NO744506L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO744506L NO744506L NO744506A NO744506A NO744506L NO 744506 L NO744506 L NO 744506L NO 744506 A NO744506 A NO 744506A NO 744506 A NO744506 A NO 744506A NO 744506 L NO744506 L NO 744506L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- carboxylic acid
- octyl
- alkyl
- xanthone
- carboxylate
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- -1 alkanoyl chloride Chemical compound 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 12
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 8
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JNPRWSKMJDGYAN-UHFFFAOYSA-N 9-oxoxanthene-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C(=O)C3=CC(C(=O)O)=CC=C3OC2=C1 JNPRWSKMJDGYAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 5
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 5
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 5
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 3
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 3
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N Alumina Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REEZZSHJLXOIHL-UHFFFAOYSA-N octanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCC(Cl)=O REEZZSHJLXOIHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001256 steam distillation Methods 0.000 description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGCCZWYHMDVUBU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyphenyl)octan-1-one Chemical compound CCCCCCCC(=O)C1=CC=CC=C1O PGCCZWYHMDVUBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPDYSJOGSNWMDZ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-hydroxyphenyl)octan-1-one Chemical compound CCCCCCCC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 GPDYSJOGSNWMDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DUIOKRXOKLLURE-UHFFFAOYSA-N 2-octylphenol Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=CC=C1O DUIOKRXOKLLURE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTDQQZYCCIDJRK-UHFFFAOYSA-N 4-octylphenol Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(O)C=C1 NTDQQZYCCIDJRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(I) oxide Inorganic materials [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N cuprous oxide Chemical compound [O-2].[Cu+].[Cu+] KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940112669 cuprous oxide Drugs 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- PYRZPBDTPRQYKG-UHFFFAOYSA-N cyclopentene-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCCC1 PYRZPBDTPRQYKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADXCABFZLVXCNW-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-bromobenzene-1,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)C(C(=O)OC)=C1 ADXCABFZLVXCNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005908 glyceryl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940099607 manganese chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- APVPOHHVBBYQAV-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminophenyl)sulfonyloctadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 APVPOHHVBBYQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZBZSVGXZAPNCSY-UHFFFAOYSA-N phenyl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OC1=CC=CC=C1 ZBZSVGXZAPNCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013139 quantization Methods 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- HOMZEGIVUJCUFZ-UHFFFAOYSA-M sodium 2,3-dihydroxypropyl octadecanoate octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO HOMZEGIVUJCUFZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N solketal Chemical compound CC1(C)OCC(CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003506 spasmogen Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
- C07D311/82—Xanthenes
- C07D311/84—Xanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
- C07D311/86—Oxygen atoms, e.g. xanthones
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører modifikasjoner i forhold til norsk søknad 2495/72. Denne søknad omfatter fremstilling av 5j7-disubstituerte xanton-2-karboksylsyrederivater. I
de forbindelser som skrives i nevnte søknad inngår de hvori en av substituentene er lavere alkyl eller lavere alkoksy med hver 1-5 karbonatomer. Det er nå oppdaget en ny klasse forbindelser som er nær beslektet med de som omtales i nevnte søknad, idet de nye forbindelser i det minste har de samme eller bedre egenskaper i forhold til de i nevnte søknad. Den nye klasse forbindelser er 5,7-disubstituerte xanton-2-karboksylsyrederivater hvori en av substituentene er alkyl eller alkoksy, hver med 6-12 karbonatomer .
Foreliggende oppfinnelse angår således forbindelser med formelen:
og farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske estere, amider og salter derav, hvor en R<1->gruppe er valgt fra alkyl og alkoksy hver med 6-12 karbonatomer og den andre R<1->gruppe er gruppen -S(0) hvor n er 1 eller 2 og R er lavere alkyl. R
De nye forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen er nyttige for å lette symptomer forbundet med allergiske lidelser av den type som frembringes ved antigen-antistoff (allergiske) reaksjoner. Ved bruk av forbindelsene hemmer man effektene av den allergiske reaksjon når nevnte forbindelser administreres i en effektiv mengde. Uten å være bundet av en spesiell teoretisk virkningsmekanisme, antas det at de aktive forbindelser virker slik at de hemmer frigjøringen og/eller virkningen av toksiske produkter, f.eks. histamin, 5-hydroksytriptamin, langsomt fri-gjørende stoff (SRS-A) eller andre toksiske forbindelser, som produseres som et resultat av en kombinasjon av spesifikt antistoff og antigen (allergisk reaksjon). Disse egenskaper gjør de fremstilte forbindelser nyttige ved behandling av forskjellige allergiske tilstander.
De nye forbindelser virker også avslappende på glatte muskler, de virker f.eks. som bronkiedilatorer og kan føl-gelig brukes ved behandling av tilstander hvor slike midler er ønskelige, f.eks. ved behandling av bronkiekonstriksjon. Forbindelsene er også vasodilatorer og er derfor nyttige ved behandling av tilstander hvor slike midler forordnes, som f.eks. ved behandling av lidelser i nyrer eller hjerte.
Man bruker således de ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilte forbindelser til å inhibere effektene ved allergisk reaksjon ved at man administrerer en effektiv mengde av en forbindelse som definert ovenfor.
Ved bruk av de ifølge oppfinnelsen fremstilte forbindelser blir en effektiv mengde av en slik forbindelse eller et farmasøytisk preparat derav, administrert ved hjelp av vanlige og akseptable metoder, enten alene eller i kombinasjon med en annen forbindelse eller forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen eller andre farmasøytiske midler, slik som antibiotiske stoffer, hormo-nelle midler osv. Disse forbindelser eller preparater kan således administreres oralt, topisk, parenteralt eller ved inhalering og enten som fast stoff, væske eller i gassformige doseringer inkludert tabletter, suspensjoner og aerosoler, som også omtalt i det nedenstående. Administrasjonen kan utføres i form av enkle doser under kontinuerlig behandling eller ved enkeltdoseterapi ad libi-tum. I foretrukne utførelser vil man bruke forbindelsene når det er ønskelig med lettelse av visse symptomer, men forbindelsene kan også brukes ved kontinuerlig eller profylaktisk behandling.
