NO762655L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO762655L NO762655L NO762655A NO762655A NO762655L NO 762655 L NO762655 L NO 762655L NO 762655 A NO762655 A NO 762655A NO 762655 A NO762655 A NO 762655A NO 762655 L NO762655 L NO 762655L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- amino
- cyclohexadienyl
- carboxylic acid
- acid
- Prior art date
Links
- -1 4-nitrobenzyloxycarbonyl Chemical group 0.000 claims description 116
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 40
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 36
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 30
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 23
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 22
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 22
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 10
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000001190 organyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 229910001506 inorganic fluoride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000005076 adamantyloxycarbonyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)OC(=O)* 0.000 claims description 3
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- LIBASNWCFRYHQB-UHFFFAOYSA-N (2,3-dichlorophenyl)-diphenylphosphane Chemical compound ClC1=CC=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1Cl LIBASNWCFRYHQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 9
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- ZUBXPSDFPQTKQN-ZCFIWIBFSA-N (6r)-3-hydroxy-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical group S1CC(O)=CN2C(=O)C[C@H]21 ZUBXPSDFPQTKQN-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 4
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- JBJJTCGQCRGNOL-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-amino-2-cyclohexa-1,4-dien-1-ylacetic acid Chemical class OC(=O)[C@H](N)C1=CCC=CC1 JBJJTCGQCRGNOL-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- VBQCHPIMZGQLAZ-UHFFFAOYSA-N phosphorane Chemical class [PH5] VBQCHPIMZGQLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical class ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical class CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 2
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 2
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- FZEVMBJWXHDLDB-ZCFIWIBFSA-N (6r)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical compound S1CC=CN2C(=O)C[C@H]21 FZEVMBJWXHDLDB-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHRUOJUYPBUZOS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloropropane Chemical compound ClCCCCl YHRUOJUYPBUZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHCFCJUJGBRSPO-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexylcyclohexan-1-amine Chemical compound C1CCCCC1C1(N)CCCCC1 SHCFCJUJGBRSPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)C(C(N)=O)[Si](C)(C)C NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUYHQGMDSZOPDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trichlorobiphenyl Chemical group ClC1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1=CC=CC=C1 IUYHQGMDSZOPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylhexan-2-yloxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCC(C)(C)OCC1CO1 JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKZUMAMOMRDVKA-UHFFFAOYSA-N 2-chloropropane Chemical compound [CH2]C(C)Cl KKZUMAMOMRDVKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical class C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTOJSYRZQZOMOK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=NC(Cl)=C2C=C1 BTOJSYRZQZOMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006418 4-methylphenylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N Hydrogen atom Chemical compound [H] YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 244000151018 Maranta arundinacea Species 0.000 description 1
- 235000010804 Maranta arundinacea Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical class CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000588777 Providencia rettgeri Species 0.000 description 1
- 241000607762 Shigella flexneri Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241001221452 Staphylococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012419 Thalia geniculata Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YELTWQCDENNWRZ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethylsulfanylethane Chemical compound CC(O)=O.CCSCC YELTWQCDENNWRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910001515 alkali metal fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical class C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical class NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N carbonyl bromide Chemical compound BrC(Br)=O MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L chromium(ii) chloride Chemical compound Cl[Cr]Cl XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- RHSLHTOQYGVTPU-UHFFFAOYSA-N dibromo(ethyl)phosphane Chemical compound CCP(Br)Br RHSLHTOQYGVTPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSDJECSMANTCX-UHFFFAOYSA-N dichloro(methoxy)phosphane Chemical compound COP(Cl)Cl HCSDJECSMANTCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDPKWOKGVUHZFR-UHFFFAOYSA-N dichloro(methyl)phosphane Chemical compound CP(Cl)Cl CDPKWOKGVUHZFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASWXNYNXAOQCCD-UHFFFAOYSA-N dichloro(triphenyl)-$l^{5}-phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(Cl)(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 ASWXNYNXAOQCCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004816 dichlorobenzenes Chemical class 0.000 description 1
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L dithionite(2-) Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])=O GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005826 halohydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910001512 metal fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006533 methyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003018 phosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229940096017 silver fluoride Drugs 0.000 description 1
- REYHXKZHIMGNSE-UHFFFAOYSA-M silver monofluoride Chemical compound [F-].[Ag+] REYHXKZHIMGNSE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M sodium;benzenethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C1=CC=CC=C1 RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 125000005039 triarylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDHXKXAHOVTTAH-UHFFFAOYSA-N trichlorosilane Chemical compound Cl[SiH](Cl)Cl ZDHXKXAHOVTTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005052 trichlorosilane Substances 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Fremgangsmåte til fremstilling av umettet alifatiake halogen-heterocykler.
Oppfinnelsen vedrører 7f!-^C-2-amino-2-(l,4-cyklo-heksadiényl) -acetylac&no7-3-Hal-3-cephem-4-karboksylsyrer (I) hvori Hal betyr halogen med atomnummer inntil 35»eller salter herav, seint fremgangsmåter til deres fremstilling, videre far-masøytiske preparater med disse forbindelser som virksomme stoffer<p>g deres anvendelse, fortrinnsvis i fora av farmasøy-tiske preparater.
I ovennevnte forbindelser betyr Hal fluor eller brom., i første rekke imidlertid klor. Salter er spesielt farmasøytisk anvendbare ikke-tok-siske salter som metall- eller ammoniumsalter som alkalimetall-og ^ordalkalimetall-, f.eks. Natrium-, kalium-, magnesium-eller kaisiumsaiter, samt ammoniumsalter med ammoniakk eller egnede organiske aminer idet i første rekke kommer det på tale alifatiske, cykloalifatlske, cykloalifatisk-alifatiske w - eller aralifatiske primære, sekundære eller tertiære mono*, di* eller polyaminer samt heterocykliske baser for saltdannel-sen som lavere alkylaminer, fleks, trietylamin, hydroksy-lavere alkylaminer, f.eks. 2-hydroksyetylamin, bis-(2-hydrok-syetyl)-amin eller tri-(2-hydroksyetyl)-amin, basiske alifatiske estere av karboksylsyrer, f.eks* 4~aminobenzosyre-2?-dietylamino-etyiester, lavere alkylenaminer, f.eks. 1-etyl-piperidin, cykloalkylarainer, f*ekSé bicykloheksylamin, eller
benzylamirier, f.eks. N,N»-dibenzyl-etylendiamin, videre baser t;
av pyridintypen, f.eks. pyridin, kolli din eller kinolin. De
nye forbindelser kan likeledes danne syreaddis^onssalter, f.eks. med uorganiske syrer som saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller med egnede organiske karboksyl- eller sulfonsyrer, f.eks. trifluoreddiksyre eller 4-metylfenylsulfonsyre* Fortrinnsvis
foreligger de nye forbindelser i form av deres indre salter, dvs. i ztøitterionisk form.
De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen har verdi-fulle antibiotiske egenskaper. Således er de i fri form eller i form av deres salter virksomme in vitro overfor kokker, f.eks. Staphylococcus aureus, Staphylococcus faecalis, Diplo-coccus pneumoniae, Heisseria meningitidis og Heisseria gonor-rhoeae i doser fra 0,1 - 100 mcg/ml og mot Enterobacteriaceen, f.eks. Escherichia coli, Klebsiella pneuSioniåe, Salmonella typhimurium og Proteus mirabilis i doser fra 0,4 * 50 mcg/ml^ ,
Ved parenteral eller spesielt oral administrering
er de virksomme mot mikroorganismer som gram-positive bakterier, f.eks. StaphyloGoccus aureusi Streptococcus pyogenes og Dlplococcus pneumoniae (f.eks. på mus i doser fra ca. 0,0025
til ca. 0,04 g/kg p.o.) og gram-negative bakterier, f.eks. Esoherichia coli, Salmonella typhimurium, Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri og Proteus mirabilis (f.eks. på mus i doser fra ca. 0,008 til .. ca* 0,03 g/kg p.o.), spesielt også overfor penicillinrésisten-te bakterier ved liten toksisitet. Disse nye forbindelser kan derfor f*eks. finn© anvendelse i form av antibiotisk virksomme preparater til behandling av tilsvarende infeksjoner. Oppfinnelsen vedrører i første rekke 7p-^B-2-amino«-. T
2- (l,4-cykloheksadienyl)-acetylamino7-3-klor-3-cephem-4--karboksylsyre og dens salter, spesielt dens farmasøytisk anvendbare ikke-toksiskééøsalter og spesielt deres indre salter.. I forhold til dmfra U.S. patent nr. 3.925.372 kjente 7P-(D-2-amino-2-fenyl-acetylamino)-3-klor-3-cephem-4-karboksylsyre ut-merker denne forbindelse seg ved en større stabilitet ved fysiologisk pH-verdi. * ..'..
De nye forbindelser fremstilles på i og for seg kjent måte. Således kan man f .eks. få dem idet man i en 7 p-^D* 2-amino-2- (1,4-cykloHeksadienyl)-acetylaaiino7-3-hydroksy-3- cephém-4*karbpksylsyre (il), hvori karboksylgruppen foreligger i beskyttet fora og aminogruppen fortrinnsvis i beskyttet form omdanner 3-hydroksygruppen til et halogenatom Hal og, hvis nødvendig, i en dannet forbindelse omdanner- en eventuelt tilstedeværende beskyttet aminogruppe i den frie aminogruppe og/ eller den beskyttede karboksylgruppe i den frie karboksyl* gruppe og, hvis ønsket, omdanner et dannet salt i den frie forbindelse eller et annet salt og/eller en fri forbindelse i et salt»
I ovennevnte utgangsmateriale er karboksylgruppen tilstede i beskyttet form og aminogruppen vanligvis i beskyttet form idet det kommer på tale de i penicillin- og cephalo-sporinkjemien samt i peptldkjemien anvendte beskyttelsesgrupper.
