NO770084L - Analogifremgangsm}te for fremstilling av indankarboksylsyrederivater med antiinflammatorisk, analgetisk og antipyretisk virkning. - Google Patents
Analogifremgangsm}te for fremstilling av indankarboksylsyrederivater med antiinflammatorisk, analgetisk og antipyretisk virkning.Info
- Publication number
- NO770084L NO770084L NO770084A NO770084A NO770084L NO 770084 L NO770084 L NO 770084L NO 770084 A NO770084 A NO 770084A NO 770084 A NO770084 A NO 770084A NO 770084 L NO770084 L NO 770084L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- ppm
- protons
- residues
- multiplet
- aromatic
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 title claims description 7
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 title claims description 6
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- JBQMFBWTKWOSQX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-indene-1-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)O)CCC2=C1 JBQMFBWTKWOSQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 70
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 46
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- -1 aroyl halide Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 46
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 37
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 37
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 33
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 29
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 21
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- WOAAHXNXOSCQFP-UHFFFAOYSA-N 5-benzoyl-2,3-dihydro-1h-indene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C2CC(C(=O)O)CC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 WOAAHXNXOSCQFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 7
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical group CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2,2'-azo-bis-isobutyronitrile Substances N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUDCMQBOWOLYCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-indene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CC(C(=O)O)CC2=C1 XUDCMQBOWOLYCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTGIUHYHWLXUHB-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxybenzoyl)-2,3-dihydro-1h-indene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(C2)C(O)=O)C2=C1 MTGIUHYHWLXUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEFWPAIUPVVVNE-UHFFFAOYSA-N 5-benzoyl-2,3-dihydro-1h-indene-2-carbonyl chloride Chemical compound C1=C2CC(C(=O)Cl)CC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 OEFWPAIUPVVVNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTOCKFSRHDGQAZ-UHFFFAOYSA-N (3,4-dimethylphenyl)-(4-methoxyphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(C)C(C)=C1 MTOCKFSRHDGQAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAGSWDIQBBZLLL-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl(diethyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCCl RAGSWDIQBBZLLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIWPNUBHLJVNPT-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxycarbonyl-5-(4-methoxybenzoyl)-1,3-dihydroindene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C2CC(C(=O)OCC)(C(O)=O)CC2=CC=C1C(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 RIWPNUBHLJVNPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOGHRLGTXVMRLM-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,2-dimethylbenzene Chemical group CC1=CC=C(Br)C=C1C QOGHRLGTXVMRLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical group COC1=NC(N)=NC2=C1C=CN2 CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXPZODWVOGXKTJ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chlorobenzoyl)-2,3-dihydro-1h-indene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C2CC(C(=O)O)CC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1Cl NXPZODWVOGXKTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFJXBIDWBHVMAM-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methylbenzoyl)-2,3-dihydro-1h-indene-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(C2)C(O)=O)C2=C1 HFJXBIDWBHVMAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLYBZFIBLQBSJA-UHFFFAOYSA-N 5-(3-chlorobenzoyl)-2,3-dihydro-1h-indene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C2CC(C(=O)O)CC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 VLYBZFIBLQBSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZRWNQSPIKCKLT-UHFFFAOYSA-N 5-(3-methoxybenzoyl)-2,3-dihydro-1h-indene-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)C=2C=C3CC(CC3=CC=2)C(O)=O)=C1 VZRWNQSPIKCKLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFPYSUQOTOAFQW-UHFFFAOYSA-N 5-(3-methylbenzoyl)-2,3-dihydro-1h-indene-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C(=O)C=2C=C3CC(CC3=CC=2)C(O)=O)=C1 KFPYSUQOTOAFQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUAYTFRCWMRPCA-UHFFFAOYSA-N 5-(4-aminobenzoyl)-2,3-dihydro-1h-indene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(C2)C(O)=O)C2=C1 GUAYTFRCWMRPCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPVLLUOEVCCUFF-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorobenzoyl)-2,3-dihydro-1h-indene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C2CC(C(=O)O)CC2=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 PPVLLUOEVCCUFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OORACZSUNFYTCW-UHFFFAOYSA-N 5-(cyclohexanecarbonyl)-2,3-dihydro-1h-indene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C2CC(C(=O)O)CC2=CC=C1C(=O)C1CCCCC1 OORACZSUNFYTCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 150000001851 cinnamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- OSCTXCOERRNGLW-UHFFFAOYSA-N idrocilamide Chemical compound OCCNC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 OSCTXCOERRNGLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002468 indanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- RMOPJLIMRSAIMD-UHFFFAOYSA-N methyl 2,3-dihydro-1h-indene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2CC(C(=O)OC)CC2=C1 RMOPJLIMRSAIMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGYZXECHIWTSSB-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(4-nitrobenzoyl)-2,3-dihydro-1h-indene-2-carboxylate Chemical compound C1=C2CC(C(=O)OC)CC2=CC=C1C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 UGYZXECHIWTSSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GULPVDQOZGYEJH-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(pyridine-3-carbonyl)-2,3-dihydro-1h-indene-2-carboxylate Chemical compound C1=C2CC(C(=O)OC)CC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CN=C1 GULPVDQOZGYEJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLIJFVFTCQODAW-UHFFFAOYSA-N methyl 5-benzoyl-2,3-dihydro-1h-indene-2-carboxylate Chemical compound C1=C2CC(C(=O)OC)CC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 NLIJFVFTCQODAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/782—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic
- C07C49/784—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic with all keto groups bound to a non-condensed ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/50—Ketonic radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
- C07D307/46—Doubly bound oxygen atoms, or two oxygen atoms singly bound to the same carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/28—Halogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Analogifremgangsmåte for fremstilling av indankarboksy1-syrederivater med antiinflammatorisk, analgetisk og antipyretisk virkning.
Foreliggende oppfinnelse vedrprer nye derivater av indan, fremgangsmåte for fremstilling av disse og deres anvendelse som legemidler.
De antiinflammasjonsreduserende egenskapene hos visse 5-cyklo-alky1-indan-l-karboksylsyrer er kjente, så vel som også de inflammasjonsreduserende og analgetiske egenskapene hos alkyl-. eller acylindan-l-karboksylsyrer. Endelig er det også kjent at visse 6-acylindan-2-karboksylsyrer har lipidemireduserende egenskaper.
Ifolge oppfinnelsen er nye 5-cykloalky1-5-aroy1- og 5-hetero-aroy1-2-indan-karboksylsyrer fremstilt og deres bemerkelsesver-dige inflammasjonsreduserende, analgetiske og antipyretiske egenskaper er påvist.
Syrene ifolge foreliggende oppfinnelse har den generelle formel
hvori R er en aryl-, en heteroaryl- eller en cykloalkylgruppe.
R kan være en fényl-, fenyl-lavere alkyl- eller fenyl-lavere alkenylgruppe, en substituert fenylgruppe, en furylgruppe, en tienylgruppe (som kan være substituert), en pyridylgruppe eller en cykloheksylgruppe.
Når R er en fenylgruppe kan den være substituert med et eller flere halogenatomer, lavere alkyl-, lavere alkoksy-, acetamido-, amino-, dialkylamino-, nitro- eller fenylgrupper.
Når R er en substituert tienylgruppe er substituen-
ten et halogenatom eller en lavere alkylgruppe.
Derivater av disse syrer i form. av terapeutisk fordragelige salter.av esterne, slik som de lavere alifatiske esterne, amino-esterne som de lavere dialkylaminoalkylesterne og kanelsyreest-erne, og i form av amider som karboksamidene, som kan være substituerte ved nitrogenatomet, er terapeutisk verdifulle og faller inn under oppfinnelsen.
De nye forbindelsene kan erholdes ved forskjellige syntetiske fremgangsmåter.