Sett på bakgrunn av det ovenstående og også i betrakt-ning av graden av den tilstand som skal behandles, pasientens alder osv. og dette er faktorer som lett kan bestemmes ved rutine-eksperimenter, vil den effektive dose variere innenfor et vidt område. Vanligvis vil en effektiv mengde variere fra 0,005 - 100 mg/kg legemsvekt pr. dag og fortrinnsvis fra 0,01 - 100 mg/kg legemsvekt pr. dag. Sagt på en annen måte, vil en effektiv mengde vanligvis variere fra ca. 0,5 - 7000 mg/dag pr. pasient.
Egnede farmasøytiske bærere for formulering av nevnte preparater kan være faste stoffer, væsker eller gasser. Prepara-tene kan således være i form av tabletter, piller, kapsler, pul-vere, preparater med forlenget frigjøring av aktive forbindelser, oppløsninger, suspensjoner, eliksirer, aerosoler og lignende. Bærerne kan velges fra forskjellige oljer inkludert petroleum-oljer, animalske, vegetabilske eller syntetiske oljer, f.eks. peanøttolje, soyaolje, mineralolje, sesamolje og lignende. Vann, saltvann, vandig dekstrose og glykoler foretrekkes som flytende bærere, spesielt for injeksjonsoppløsninger. Egnede farmasøytiske hjelpemidler er stivelse, cellulose, talk, glukose, laktose, suk-rose, gelatin, malt, ris, mel, kritt, silisiumdioksydgel, magne-siumstearat, natriumstearatglycerylmonostearat, natriumklorid, tørket skummetmmelk, glycerol, propylenglykol, vann, etanol og lignende. Egnede farmasøytiske bærere og deres preparater er-beskrevet i "Remingtons Pharmaceutical Sciences" av E.W. Martin. Slike preparater vil i alle tilfeller inneholde en effektiv mengde av den aktive forbindelse sammen med en egnet mengde bærer for å danne den riktige doseringsform for korrekt administrasjon til pasienten.
De nye forbindelser viser aktivitet som inhibitorer av effektene av allergiske reaksjoner slik disse kan måles ved prøver som indikerer slik aktivitet og innebærer passiv kutan anafylakse beskrevet >av J. Goose et al, Immunology, 16, 7^9 (1969).
De nye forbindelser kan fremstilles i overensstemmelse med følgende reaksjonsskjerna:
hvor halogen er brom-, klor, fluor eller jod, fortrinnsvis brom,
R 7 . er lavere alkyl, fortrinnsvis metyl, R 8 er alkyl eller alkoksy.
inneholdende 6.-12 karbonatomer, og R^, R<10>og R<11>er lavere
alkyl.
Noen av forbindelsene kan fremstilles i overensstemmelse
■med følgende reaksjonsskjerna':
hvor hver halogengruppe,R^,R"^ og R har den ovenfor angitte betydning R 12er alkyl eller alkoksy med 6-12 karbonatomer, og.
13 '
R er lavere.alkyl.
Under henvisning til de ovenfor angitte reaksjonsskjemaer A og B så kan 5-alkyl- eller alkoksy-7_lavere alkyltioforbindelsene
£>9) og tilsvarende 5_lavere alkyltio-7-alkyl- eller alkoksyforbindelser (15) fremstilles som beskrevet i norsk søknad 2^95/72 og i nedenstående- eksempler . De respektive produkter blir deretter oksydert
til. sulfinyl- og sulfonylforbindelsene (1,2) og (3,^) enten direkte eller gjennom syreestrene (10) og. (15) som også beskrevet i nevnte • søknad og i de riedens¥aende~eksempler.
o-alkyl- eller -alkoksy-p-alkyltiofenol-utgangs-forbindelsene, dvs. (6) fremstilles hensiktsmessig ved behandling av tilsvarende o-alkyl- eller -alkoksyfenol med klorsulfonsyre i , kloroform fulgt av reduksjon med sink - HC1 i eddiksyre, fulgt av
*alkylering som beskrevet i norsk søknad 2U95/72 eller ved behandling av en o-alkyl- eller -alkoksyfenol med dialkylsulfoksyd og gass-'formig hydrogenklorid for oppnåelse av det tilsvarende 3-alkyl-eller -alkoksy-4-hydroksybenzendialkylsulfoniumklorid. Sistnevnte forbindelse oppvarmes til tilsvarende o-alkyl- eller -alkoksy-p-alkyltiofenolprodukt.
o-alkylfenolforbindelsen som benyttes som utgangsmateriale ved fremstilling,av o-alkylforbindelsene med f.eks. formel (6), fremstilles ved behandling av .fenol med et alkanoylklorid
(f.eks. n-oktanoylklorid) for oppnåelse av det tilsvarende fenylalkanoat (f.eks. fenyl n-oktanoat) som deretter behandles med aluminiumklorid ved 150°C for oppnåelse hovedsakelig av o-alkanoyl-f enolf orbindelsen (f .eks. o-n-oktanoylf enol) som fjernes fra eventuell' p-isomer som kan være tilstede, ved dampdestillasjon. o-alkanoylfenolforbindelsen (f.eks. o-n-oktanoylfenol) reduseres deretter med . sinkamalgam-saltsyre for oppnåelse av o-alkylfenolforbindelsen (f.eks. o-n-oktylfenol).
De tilsvarende o-alkyltio-p-alkyl- eller -alkoksyfenol-utgangsforbindelsene, dvs. (11), fremstilles ved behandling av
den tilsvarende p-alkyl- eller -alkoksyfenol med klorsulfonsyre, fulgt av reduksjon, alkylering, som beskrevet ovenfor.
p-alkylfenolforbindelsen som benyttes som utgangsmateriale ved fremstilling av p-alkylforbindelsene med f.eks. formel (11), fremstilles ved behandling av fenol med et alkanoylklorid (f.eks. n-oktanoylklorid) for oppnåelse av det tilsvarende fenylalkanoat (f.eks. fenyl'n-oktanoat), som deretter behandles med aluminiumklorid ved 25°C i nærvær av nitrobenzen for oppnåelse hovedsakelig av p-alkanoylfenol (f.eks. p-n-6ktanoylfenol), som deretter renses ved dampdestillasjon for å fjerne eventuell o-isomer som kan være tilstede, p-alkanoylfenolforbindelsen (f.eks. p-n-oktanoylfenol) reduseres deretter med sinkamalgam-saltsyre for oppnåelse av p-alkylfenolforbindelsen (f.eks. p-n-oktylfenol).