Karboksylgruppen er vanligvis Ibeskyttet,i forestret form idet en slik estergruppering er lett avspaltbar under skånende betingelser. Som egnede beskyttede karboksylgrupper kommer det spesielt på tale lavere alkoksykarbonyl, spesielt tert.-lavalkoksy-karbonyl, f.eks. tert.-butyloksykarbonyl, polycykloalkoksykarbonyl, f.eks. adamantyloksykarbonyl,, arylmetoksykarbonyl hvori aryl fortrinnsvis betyr en «Iler to eventuelt f.eks. med lavere alskyl, spesielt tert.-lavere alkyl, f.eks. tert.-butyl, lavere alkoksy, som metoksy, hydroksy, halogen, f.eks. klor og/eller nitro, mono- eller polysubstituert fenylrest som eventuelt f.eks. som ovenfor nevnt substituert benzyloksykarbonyl, f.eks. 4-nitro-benzyloksykarbonyl, eller f .eks. somnevnt ovenfor substituert difenylmetoksykar-bonylf.eks. benzhydryloksykarbonyl eller di-(4-metoksyfenyl)-metoksykarbonyl, eller 2-halogen-lavere alkoksykarbonyl, f.eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonyl eller 2-brom- eller 2-jodetok^ykar-bonyl, eller acylmetoksykarbonyl, spesielt aroplmetoksykarbo-nyl hvori aroylgruppen fortrinnsvis danner, eventuelt f.eks.
med halogen, som brom substituert benzoyl, ftøeks. fenacyloksy-,
karbonyl. Forestrede karboksylgruppar er likeledes tilsvarende silyloksykarbonyl-, spesielt organiske silyloksykarbonyl-. grupper. I disse. Inneholdes silisiumatomet fortrinnsvis for-:,, trinnsvis lavere alkyl, spesielt metyl, videre lavere alkoksy,
f.eks. metoksy og/éller halogen, f.eks. klor, som substituen-terf Egnede silyl-beskyttelsesgrupper er i første rekke tri-lavere-alkylsilyl, spesielt trimetylsilyl, videre dimetyl-tert.-butyl-silyl, lavere alkokay-lavere alkyl-halogen-silyl, f.eks. metoksy-metyl-klor-silyl, eller di-layere alkyl-halogen-silyl, f.eks. dimetyl-klpr-silyl. Derved kan sSilyl-beskyttelses-
gruppene, spesielt slike som har et halogenatom som substituent, samtidig beskytte karboksylgruppen i to forskjellige molekyler av utgangsmaterialet, dvs J. slike grupper er halogenatomet utvekslet med karboksylgruppen av et ytterligere utgangsmaterialemolekyl.
Foretrukket som beskyttet karboksylgruppe er spesielt eventuelt f.eks. som nevnt substituert benzyloksykarbonyl,. ,,,,, f.eks. 4-nitrobenzyloksykarbonyl eHer difenylmetoksykarbonyl, f.eks. benzhydryloksykarbonyl.
En beskyttet aminogruppe kan f.ek&. forelågge i form av en lett avspaltbar acylamino, triarylmetylamino-, foretret merkaptoamino-, l-acyl-2-lavere alkylidenamino- eller silylaminogruppe.
I én tilsvarende acylaminogruppe er acyl fortrinnsvis aeylresten av en karbonsyrehalvester som lavere alkoksykarbonyl, spesielt tert.-lavere alkoksykarbonyl, f.eks. tert.-butyioksykarbonyl, polycykloalkoksykarbonyl, f.eks. adamantyloksykarbonyl, arylmetoksykarbonyl hvori aryl fortrinnsvis betyr en eller to, eventuelt f.eks. med lavere alkyl, spesielt tert.-lavere alkyl, f.eks. tert.-butyl, lavere alkoksy som
metoksy, hydroksy, halogen, f.eks. klor og/eller nitro, mono-éller polysubstituert fénylrest som eventuelt, f.eks. som nevnt ovenfor, substituert benzyloksykarbonyl, f.eks. A-nitror, benzyloksykarbonyl, eller f.eks. som nevnt ovenfor substituert difenylmetoksykarbonyl, f.eks. benzhydryloksykarbonyl eller di-(4-metdksyfenyl)-metoksykarbonyl, eller 2-halogen-lavere alkoksykarbonyl, f.eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonyl eller 2-jod-etoksykarbonyl, eller acylmetoksykarbonyl, spesielt aroylmetok-sykarbonyl, hvori aroylgruppen fortrinnsvis eventuelt f.eks. er med halogen som brom substituert benzoyl, f*eks. fenacyl-oksykarbonyl.. Acyl i en acylaminogruppe kan også bety den tilsvarende rest av en organisk sulfonsyre* en slik restter spesielt arylsulfonyl, hvori aryl betyr en eventuelt f.eks. med lavere alkyl som metyl, halogen som brom eller ni tro substituert fénylrest, f.eks. 4-metylfenylsulfonyl*
I en triarylmetylafoinogruppe er arylrestene spesielt eventuelt substituerte fenylrester, en tilsvarende gruppe er i forste rekke trityl.
En for©tret merkaptogruppe i en med en slik rest beskyttet aminogruppe er i fbrste rekke aryltio eller aryl-lavére alkyltio, hvori aryl spesielt eventuelt er f.eks. med lavere alkyl, som metyl eller tert.-butyl, lavere alkoksy,
som metoksy, halogen, som klor og/eller nitro substituert, fényl. En tilsvarende amino-beskyttelsesgruppe er f.eks. 4-nitrofenyltio.
I en som amino-beskyttelsesgruppe anvendbar 1-acyl-2-lavere alkylidenrest er acyl fortrinnsvis den tilsvarende rest av en lavere alkankarboksylsyre, en eventuelt f.eks. med lavere alkyl som metyl eller tert.-butyl*lavere alkoksy som. , metoksy, halogen som klor og/eller ni tro substituert benzo.-,. ^ syre eller en karbonsyrehalvester som en karbonsyre-layere-eJLkylhalvestér. Tilsvarende beskyttelsesglPupper er i første rekke 1-laveré alkanoyl-2-propyliden, f.eks. 1-acetyl-2-pro-pyliden eller 1-lavere alkoksykarbonyl-2-propyliden, f.eks. l-etoksykarbonyl-2-propyliden.
En silylaminogruppe er i fiJrste rekke en organisk silylaminogruppe hvori silisiumatomet som substituenter inneholder fortrinnsvis lavere alkyl, spesielt metyl, videre lavere alkoksy, f.eks. metoksy, og/eller halogen, f.eks. klor. Tilsvarende silylgrupper er 1 fSrste rekke tri-laverealkylsilyl* spesielt trimetylsilyl, videre dimetyl-tert.-butyl-silyl, lavere alkoksy-lavere alkyl-halogen-ailyl, f.eks. aetoksy-metyl-klor-silyl, eller dl-lavere alkyl-halogen-silyl, f.eks. dimetyl-klor-silyl. Derved kan silylbeskyttelsesgrupper, spesielt élike som har et halogenatom som substituent samtidig beskytte aminogruppen i to forskjellige molekyler av ufcgangs-materialét, dvsJ. slike grupper er halogenatomet utvekslet med aminogruppen av et ytterliere utgangsmaterialemolekyl.
itodnogruppen i utgangsmaterialet II kan også beskyt-tes i protonert form, som anioner kommer i forste rekke på tale de av sterke uorganiske syrer som halogenhydrogensyre, f.eks. klor-, eller bromanionet.
Foretrukket som aminobeskyttelsesgrupper er acyl-resten© av k^rbonsyrehalvestere, spesielt tert.-lavere alkoksykarbonyl, eventuelt f.eks. som angitt substituert benzyloksykarbonyl eller difenylmetoksykarbonyl eller 2-halogen-lavere- alkoksykarbonyl.
Utgangsmaterialet II foreligger fortrinnsvis i den angitte 3~hydroksy-3~cephem-form, kan imidlertid også anvendes i den tilsvarende teutomere cepham-3-on-form.
Utvekslingen av hydrGksygruppen med halogen kan gjennomfSres på forskjellig måte, vanligvis ved behandling med et halogenerende, dvs. fluorerende, klorerende eller bromerende middel. -„,v.
Forbindelser I hvori Hal betyr fluor, klor eller brom kan f.eks. fremstilles ved behandling av et utgangsmateriale II med e>& enolhydroksylgruppe med halogen-erstattende fosfor-reagens og etterfSigende avspaltning av tilstedeværende beskyttelsesgrupper.
Slike fosforreagenser er eksempelvis di-halogen-triorganyl-fosforaner, trihalogen-tliorganyl-fosforaner eller en blanding bestående av et triorganylfosfin og et tetrahalogenmetan.
I disse reagenser er halogen fluor, klor eller brom.
I tetrahalogenmetanet er halogen fortrinnsvis klor eller brom. Organylrestene i fosforanene og fosfihene er organiske rester med inntil 18 karbonatomer som kan være like eller forskjellige.