Met ode A
Utgangsmaterialet er en ester med den generelle formel II, hvori R' fortrinnsvis er en lavere alkylgruppe
(a) et aroylhalogenid med den generelle formel
hvori R har ovenfor angitte betydning og
X er et halogen,
bringes til å reagere med esterne med den generelle formel II under Friedel-Crafts-betingelser.
Reaksjonen kan gjennomføres i fravær eller nærvær av et løsnings-middel, men fortrinnsvis under anvendelse av et.egnet løsnings-middel, som metylenklorid eller svovelkullstoff, ved en temperatur mellom 0°C og kokepunktet for løsningsmiddelet og fortrinnsvis
ved tilbakelopstemperaturen for lbsningsmiddelet. Av de Lewis syrer som anvendes under Friedel-Crafts-betingelser foretrekkes vannfritt aluminiumklorid. De anvendte reaksjonskomponentene kan foreTigge i stokiometriske mengder eller i overskudd, men fortrinnsvis foreligger det overskudd av aroylhalogenider og av aluminiumklorider, hvor overskuddet kan være så stort som 400%.
(b) Et overskudd av esterne II omsettes med et aroylhalogenid med den generelle formel III i nærvær av en katalytisk mengde
sinkoksyd. Det kan foreligge et så stort overskudd av esteren II som 100% og reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av et losningsmiddel ved reaksjonsblandingens tilbakelopstemperatur.
På denne måten erholdes forbindelsene med den generelle formel
hvori R og R' har foran angitte betydning.
For at man skal få syrene man den generelle formel I trenger man bare underkaste forbindelsene med den generelle formel IV hydrolyse under alkaliske betingelser. De baser som kan anvendes omfatter natriumkarbonat og kaliumkarbonat og de anvendes i et vahnholdig alkoholisk medium, eksempelvis ved temperaturer mellom omgivelsestemperaturen og tilbakelopstemperaturen for reaksjonsblandingen. Basene anvendes i stokiometriske mengder eller i overskudd, fortrinnsvis i overskudd, og andelen av alkanol kan være opp til 100%. Hydrolyseproduktet surgjores deretter for å frigjore syrene.
Metode B
I det forste trinnet fremstilles et .egnet substituert ortoksylen med den generelle formel
ifolge de under metode A beskrevne fremgangsmåtene (a) eller (b) . Ved som utgangsmateriale å anvende forbindelser med den generelle formel V erholdes forst forbindelser med den generelle formel
hvori R har foran angitte betydning og
X er et halogenatom, fortrinnsvis brom,
enten ved direkte innvirkning av et halogen på en forbinelse med den generelle formel V under bestråling med ultrafiolett lys og fortrinnsvis ved tilbakelopstemperaturen for blandingen, eller ved anvendelse av brom, ved innvirkning av N-bromsuccinimid på en forbindelse med den generelle formel V i losning i et egnet løsningsmiddel som karbontetraklorid, og i nærvær av en katalysator som et organisk peroksyd, fortrinnsvis benzoylper-oksyd, eller av a ,oc' -azobisisobutyronitril under bestråling med ultrafiolett lys. Reaksjonen gjennomfores normalt ved temperaturer mellom omgivelsestemperatur og kokepunktet for lbsningsmiddelet og fortrinnsvis under tilbakelbp.
Forbindelser med den generelle formel
hvor R har foran angitte betydning og
R' er en lavere alkylgruppe,
erholdes fra forbindelser med den generelle formel VI ved at disse omsettes med en malonsyreester med den- generelle formel
hvor R' har foran angitte betydning,
i nærvær av et alkalimetallalkanolat lost i en lavere alkanol eller i etylkarbonat, fortrinnsvis i etylkarbonat, og ved temperaturer mellom omgivelsestemperatur og tilbakelopstemperaturen for losningsmiddelet og. fortrinnsvis under tilbåkelop.
Syrene med den generelle formel VIII, hvori R har foran angitte betydning
erholdes fra esterne med den generelle formel VII ved alkalisk hydrolyse i et vannholdig alkoholisk medium ved temperaturer mellom omgivelsestemperatur og tilbakelopstemperaturen og fortrinnsvis ved den sistnevnte. De baser som kan anvendes for denne hydrolysen er fortrinnsvis kaliumkarbonat eller natriumkarbonat, og de anvendes i proporsjoner som kan være- mellom den stokiometriske mengden og 100% overskudd og anvendes fortrinnsvis i 100% overskudd. Andelen av.lavere alkanol i den vann-holdige alkoholblanding kan være opp til 100%.
Forbindelsene med den generelle formel I erholdes fra syrer med den generelle formel VIII ved at man utsetter de.senere for dekarboksylering ved en kjent metode, eksempelvis ved oppvarming av diacidet til dets smeltepunkt eller ved oppvarming av diacidet til tilbåkelop i et hydracid som konsentrert saltsyre.
Som et alternativ kan esterne med den generelle formel VII direkte dekarboksyleres til forbindelser med den generelle formel IV ved oppvarming av esterne i dimetylsulfoksyd i nærvær av vann og natriumklorid ved temperaturer mellom 120°C og tilbakélbpstemperaturen for løsningsmiddelet.
Metode C
I denne metoden fremstilles en løsning av et Grignard-reagens på kjent måte i et egnet løsningsmiddel som dietyleter eller tetrahydrofuran, ved omsetning av et metall som magnesium eller litium bg fortrinnsvis magnesium med et egnes substituert halogenortoksylen med den generelle formel
hvor X er et halogenatom.
Losningen av Grignard-reagens omsettes deretter med et aroylhalogenid med den generelle formel III lost i et løsningsmiddel som dietyleter eller tetrahydrofuran ved en temperatur mellom 0°G og tilbakelopstemperaturen for det anvendte løsningsmiddel, fortrinnsvis ved tilbakelopstemperaturen for løsningsmiddelet.
Etter syrehydrolyse og hensiktsmessig opparbeiding erholdes således en forbindelse med den generelle formel V, som deretter-underkastes samme serie av reaksjoner som beskrevet under metode
B.
De farmakologiske, inflammasjonsreduserende, analgetiske og antipyretiske aktivitetene til forbindelsene ifolge oppfinnelsen er påvist hos dyr. ^k-&em-pieFte—er—rkke beyi eirs-en-de^
A - Substansene har lav toksisitet. Eksempelvis er LD,-q-verdien (oralt administrert) for 5-benzoyl-indan-2-karboksylsyre hos mus 2000 mg/kg.
B - Beskyttelsesvirkning mot inflammasjon som kommer fra stråling bestemmes hos albino-marsvin med anvendelse av metoden ifolge Winder et al (Arch Inv Pharmacodyn 1958, bind 116,
side 261).Det bestemmes at AD^Q-verdien for forsbkssubstansen, nemlig den mengde som når den administreres til dyret oralt reduserte med 50% erytem fremkalt ved at den barberte rygghuden hos marsvinet utsattes for ultrafiolette stråler. For eksempel var AD^0-verdien for 5-benzoyl-indan-2-karboksylsyre 40 mg/kg.
C - Den. inflammasjonsreduserende aktiviteten påvistes ved den karragenininduserte odemtesten til Winter et al (Proe Exp Biol Med bind 111, side 544, 47). Det som ble bestemt var den beskyttelse som oppnåddes ved oral administrering av et produkt hos en rotte mot odem fremkalt ved injisering av en suspensjon av karragenin under fotsålen. AD^Q-dosen er den dosen som inhi-berer 30% av odemet.
Når man eksempelvis anvender 5-benzoyl-indan-2-karboksylsyre er AD^Q-dosen 18 mg/kg.
D - Den analgetiske aktiviteten hos en mus bestemtes ved metoden ifolge Koster et al (Fred Proe 1959, bind 18, side 412). Derved bestemtes AD^Q-verdien for substansen, nemlig den. dose som ved oral administrering reduserer de smertespasmer med 50% som forårsakes ved intraperitoneal injeksjon av en losning av eddiksyre.