Syreestrene av xanton-2-karboksy lsyrene. fremstilles som beskrevet i nevnte norske søknad nr. 2^95/72, dvs. ved behandling av
syren med et eterisk diazoalkan slik som diazometan og diazoetan eller med det ønskede lavere alkyljodid i nærvær av litiumkarbonat ved romtemperatur eller med den ønskede lavere alkanol i nærvær av . spor av svovelsyre under tilbakeløpskoking. Glycerolestrene fremstilles ved behandling av syren med tionylklorid fulgt av behandling med hensiktsmessig beskyttet etylenglykol eller propylenglykol (f.eks. "Solketal")•i pyridin, og hydrolysering av den beskyttende gruppe i den således dannede.ester med fortynnet syre.
Amidene av xanton-2-karboksylsyrene fremstilles ved " behandling av syrene med tionylklorid fulgt av■behandling med vannfri ammoniakk, alkylamin, dialkylamin, dialkylaminoalkylamin, alkoksyalkylamin, eller fenetylamin. I lavere alkylsulfinylrekken, blir karboksylsyrearnidene fortrinnsvis fremstilt ved det tilsvarende lavere alkyltiotrinn fulgt av oksydasjon, som beskrevet ovenfor.
Saltene av xanton-2-karboksylsyrene fremstilles ved behandling av tilsvarende syrer med farmasøytisk akseptable baser. Representative.salter avledet fra slike farmasøytisk akseptable baser er natrium-, kalium-, litium-, ammonium-, kalsium-, magnesium-, f erro-, ferri-, sink-, manga.no-, aluminium-, mangani- , • trimetylamin-, tr ietylamin- , tripropylamin- , 8'- (dimétylamino ) étanol - , trietanolamin- , 6-(dietylamino)etanol-, arginin-,lysin-,hist idin-,N-etylpiperidinT, hydrabamin-, kolin-, betain-, etylendiamin-, glukosamin-, metyl-glukamin-, teobromin-, purin-, piperazin-, piperidin-, polyamin-harpiks-, kaffeitiTog prokainsalter. Reaksjonen utføres i vandig oppløsning, alene eller i kombinasjon med et inert, vannblandbart organisk oppløsningsmiddel, ved en temperatur på fra ca. 0 til ca. 100°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. Typiske inerte, vannblandbare. organiske oppløsningsmidler er metanol, etanol, isopropanol, butanol, aceton, dioksan og tetrahydrofuran. Ved fremstilling av toverdige metallsalter, slik som kalsiumsalter eller magnesiumsalter av syrene, blir fri syre-utgangsmateriale behandlet med omkring molar ekvivalent farmasøytisk akseptabel, base. Når aluminiumsalter av syrene fremstilles, blir omkring 1/3 molar ekvivalent av den farmasøytisk akseptable base benyttet.
I en foretrukken utførelse av oppfinnelsen blir kalsium-.■ saltene og magnesiumsaltene av syrene fremstilt ved behandling av de tilsvarende natrium- eller kaliumsalter av syrene med minst en molar ekvivalent kalsiumklorid eller magnesiumklorid, respektivt, i en vandig oppløsning', alene eller i kombinasjon med et inert, vannblandbart organisk oppløsningsmiddel. ved en temperatur fra 20 til 100°C.
I en annen foretrukken utførelse av oppfinnelsen blir aluminiumsaltene av syrene fremstilt ved behandling av syrene med minst 1/3 molar ekvivalent av et aluminiumalkoksyd, slik som aluminiumtrietoksyd, aluminiumtripropoksyd og lignende, i et hydrokarbonoppløsningsmiddel slik som benzen, xylen,.cykloheksan og lignende ved en temperatur fra 20 til 115°C.
Med den benyttede betegnelse "lavere alkyl" menes en lavere alkylgruppe inneholdende 1-5 karbonatomer inkludert rette
og forgrenede grupper og cykliske alkylgrupper, f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl,. isobutyl, sek-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, sek-pentyl, t->pentyl, cyklop.ropyl, cyklobutyl og cyklo-pentyl. Med .den benyttede betegnelse "alkyl" menes rette og forgrenede alkylgrupper med 1-12 karbonatomer inkludert de ovennevnte lavere alkylgrupper, og f ..eks. • n-heksyl, isoheksyl, n-heptyl, iso-heptyl, n-oktyl, isooktyl, n-nonanyl, n-dekanyl, n-undekanyl, n-dodekanyl og lignende. Med den benyttede betegnelse "alkoksy"
menes gruppen "O-alkyl" hvor "alkyl" har den ovenfor angitte betydning..
Med den benyttede betegnelse "farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske estere, amider og salter" menes henholdsvis en alkyl-eller glyeerolester; et usubstituert monoalkyl, dialkyl, dialkyl-aminoalkyl, alkoksyalkyl eller fenetylsubstituert amid og et salt som definert ovenfor.
I de lavere alkylsulfinylserier har forbindelsene et asymmetrisk karbonatom. Foreliggende fremgangsmåter vil da gi både d- og 1-, samt dl-former hvilke således omfattes av oppfinnelsen. Isomerene kan om ønsket separeres på'vanlig måte slik som dannelse av alkaloidsaltene av produktene og anvendelse av fraksjonert krystallisering.
Den nomenklatur som er benyttet er i overensstemmelse med Chemical Abstracts, 56, Subject Index (1962, januar-juni).
Av hensiktsmessige grunner refererer bruken av nomenklaturen 5(7)-substituent A-7(5)-substituent B-xanton til 5-substituent A-7-substituent B-xanton og 5-substituent B-7~substituent A-xanton. Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Når det har vært nødvendig er eksemplene blitt gjentatt for å få tilveiebragt utgangsmaterialene for de etterfølgende eksempler.
Eksempel 1 A) •" En blanding av 4,188 g' 1,3-dikarbbmetoksy-4-brombenzen, 3,2. g o-n-okty l-p- (metyltio) f enol, 1,32 g kuprooksyd i 20 ml dimetyl-.-acetamid, oppvarmes til l60°C og holdes ved denne temperatur under omrøring og i nitrogehatmosfære. Etter styring via tynnsjikts-kromatogra.fi som.angir at reaksjonen er vesentlig fullstendig, for-' tynnes reaksjonsblandingen med vann og ekstraheres med dietyleter: metylenklorid (3:1)- Ekstraktene kromatograferes på 150 g aluminiumoksyd og de ensartede fraksjoner kombineres og er 1,3-dikarbometoksy-4-/o-n-oktyl-p-(metyltio)-fenyloksy7-benzen. B) 1, 3-dika.rbometoksy-4-/o-n-oktyl-p-(metyltio )-fen<y>loksy7-benzen (4 g) kombineres med 150 ml - 5% kaliumhydroksyd i metanol.
