NO340294B1 - Fast preparat omfattende pioglitazon eller et salt derav, glimepirid og polyoksyetylensorbitanfettsyreester - Google Patents

Description

Teknisk område

Foreliggende oppfinnelse angår et fast preparat omfattende en insulinsensitiserer, en insulinsekretagog og en polyoksyetylensorbitanfettsyreester anvendelig for behandling av diabetes.

Kjent teknikk

De følgende preparater inneholder en insulinsensitiserer som tiazolidindioner og en insulinsekretagog, er rapportert: 1) et farmasøytisk preprat omfattende en insulinsensitivitetsforsterker i kombinasjon med et eller flere antidiabetika, forskjellig fra forsterkeren når det gjelder virkningsmekanismer (se EP 749751 A); 2) et preprat omfattende synergistisk effektive mengder av et sulfonylurea antidiabetisk middel og glitazon antidiabetisk middel (se WO 98/36755); 3) et farmasøytisk preparat inneholdende en insulinsentitiserer, en insulinsekretagog og en farmasøytisk akseptabel bærer (se WO 98/57649); og 4) et farmasøytisk preparat inneholdende en insulinsensitiserer, en submaksimal mengde av en insulinsekretagog, og en farmasøytisk akseptabel bærer (se WO 99/03476).

I WO 03/066028 beskrives tabletter som inneholder metforminhydroklorid, glimeperid og Polysorbat 80. Metformin er en insulinsensitiserer.

Det er foretrukket at i et fast preparat omfattende en insulinsensitiserer og en insulinsekretagog, er de aktive bestanddeler biologisk ekvivalente de som inneholdes i to separate, faste preparater som en enkel, aktiv bestanddel.

Imidlertid har foreliggende oppfinnere funnet et problem i et fast preparat omfattende en insulinsensitiserer det vil si pioglitazon eller et salt derav og insulinsekretagog det vil si glimepirid for første gang, det vil si at de har funnet at nevnte faste preparat har den uønskede oppløsnings egenskapen til en glimepirid, det vil si at oppløsningshastigheten for en glimepirid fra nevnte faste preparat var langsommere enn den fra "et fast preparat inneholdende en glimepirid som en enkel, aktiv bestanddel".

Beskrivelse av oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnere har forsket grundig for å løse problemet ovenfor. Som et resultat har de funnet at oppløsningsegenskapen for en insulinsekretagog kunne forbedres ved å innarbeide en polyoksyetylensorbinafettsyreester i det faste preparatet og fullførte i henhold til dette foreliggende oppfinnelse.

Foreliggende oppfinnelse omfatter fast preparat, kjennetegnet ved at det består av et lag som inneholder pioglitazon eller et salt derav og et lag som inneholder glimepirid og et polyoksyetylensorbitanfettsyreester som inkluderer Polysorbat 20, Polysorbat 40, Polysorbat 60, Polysorbat 65 og Polysorbat 80 eller en blanding av to eller flere av nevnte polyoksyetylensorbitanfettsyrestere.

Det beskrives:

1. et fast preparat omfattende en insulinsensitiserer, en insulinsekretagog og en polyoksyetylensorbitanfettsyreester; 2. det faste preparatet ifølge punkt 1 ovenfor der insulinsensitisereren er pioglitazonhydroklorid; 3. det faste preparatet i henhold til punkt 1 ovenfor der insulinsekretagogene er et sulfonylureamiddel; 4. det faste preparatet i henhold til punkt 3 ovenfor der sulfonylureamidlet er i glimepirid; 5. det faste preparat ifølge punkt 1 ovenfor der polyoksyetylensorbitanfettsyreesteren er polysobat 80; 6. et fast preparat omfattende pioglitazonhydroklorid, glimepirid og Polysorbat 80;

og lignende.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

En insulinsensitiserer som kan benyttes, kan være et hvilket som helst medikament som gjenoppretter den forringende funksjonen hos en insulinreseptor til opprinnelig tilstand og derved forbedre insulinresistensen. Spesifikke eksempler på insulinsensitisereren inkluderer og pioglitazon, rosiglitazon, reglixan (JTT-501), GI-262570, netoglitazon (MCC-555), balaglitazon (DRF-2593), MB-13.1258, 5-(2,4-dioksazolidin-5-ylmetyl)-2-metoksy-N-[4-(trifluormetyl)benzyl]benzamid (KRP-297), rivoglitazon (CS-011), FK-614, forbindelser beskrevet i WO99/58510 (for eksempel (E)-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino] -4-fenylsmørsyre), tesaglitazar (AZ-242), ragaglitazar (NN-622), Muraglitazar (BMS-298585), ONO-5816, LM-4156, MBX-102, LY-519818, MX-6054, LY-510929, T-131, THR-0921 og lignende. Insulinsensitisereren kan være i form av et salt. Et slikt salt kan være et farmakologisk akseptabelt salt som salter med uorganiske baser, salter med organiske baser, salter med uorganiske syrer, salter med organiske syrer og salter med basiske eller sure aminosyrer.

