NO751420L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO751420L NO751420L NO751420A NO751420A NO751420L NO 751420 L NO751420 L NO 751420L NO 751420 A NO751420 A NO 751420A NO 751420 A NO751420 A NO 751420A NO 751420 L NO751420 L NO 751420L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- radical
- trans
- cis
- formula
- stated
- Prior art date
Links
- -1 alkoxymethyl radical Chemical group 0.000 claims description 127
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 74
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 62
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 37
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 27
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical group O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 15
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 13
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical group O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N Acetylene Chemical compound C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 2
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004791 alkyl magnesium halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical class CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims 2
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 12
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 8
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical class CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 3
- ACJOYTKWHPEIHW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-phenylprop-2-ynoate Chemical compound CCOC(=O)C#CC1=CC=CC=C1 ACJOYTKWHPEIHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- NKAAEMMYHLFEFN-ZVGUSBNCSA-M sodium;(2r,3r)-2,3,4-trihydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound [Na+].OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O NKAAEMMYHLFEFN-ZVGUSBNCSA-M 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 2
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 2
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 2
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 2
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 2
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000000130 luteolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003529 luteolytic effect Effects 0.000 description 2
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical compound C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- GURLCNFUEFAACD-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-4-(3-fluorophenyl)but-3-yn-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)C#CC1=CC=CC(F)=C1 GURLCNFUEFAACD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-M 4-phenylbenzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)[O-])=CC=C1C1=CC=CC=C1 NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N F[C](F)F Chemical compound F[C](F)F WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-MRTMQBJTSA-N Isoborneol Natural products C1C[C@@]2(C)[C@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-MRTMQBJTSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 101100022451 Mus musculus Mbnl3 gene Proteins 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YFNGCPVGPCKWAL-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)-propan-2-yloxyalumane Chemical compound CC(C)[O-].CC(C)C[Al+]CC(C)C YFNGCPVGPCKWAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N borneol Natural products C1CC2(C)C(C)CC1C2(C)C CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003280 cupric chloride Drugs 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N deuterated acetone Substances [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N dimethyl methylphosphonate Chemical compound COP(C)(=O)OC VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N dl-isoborneol Natural products C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- MJEMIOXXNCZZFK-UHFFFAOYSA-N ethylone Chemical compound CCNC(C)C(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 MJEMIOXXNCZZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001641 magnesium iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- MXBZZBXMVQSEEX-UHFFFAOYSA-N n-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-n-ethylethanamine Chemical compound CCN(CC)[Si](C)(C)C(C)(C)C MXBZZBXMVQSEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical class [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N propan-2-olate Chemical compound CC(C)[O-] OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- CWXOAQXKPAENDI-UHFFFAOYSA-N sodium methylsulfinylmethylide Chemical compound [Na+].CS([CH2-])=O CWXOAQXKPAENDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUVLUMTZYKYXRV-KXXGZHCCSA-M sodium;(z)-7-[(1r,2r,3r,5s)-3,5-dihydroxy-2-[(e,3r)-3-hydroxy-4-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]but-1-enyl]cyclopentyl]hept-5-enoate Chemical compound [Na+].C([C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@H]([C@@H](O)C[C@H]1O)C\C=C/CCCC([O-])=O)OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MUVLUMTZYKYXRV-KXXGZHCCSA-M 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4015—Esters of acyclic unsaturated acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye prostansyrederivater og vedrører spesielt nye prostansyrederivater som har luteolytisk virkning. De nye forbindelser er derfor fordel-aktige som befruktningshindrende midler eller for fremkalling av veer, eller for regulering av østruscyklusen hos dyr. Forbindelsene kan også anvendes for tidlig bestemmelse av graviditet/som hypotensiver, for lindring av bronkospasme og som inhibitorer for blodplateagglomereringen eller for mavesekresjonen.
Foreliggende oppfinnelse vedrører således prostansyrederivat av formelen: hvor
R<1>er et karboksy- eller hydroksymetylradikal, eller et alkoksykarbonyl- eller alkoksymetylradikal som inneholder 2-12 karbon-2 3 4
atomer, R , R og R er et hydrogenatom eller et alkylradikal med 1-5 karbonatomer, A er et etylen- eller vinylenradikal,
5
X er et etylen- eller trans-vinylenradikal, og R er et fenyl-eller naftylradikal som kan være usubstituert eller substituert med alkyl-, alkoksy- eller halogenalkylradikal som hver inneholder 1-5 karbonatomer, halogenatomer eller hydroksy- eller tetrahydropyran-2-yloksy-radikaler, og for forbindelser hvor R1 er et karboksyrådikal, farmasøytiske eller veterinærmedisinske akseptable baseaddlsjonssalter derav.
En egnet betydning for r\ når den er et alkoksykarbonylradikal med 2-12 karbonatomer, er f.eks. et metoksykarbony1-, etoksykarbonyl-, butoksykarbonyl- eller n-dekyloksykarbonylradikal,
særlig et alkoksyradikal med 2-5 karbonatomer og en egnet verdi for R^" når den er et alkoksymetylradikal med 2-12 karbonatomer
er f.eks. et metoksymety1-, etoksymetyl-, butoksymetyl- eller
h-dekyloksymetylradikal, særlig et alkoksymetylradikal med 2-5 karbonatomer.
2 3 4
En egnet betydning når R , R eller R er et alkylradikal er f.eks. et metyl- eller etylradikal.
En egnet verdi for en halogensubstituent i R er f.eks.
et klor-, brom-, jod- eller fluoratom, særlig et klor- eller fluoratom, et egnet halogenalkylradikal er f.eks. et fluoralkyl-radikal, særlig et trifluormetylradikal og en egnet betydning for 5
R lik en alkyl- eller alkoksysubstituent er f.eks. et alkyl-eller alkoksyradikal med 1-2 karbonatomer, særlig et metyl-
eller metoksyradikal. Radikalet R 5 inneholder fortrinnsvis ikke mer enn to slike substituenter.
Egnede farmasøytiske eller veterinærmedisinske aksepterbare baseaddlsjonssalter er f.eks. ammonium, alkylammonium som inneholder 1-4 alkylradikaler som hver inneholder 1-6 karbonatomer, alkanolammonium som inneholder 1-3 2-hydroksyetylradikaler eller alkalimetallsalt, f.eks. et natrium- eller kaliumsalt av trietylammonium, etanolammonium, dietanolammonium.
Det vil bemerkes at forbindelser av formel I inneholder minst tre asymmetriske karbonatomer, nemlig de to karbonatomer hvor sidekjedene er bundet til ringen (den relative stereokjemi av disse to karboner er ikke fast), og karbonatomet av gruppen CR 3 (OR ) er i den lavere sidekjeden. I tillegg kan tre andre karbonatomer være asymmetrisk substituert, slik at det er klart at alle forbindelser ifølge oppfinnelsen kan eksistere i minst to optisk.aktive former. Det vil forstås at de nyttige egenskaper av racematene som er beskrevet kan foreligge i forskjellig utstrekning i de optiske isomerer og at foreliggende oppfinnelse omfatter racemformen av forbindelsene av formel I og optisk aktive former som utviser de samme nyttige egenskaper,-idet det er kjent hvordan de optisk aktive former kan fremstilles og de biologiske egenskaper bestemmes. Det vil også forstås at oppfinnelsen vedrører begge C-15-epimererfdvs. epimerer av CR 3 (OR 4)-karbonatom i den lavere sidekjeden.
I en foretrukket gruppe av forbindelser er R1 et karboksy-, hydroksymetyl- eller metoksykarbonylradikal, R '2og R<4>er hydrogenatomer, R<3>er et hydrogenatom eller et metylradikal
5
og R er et fenylradikal som er usubstituert eller som er substituert med et klor- eller fluoratom, eller et metyl-, metoksy-, trifluormetyl-, hydroksy- eller tetrahydropyran-2-yloksy-radikal, og en særlig foretrukket gruppe omfatter forbindelser hvor R<5>er et fenyl-, 2-, 3- eller 4-klorfenyl-, 2-, 3- eller 4-fluorfenyl-, 3-trifluormetylfenyl-, 2- eller 3-tolyl-, 3-hydroksyfenyl- eller 3-(tetrahydropyran-2-yloksy)fenyl-radikal.
<y>tterligere foretrukne grupper omfatter forbindelser hvor R^" er et karboksy- eller alkoksykarbonylradikal som angitt ovenfor, forbindelser hvor R1 er et hydroksymetylradikal og forbindelser hvor R^" er et alkoksymetylradikal som angitt ovenfor, alle i kombinasjon med hvilken som helst av definisjonene av R<5>som er angitt ovenfor.
Ytterligere foretrukne grupper omfatter forbindelser hvor
2 4 3
R pg R hver er et hydrogenatom og R er et hydrogenatom eller
et metylradikal, sammen med hvilken som helst av definisjonene
5 1
av R og R angitt ovenfor.
Ytterligere foretrukne grupper omfatter forbindelser hvor A er et etylen- eller cis-vinylenradikal i kombinasjon med hvilken 5 1 2 3 4
som helst av definisjonene av R , R og R , R og R angitt ovenfor.
Ytterligere foretrukne grupper omfatter forbindelser hvor
X er et etylen- eller trans-vinylenradikal, hver i kombinasjon med
5 1<2>3 4
hvilken som helst av definisjonene av R , R , R , R , R og A
som er angitt ovenfor.
Ytterligere foretrukne grupper omfatter forbindelser hvor
5 12 i kombinasjon med hvilken som helst av definisjonene av R , R , R , 3 4
R og R , A og X som er angitt ovenfor.