Organylrester er spesielt eventuelt eksempelvis
med tertiære aminogrupper eller polymere substituerte hydrokarbonrester med inntil 18, spesielt inntil 12 og fortrinnsvis inntil 6 karbonatomer, som lavere alkylrester, f.eks. metyl, etyl eller propyl, di-lavere-alkylamino-lavere-alkylrester, f.eks. 3-dimatylaminopropyl, karboeykliske rester som eventuelt som angitt substituert fenyl, videre også , med polymere, eksempelvis det med divinylbenzen nettdannet pply-styren, substituert f enyl, eller med di-lavere-alkylamino-lavere-alkyl*eksempelvis dimetylaminometyl substituert fenyl. Av med polymere substituert fenyl er vanligvis bare en rest tilstede ved samme fosforatom.
Ytterligere organylrester er sekundære aminorester som di-lavere-alkylaraino, fremfor alt dimetylamino.
Representative representanter for de nevnte fosfor-* aner er difluor-trifenyl-, trifluor-difenyl-, diklor-trifenyl-, trikior-difenyl, dibrom-trifenyl- og tribrom^dif enyl-fosforan, hvori en av fenylgruppene kan være substituert med en polymer som en med divinylbenzen nettdannet polystyren, eller med di-1( metylaminometyl.
Representative representanter for de nevnte fosfiner er trietyl-, metyl-propyl-fenyl-, bis-(3-dimetylamino)-propyl)-fenyl-, tris-(dimetylamino)-, bis-(dimetylamino)-fenyl-og spesielt trifénylfosfin hvori en av fenylgruppene kan være substituert med en polymer som en med divinylbenzen nettdannet polystyren.
Tétrahalogenmetaner er f.eks. tetrabrom- og spesielt karbontetraklorid.
Reaksjonen med de halogenerende fosforreagenser finner<*>sted på i og for seg kjent måte i et inert, aprotisk, fortrinnsvis polart oppløsnihgsmiddel som et klorert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, 1,2,-dikloretan, et nitril som acetonitril eller benzonitril, ellar et N,H*-di-substituert karboksylsyreamid som dimetylformamid eller K,N-dimetylaoetamid, eller blandinger herav, alt etter reaktivi-teten av det anvendte reagens under avkjøling eller oppvarming, dvs. ved temperaturer mellom ca*^60°C til det anvendte cpp^{Jløsningsmiddels tilbakeløpstemperature, eventuelt i en inert gass-, som nltrogenatmosfsare. Ved anvendelse av tri-lavere-alkyl- eller tris-(di-lavere-alkylami?io)-fosfiner og kj©fe?J?$%t?8&* klorid deiler tetrabromkarbon er det vanligvis nødvendig med avkjøling, f.eks. til^60° - -20°C.
D@nevnte halogenerende fosforaner kan dannes også. in situ, eksempelvis ved omsetning av de nevnte fosfiner med det Ønskede tetrahalogenmetan idet ved siden av dihalogen*triorga-nylfosforanet! dannes også andre halogenerende fosforforbindel-ser, eller ved behandling av fosfinene med halogen, f.eks. klor* ellér ved omsetning av triorganylfosfinoksydene med dihalogen*-karbonyl, som fosgen, eller trihalogensilåner som triklorsilan.
Ved halogenering med de nevnte fosforaner kan det
til reaksjonsmediet for oppfanging av dannet halogenhydrogen settes en svak base som pyridin eller et H,N-dl-lavere-alkyl-anilin, som U,N-dimetylanilih.
I en foretrukket utførelsesf orm blandes et utgangsmateriale II i et av de nevnte inerte, aprotisk© oppløsnings- midler som metylenklorid ved værelsestemperatur, altså ca. 20 - 25°C med tetrahalogenmetanet, fortrinnsvis i overskudd, og deretter med trifenylfosfin, i mengder fra ca. 1,2 til 2 ekvivalenter av utgangsmaterialet og hensettes eller omrøres til fullstendiggjøring av halogeneringen ved samme temperatur. Forbindelser I, hvori Hal betyr klor eller brom, kan f.eks. fåes ved behandling av utgangsmaterialet II med en tilsvarende N,N-disubstituert halogen-iminium-halogenid-forblndelse, spesielt med formel
og etterfølgende avspalting av tilstedeværende beskyttelsesgrupper. I formel III betyr R^og R^organiske, f.eks. all-fatiske rester, i første rekke lavere alkyl, spesielt metyl,
og R^betyr spesielt hydrogen, kan imidlertid også være en organisk, f.aks. alifatisk rest, som lavere alkyl, spesielt metyl, mens Hal^er klor, resp. brom.
Ovennevnte reagens fremstilles vanligvis in situ
idet man behandler et egnet K,H-dlsubmtituert amid med formel
hvor R^, Rg og R^har ovennevnte betydninger, spesielt et tilsvarende li,N-disubstituert formamid og i første rekke dimetylformamid, med et av de vanligvis, anvendte klorerings*, resp.
brpmeringsmidler. Her er egnet karbonsyrehalogenider, f.eks. fosgen eller karbonyldibromid, karboksylsyrehalogenider,
f .eks. oksalylklorid eller oksalylbromid, svovelsyrehalogenid-er, f.eks. tionylklorid eller tionylbromid, eller fosforsyre-klorider, f.eks. fosfortriklorid, føsforoksykiorid, fosfortri-bromid eller fosforoksybromid, videre, også fosforpentaklorld. Spesielle klorerings- og bromeringømidler er fosfortriklorid og fosfbrtribromid.
Ovennevnte reaksjon gjennomføres vanligvis i. nærvar av et oppløsnings» eller fortynningsmiddel idet man vanligvis kan anvende et også som oppløsningsmiddel egnet amid med formel IV, spesielt dimetylformamid som fortrinnsvis foreligger i vannfri form som sådant. Ved siden av det vanligvis i overskudd foreliggende og som oppløsningsmiddel tjen^nfeamid, vanligvis dimetylformamid, videre også dimetylacetamid, kan man også anvende eteraktige oppløsningsmidler, f.eks. tetrahydro-furan eller dioksan, halogenhydrokarboner, f.eks. metylenklorid, eller sulfoksyder, f.eks. dimetylsulfoksyd.
De ovennevnte klarerings- og bromeringsmldler anvendes vanligvis i mengder som tilsvarer to ekvivalenter av 3-hydroksy-3-cephem-utgangsmaterlalet. Reaksjonen kan man f.eks. gjennomføre således at man tilsetter klorerings- resp. bromeringsmidlet til en oppløsning av 3-hydroksy-3-cephem-utgangsmaterialet i amid med formel IV, spesielt i dimetylformamid. Derved holder man denne oppløsning ved en temperatur fra. ca. 0°C til ca. 15<Q>C hvoretter man lar reaksjons-blåndingen stå noen timer ved værelsestemperatur. Reaksjonen er til å begynne med eksoterm, reaksjonkaret må derfor av-kjøles således at temperatur-n i denne reaksjonsfase kan hol-des under ca. 25°C*Deretter lar man reaksjonsblandingen
under den resterende reaksjonsvarlghet stå ved ca» vesrelsestemperatur idet man kan forfølge reaksjonsforløpét tynnsjikt-kromatografisk.
Kloreringen og bromerlngen kan også gjennomføres således at man i første rekke blander klorerings- resp. bromeringsmidlet med amidet med formel IV, spesielt dimetyl-formaraidet og således danner halogeniminiumhalÆgenidet med formel III hvorpå man omsetter med en oppløsning åv 3-hydroksy-3-cephem-utgangsmateriale II i amid, spesielt i dimetylformamid hvortil det dessuten kan settes et ekstra oppløsnings-
middel, eller i et annet oppløsningsmiddel f.eks. tetrahydro-furan. Kvis nødvendig, gjennomføres reaksjonen i en inert-gassatmosfar©.
Omdannelsen av 3-hydroksygruppen i fluor kan f. eks. foregå ved behandling av utgangsmaterialet II med et reagens med formel F^S-Am,, hvori Am betyr en di substituert aminogruppe, slike reagenser er bl.a. omtalt av Markovskij et al., Synthesis, bind 1973, side 787. Aminogruppen inneholder som substituenter fortrinnsvis to enverdige, eventuelt substituert, fortrinnsvis alifatiske, videre også aromatiske hydrokarbonrester eller en toverdig, eventuelt substituert, fortrinnsvis alifat-tisk hydrokarbonrest. Enverdlge alifatiske hydrokarbonrester er i første rekke lavere alkyl, f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl eller rettlinjet eller forgrenet butyl, mens til- , svarende aromatiske hydrokarboner fortrinnsvis eventuelt er f.eks. med lavere alkyl som metyl, lavere alkoksy som metoksy og/eller halogen, f.eks. klor, substituerte fenylrester. I en toverdig alifatisk hydrokarbonrest kan karbon*omer eventuelt være erstattet med heteroatomér som et oksygen eller et eventuelt substituert nitrogehatom, slike toverdige rester er lavere alkylen, f.eks. 1,4-butylen eller 1,5-pentylen, oksa-lavere-alkylen, f.eks. 3-oksa-l,5-pentylen eller eventuelt N-lavere alkyl—substituert aza-lavere-alkylen, f.eks. 3-metyl-3-aza-l,5-pentylen. Gruppen Am betyr derfor i.første rekke di-lavere-alkylamino, f.eks. dimetylamino, dietylamino, etyl-metylamino, metyl-propyl—amino,- di-n-propyl eller diisopro-pylamino, lavere-alkylfenyl-amino, f . eks,, metyl-fenyl-amino eller ,etyl-fenyl-aminorlavére-alkylenamino, f.eks. pyrrolidino. eller plperidino, oksa-lavere-alkylenamino, f.eks* morfolino eller eventuelt aza-lavere-alkyl-substituert amino, f.eks* 4-metyl-piperazino.