Den resulterend.e blanding tilbakeløpskokes i 1 time hvoretter den surgjøres, avkjøles og filtreres, og dette gir 1, 3-d.ikarboksy-4-/o-n-oktyl-p-(metyltio)-fenyloksy7-benzen. C) 2 ,5 g 1, 3-dikarboksy-4-/o-n-oktyl-p-(metyltio )-f:enyloksy7-benzen i 20 ml konsentrert svovelsyre, omrøres ved 80C i 1 time. Deretter helles reaksjonsblandingen i 200.ml isvann og den resulterende blanding oppvarmes på et dampbad i 15 minutter. Blandingen avkjøles og filtreres idet bunnfallet vaskes med vann og omkrystalliseres deretter fra. eddiksyre og dette gir 5-n-oktyl-7_ (metyltio )-xanton-2-karboksylsyre.
Eksempel 2
En blanding av 4 g 5-n-okty-7-(metyltio)-xanton-2-karboksylsyre, 10 g'metyljodid og 10 g litiumkarbonat i 50 ml dimetylformamid, omrøres ved romtemperatur i 16 timer. Deretter helles reaksjonsblandingen i fortynnet saltsyre-is og den resulterende blanding ekstraheres med etylacetat. Ekstraktene filtreres gjennom aluminiumoksyd og dette gir metyl-5-n-oktyl-7-(metyltio)-xanton-2-karboksylat som kan omkrystalliseres fra metanol.
Eksempel 3
Metyl-5-n-okty1-7-(metyltio)-xanton-2-karboksylat
(927 mg) i 60 ml metylenklorid avkjøles til 0°C (is). m-klorper-benzosyre (555 mg) tilsettes deretter og blandingen omrøres ved 0°C
i 75 minutter. Reaksjonsblandingen filtreres så gjennom aluminiumoksyd og vaskes med metylenklorid og dette gir metyl-5-n-oktyl-7-met<y>lsulfin<y>lxanton-2-karboks<y>lat' som kan omkrystalliseres fra ' benzen/heptan
Metyl-5-n-okt<y>1-7-met<y>.1sulfinylxanton-2-karboksylat.
( 720 mg), 75 ml etanol ,og 10 ml 5% natriumhydroksyd kokes- under tilbakeløp i 30 minutter. Blandingen avkjøles, inndampes delvis og surgjøres. Bunnfallet frafiltreres, vaskes og.tørkes og dette gir 5-n-oktyl-7-metyl-sulfinylxanton-2-karboksylsyre som kan omkrystalliseres fra eddiksyre..
Ekse mpel 4
Metyl-5_n-okty1-7-(metyltio)-xanton-2-karboksylat
(764 mg), 2 ml bydrogenperoksyd (3.0$), og 40 ml eddiksyre oppvarmes på et dampbad (80°C.) i 90 minutter. Tynnsj iktskromatograf i indikerer' fravær av utgangsmaterialet. Blandingen fortynnes med 60 ml varmt vann og blandingen avkjøles, det faste material frafiltreres og tørkes og dette gir metyl-5-n-oktyl-7-metylsulfonylxanton-2-karboksylat. som kan omkrystalliseres fra eddiksyre/vann.
Metyl-5-n-okty l-7-m'etyl su lf onylxanton-2-karboksylat
(660 mg), 1 g kaliumhydroksyd og 60 ml 80$ vandig etanol kokes under tilbakeløp i 30 minutter. Blandingen filtreres, surgjøres og det faste stoffet frafiltreres og dette gir 5-n-oktyl-7~mety1sulfonylxanton-2-karboksylsyre.
.Eksempel 5
Andre 5_alkyl- eller -alkoksy-7-(lavere-alkyltio)-xanton-2-karboksylsyrer som kan fremstilles er: 5-n-beksy1-7_(metyltio)-xanton-2-karboksyl syre,
5-n-dodecy1-7-(metyltio)-xanton-2-karboksylsyre,
5-n-heks<y>loks<y->7~(met<y>ltio)-xanton-2-karboks<y>lsyre,
5-n-oktyloksy-7-(metylt io)-xanton-2-karboksy1syre,
5-n-dodecyloksy-7-(metyltio)-xanton-2-karboksy1syre,
og de tilsvarende 5-substituerte forbindelser i. hver av 7-etyltio-, 7-n-propyltio-, 7~isopropyltio-, 7-n-butyltio-,• 7~isobutyltio-, 7-sek-butyltio-, 7~t-butyltio-, 7-n-pentyltio-, 7-isopentyltio- og 7-(cyklopentyltio)-xanton-2-karboksylsyreseriene, fremstilles ifølge
■metodene A), B) og C) i eksempel 1.