Særlig foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er 9a,lia,15-trihydroksy-17-fenyl-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-16-ynsyre, metyl-9a,lia,15-trihydroksy-17-fenyl-18,19,20-trinorprosta-5-cisv13-trans-dien-16-ynoat, 17-(3-fluorfenyl)-9a,lia,15-trihydroksy-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-16- ynsyre, 17-(3-fluorfenyl)-9a,lia,15-trihydroksy-15-metyl-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-16-ynsyre, 17-(4-fluorfenyl)-9a,lia,15-trihydroksy-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-16-ynsyre, 9a,lia,15-trihydroksy-17-(2-tolyl)-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-16-ynsyre, 9a,lia,15-trihydroksy-17- (3-hydroksyfenyl)-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-16- ynsyre, 9a,lla,15-trihydroksy-17-[3-(tetrahydropyran-2-yloksy)-fenyl]-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-16-ynsyre,
17- (2-klorfenyl)-9a,lia,15-trihydroksy-18,19,20-trinorprost-5-cis,13-trans-dien-16-ynsyre, 9a,lia,15-trihydroksy-17-(3-trifluormetylfenyl)-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-16-ynsyre, 9a,lia,15-trihydroksy-17-(3-tolyl)-18,19,20-trinorprost-5-cis,13-trans-^dien-16-ynsyre og 17-(3-fluorfenyl)-9a,lla,15-trihydroksy-18,19,20-trinorprost-5-cis-en-16-ynsyre, særlig de føsste fire forbindelser.
De nye prostansyrederivater ifølge oppfinnelsen kan fremstilles efter kjente metoder for fremstilling av kjemisk analoge forbindelser.. De følgende fremgangsmåter utgjør således ytterligere trekk ifølge foreliggende oppfinnelse:
(a) for forbindelser hvor
er et karboksyradikal og R<3>og R<4>er et hydrogenatom, hydrolyserer man under basiske betingelser en forbindelse av formelen:
2 5 6
hvor R , R , A og X har den ovenfor angitte betydning, R er et
aroyloksyradikal med opptil 15 karbonatomer, f.eks. et 4-fenyl-benzoyloksyaadikal, R 7er et hydroksyradikal eller et aroyloksyradikal med opptil 15 karbonatomer, f.eks. et 4-fenylbenzoyloksy-
Q
radikal, og R er et alkoksykarbonylradikal med 2-12 karbonatomer, f.eks. et metoksykarbonylradikal, f.eks. ved anvendelse av kaliumkarbonat eller kaliumhydroksyd i et løsningsmiddel og for fremstilling av et salt omsettes produktet med en base?
eller
(b) for forbindelser hvor
H0^
;V^X betyr CC09
HO"<*>
3 4 R og R begge er et hydrogenatom, reduserer man et enon av formelen?
12 5 12
hvor R , R , R , A^ og A har de ovenfor angitte betydninger, med f.eks. sinkborhydrid, aluminiumtri-isopropoksyd, di-isobornyl-oksy-aluminiumisoprppoksyd- eller, natriumborhydrld, eller
(c) for forbindelser hvor
R"<*>" er et karboksy radikal 3 4 og R og R begge er et hydrogenatom, omsetter man et laktol av formelen:
hvor R 5 og X har de ovenfor angitte betydninger, med et fosfoniumsalt av formelen (CgH5)3P0.(CH2)3CHR COOH.Br hvor R har de ovenfor angitte betydninger, i nærvær av en sterk base, f.eks. butyl-litium eller metansulfinylmetylnatrium og for fremstilling av et salt omsettes produktet med en base;
eller
(d) for forbindelser hvor
reduserer man den tilsvarende forbindelse ifølge oppfinnelsen hvor
metallhydrid, f.eks. et litium-tri(lavere alkyl)hydrid slik som litium-tri-s-butylhydrid, eller et borhydrid slik som natriumborhydrid, eller
(e) for forbindelser hvor
, R"<1>" er et karboksy-eller alkoksykarbonylradikal, R 3 er et alkylradikal og R 4 er et 2 5 hydrogenatom, omsetter man et enon av formel III, hvor R , R og A har de ovenfor angitte betydninger og R1 har den like ovenfor angitte betydning, med en ekvivalent mengde av et alkylmagnesium-halogenid som inneholder 1-5 karbonatomer, f.eks. et alkyl-magnesiumbromid eller jodid* eller
(f) for forbindelser hvor
R 3 er et alkylradikal, oksyderer man en forbindelse av formelen:
2 5 3
hvor R , R og A har de ovenfor angitte betydninger, R har den
4
like ovenfor angitte betydning, R er et alkylradikal eller et radikal av formelen R 9 , R 9 er et trialkylsilylradikal, f.eks. et dimetyl-t-butylsilylradikal ogR<10>er et alkoksykarbonylradikal eller et trialkylsilyloksykarbonylradikal, f.eks. et airaetyl-t-butylsilyloksykarbonylradikal, med f.eks. kromtrioksyd/pyridin-kompleks i metylendiklorid; eller
4
(g) for forbindelser hvor R er et alkylradikal, omsetter man en forbindelse av formel I, hvor R 4er et hydrogenatom med et alkylhalogenid, f.eks. et alkyljodid, i nærvær av en sterk base, f.eks. natriumhydrid, eller (h) for forbindelser hvor R1 er et alkoksykarbonylradikal, omsetter man et prostansyrederivat av formel I, hvor R1 er et karboksyradikal, med et diazoalkan som inneholder 1-11 karbonatomer, eller et salt derav, f.eks. et natrium- eller sølv-salt, med et alkylhalogenid som inneholder 1-11 karbonatomer, f.eks. et alkyljodid eller alkylbromid; eller (i) for forbindelser hvor R<1>er et hydroksymetylradikal, hydrolyserer man en forbindelse av formelen: 2 5 11 hvor R , R , A og X har de ovenfor angitte betydninger, og R er et aryloksyradikal med opptil 15 karbonatomer, f.eks. et 4-fenylbenzoyloksyradikal med f.eks. et alkalimetallkarbonat, f.eks. kaliumkarbonat i metanol) eller (j) for forbindelser hvor A er et trans-vinylenradikal, adskllier man en blanding av en forbindelse av formelen I, hvor A er et cis-vinylenradikal og den tilsvarende forbindelse av formel I hvor A er et trans-vinylenradikal, ved hjelp av konvensjonelle midler, f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon eller ved kromatografij eller (k) for forbindelser hvor R1 er et karboksy- eller
hydroksymetylradikal, og
hydrolyse av en tetrahydropyranyleter av formelen:
2 3 5
hvor R , R , R , A og X har de ovenfor angitte betydninger,
12 13
R er et karboksy- eller hydroksymetylradikal, R er et hydroksy-14
eller tetrahydropyran-2-yloksyradikal og R er et hydrogenatom 13 14 15 16 eller R og. R sammen danner et oksoradikal, og R og R begge er et hydroksy- eller tetrahydropyran-2-yloksyradikal, under forutsetning av at forbindelsen VII inneholder minst et tetrahydropyran-2-yloksyradikal, med en syre, f.eks. eddiksyre? eller
(1) for forbindelser hvor
dehydratiserer man en forbindelse av formel I hvor
, f.eks. med et substituert
karbodiimid i nærvær av et kobbersalt, f.eks. N^N^-dicykloheksyl-karbodiimid i nærvær av kupriklorid.
Et utgangsmateriale av formel II hvor A er et cis-
6 7 vinylenradikal, R er et 4-fenylbenzoyloksyradikal, R er et hydroksyradikal, R 8 er et metoksykarbonylradikal og R<2>er et hydrogenatom kan oppnås ved å omsette den kjente ester, metyl-7-[2B-formyl-3arhydroksy-5a-(4-fenylbenzoyloksy)cyklopent-la-yl]-
nhæeprvtæ-r 5-caiv s-en enosatt erk (VbIIaIse) , meed lleet r eft osffoonsafot ra(Cn HP30h)^P2P:OCH.CCHOC2C"OCCR«5C, Ro5 g iman får et enon IX, som ved reduksjon med sinkborhydrid, aluminiumtri-isopropoksyd eller diisobutyl-aluminiumisopropoksyd gir det nødvendige utgangsmateriale II.
PB 4-fenylbenzoyl.
Utgangsmaterialer av formel II hvor R^ er et aryloksyradikal, bortsett fra 4-fenylbenzoyloksy eller hvor R 8er forskjellig fra et metoksykarbonylradikal, og hvor R<7>er et hydroksyradikal og R 2er et hydrogenatom, kan fremstilles på lignende måte fra passende analoger av esteren VIII, og disse analoger fremstilles på helt analog måte til VIII.
7
Utgangsmaterialer av formel II hvor R er et hydroksyradikal og R 2 er et alkylrdlkal kan fremstilles på lignende måte fra analoger av VIII som inneholder en alkylsubstituent på karbonatomet a til metylesteren, og disse analoger fremstilles på analog måte til VIII.
7
Utgangsmaterialer av formel II hvor R er et hydroksyradikal og A er et etylenradikal kan fremstilles på lignende måte fra den kjente ester mety 1-7-[26-formyl-3a-hydroksy-5a- (4-fenylbenzoyloksy) cyklopent-l<x-yl]heptanoat, fra analoge høyere alkyl-estere, og fra analoger som inneholder en alkylsubstituent på karbonatomet a til metylesteren.
Utgangsmaterialer av formel II hvor R 7 er et hydroksyradikal og X er et etylenradikal kan oppnås ved å utføre reduksjonen av enonet IX, eller en analog derav, hvor A er et etylenradikal, og som inneholder en alkylsubstituent på C-2, med natriumborhydrid.