Ovennevnte reaksjon gjennomføres fortrinnsvis 1 nærvær av et egnet inert oppløsningsmiddel idet man f.eks. anvender
eventuelt substituert karbocykliske hydrokarboner, f.eks. ali-cykliske hydrokarboner som cyklopentan, cykloheksan, cyklohep- .
tan eller decahydronaftalin eller aromatiske karbocykliske hydrokarboner som benzen, toluen eller ^ylen, som også kan vaøre halogenert ved kjernen, som klorbenzeh, diklorbenzener eller brombenzen, og spesielt mettede alifatiske hydrokarboner . som pentaner, heksaner, heptaner, oktaner eller tilsvarende halogenerte, spesielt klorerte hydrokarboner som kloroform,
3£^eller 1,2-dikloretaa, 1,1-, 1*2- eller 1,3-diklorpropan
og fremfor alt metylenklorid* Videre kommer det som oppløsnings-middel også på tale alifatiske og spesielt cykliské etere som
dietyleter, dilsopropyleter, etylenglykoldimetyleter, tetra-hydrofuran og fremfor alt dioksan, nitrogenholdige aromatiske heteroeykliske forbindelser som pyr i din og deres homologer eller kinolin. Eventuelt kan man anvend© et overskudd av fluor eringsmiddel som oppløsningsmiddel og/eller kombinere flere av de nevnt©©ppløsningsmidler med hverandre.
Reaksjonen gjennomføres, hvis nødvendig, under av-kjøling eller oppvarming, f.eks. i et températurområde fra ca. -20°C til ca. +80°C, fortrinnsvis fra ca. 0°C til ca. 3Q°C, og/eller under en inert gassatmosfsre.
Et fluoratom kan eventuelt innføres når man går ut fra et utgangsmateriale II hvori hydroksygruppen foreligger i form av en organisk sulfonyloksygruppe, dvs* når man omset-
ter en 7p-^S-2-amino-2-(l,4-cykloheksadienyl)-acetylamino7-3-sulfonyloksy-3i-cephem-4-karboksylsyre (Ila), hvori karboksylgruppen foreligger i beskyttet form eg aminogruppen fortrinns-
vis i beskyttet form og sulfonyloksygruppen betyr en organisk sulfonyloksygruppe med et uorganisk fluorid i nasrvær av en kroneter dg hvis nødvendig og ønskelig, gjennomfører de ekstra., fremgangsaåtetrinn.
En organisk sulfonyloksygruppe er i første rekke
lavere alkylsulfonyloksy§r spesielt metyisulfonyloksy, kan imidlertid også vaar© arylsulfonyloksy hvori aryl fortrinnsvis er eventuelt f .eks* med lavere alkyl, som metyl., halogen, f .eks. brom, eller ni tro substituert f enyl, f.eks. 4-*metyl-fenyIsul-fonyloksy.
Et uorganisk fluorid er i første rekke et metalla fluorid, idet man spesielt anvender et alkalimetallfluorid,
f.eks. hatriumfluorid, eller et tungmetallfluorid, f.eks.
sølvfluorid.
De sammen med det uorganiske fluorid anvendte krene-etere er eventuelt substituerte 18-krohe-iS-etere som dicyklo-heksyl-l8-krone-6-étere. Reaksjonen gjennomføres i nærvær av et inert oppløs-ningsmiddel, spesielt et nitril, f.eks. acetonitril©Iler propionnitril, eller et nitro-lavere alkan, f.eks. nitrometan eller nitroetaa, under i det vesentlige vannfrie betingelser og hvis nødvendig under avkjøling, f.eks. i et températurområde fra ca. -20°C til ca. +25°C, fortrinnsvis ved omtrent værelsestemperatur og eventuelt i en inertgassatmosfære.
Derved kan. 3-sulfonyloksy-3~cephem-utgangsmaterialet (Ila) også dannes ln si tua da i alle Tall sammen med utgåter .. materialet Ila tilstedeværende 7P-^B-2-amino-2-(1.4-cykloheksadienyl)-acetylamino7-3-sulfonyloksy-2-cepheia-4- ^-karboksylsyre (Ilb), hvori karboksyl^psppen foreligger i beskyttet form og aminogruppen fortrinnsvis i beskyttet form og sulfonyloksygruppen danner en organisk sulfonyloksygruppe,under reaksjonsbeting-elsene overføres 1 det tilsvarende 3~sulfonyloksy-5-cephem*ut*> gangsmateriale Ila og som sådant trer i reaksjon med fluorer-lngsraidlet.
Utgangsmaterialet II er kjent og kan f.eks. fremstilles ved acylering av aminogruppen i en 7P-amino-3-hydroksy-3-cephem-4-karboksylsyre (V), hvori karboksylgruppen foreligger i beskyttet,form, spesielt i forestret form med D--2-amiho-2-(l,4-cykloheksadienyl)-acetyl-resten. Åcyieringen kan f.eks. foregå etter den nedenfor omtalte metode idet nedenfor aminogruppen av acyleringsmidlet fortrinnsvis foreligger i beskyttet form* Hydroksygruppen av enolgrupperingen kan f.eks. ved behandling med et organisk sulfonsyre-halogenid, f.eks. -klorid,
i nærvær av et tertiært amin, som trietylamin eller av dimetylformamid og propylenoksyd, overføres i sulfonyloksygruppen.
De nye forbindelser kan eventuelt likeledes fåes når man i en 70-^iao-3-Hal-3-cephem-4-karbpksylfiyre (VI) hvori karboksylgruppén foreligger fortrinnsvis i beskyttet form og aiainogruppen eventuelt i reaksjonsdyktig, beskyttet form, acylerer aminogruppen med D-2-amino-2-(i,4-eykloheksadienyl)-ace-tylresten, hvori aminogruppen eventuelt foreligger 1 beskyttet form og deretter eventuelt avspalter tilstedeværende beskyttel-ses grupper.
I utgangsmaterialet VI kan karboksylgruppen fortrinnsvis foreligge i forestret form, f*eks* som nevnt ovenfor. Karboksylsyre-utgangsmaterialet VI kan imidlertid også anvendes 1 saltform. f.eks. i en ammoniumsaltform som trietylamin eller i ' form av en forbindelse med en ved omsetning med en egnet organisk f6 sforhalogenidforbindelse som med ét lavere alkyl- eller lavere alkoksydihalogenid som metylfosfordiklorid, etylfosfor- dibromid eller metoksyfosfordiklorid beskyttet karboksylgruppe. En aminogruppe i reaksjonsdyktig, beskyttet f orm er f.eks. én med en silylrest eller en av de ovennevnte tilsvarende rester beskyttet aminogruppe.
Åcyleringen av de frie eller reaksjonsdyktige beskyttede aminogrupper i utgangsmaterialet VI gjennomføres på
i og for seg kjent måte. Som acyleringsmidler kommer det derved på tale D-2-amino-2-(l,4-cykloheksadienyl)-eddiksyrene (VII) eller et realtsjonsdyktig derivat herav, idet aminogruppen vanligvis kan foreligge i beskyttet bl.a» også i protonert form.
Hvis den frie syre (VII) med beskyttet aminogruppe anvendes til aoylering, anvender man vanligvis egnet kondensa-sjonsmlddel som karbodiimid, f.eks. N,N• -di-etyl-, N^-di-propyl-, H,H'-diisopropyl-, H,N<*>-dicycloheksyl- eller fJ-etyl— f<j<>.3-dimet<y>lamlno<p>rop<y>l-karbodiimid, egnede karbonylforbind-elser, f.eks. karbonyldilmidazol, eller isoksazoliniumsalter som f.eks. H-etyl-5-fenyl-isoksa2olinium-3,-sulfonat og N-tert.-bui^l-5-metyl-isoksazollniumperklorat eller en egnet acylaminoforbindélse, f.eks. 2-etoksy-l-etoksykarbonyl-l,2- ( dihydroklnolin. Kondensasjonsreaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et vannfritt reaksjonsmedium, eksempelvis i metylenklorid, dimetylformamid eller acetonitril.
Et funksjonelt derivat av de nevnte syrer VII, vanligvis med beskyttet aminogruppe, er i første rekke et anhydrid herav, inklusive, og fortrinnsvis, et blandet anhydrid. Blandede ahhydrlder er f.eks. de med uorganiske syrer, spesielt méd halogenhydrogensyrer, dvs. de tilsvarende syrehalo-genider, f.eks. syrekloridet eller -bromidet, videre anhy&rid-et med nitrogenhydrogensyre, dvs. det tilsvarende syreazid,
med en fosforholdig syre, f.eks. fosforsyre eller fosforsyr-ling, med en svovelholdig syre, f.eks* svovelsyre eller med. cyanhydrogensyre. Videre blandede anhydrider er f.eks. de
med organiske syrer som organiske karboksylsyrer som eventuelt f.eks. med halogen, som fluor eller klor, substituert kavere alkankarboksylsyrer, f.eks. pivalinsyre eller trikloreddiksyre,
eller med halvestere, spesielt lavere alkylhalvestere av kar-bonsyrer som etyl- eller isobutylhalvestere av karbonsyre, eller
med organiske, spesielt alifatiske eller aromatiske sulfonsyrer, f.eks. p-toluensulfonsyre.
