。
反応式1
【化1】
【0008】段階Aで、硫酸バリウム上のパラジウム又
は酸化アルミニウム(Al2O3)上のパラジウムのよう
なパラジウム触媒の存在下に、5−オキソ−2−ピロリ
ジノンアセトニトリル(1)を水素ガス及びジメチルアミ
ンと反応させると、N,N−ジメチル−2−〔5'−オ
キソ−2’−ピロリジン〕エチルアミン (3)がつくられ
る。この反応は、キンドラ−(Kindler)等、 Arch. Pha
rm. 283巻184頁(1950年)に記述されたものと同様であ
る。反応は不活性溶媒、好ましくは、(C1〜C6)アル
カノ−ル又は水中で、約20〜100℃の温度で実施で
きる。周囲温度が好ましい。水素ガス圧は約1気圧〜約
20気圧の範囲にありうる。2気圧が好ましい。反応時
間は温度や圧力によって変る。反応生成物は慣用手順に
よって反応混合物から回収される。好ましい手順は、触
媒を除くために反応混合物を瀘過し、瀘液から溶液を蒸
発させて残留物を得て、真空下に残留物を蒸留するとい
うものである。この手順は本方法の次段階に干渉するよ
うな二量体と三量体の副生物を除くであろう。
は酸化アルミニウム(Al2O3)上のパラジウムのよう
なパラジウム触媒の存在下に、5−オキソ−2−ピロリ
ジノンアセトニトリル(1)を水素ガス及びジメチルアミ
ンと反応させると、N,N−ジメチル−2−〔5'−オ
キソ−2’−ピロリジン〕エチルアミン (3)がつくられ
る。この反応は、キンドラ−(Kindler)等、 Arch. Pha
rm. 283巻184頁(1950年)に記述されたものと同様であ
る。反応は不活性溶媒、好ましくは、(C1〜C6)アル
カノ−ル又は水中で、約20〜100℃の温度で実施で
きる。周囲温度が好ましい。水素ガス圧は約1気圧〜約
20気圧の範囲にありうる。2気圧が好ましい。反応時
間は温度や圧力によって変る。反応生成物は慣用手順に
よって反応混合物から回収される。好ましい手順は、触
媒を除くために反応混合物を瀘過し、瀘液から溶液を蒸
発させて残留物を得て、真空下に残留物を蒸留するとい
うものである。この手順は本方法の次段階に干渉するよ
うな二量体と三量体の副生物を除くであろう。
【0009】段階BでN,N−ジメチル−2−〔5'−
オキソ−2’−ピロリジン〕エチルアミン(2)をこの技
術で知られた方法で酸化すると、対応するN−オキシド
誘導体(3)が得られる。段階Bで用いられた酸化剤は、
第三級アミンを対応するN−オキシド誘導体へ酸化する
のに有用であることがこの技術で知られている任意の試
薬でありうる。酸化反応に適した試薬、条件、溶媒は当
業者に明らかである。好ましい試薬は、水中の過酸化水
素、例えば30%過酸化水素−水又は(C1〜C6)アル
カノ−ル、例えばメタノ−ル又はエタノ−ル又はその混
合物中における過酸化水素である。過酢酸、過蟻酸、過
安息香酸、m−クロロ過安息香酸又は過フタル酸のよう
な有機過酸類も使用できる。以下は有機過酸と共に使用
できる溶媒の例である。テトラヒドロフラン及びクロロ
ホルム(過安息香酸とm−クロロ過安息香酸)、ベンゼ
ン(過安息香酸)、ジエチルエ−テル(過酢酸)。過酢
酸は追加溶媒なしにでも使用できる。その他の酸化剤は
無機過酸、例えば過硫酸及びオゾンである。過硫酸は追
加溶媒ないしに使用出来る。オゾンはクロロホルム又は
希硫酸中で使用できる。過酸に対しては、酸化反応は約
−5〜約50℃の範囲の温度で実施できる。周囲温度が
好ましい。オゾンの場合は、反応は−78℃で実施でき
る。N−オキシド誘導体は酸化反応混合物から回収され
るが、精製の必要はない。N−オキシド誘導体の回収は
慣用技術を用いて達成出来る。例えば、30%過酸化水
素−水を酸化剤として使用する時には、反応混合物を白
金黒又はカタラ−ゼ(又はほかの適当な過酸化物破壊試
薬)で処理して過剰な過酸化水素を破壊し、混合物を瀘
過し、瀘液をクロロホルムで抽出し、水相を分離し、水
相から溶媒を蒸発させ残留物としてN−オキシド誘導体
をえることによって、N−オキシドを慣用的に回収でき
る。
オキソ−2’−ピロリジン〕エチルアミン(2)をこの技
術で知られた方法で酸化すると、対応するN−オキシド
誘導体(3)が得られる。段階Bで用いられた酸化剤は、
第三級アミンを対応するN−オキシド誘導体へ酸化する
のに有用であることがこの技術で知られている任意の試
薬でありうる。酸化反応に適した試薬、条件、溶媒は当
業者に明らかである。好ましい試薬は、水中の過酸化水
素、例えば30%過酸化水素−水又は(C1〜C6)アル
カノ−ル、例えばメタノ−ル又はエタノ−ル又はその混
合物中における過酸化水素である。過酢酸、過蟻酸、過
安息香酸、m−クロロ過安息香酸又は過フタル酸のよう
な有機過酸類も使用できる。以下は有機過酸と共に使用
できる溶媒の例である。テトラヒドロフラン及びクロロ
ホルム(過安息香酸とm−クロロ過安息香酸)、ベンゼ
ン(過安息香酸)、ジエチルエ−テル(過酢酸)。過酢
酸は追加溶媒なしにでも使用できる。その他の酸化剤は
無機過酸、例えば過硫酸及びオゾンである。過硫酸は追
加溶媒ないしに使用出来る。オゾンはクロロホルム又は
希硫酸中で使用できる。過酸に対しては、酸化反応は約
−5〜約50℃の範囲の温度で実施できる。周囲温度が
好ましい。オゾンの場合は、反応は−78℃で実施でき
る。N−オキシド誘導体は酸化反応混合物から回収され
るが、精製の必要はない。N−オキシド誘導体の回収は
慣用技術を用いて達成出来る。例えば、30%過酸化水
素−水を酸化剤として使用する時には、反応混合物を白
金黒又はカタラ−ゼ(又はほかの適当な過酸化物破壊試
薬)で処理して過剰な過酸化水素を破壊し、混合物を瀘
過し、瀘液をクロロホルムで抽出し、水相を分離し、水
相から溶媒を蒸発させ残留物としてN−オキシド誘導体
をえることによって、N−オキシドを慣用的に回収でき
る。
【0010】段階Cでは、段階Bで生成したN−オキシ
ド誘導体(3)がコ−プ脱離を受けて5−オキソ−2−ピ
ロリジノン(4)を生ずる。この脱離は、この技術で知ら
れた方法で、N−オキシド誘導体の熱分解によって行な
われる。普通熱分解は減圧下に少なくとも140℃で行
なわれるだろう。熱分解反応温度は約140〜185℃
の範囲が適しており、好ましくは150℃である。熱分
解を減圧下に乾燥状態で行ない、生成物の5−ビニル−
2−ピロリジノンを連続的に反応混合物から蒸留させる
のが好都合である。脱離反応は脱酸素反応によって行な
われ、それによってN,N−ジメチル−2−〔5'−オ
キソ−2’−ピロリジン〕エチルアミンが副生物として
つくられる。熱分解を減圧下に行なう時は、副生物は反
応混合物から5−ビニル−2−ピロリジノンと共に留出
きる。副生物を分離したいときは、留出物水溶液をアン
バ−ライトIR120H+型のような酸性イオン交換樹
脂の十分量で、溶液が中性pHを示すまで処理すると、
塩基性副生物は酸性樹脂に結合されるようになり、望ん
でいる生成物を含有する溶液から効果的に除去される。
副生物を含有する樹脂と任意の未反応樹脂は、瀘過によ
って溶液から分離できる。中性瀘液は直接に段階Dに使
用するか、または5−ビニル−2−ピロリジノンを回収
するためにこの技術で知られた方法で更に処理できる。
5−ビニル−2−ピロリジノンの回収は、中性瀘液から
溶媒を蒸発させて、残留物を得て、この残留物を真空中
で蒸発させることによって行なわれる。こうして得られ
る5−ビニル−2−ピロリジノンは、水に再溶解し、生
ずる溶液を続いて段階Dに使用できる。
ド誘導体(3)がコ−プ脱離を受けて5−オキソ−2−ピ
ロリジノン(4)を生ずる。この脱離は、この技術で知ら
れた方法で、N−オキシド誘導体の熱分解によって行な