Utgangsmaterialer av formel II, hvor R 7 er et aroyloksyradikal kan fremstilles på lignende måte fra de kjente estere, metyl-7-[2B-formyl-3a,5a-di(4-fenylbenzoyloksy)cyklopent-la-yl]-hept-5-cis-enoat og det tilsvarende heptanoat, eller fra analoger
2 6 7
derav av formel II, hvor R er et alkylradikal, R og R er aroyloksyradikaler bortsett fra 4-fenylbenzoyloksyradikaler eller R oer et alkoksykarbonylradikal bortsett fra et metoksykarbonylradikal, og disse analoger fremstilles på en analog måte til de kjente estere.
Et utgangsmateriale av formel III hvor R1 er et metoksykarbonylradikal, R er et hydrogenatom og A er et cis-vinylen-radikal kan oppnås fra den kjente ester, metyl-7-[2B-formyl-3o,5a-dihydroksycyklopent-la-yl]hept-5-cis-enoat, ved overføring av enonet og påfølgende reduksjon av enonet på samme måte som beskrevet ovenfor for lignende forbindelser. Andre utgangsmaterialer III, hvor R er et alkylradikal kan oppnås på lignende måte fra egnede analoger av den kjente ester, og disse analoger fremstilles på helt analog måte til den kjente esteren. Utgangsmaterialet III hvor A er et etylenradikal kan oppnås på lignende måte fra analoger av den kjente ester hvor A er et etylenradikal, og disse analoger kan fremstilles på lignende måte til den kjente ester, men ved å gå ut fra et hydrogenert utgangsmateriale.
Laktoler av formel IV, hvor X er et trans-vinylenradikal,.
som anvendes som utgangsmaterialer ved fremgangsmåte (c) ifølge oppfinnelsen, kan oppnås ved omsetning av det,kjente aldehyd X,
(Ac acetyl eller 4-fenylbenzoyl) med et fosfonat av formelen 5 5 (CH30)2PO.CH2CQ.CoCR eller et fosforan av formelen PhgPiCHCO.ChCR , og man får enonet XI. Enonet XI reduseres med sinkborhydrid, aluminium-triisopropoksyd eller diisobornyloksy-aluminiumisopropoksyd til det tilsvarende enol XII, den;beskyttende acyl-gruppen hydrolysérés med kaliumkarbonat i metanol til laktonet XIII, og laktonet XIII reduseres med diisobutyl-aluminiumhydrid til det nødvendige laktol IV.
Laktoler av formel IV, hvor X er et etylenradikal kan fremstilles på lignende måte ved anvendelse avhatriumborbydrid for reduksjon av enonet XI.
Utgangsmaterialet av formel V kan oppnås ved selektiv silylering av en forbindelse ifølge oppfinnelsen av formel I hvor
1 3
R er et karboksy- eller alkoksykarbonylradikal og R er et alkylradikal, med f.eks. et trialkylsilylamid, f.eks. (dietyl-amino)-dimetyl-t-butylsilan.
Utgangsmaterialet av formel VI kan fremstilles ved reduksjon av diol XIV til triol XV med litlumaluminiumhydrid, som beskyttes som tris(4-fenylbenzoatester) XVI. Acetalgruppen hydrolyseres selektivt til aldehydet XVII, som omsettes med et fosfonat eller fosforan som angitt ovenfor, og man får enonet XVIII, og reduksjon av dette f.eks. med diisobornyloksy-aluminiumisopropoksyd, gir utgangsmaterialet VI;.
De tilsvarende utgangsmateriaéer VT, hvor A er etylen kan fremstilles efter de metoder som er angitt ovenfor.
Blandingene av forbindelser hvor A er cis-vinylen og forbindelser hvor A er trans-vinylen som anvendes som utgangsmaterialer for fremgangsmåten (j) ovenfor kan fremstilles ved anvendelse av n-butyl-litium som sterk base i omsetningen av det kjente laktol XIX med et fosfonat eller fosforan som angitt ovenfor, og man får en blanding av cis- og trans-isomerer av forbindelsen XX. Cis-trans-blandingen av Æorbindelse XX overføres derefter til det nødvendige cis-trans-utgangsmaterialet på samme måte som det er kjent å overføre cis-forbindelsen XX til den tilsvarende cis-forbindelse av formel I.
THP tetrahydropyran-2-yl.
12
Utgangsmaterialer av formel VTI hvor R er et karboksyradikal, R og R sammen danner et oksoradikal, og R og R hver er et tetrahydropyran-2-yloksyradikal kan fremstilles ved å
8
omsette et utgangsmateriale av formelen II hvor R. er et metoksy-7 6 karbonylradikal, R er et hydroksyradikal og R er et 4-fenyl-benzoylradikal med dihydropyran og man får en bis(tetrahydropyranyleter) XXI som hydrolyseres med kaliumhydroksyd til hydroksysyren XXII, og hydroksysyren XXII oksyderes med Jones' reagens til det nødvendige utgangsmateriale VII.
12 Utgangsmaterialer av formel VII, hvor R er et hydroksy-mety lradikal, R<14>er et hydrogenatom og R<13>, R15 bgR<16>hver er et tetrahydropyran-2-yloksyradikal kan fremstilles fra en forbindelse ifølge oppfinnelsen av formel I hvor R^" er et karboksy-eller alkoksykarbonylradikal ved omsetning med 2,3-dihydropyran, og man får henholdsvis et tris- eller tetrakis-tetrahydropyranyl-derivat som reduseres med litiumaluminiumhydrid til det nødvendige utgangsmateriale VII.
Det vil selvfølgelig forstås at en optisk aktiv forbindelse ifølge oppfinnelsen kan oppnås enten ved å oppløse det tilsvarende racemat, eller ved å utføre den ovenfor angitte reaksjonssekvens ved å gå ut fra et optisk aktivt mellomprodukt.
Som angitt ovenfor har forbindelsen ifølge oppfinnelsen luteolytiske egenskaper, og særlig er de mer virksomme som luteolytiske midler og mindre virksomme som stimuleringsmidler for glatt muskulatur enn de naturlig forekommende prostaglandiner.
De blandede C-15 epimerer metyl-9a,lia, 15-trihydroksy-17-feny 1-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-16-ynoat er f.eks.
ca. 50-100 ganger så virksomme som naturlig prostaglandin-FjO som luteolytisk middel for hamstere (subkutan dosering), men har bare ca. 1/10 stimulerende virkning av glatt muskulatur. Man har ikke funnet noen toksisitet hos pattedyr ved minimum luteolytiske virksomme doser med de forbindelser som er angitt som eksempler.
Når en forbindelse ifølge oppfinnelsen skal anvendes for fremkalling av veer, anvendes den på samme måte som det er kjent å anvende den naturlig forekommende prostaglandin-E2, dvs. ved administrering av en steril, hovedsakelig vandig løsning som
inneholder fra 0,01-10 ug/ml, fortrinnsvis 0,01-1 ug/ml av forbindelsen, ved intravenøs infusjon eller ved transeervical
ekstra-amniotisk eller intra-amniotisk infusjon inntil veene begynner. For détte formål kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen også anvendes i kombinasjon, eller samtidig med, med et stimuleringsmiddel for livmoren, f.eks. oksytoein, på samme måte som det er kjent å anvende naturlige prostaglandiner i kombinasjon med, eller samtidig med, oksytoxin for fremkalling av veer.
Når en forbindelse ifølge oppfinnelsen skal anvendes for regulering av østerus-cyklusen hos dyr, f.eks. kyr eller hester, anvendes den på samme måte som det er kjent å anvende dé kjente prostaglandinderivater (I.CI. 80996 og 81008 ("Equimate" - varemerke) . Forbindelsene kan anvendes for dette formål i kombinasjon med, eller samtidig med, et gonadotropin, f.eks. serumgonadotropin (PMSG) fra drektig hoppe eller chorionisk gonadotropin fra mennesker (HCG) for å fremskynde begynnelsen av neste cyklus.
Et ytterligere trekk ved foreliggende oppfinnelse ved-rører eli farmasøytisk eller veterinærmedisinsk preparat som omfatter et prostansyrederivat av formel I sammen med et farmasøytisk eller veterinærmedisinsk aksepterbart fortynningsmiddel eller bærer.
Preparatene kan være i en egnet form for oral administrering f.eks. tabletter eller kapsler, i en egnet form for inhalering, f.eks. en aerosol eller en løsning for påsprøytning i form av en egnet infusjon, f.eks. steril, hovedsakelig vandig, eller olje, løsninger eller suspensjoner, eller i form av suppositorier, som er egnet for anal eller vaginal anvendelse.
Preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved hjelp av konvensjonelle midler og kan inneholde konvensjonelle eksipienter.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
I eksemplene refererer R^-verdiene seg til silikagelplater som
er kommersielt tilgjengelig fra Merck, og flekkene gjøres synlige enten ved fluorescens under ultrafiolett bestråling ved ut-settelse for joddamp, eller ved påsprøyting av platene med en løsning av cerium-ammoniumnitrat i svovelsyre og oppvarmning. Organiske løsninger vaskes med vannfritt magnesiumsulfat.