Ytterligere, til reaksjon med den frie aminogruppe egnede syrederivater er aktiverte estere av de nevnte syrer VII, vanligvis med beskyttet aminogruppe som estere med vinylo-genalkoholer (dvs. enoler), som vinylogen lavere alkanoler eller arylrester som fortrinnsvis f.eks. med ni tro eller halogen, som klor, substituerte fenylestere, f.eks. pentaklor-fenyl-, 4-nitrofenyl-, eller 2,4-dinitrofenylester, hetero-aromatisk©estere som benztriazolestere eller diacylaminoester som succinylimino- eller ftalyiiminoestere.
Acyleringen med et syrederivat som et anhydrid og spesielt med et syrehalogenid kan gjennomføres i nærvær av et syrebindende middel, eksempelvis en organisk base, som et organisk amin, f.eks. et tertiært amin som tri-lavere-alkylamin, f.eks. trietylamin, K,M-di-lavere-alkyl-anilin, f.eks. F,N-dimetyl-aMlin, eller en base av pyridintypen, f.eks. pyridin,
en uorganisk base, eksempelvis et alkalimetall- eller jordal- , kalimetallhydroksyd, -karbonat, eller -bikarbonat, f.eks.<l>' natrium-, kaliuf- eller kalsiumhydroksyd, -karbonat eller
-bikarbonat, eller et oksiran, f.eks.lavere 1,2-aIkylenoksyd som etylenoksyd eller propylenoksyd*
Ovennevnte acylering kan foretas i et vandig eller fortrinnsvis ikke vandig oppløsningsmiddel eller oppløsnings-middelblanding, eksempelvis i et karboksylsyreamid som di*lavere-alkylamid, f.eks. dimetylformamid, et halogenert
hydrokarbon, f.eks'. metylenklorid, karbbntetraklorid eller klorbenzen, et keton, f.eks. aceton, én ester, f.eks. eddik-syreetylesver, eller et nitril, f.eks. acetonltril, eller blandinger herav og hvis nødvendig ved nedsatt eller forhøyet •temperatur og eventuelt i en inertgass - f.eks. nitrogenatmosfære.
tftgangsstoffene (Vi) er kjent og kan f.eks. fremstilles ved spalting av aeylaminogrupperingen i 7p-acylamino-5-Hai-3-eephøm-4-karboksyl-forbindelsene, hvori acyl betyr en fra B-2*amino-2- (1,4-cykloheksadienyl )-aøetylrest forskjelv
; lig rest, f.eks. fenyiaeetyl eller fenyloksyacetyl, på i og
for seg kjent måte, f.eks. ved behandling med fosforpentaklorid
i nærvær av pyridln, etterfulgt av metanol og deretter eventuelt av vann.
I de ifoige oppfinnelsen oppnåelige forbindelser frigjøres de beskyttede karboksyl- og/eller aminogrupper på i og for seg kjent måte»som ved hjelp av solvolyse, inkl.
hydrolyse, alkoholyse eller acidolyse, eller ved hjelp av reduksjon, imbefattende hydrogenolyse el3ér kjemisk reduksjon,
eventuelt sammen.
Således kan f.eks. en tert.-lavere alkoksykarbonyl-polycykloalkoksykarbonyl- eller difenylmetoksykarbonylgruppe ved behandling med et egnet surt middel som maursyre eller trifluoreddiksyre, eventuelt under tilsetning av en nuklofil forbindelse som fenol eller anisol overføres i den frie karboksylgruppe. En eventuelt substituert benzyloksykarbonylgruppe kan f.eks. ved hjelp ar hydrogenolyse ved behandling raed hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator som en pal-ladiumskatalysator frigjøres. Videre kan man overfore i den
frie karboksylgruppe bestemte substituerte .bengyloksykarbonyl-grupper som 4-nitroben2yloksykarbpnyl, også ved hjelp av kjemisk reduksjon, f.eks. ved behandling med et kjemisk reduksjonsmiddel som et metall, f.eks. sink, eller et reduserende metall-salt som et krom-II-salt, f.eks. krom-II-klorid, vanligvis i nærvær av ét hydrogenavgivend© middel som sammen med metallet formår å danne nascerende hydrogen som en syre, i første rekke
eddik slik som maursyre,©Her en alkohol, idet man fortrinnsvis tilsetter vann. På samme måte kan man også omdanne en 2-halogen-lavere-alkoksykarbonylgruppe (eventuelt ved omdannelse av en 2-brom-lavere-alkoksykarbonylgruppe i en .2- jod-lavere-» alkoksykarbonylgruppe) eller en acylmetoksykarbonylgruppe i
den frie karboksylgruppe, idet en aroylmetoksykarbonylgruppe eventuelt ved behandling med et nuklof ilt, fortrinnsvis saltdannende reagens som natriumtiofenølat eller natriumjodid kan omdannes* En f.eks. ved silylerihg beskyttet karboksylgruppe:,-kan på vanlig måte f .eks. ved behandling med vann eller en alko- / hol frigjiø^éss. Analogt kan også en ved omsetning med en organisk fosforhalogenidforbindelse beskyttet karboksylgruppe fri-gjøres ved hydrolyse eller alkoholyse*
Ehbeskyttet aminogruppe frigjøres på 1 og for seg kjent måte og alt etter typen av beskyttelsesgruppen på forskjellig måte, f.eks. ved hjelp av solvolyse eller reduksjon. En 2-haIogen-lavere-alkoksykarbonylaminogruppe (eventuelt etter omdannelse av en 2-brom-lavere-alkoksykarbonylgruppe i en 2-jod-lavere-alkoksykarbonylgruppe), en acylmetoksykarbonylamino-gruppe eller f.eks. en 4-nitrobenzyloksykarbonylaminogruppe kan f.eks. ved behandling med et egnet kjemisk reduksjonsmiddel som sink i nærvær av vandig eddiksyre, eller på basiske be-> tingelser, f.eks. i nærvær av alkalimetallhydroksyder eller sekundære eller tertiære aminer med 1 -' 6 ekvivalenter alkali-metallditionitt, f.eks. natriumditionitt, en difenylmetoksykarbonylamino-, tert.-butyl-lavere-alkoksykarbonylamlno eller pdlycykloalkoksykarbonylaminogruppe ved behandling f.eks. med maur- eller tri fluor eddiksyre,, en eventuelt substituert benzyl-oksykarbonylaminogruppe f.eks. ved hjelp av hydrogenolyse ved behandling med hydrogen i nærvær av én hydrogeneringskataiy-sator som en palladiumkatalysator, en aryl- eller aryl-lavere-. alkyltioaainogruppe f.eks. ved behandling med et nukleofiit reagens som svovelsyrling, en arylsulfonylaminogruppe f.eks. ved hjelp av elektrolytisk reduksjon, en l-acyl-2-lavere-alky-lidenaminogruppe eller en triarylmetylgruppe f.eks. ved be-,,,, handling med v&ndig mineralsyre og en med en organisk silyl-gruppe beskyttet aminogruppe f.eks. ved hjelp av hydrolyse eller alkoholyse frigjøres.
Salter av de nye forbindelser kan fremstilles på i og for seg kjent måte. Således kan man danne salter f.eks. ved
behandling med metallforbindelser som alkalimetallsalter av egnede karbeksylsyrer, f.eks. natriumsaltet av «-etyl-kapron-syre, eller med ammoniakk e!3ar et egnet organisk amin idet, man.
fortrinnsvis anvender støkiometriske mengder eller bare et lite overskudd av det saltdannende middel. Syreaddisjonssalter får ma^ipå vanlig måte f .eks. ved behandling med en syre eller
et egnet anionutvekslerreagens. Indre salter kan f.eks. dannes ved nøytralisering, f.eks. av salter som syreaddisjonssalter,
ved det isoelektriske punkt, f.eks. med svake baøer*, eller ved behandling med flytend© ioneutvekslere.
Salter kan på vanlig måte overføres i de frie forbindelser, metall- og ammoniumsalter f.eks. ved behandling med egnede syrer og syreaddisjonssalter ved behandling med et egnet basisk middel.
Fremgangsmåten omfatter også de utførelsesformer
ifb*lge hvilke som mellomprodukter dannede forbindelser an-
vendes som utgangsstoffer og de resterende fremgangsmåtetrinn gjennomføres med disse, eller fremgangsmåten avbrytes på et eller annet trinn, videre kan utgangsstoff er anvendes i form av derivater eller dannes under reaksjonen*
Fortrinnsvis anvendes slike utgangsstoffer og reak-sjonsbetingelse velges således at man kommer til de innled-ningsvis som spesielt foretrukket oppførte forbindelser.