Som eksempel er ADgQ-verdien for 5-benzoyl-indan-2-karboksylsyre 40 mg/kg.
E - Den antipyretiske effekten hos rotter vurderes ved bestemmelse av den dosen av substansen som ved oral administrering forhinderer den okning i temperatur som normalt forårsakes ved den subkutane
injeksjonen av en 25% suspensjon av bryggerigjær.
Som eksempel er AD^0-verdien for 5-benzoyl-indan-2-karboksylsyre 41 mg/kg.
Terapeutiske preparater som består av minst en forbindelse ifolge denne oppfinnelsen som aktiv bestanddel sammen med et fast eller flytende farmasoytisk hjelpemiddel eller fprtynningsmiddel kan foreligge i form av tabletter, injiserbare losningér, supposi-torier eller lignende.
Terapeutiske preparater som inneholder et indanderivat ifolge oppfinnelsen som aktiv bestanddel er virksomme for reduksjon av inflammasjon, som analgetika og antipyretika i doser fra 50 til 500 mg. Dosen kan reguleres for å gi en optimal terapeutisk virkning.
Folgende eksempler belyser fremstillingen av forbindelsene ifolge oppfinnelsen.
. EKSEMPEL 1
Metyl- 5- benzoy lindan- 2r- karboksy lat
I et 250 ml reaksjonskar utstyrt med rorer, kjoler, dråpetrakt og termometer anbringes 23,2 g (0,173 mol) vannfritt aluminiumklorid i suspensjon i 40 ml metylenklorid. 35,3 g (0,252 mol) benzoylklorid opplost i 40 ml metylenklorid tilsettes deretter'
langsomt ved omgivelsestemperatur. Aluminiumkloridet har tendens til å gå i losning mens temperaturen gradvis okes flere grader. Blandingen kjoles for å holde temperaturen nær 20°C og en losning av 11,1 g (0,063 mol) metyl-indan-2-karboksylat opplost i 50 ml metylenklorid tilsettes. Temperaturen stiger gradvis i
lopet av tilsetningen og blandingen blir svakt brunfarget. Blandingen rores i 1 time ved omgivelsestemperatur og varmes deretter ved tilbåkelop i 3 timer. Etter kjoling helles blandingen i surt isvann og den erholdte blandingen ekstraheres med klorof.orm. Kloroformekstraktet vaskes deretter med vann som inneholder natriumhydroksyd, deretter med svakt surgjort vann og til slutt med vann. Det torkes ved vannfritt natriumsulfat. Produktene filtreres deretter og filtratet konsentreres til en oljeaktig rest, som destilleres og en fraksjon oppsamles som
koker ved 178-184°C ved 0,6-0,8 torr.
EKSEMPEL 2
5- benzoyl- indan- 2- karboksylsyre
Til et 100 ml reaksjonskar. utstyrt med rorer og kjoler settes i rekkefolge: 2,2 g (0^026 mol + 50%) kaliumkarbonat opplost i 40 ml vann og 7,3 g (0,026 mol) mety1-5-benzoyl-indan-2-karboksylat opplost i 40 ml metanol. Blandingen varmes ved tilbakelopstemperatur i 1 time, metanolen fordampes<p>g blandingen fortynnes med vann. Den alkaliske blandingen vaskes deretter med eter og surgjores deretter ved tilsetning av saltsyre. En felling dannes som filtreres, vaskes,med vann og torkes. Etter omkrystallisering fra etylacetat er smeltepunktet stadig 140-142°C (i kapillarror).
Syretall Teoretisk = 210 Funnet = 201
Analyse
Infrarod- spektrum
jiOH:3100 til 2500 cm"<1>
jJ-CO: 1700 cm<-1>
Ji-CO: 1645 cm<-1>
NMR- spektrum 1 surt proton ved 11,66 ppm
Spredning fra 8 aromatiske protoner ved 7,6 ppm
5 indanprotoner ved .3,4 ppm
Folgende forbindelser ble fremstilt likeledes ved de i eksempel 1 og 2 beskrevne metoder.
5-( 4'- klorbenzoyl)- indan- 2- karboksylsyre Empirisk formel<C>^<H>^<C>lO^
Smeltepunkt = 183,5° - 185°C (kapillarror)
Syretall
Teoretisk = 186 Funnet = 170 ,
Analyse
Infrarod- spektrum
yiCO sur: 1695 cm"1
V-CO ketonisk: 1650 cm-1
To nabostående aromatiske hydrogenatomer: 840 cm-1
Metylester:
Empirisk formel C^gH-^ClO^
Smeltepunkt = 79° - 80°C (kapillarror)
Kokepunkt ved 0,3 torr: 185°C
Analyse
Infrarod- spektrum
] iC0 ved 17 20 cm"<1>
5_( 4'- metyIbenzoy1)- indan- 2- karboksylsyre Empirisk formel ciqH16°3
Smeltepunkt = 166° - 168°C (kapillarror)
Infrarod- spektrum
y.C0: 1700 - 1650 cm<-1>
Analyse
5-( 3 ' - klorbenzoyl) - indan- 2- karboksyl syre
Empirisk formel C-^H^ClO^
Smeltepunkt 127° - 128°C (kapillarror)
Syretall Teoretisk = 186 Funnet = 166
Inf rarod- spektrum
]iCO:17 30 cm-<1>
V-CO: 1650 cm-<1>
Analyse
5-( 3'- metylbenzoyl)- inda n- 2- karboksylsyre
Empirisk formel C],8Hi503
Smeltepunkt = 96° - 99°C (kapillarror)
Syretall
Teoretisk = 200 Funnet =198
Infrarod- spektrum ] iC0 = 17 30 cm"<1>
V-CO = 1655 cm<-1>
Analyse
Etylesteren
Kokepunkt ved 0,45 torr = 190°C
nD19,5 = 1,5769
Infrarod- spektrum.
'V-CO ester: 1740 cm-<1>
V-CO keton: 1660 cm"<1>
Metyl^ 5-( 4'- nitrobenzoy1)- indan- 2- karboksylat
Empirisk formel c;L8Hi5N05
Smeltepunkt = 126° - 128°C (kapillarror)
Infrarod- spektrum
yiCO syre: 1740 cm-<1>
] iC0 keton: 1660 cm-1 To nabostående aromatiske hydrogenatomer 850 cm-1
Analyse
' 5-( 2'- metylbenzoyl)- indan- 2- karboksylsyre
Empirisk formel C.oH.,,0 '
18 16 3
Smeltepunkt = 110° - 112°C (kapillarror)
SyretalI
Beregnet = 200 Funnet 204
Infrarod- spektrum
V-CO syre: 1710 cm-<1>
V-CO keton: 1660 cm-<1>
For nabostående aromatiske hydrogenatomer: 755 cm"
Analyse
Metyl- 5-( furoyl- 2')- indany1- 2- karboksylat
Empirisk formel c.igH^404
Smeltepunkt = 84° - 87°C (kapillarror)
Infrarod- spektrum
] iC0 ester: 1730 cm-<1>V-CO keton: 1640 cm<-1>
Analyse
5-( 41- fluorbenzoyl)- indan- 2- karboksylsyre Empirisk formel ci7H;L3F03
Smeltepunkt = .163° - 165°C (kapillarror)
Syretall Beregnet =197,5 Funnet = 197
Infrarod- spektrum
V-CO syre: 1710 cm<-1>
] iC0 keton: 1650 cm<-1>
Analyse
Metylester
Kokepunkt ved 1,1 torr = 185° - 190°C
n^<1>1,5800
5-( 2 ' - klorbenzoy l)- indan- 2- karboksylsyre Empirisk formel C^H^C].^
Smeltepunkt = 128° - 130°C (kapillarror)
Syretall
Beregnet = 186 Funnet =18 3
Infrarod- spektrum
]1CQ syre: 1700 cm"1
y-CO keton: 1680 cm<-1>
Analyse
Etylesteren
Smeltepunktene ved 0,6 til 0,5 torr er 198° - 200°C"d<1>= 1»588
Metyl- 5-( 21, 4'- diklorbenzoy1)- indan- 2- karboksylat Empirisk formel C. QH, .Cln0 _
lo 14Zj
Smeltepunkt = 104° - 105°C (kapillarror)
Infrarod- spektrum
V-CO ester: 17 30 cm"1
jJ-CO keton: 1670 cm"<1>
Analyse
5- cinnamoy1- indan- 2- karboksylsyre
Empirisk formel C]^gH^503
Smeltepunkt = 170°.- 171°C (kapillarror)
Infrarod- spek trum
V-CO syre: 1720 cm-<1>
V-CO keton: 1655 cm"1 .