われる。普通熱分解は減圧下に少なくとも140℃で行
なわれるだろう。熱分解反応温度は約140〜185℃
の範囲が適しており、好ましくは150℃である。熱分
解を減圧下に乾燥状態で行ない、生成物の5−ビニル−
2−ピロリジノンを連続的に反応混合物から蒸留させる
のが好都合である。脱離反応は脱酸素反応によって行な
われ、それによってN,N−ジメチル−2−〔5'−オ
キソ−2’−ピロリジン〕エチルアミンが副生物として
つくられる。熱分解を減圧下に行なう時は、副生物は反
応混合物から5−ビニル−2−ピロリジノンと共に留出
きる。副生物を分離したいときは、留出物水溶液をアン
バ−ライトIR120H+型のような酸性イオン交換樹
脂の十分量で、溶液が中性pHを示すまで処理すると、
塩基性副生物は酸性樹脂に結合されるようになり、望ん
でいる生成物を含有する溶液から効果的に除去される。
副生物を含有する樹脂と任意の未反応樹脂は、瀘過によ
って溶液から分離できる。中性瀘液は直接に段階Dに使
用するか、または5−ビニル−2−ピロリジノンを回収
するためにこの技術で知られた方法で更に処理できる。
5−ビニル−2−ピロリジノンの回収は、中性瀘液から
溶媒を蒸発させて、残留物を得て、この残留物を真空中
で蒸発させることによって行なわれる。こうして得られ
る5−ビニル−2−ピロリジノンは、水に再溶解し、生
ずる溶液を続いて段階Dに使用できる。
【0011】所望により、瀘過によって除去される樹脂
は、N,N−ジメチル−2−〔5'−オキソ−2’−ピ
ロリジン〕エチルアミン(2)を再生するように既知方法
で処理でき、次にこれを段階Bに再循環できる。
は、N,N−ジメチル−2−〔5'−オキソ−2’−ピ
ロリジン〕エチルアミン(2)を再生するように既知方法
で処理でき、次にこれを段階Bに再循環できる。
【0012】クロマトグラフィのようなこの技術で知ら
れた他の方法を、所望により副生物の分離に使用でき
る。
れた他の方法を、所望により副生物の分離に使用でき
る。
【0013】段階Dで、5−ビニル−2−ピロリジノン
(4)をこの技術で知られた方法で加水分解すると、所望
の最終生成物の4−アミノ−5−ヘキセン酸(5)を生ず
る。酸加水分解によってラクタム環を開裂する条件は、
この技術に周知のものである。例えば塩酸又はトリフル
オロ酢酸のような強酸を5−ビニル−2−ピロリジノン
(例えば段階Cから得らるもの)の水溶液へ添加し、生
ずる溶液を好ましくは約60℃以上に加熱できる。最も
好ましい加水分解手順は、5%塩酸水溶液中の5−ビニ
ル−2−ピロリジノンを95〜100℃の温度に加熱す
ることである。
(4)をこの技術で知られた方法で加水分解すると、所望
の最終生成物の4−アミノ−5−ヘキセン酸(5)を生ず
る。酸加水分解によってラクタム環を開裂する条件は、
この技術に周知のものである。例えば塩酸又はトリフル
オロ酢酸のような強酸を5−ビニル−2−ピロリジノン
(例えば段階Cから得らるもの)の水溶液へ添加し、生
ずる溶液を好ましくは約60℃以上に加熱できる。最も
好ましい加水分解手順は、5%塩酸水溶液中の5−ビニ
ル−2−ピロリジノンを95〜100℃の温度に加熱す
ることである。
【0014】段階Dで行なわれる酸加水分解において、
4−アミノ−5−ヘキセン酸は反応媒体中に存在する強
酸で酸付加塩を形成する。酸付加塩は、反応媒体から溶
媒を蒸発させた後、残留物として単離できる。残留物を
再結晶のような慣用手段によって精製できる。所望によ
り、遊離塩基又は双性イオンの形の4−アミノ−5−ヘ
キセン酸は、酸付加塩を強塩基と接触させることによっ
て得られる。こうしてつくられる遊離塩基又は双性イオ
ンを慣用手段によって単離できる。例えば、5%塩酸を
用いて4−アミノ−5−ヘキセン酸の加水分解を行なう
ときは、反応媒体からの溶媒蒸発によって得られる残留
物をエタノ−ル/イソプロパノ−ル中に溶解し、トリエ
チルアミンを生ずる溶液へpH7〜8まで加え、生成物
を沈殿によって分離する。沈殿物を水に溶解し、生ずる
溶液を木炭と共に加熱し(90℃)、混合物を瀘過し、
瀘液にエタノ−ルとイソプロパノ−ルを加えて、沈殿物
を精製できる。純粋な4−アミノ−5−ヘキセン酸は5
℃で放置しておくと結晶化する。
4−アミノ−5−ヘキセン酸は反応媒体中に存在する強
酸で酸付加塩を形成する。酸付加塩は、反応媒体から溶
媒を蒸発させた後、残留物として単離できる。残留物を
再結晶のような慣用手段によって精製できる。所望によ
り、遊離塩基又は双性イオンの形の4−アミノ−5−ヘ
キセン酸は、酸付加塩を強塩基と接触させることによっ
て得られる。こうしてつくられる遊離塩基又は双性イオ
ンを慣用手段によって単離できる。例えば、5%塩酸を
用いて4−アミノ−5−ヘキセン酸の加水分解を行なう
ときは、反応媒体からの溶媒蒸発によって得られる残留
物をエタノ−ル/イソプロパノ−ル中に溶解し、トリエ
チルアミンを生ずる溶液へpH7〜8まで加え、生成物
を沈殿によって分離する。沈殿物を水に溶解し、生ずる
溶液を木炭と共に加熱し(90℃)、混合物を瀘過し、
瀘液にエタノ−ルとイソプロパノ−ルを加えて、沈殿物
を精製できる。純粋な4−アミノ−5−ヘキセン酸は5
℃で放置しておくと結晶化する。
【0015】下に示す反応式2は5−オキソ−2−ピロ
リジノン−アセトニトリル(1)をつくるための適した方
法を示す。これは本発明方法で用いられる出発材料であ
る〔反応式1、段階A、化合物(1)を参照のこと〕。 反応式2
リジノン−アセトニトリル(1)をつくるための適した方
法を示す。これは本発明方法で用いられる出発材料であ
る〔反応式1、段階A、化合物(1)を参照のこと〕。 反応式2
【化2】
【0016】反応式2でRは(C1〜C6)アルキル基で
あり、−OYはp−トルエンスルホニロキシ(トシロキ
シ)又はメタンスルホニロキシ(メシロキシ)である。
あり、−OYはp−トルエンスルホニロキシ(トシロキ
シ)又はメタンスルホニロキシ(メシロキシ)である。
【0017】段階Eでは、L−又はDL−グルタミン酸
(5)を既知方法でエステル化するとジエステル(6)を生ず
る。任意慣用のエステル化方法を使用できる。例えばL
−又はDL−グルタミン酸(5)を塩化チオニル及びエタ
ノ−ルで処理すると、グルタミン酸ジエチルを生ずる。
段階Fでは、ジエステル(6)が環化反応を受けると、ピ
ログルタミン酸エステル(7)を生ずる。この環化は熱分
解によって既知方法で行なわれる。熱分解温度は約15
0〜200℃の範囲にありうる。熱分解を減圧下に行な
い、グルタミン酸エステル(7)を連続的に反応混合物か
ら蒸留させるのが好ましい。
(5)を既知方法でエステル化するとジエステル(6)を生ず
る。任意慣用のエステル化方法を使用できる。例えばL
−又はDL−グルタミン酸(5)を塩化チオニル及びエタ
ノ−ルで処理すると、グルタミン酸ジエチルを生ずる。
段階Fでは、ジエステル(6)が環化反応を受けると、ピ
ログルタミン酸エステル(7)を生ずる。この環化は熱分
解によって既知方法で行なわれる。熱分解温度は約15
0〜200℃の範囲にありうる。熱分解を減圧下に行な
い、グルタミン酸エステル(7)を連続的に反応混合物か
ら蒸留させるのが好ましい。
【0018】段階Gでは、ピログルタミン酸(7)を環元
すると、5-ヒドロキシメチル-2-ピロリジノン(8)を生ず
る。使用の還元条件は、ラクタムカ−ボニルを還元せず
にエステルカルボニルを還元できなければならない。適
当な還元剤はテトラヒドロフラン中の水素化硼素リチウ
ム、水又はエタノ−ル中の水素化硼素ナトリウム、又は
DIBAL-Hである。水又はエタノ−ル中の水素化硼素ナト