Eksempel 1
En løsning av enolen, metyl-15-hydroksy-17-fenyl-9a,11a-di(4-fenylbenzoyloksy)-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-16-ynoat (58 mg) i vannfri metanol (2,5 ml) og metylendiklorid (1 ml) ble omrørt med pulverisert vannfri kaliumkarbonat (40 mg)
i 66 timer ved værelsestemperatur under argon. Løsningen ble filtrert, og filtratet ble renset ved tynnskiktskromatografi på silikagel, eluering med etylacetat, og man får C-15 epimerer av metyl-9a,lia,15-trihydroksy-17-fenyl-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-16-ynoat, Rj, » 0,20 og 0,27. Kjernemagnetisk resonansspektrum i deuteriokloroform viser de følgende karakteristiske absorpsjoner (6-verdier)t
7,2 - 7,6, 5H, multiplett, aromatiske protoner,
5,76 - 5,9, 2H, trans-olefiniske protoner,
5,2 - 5,7," 2H, cis-olefiniske protoner,
5,1, 1H, C-15-proton.
Massespekteret for tri(trimetylsilyl)-derivatet viser
M<+>= 614.3279 (beregnet for C33<H5>405S<i>3<=>614.3279).
Enolen som anvendes som utgangsmateriale fremstilles som
følgen
BT-butyl-litium (13,5 ml av en 2,29 M løsning i heksan) ble tilsatt dråpevls til en omrørt løsning av dimetylmetylfosfonat (3,84 g) i vannfri tetrahydrofuran (25 ml) ved -78° under argon. Efter 15 minutter ble tilsatt en løsning av etylfenylpropiolat (2,5 g) i vannfri tetrahydrofuran (20 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved -78°C, fikk lov til å oppvarmes til omgivelsestemperatur og omrørt i 18 timér og justert til pH lik 5 ved tilsetning av iseddik. Tetrahydrofuran ble fordampet ved værelsestemperatur under redusert trykk og resten ble fordelt mellom vann og dietyleter.Dietyleterskiktet ble adskilt, vasket med vann og tørket og løsningsmidlet ble fordampet. Kromatografi av urenset produkt på silikagel MFC (75 g), eluering med dietyleter/etylacetat (9:1) gir uomsatt etylfenylpropiolat, og på-følgende eluering med dietyleter/etylacetat (lsl) gir 2-okso-4-fenylbut-3-ynyl-fosfonat3om en olje, Rp = 0,28 (etylacetat). Kjernemagnetisk resonansspektrum i deuteriokloroform viste de følgende absorpsjoner (6-verdier):
3,45, 2H, dublett,
3,90, 6H, dublett, -CH2PO(OCK3)2
7,3 - 7,8, 5H, aromatiske protoner.
IN vandig natriumhydroksyd (0,6 ml) bla tilsatt til en løsning av dimetyl-2-okso-2-(fenyletynyl)-fosfonat (265 mg) og metyl-7-[2B-formyl-3a,5a-di (4-fenylbenzoyloksy) cyklopent-la-ryl]-hept-5-cis-enoat (195 mg) i en blanding av toluen (10 ml) og 2-metyl-pr6pan-2-ol (2 ml) under argon ved 0°C og løsningen ble omrørt kraftig ved omgivelsestemperatur i 66 timer. Det ble tilsatt iseddik til pH 4,5. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og saltløsning, etylacetatløsningen ble skilt fra, vasket med mer saltløsning og tørket og løsningsmidlene ble fordampet. Preparativ skiktkromatografi av resten på silikagel, eluering med etylacetat/toluen (15:85), gir (efter ekstraksjon) enonet, metyl-15-okso-17-fenyl-9a,lla-di(4-fenylbenzoyloksy)-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-16-ynoat, som en olje Rp = 0,48
(85:15 toluen/etylacetat). Kjernemagnetisk resonansspektrum i deuteriokloroform viste de følgende karakteristiske absorpsjoner
(6-verdier):
3,53, 3H, singlett, -C02<CH>3
5,2-5,6, 4H, multiplett, cis-olefiniske, C-9 og C-ll protoner, 6,4, 1H, dublett, C-14 proton
En løsning av enonet (155 mg) iøtørr toluen (7 ml) ble omrørt ved væreIsestemperatur under argon, og behandlet med diisobornyloksyaluminium-isopropoksyd (1,71 ml av en 0,36M løsning i toluen). Efter 20 timer ble løsningen fordelt mellom etylacetat og saltløsning, det organiske skikt ble skilt fra, vasket med saltløsning og tørket og løsningsmidlet ble fordampet. Resten ble triturert to ganger med pentan (2 x 10 ml) for å fjerne isoborneol og efterlate bensin-uløselig, nødvendig enol, metyl-15-hydroksy-17-fenyl-9a,lla-di-(4-fenylbenzoyloksy)-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-16-ynoat, en viskøs olje,
Rp *» 0,24 (85:15 toluen/etylacetat).
Mety 1-7-[ 2B-formyl-.3a, 5a-di- (4-fenylbenzoyloksy) - cyklopent-lct-<y>l]hept-5-cis-enoatet som anvendes ved fremgangsmåten ovenfor kan fremstilles som angitt i belgisk patent nr. 807.161.
Eksempel 2
Til en løsning av urensét mety1-17-(3-fluorfenyl)-15-hydroksy-9a,lla-di(4-fenylbenzoyloksy)-18,19,20-trinorprosta-5-cis-13-trans-dien-16-ynoat i metanol (10 ml) og dimetoksyetan (5 ml) ble tilsatt en løsning av kaliumhydroksyd (400 mg) i vann (2 ml) og blandingen ble omrørt i 18 timer. pH av blandingen ble derefter justert til 5 og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble vasket med saltløsning, derefter tørket (magnesiumsulfat) og løsningsmidlet ble fordampet. Resten ble renset ved tynnskiktkromatografi på silikagel, ved eluering med 3% eddiksyre i etylacetat, og man får C-15 epimerer av 17-(3-fluorfenyl)-9a,lia,15-trihydroksy-18,19,20-trinorprosta-5-cis-13-traris-dien-16-ynsyre, Rp = 0,50 og 0,56 (3% eddiksyre i etylacetat). Massespektret viser M<+>= 690.3432 (beregnet forC35<H>59°5Si4F = 690*3425)»Det kjernemagnetiske resonansspéktrum
i deuterioacetbn viste følgende karakteristiske absorpsjoner t-verdier).
6,9 - 7,5, 4H, multiplett, aromatiske protoner
Utgangsmaterialet for fremgangsmåten ovenfor ble fremstilt ved å gjenta fremgangsmåten som er angitt i eksempel 1 ved å anvende etyl-3-fluorfenylpropiolat istedenfor etylfenylpropiolat, og man fårs dimetyl-4-(3-fluorfenyl)-2-oksobut-3-ynylfosfonat,[Rp = 0,33 (etylacetat). Kjernemagnetisk resonansspektrum i deuteriokloroform viste de følgende karakteristiske topper (6-verdier). 7,0 - 7,45, 4H, multiplett, aromatiske protoner. 3,8, 6H, dublett (J « 12 Hz), 3,35, 2H, dublett (J = 22 Hz),
og det tilsvarende enon, metyl-17- (3-fluorfenyl) -15-okso-9oi, lla-di (4-fenylbenzoyloksy)-18,19,20-trinorprost-5-cis,13-trans-dien-16-ynoat [Rp «= 0,58. (15% etylacetat i toluen). Kjernemagnetisk spektrum i deuteriokloroform viste de følgende karakteristiske topper (6-verdier)s
7,0 - 8,25 23 protoner, multiplett, aromatiske pluss C-13 proton, 6,42, 1 proton, dublett (J = 16 Hz), C-14 proton,
5,2-5,6, 4H, multiplett, cis-olefiniske protoner og C-9 proton
og C-ll proton, 3,52, 3H, singlett, -C02CH3]
På lignende måte, ved anvendelse av den passende propiol-ester som utgangsmateriale, ble fremstilt de følgende prostansyrederivater av formel XXIII, via fosfonatene av formel XXIV og enonene av formel XXV:
Eksempel 3
Fremgangsmåten 1 eksempel 2 ble gjentatt ved anvendelse av mety1-lla,15-dihydroksy-17-(3-metoksyfenyl)-9a-(4-fenylbenzoyloksy )-18,19,20-trinorprosta-13-trans-en-16-ynoat i stedet for metyl-15-hydroksy-17-(3-fluorfenyl)-9a,llq-di(4-fenylbenzoyloksy)-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-16-ynoat, og man
får C-15-epimerer av 9a,lia,15-trihydroksy-17-(3-metoksyfenyl)-18,19,20-trinorprosta-13-trans-en-16-ynsyre, Rp = 0,35 og 0,43 (3% eddiksyre i etylacetat). Kjernemagnetisk resonansspektrum av den mer polare C-15-epimer, i deuterisert aceton viste de
følgende karakteristiske absorpsjoner (6-verdier):
6.8 - 7,3, 4H, multiplett, aromatiske protoner,
5,6 - 5,75, 2H, multiplett, trans-olefiniske protoner,
4.9 - 5,05, 1H, C-15-proton,
3,75, 3H, singlett, -O.CH,, Massespektret for tetra(trimetylsilyl)-derivatet viser M =704.3809(beregnet for C36H6406Si4 = 704.3780).