De således fremstilte forbindelser behandles slik som angitt i eksemplene 3 og 4 for dannelse av.andre 5-substituerte-7-laverealkylsulfinyl- og 7-laverealkylsulfonyl-xanton-2-karboksy1-syrer, f.eks. 5-n-heksyl-7-metylsulfinylxanton-2-karboksylsyre, 5-n-heksyl-7-metylsulfonylxanton-2-karboksylsyre,
5-n-dodecy1-7-metylsulfinylxanton-2-karboksyIsyre, 5-n-dodecyl-7-metylsulfonylxanton-2-karboksylsyre, osv., 5-n-heksyloksy-7-metylsulfinylxanton-2-karboksyl syre, 5-n-heksyloksy-7_metylsulfon'ylxanton-2-karboksylsyre, 5-n-oktyloksy-7-metylsulfinylxanton-2-karboksylsyre, sm.p. 258-260°C I 5-n-oktyloksy-7-rnetylsulf onylxanton-2-karboksylsyre, 5-n-dodecyloksy-7-metylsulfinylxanton-2-karboksylsyre, sm.p. 254-255°C 5-n-dodecyloksy-7-metylsulfonylxanton-2-karboksylsyre,"osv.,
5-n-heksyl-7-etylsulfinylxanton-2-karboksylsyre,
5-n-heksy1-7-etylsulfonylxanton-2-karboksylsyre,
5'-n-okt yl-7-ety lsulf inylxanton-2-karboksyl syre ,
5-n-oktyl-7-etylsulfonylxanton-2-karboksyl syre,
5-n-dodecyl-7-etylsulfinylxanton-2-karboksylsyre, 5-n-dodecy 1-7-ety lsulf onylxanton-2-karboksyl syre , osv . 5-n-heksyloksy-7-etylsulfinylxanton-2-karboksyl syre, 5-n-heksyl-oksy-7- ety lsulf onylxanton-2-karboksyl syre , 5-n-okty loksy - 7- etylsulf inylxanton-2-kar.boksy lsyre , 5-n-oktyloksy-7-etylsulfonylxanton-2-karboksylsyre, 5-n-dodecyloksy-7-etylsulfinylxanton-2-karboksylsyre, 5-n-dodecyloksy-7-etylsulfonylxanton-2-karboksylsyre, osv., 5-n-heksy1-7-n-propylsulfinylxanton-2-karboksylsyre, 5-n-heksy1-7-n-propylsulfonylxanton-2-karboksylsyre, 5-n-oktyl-7-n-propylsulfinylxanton-2-karboksylsyre, 5-n-oktyl-7-n-propylsulfonylxanton-2-karboksylsyre, 5-n-dodecyl-7_n-propylsulfinylxanton-2-karboksylsyre, 5-n-dodecyl-7~n-propylsulfonylxanton-2-karboksylsyre / .osv., 5-n-heksyloksy-7-n-propylsulfinylxanton-2-karboksylsyre, 5-n-heksyloksy-7-n-propylsulfonylxanton-2-karboksylsyre, 5-n-oktyloksy-7-n-propylsulfinylxanton-2-karboksyl syre, 5-n-oktyloksy-7"n-propylsulfonylxanton-2-karboksylsyre, 5-n-dodecyloksy-7-n-propylsulfinylxanton-2-karboksylsyre, 5-n-dodecyloksy-7_n-propylsulfonylxanton-2-karboksylsyre, osv., 5-n-heksy1-7-isopropylsulfinylxanton-2-karboksylsyre,
5-n-heksy1-?-isopropylsulfonylxanton-2-karboksylsyre, 5-n-oktyl-7-isopropylsulfinylxanton-2-karboksylsyre,
5-n-oktyl-7-isopropylsulfonylxanton-2-karboksylsyre, 5-n-dodecyl-7-isopropylsulfinylxanton-2-karboksylsyre, 5-n-dodecyl^7-isopropylsulfonylxanton-2-karboksylsyre, osv.,. '5-n-heksy loksy-7"isopropy lsulf inylxanton-2-karboksy lsyre, 5-n-heksyloksy-7-isopropylsulfonylxanton-2-karboksylsyre, 5-n-oktyloksy-7-isopropylsulfinylxanton-2-karboksylsyre, 5-n-oktyloksy-7-isopropylsulfonylxanton-2-karboksylsyre, 5-n-dodecyloksy-7-isopropylsulfinylxanton-2-karboksylsyre, 5-n-dodecyloksy-7-isopropylsulfonylxanton-2-karboksylsyre, osv.
Eksempel 6
Eksempel 5 gjentas for fremstilling av 5~(lavere alkyltio)-7-alkyl- eller -alkoksy-xanton-2-karboksylsyreforbindelsene og de tilsvarende sulfinyl- og sulfonylforbindelser, dvs.:. 5-metyltio-7_n-heksylxanton-2-karboksylsyre,
5-metyltio-7_n-oktyIxanton-2-karboksylsyre,
5-metyltio-7-n-dodecylxanton-2-karboksylsyre, osv.,
5-metyltio-7-n-heksyloksyxanton-2-karboksylsyre,
5-metyltio-7"n-oktyloksyxanton-2-karboksylsyre,
5-metyltio-7-n-dodecyloksyxanton-2-karboksylsyre, osv.
og de tilsvarende forbindelser i hver av 5~etyltio-, t-n-propyl-, 5-n-propyltio- , 5-iso'propyltio , osv., seriene: 5-metylsulfinyl-7-n-heksyIxanton-2-karboksylsyre,
5-metylsuIfony1-7-n-heksyIxanton-2-karboksylsyre,
5-metylsulfinyl-7-n-oktyIxanton-2-karboksylsyre,
5-metylsulfony1-7-n-oktyIxanton-2-karboksylsyre,
5-metylsulfinyl-7-n-dodecyIxanton-2-karboksylsyre,
5-me tylsulfony1-7-n-dodecyIxanton-2-karboksylsyre,
5-metylsulfinyl-7-n-heksyloksyxanton-2-karboksylsyre,
5-metylsulfonyl-7-n-heksyloksyxanton-2-karboksylsyre, 5-metylsulfinyl-7-n-oktyloksyxanton-2-karboksylsyre, sm.p. 218-219°C 5-metylsulfonyl-7-n-oktyloksyxanton-2-karboksylsyre, 5-metylsulfinyl-7-n-dodecylpksyxanton-2-karboksylsyre sm.p. 196-197°C 5-metylsulfonyl-7-n-dodecyloksyxanton-2-karboksylsyre, osv., 5-etylsulfinyl-7"n-heksyIxanton-2-karboksylsyre,
5-etylsulfonyl-7-n-heksylxanton-2-karboksylsyre,
5-etylsulfinyl-7-n-oktylxanton-2-karboksylsyre, - j 5-etylsulfony1-7-n-oktyIxanton-2-karboksylsyre, r 5~etylsulfinyl-7-n-dodecyIxanton-2-karboksylsyre,
5-etylsulfonyl-7-n-dodecylxanton-2-karboksylsyre, osv.,
5-etylsulfinyl-7-n-beksyloksyxanton-2-karboksylsyre, 5-etylsulfony1-7-n-beksyloksyxanton-2-karboksyl syrej 5-etylsulfinyl-7-n-oktyloksyxanton-2-karboksylsyre,
5-etylsulfony1-7-n-oktyloksyxanton-2-karboksylsyre,