リウムが好ましい。
すると、5-ヒドロキシメチル-2-ピロリジノン(8)を生ず
る。使用の還元条件は、ラクタムカ−ボニルを還元せず
にエステルカルボニルを還元できなければならない。適
当な還元剤はテトラヒドロフラン中の水素化硼素リチウ
ム、水又はエタノ−ル中の水素化硼素ナトリウム、又は
DIBAL-Hである。水又はエタノ−ル中の水素化硼素ナト
リウムが好ましい。
【0019】段階Hでは、5−ヒドロキシメチル−2−
ピロリジノン(8)が既知方法で対応するトシロキシ又は
メシロキシ誘導体(9)へ転化される。一つの方法は、5
−ヒドロキシメチル−2−ピロリジノンを乾燥ピリジン
中でトシルクロライド又はメシルクロライドによって処
理することである。この転化を行なうもう一つの方法
は、硫酸水素テトラ−n−ブチルアンモニウムのような
相移動触媒の存在下に、塩化メチレン/水中で5−ヒド
ロキシメチル−2−ピロリジノンをトシルクロライド又
はメシルクロライドと水酸化ナトリウムと反応させるも
のである。
ピロリジノン(8)が既知方法で対応するトシロキシ又は
メシロキシ誘導体(9)へ転化される。一つの方法は、5
−ヒドロキシメチル−2−ピロリジノンを乾燥ピリジン
中でトシルクロライド又はメシルクロライドによって処
理することである。この転化を行なうもう一つの方法
は、硫酸水素テトラ−n−ブチルアンモニウムのような
相移動触媒の存在下に、塩化メチレン/水中で5−ヒド
ロキシメチル−2−ピロリジノンをトシルクロライド又
はメシルクロライドと水酸化ナトリウムと反応させるも
のである。
【0020】段階Iでは、トシロキシ又はメシロキシ誘
導体(9)が既知方法で5−オキソ−2−ピロリジン−ア
セトニトリル(1)へ転化される。この転化は、乾燥ジメ
チルホルムアミド中でトシロキシ又はメシロキシ誘導体
(9)をシアン化ナトリウムとヨウ化ナトリウムで処理す
ることによって行なわれる。5−オキソ−2−ピロリジ
ン−アセトニトリルは、その後、反応順序の段階A中で
の干渉を避ける為に、シアン化ナトリウムを含まないも
のが得られなければならない。
導体(9)が既知方法で5−オキソ−2−ピロリジン−ア
セトニトリル(1)へ転化される。この転化は、乾燥ジメ
チルホルムアミド中でトシロキシ又はメシロキシ誘導体
(9)をシアン化ナトリウムとヨウ化ナトリウムで処理す
ることによって行なわれる。5−オキソ−2−ピロリジ
ン−アセトニトリルは、その後、反応順序の段階A中で
の干渉を避ける為に、シアン化ナトリウムを含まないも
のが得られなければならない。
【0021】4−アミノ−5−ヘキセン酸はキラル(不
斉)中心をもっているから、光学異性体が可能であり、
反応式1に示す4−アミノ−5−ヘキセン酸との中間体
は純粋なエナンチオマ−、又はラセミ体のようなエナン
チオマ−混合物の形で存在しうる。当業者が気付くよう
に、本発明方法は、全方法の出発材料として用いられる
5−オキソ−2−ピロリジン−アセトニトリルの光学的
配置に応じて、4−アミノ−5−ヘキセン酸又はその中
間体の個々の実質的に純粋なエナンチオマ−又はラセミ
体をつくるのに使用できる(反応式1、段階A)。
斉)中心をもっているから、光学異性体が可能であり、
反応式1に示す4−アミノ−5−ヘキセン酸との中間体
は純粋なエナンチオマ−、又はラセミ体のようなエナン
チオマ−混合物の形で存在しうる。当業者が気付くよう
に、本発明方法は、全方法の出発材料として用いられる
5−オキソ−2−ピロリジン−アセトニトリルの光学的
配置に応じて、4−アミノ−5−ヘキセン酸又はその中
間体の個々の実質的に純粋なエナンチオマ−又はラセミ
体をつくるのに使用できる(反応式1、段階A)。
【0022】反応式1に示す方法によってこれらからつ
くられる出発材料と中間体類と生成物を下に示す。 出発材料 中間体 生成物 (化合物1) (化合物2、3、4) (化合物5) (S)-5-オキソ-2- (S)-N,N-ジメチル-2-〔5'-オキソ-2'- (S)-4-アミノ ピロリジン-アセ ピロリジン〕エチルアミン;そのN- -5-ヘキセン酸 トニトリル オキシド;及び(S)-5-ビニル-2-ピロリ ジノン (R,S)-5-オキソ (R,S)-N,N-ジメチル-2-〔5'-オキソ-2' (R,S)-4-アミノ -2-ピロリジン -ピロリジン〕エチルアミン;そのN- -5-ヘキセン酸 -アセトニト オキシド;及び(S)-5-ビニル-2-ピロリ リル ジノン (R)-5-オキソ-2- (R)-N,N-ジメチル-2-〔5'-オキソ-2'- (R)-4-アミノ ピロリジン-アセ ピロリジン〕エチルアミン;そのN- -5-ヘキセン酸 トニトリル オキシド;及び(S)-5-ビニル-2-ピロリ ジノン
くられる出発材料と中間体類と生成物を下に示す。 出発材料 中間体 生成物 (化合物1) (化合物2、3、4) (化合物5) (S)-5-オキソ-2- (S)-N,N-ジメチル-2-〔5'-オキソ-2'- (S)-4-アミノ ピロリジン-アセ ピロリジン〕エチルアミン;そのN- -5-ヘキセン酸 トニトリル オキシド;及び(S)-5-ビニル-2-ピロリ ジノン (R,S)-5-オキソ (R,S)-N,N-ジメチル-2-〔5'-オキソ-2' (R,S)-4-アミノ -2-ピロリジン -ピロリジン〕エチルアミン;そのN- -5-ヘキセン酸 -アセトニト オキシド;及び(S)-5-ビニル-2-ピロリ リル ジノン (R)-5-オキソ-2- (R)-N,N-ジメチル-2-〔5'-オキソ-2'- (R)-4-アミノ ピロリジン-アセ ピロリジン〕エチルアミン;そのN- -5-ヘキセン酸 トニトリル オキシド;及び(S)-5-ビニル-2-ピロリ ジノン
【0023】4−アミノ−ヘキセン酸の生物学的に活性
なエナンチオマ−は、(+)エナンチオマ−即ち(S)−4−
アミノ−5−ヘキセン酸であることがわかった。従っ
て、4−アミノ−5−ヘキセン酸の純粋で生物学的に活
性な(S)エナンチオマ−又はラセミ体(即ちR、S型)
がGABA−T酵素の抑制のために生体内で使用でき
る。しかし、4−アミノ−5−ヘキセン酸の生物学的に
不活性な(R)エナンチオマ−は、この技術で知られた方
法で4−アミノヘキス−5−イン酸の(R)エナンチオマ
−へ転化できる。(R)−4−アミノ−5−ヘキセン酸か
ら(R)−4−アミノヘキス−5−イン酸をつくる方法
は、実施例10〜13に示されている。5−ビニル−2
−ピロリジノンを5−エチニル−2−ピロリジノン経由
で4−アミノヘキス−5−イン酸へ転化する方法は、合
衆国特許第4,178,463号にも記述されている。
なエナンチオマ−は、(+)エナンチオマ−即ち(S)−4−
アミノ−5−ヘキセン酸であることがわかった。従っ
て、4−アミノ−5−ヘキセン酸の純粋で生物学的に活
性な(S)エナンチオマ−又はラセミ体(即ちR、S型)
がGABA−T酵素の抑制のために生体内で使用でき
る。しかし、4−アミノ−5−ヘキセン酸の生物学的に
不活性な(R)エナンチオマ−は、この技術で知られた方
法で4−アミノヘキス−5−イン酸の(R)エナンチオマ
−へ転化できる。(R)−4−アミノ−5−ヘキセン酸か
ら(R)−4−アミノヘキス−5−イン酸をつくる方法
は、実施例10〜13に示されている。5−ビニル−2
−ピロリジノンを5−エチニル−2−ピロリジノン経由
で4−アミノヘキス−5−イン酸へ転化する方法は、合
衆国特許第4,178,463号にも記述されている。
【0024】4−アミノ−ヘキス−5−イン酸の生化学
及び薬理学的影響は、ユング(Jung)等、Biochem. and B
iophys. Res. Comm. 67巻301頁(1975年);ユング等、J.