NMR- spektrum Spredning fra 11 protoner sentrert rundt 7,6 ppm
Topp fra 5-indanprotoner ved 3,25 ppm
Analyse
Etylesteren Empirisk formel C2]_H20°3
Kokepunkt ved 1,5 torr = 200°C
n1<9>=1,608 2
Infrarod- spektrum
V-CO ester: 1740 cm<-1>
V-CO keton: 1670 cm-1
5-( cykloheksylkarbony1)- indan- 2- karboksylsyre
Empirisk formel<c>^7H2o°3
Smeltepunkt =117° - 119°C (kapillarror)
NMR- spektrum
Et syreproton ved rundt 8,2' ppm
En multiplett fra 2 aromatiske protoner sentrert rundt 7,6 ppm En dubblett fra 1 aromatisk proton sentrert på 7,2 ppm
En topp fra 5 indanprotoner ved 3,2 ppm
Spredning fra 11 cykloheksylprotoner sentrert rundt 1,6 ppm Analyse
Metylesteren
Empirisk, formel ci8H22°3
Kokepunkt ved 0,5 til 0,6 torr = 140 til 147°C
Infrarod- spektrum
\ iC0 ester: 1740 cm<-1>
1XC0 keton: 1680 cm"1
NMR- spektrum
En multiplett fra 2 aromatiske protoner ved 7,65 ppm En dubblett fra 1 aromatisk proton ved 7,2 ppm
En topp fra 3 metoksypro.tbner ved 3,7 ppm
En topp fra 5 indanpirotoner ved 3,2 ppm
Spredning fra 11 cykloheksylprotoner ved 1,6 ppm
Metyl- 5-( tenoyl- 21)- indan- 2- karboksylat
Empirisk formel ci5H;L403S
Kokepunkt ved 1 til 1,5 torr = 196 til 220°C Smeltepunkt =75° - 77°C
. Infrarod- spektrum
]!C0 ester: 17 30 cm<-1>
] i. C0 keton: 1630 cm"<1>
NMR- spektrum
En multiplett fra 4 aromatiske protoner ved 7,7 ppm En multiplett fra 2 aromatiske protoner ved 7,2 ppm En topp fra 3 metoksyprotoner ved 3,7 ppm
En topp fra 3 indanprotoner ved 3,3 ppm
Analyse
5-( Teonyl- 21)- indan- 2- karboksylsyre Empirisk formel C^5H]_203S
Smeltepunkt = 117,5° - 119°C (kapillarror)
Infrarod- spektrum
ViCO syre: 1700 cm"1
V-CO keton: 1630 cm-1
NMR- spektrum
Et proton fra surt OH rundt 11,15 ppm Spredning fra .4 aromatiske protoner ved 7,7 ppm Spredning fra 2 aromatiske protoner ved '7,2 ppm En topp fra 5 indanprotoner ved 3,4 ppm Analyse
Mety1- 5- fenacetyl- indan- 2- karboksylat
Empirisk formel cigHig°3
Smeltepunkt = 82°. - 84°C (kapillarror)
Infrarod- spektrum
V-CO ester: 17 30 cm"1
V-CO keton: 1680 cm"<1>
NMR- spektrum
En multiplett fra 2 aromatiske protoner = 7,7 ppm Spredning fra 6 aromatiske protoner = 7,15 ppm En topp fra 2 metylenprotoner =4,1 ppm
En topp fra 3 metoksyprotoner = 3,65 ppm
En topp fra 5 indanprotoner =3,2 ppm Analyse
5-( 2,' . 5 1 - diklorbenzoy1)- indan- 2- karboksy lsyre Empirisk formel C-^H^C^C^
Smeltepunkt = 139° - 141°C (kapillarror)
Syretall
Beregnet = 167 Funnet = 166,5
Infrarodspektrum
V-CO syre: 1695 cm-1
V-CO keton: 1665 cm"<1>
NMR- spektrum
Spredning fra 1 surt proton ved 8 ppm
En multiplett fra 6 aromatiske protoner ved 7,4 ppm En topp fra 5 indanprotoner ved 3,25 ppm
Analyse
Metylester Empirisk formel ci8H14C12°3
Kokepunkt ved 0,6 til 0,7 torr = 200° - 215°C
Infrarod- spektrum V-CO ester: 1740 cm"<1>
V-CO keton: 1670 cm"<1>
NMR- spektrum
Et aromatisk proton ved 7,6 ppm
Spredning fra 5 aromatiske protoner ved '7,3 ppm En topp fra 3 metoksyprotoner ved 3,65 ppm
En topp fra 5 indanprotoner ved 3,2 ppm
Metyl- 5- nikotinoyl- indan- 2- karboksylat Empirisk formel C,„H,1-N0_l
Kokepunkt ved 0,6 torr = 200 oC
Smeltepunkt = 68,5° - 70,5°C
Infrarod- spektrum
V-CO ester: 1740 cm"1
VtCO keton: 1650 cm"<1>
NMR- spektrum
Spredning fra 1 aromatisk proton ved 9,1 ppm En multiplett fra 1 aromatisk proton ved 9 ppm En multiplett fra 1 aromatisk proton ved 8,1 ppm En multiplett.fra 4 aromatiske protoner ved 7,5 ppm En topp fra 3 metoksyprotoner ved 3,7 ppm
En topp fra 5 indanprotoner ved 3,3 ppm Analyse
Metyl- 5-( tenoyl- 3 ') - indan- 2- karboksylat Empirisk formel<c>i5Hi4°3<S>Kokepunkt ved 0,9 torr = 200° - 210°C Smeltepunkt = 77,5° - 79°C
Infrarod- spektrum
] iCO ester: 1740 cm"1
V-CO keton: 1640 cm-1
NMR- spektrum
En multiplett fra 1 aromatisk proton ved 7,9 ppm En multiplett fra 3 aromatiske protoner ved 7,6 ppm En multiplett fra 2 aromatiske protoner ved 7,3 ppm En topp fra 3 metoksyprotoner ved 3,7 ppm
En topp fra 5 indanprotoner ved 3,3 ppm Analyse
5- tenoy1- 31)- indan- 2- karboksylsyre
Empirisk formel<C>^^H^2°3<S>
Smeltepunkt = 128,5° .- 130°C (kapillarror)
Infrarod- spektrum
HOH: 3500 til 3IOO cm"1
\ iC0 syre: 1715 cm-1
] iC0 keton: 1650 cm"1
NMR- spektrum
En multiplett fra 1 aromatisk proton ved 8 ppm
En multiplett fra 3 aromatiske protoner ved 7,65 ppm En multiplett fra 2 aromatiske protoner ved 7,35 ppm Spredning fra 5 indanprotoner ved 3,4 ppm
Analyse
5-( 4'- aminobenzoy1)- indan- 2- karboksylsyre Empirisk formel C-j^H^NO^
Smeltepunkta 212° - 213°C (kapillarror)
Infrarod- spektrum
jXNH 3460 til 3350 cm"<1>
ViCO 1690 cm"<1>
NMR- spektrum
Spredning fra 5 aromatiske protoner rundt 7,4 ppm En dubblett fra 2 aromatiske protoner rundt 6,6 ppm Spredning fra 5 indanprotoner rundt 3,2 ppm Analyse
Metylester
Empirisk formel C^gH-^NO^
Smeltepunkt: 98° 100°C (kapillarror)
Infrarod- spektrum
y.NH: 3450 til 3350 til 3240 cm<-1>
] iC0 ester: 1730 cm<-1>P-CO,keton: 1640 cm<-1>
NMR- spektrum
En multiplett fra .5 aromatiske protoner ved 7,5 ppm.