5-etylsulfinyl-7-n-dodecyloksyxanton-2-karboksylsyre, 5-etylsulfonyl-7-n-dodecyloksyxanton-2-karboksylsyrejosv., 5-n-propy lsulf inyl-7-n-heksy Ixanton-2-karboksyl syre', 5-n-propylsulfony1-7-n-heksyIxanton-2-karboksylsyre,
5-n-propylsulfinyl-7-n-oktylxanton-2-karboksylsyre,
5-n-propylsulfony1-7~n-oktylxanton-2-karboksylsyre,
5-n-propylsulfinyl-7-n-dodecyIxanton-2-karboksylsyre, 5-n-propylsulfonyl-7-n-dodecylxanton-2-karboksylsyre, osv., 5-n-propylsulfinyl-7-n-heksyloksyxanton-2-karboksylsyre, 5-n-propylsulfon.yl-7-n-heksyloksyxanton-2-karboksyl syre, 5-n-propylsulfinyl-7-n-oktyloksyxanton-2-karboksylsyre, 5-n-propylsulfony1-7-n-oktyloksyxanton-2-karboksylsyre, 5-n-pr opy l.sulf inyl-7 -n-dodecy loksy xanton--2- karboksyl syre 5-n-propylsulfonyl-7-n-dodecyloksyxanton-2-karboksylsyre, osv., 5-isopropylsulfiny1-7-n-heksyIxanton-2-karboksylsyre, 5-isopropylsulfonyl-7-n-heksyIxanton-2-karboksylsyre, 5-isopropylsulfinyl-7-n-oktyIxanton-2-karboksylsyre, 5-isopropy1sulfony1-7-n-oktylxanton-2-karboksylsyre, 5-isopropylsulfinyl-7-n-dodecyIxanton-2-karboksylsyre, 5-isopropylsulf ony 1-7-n-dodecylxanton-J2-karboksylsyre , osv., 5- i so pr opy lsulf inyl-7-n-heksy l.oksyxan ton-2-karboksyl syre , 5-isopropylsulfony1-7-n-heksyloksyxanton-2-karboksylsyre, 5-isopropylsulfinyl-7_n-oktyloksyxanton-2-karboksylsyre,. 5-i sopropylsulfony1-7-n-oktyloksyxanton-2-karboksyl syre, 5-isopropylsulfinyl-7_n-dodecyloksyxanton-2-karboksylsyre, 5-isopropylsulfonyl-7-n-dodecyloksyxanton-2-karboksylsyre, osv.
Eksempel 7
En blanding av 4,5 g 5-n-oktyl-7-metylsulfinyl-xanton-2-karboksylsyre, 10 g metyljodid og 10 g litiumkarbonat i 75 ml dimetylformamid omrøres ved romtemperatur i 18 timer. Deretter helles reaksjonsblandingen i fortynnet saltsyre-is, og det resulterende bunnfall frafiltreres og vaskes, hvilket gir mety1-5-n-oktyl-7-metylsulfinylxanton-2-karboksylat.
Ovenstående metode gjentas under anvendelse av forskjellige lavere alkyljodider for dermed å oppnå de tilsvarende lavere alkylsyreestere, f.eks.: etyl-5-n-oktyl-7-metylsulfinylxanton-2-karboksylat, n-propy1-5-n-oktyl-7-metylsulfinylxanton-2-karboksylat, isopropy1-5-n-okty1-7-metylsulfinylxanton-2-karboksylat, n-propy1-5-n-okty1-7-metylsulfinylxanton-2-karboksylat, isobutyl-5-n-oktyl-7-metylsulfinylxanton-2-karboksylat, sek-buty1-5-n-oktyl-7-metylsulfinylxanton-2-karboksylat, n-pentyl-5-n-oktyl-7-metylsulfinylxanton-2-karboksylat, osv.
Likeledes kan de andre xanton-2-karboksylsyrene inneholde substituenter ved C-5,7-stillingene, fremstilt som angitt ovenfor, omdannes til de tilsvarende syreestere, f.eks.: mety1-5-n-oktyl-7-metylsulfonyIxanton-2-karboksylat, ety1-5-metylsulfony1-7-n-oktyloksyxanton-2-karboksylat, n-propy1-5-n-oktyl-7-sulfamoyIxanton-2-karboksylat, metyl-5-acetyl-7-n-oktyIxanton-2-karboksylat, osv.
I sulfoseriene fremstilles estrene ved behandling av syren med den passende lavere alkanol under tilbakeløp og i fravær av syre til f.eks.: metyl-5-n-oktyl-7-sulfoxanton-2-karboksylat og
ety1-5-n-okty1-7-sulfoxanton-2-karboksylat.
Eksempel 8
Til en oppløsning av 10 g 5-n-oktyl-7-metylsulfi-nylxanton-2-karboksylsyre i 200 ml etanol tilsettes den teore-tiske mengde natriumhydroksyd oppløst i 200 ml 90% etanol. Reaksjonsblandingen konsentreres deretter i vakuum og dette gir natrium-5-n-oktyl-7-metylsulfonyIxanton-2-karboksylat.
På samme måte fremstilles kalium- og litiumsaltene.
Likeledes, ved å erstatte natriumsaltet ved hjelp av en passende metallsalt-reagent, f.eks. kalsiumklorid, manganklorid osv., fremstilles de andre xanton-2-karboksylsyresaltene, f.eks.: magnesium-5-n-oktyl-7-metylsulfinylxanton-2-karboksylat, kalsium-5-n-oktyl-7-metylsulfinyIxanton-2-karboksylat, aluminium-5-n-oktyl-7-metylsulfinylxanton-2-karboksylat, ferro-5-n-oktyl-7-metylsulfinylxanton-2-karboksylat, sink-5-n-oktyl-7-metylsulfinylxanton-2-karboksylat , mangan-5-n-okty1-7-metylsulfinylxanton-2-karboksylat, ferri-5-n-oktyl-7-metylsulfinylxanton-2-karboksylat, osv.
På lignende måte fremstilles xanton-2-karboksylsyre-saltene av de andre C-5,7-disubstituerte xanton-2-karboksylsyre-ne, f.eks.: kalium-5-n-oktyl-7-metylsulfonyIxanton-2-karboksylat, natrium-5-n-heksyl-7-metylsulfinylxanton-2-karboksylat, natrium-5-n-oktyloksy-7-metylsulfinylxanton-2-karboksylat, natrium-5-metylsulfony1-7-n-oktyloksyxanton-2-karboksylat, natrium-5-metylsulfinyl-7-n-oktyloksyxanton-2-karboksylat, natrium-5-n-dodecyloksy-7-metylsulfonyIxanton-2-karboksylat, natrium-5-n-dodecyloksy-7-metylsulfinylxanton-2-karboksylat, natrium-5-n-heksyloksy-7-metylsulfonyIxanton-2-karboksylat, natrium-5-n-heksyloksy-7-metylsulfinylxanton-2-karboksylat, natrium-5-n-oktyloksy-7-metylsulfonylxanton-2-karboksylat, osv.