Neurochemistry. 28巻717頁(1977年);ユング等、Bioc
hemistry 17巻2628頁(1978年);ブ−クリエ(Bouclie
r)等、Eur. J. Biochem. 98巻363頁(1979年);Bioche
m. Pharmacology 28巻1705頁(1979年);及びリパ−ト
(Lippert)等、Brain Research Bull. 5巻375頁(1980
年)に記載されている。4−アミノヘキス−5−イン酸
の(+)エナンチオマ−、即ち(S)−4−アミノヘキス−5
−イン酸は、GABA−Tを不可逆的に抑制する4−ア
ミノヘキス−5−イン酸の唯一のエナンチオマ−である
ことが、リパ−ト等(前掲)及びブ−クリエ等(前掲)
によって報告された。しかし、(R)エナンチオマ−は生
体内外におけるGABA−Tの不可逆的な抑制剤である
ことを、もっと最近の実験は示した。例えば(R)−4−
アミノヘキス−5−イン酸は、ユング等、J. Neurochem
istry(前掲)の試験法を使用して、はつかねずみの脳
におけるGABA−T活性及びGABA濃度に対し次の
効果を与えた。
及び薬理学的影響は、ユング(Jung)等、Biochem. and B
iophys. Res. Comm. 67巻301頁(1975年);ユング等、J.
Neurochemistry. 28巻717頁(1977年);ユング等、Bioc
hemistry 17巻2628頁(1978年);ブ−クリエ(Bouclie
r)等、Eur. J. Biochem. 98巻363頁(1979年);Bioche
m. Pharmacology 28巻1705頁(1979年);及びリパ−ト
(Lippert)等、Brain Research Bull. 5巻375頁(1980
年)に記載されている。4−アミノヘキス−5−イン酸
の(+)エナンチオマ−、即ち(S)−4−アミノヘキス−5
−イン酸は、GABA−Tを不可逆的に抑制する4−ア
ミノヘキス−5−イン酸の唯一のエナンチオマ−である
ことが、リパ−ト等(前掲)及びブ−クリエ等(前掲)
によって報告された。しかし、(R)エナンチオマ−は生
体内外におけるGABA−Tの不可逆的な抑制剤である
ことを、もっと最近の実験は示した。例えば(R)−4−
アミノヘキス−5−イン酸は、ユング等、J. Neurochem
istry(前掲)の試験法を使用して、はつかねずみの脳
におけるGABA−T活性及びGABA濃度に対し次の
効果を与えた。
【0025】 投与量(%) GABA濃度 (mg/kg) GABA−T阻止率a)(%) 対照の%a) 対照 0 100 25 31 103 50 50 125 100 66 180 200 81 275 a) 試験化合物の腹膜内注射後4時間。
【0026】慢性実験では、1群5匹のラットに(R)−
4−アミノヘキス−5−イン酸100mg/kgの経口一日
量を投与した。別の1群を対照として用いた。最後の投
与時から24時間後、動物を屠殺し、大脳皮質を脳から
切取った。大脳皮質のない脳のホモジネ−トでGABA
−T活性を測定し、(R)−4−アミノヘキス−5−イン
酸処理動物では、対照群に比べて81%減少しているこ
とを見た。大脳皮質ホモジネ−トでGABA−T濃度を
測定し、(R)−4−アミノヘキス−5−イン酸処理動物
で約2倍になっていることを見た。処理第1週の間に、
動物は体重を失い、背中の毛を失った。しかし、これら
の影響は第2週には消失したように見えた。
4−アミノヘキス−5−イン酸100mg/kgの経口一日
量を投与した。別の1群を対照として用いた。最後の投
与時から24時間後、動物を屠殺し、大脳皮質を脳から
切取った。大脳皮質のない脳のホモジネ−トでGABA
−T活性を測定し、(R)−4−アミノヘキス−5−イン
酸処理動物では、対照群に比べて81%減少しているこ
とを見た。大脳皮質ホモジネ−トでGABA−T濃度を
測定し、(R)−4−アミノヘキス−5−イン酸処理動物
で約2倍になっていることを見た。処理第1週の間に、
動物は体重を失い、背中の毛を失った。しかし、これら
の影響は第2週には消失したように見えた。
【0027】腹膜内投与された100及び200mg/kg
の投与量では、(R)−4−アミノヘキス−5−イン酸
は、(R)−4−アミノヘキス−5−イン酸注射の6時間
後に53mg/kgの投与量で腹膜内投与されたメルカプト
プロピオン酸で誘発されるけいれんと死亡に対し、はつ
かねずみを保護することが示された。しかし、疾走発作
に対する保護は得られなかった。
の投与量では、(R)−4−アミノヘキス−5−イン酸
は、(R)−4−アミノヘキス−5−イン酸注射の6時間
後に53mg/kgの投与量で腹膜内投与されたメルカプト
プロピオン酸で誘発されるけいれんと死亡に対し、はつ
かねずみを保護することが示された。しかし、疾走発作
に対する保護は得られなかった。
【0028】はつかねずみでは400mg/kgの腹膜内1
回投与で、(R)−4−アミノヘキス−5−イン酸は30
分以内に鎮静をもたらしたが、24時間後に動物は死亡
した。
回投与で、(R)−4−アミノヘキス−5−イン酸は30
分以内に鎮静をもたらしたが、24時間後に動物は死亡
した。
【0029】(S)−5−オキソ−2−ピロリジン−アセ
トニトリル〔化合物(1)〕、及び反応式2(段階E、
F、G、H及びI)に示す反応順序による(S)−5−ト
シロキシメチル−2−ピロリジン経由のL−グルタミン
酸からのその調製は、ハ−デガ−(Hardegger)及びオ
ット(Ott)、Helv. Chim. Acta. 38巻318頁(1955年)に
記述されている。エタノ−ル中で水素化硼素ナトリウム
による(S)−ピログルタミン酸エチルの還元は、サイジ
ョウ(Saijo)等、Chem. Pharm. Bull. 28巻1449頁(198
0年)に記述されている。水素化硼素リチウムによる(S)
−ピログルタミン酸エチルの還元はブルックナ−(Bruc
kner)等、Acta. Chim. Hung. 21巻105頁、116頁(1959
年)に記述されている。L−グルタミン酸ジエチルから
の(S)−ピログルタミン酸エチルの調製は、フィッシャ
−(fischer)及びボ−ナ−(Boehner)、Chem. Ber. 4
4巻1333頁(1911年)及びアブデアハルデン(Abderhalde
n)及びウィ−ルド(Wield)、Hoppe-Seiler's Z. f. Ph
ysiol. Chem. 74巻459頁(1911年)に記述されている。
トニトリル〔化合物(1)〕、及び反応式2(段階E、
F、G、H及びI)に示す反応順序による(S)−5−ト
シロキシメチル−2−ピロリジン経由のL−グルタミン
酸からのその調製は、ハ−デガ−(Hardegger)及びオ
ット(Ott)、Helv. Chim. Acta. 38巻318頁(1955年)に
記述されている。エタノ−ル中で水素化硼素ナトリウム
による(S)−ピログルタミン酸エチルの還元は、サイジ
ョウ(Saijo)等、Chem. Pharm. Bull. 28巻1449頁(198