En dubblett fra 2 aromatiske protoner ved 6,6 ppm Spredning fra 2 aminprotoner ved 5,5 ppm
En topp fra 3 metoksyprotoner ved 3,7 ppm
Spredning fra 5 indanprotoner ved 3,3 ppm
5-( 4'- fenylbenzoy1)- indah- 2- karboksylsyre Empirisk formel C23Hi8°3
Smeltepunkt: 187° - 189°C (kapillarror)
Infrarod- spektrum
pCO syre:' 1700 cm<->1
jiCO keton: 1645 cm<-1>
Fem nabostående aromatiske "hydrogenatomer = 700 - 750 cm 1
NMR- spektrum
En multiplett frå 12 aromatiske protoner ved 7,6 ppm.
En topp fra 5 indanprotoner ved 3,35 ppm
Prosentuell analyse
5-( 3'- metoksvbenzovl)- indan- 2- karboksylsyre Empirisk formel C]^gH^5<0>4
Smeltepunkt = 126° - 128°C. (kapillarror)
Syretall
Beregnet = 188 Funnet = 184
Infrarod- spektrum
V-CO syre: 17 20 cm<-1>
jiCO keton: 1680 cm-1
NMR- spektrum
En multiplett fra 2 aromatiske protoner ved 7,65 ppm En multiplett fra 5 aromatiske protoner ved 7,3 ppm
Spredning fra 1 hydroksylisk proton ved 10,7 ppm
En topp fra 3 metoksyprotoner ved 3,85 ppm
En topp fra 5 indanprotoner ved 3,4 ppm
Analyse
Metylesteren
Empirisk formel c^9Hig°4
Kokepunkt ved 0,9 til 1,1 torr = 225 til 240°C
5-( 21- metoksybenzoy1)- indan- 2- karboksylsyre
Empirisk formel cigHi6°4
Smeltepunkt: 128° - 130°C (kapillarror)
Infrarod- spektrum
jJ-CO syre: 1700 cm"
V-CO keton: 1650 cm""'<1>"
Fem nabostående aromatiske hydrogenatomer = 750 cm 1
NMR- spektrum
Én multiplett fra 7 aromatiske protoner mellom 7 og 7,8 ppm Spredning fra 1 hydroksylisk proton ved 10,3 ppm En topp fra 2 metoksyprotoner ved 3,7 ppm
Spredning fra 5 indanprotoner ved 3,'35 ppm
Analyse
5^-( f uroyl- 2 ') - indan- 2- karboksylsyre
Empirisk formel C2.5H12°4
Smeltepunkt ='168,5° - 170,5°C (kapillarror)
Infrarod- spektrum
y-CO syre: 1695 cm<-1>
yiCO keton: 1630 cm<-1>
NMR- spektrum
Spredning fra 1 syreproton ved 9,6 ppm
En multiplett fra 3 aromatiske protoner ved 7,8 ppm En multiplett fra 2 aromatiske protoner ved 7,4 ppm En multiplett fra 1 aromatisk proton ved 6,6 ppm Spredning fra 5 indanprotoner ved 3,35 ppm Analyse
5-( furoyl- 31>- indan- 2- karboksylsyre Empirisk formel C]_5H]_2°4
Smeltepunkt = 125° - 126,5°C (kapillarror)
Infrarod- spektrum
V-CO syre: 1700 cm<-1>
V-CO keton: 1645 cm<-1>
NMR- spektrum
Spredning fra 1 surt proton ved 10 ppm En multiplett fra 1 aromatisk proton ved 7,95 ppm En multiplett fra 2 aromatiske protoner ved 7,7 ppm En multiplett fra 1 aromatisk proton ved 7,55 ppm En multiplett fra 1 aromatisk proton ved 7,35 ppm En multiplett fra 1 aromatisk proton ved 6,9 ppm Spredning fra 5 indanprotoner ved 3,4 ppm
Analyse
Metylesteren
Empirisk formel c^5Hi4°4Kokepunkt ved 0,8 til 0,6 torr =,140til 170°C
Infrarod- spektrum
yiCO ester: 17 35 em"<1>
yiCO keton: 1645 cm<-1>
NMR- spektrum-
En multiplett fra 1 aromatisk proton ved 7,9 ppm En multiplett fra 2 aromatiske protoner ved 7,65 ppm En multiplett fra 1 aromatisk proton ved 7,5 ppm En multiplett fra 1 aromatisk proton ved 7,3 ppm En multiplett fra 1 aromatisk proton ved 6,85 ppm En topp fra 3 metoksyprotoner ved 3,75 ppm Spredning fra 5 indanprotoner ved 3,3 ppm
5-( 41- etoksybenzoy1)- indan- 2- karboksylsyre Empirisk formel C]_9H]_8°4
Smeltepunkt: 140° - 142°C (kapillarror)
Infrarod- spektrum
y-CO syre: 1700 cm-1
yiCO keton: 1645 cm-1
NMR- spektrum
En topp fra 1 surt proton ved 11 ppm
En dubblett fra 2 aromatiske protoner ved 7,85 ppm En multiplett fra 2 aromatiske protoner ved 7,6 ppm En multiplett fra 1 aromatisk proton ved 7,3 ppm En dubblett fra 2 aromatiske protoner ved 6,85 ppm En kvadruplett fra etylgruppe ved 4,1 ppm. Spredning fra 5 indanprotoner ved 3,35 ppm
En triplett fra- ety lgruppe-ved 1,5 ppm
Analyse
Metylesteren
Empirisk formel C20<H>20°4 Kokepunkt ved 0,8 torr = 225 til 230°C
Infrarod- spektrum
y.C0 ester: 17 30 cm"<1>
] LC0 keton: 1640 cm-1 . 5-( 3 1 . 4 1 - diklorbenzoy1) - indan- 2- karboksylsyre
. Empirisk formel ci7Hi2Cl2°3
Smeltepunkt =166 - 168°C (kapillarror)
Infrarod- spektrum
V-CO syre: 1710 cm-1
V-CO keton: 1655 cm-1
NMR- spek trum En multiplett fra 1 aromatisk proton ved 7,85 ppm En multiplett fra 6 protoner ved 7,5 ppm
Spredning fra 5 indanprotoner.ved 3,35 ppm Analyse
Metylesteren
Empirisk formel ci8^i14C'''203
Kokepunkt ved 0,9 - 1,2 torr =2 20 - 240°C
Infrarod- spektrum
yiCO ester: 1745 cm<-1>
yiCO keton: 1665 cm<-1>
NMR- spektrum
En multiplett fra 1 aromatisk proton ved 7,9 ppm
En multiplett fra 5 aromatiske protoner ved 7,5 ppm
En topp fra 3 metoksyprotoner ved 3,8 ppm
En topp fra 5 indanprotoner ved 3,35 ppm
5 -\( 51- metyltenoyl)-21)] indan- 2- karboksylsyre
Empirisk formel ci5Hi4°^s
Smeltepunkt = 165 - 166 C (kapillarror)
Infrarod- spektrum
liCO:1710 cm"<1>
NMR- spektrum Spredning fra 1 syreproton ved 9,5 ppm
En multiplett fra 2 aromatiske protoner ved 7,65 ppm
En multiplett - ffa 2 aromatiske protoner ved 7,45 ppm
En multiplett fra 1 aromatisk proton ved 6,8 ppm Spredning fra 5 indanprotoner ved 3,35 ppm
En topp fra 3 metylprotoner ved 2,6 ppm
Analyse
Metylesteren
Empirisk formel C^<H>^O^S
Kokepunkt ved 0,3 torr = 190 - 210°C
Infrarod- spektrum
p-CO ester: 1745 era"1 yiCO keton: 1640 cm-1
NMR- spektrum
En multiplett fra 2 aromatiske protoner ved 7,65 ppm
En multiplett fra 2 aromatiske protoner ved 7,4 ppm
En multiplett fra 1 aromatisk proton ved 6,8 ppm