De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen kan f.eks. anvendes til fremstilling av farmasøytiske preparater som inneholder en virksom mengde av de aktive stoff sammen eller i blanding med uorganiske eller organiske, faste eller flytende, farmasøytisk anvendbare bærestoffer som egner seg for enteral eller parenteral administrering.. Således anvender man tabletter eller gelatinkapsler som inneholder det virksomme stoff f sammen.med fortynningsmidler, f.eks. laktose, dekstrose, sukrose, mannitol, sorbltol, cellulose og/eller glycin, og smøremidler, f .eks. kisel jord, talkum, stearinsyre eller saf-
ter herav som magnesium- eller kalsiumstearat og/eller poly-etylenglykol, tabletter inneholder likeledes bindemiddel, f.eks. magneslumaluminiumsilikat, stivelser som mais-, hvete-, ris- eller pilrotstiyelse, gelatin, tragant, metylcellulose, natriumkarbofesymetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon,
og hvis ønsket sprengmiddel, f.eks. stivelser, agar, alginsyre eller et salt herav som natriumalginat, og/eller br|*sebland-inger, eller adsorbsjonsmldler, fargestoffer, smakstoffer og søtningsmidler. Videre kan man anvende de nye farmakologisk virksomme forbindelser i form av injiserbare, f.eks. intrave-
nøst administrerbare preparater eller av infusjonsoppløsninger. Slike oppløsninger er fortrinnsvis isotoniske vandige oppløs-ninger eller suspensjoner idet disse f.eks* før bruk kan fremstilles av lyofiliserte preparater som inneholder det virksomme stoff alene eller sammen med et baremateriale, f.eks* mannitt. De farmasøytiske preparater kan vare sterilisert og/ eller inneholde hjelpestoffer, f.eks. konserverings-, stabili-
seringa-, fukte- og/eller emulgeringsmidler, oppløselighets-formidlere, salter til regulering av det osmotiske trykk og/ eller buffere* De foreliggende farmasøytiske preparater som hvis ønskelig kan inneholde ytterligere farmakologisk verdi-
fulle stoffer fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av vanlig blande-, granulerings-, dragerings-, opp-løsnings- eller lyofiliseringsfremgangsmåter og inneholder fra
ca. 0,155 til 100$$, spesielt fra ca. 1% til ca. 50%, lyofili-sater inntil 100& av det aktive stoff. En enkeltdose'for varmblodsdyr på ca. 70 kg vekt utgjør mellom 0*1 og 0,75 g, dagsdosen mellom 0,2 og 1,0 g*
I sammenheng med foreliggende oppfinnelse inneholder organiske rester betegnet med "lavere<*,>hvis intet uttrykkelig er definert, inntil 7, fortrinnsvis inntil 4 karbonatomer.
Oppfinnelsen skal forklares nasrmer© ved hjelp av
noen eksempler. Eksempel 1
a) 100 ml dimetylformamid avkjøles til 0°C og blandes langsomt med 4,9 ml (66,6 mmol) tionylklorid. Til denne opp-løsning settes porsjonsvis under Hg 9,75 g (16,7 mmol) 7.£K,.;•* ^l^2-(tert.-butyloksykarbonylamino)-2-(l,4-cykloheksadienyl)- . acetylamino7-3^^droksy*3-©e^^ ester og temperaturen bringes langsomt til 25^0.. Etter 4 timers omrøring ved vesrelsestemperatur og under Hg tilsettes ytterligere 2,5 ml tionylklorid. Etter tilsammen 4,5 times reaksjons-tid has reaksjonsproduktet på ca* 500 ml is og 400 ml eddikester fortynnes med 500 ml vann og den organiske fase atskilles. Den organiske fase vaskes fem ganger med hver gang 700
ml vann og litt mettet NaCl-oppløsning* De vandige faser etter-ekstraheres to ganger med eddikester, de forenede eddikesterqnp-løsninger tørkes over natriumsulfat og inndampes. Råproduktet søylekromatograferes (20 ganger mengden silikagel, system... ,
toluen/eddikester 4:1). De tilsvarende fraksjoner med 7p-^B-2f (tert.-butyIoksykarbonylamino)-2-(l,4-cykloheksadienyl)«acetyl-amino7-3~klor-3-cephem-4^kar^^ (Rf 0,4, silikagel, toluen/eddikester 3:1) forenes og anvendes 1
neste reaksjonstrinn.
fil ytterligere rensing kan råproduktet bringes til
krystallisasjon fra metylenklorid-dietyleter idet man får
krystaller av smeltepunkt 158 - 160°C, UV-spektrum (etanol)s
^ maks a 268 ™ 7/|G0^»IR-spektrum (CH2C12): Bånd ved 2,95, 5,57, 5,8, 5,9, 6,70 /U.
al) Istedenfor 66,6 mmol tionylklorid kan det også anvendes35 mmol fosfortriklorid.
b) 1,57 g (2,6 mmol) 7£-^B-2-(tert.*butyloksykarbonyl-aaino)-2-(1,4-cykloheksadienyl)-acetylamino7-3-klor- 3*cephem-4-karboksylsyrebenzhydrylester oppslemnes i 2 ml anisol ved 0°C og blandes med 10 ml trifluoreddikayre. Opplesningen for-tynnes etter 15 minutters omroring ved 0°C med toluen og inndampes deretter i vakuum til ca. 5 g. Deretter fordeles mellom vann og eddikester og den organiske fase vaskes én
. gang med vann. De forenede vannfasers pH innstilles med trietylamin til pH 4,8, idet det indre salt av 7p-^S-2-amino-2-(1,4-cykloheksadienyi)-acetylamino7-3-klor'!-3-cephem-4-karboksylsyre utkrystalliseres som dihydrat, smeltepunkt 160°C (spaltning), UT-spektrum (0,1 M HCl): >^ maks - 267 (€. * 7700), IR-spektrum (Hujol): bånd ved 2,98, 5,6, 5,76, 6,2, 6,64^u. Utgangsmaterialet kan fåes på følgende måte: c) 2,17 g (4,16 mmol) 7p-aiaino-3-hydroksy-3-cephem-4-karboksylsyre-benzhydrylester oppløses i 32 ml metylenklorid
(vannfri( og omrøres deretter med 1,53 ml (6,3 mmol) bis-trimetylsilyl-acetamid ved værelsestemperatur i 40 minutter under
. N2(oppløsning I). En ytterligere oppløsning (II) av 1,77 g.,^
(7 mmol) D-2-tert,-butyloksykarbonylamino-2-(l,4--cykloh©ksadie-nyl)-eddiksyre i 75 ml metylenklorid omrøres i 30 minutter ved 0°C med 0,78 mi (7,0 mmol) H-metylmorfolin og 0,91 ml (7,0
mmol) klormaursyre-isobutylester under nitrogen. Oppløsning I avkjøles til -10°C og blandes langsomt med oppløsning II. Reaksjonsbiandingen omrøres i 30 minutter ved -10°C og 1 30 minutter ved 0°C, blandes med 100 ml vann og fasene atskilles.
Den organiske oppløsning vaskes med en vandig mettet natrium-kloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes.., ,|Ler?
siduet renses ved hjelp av preparativ tynnsjiktkromatografi
(silikagel, system: toluen/eddikester 3:1*Rf ca. 0,15). ^an får den tynnsjiktkromatog&afisk enhetlige 7ø-/B-2-(tert.-butyloksykarbonylamino )-2- (1,4-cykloheksadienyl) -acetylamino7-3^
hydroksy-3~cephem-4-karboksylsyre-benz|lydryles som amorft produkt.
Eksempel 2
En opplesning av 617 mg (1 mmol) 7P-£DV2-(tert.-butyloksykarbonylamino )-2- (1, 4-cykloheksadienyl) -acetylaminoT* 3- hydroksy->-cephem-4^karboksylsyre-benzhydrylester i en blanding av 1 ml karbontetraklorld og 20 ml metylenklorid blandes med 420 mg (1,6 mmol) trifenylfosfin ved værelsestemperatur under en nltrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen hen-^settes 24 timer ved yærelsestemperatur og vaskes deretter med vann og mettet vandig koksaltopplosning. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet kromatograferes på silikagel med toluen/eddikester 3:1.
Fraksjonene som inneholder 7^^15-2-(tert.-butyloksykarbonylamino)-2»(li4^cykloheksadienyl)»acetylamino7-3*klor-3-cephem* 4-karboksylsyre-benzhydrylester forenes og bringes til krystallisasjon fra metylenklorid/dietyleter. De dannede krystaller har smeltepunkt 158 - 160°C.
Eksempel 3
En opplesning av 617 mg (1 mmol) 7p-^5-2-(tert.-butyloksykarbonylamino)-2~ (1, /H-cykloheksadienyl) -acetylaraino7-3-hydroksy*3-cephem*»4-karboksylsyre^benzhydrylester i 10 ml metylenklorid blandes ved værelsestemperatur under en nitrogenatmosfære med 460 mg (1,3 mmol) diklor-trifenylfosforan og 0,08 ml (l mmol) pyridin, Reaksjonsblandingen hensettes 24 timer ved værelsestemperatur og vaskes deretter med vann og mettet vandig natriumblkarbonatoppløsning. Den organiske fase torkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet kromatograferes på silikagel med toluen/eddikester 3sl* Fraksjonene som inneholder 7p-^C-2-(tert.-butyioksykarbonylamino)-2- (1 r4-cykloheksadi enyl )-acetylamino7-3-klor-3-oephem-4-karboksylsyre-benznydrylester samles og bringes til krystallisasjon fra metylenklorid/dietyleter. De dannede krystaller har smeltepunkt 158 - 160°C. Eksempel 4
En til 0°C avkjølt oppløsning av o,253 g (1 mmol) D- a-tert . -butyloksykarbonylamino-cc- (1,4-cykloheksadienyl )-eddiksyre i 75 ml metylenklorid omrøres i 30 minutter med 0,087 ral N-metyl-morfolin og 0,129 ml kloraaursyre-isobutylester under en nitrogenatmosfære, avkjøles deretter til -10°C og blandes i rekkefølge med 0,33 g 7P-amino-3-klor-3-cephem-4-karboksylsyre-benzhydrylester og 0r085 ml N-metyl-morfolin. Reaksjonsblandingen omrøres i 30 minutter ved -10°C og i 30
minutter ved 0°C, blandes med 30 ml vann og pH-verdien inn»
stilles ved tilsetning av 40$ig vandig dikaliumhydrogenfosfat-oppløsning til 7,9. Fasene atskilles, den vandige oppløsning ekstraheres med metylenklorid og de forenede organiske oppløs-ninger vaskes med en mettet koksaltoppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes under nedsatt trykk. Residuet
renses ved hjelp av preparativ sjiktkromatografi (Silikagel, systems toluén/eddikester 3:1,, Rf ca. 0,4). Man får det tynnsjiktkromatografi sk enhetlige 72-(tert.-butyloksykarbonylamino )-2- (1,4-cykloheksadienyl)-acetylamino7-3*klor-3-cephem-4-karboksylsyrebenzhydrylester som amorft produkt som kan videre anvendes analogt eksempel 1.