0年)に記述されている。水素化硼素リチウムによる(S)
−ピログルタミン酸エチルの還元はブルックナ−(Bruc
kner)等、Acta. Chim. Hung. 21巻105頁、116頁(1959
年)に記述されている。L−グルタミン酸ジエチルから
の(S)−ピログルタミン酸エチルの調製は、フィッシャ
−(fischer)及びボ−ナ−(Boehner)、Chem. Ber. 4
4巻1333頁(1911年)及びアブデアハルデン(Abderhalde
n)及びウィ−ルド(Wield)、Hoppe-Seiler's Z. f. Ph
ysiol. Chem. 74巻459頁(1911年)に記述されている。
【0030】物質組成面で、本発明はN,N−ジメチル
−2−〔5’−オキソ−2'−ピロリジン〕エチルアミ
ン又はそのN−オキシド、又はその酸付加塩を包含す
る。以下の実施例では、本発明を実施する方法が例示さ
れている。実施例で使用されている「THF」はテトラ
ヒドロフランを意味し、「DMF」はジメチルホルムア
ミドを意味する。有機抽出液の乾燥は無水硫酸ナトリウ
ムを使用して行なった。
−2−〔5’−オキソ−2'−ピロリジン〕エチルアミ
ン又はそのN−オキシド、又はその酸付加塩を包含す
る。以下の実施例では、本発明を実施する方法が例示さ
れている。実施例で使用されている「THF」はテトラ
ヒドロフランを意味し、「DMF」はジメチルホルムア
ミドを意味する。有機抽出液の乾燥は無水硫酸ナトリウ
ムを使用して行なった。
【0031】
【実施例】参考例1 1−ピログルタミン酸エチル 乾燥エタノ−ル1l中のL−グルタミン酸417gのかきま
ぜた懸濁液に塩化チオニル217mlを徐々に加える。混合
物を5時間還流する。エタノ−ルを真空下に除去して残
留物を得て、これを水500mlに溶解する。水溶液を炭酸
ナトリウム飽和水溶液でアルカリ性にし、クロロホルム
(4×200ml)で抽出する。クロロホルム抽出液を乾燥
(Na2SO4)し、蒸発させると粗生成物178gを生ず
る。この材料を真空(10mmHg)下に3時間加熱(16
0℃)する。続いて蒸留によって純粋なL−ピログルタ
ミン酸エチルを生ずる(126.6g、沸点126℃/0.07mmH
g、〔α〕D=-2.15℃±0.01(H2O、c=17.8)。
ぜた懸濁液に塩化チオニル217mlを徐々に加える。混合
物を5時間還流する。エタノ−ルを真空下に除去して残
留物を得て、これを水500mlに溶解する。水溶液を炭酸
ナトリウム飽和水溶液でアルカリ性にし、クロロホルム
(4×200ml)で抽出する。クロロホルム抽出液を乾燥
(Na2SO4)し、蒸発させると粗生成物178gを生ず
る。この材料を真空(10mmHg)下に3時間加熱(16
0℃)する。続いて蒸留によって純粋なL−ピログルタ
ミン酸エチルを生ずる(126.6g、沸点126℃/0.07mmH
g、〔α〕D=-2.15℃±0.01(H2O、c=17.8)。
【0032】参考例2 (S)−5−ヒドロキシメチル−
2−ピロリジノン 窒素雰囲気下に、参考例1で得られたTHF100ml
に溶解されたL−ピログルタミン酸エチル31.4gを、乾
燥THF260ml中の水素化硼素リチウム8gのかきまぜた
懸濁液に徐々に加える。添加中に、温度を40℃より低
温に保つ。次に室温で48時間かき混ぜる。水50mlと
THF150mlを加え、生ずる混合物を一夜かき混ぜる。
瀘過(メタノ−ル洗浄)と溶媒蒸発によって残留物を得
て、これをメタノ−ル100mlで消化させる。混合物を瀘
過し(クロロホルム洗浄、100ml)、蒸発させ、再びク
ロロホルムに溶解する。瀘過及び蒸発で表題化合物が油
24.2gとして得られる。
2−ピロリジノン 窒素雰囲気下に、参考例1で得られたTHF100ml
に溶解されたL−ピログルタミン酸エチル31.4gを、乾
燥THF260ml中の水素化硼素リチウム8gのかきまぜた
懸濁液に徐々に加える。添加中に、温度を40℃より低
温に保つ。次に室温で48時間かき混ぜる。水50mlと
THF150mlを加え、生ずる混合物を一夜かき混ぜる。
瀘過(メタノ−ル洗浄)と溶媒蒸発によって残留物を得
て、これをメタノ−ル100mlで消化させる。混合物を瀘
過し(クロロホルム洗浄、100ml)、蒸発させ、再びク
ロロホルムに溶解する。瀘過及び蒸発で表題化合物が油
24.2gとして得られる。
【0033】参考例3 (S)−5−〔メタンスルホニロ
キシ〕−メチル−2−ピロリジノン 参考例2の通りに得られた、乾燥ピリジン120ml中に溶
解、氷冷された粗製(S)−5−ヒドロキシメチル−2−
ピロリジノン13gを、メシルクロライド10mlで処理し、
5℃より低温に保つ。混合物が室温まで暖まるように
し、更に1時間かき混ぜる。水2mlを加え、混合物を更
に10分かき混ぜる。溶媒を減圧下に除去し、得られる
残留物をジクロロメタンで消化する。混合物を瀘過し
(塩化メチレン洗浄)、溶媒を蒸発によって除去する
と、残留物が得られる。残留物を水100mlに溶解し、生
ずる溶液を陽イオン交換樹脂(H+型、2g)及び陰イオ
ン交換樹脂(OH-型、2g)で処理する。瀘過及び蒸発
によって得た油をクロロホルムに溶解する。不溶性材料
の除去後、乾燥と蒸発で粗製表題化合物16.8gを生ず
る。この材料を冷たいメタノ−ルから再結晶させると、
12.12gを生ずる。
キシ〕−メチル−2−ピロリジノン 参考例2の通りに得られた、乾燥ピリジン120ml中に溶
解、氷冷された粗製(S)−5−ヒドロキシメチル−2−
ピロリジノン13gを、メシルクロライド10mlで処理し、
5℃より低温に保つ。混合物が室温まで暖まるように
し、更に1時間かき混ぜる。水2mlを加え、混合物を更
に10分かき混ぜる。溶媒を減圧下に除去し、得られる
残留物をジクロロメタンで消化する。混合物を瀘過し
(塩化メチレン洗浄)、溶媒を蒸発によって除去する
と、残留物が得られる。残留物を水100mlに溶解し、生
ずる溶液を陽イオン交換樹脂(H+型、2g)及び陰イオ
ン交換樹脂(OH-型、2g)で処理する。瀘過及び蒸発
によって得た油をクロロホルムに溶解する。不溶性材料
の除去後、乾燥と蒸発で粗製表題化合物16.8gを生ず
る。この材料を冷たいメタノ−ルから再結晶させると、
12.12gを生ずる。
【0034】参考例4 (S)−5−オキソ−2−ピロリ
ジン−アセトニトリル 参考例3のとおりに得られる(S)−5−〔メタンスルホ
ニロキシ〕−メチル−2−ピロリジノン19.3g、シアン
化ナトリウム7.3g、ヨウ化ナトリウム50mg、及び乾燥D
MF100mlの混合物を90℃で3時間かきまぜて加熱す
る。室温で一夜かきまぜを続ける。次に瀘過(ジクロロ
メタン洗浄)によって塩を除去する。蒸発で得られる残
留物をジクロロメタン50mlに溶解し、不溶性材料を瀘別
し、瀘液を再び蒸発させる。酢酸エチル5mlを加える。
一夜放置(5℃)しておくと粗製表題化合物11.4gが結
晶化する。酢酸エチル/ジエチルエ−テルから再結晶さ
せると、純粋な表題化合物9.2gを生ずる。
ジン−アセトニトリル 参考例3のとおりに得られる(S)−5−〔メタンスルホ