Eksempel 9
En oppløsning av 10 g 5-n-oktyl-7_metylsulfiny1-xanton-2-karboksylsyre i 50 ml tionylklorid oppvarmes under til-bakeløp i 1 time. Deretter inndampes oppløsningen til tørrhet til det tilsvarende syreklorid hvortil man tilsetter en konsentrert eterisk ammoniakkalsk oppløsning. Den resulterende oppløs-ning inndampes, hvilket gir 5-n-oktyl-7_metylsulfinylxanton-2-karboksylsyreamid.
På lignende måte kan de lavere alkylamider fremstilles under anvendelse av monoalkylamin eller dialkylamin i stedet for ammoniakk i de ovenfor angitte metoder. Således fremstilles f.eks.: 5-n-oktyl-7-metylsulfamoylxanton-2-karboksylsyreamid, N-mety1-5-n-oktyl-7-n-propylsulfinyIxanton-2-karboksylsyreamid, N,N-diety1-5-n-oktyl-7-etylsulfonyIxanton-2-karboksylsyreamid, N-n-propy1-5-n-okty1-7-(propylsulfinyIxanton-2-karboksylsyre-amid, osv.
Eksempel 10
Til en blanding av 20 g prokain og 500 ml vandig metanol tilsettes 20 g 5-n-oktyl-7-metylsulfinylxanton-2-karbok-sylsyre. Den resulterende blanding omrøres ved romtemperatur i l6 timer. Den inndampes deretter under redusert trykk og dette gir prokainsaltet av 5-n-oktyl-7-metylsulfinylxanton-2-karboksyl-syre.
På samme måte oppnås lysin-, kaffein- og argininsaltene. Videre oppnås på lignende måte f.eks. prokain-, lysin-, kaffein- og argininsaltene av de andre C-5,7-disubstituerte xanton-2-karboksylsyrene, f.eks.: prokainsaltet av 5-n-oktyl-7-etylsulfonyIxanton-2-karboksylsyre, kaffeinsaltet av 5-(propylsulfinyl)-7-n-oktyloksyxanton-2-karbok-sylsyre,
prokainsaltet av 5-(sek-butylsulfinyl)-7-n-oktyloksyxanton-2-karboksylsyre.
Eksempel 11
Følgende metode illustrerer den måte hvorved de farmasøytiske preparater med de nye forbindelser fremstilles.
Natriumklorid (0,44 g) oppløses i 80 ml av en 9,47 g/l vann) natriumhydrogenfosfatoppløsning. Én natriumdihydrogen-fosfat (8,00 g/l vann) oppløsning (20 ml) tilsettes deretter. Den resulterende oppløsning med en pH-verdi på 7,38 steriliseres i en autoklav. Denne bærer tilsettes deretter til fast, tørr 5-n-oktyloksy-7-metylsulfinylxanton-2-karboksylsyre og man oppnår dermed et preparat egnet for intravenøs injeksjon inneholdende 2,5 mg 5-n-oktyloksy-7_metylsulfinylxanton-2-karboksylsyre pr. ml totalt preparat.
Eksempel 12
Den nedenfor angitte forbindelse ble undersøkt under anvendelse av den rotte-passive kutane anafylakseprøve (PCA) med homocytotropisk reaginisk antistoff ifølge I. Mota, Immunology 7, 68l (1964). Denne test måler virkningen av stoffer med hensyn til inhibering av frigjøringen av spasmogener (toksiske produkter) fra antigen-antistoff (allergisk) reaksjonen.
Normale hunrotter (Spraque-Dawley) med legemsvekt 140-160 g, ble passivt sensitivert i begge sider ved intradermal injeksjon av rotte-anti-eggalbumin reaginisk serum (antistoff). Etter 24 timer ble det i hver rotte injisert 1 ml normal salt-vannsoppløsning inneholdende 0,5 % Evans blå fargestoff, 1 mg eggalbumin (antigen) og forsøksforbindelsen. Den inflammatoriske respons som resulterer fra antigen-antistoffreaksjonen fremtrer som et blåfarget hudområde som måles 15-25 minutter etter injek-sjonen, idet områdets midlere diameter (mm— S.E.) måles og anvendes for å bestemme inhiberingen av inflammatorisk respons, som uttrykkes som prosent mot kontrollprøve.
Eksempel 13
En dose på 100 mg/kg legemsvekt av 5-n-oktyloksy-7_ metylsulfinylxanton-2-karboksylsyre ble gitt intraperitonealt til marsvin. Andre marsvin ble holdt som en kontrollgruppe. Etter behandling ble de behandlede marsvin og kontrollgruppen uttatt for en vandig dusj av 0,05 % histamindifosfat (beregnet som base) levert ved hjelp av en fprstøvningsdyse, inntil dyrene viste tegn til å ha tapt retningsevnen. Under påvirkning av dusjen ble dyrene observert for graden av reaksjon. Denne reaksjon varierer fra noe dypere pusting til dyp pusting, videre til krampeaktig gisping og ataksi og over til kollaps. Marsvinene som mottok 5-n-oktyloksy-7_metylsulfinylxanton-2-karboksylsyre viste en betydelig motstand overfor histaminaerosolen, mens alle kontrollmarsvinene falt sammen under påvirkningen.