Metyl-lla,15-dihydroksy-17-(3-metoksyfenyl)-9a-(4-fenyl-,benzoyloksy)-rl8,19,20-trinorprosta-13'°trans-en7l6-ynoat, som anvendes som utgangsmateriale ved fremgangsmåten ovenfor, kan fremstilles som følgers Dimety1-2-(3-métoksyfenyl)-2-oksobut-3-ynyl-fosfonat (386 mg, 2 ekvivalenter) og metyl-7-[2B-formyl-3ci-hydroksy-5a-(4-fenylbenzoyloksy)-cyklopent-la-yll-heptanoat (357 mg, 1 ekvivalent) ble suspendert under argon i en blanding av toluen (12 ml) og t-butanol (2 ml). Vandig IM natriumhydroksydløsning (1,125 ml, 1,5 ekvivalenter) ble tilsatt og tofase-blandingen ble omrørt kraftig i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble omrystet med etylacetat og mettet saltløsning og det organiske skikt ble adskilt. Det vandige skikt ble ekstrahert med etylacetat, de kombinerte organiske ekstrakter ble tørket og løsningsmidlet ble fordampet. Preparatiy tynhskiktskromatografi ga metyl-lla-hydroksy-17-(3-metoksyfényl)-15-okso-9a-(4-fenylbenzoyloksy)-18,19,20-trinorprosta-13-trans-en-16-ynoat som en klar olje, Rp 0,7
(15% etylacetat i toluen), og kjernemagnetisk resonansspektrum i deuteriokloroform viste de følgende karakteristiske absorpsjoner (6^-verdier) t 6,9 - 8,2, 14H, multiplett, aromatiske og C-13,protoner,
6,44, 1H, dublett, (J 15 Hz) J C-14 proton,
3,81, 3H, singlett, -0CH3,
3,58, 3H, singlett, -COg<CH>g.
Fremgangsmåten i siste del av eksempel 1 ble,gjentatt ved anvendelse av metyl-lla-hydroksy-17-(3-metoksyfenyl)-15-okso-9a-(4-fenylbenzbyloksy)-18,19,20-trinorprosta-13-trans-en-16-ynoat i stedet for metyl-15-okso-17-fenyl-9a,lla-di-(4-fenylbenzoyloksy)-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-16-ynoat, og man får C-15-epimerer av metyl-lla,15-dihydroksy-17-(3-metoksyfenyl)-9a-(4-fenylbenzoyioksy)-18,19,20-trinorprosta-13-trans-en-16-ynoat, Rp = 0,31 (50% etylacetat i toluen).
Eksempel 4
En løsning av 17-(3-fluorfenyl)-9-okso-lla,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy)-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-16-ynsyre (30 mg) i 2,5 ml av en blanding av eddiksyre : vann 2:1 ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 6 timer, derefter ved 40°C i 2,5 timer. Løsningsmidlene ble fordampet, og resten som inneholder de blandede C-15-epimerer av 17-(3-fluorfenyl)-lia,15-dihydroksy-9-okso-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-16-ynsyre, som var adskilt ved hjelp av tynnskiktskromatografi på silikagel, blé fremkalt med 3% eddiksyre i en 1:1 blanding av etylacetat og toluen, Rp = 0,21 og 0,28.
Den mer polare epimer viste de følgende karakteristika: Massespektrum av 9-metoksim-tris(trimetylsilyl)-derivatet visteM<+>■ 645.3119 (beregnet for C33H52F05NSi3 = 645.3137). Kjernemagnetisk resonansspektrum i deuterioaceton viste de følgende karakteristiske topper (6-verdier):
7,0 - 7,6, 4H, multiplett, aromatiske protoner
5,8 -6,0, 2H, multiplett, trans-olefiniske protoner,
. 5,34 - 5,5, 2H, multiplett, cis-olefiniske protoner,
5,11, 1H, dublett (J = 4Hz), C-15 proton,
4,06 - 4,34, 1H, multiplett, C-ll proton.
Sekvensen som er angitt i annen del av eksempel 3 ble gjentatt ved anvendelse av metyl-7-[2B-formyl-3a-hydroksy-5a-(4-fenylbenzoyloksy)cyklopent-la-yl]hept-5-cis-enoat i stedet for metyl-7-[2B-formyl-3a-hydroksy-5a-(4-fenylbenzoyloksy)cyklopent-la-yl]heptanoat, og jdimetyl-2-(3-fluorfenyl)-2-oksobut-3-ynyl-fosfonat i: stedet for dimetyl-2-(3-metoksyfenyl)-2-oksobut-3-ynylfosfonat, og man får i rekkefølge: mety1-17-(3-fluorfenyl)-lla-hydroksy-15-okso-9a- (4-fenylbenzoyloksy) -18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-16-ynoat, Rp = 0,2 (15% etylacetat i toluen), kjernemagnetisk spektrum i deuteriokloroform (6-verdier):
7.0 - 8,2, 14H, multiplett, aromatiske og C-13-protoner,
6,46, 1H, dublett (J - 16 Hz), C-14-proton,
5.1 - 5,6, 4H, multiplett, -0H, cis-olefiniske og C-9 protoner, 3,54, 3H, singlett, metylester: mety1-17-(3-fluorfenyl)-lia,15-dihydroksy-9a-(4-fenylbenzoyloksy) -18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-16-ynoat, Rp =0,17 og 0,30 (50% etylacetat i toluen): Til en løsning av de epimere dioler (115 mg) av metyl-17-(3-fluorfenyl)-lia,15-dihydroksy-9a-(4-fenylbenzoyloksy)-18,19,20-trinorprosta-5~cls,13-trans-dien-16-ynoat, i vannfri toluen (5 ml) ved 0°C i en atmosfære av argon ble i rekkefølge tilsatt omdestillert 2,3-dihydropyran (0,4 ml) og en løsning av toluen-p-sulfonsyre (0,1 ml av en 1% løsning i vannfri tetrahydrofuran)o Løsningen ble omrørt ved 0°C i 30 minutter, derefter ble tilsatt 10 dråper pyridin og løsningen ble vasket efter hverandre med mettet natriumbikarbonatløsning og mettet salt-løsning og derefter tørket. Fordampning av løsningsmidlene ga en blanding av epimere bis(tetrahydropyranyl-etere), mety1-17-(3-fluoiffenyl)-9a- (4-fenylbenzoyloksy)-lia, 15-bis (tetrahydro-pyran-2-yloksy)-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-16-ynoat, som ble renset ved tynnskiktskromatografi, eluering med 15% etylacetat i toluen, Rp = 0,49 (15% etylacetat i toluen).
Til en løsning av den epimere bis(tetrahydro-pyranyl-etere) (120 mg) i 1,2-dimetoksyétan (3 ml) ble tilsatt en løsning av kaliumhydroksyd (200 mg) i vann (2 ml) og derefter ble tilsatt metanol (ca. 3 ml) inntil man fikk en homogen løsning. Løsningen ble omrørt i 16 timer, løsningsmidlene ble fordampet,
og resten ble foredelt mellom etylacetat og vandig natriumhydrogentartrat. Etylacetatskiktet ble adskilt, tørket (magnesiumsulfat), løsningsmidlet ble fordampet og resten ble renset med tynnskiktskromatografi (to elueringer med etylacetat), og man får 17-(3-fluorfenyl)-9a-hydroksy-ll«,15-bis-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-16-ynsyre, Rp = 0,33 (etylacetat).
Til en løsning av 17-(3-fluorfenyl)-9a-hydroksy-lla,15-bis (tetrahydropyran-2-yloksy)-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-16-ynsyre (56 mg) i aceton (2,5 ml) ved -10°C ble tilsatt Jones' reagens (kromsyre i aceton* 0,025 ml av 8N) og efter 15 minutter ble tilsatt en ytterligere porsjon (0,025 ml)
Jones' reagens. Efter ytterligere 15 minutter ble tilsatt et overskudd av isopropanol og løsningsmidlet ble fordampet. Resten ble fordelt mellom etylacetat og vandig natriumhydrogentartrat, etylacetatskiktet ble adskilt og tørket (magnesiumsulfat) og løsningsmidlet ble fordampet. Resten ble renset ved tynnskiktskromatografi, eluering med etylacetat), og man får 17-(3-fluorfenyl) -9-okso-lla, 15-bis (tetrahydropyran-2-yloksy)-18,19,20- trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-16-ynsyre, Rp = 0,58 (etylacetat) .
Eksempel 5
Fremgangsmåten 1 eksempel 2 ble gjentatt ved anvendelse
av mety 1-17- (3-fluorfenyl)-15-hydroksy-9a,lla-bis (4-fenylbenzoyloksy) -18,19,20-trinorprost-5-cis-en-16-ynoat som utgangsmateriale, og man får 9o,llo,15-trihydroksy-17-(3-fluorfenyl)-18,19,20-trinorprost-5-cis-en-16-ynsyre, blandede C-15 epimerer,
Rp «= 0,51 (3% eddiksyre i etylacetat). Massespektret av tetra-(trimetylsilyl)-derivatet viste
M<+>= 692.3554, (beregnet for C35HglF05Si4=692.3581),
Kjernemagnetisk resonansspektrum i deuterioacetan (6-verdier)z
7,0 - 7,55, 4H, multiplett, aromatiske protoner,
4,8 - 5,9, 6H, multiplett, cis-olefiniske labile protoner,
4,6, 1H, multiplett, C-15-proton,
3,8 - 4,24, 2H, multiplett, C-9 og C-ll protoner
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
Til en løsning av mety1-17-(3-fluorfenyl)-15-okso-9a,11a-bis(4-fenylbenzoyloksy)-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-16-ynoat (150 mg) i en blanding av isopropanol (5 ml) og 1,2-dimetoksyetan (10 ml) ble tilsatt natriumborhydrid (8 mg).
Efter 30 minutter ble løsningen justert til pH 6 med iseddik og løsningsmidlene ble fordampet. Resten ble fordelt mellom etylacetat og saltløsning, etylacetatskiktet ble adskilt og det vandige skiktet ble ekstrahert med ytterligere to deler etylacetat. De kombinerte etylacetatekstrakter ble tørket og løsningsmidlet ble fordampet, og man får urenset metyl-15-hydroksy-17-(3-fluorfenyl)-9a,lla-bis(4-fenylbenzoyloksy)-18,19,20-trinorprosta-5-cis-en-16-ynoat, Rp = 0,24 (15% etylacetat i toluen).