ニロキシ〕−メチル−2−ピロリジノン19.3g、シアン
化ナトリウム7.3g、ヨウ化ナトリウム50mg、及び乾燥D
MF100mlの混合物を90℃で3時間かきまぜて加熱す
る。室温で一夜かきまぜを続ける。次に瀘過(ジクロロ
メタン洗浄)によって塩を除去する。蒸発で得られる残
留物をジクロロメタン50mlに溶解し、不溶性材料を瀘別
し、瀘液を再び蒸発させる。酢酸エチル5mlを加える。
一夜放置(5℃)しておくと粗製表題化合物11.4gが結
晶化する。酢酸エチル/ジエチルエ−テルから再結晶さ
せると、純粋な表題化合物9.2gを生ずる。
【0035】実施例1 (S)−N,N−ジメチル−2−
〔5'−オキソ−2'−ピロリジン〕エチルアミン 参考例4でのように得られる(S)−5−オキソ−2−ピ
ロリジン−アセトニトリル(9.42g、80ミリモル)のエ
タノ−ル80ml中の溶液に、エタノ−ル28ml中のジメチル
アミンの33%溶液を加え、生ずる混合物を硫酸バリウ
ム上のパラジウム(5%、12g)の存在下に、一夜(30p
si)水素添加する。蒸留によって表題化合物8.63gが得
られる。沸点105〜110℃/0.15mmHg。
〔5'−オキソ−2'−ピロリジン〕エチルアミン 参考例4でのように得られる(S)−5−オキソ−2−ピ
ロリジン−アセトニトリル(9.42g、80ミリモル)のエ
タノ−ル80ml中の溶液に、エタノ−ル28ml中のジメチル
アミンの33%溶液を加え、生ずる混合物を硫酸バリウ
ム上のパラジウム(5%、12g)の存在下に、一夜(30p
si)水素添加する。蒸留によって表題化合物8.63gが得
られる。沸点105〜110℃/0.15mmHg。
【0036】実施例2(S)−N,N−ジメチル−2−〔5'−オキソ−2'−ピ
ロリジン〕エチルアミンのN−オキシドの製造 実施例1のとおりに得られ、水10mlに溶解された(S)−
N,N−ジメチル−2−〔5'−オキソ−2'−ピロリジ
ン〕エチルアミン3.69gを30%過酸化水素2.66gで処理
する。2時間後、追加の過酸化水素(2.66g)を加え、か
きまぜを60時間続ける。次いで30%過酸化水素2.65
gの第3回目を加え、かきまぜを更に24時間続けて酸
化(pH中性)を完了させる。過酸化水素の過剰量を数
mgのカタラ−ゼとのかきまぜ(12〜24時間)によっ
て破壊する。「メルコクワント」過酸物試験紙で過酸化
水素の不在について試験する。混合物を瀘過して蒸発さ
せると、粗製のN−オキシド(恐らくは水和物)を油4.
7gとして生ずる。(S)−5−ビニル−2−ピロリジノン)の製造 この油を真空(0.1mmHg)下に加熱する。130℃で材料が
固化し、160℃(浴温)で表題化合物が留出する(2.3
g)。MS分析に従って、粗製生成物は<40%の(S)−
N,N−ジメチル−2−〔5'−オキソ−2'−ピロリジ
ン〕エチルアミンを含有する。
ロリジン〕エチルアミンのN−オキシドの製造 実施例1のとおりに得られ、水10mlに溶解された(S)−
N,N−ジメチル−2−〔5'−オキソ−2'−ピロリジ
ン〕エチルアミン3.69gを30%過酸化水素2.66gで処理
する。2時間後、追加の過酸化水素(2.66g)を加え、か
きまぜを60時間続ける。次いで30%過酸化水素2.65
gの第3回目を加え、かきまぜを更に24時間続けて酸
化(pH中性)を完了させる。過酸化水素の過剰量を数
mgのカタラ−ゼとのかきまぜ(12〜24時間)によっ
て破壊する。「メルコクワント」過酸物試験紙で過酸化
水素の不在について試験する。混合物を瀘過して蒸発さ
せると、粗製のN−オキシド(恐らくは水和物)を油4.
7gとして生ずる。(S)−5−ビニル−2−ピロリジノン)の製造 この油を真空(0.1mmHg)下に加熱する。130℃で材料が
固化し、160℃(浴温)で表題化合物が留出する(2.3
g)。MS分析に従って、粗製生成物は<40%の(S)−
N,N−ジメチル−2−〔5'−オキソ−2'−ピロリジ
ン〕エチルアミンを含有する。
【0037】参考例5 (S)−4−アミノ−5−ヘキセ
ン酸 実施例2の後に得られる粗製(S)−5−ビニル−2−ピ
ロリジノン1.97gを5%塩酸水溶液50mlと一緒に95℃で
5時間加熱する。溶媒蒸発後、生ずる残留物をエタノ−
ル5mlとイソプロパノ−ル12mlとの混合物に溶解する。
トリエチルアミンをpH7〜8まで添加後、粗製表題化
合物1.0gが沈殿する。この材料を水2mlに溶解する。木
炭処理(90℃、30分)、及びエタノ−ル10mlとイソプロ
パノ−ル2mlの添加で純粋な表題化合物が生じ、これを
5℃で一夜放置しておくと結晶化する。さらにイソプロ
パノ−ルを追加すると、第二収穫物が得られる。450m
g。〔α〕D=12.4±0.6(H2O、 c=0.515)、6C(光学活
性カラム+MS):光学純度最高99%(R異性体検出
されない)。
ン酸 実施例2の後に得られる粗製(S)−5−ビニル−2−ピ
ロリジノン1.97gを5%塩酸水溶液50mlと一緒に95℃で
5時間加熱する。溶媒蒸発後、生ずる残留物をエタノ−
ル5mlとイソプロパノ−ル12mlとの混合物に溶解する。
トリエチルアミンをpH7〜8まで添加後、粗製表題化
合物1.0gが沈殿する。この材料を水2mlに溶解する。木
炭処理(90℃、30分)、及びエタノ−ル10mlとイソプロ
パノ−ル2mlの添加で純粋な表題化合物が生じ、これを
5℃で一夜放置しておくと結晶化する。さらにイソプロ
パノ−ルを追加すると、第二収穫物が得られる。450m
g。〔α〕D=12.4±0.6(H2O、 c=0.515)、6C(光学活
性カラム+MS):光学純度最高99%(R異性体検出
されない)。
【0038】実施例3(S)−N,N−ジメチル−2−〔5'−オキソ−2'−ピ
ロリジン〕エチルアミンのN−オキシドの製造 実施例1の手順に従って、(S)−N,N−ジメチル−2
−〔5'−オキソ−2'−ピロリジン〕エチルアミンの酸
化を繰返す。過酸化水素の過剰量を白金黒で破壊する。
混合物を瀘過し、瀘液をクロロホルムで抽出する。水相
を蒸発させると残留物を生ずる。これを数mlのエタノ−
ルに溶解する。溶媒蒸発でN−オキシド(恐らく水和
物)が白色固体として得られる。エタノ−ルから再結晶
させると、材料7.1gを生ずる(アミン出発材料8.63gか
ら出発)。(S)−5−ビニル−2−ピロリジノンの製造 乾燥蒸留で(S)−5−ビニル−2−ピロリジノンが150℃
の浴温で留出する(0.1mmHg)。温度を最終的に185℃に
上げる。NMR分析によって、やや黄色の留出物4.07g
は約25モル%の(S)−N,N−ジメチル−2−〔5'−
オキソ−2'−ピロリジン〕エチルアミンを含有する。
留出物を水60mlに溶解し、生ずる溶液を中性までイオン
交換樹脂(アンバ−ライトR150、H+型)(湿潤樹
脂10ml)で処理する。瀘過、蒸発及び蒸留(沸点130℃
/0.1mmHg)で(S)−5−ビニル−2−ピロリジノンを無
色液体〔2.486g、吸湿性、純度>98%(GC/MS)〕として
生ずる。樹脂を集め、6N HCl(2×50ml)で処理し、
水50mlで洗う。溶媒蒸発で(S)−N,N−ジメチル−2