En topp fra 3 metoksyprotoner ved 3,7 ppm
Spredning fra 5 indanprotoner ved 3,35 ppm
En topp fra 3 metylprotoner ved 2,55 ppm'
5-( 5 ' - klortenoy 1- 2 ') - indan- 2- karboksylsyr. e Empirisk formel C^H-^CK^S
Smeltepunkt = 140° - 141°C (kapillarror)
Inf rarod- spektrum,
V-CO syre: 1710 cm-1
V-CO keton: 1630 cm<-1>
NMR- spektrum
Spredning fra 1 syreproton ved 9,5 ppm
En multiplett fra 2 aromatiske protoner ved 7,6 ppm
En multiplett fra 2 aromatiske protoner ved 7,4 ppm
En dubblett fra 1 aromatisk proton ved 6,95 ppm Spredning fra ,5 indanprotoner ved 3,35 ppm
Analyse
Metylesteren
Empirisk formel C^6H^2C103S
Kokepunkt ved 0,3. - 0,35 torr = 200 - 210°C
Infrarod- spektrum
jxCO ester: 17 40 cm-1
yiCO keton: 1635 cm<-1>
NMR- spektrum
En multiplett fra 2 aromatiske protoner ved 7,6 ppm En multiplett fra 2 aromatiske protoner ved 7,4 ppm En dubblett fra 1 aromatisk proton ved 6,95 ppm
En topp fra 3 metoksyprotoner ved 3,7 ppm Spredning fra 5 indanprotoner ved 3,35 ppm
5-( 4 ' - acetamidobe nzoy 1). indan- 2- karboksy lsyre Empirisk formel cigHi7N04
Smeltepunkt = 204° - 205°C (kapillarror)
Infrarod- spektrum
V-NH: 3340 cm-1
V-CO syre: 17 20 cm<-1>
>C0: 1650cm"<1>
NMR- spektrum
En topp fra 4 aromatiske protoner ved 7,7 ppm
En multiplett fra 3 aromatiske protoner■ved 7,4 ppm Spredning fra 5 indanprotoner ved 3,35 ppm
En topp fra 3 metylprotoner ved 2,2 ppm
Analyse
Metylesteren
Empirisk formel C20H19N^4
Smeltepunkt: 139° - 140°C (kapillarror)
Infrarod- spektrum
y.NH: 3250 .cm"1
] iC0 ester: 17 30 cm<-1>yiCO:1650 cm<-1>
EKSEMPEL 3
5-( 4 ' - metoksybenzoyl)— indan- 2- karboksy lsyre
Empirisk formel cigH]_5°4
Molvekt = 296,31
( a) 4-( 41- metoksybenzoyl)- 1. 2- dimetylbenzen
Empirisk formel ci6Hi6°2
Fblgende settes i nevnte rekkefolge til et 500 ml reaksjonskar utstyrt med rorer og kjoler. 135 g (1,272 mol) ortoksylen,
127 g sinkoksyd og 108,5 g (0,636 mol) 4-metoksybenzoylklorid. Blandingen oppvarmes til tilbåkelop i 4 timer, den erholdte reaksjorisblanding loses i vann og natriumkarbonat og ekstra-' heres med benzen. Benzenekstraktet torkes over vannfritt natriumsulfat, filtreres og filtratet konsentreres og resten destilleres. Den oppsamlede fraksjon har et kokepunkt på 185°C ved 0,75 torr.
( b) 4-( 4'- metbksybenzoyj)- 1. 2- bis( brommetyl) benzen Empirisk formel c^5Hi4Br2°2
Fblgende settes i nevnt rekkefolge til et 2 liters reaksjonskar utstyrt med rorer, kjoler, dråpetrakt og termometer: 100,2 g (0,425 mol) 4-(4'-metoksybenzoyl)-1,2-dimetylbenzen, 166 g (0,425 mol + 10%) N-bromsuccinimid og 565 ml karbontetraklorid. Blandingen oppvarmes til tilbåkelop og 17 g a ,ot1-azobisisobutyronitril innfores i små mengder. Tilbåkelop opprettholdes i 30 minutter, den dannede fellingen.filtreres og filtratet konsentreres. På denne måten erholdes en tykk olje som anvendes uten videre rensning i neste trinn.
( c) . Etyl— 5-(" 4 ' - metoksybenzoyl) - indan- 2, 2- dikarboksylat Empirisk formel C23<H2>4°6
Fblgende settes i nevnt rekkefolge til et 2 liters reaksjonskar utstyrt med rorer, kjoler og dråpetrakt: 210 ml etylkarbonat, 50^5 g (0,850 mol + 10%) natriummetylat og 68 g (0,425 mol) etylmaioriat..En temperaturstigning iakttas. Reaksjonen får foregå i 30 minutter og deretter tilsettes 169 g (0,425 mol) 4-('4 ' -metoksybenzoyl) -1, 2-bis( brommetyl) benzen i losning i
425 ml etylkarbonat. Blandingen oppvarmes til tilbåkelop i
9 timer, får kjole og fortynnes med surgjort vann. Etyl-karbonatfasen dekanteres, torkes over vannfritt natriumsulfat, filtreres og filtratet konsentreres. Den således erholdte fåsubstans anvendes uten videre rensing for neste trinn i prosessen.
( d) 5-( 4'- metoksybenzoyl)- indan- 2. 2- dikarboksylsyre Empirisk formel<c>i9<H>i6<0>5
168 g (0,425 mol) etyl-5-(4'-metoksybenzoyl)-indan-2,2-dikarboksylat, 1200 ml etahol og 119 g (2,125 mol) kaliumkarbonat opplost i 740 ml vann anbringes i et 2 liters reaksjonskar utstyrt med rorer og kjoler. Blandingen oppvarmes til tilbåkelop i 45 minutter, alkoholen fordampes, den erholdte blandingen destilleres med vann og blandingen vaskes deretter med eter under alkaliske betingelser. Blandingen surgjbres deretter, ekstraheres med eter og ekstraktet torkes over vannfritt natriumsulf at', filtreres og filtratet konsentreres. Et deigaktig fast materiale oppnås som anvendes som det er for det neste trinn i prosessen.
( e) 5-( 4'- metoksybenzoyl)- indan- 2- karboksylsyre Empirisk formel c^gHi5G4
77, 5 g (0,228 mol)'av den i (d) erholdte rå syren og 1070 ml konsentrert saltsyre anbringes i et 2 liters reaksjonskar utstyrt med rorer og kjoler. Blandingen varmes til tilbåkelop i 15 timer. Etter kjbling ekstraheres reaksjonsblandingen med dietyleter, ekstraktet torkes over vannfritt natriumsulfat, filtreres og filtratet konsentreres. Et deigaktig fast materiale erholdes som, etter omkrystallisering fra etylacetat, smelter ved 149-151°C (kapillarror).'Hvis det er forbundet med vanskelighet å rense syren ved omkrystallisering, kan man eksempelvis forst danne metylesteren av syren og rense den ved destillasjon (kokepunkt ved 0,67 torr = 218°C) og deretter
hydrolysere den med vannholdig alkoholisk kaliumkarbonat ved . anvendelse av en kjent metode. Den således erholdte syren kan lettere renses.