Eksempel 6
En løsning av 9a,lla,15-trihydroksy-17-[3-(tetrahydropyran-2-yloksy)fenyl]-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-16-
ynsyre (53 mg) i 2 ml av en blanding av eddiksyre:vann 2:1 ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Løsningsmidlene ble fordampet og resten ble underkastet tynnskiktskromatografi,
eluert med 3% eddiksyre i etylacetat, og man får C-15-epimerer av 9a,lla,15-trihydroksy-17-(3~hydroksyfenyl)-18,19,20-trinor-prosta-5-cis,13-trans-dien-16-ynsyre, Rp 0,36 og 0,43
(3% eddiksyre i etylacetat). Massespektret av penta-.(trimetyl-silyl) derivatet viste M<+>760.3833 (beregnet for C3gH6806Si5=760.3863). Kjernemagnetisk resonansspektrum i deuterioaceton viste de følgende karakteristiske topper (6-verdier):
Eksempel 7
Fremgangsmåten i eksempel 2 ble gjentatt ved anvendelse av metyI-lia,15-dihydroksy-17-fenyl-9a-(4-fenylbenzoyioksy)-18,19,20-trinorprosta-5-cis-13-trans-dien-16-ynoat i stedet for metyl-17-(3-fluorfenyl)-15-hydroksy-9a,ila-di-(4-fenylbenzoyloksy)-18,19,20-trinorprosta-5-cis-13-trans-dien-16-ynoat, og man får C-15-epimerer av 9a,lla,15-trihydroksy-17-fenyl-18,19,20-trinor-prosta-5-cis-13-trans-dien-16-ynsyre, Rp = 0,27 og 0,37.
(3% eddiksyre i etylacetat). Massespektret av den mere polare epimer [tetra(trimetylsilyl)derivat] viste M<+>= 672.3464
(beregnet for C35H6o°5S:L4 = 672*3519)'Kjernemagnetisk spektrum i deuterioaceton viste de følgende karakteristiske absorpsjoner (6-verdier)s
7,2 - 7,5, 5H, multiplett, aromatiske protoner,
5,6 - 5,8, 2H, multiplett, trans-olefiniske protoner,
5,1 - 5,6, 2H, multiplett, cls-olefiniske protoner,
4,95- 5,05, 1H, C-15 proton
Utgangsmaterialet for fremgangsmåten ovenfor ble fremstilt efter fremgangsmåten som ernangitt i annen del av eksempel 3 ved anvendelse av metyl-7-[2B-formyl-3ct-hydroksy-5a- (4-fenylbenzoyloksy) cyklopent-la-yl]hept-5-cis-enoat i stedet for mety1-7-[23-formyl-3a-hydroksy-5pt- (4-fenylbenzoyloksy) cyklopent-la-yl]-heptanoat, og dimetyl-2-okso-2-fenylbut-3-ynylfosfonat i stedet for dimetyl-2-(3-metoksyfenyl)-2-oksobut-3-ynylfosfonat, og man får metyl-lla-hydroksy-15-okso-17-fenyl-9a-(4-fenylbenzoyloksy)-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-16-ynoait, Rp ° 0,33 (eter), kjernemagnetisk resonansspektrum i deuteriokloroform (6-verdier):
V
6,5, 2H, dublett (J = 16Hz), C-14-proton,
5,2 - 5,6, 3H, multiplett, cis-olefiniske protoner,
4,1 - 4,4, 1H, multiplett, C-9 proton,
3,56, 3H, singlett, metylester,
som ble redusert efter fremgangsmåten i siste del av eksempel 1 til C-15-epimerer av metyl-llot, 15-dihydroksy-17-fenyl-9a- (4-fenyl-,benzoyloksy)-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-16-ynoat, Rp => 0,51 og 0,61 (etylacetat).
Eksempel 8
Fremgangsmåten i eksempel 2 ble gjentatt ved anvendelse av metyl-17-(3-fluorfenyl)-15-hydroksy-15-metyl-9a,lla-bis-(4-fenylbenaoyloksy)-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-16-ynoat i stedet for metyl-17-(3-fluorfenyl)-15-hydroksy-9a,11a-bis- (4-fenylbenzoyloksy) -18,19,20--trinorprosta-5-cis, 13-trans-dien-16-ynoat, og man får C-15 epimerer av 17-(3-fluorfenyl)-9a,lia,15-trihydroksy-15-metyl-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-15-ynsyre, Rp = 0,30 og 0,36 (3% eddiksyre i etylacetat). Massespektret av tetra(trimetylsilyl)derivatet viste M<+>= 704.3518 (beregnet for C36H61F05Si4«= 704.3581).
Metyl-17-(3-fluorfenyl)-15-hydroksy-15-metyl-9a,lla-bls-(4-fenylbenzoyloksy)-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-16-ynoat som anvendes som utgangsmateriale kan oppnås som følger: Til en løsning av metyl-17-(3-fluorfenyl)-9-okso-9a,lia-
bis(4-fenylbenzoyloksy)-18,19,20-trinorprosta-5-ciS7l3-trans-dien-16-ynpat (168 mg) i tørr tetrahydrofuran (7 ml) ble tilsatt en løsning av metylmagnesiumjodid i dietyleter (63,5 yl, 3,4 M)
og løsningen ble omrørt h time. Det ble tilsatt mere metylmagnesiumjodid (63,5 yl: 3,4 M) og omrøringen fortsatte. Efter
k time ble tilsatt mettet, vandig natriumhydrogentartrat, salt-løsning og etylacetat. Den organiske fasen ble adskilt og tørket og løsningsmidlene ble fordampet. Preparativ tynnskiktskromatografi gir metyl-17-(3-fluorfenyl)-15-hydroksy-15-metyl-9a,lla-bis(4-fenylbenzoyloksy)-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-16-ynoat, Rp = 0,28 (15% etylacetat i toluen). Kjernemagnetisk resonansspektrum i deuterioaceton viste de følgende karakteristiske absorpsjoner (6-verdier):
7.1 - 8,3, 22H, multiplett, aromatiske protoner,
6,22, 1H, dobbel dublett (J = 15 Hz, J1 » 7 Hz), C-13 proton, 5,98, 1H, dublett (J « 15 Hz), C-14-proton,
5.2 - 5,7, 4H, multiplett, C-9, C-ll og cis-olefiniske protoner, 3,51, 3H, singlett, metylester, 1,62, 3H, singlett, metyl ved OlB.
Eksempel 9
En blanding av C-15-epimerer av 17-(2-fluorfenyl)-9a,lia,15-tri(tetrahydropyran-2-yloksy)-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-16-yn-l-ol ble oppløst i 2 ml av en blanding av eddiksyresvann 2:1 og løsningen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Løsningsmidlene ble fordampet og resten ble renset ved tynnskiktskromatografi, og man får C-15-epimerer av 17-(2-fluorfenyl)-9a,lia,15-trihydroksy-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-16-yn-l-ol, Rj, = 0,3 (3% eddiksyre i etylacetat), M<+>= 676.3608, (beregnet for C35H61F04Si5= 676.3631).
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
Til en løsning av epimere dioler (15 mg), 17-(2-fluor
fenyl) -9a,lia,15-trihydroksy-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-16-ynsyre, i metylendiklorid (1 ml) ved 0°C i en
argonatmosfære ble tilsatt efter hverandre omdestillert 2,3-dihydropyran (25 mg) og en løsning av toluen-p-sulfonsyre (7 yl) i 1% løsning i vannfri tetrahydrofuran). Efter 20 minutter ble løsningen opparbeidet slik som angitt i eksempel 4, og man får urenset tetrahydropyran-2-yl-17-(2-fluorfenyl)-9a,lia,15-tris-(tetrahydropyran-2-yloksy)-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-16-ynoat, Rp = 0,84 (3% iseddik i etylacetat).
Urenset tetrakis(tetrahydropyran-2-yl)-derivatet (45 mg) ble oppløst i vannfri tetrahydrofuran (2 ml) og tilsatt et overskudd av litiumaluminiumhydrid. Blandingen ble omrørt 45 minutter under argon ved omgivelsestemperatur, derefter ble tilsatt vann for å ødelegge overskuddet av reduksjonsmiddel og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske ekstrakt ble adskilt og tørket og løsningsmidlet ble fordampet, og man får en urenset blanding av C-15-epimerer av 17-(2-fluorfenyl)-9a,lia,15-tri-(tetrahydropyran-2-yloksy)-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-16-yn-l-ol som anvendes som utgangsmateriale uten rensning.
Eksempel 10
17- (3^-fluorfenyl)-9a,lia, 15a-trihydroksy-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-
Natriumcitrat, sltronsyre og natriumklorid ble oppløst
i størsteparten av vannet, 17-(3-fluorfenyl)-9a,lla,15a-tri-hydroksy-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-16-ynsyre ble tilsatt og løsningen ble opparbeidet til volum med injeksjons-vann. Løsningen ble filtrert for å fjerne partikkelformet materiale, fylt på nøytrale glassampuller og behandlet i autoklav og man får eli injiserbart farmasøytisk eller veterinærmedisinsk preparat.