−〔5'−オキソ−2'−ピロリジン〕エチルアミン(塩
酸塩)を固体1.47gとして生ずる。
ロリジン〕エチルアミンのN−オキシドの製造 実施例1の手順に従って、(S)−N,N−ジメチル−2
−〔5'−オキソ−2'−ピロリジン〕エチルアミンの酸
化を繰返す。過酸化水素の過剰量を白金黒で破壊する。
混合物を瀘過し、瀘液をクロロホルムで抽出する。水相
を蒸発させると残留物を生ずる。これを数mlのエタノ−
ルに溶解する。溶媒蒸発でN−オキシド(恐らく水和
物)が白色固体として得られる。エタノ−ルから再結晶
させると、材料7.1gを生ずる(アミン出発材料8.63gか
ら出発)。(S)−5−ビニル−2−ピロリジノンの製造 乾燥蒸留で(S)−5−ビニル−2−ピロリジノンが150℃
の浴温で留出する(0.1mmHg)。温度を最終的に185℃に
上げる。NMR分析によって、やや黄色の留出物4.07g
は約25モル%の(S)−N,N−ジメチル−2−〔5'−
オキソ−2'−ピロリジン〕エチルアミンを含有する。
留出物を水60mlに溶解し、生ずる溶液を中性までイオン
交換樹脂(アンバ−ライトR150、H+型)(湿潤樹
脂10ml)で処理する。瀘過、蒸発及び蒸留(沸点130℃
/0.1mmHg)で(S)−5−ビニル−2−ピロリジノンを無
色液体〔2.486g、吸湿性、純度>98%(GC/MS)〕として
生ずる。樹脂を集め、6N HCl(2×50ml)で処理し、
水50mlで洗う。溶媒蒸発で(S)−N,N−ジメチル−2
−〔5'−オキソ−2'−ピロリジン〕エチルアミン(塩
酸塩)を固体1.47gとして生ずる。
【0039】参考例6 (S)−5−トシロキシメチル−
2−ピロリジノン 水50mlに溶解された(L)−ピログルタミン酸エチル15.7g
を、水50ml中の水素化硼素ナトリウム2.2gの溶液に0℃
で徐々に加える。混合物を1時間で暖まるようにし、こ
のあと室温で20分かきまぜる。アセトン5mlを加え、
かきまぜを30分続ける。溶媒を蒸発させると、乾燥残
留物を生じ、これを水100mlに溶解する。次に溶液を40m
lの容量に濃縮する。濃縮溶液に苛性ソ−ダ5g、ジクロ
ロメタン100ml中のトシルクロライド18.10g、及び硫酸
水素テトラ−n−ブチルアンモニウム1.03gを加える。
生ずる混合物を室温で42時間激しくかきまぜる。有機
層を分離し、水層をジクロロメタン50mlで抽出する。有
機層を一緒にして乾燥する。溶媒蒸発で残留物を得て、
これをトルエン150mlから再結晶させると、純粋な(S)−
5−トシロキシメチル−2−ピロリジン13.6gを生ず
る。〔α〕D=+7.80±0.04(c=2.64、EtOH)。
2−ピロリジノン 水50mlに溶解された(L)−ピログルタミン酸エチル15.7g
を、水50ml中の水素化硼素ナトリウム2.2gの溶液に0℃
で徐々に加える。混合物を1時間で暖まるようにし、こ
のあと室温で20分かきまぜる。アセトン5mlを加え、
かきまぜを30分続ける。溶媒を蒸発させると、乾燥残
留物を生じ、これを水100mlに溶解する。次に溶液を40m
lの容量に濃縮する。濃縮溶液に苛性ソ−ダ5g、ジクロ
ロメタン100ml中のトシルクロライド18.10g、及び硫酸
水素テトラ−n−ブチルアンモニウム1.03gを加える。
生ずる混合物を室温で42時間激しくかきまぜる。有機
層を分離し、水層をジクロロメタン50mlで抽出する。有
機層を一緒にして乾燥する。溶媒蒸発で残留物を得て、
これをトルエン150mlから再結晶させると、純粋な(S)−
5−トシロキシメチル−2−ピロリジン13.6gを生ず
る。〔α〕D=+7.80±0.04(c=2.64、EtOH)。
【0040】参考例7 (R)−5−ビニル−2−ピロリ
ジノン メタノ−ル20ml中の(R)−4−アミノ−5−ヘキセン酸
(2.58g、20ミリモル)のかきまぜた懸濁液に、氷冷し
ながら塩化チオニル1.5mlを滴加する。3.5時間還流後、
溶媒蒸発で得られた油を水(〜15ml)に溶解する。炭酸
ナトリウム4gを加え、生ずる混合物をジクロロメタン
で3回抽出する。乾燥と蒸発でメチルエステルが油2.85
gとして得られる。 NMR(CDCl3):δ1.35(2H, s(NH2)); 1.62-2.03(2H, m);
2.17-2.58(2H, m); 3,32(1H, q,J=7Hz); 3.67(3H, S);
4.87-6.10(3H, m)。 油をトルエン中で(浴温120℃)40分かきまぜる。ク
−ゲルロ−ア(0.1mmHg、140℃)中で蒸留すると、表題
化合物を無色の油1.57gとして生ずる。〔α〕D=(EtO
H、c=4)=-54.84±0.08℃。 NMR(CDCl3):δ1.47-2.53(4H, m); 4.13(1H, 広域 q,J=
7Hz); 4.93-6.13(3H, m); 7.53(1H, 広域 s)。
ジノン メタノ−ル20ml中の(R)−4−アミノ−5−ヘキセン酸
(2.58g、20ミリモル)のかきまぜた懸濁液に、氷冷し
ながら塩化チオニル1.5mlを滴加する。3.5時間還流後、
溶媒蒸発で得られた油を水(〜15ml)に溶解する。炭酸
ナトリウム4gを加え、生ずる混合物をジクロロメタン
で3回抽出する。乾燥と蒸発でメチルエステルが油2.85
gとして得られる。 NMR(CDCl3):δ1.35(2H, s(NH2)); 1.62-2.03(2H, m);
2.17-2.58(2H, m); 3,32(1H, q,J=7Hz); 3.67(3H, S);
4.87-6.10(3H, m)。 油をトルエン中で(浴温120℃)40分かきまぜる。ク
−ゲルロ−ア(0.1mmHg、140℃)中で蒸留すると、表題
化合物を無色の油1.57gとして生ずる。〔α〕D=(EtO
H、c=4)=-54.84±0.08℃。 NMR(CDCl3):δ1.47-2.53(4H, m); 4.13(1H, 広域 q,J=
7Hz); 4.93-6.13(3H, m); 7.53(1H, 広域 s)。
【0041】参考例8 (R)−5−(1',2'−ジブロ
モエチル)−2−ピロリジノン 参考例7のとおりに得られる(R)−5−ビニル−2−ピ
ロリジノン(1.28g、11.5ミリモル)の四塩化炭素18ml
中における溶液に、氷冷攪拌しながら四塩化炭素5ml中
の臭素0.67mlの溶液を滴加する。この添加中、粘性な油
が分離する。添加後、かきまぜを室温で1時間続ける。
溶媒を真空下に除去し、得られる残留物をジクロロメタ
ンに溶解し、殆ど無色まで10%重亜硫酸ナトリウム溶
液で洗う。水相を(固体)炭酸ナトリウムで塩基性に
し、ジクロロメタンで2回抽出する。一緒にした有機相
を乾燥し、蒸発させて油を得て、これをシリカゲル上の
フラッシュクロマトグラフィ(200g、溶離剤:ヘキサン
/酢酸エチル/クロロホルム/メタノ−ル(3:2:
2:1);Rf(同じ溶媒):0.33)で精製する。純粋
な表題化合物は蒸発によって結晶化し、白色固体1.54g
として得られる。 NMR(CDCl3):δ1.6-2.75(4H, m); 3.5-3.93及び3.93-4.