Eksempel 5
En oppslemming av 323 mg (1,38 mmol) 7|3-amino-3~klor-3-cephem-4-karboksylsyre i 10 ml metylenklorid blandes med 0,4 ml bis-(trimetylsilyl)-acetamid og omrøres 1 time ved værelsestemperatur. Den deretter klare oppløsning av-kjøles til -10°C og blandes med 0,313 g (1,52 mmol) 2-(l,4-cykloheksadienyl)*glycyiklorid-hydroklorid. Reaksjonsblandingen omrøres 1 time ved samme temperatur, blandes deretter
med 20 ml vann. Den vandige fase vaskes med ca. 20 ml metylenklorid og pH-verdien økes ved tilsetning av IN natronlut til 5,5. Etter inndampning av den vandige f ase krystalliserer det indre salt av 7P*^&*2-amino-2-(l,4-cykloheksadienyl)-acetyl-aiaino7-3-klor-3wcephem-4-karboksylsyre som dihydrat. Smeltepunkt, UV- og. IR-spektrum tilsvarer verdiene angitt i eksem-
pel lb..
Eksempel 6
På den ovenfor angitte måte kan det fremstilles: 7|3-^35-2»-amino-2-» (1,4-cykloheksadienyl)-acetylamino7-3«i-fåuor-3-cephem-4-karboksylsyre og
7 P*/5-2-amino-2-(1,4-cykloheksadienyl)-acetylamino7-3*brom^3-cephem-4-karboksylsyre
eller deres salter, spesielt deres indre salter.
Eksempel 7
Tørrampuller eller vials inneholdende 0,5 g av det indresalt av 7p-^D^2*amino«2*(l,4-eykloheksadienyl)-acetyl-amino7-3-klor-3-cephem-4-karboksylsyre fremstilles som folger:.
Sammensetning (for 1 ampulle eller vial) Indre salt av 7p-/B-2-amino-2-(l,4-cykloheksadienyl)-
En steril vandig oppløsning av det indre salt av 70-^B-2-amino-2-(1,4-cykloheksadienyl)-acetylamino7-3-klor-3-cephem^4-karboksylsyre og av mannitt underkastes under asep-tiske betingelser i 5 ml ampuller eller 5 ml visler fryse*
tørking og ampullene, resp. vialene lukkes og undersøkes.
Eksempel 8 '
Kapsler inneholdende 0,25 g av det indre salt av 7£* ^C-2*amino-2(l, 4-cykloheksadienyl)^acetylamino7-3-klor-3-cephem-4-karboksylsyre fremstilles som følger:
Sarømensetning (for 4000 kapsler):
Det indre salt av 7p-^S-2*am1no-2-(1,4-cykloheksadienyl)-acetylamino7*3-klor-3^cephem-4-karboksylsyre og mais?,, stivelsen blandes og fuktes med en oppløsning av polyvinylpyrrolidon i 50 g etanol. Den fuktige masse trykkes gjennom en sikt med en maskevidde på 3 mm og tørkes ved 45°C Det tørkede granulat drives gjennom en sikt med en maskevidde på 1 mm og blandes med 5 g magnesiumstearatBlandingen fylles i por-sjoner på 0,320 g i stikkapslar av størrelse 0.
Claims (2)
1. Fremgangsmåte til fremstilling av 7#»^E«*2.*amiho-2-(1,4-cykloheksadienyl)-acetylamino7-3»H al-3-cephem-4-karbok-
sylsyrer (I), hvori Hal betyr halogen med atomnummer inntil 35, eller salter herav, karakterisert ved at man i en 7(3-/D»2-amino-2-(l,4-cykloheksadienyl)-acetylamino7-3-hydroksy-3-cephem-4-karboksylsyre (II), hvori karboksylsyren foreligger i beskyttet form og aminogruppen fortrinnsvis i beskyttet form, omd anner 3-hydroksygruppen til et halogenatom Hal eller i en 7p*amino-3-Hal-3*eephem-4-karboksylsyre (VI), hvori karboksylgruppen fortrinnsvis foreligger i beskyttet form og aminogruppen eventuelt i reaksjonsdyktig beskyttet form acylerer aminogruppen med D-2-amiho-2-(l,4-cykloheksadienyl)-acetyl-resten, hvori aminogruppen eventuelt foreligger i beskyttet form og hvis nødvendig i en dannet forbindelse omdanner den beskyttede aminogruppe i den frie aminogruppe og/eller den beskyttede karboksylgruppe i den frie karboksylgruppe, og hvis Ønsket omdanner et dannet salt i den frie forbindelse eller i et annet salt og/eller en fri forbindelse i et salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at i et utgangsmaterialé II eller VI foreligger karboksylgruppen i beskyttet form.
3* Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved .at den beskyttede karboksylgruppe foreligger som lavere alkoksykarbonyl, samt tert.-butyloksykarbonyl, som polycykloalkoksykarbonyl, som adamantyloksykarbonyl, som aryl-métoksykarbonyl, som benzyloksykarbonyl, 4-nitrobenzyloksykarbonyl, difenylmetoksykarbonyl eller di-(4-metoksyfenyl)-metok-sykarbonyl, som 2*halogen-lavere-alkoksykarbonyl, som 2,2,2-
trikloretoksykarbonyl, som acylmetoks <y>k arbon <y>l , som fenacyl-oksykarbonyi, eller som organisk silyloksykarbonyl som tri-lavere-alkyl-, f.eks. trimetylsilyloksykarbonyl.
4* Fremgangsmåte ifølge krav 1, k a r a k t ©r i- " s '■& . r t v e d åt i et utgangsmaterialé II eller i. en acyler-ende D-2-araino-2-(l,4-cykloheksadienyl)*acetylrest foreligger aminogruppen i beskyttet form.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at den beskyttede aminogruppe foreligger i form ar en lett spaltbar acylamino-, triarylmetylamino-,. foretret merkaptoamino-, l-acyl-2-laveré-alkylidenamlna- eller silylaminogruppe som en tert.-lavere-alkoksykarbonylamino-:, benzyla oksykarbohylamino-, difenylmetoksykarbonylamino-, p-aitro-
benzyloksykarbonylamino- eller 2,2,2-trikloretoksykarbonyl-aminogruppe.
6. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 - 5, karakterisert ved at man overfører 3-hydroksygruppen ved behandling med et halogenerende middel i et halogenatom Hal,
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at man som halogenerende middel anvender dihalogen^ triorganylfosforan eller et trihalogen-diorganyl-fosforan, hvori halogen ©r fluor, klor eller brom og organyl er den organiske rest med inntil 18 karbonatomer^ idet man eventuelt arbeider i nærvær av en svak base*
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, k a r a k t e r i-
s e r t ved at man som halogenerende middel anvender diklor-trifenylfosfin.
9. Fremgangsmåte Ifølge krav 6, karakter!-s © r t v © d at man som halogenerende middel anvender en blanding bestående av et triorganylfosfin og et tetrahalogenmetan hvori organyl betyr en organisk rest med inntil 18 karbonatomer og halogen betyr klor eller brom..10» . Fremgangsmåte ifølge krav 9, k a r a k t e r i- .
sert ved at man som halogenerende middel anvender en blanding bestående av trifenylfosfln og karbontetraklorid.
Il* Fremgangsmåte ifølge krav 6, k a r a k t e r i-
s e r t ved at man som halogenerende' middel anvender ea H,N-disubstituert halogen-iminiumhalogenid-forbindelse med formel
hvori R^, Rg og er organiske rester og Hal^ betyr klor
... eller brom.....,/.,.,.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at man som halogenerende middel anvender en forbindelse med formel III hvori R-^ og R2 hver betyr metylt-, og R^ betyr hydrogen og Hal^ betyr klor.
13. Fremgangsmåte oifølge krav 6, karakterisert ved at man som halogenerende middel anvender et reagens med formel F^ S-Åm, hvori M betyr en di substituert aminogruppe.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man i et utgangsmaterialé II hvori kar-..,v,:, boksylgruppen foreligger i beskyttet form og aminogruppen fortrinnsvis i beskyttet form overfører 3-hydroksygruppen i førs^é i en sulfonyloksygruppe og overfører denne ved behandling med et uorganisk fluorid i nærvær av en kroneeter i en fluorgruppe.
15* Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1- 5, karakterisert ved at man acylerer en 7p-amino-3^ Hal-3-cephem-4-karboksylsyre (VI) med D~ 2-amlno-2-(l,4-cykloheksadienyl) -eddiksyre (VIII) i nærvær av et karbodiimid, en egnet karbonylforbindelse, et isoksaaoliniumsalt eller en egnet acylaminoforbindelse.
16. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 5» karakterisert ved ' at man acylerer en 7p-amino-3~ Hal-3-cephem-4-karboksylsyre (IV) med et blandet anhydrid eller en aktivert ester av en syre VIH.
17. Fremgangsmåte ifølge krav I6r k a r a k t e r 1-s e r t ved at man acylerer med det blandede anhydrid av D-<x-tert. -butyloksykarbonylamino-a- (1,4-cykloheksadienyl)-eddiksyre og,isobutylhalvesteren av karbonsyre eller med B-e-amino-a-(1, ^cykloheksadienyi)-eddisyreklorid-hydroklorid i nærvær av et syrebindende middel.
18» Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 ■'- 17, k a r-a k t é r i s e r t ved at man i en dannet forbindelse avspalter den eventuelt tilstedeværende amino- og/eller karboksyl-beskyttelsesgruppe.
19. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 - 17, karakterisert ved at det fremstilles 7(3-/S-2-amino~2;-(l, 4-cykloheksadienyl )-acetylamino7-3-*klor-3»cephem-4-karboksylsyre.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH1000175A CH619233A5 (no) | 1975-07-31 | 1975-07-31 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO762655L true NO762655L (no) | 1977-02-01 |
Family
ID=4358303
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO762655A NO762655L (no) | 1975-07-31 | 1976-07-30 |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4089955A (no) |
JP (1) | JPS594437B2 (no) |
AT (1) | AT344903B (no) |
AU (1) | AU500539B2 (no) |
BE (1) | BE844713A (no) |
CA (1) | CA1089444A (no) |
CH (2) | CH619233A5 (no) |
DD (1) | DD128526A5 (no) |
DE (1) | DE2633637C2 (no) |
DK (1) | DK345076A (no) |
ES (1) | ES450276A1 (no) |
FR (1) | FR2319365A1 (no) |
GB (1) | GB1551785A (no) |
GR (1) | GR60801B (no) |
IE (1) | IE43149B1 (no) |
IL (1) | IL50166A (no) |
NL (1) | NL7608526A (no) |
NO (1) | NO762655L (no) |
NZ (1) | NZ181626A (no) |
PT (1) | PT65406B (no) |
SE (1) | SE427661B (no) |
ZA (1) | ZA764613B (no) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS564623B2 (no) * | 1972-12-25 | 1981-01-31 | ||
JPS5338694A (en) * | 1976-09-18 | 1978-04-08 | Toyo Jozo Co Ltd | Novel alpha-amino-3-chlorocephem compound and method of preparing the same |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3819620A (en) * | 1972-06-01 | 1974-06-25 | Squibb & Sons Inc | 7-(d-alpha-amino-1,4-cyclohexadien-1-ylacet-amido)desacetoxycephalosporanic acid dihydrate |
YU36970B (en) * | 1973-02-23 | 1984-08-31 | Lilly Co Eli | Process for obtaining 7-(amino)-acylamido-3-halocephalosporins |
US3925372A (en) * | 1973-02-23 | 1975-12-09 | Lilly Co Eli | Alpha-aminoacyl-3-halo cephalosporins |
-
1975
- 1975-07-31 CH CH1000175A patent/CH619233A5/de not_active IP Right Cessation
-
1976
- 1976-07-14 US US05/705,221 patent/US4089955A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-07-23 PT PT65406A patent/PT65406B/pt unknown
- 1976-07-26 FR FR7622697A patent/FR2319365A1/fr active Granted
- 1976-07-27 DE DE2633637A patent/DE2633637C2/de not_active Expired
- 1976-07-29 CA CA258,055A patent/CA1089444A/en not_active Expired
- 1976-07-29 SE SE7608585A patent/SE427661B/xx unknown
- 1976-07-29 AU AU16364/76A patent/AU500539B2/en not_active Expired
- 1976-07-29 GB GB31654/76A patent/GB1551785A/en not_active Expired
- 1976-07-29 ES ES450276A patent/ES450276A1/es not_active Expired
- 1976-07-29 GR GR51375A patent/GR60801B/el unknown
- 1976-07-29 IL IL50166A patent/IL50166A/xx unknown
- 1976-07-30 AT AT563476A patent/AT344903B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-07-30 BE BE169405A patent/BE844713A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-07-30 NL NL7608526A patent/NL7608526A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-07-30 IE IE1700/76A patent/IE43149B1/en unknown
- 1976-07-30 DD DD7600194157A patent/DD128526A5/xx unknown
- 1976-07-30 ZA ZA764613A patent/ZA764613B/xx unknown
- 1976-07-30 NO NO762655A patent/NO762655L/no unknown
- 1976-07-30 DK DK345076A patent/DK345076A/da unknown
- 1976-07-30 NZ NZ181626A patent/NZ181626A/xx unknown
- 1976-07-31 JP JP51090871A patent/JPS594437B2/ja not_active Expired
-
1979
- 1979-10-24 CH CH953179A patent/CH622266A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK345076A (da) | 1977-02-01 |
GR60801B (en) | 1978-08-30 |
NL7608526A (nl) | 1977-02-02 |
NZ181626A (en) | 1978-03-06 |
CA1089444A (en) | 1980-11-11 |
JPS5217491A (en) | 1977-02-09 |
AU500539B2 (en) | 1979-05-24 |
PT65406A (en) | 1976-08-01 |
SE427661B (sv) | 1983-04-25 |
US4089955A (en) | 1978-05-16 |
IE43149B1 (en) | 1980-12-31 |
DE2633637C2 (de) | 1982-04-22 |
DD128526A5 (de) | 1977-11-23 |
BE844713A (fr) | 1977-01-31 |
IL50166A0 (en) | 1976-09-30 |
AT344903B (de) | 1978-08-25 |
ZA764613B (en) | 1977-08-31 |
FR2319365A1 (fr) | 1977-02-25 |
PT65406B (en) | 1978-02-06 |
IE43149L (en) | 1977-01-31 |
ES450276A1 (es) | 1977-10-01 |
GB1551785A (en) | 1979-08-30 |
CH619233A5 (no) | 1980-09-15 |
ATA563476A (de) | 1977-12-15 |
FR2319365B1 (no) | 1979-10-12 |
IL50166A (en) | 1979-07-25 |
CH622266A5 (no) | 1981-03-31 |
JPS594437B2 (ja) | 1984-01-30 |
SE7608585L (sv) | 1977-02-01 |
AU1636476A (en) | 1978-02-02 |
DE2633637A1 (de) | 1977-02-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US3974153A (en) | 7-Hydrocarbonoxy imino-acetamido-3-carbamoyloxy methylceph-3-em-4 carboxylic acids | |
US4073902A (en) | O-Substituted 7β-amino-3-cephem-3-ol-4-carboxylic acid compounds | |
FI65623C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibiotiskt aktiv (6r 7r)-3-karbamoyloximetyl-7-(2-(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacetamido)-cef-3-em-4-karboxylsyra samt dennas icke-giftiga salter | |
GB1576796A (en) | Thiadiazolyl cephalosporin analogues | |
US4254119A (en) | 3-Unsubstituted-3-cephem compounds | |
DK157027B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 7beta-amino-3-cephem-3-o1-4-carboxylsyreforbindelser eller salte deraf | |
US4138555A (en) | (6R,7R)-7-[2-aryl-2-(etherified oximino)acetamido]-3-carbamoyloxymethylceph-3-em-4-carboxylic acid 1-oxides | |
HU189014B (en) | Process for producing fluoro-methylthio-oxa-cepheme-carboxylic acid derivatives | |
IE52008B1 (en) | Novel esters | |
US4248868A (en) | Cephem carbonylmethyl derivatives | |
NO774180L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av cefalosporin- og penicillinderivater | |
GB2173194A (en) | 7-beta-(2-(amino-4-thiazolyl)-2-alkenoylamino)-3-cephem-4-carboxylic acid ester derivativess | |
EP0107928B1 (en) | Vinylthioacetamido oxacephalosporin derivatives, and intermediates therefor, their preparation, formulations containing the same and their antibacterial use | |
NO762655L (no) | ||
US4069324A (en) | Substituted 7(α-amino phenylacetamido)cephem derivatives | |
JPH1036375A (ja) | 新規なセファロスポリン誘導体またはその塩 | |
KR910006807B1 (ko) | 카바펜엠 항생제의 제조방법 | |
CS216937B2 (en) | Method of making the derivatives of 7 beta-aminothiazolylacetamido-3-cefem-4-carboxyle acid | |
CA1055924A (en) | Methoxy-heterocyclic compounds containing aminomethyl groups | |
NO832376L (no) | Cephalosporin-antibiotika. | |
EP0098615B1 (en) | 1-oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the same | |
JPS60197689A (ja) | オキサセフアロスポリンのビニルチオ誘導体 | |
JPH0359073B2 (no) | ||
JPH01156983A (ja) | 3−プロペニル−3−セフェム誘導体 | |
CH626091A5 (en) | Process for preparing enol derivatives |