Syretall
Teoretisk verdi = 189 Funnet = 186
Infrarod- spektrum
l-iCO syre: 1710 cm"1
]XC0 keton: 1650 cm-1
Analyse
EKSEMPEL 4 N-( 21- hydroksyetyl)- 5- benzoyl- indan- 2- karboksamid
Empirisk formel C^gH^gNO^
Molekylvekt = 309,35
6,2 g (0,084 mol + 20%) monoetanolamin opplost i 30 ml dioksan anbringes i et 250.ml reaksjonskar utstyrt méd rorer', kjoler, dråpetrakt og termometer. Ved en temperatur mellom 15 og 20°C tilsettes langsomt en losning av 12,2 g (0,042 mol) 5-benzoylindan-2-karboksylsyreklorid (fremstilt på vanlig måte ved omsetning av tionylklorid med den tilsvarende syren) i 30 ml dioksan. Reaksjonsblandingen rbres i 1 time ved omgivelsestemperatur og. helles deretter på isblandet surgjort vann. En hvitaktig olje utskilles og krystalliserer til slutt. Etter omkrystallisasjon fra aceton erholdes et fast stoff som smelter ved 106-107°C (kapillarror).
Infrarod- spektrum
V-NH - OH: 3300 cm"<1>V-CO: 1640 cm<-1>
Fem nabostående aromatiske hydrogenatomer: 695 - 725 cm<-1>
Analyse
EKSEMPEL 5 N. N- diety laminoetyl- 5- benzoy lindan- 2- karbo k. sy lat
Empirisk formel<C>23<H>27N03
Molekylvekt = 365,46
Fblgende settes i nevnt rekkefolge til et 250 ml reaksjonskar utstyrt med rorer, kjoler og dråpetrakt: 11,5 g (0,043 mol) 5-benzoyl-indan-2-karboksylsyre, 110 ml isopropanol, 7,15 g (0,043 mol + 20%) kaliumkarbonat og 7,40 g (0,043 mol) 2-klor-etyldietylaminhydroklorid opplost i 70 ml isopropanol. Blandingen varmes ved tilbåkelop i 15 timer. Etter kjbling fjernes isopropanolen under redusert trykk og den erholdte blanding fortynnes med vann og vaskes med eter under sure betingelser. Vannfasen gjbres basisk, og ekstraheres deretter med dietyleter. Ekstraktet torkes over natriumsulfat, filtreres og filtratet konsentreres. Ved destillasjon av festen erholdes en tykk olje (kokepunkt ved 0,5 torr = 210-220°C). Ved å danne oksalatet får man en fast. substans som etter omkrystallisasjon . fra en blanding av aceton og etanol smelter ved 141-143°C
(kapillarror).
Syretall
Beregnet = 244 Funnet = 239
Infrarod- spektrum
V-CO ester:. 17 35. cm-1
JiCO keton: 1655 cm"1
Analyse
EKSEMPEL 6 N- cinnamoy 1- 2' -ami noety1- 5- benzoylindan- 2- karboksylat
Empirisk formel C28H25N04
Molekylvekt = 439,49
Fblgende settes i nevnt rekkefolge til et 250 ml reaksjonskar utstyrt med forer og kjoler: 5,55 g (0,029 mol) N-(2'-hydroksy-etyl)kaneisyreamid, 70 ml benzen, 8,25 g (0,029 mol) 5-benzoylindan-2-karboksylsyreklorid og 3,1 g (0,029 mol + 5%) trietylamin. Blandingen varmes ved tilbåkelop i 6 timer. Reaksjonsblandingen helles deretter i vann og ekstraheres med benzen. Ekstraktet torkes over vannfritt natriumsulfat, filtreres, filtratet konsentreres og den erholdte resten omkrystalliseres fra en blanding av etylacetat og heksan for å gi en fast substans som smelter ved 117,5-118°C (kapillarror).
Infrarod- spektrum
V-NH: 3280 cm"<1>
V-CO ester: 17 35 cm"<1>
V-CO 1650 cm"<1>
Fem nabostående aromatiske hydrogenatomer: 7 30 - 700' cm NMR- spektrum
Spredning fra 13 aromatiske protoner + CH = CH trans-proton rundt 7,5 ppm
En dubblett fra 1 CH=CHtrans-proton: 6,42 ppm
Et proton fra NH: 6,3 ppm
En triplett fra to metylenprotoner: 4,4 ppm
En triplett fra to metylenprotoner: 3,8 ppm
Fem indanprotoner: 3,35 ppm
Analyse
EKSEMPEL 7
4 1 - benzoylortoksy len,
Empirisk formel C-^H^O
Molekylvekt = 210,26
Som alternativ til den i litteraturen beskrevne sinkoksyd-fremgangsmåten kan fblgende fremgangsmåte anvendes: i et 250 ml reaksjonskar utstyrt med kjoler, dråpetrakt og nitrogen-utlbpsrbr lages en Grignard-lbsning av: 4,7 g (0,234 mol) magnesium, 43,3 g (0,234 mol) 4-brom-ortoksylen og 150 ml tetrahydrofuran. Når magnesiummetallet er-blitt opplost settes 29,8 g (0,212 mol) benzoylklorid lost i 100 ml tetrahydro-fufan til lbsningen ved 0°C. Blandningen får stå i 1 time ved 0°C og i 18 timer ved omgivelsestemperatur samt derpå, etter hydrolyse på kjent måte og ekstrahering med dietyleter, tbrking over natriumsulfat, filtrering, konsentrasjon og destillasjon av resten, erholdes en olje hvis egenskaper stemmer overens med dem som er angitt i litteraturen.
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av karboksylsyrer avledet fra indan med anti-inflammatorisk, analgetisk og antipyretisk aktivitet med formelen
hvor R er en aryl-, heteroaryl- eller cykloalkylgruppe, karakterisert ved at man for alkalisk hydrolyse omsetter mellomprodukter med formelen
hvor R har samme betydning som ovenfor og' R' betegner en lavere alky lgruppe1,
hvor mellomproduktene erholdes ved omsetning av en forbindelse med formelen
hvor R' har ovenfor angitte betydning,
med et aroylhalogenid med formelen R-COX, hvor R har ovenfor 1 angitte betydning og X betegner et halogen, ifolge Friedel-Carfts betingelser eller i nærvær av sinkoksyd.