53(4H, 2m); 7.63(1H,広い s)。
モエチル)−2−ピロリジノン 参考例7のとおりに得られる(R)−5−ビニル−2−ピ
ロリジノン(1.28g、11.5ミリモル)の四塩化炭素18ml
中における溶液に、氷冷攪拌しながら四塩化炭素5ml中
の臭素0.67mlの溶液を滴加する。この添加中、粘性な油
が分離する。添加後、かきまぜを室温で1時間続ける。
溶媒を真空下に除去し、得られる残留物をジクロロメタ
ンに溶解し、殆ど無色まで10%重亜硫酸ナトリウム溶
液で洗う。水相を(固体)炭酸ナトリウムで塩基性に
し、ジクロロメタンで2回抽出する。一緒にした有機相
を乾燥し、蒸発させて油を得て、これをシリカゲル上の
フラッシュクロマトグラフィ(200g、溶離剤:ヘキサン
/酢酸エチル/クロロホルム/メタノ−ル(3:2:
2:1);Rf(同じ溶媒):0.33)で精製する。純粋
な表題化合物は蒸発によって結晶化し、白色固体1.54g
として得られる。 NMR(CDCl3):δ1.6-2.75(4H, m); 3.5-3.93及び3.93-4.
53(4H, 2m); 7.63(1H,広い s)。
【0042】参考例9 (R)−5−エチニル−2−ピロ
リジノン −65℃に冷却された乾燥THF10ml中のカリウム第三
ブトキシド3.57gの懸濁液に、THF20ml中における参
考例8のとおりに得られた(R)−5−(1',2'−ジブ
ロモエチル)−2−ピロリジノン(1.44g、5.31ミリモ
ル)の溶液を徐々に加え、内部温度を-60℃と-65℃の間
に保つ。混合物が-20℃まで暖まるようにさせる。次に
酢酸2.5gの水10ml中における激しくかきまぜた氷***液
中に注ぐ。混合物をエ−テル50mlで希釈する。水層を分
離し、炭酸ナトリウムで塩基性にし、ジクロロメタンで
2回抽出する。一緒にした有機相を乾燥し、蒸発させて
油を得る。これはまだ酢酸を含有している。これを水
(〜20ml)中に溶解し、固体炭酸ナトリウムを塩基性ま
で加える。ジクロロメタンで3回抽出し、乾燥蒸発させ
ると油0.62gを生じ、これをシリカゲル100g上のクロマ
トグラフィ(溶離剤:ヘキサン/酢酸エチル/クロロホ
ルム/メタノ−ル(3:2:2:1);Rf(同じ溶
媒):0.23)によって精製する。純粋な表題化合物は白
色固体0.33gとして得られる。〔α〕D=(EtOH、c=3.
1)=+15.82℃±0.06℃。 NMR(CDCl3):δ1.92-2.73(5H, m); 4.40(1H, m); 7.95
(1H, 広い s)。
リジノン −65℃に冷却された乾燥THF10ml中のカリウム第三
ブトキシド3.57gの懸濁液に、THF20ml中における参
考例8のとおりに得られた(R)−5−(1',2'−ジブ
ロモエチル)−2−ピロリジノン(1.44g、5.31ミリモ
ル)の溶液を徐々に加え、内部温度を-60℃と-65℃の間
に保つ。混合物が-20℃まで暖まるようにさせる。次に
酢酸2.5gの水10ml中における激しくかきまぜた氷***液
中に注ぐ。混合物をエ−テル50mlで希釈する。水層を分
離し、炭酸ナトリウムで塩基性にし、ジクロロメタンで
2回抽出する。一緒にした有機相を乾燥し、蒸発させて
油を得る。これはまだ酢酸を含有している。これを水
(〜20ml)中に溶解し、固体炭酸ナトリウムを塩基性ま
で加える。ジクロロメタンで3回抽出し、乾燥蒸発させ
ると油0.62gを生じ、これをシリカゲル100g上のクロマ
トグラフィ(溶離剤:ヘキサン/酢酸エチル/クロロホ
ルム/メタノ−ル(3:2:2:1);Rf(同じ溶
媒):0.23)によって精製する。純粋な表題化合物は白
色固体0.33gとして得られる。〔α〕D=(EtOH、c=3.
1)=+15.82℃±0.06℃。 NMR(CDCl3):δ1.92-2.73(5H, m); 4.40(1H, m); 7.95
(1H, 広い s)。
【0043】参考例10 (R)−4−アミノヘキス−5
−イン酸 参考例9のとおりに得られる(R)−5−エチニル−2−
ピロリジノンを2N塩酸で100℃、6時間処理する。溶
媒を蒸発によって除去し、粗生成物を得る。粗製アミノ
酸生成物をメチルエステル,N−トリフルオロアセチル
誘導体に転化し、誘導体をGC(「chirval」)によっ
て分析すると、100%の光学純度を示し、S−エナンチ
オマ−は検出しなかった。
−イン酸 参考例9のとおりに得られる(R)−5−エチニル−2−
ピロリジノンを2N塩酸で100℃、6時間処理する。溶
媒を蒸発によって除去し、粗生成物を得る。粗製アミノ
酸生成物をメチルエステル,N−トリフルオロアセチル
誘導体に転化し、誘導体をGC(「chirval」)によっ
て分析すると、100%の光学純度を示し、S−エナンチ
オマ−は検出しなかった。
Claims (3)
- 【請求項1】 N,N−ジメチル−2−〔5’−オキソ
−2’−ピロリジン〕エチルアミン、そのN−オキシ
ド、又はその酸付加塩。 - 【請求項2】 (S)−エナンチオマ−形である請求項
1に記載のN,N−ジメチル−2−〔5’−オキソ−
2’−ピロリジン〕エチルアミン、そのN−オキシド、
又はその酸付加塩。 - 【請求項3】 パラジウム触媒の存在下に5−オキソ−
2−ピロリジン−アセトニトリルを水素及びジメチルア
ミンと反応させ、またN−オキシドを必要とするとき
は、この反応のN,N−ジメチル−2−〔5’−オキソ
−2’−ピロリジン〕エチルアミンを酸化することから
なる、N,N−ジメチル−2−〔5’−オキソ−2’−
ピロリジン〕エチルアミン又はそのN−オキシドの製
法。
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---|---|
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JPH0629240B2 JPH0629240B2 (ja) | 1994-04-20 |
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JP58244367A Granted JPS59130863A (ja) | 1982-12-30 | 1983-12-26 | 5―ビニル―2―ピロリジノンの製法 |
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