Claims (23)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av et prostansyrederivat av formelen:
hvor
R er et karboksy- eller hydroksymetylradikal, eller et alkoksykarbonyl- eller alkoksymetylradikal med 2-12 karbonatomer, R <2> , R <3> 4
og R er et hydrogenatom eller et alkylradikal med 1-5 karbonatomer, A er et etylen- eller vinylenradikal, X ér et etylen- eller trans-vinylenradikal, og R 5 er et fenyl- eller naftylradikal som er usubstituert eller er substituert méd alkyl-, alkoksy- eller halogenalkylradikaler hver med 1-5 karbonatomer, halogenatomer eller hydroksy- eller tetrahydropyran-2-yloksy-radikaler, og for forbindelser hvor R <1> er et karboksyradikal, farmasøytiske eller veterinærmedisinsk aksepterbare base
addisjonssalter derav, karakterisert ved at man:(a) for forbindelser hvor
R"*" er et karboksyradikal3 4 og R og R begge er et hydrogenatom, hydrolysere»? under basiske betingelser en forbindelse av formelen:
2 5' 6 hvor R , R , A og X har de ovenfor angitte betydninger, R er 7 et aroyloksyradikal med opptil 15 karbonatomer, R er et hydroksyradikal eller et aroyloksyradikal. med opptil 15 karbonatomer, og R 8 er et alkoksykarbonylradikal med 2-12 karbonatomer, og for fremstilling av et salt omsetter produktet med en base: eller (b) for forbindelser hvor
3 4
R og R begge er et hydrogenatom, reduserer enonet av formelen:
12 5 12
hvor R , R , R , A og A har de ovenfor angitte betydninger» eller(c) for forbindelser hvor
R"*" er et karboksyradikal,
3 4 og R og R begge er et hydrogenatom, omsetter et laktol av
formelen:
hvor R 5 og X har de ovenfor angitte betydninger, med et fosfonium-
<+> 2 salt av formelen (CgH5)3P0.(CH2)3CHR COOH.Br , hvor R har den ovenfor angitte betydning, i nærvær av en sterk base, og for fremstillingen av et salt omsetter produktet med en base; eller (d) for forbindelser hvor
reduserer den tilsvarende forbindelse ifølge oppfinnelsen hvor (e) for forbindelser hvor
er et karboksy- eller
alkoksykarbonylradikal, R 3 er et alkylradikal og R 4 er et 2 5
hydrogenatom, omsetter enonet av formel III, hvor R , R og A har de ovenfor angitte betydninger og R* har den like ovenfor
angitte betydning, med en ekvivalent mengde av et alkyl-magnesiumhalogenid som inneholder 1-5 karbonatomer, eller (f) for forbindelser hvor
3
R er et alkylradikal oksyderer en forbindelse av formelen:
2 5 3 hvor R, R og A har de ovenfor angitte betydninger, R har den like ovenfor angitte betydning, R er et alkylradikal eller et
9 9 10 radikal av formelen R , R er et trialkylsilylradikal, og R er et alkoksykarbonylradikal eller et trialkylsilyloksykarbonylradikal, eller (g) for fremstilling av forbindelser hvor R <4> er et alkylradikal, omsetter en forbindelse av formel I, hvor R 4er et hydrogenatom, med et alkylhalogenid, i nærvær av en sterk base? eller
(h) for fremstillingen av forbindelser, hvor R^" er et alkoksykarbonylradikal, omsetter et prostansyrederivat av formel I, hvor R^" er et karboksyradikal, med et diazoalkan med 1-11 karbonatomer, eller for fremstilling av et salt derav med et alkylhalogenid med 1-11 karbonatomer; eller
(i) for fremstilling av forbindelser hvor R <*> er et
hydroksymetylradikal, hydrolyserer en forbindelse av formels
2 5 11
hvor R , R , A og X har de ovenfor angitte betydninger og R er et aroyloksyradikal med opptil 15 karbonatomer: eller .
(j) for fremstilling av forbindelser hvor A er et trans-vinylen-radikal, adskiller en blanding av en forbindelse av formel I, hvor A er et cis-vinylenradikal og den tilsvarende forbindelse av formel I, hvor A er et trans-vinylen-radikal, ved hjilp av konvensjonelle midler\
(k) for fremstilling av forbindelser hvor R^ er et
karboksy- eller hydroksymetylradikal, og
hydrolyserer en tetrahydropyranyleter av formelen:
2 3 5
hvor R , R , R , A og X har de ovenfor angitte betydninger, 12 13 R er et karboksy- eller hydroksymetylradikal, R er et hydroksy- eller tetrahydropyrån-2-yloksyradikal og R"^er et 13 14
hydrogenatom eller R og R sammen danner et oksoradikal, og R og R begge er et hydroksy- eller tetrahydropyran-2-yloksy-radikal, under forutsetning av at forbindelsen VII inneholder minst ett tetrahydropyran-2-yloksyradikal, med en syre; eller (1) for fremstilling av forbindelser hvor dehydratiserer en forbindelse av formel I hvor
eks. med et
substituert karbodiimid i nærvær av kobbersalt,
2. Fremgangsmåte som angitt i krav la),
6 karakterisert ved at R er et 4-fenylbenzoyloksy-
7
radikal og R er et hydroksyradikal.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav la), karakterisert ved at R og R begge er et 4-fenylbenzoyloksyradikal.
4. Fremgangsmåte som angitt i kravene 2 eller 3, karakterisert ved at hydrolysen utføres ved hjelp av kaliumkarbonat eller kaliumhydroksyd i et løsningsmiddel.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav lk),
karakterisert ved at R <12> er et karboksyradikal,
13 14 13 R er et hydroksyradikal og R er et hydrogenatom, eller R og R sammen danner et oksoradikal, og R og R begge er et tetrahydropyran-2-yloksy-radikal.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav lk),
12 karakterisert ved at R er et hydroksymetylradikal og R"1-3, R"^ og R^ hver er et te tr ahydropyr an-2-y loksyradikal.
7. Fremgangsmåte som angitt i kravene 5 eller 6, karakterisert ved at hydrolysen utføres med eddiksyre.
8. Prostansyrederivat av formel I som angitt i krav 1, karakterisert ved at
1 2 3 4 5
R , R , R , R , R , A og X har de betydninger som er angitt i krav 1.
9. Prostansyrederivat som angitt i krav 8,
karakterisert ved at R <*> er et karboksy-, hydroksy-mety 1-, metoksykarbonyl-, etoksykarbonyl-, butoksykarbonyl-, n-decyloksykarbbnyl-, metoksymetyl-, etoksymetyl-, butoksymetyl-2 3 4 eller n-decyloksymetylradikal, R , R og R , som er like eller forskjellige er et/ hydrogenatom eller et metyl- eller etylradikal og R^ er et fenyl- eller naftylradikal som kan være usubstituert eller substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra klor-,
brom-, jod- og fluoratomer, fluoralkylradikaler, alkyl- og alkoksyradikaler med 1-2 karbonatomer.
10. Prostansyrederivat som angitt i krav 9,
karakterisert ved at R er usubstituert eller substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra klor- og fluoratomer, og trifluormetyl" , metyl- og metoksyradikaler»
11. Prostansyrederivat som angitt i krav 8, karakterisert ved at R^ er et karboksy- eller hydroksymetylradikal, eller et alkoksykarbonyl- eller alkoksy-2 3 4 metylradikal med 2-12 karbonatomer, R , R og R er et hydrogen
atom eller et alkylradikal med 1-5 karbonatomer, A er et etylen-5
eller vinylenradikal, X er et trans-vinylenradikal, og R er et fenyl- eller naftylradikal som er usubstituert eller er
substituert med alkyl-, alkoksy- eller halogenalkylradikaler hver med 1-5 karbonatomer, eller halogenatomer, og for forbindelser hvor R"*" er et karboksyradikal, farmasøytisk eller veterinærmedisinsk aksepterbare baseaddisjonssalter derav.
12. Prostansyrederivat som angitt i hvilket som helst av kravene 8-12, karakterisert ved at R"1" er et karboksyradikal, som foreligger i form av et> ammonium, alkyl-.
ammonium som inneholder 1-4 alkylradikaler som hver inneholder 1-6 karbonatomer, alkanolammonium som inneholder 1-3 2-hydroksyetylradikaler eller alkalimetallsalt.
13. Prostansyrederivat som angitt i krav 12, karakterisert ved at det foreligger i form av et ammonium-, trietylammonium-, etanolammonium-, dietanolammonium-, natrium- eller kaliumsalt.,
14. Prostansyrederivat som angitt i hvilket som helst av kravene 8-13, karakterisert ved at R1 er et
2 4 karboksy-, hydroksymetyl- eller metoksykarbonylradikal, R og R
er hydrogenatomer, R <3> er et hydrogenatom eller et metylradikal,
og R 5er et fenyl- eller naftylradikal som kan være usubstituert eller som er substituert med ett klor- eller fluoratom, eller et metyl-, metoksy-, trifluormetyl-, hydroksy- eller tetrahydro-pyran-2-yloksyradikal.
15. Prostansyrederivat som angitt i krav 14, karakterisert ved at R 5 er et fenyl-, 2-, 3- eller 4-klorfenyl-, 2-, 3- eller 4-fluorfenyl, 2- eller 3-tolyl, 3-hydroksyfenyl- eller 3-(tetrahydropyran-2-yloksy)fenylradikal.