En beskyttelse mot histaminaerosolindusert bromko-konstriksjon, slik det er beskrevet ovenfor, ansees å være representativ for og kan overføres på bronkie-lungeaktivitet hos mennesker, inkludert bronkodilator aktivitet. Således ble pasienter som led av lidelser i bronkieroog lunger studert med hensyn til graden av bronkospasmer og forandringer både observer-bare og målbare med hensyn til ekspirasjonsfunksjonen. Slike målinger omfatter en kvantisering av den utgående lungeluft-strømmen målt med slike instrumenter som en toppstrømningsmåler og sammenligning av lungevoluene før og etter behandling med de fremstilte forbindelser slik dette kunne måles med spirometriske og/eller plethysomografiske metoder. Subjektive forbedringer med hensyn til symptomene ved administrasjon av forbindelsene kunne påvises ved forbedringer med hensyn til åndenød, gisping, hoste og opphostet spytt.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med profylaktisk og terapeutisk aktivitet, f.eks. for allergiske og bronkopulmonariske tilstander, med den generelle formel:og farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske estere, amider og salter derav; hvor en R^-gruppe er valgt fra alkyl og alkoksy, hvor hver gruppe har 6-12 karbonatomer og den andre R~ ^-gruppe er gruppen -S(0) , hvor n er 1 eller 2 og R er lavere alkyl, t n R karakterisert ved at en 5(7)-alkyl- eller -alkoksy-7(5)-(alkyltio)-xanton-2-karboksylsyre eller lavere alkylester derav oksyderes med en persyre eller med hydrogen-peroksyd eventuelt fulgt av hydrolyse for dannelse av de tilsvarende 5(7)-alkyl- eller alkoksy-7(5)-(alkylsulfinyl)-xanton-2-karboksylsyrer eller de lavere alkylestere derav eller 5(7)-alkylsulfonyl-7(5)-alky1- eller -alkoksy-xanton-2-karbok-sylsyrene eller de lavere alkylestere derav, respektivt, hvoretter, om ønsket, en syre med ovenstående formel omdannes til farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske estere, amider og salter derav.
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO753168A NO753168L (no) | 1974-01-08 | 1975-09-17 | |
NO753169A NO753169L (no) | 1974-01-08 | 1975-09-17 | |
NO753167A NO753167L (no) | 1974-01-08 | 1975-09-17 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US05431794 US3894049A (en) | 1972-06-05 | 1974-01-08 | Disubstituted xanthone carboxylic acid compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO744506L true NO744506L (no) | 1975-08-04 |
Family
ID=23713448
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO744506A NO744506L (no) | 1974-01-08 | 1974-12-13 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS50126667A (no) |
AT (1) | AT339297B (no) |
AU (1) | AU7571774A (no) |
BE (1) | BE823030R (no) |
DE (1) | DE2461059A1 (no) |
DK (1) | DK645674A (no) |
ES (1) | ES433626A2 (no) |
FI (1) | FI334874A (no) |
FR (1) | FR2256755B2 (no) |
GB (2) | GB1464561A (no) |
NL (1) | NL7500218A (no) |
NO (1) | NO744506L (no) |
SE (1) | SE7415844L (no) |
ZA (1) | ZA747671B (no) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2136227A (en) * | 1983-03-07 | 1984-09-12 | Nat Res Dev | Direct Current Circuit Breakers |
-
1974
- 1974-11-20 FI FI3348/74A patent/FI334874A/fi unknown
- 1974-11-25 AU AU75717/74A patent/AU7571774A/en not_active Expired
- 1974-12-02 ZA ZA00747671A patent/ZA747671B/xx unknown
- 1974-12-06 BE BE151224A patent/BE823030R/xx active
- 1974-12-11 DK DK645674A patent/DK645674A/da unknown
- 1974-12-13 NO NO744506A patent/NO744506L/no unknown
- 1974-12-17 SE SE7415844A patent/SE7415844L/xx unknown
- 1974-12-23 DE DE19742461059 patent/DE2461059A1/de active Pending
- 1974-12-24 GB GB1296674A patent/GB1464561A/en not_active Expired
- 1974-12-24 GB GB4009076A patent/GB1464562A/en not_active Expired
- 1974-12-24 JP JP50001055A patent/JPS50126667A/ja active Pending
-
1975
- 1975-01-07 ES ES433626A patent/ES433626A2/es not_active Expired
- 1975-01-07 FR FR7500380A patent/FR2256755B2/fr not_active Expired
- 1975-01-08 AT AT9475A patent/AT339297B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-01-08 NL NL7500218A patent/NL7500218A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU7571774A (en) | 1976-05-27 |
ATA9475A (de) | 1977-02-15 |
FI334874A (no) | 1975-07-09 |
FR2256755B2 (no) | 1978-06-30 |
NL7500218A (nl) | 1975-07-10 |
JPS50126667A (no) | 1975-10-04 |
BE823030R (fr) | 1975-06-06 |
GB1464562A (en) | 1977-02-16 |
ES433626A2 (es) | 1977-07-01 |
ZA747671B (en) | 1976-07-28 |
SE7415844L (no) | 1975-07-09 |
DK645674A (no) | 1975-09-01 |
DE2461059A1 (de) | 1975-07-17 |
FR2256755A2 (no) | 1975-08-01 |
GB1464561A (en) | 1977-02-16 |
AT339297B (de) | 1977-10-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA3029857C (en) | Aromatic acetylene or aromatic ethylene compound, intermediate, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof | |
US4051141A (en) | Thieno[3,2-c]pyridine derivatives | |
JP3554352B2 (ja) | 置換されたベンゾイルグアニジンおよびそれらの製法 | |
US5340827A (en) | Phenylcarboxamide compounds which have useful pharmaceutical activity | |
US4110337A (en) | Triazolobenzodiazepines | |
CH653684A5 (fr) | Derives de carbostyrile, procede pour leur preparation et compositions les contenant. | |
US3952013A (en) | 1-Thiachromone-2-carboxylic acids and derivatives | |
NZ260505A (en) | Cyclic indole derivatives and medicaments thereof | |
US4036964A (en) | Isocarbostyril-3-carboxylic acid derivatives for the prophylaxis of asthma, hayfever and rhinitis | |
AU2020276005B2 (en) | 3-aryloxyl-3-five-membered heteroaryl propylamine compound, and crystal form and use thereof | |
US3992446A (en) | Substituted aminochlorobenzylamino guanidine compounds | |
US4027025A (en) | 8-Azapurine derivatives | |
NO744506L (no) | ||
US4011330A (en) | Vincaminic acid amides | |
US3891766A (en) | Methods of using substituted xanthone carboxylic acid compounds | |
NO753167L (no) | ||
US3835139A (en) | N-substituted acridone carboxylic acids and derivatives | |
US3975535A (en) | Anti-allergic-3-carboxy-isocoumarin compositions and methods of use | |
RU2081108C1 (ru) | Аддитивные соли кислот с основанием и фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью | |
US3962262A (en) | 1,8-naphthyridine compounds | |
US3803174A (en) | Substituted xanthone carboxylic acid compounds | |
NO753169L (no) | ||
CH628622A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen in 4-stellung substituierten 3-sulfamoylbenzoesaeuren. | |
JPS6324498B2 (no) | ||
US4189607A (en) | Anilionotropone derivatives |