2. Fremgangsmåte for fremstilling: av karboksylsyrer ifolge krav 1, karakterisert ved at resten R utgjbres av en fenylrest - eventuelt substituert med et eller flere halogenatomer, lavere alkylrester, lavere alkenylrester, lavere alkoksyrester, aminorester, dialkylaminorester, acetamido-rester, nitrorester eller fenylrester - en furylrest, en tienyl-rest - eventuelt substituert med et halogenatom eller en lavere alkylgruppe - en pyridylrest eller en cykloheksylrest;
3. Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at syrene foreligger i form av salter, estere, aminoestere eller amider.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR7600552A FR2337551A1 (fr) | 1976-01-12 | 1976-01-12 | Nouveaux acides carboxyliques derives de l'indane |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO770084L true NO770084L (no) | 1977-07-13 |
Family
ID=9167788
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO770084A NO770084L (no) | 1976-01-12 | 1977-01-11 | Analogifremgangsm}te for fremstilling av indankarboksylsyrederivater med antiinflammatorisk, analgetisk og antipyretisk virkning. |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4269848A (no) |
JP (1) | JPS52118454A (no) |
AT (1) | AT350544B (no) |
AU (1) | AU510933B2 (no) |
BE (1) | BE849285A (no) |
CA (1) | CA1088943A (no) |
CH (1) | CH617173A5 (no) |
DD (1) | DD129549A5 (no) |
DE (1) | DE2656750C2 (no) |
DK (1) | DK144882C (no) |
ES (1) | ES454901A1 (no) |
FR (1) | FR2337551A1 (no) |
GB (1) | GB1520089A (no) |
HU (1) | HU172980B (no) |
IE (1) | IE44758B1 (no) |
IL (1) | IL51205A (no) |
MX (1) | MX4227E (no) |
NL (1) | NL7700287A (no) |
NO (1) | NO770084L (no) |
NZ (1) | NZ182995A (no) |
SE (1) | SE7700200L (no) |
SU (1) | SU688121A3 (no) |
ZA (1) | ZA7741B (no) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2407924A2 (fr) * | 1977-11-08 | 1979-06-01 | Lipha Lyonnaise Indle Pharmace | Acides carboxyliques derives de l'indane utilisables notamment comme medicaments |
US4224341A (en) | 1976-01-12 | 1980-09-23 | Lipha, Lyonnaise Industrielle Pharmaceutique | 5-Substituted indan-2 carboxylic acid and functional derivatives |
US5149705A (en) * | 1987-03-13 | 1992-09-22 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a tetralin group and having retinoid like activity |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2438380C2 (de) * | 1973-08-11 | 1986-06-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka | 4-Benzoylindan-1-carbonsäuren, 4-Benzylindan-1-carbonsäuren, 4-Benzoylindan-1-carbonitrile, 4-Benzoylindan-1-one, 1-Carbamoylindan-4-carbonsäure, 1-Cyano-indan-4-carbonsäure und funktionelle Derivate der Carbonsäuren |
US3953500A (en) * | 1973-08-11 | 1976-04-27 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Benzalicyclic carboxylic acid derivative |
CH601166A5 (no) * | 1974-02-14 | 1978-06-30 | Ciba Geigy Ag |
-
1976
- 1976-01-12 FR FR7600552A patent/FR2337551A1/fr active Granted
- 1976-12-10 BE BE173155A patent/BE849285A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-12-15 DE DE2656750A patent/DE2656750C2/de not_active Expired
- 1976-12-20 CH CH1603376A patent/CH617173A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1976-12-31 CA CA269,025A patent/CA1088943A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-01-03 IL IL51205A patent/IL51205A/xx unknown
- 1977-01-04 ZA ZA770041A patent/ZA7741B/xx unknown
- 1977-01-06 NZ NZ182995A patent/NZ182995A/xx unknown
- 1977-01-07 AU AU21152/77A patent/AU510933B2/en not_active Expired
- 1977-01-07 GB GB656/77A patent/GB1520089A/en not_active Expired
- 1977-01-08 ES ES454901A patent/ES454901A1/es not_active Expired
- 1977-01-10 MX MX775322U patent/MX4227E/es unknown
- 1977-01-10 IE IE41/77A patent/IE44758B1/en unknown
- 1977-01-11 SE SE7700200A patent/SE7700200L/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-01-11 HU HU77LI00000304A patent/HU172980B/hu unknown
- 1977-01-11 DK DK9477A patent/DK144882C/da active
- 1977-01-11 DD DD7700196890A patent/DD129549A5/xx unknown
- 1977-01-11 NO NO770084A patent/NO770084L/no unknown
- 1977-01-12 SU SU772439854A patent/SU688121A3/ru active
- 1977-01-12 JP JP228177A patent/JPS52118454A/ja active Pending
- 1977-01-12 NL NL7700287A patent/NL7700287A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-01-12 AT AT12377A patent/AT350544B/de not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-01-27 US US05/873,075 patent/US4269848A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2115277A (en) | 1978-07-13 |
DE2656750A1 (de) | 1977-07-14 |
FR2337551B1 (no) | 1978-11-03 |
ATA12377A (de) | 1978-11-15 |
DE2656750C2 (de) | 1982-11-04 |
GB1520089A (en) | 1978-08-02 |
SU688121A3 (ru) | 1979-09-25 |
JPS52118454A (en) | 1977-10-04 |
NZ182995A (en) | 1979-10-25 |
DD129549A5 (de) | 1978-01-25 |
BE849285A (fr) | 1977-06-10 |
MX4227E (es) | 1982-02-18 |
FR2337551A1 (fr) | 1977-08-05 |
ES454901A1 (es) | 1977-12-01 |
NL7700287A (nl) | 1977-07-14 |
IL51205A (en) | 1981-01-30 |
CA1088943A (en) | 1980-11-04 |
US4269848A (en) | 1981-05-26 |
IE44758L (en) | 1977-07-12 |
AU510933B2 (en) | 1980-07-24 |
IL51205A0 (en) | 1977-03-31 |
AT350544B (de) | 1979-06-11 |
SE7700200L (sv) | 1977-07-13 |
IE44758B1 (en) | 1982-03-24 |
DK144882C (da) | 1983-01-17 |
DK144882B (da) | 1982-06-28 |
CH617173A5 (no) | 1980-05-14 |
HU172980B (hu) | 1979-01-28 |
ZA7741B (en) | 1977-11-30 |
DK9477A (da) | 1977-07-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4110337A (en) | Triazolobenzodiazepines | |
NO860661L (no) | Alfa-, omega-dicarboxylsyrer, fremgangsm¨te for fremstilli ng av disse og legemidler inneholdende disse forbindelser. | |
NO164357B (no) | Fluid polymer/polyol-dispersjon og anvendelse derav for fremstilling av polyuretanskum. | |
CA1153384A (en) | 6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-acetic acids and derivatives | |
DE2835701C2 (de) | Cycloalkylidenmethylphenylessigsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
Kloetzel | Reactions of nitroparaffins. II. Addition of nitroparaffins to unsaturated esters | |
Overberger et al. | Azo Compounds. 1 Oxidation of 1, 1-Disubstituted Hydrazines. The Synthesis and Oxidation of cis-and trans-1-Amino-2, 6-diphenylpiperidine. A New Stereospecific Ring Closure | |
US3257420A (en) | Carboxylic acids alpha-substituted by at least one cyclic radical | |
NO770084L (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av indankarboksylsyrederivater med antiinflammatorisk, analgetisk og antipyretisk virkning. | |
US4060528A (en) | Aroyl-substituted phenylmalonic acid derivatives | |
US4153719A (en) | Aromatic diketones | |
Bradsher et al. | Aromatic Cyclodehydration. XXVII. 1 Cyclization of Aldehydes, Ketones and Ketonitriles | |
US4465834A (en) | Anticholinergic drugs | |
US3651084A (en) | Substituted phenylalkanoic acids | |
Sax et al. | Retention of configuration in the Wolff rearrangement | |
US5489592A (en) | 3,4-dihydro-4-oxo-3-(2-propenyl)-1-phthalazineacetic acids and derivatives, their preparations and medicines containing them | |
FR2478640A1 (fr) | Nouvelles thieno (2,3-d) pyridazinones-4 et thieno (2,3-d) pyridazinones-7, leur procede de preparation et leur therapeutique | |
US4181736A (en) | Phenylacetic acid derivatives and therapeutic composition containing same | |
US2993891A (en) | Butyrolactone derivatives | |
NO171499B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5,6-dihydro-4h-cyklo-penta(b)tiofen-6-karboksylsyre-derivater | |
Cason et al. | Concerning the Mechanism of the Ester Acid Chloride Rearrangement | |
US4031133A (en) | Phenylacetic acids | |
KR870000034B1 (ko) | 〔1-옥소-2-아릴 또는 티에닐-2-치환-5-인다닐옥시〕알칸산의 제조방법 | |
US4224341A (en) | 5-Substituted indan-2 carboxylic acid and functional derivatives | |
Lloyd et al. | Synthesis of Oxindole-3-propionic Acid by Ring Rearrangement |