16. Prostansyrederivat som angitt i hvilket som helst
av kravene 8-15, karakterisert ved at
17. Prostansyrederivat som angitt i hvilket som helst av kravene 8-16, karakterisert ved at det er 9a,lia,15-hydroksy-17-fenyl-18 ,19 ,-20-trinorprosta-5-cis, 13-trans-dien-16-ynsyre, metyl-9a,lia,15-trihydroksy-17-fenyl-18,19,20-trinor-prosta-5-cis,13-trans-dien-16-ynoat, 17-(3-fluorfenyl)-9a,lia,15-trihydroksy-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-16-ynsyre, 17-(4-fluorfenyl)-9a,lia,15-trihydroksy-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-16-ynsyre, 9a,lia,15-trihydroksy-17-(2-tolyl)-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-16-ynsyre, 9a,lia,15-trihydroksy-17-(3-hydroksyfenyl)-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-16-ynsyre, 9a,lia,15-trihydroksy-17-[3-(tetrahydro-pyran-2-yloksy) fenyl]-18 ,19 , 20-trinorprosta-5-cis, 13-trans-dien-16-ynsyre, 17-(2-klorfenyl)-9a,lia,15-trihydroksy-18,19,20-trinorprost-5-cis,13-trans-dien-16-ynsyre, 9a,Ila,15-trihydroksy-17- (3-trifluormetylfenyl)-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-16-ynsyre, 9a,lia,15-trihydroksy-17-(3-tolyl)-18,19,20-trinorprost-5-cis,13-trans-dien-16-ynsyre, 17-(3-fluorfenyl)-9a,lia,15-trihydroksy-15-metyl-18,19,20-trinorprost-5-cis,13-trans-dien-16-ynsyre og 17-(3-fluorfenyl)-9a,lia,15-trihydroksy-18,19,20-trinorprost-5-cis-en-16-ynsyre.
18. Prostansyrederivat som angitt i hvilket som helst av kravene 8-17, karakterisert ved at det foreligger i racemform.
19. Prostansyrederivat som angitt i hvilket som helst av kravene 8-17, karakterisert ved at det foreligger i en optisk aktiv, luteolytisk virksom form.
20. Farmasøytisk eller veterinærmedisinsk preparat karakterisert ved at det inneholder et prostansyrederivat som angitt i krav 8, sammen med et farmasøytisk eller veterinærmedisinsk aksepterbart fortynningsmiddel eller bærer.
21. Prostansyrederivat som angitt i hvilket som helst av kravene 8-19, hovedsakelig som beskrevet i eksempel 1.
22. Prostansyrederivat som angitt i hvilket som helst av kravene 8-19, hovedsakelig som beskrevet i hvilket som helst av eksemplene 1-9.
23. Preparat som angitt i krav 20, hovedsakelig.som angitt i eksempel 10.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1749774A GB1458315A (en) | 1974-04-22 | 1974-04-22 | Prostanoic acid derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO751420L true NO751420L (no) | 1975-10-23 |
Family
ID=10096210
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO751420A NO751420L (no) | 1974-04-22 | 1975-04-21 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4105854A (no) |
| JP (1) | JPS50142539A (no) |
| AT (1) | ATA307175A (no) |
| BE (1) | BE828186A (no) |
| CA (1) | CA1077034A (no) |
| CS (2) | CS181781B2 (no) |
| DD (1) | DD118410A5 (no) |
| DE (1) | DE2517801A1 (no) |
| DK (1) | DK172875A (no) |
| ES (1) | ES436832A1 (no) |
| FI (1) | FI751207A (no) |
| FR (1) | FR2267768B1 (no) |
| GB (1) | GB1458315A (no) |
| HU (1) | HU172966B (no) |
| IE (1) | IE41535B1 (no) |
| LU (1) | LU72330A1 (no) |
| NL (1) | NL7504695A (no) |
| NO (1) | NO751420L (no) |
| PL (1) | PL100427B1 (no) |
| SE (1) | SE7504587L (no) |
| ZA (1) | ZA752022B (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2907118A1 (de) * | 1979-02-20 | 1980-09-04 | Schering Ag | Neue prostacyclin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| PL350917A1 (en) | 1999-03-05 | 2003-02-10 | Procter & Gamble | C16 unsaturated fp-selective prostaglandins analogs |
| US20020172693A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-11-21 | Delong Michell Anthony | Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins |
| US20020013294A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-01-31 | Delong Mitchell Anthony | Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives |
| US20020037914A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-03-28 | Delong Mitchell Anthony | Compositions and methods for treating hair loss using C16-C20 aromatic tetrahydro prostaglandins |
| US8623918B2 (en) * | 2008-10-29 | 2014-01-07 | Novaer Holdings, Inc. | Amino acid salts of prostaglandins |
| US8722739B2 (en) * | 2008-10-29 | 2014-05-13 | Novaer Holdings, Inc. | Amino acid salts of prostaglandins |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3879439A (en) * | 1971-02-02 | 1975-04-22 | Upjohn Co | Prostaglandin F{HD 3{301 {0 {B analogs |
| US3879437A (en) * | 1971-02-02 | 1975-04-22 | Upjohn Co | Prostaglandin F{HD 3{B {331 {0 analogs |
-
1974
- 1974-04-22 GB GB1749774A patent/GB1458315A/en not_active Expired
-
1975
- 1975-03-27 IE IE698/75A patent/IE41535B1/en unknown
- 1975-03-31 US US05/563,454 patent/US4105854A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-04-01 CA CA223,529A patent/CA1077034A/en not_active Expired
- 1975-04-01 ZA ZA00752022A patent/ZA752022B/xx unknown
- 1975-04-16 HU HU75IE00000683A patent/HU172966B/hu unknown
- 1975-04-21 DD DD185577A patent/DD118410A5/xx unknown
- 1975-04-21 LU LU72330A patent/LU72330A1/xx unknown
- 1975-04-21 SE SE7504587A patent/SE7504587L/xx unknown
- 1975-04-21 BE BE155615A patent/BE828186A/xx unknown
- 1975-04-21 FR FR7512340A patent/FR2267768B1/fr not_active Expired
- 1975-04-21 PL PL1975179810A patent/PL100427B1/pl unknown
- 1975-04-21 NL NL7504695A patent/NL7504695A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-04-21 NO NO751420A patent/NO751420L/no unknown
- 1975-04-22 CS CS7500002805A patent/CS181781B2/cs unknown
- 1975-04-22 ES ES436832A patent/ES436832A1/es not_active Expired
- 1975-04-22 DK DK172875A patent/DK172875A/da active IP Right Grant
- 1975-04-22 FI FI751207A patent/FI751207A/fi not_active Application Discontinuation
- 1975-04-22 JP JP50049063A patent/JPS50142539A/ja active Pending
- 1975-04-22 AT AT753071A patent/ATA307175A/de not_active Application Discontinuation
- 1975-04-22 DE DE19752517801 patent/DE2517801A1/de not_active Ceased
- 1975-04-22 CS CS7600004538A patent/CS181798B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS50142539A (no) | 1975-11-17 |
| DK172875A (da) | 1975-10-23 |
| US4105854A (en) | 1978-08-08 |
| FR2267768B1 (no) | 1978-08-11 |
| DD118410A5 (no) | 1976-03-05 |
| FI751207A (no) | 1975-10-23 |
| DE2517801A1 (de) | 1975-10-30 |
| CA1077034A (en) | 1980-05-06 |
| ZA752022B (en) | 1976-02-25 |
| GB1458315A (en) | 1976-12-15 |
| CS181781B2 (en) | 1978-03-31 |
| ES436832A1 (es) | 1976-12-01 |
| CS181798B2 (en) | 1978-03-31 |
| SE7504587L (sv) | 1975-10-23 |
| IE41535B1 (en) | 1980-01-30 |
| AU7992975A (en) | 1976-10-14 |
| ATA307175A (de) | 1978-06-15 |
| LU72330A1 (no) | 1976-08-19 |
| PL100427B1 (pl) | 1978-10-31 |
| IE41535L (en) | 1975-10-22 |
| FR2267768A1 (no) | 1975-11-14 |
| BE828186A (fr) | 1975-10-21 |
| HU172966B (hu) | 1979-01-28 |
| NL7504695A (nl) | 1975-10-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO742713L (no) | ||
| NO155537B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive, nye carbacycliner. | |
| DE2322673A1 (de) | Neue verbindungen vom prostaglandintyp und verfahren zu ihrer herstellung | |
| US3931296A (en) | Trans-Δ2 -prostaglandins | |
| US3962293A (en) | 13,14-Dihydro-16-fluoro prostaglandin F1 | |
| DE2517771A1 (de) | Neue prostaglandin-acetylen-analoga und verfahren zu ihrer herstellung | |
| NO145380B (no) | Prostansyrederivat for anvendelse som svangerskapsforebyggende middel, som svangerskaps-avbrytende middel, for regulering av den oestrale periode og som tilsetning til saed ved inseminasjon | |
| US3962312A (en) | 9,11,15-Trihydroxy prost-5-enoic acid analogues | |
| US4140712A (en) | 20-Hydroxy-prostaglandins | |
| NO751420L (no) | ||
| DE2729960A1 (de) | Neue acetylenprostaglandine und verfahren zu ihrer herstellung | |
| US4034003A (en) | 15-Cycloalkyl-prostaglandins | |
| DE2322142A1 (de) | Cyclopentanderivate | |
| CA1220471A (en) | Carbacyclines, process for their preparation and their use as medicaments | |
| NO752734L (no) | ||
| US4306095A (en) | Prostane derivatives | |
| US4466969A (en) | 7-Oxoprostacyclin derivatives and their use as hypotensives and bronchodilators | |
| JPS6022708B2 (ja) | プロスタグランジン類似化合物 | |
| US3953466A (en) | 4(Tetrazol-5-yl)-butyltriphenylphosphonium halide compounds | |
| JPS6022703B2 (ja) | プロスタグランジン類似化合物 | |
| CA1040195A (en) | Cyclopentane derivatives | |
| CA1088929A (en) | Prostane derivatives | |
| CA1087178A (en) | 1,3-benzodioxan-prostandic acid derivatives and process for producing them | |
| DE2733282A1 (de) | Neue prostaglandin-analoga | |
| DE2813305A1 (de) | Prostaglandine und verfahren zu ihrer herstellung |