Foretrukne eksempler på salter med uorganiske baser er salter med alkaliemetaller som natrium og kalium; jordalkaliemetaller som kalsium og magnesium; aluminium, ammonium og lignende.

Foretrukne eksempler på salter med organiske baser inkluderes salter med trimetylamin, trietylamin, pyridin, picolin, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, disykloheksylamin, N,N-dibenzyletylendiamin og lignende.

Foretrukne eksempler på salter med uorganiske syrer inkluderer salter med hydroklorid-hydrobrom-, saltpeter-, svovel-, eller fosforsyre og lignende.

Foretrukne eksempler på salter med organisk syrer inkluderer salter med maur-, eddik-, trifluoreddik, fumar-, oksal-, vin-, malein-, sitron-, rav-, eple-, metansulfon-, benzensulfon-, eller p-toluensulfonsyre og lignende.

Foretrukne eksempler på salter med basiske aminosyrer inkluderer salter med arginin, lysin, ornitin og lignende.

Foretrukne eksempler på salter med sure aminosyrer inkluderer salter med aspartinsyre, glutamimsyre og lignende.

Insulinsensitisereren kan være vannfri eller vandig.

Insulinsensitisereren i følge oppfinnelsen er pioglitazon eller et salt derav (fortrinnsvis hydroklorid), det beskrives også rosiglitazon eller et salt derav (fortrinnsvis maleat) og mer spesielt pioglitazonhydroklorid.

Insulinsensitisereren kan også være en blanding av to eller flere insulinsensitisere i egnet forhold.

Et insulinsekretagog kan inkludere sulfonylureamidler (for eksempel tolbutamid, glibenclamid, gliclazid, klorpropamid, tolazamid, acetoheksamid, glyclopyramid, glimepirid, glipizid, glybuzol) og ikke-sulfonylurea insulinsekretagoger (for eksempel repaglinid, nateglinid, mitiglinid eller dens kalsiumsalthydrat).

Insulinsekretagogen kan foreligge i en saltform tilsvarende til den ovenfornevnte insulinsensitiserer og kan være enten vandig eller vannfri.

Insulinsekretagogen i følge oppfinnelsen er et sulfonyluramiddel mer spesielt glimepirid.

Insulinsekretagogen kan også være en blanding av to eller flere insulinsekretagoger i egnet forhold.

Et polyoksyetylensorbitanfettsyreester som benyttet ifølge oppfinnelsen inkluderer Polysorbat 20, Polysorbat 40, Polysorbat 60, Polysorbat 65, Polysorbat 80 og lignende.

Polyoksyetylensorbitanfettsyreesteren er fortrinnsvis Polysorbat 80.

Polyoksyetylensorbitanfettsyreesteren som benyttet ifølge oppfinnelsen kan være en blanding av to eller flere polyoksyetylensorbitanfettsyreestere i egnet forhold.

Hvis natriumlaurylsulfat, en sukrosestearatester (HLB16) eller polyoksyetylen(160)polyoksypropylen(30)glykol (handelsnavn: Pluronic F68) benyttes i stedet for polyoksyetylensorbitanfettsyreesteren i det faste preparatet ifølge oppfinnelsen, kan det ikke oppnås noen utmerket forbedrende effekt på oppløsningsegenskapen for en insulinsekretagog.

De faste preparater ifølge oppfinnelsen er spesielt et fast preparat omfattende pioglitazonhydroklorid, glimepirid og Polysorbat 80.

Det faste preparatet ifølge oppfinnelsen kan inneholde additiver som vanligvis benyttes ved både farmasøytisk teknologisk området. Slike additiver inkluderer eksipienter, disintergranter, bindemidler, lubrikanter, fargestoffer, pHjusterere, stabilisatorer, korrigenser, søtnere, smaksstoffer, fluidiseringsmidler og lignende. Mengdene som benyttes av slike additiver bestemmes i overensstemmelse med de mengder som vanligvis benyttes på det farmasøytiske området.

Eksipienter inkluderer stivelse som mais-, potet-, hvete-, eller risstivelse og særlig pregelatiniserte (a) stivelser, pregelatinerte (a) stivelse og porøs stivelse; sakkarider eller sukkeralkoholer som laktose, fruktose, glukose, mannitol og sorbitol; vannfri kalsiumfosfat, krystallinsk cellulose, presipitert kalsiumkarbonat, kalsiumsilikat og lignende. Fordi det faste preparatet ifølge oppfinnelsen inneholder en polyoksyetylensorbitanfettsyreester har hardheten en tendens til å synke. Derfor inneholder det faste preparatet ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis krystallinsk cellulose som eksipient for å øke hardheten. Mengden som benyttes av krystallinsk cellulose er fortrinnsvis 5 til 60 vektdeler og mer spesielt 10 til 50 vektdeler basert på 100 vektdeler fast preparat.

Disintegranter inkluderer karboksymetylcellulose, karboksymetylcellulosekalsium, karboksymetylcellulosenatrium, kroskarmellosenatrium, krospovidon, lavsubstituerte hydroksypropylcellulose, hydroxypropylstivelse og lignende. Mengde som benyttes av disintegrantene er fortrinnsvis 0,5 til 25 vektdeler og mer spesielt 1 til 15 vektdeler, beregnet på 100 vektdeler fast preparat.

Bindemidler inkluderer hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, povidon (polyvinylpyrrolidon), gummiarabikumpulver og lignende. Mengden som benyttes av bindemidlet er fortrinnsvis 0,1 til 50 vektdeler og mer spesielt 0,5 til 40 vektdeler, beregnet på 100 vektdeler av det faste preparatet.

Lubrikanter eller smøremidler inkluderer magnesiumstearat, kalsiumstearat, talkium, sucrosefettsyreester, natriumstearylfumarat og lignende.

Fargestoffer inkluderer næringsfargestoffer som næringsgul nr. 5 (solnedgangsgul, det samme som næringsgul nr. 6 i De Forente Stater), næringsrød nr. 2 og næringsblå nr. 2; næringslaket pigmenter, jernsesquioksyd og lignende.

pH justerere inkluderer sitrat, fosfat, karbonat, tartrat, fumarat, acetat, aminosyresalt og lignende.

Stabilisatorer inkluderer tokoferol, edetattetranatrium, nikotinsyreamid, syklodekstriner og lignende.

Korrigensier inkluderer askorbin-, sitron-, vin-, eller eplesyre og lignende.

Søtnere inkluderr aspartam, acesulfam K, taumatin, sakkarinnatrium, dikaliumglysyrrizinat og lignende.

Smaksstoffer inkluderer mentol, peppermynteolje, lemonolje, vanillin og lignende.

Fluidiseringsmidlet inkluderer lett vannfri silisiumsyre, vandig silisiumdioksyd og lignende. Med det lette vannfrie silitsiumsyre inneholder vandig silisiumdioksyd (Si02-nH20) (der n angir et helt tall) som hovedbestanddel og inkluderer spesifikke Sylysia 320 (handelsnavn; Fuji Silysia Chemical LTD), AEROSIL 200 (handelsnavn, Nippon Aerosil CO., LTD) og lignende.

To eller flere av de ovenfornevnte additiver kan benyttes som en blanding i egnede forhold.

Doseringsformene for det faste preparatet ifølge oppfinnelsen inkluderer orale preparater som tabletter (inkludert sublingualtabeletter og intraoralt desintegrerende

tabletter), kapsler (inkluderende myke kapsler og mikrokapsler), pulver, granuler og trokér; og parenterale preparater som eksterne preparater (for eksempel transdermale preparater og salver eller lignende), suppositorier (for eksempel rektal suppositorier og vaginal suppositorier) og pellets. Disse preparater kan være preparater for kontrollert frigivning, for eksempel preparater for umiddelbare frigivninger eller preparater for vedvarende frigivning (for eksempel mikrokapsler for vedvarende frigivning). Det faste preparatet ifølge oppfinnelsen er fortrinnsvis en tablett (fortrinnsvis en sjikttabelett)

Det faste preparatet ifølge oppfinnelsen kan være i rund, kapslet- eller avlang form.

Innholdet av en insulinsensitiserer i det faste preparatet kan for eksempel være 0,01 til 98 vektdeler, foretrukket 1 til 90 vektdeler pr. 100 vektdeler av det faste preparatet ifølge oppfinnelsen.

Når insulinsensitisereren er pioglitasonhydroklorid er spesifikt innholdet av denne forbindelsen i det faste preparatet ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis 0,01 til 70 vektdeler og mer spesielt 2 til 60 vektdeler pr. 100 vektdeler fast preparat ifølge oppfinnelsen. Innholdet av en insulinsekretagog i det faste preparatet ifølge oppfinnelsen er for eksempel 0,01 til 95 vektdeler og særlig 0,03 til 90 vektdeler pr. 100 vektdeler av fast preparat ifølge oppfinnelsen.

Innholdet av polyoksyetylensorbitanfettsyreester i det faste preparatet ifølge oppfinnelsen er for eksempel 0,01 til 30 vektdeler og særlig 0,05 til 20 vektdeler, mer spesielt 0,2 til 1 vektdeler pr. 100 vektdeler fast preparat ifølge oppfinnelsen.

Når en polyoksyetylensorbitanfettsyreester innarbeides i et preparat blir polyoksyetylansorbitanfettsyreesteren oksidert for å generere formaldehyde som ugunstig kan påvirke stabiliteten for en aktiv bestanddel i preparatet. Videre forårsakes en reduksjon og hardheten av et preparat ved en økning i innholdet av en polyoksylensorbintanfettsyreester i preparatet. Derfor er innholdet av en polyoksylensorbintanfettsyreester i preparatet ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis den minimale mengde som er tilstrekkelig til å gi den ønskede effekt (for eksempel forbedring av oppløsningsegenskapen for en insulinsekretagog), for eksempel 0,7 vektdeler er mindre enn 100 vektdeler av det faste preparat ifølge oppfinnelsen.

Det faste preparatet ifølge oppfinnelsen kan fremstilles som nevnt over ved å formulere en insulinsensitiserer, en insulinsekretagog og en polyoksyetylensorbitanfettsyreester sammen med, hvis nødvendig, de ovenfornevnte additiver i henhold til en konvensjonell metode på det farmasøytiske området.

Formuleringer kan gjennomføres ved å kombinere blanding, granulering, fylling i kapsler, komprimering, belegning og lignende. Blandingen gjennomføres ved bruk av en blander som en V-formet blander eller en tumbleblander og granuleringen gjennomføres ved bruk av en granulator som en høyhastighetsrørgranulator eller en virvelfiltergranulator. Kompresjonen gjennomføres for eksempel ved bruk av en enkeltstanse tabletteringsmaskin eller en roterende tabletteringsmaskin og benytter vanligvis ett trykk på 1 til 35 kN/cm2. Belegning gjennomføres for eksempel ved bruk av en filmbelegningsmaskin og en belegningsbase kan for eksempel være en sukkerbelegningsfase, en vannoppløselig filmbelegningsfase, en enterisk filmbelegningsfase, en belegningsbase for en film for vedvarende frigivning eller lignende.

Sukkerbelegningsbase kan for eksempel være sakkarid eller sukkeralkohol som sakkarose eller erytritol, og kan også benyttes i kombinasjon med en eller flere spesier valgt blant talkum, presipitert kalsiumkarbonat, gelatin, gummiert arabikum, pullulan, karnaubavoks og lignende.

Den vannoppløselige filmbelegningsbase inkluderer cellulosepolymerer som hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksyetylcellulose og metylhydroksyetylcellulose; syntetiserte polymerer som polyvinylacetal-dietylaminoacetat, aminoalkylmetakrylatkopolymer E [Eudragit E (handelsnavn), Roehm Pharma] og povidon (polyvinylpyrrolidon); polysakkarider som pullulan; og lignende.

Den enteriske filmbelegningsbase inkluderer cellulosepolymerer som hydroksypropylmetylcelluloseftalat, hydroksypropylmetylcelluloseacetatsuccinat, karboksymetyletylcellulose og celluloseacetatftalat; akrylsyrepolymerer som metakrylsyrekopolymer L [Eudragit L (handelsnavn), Roehm Pharma], metakrylsyrekopolymer LD [Eudragit L-3OD55 (handelsnavn), Roehm Pharma] og metakrylsyrekopolymer S [Eudragit S (handelsnavn), Roehm Pharma] ;naturlige produkter som shellac; og lignende.

Filmbelegningsbasen for vedvarende frigivning inkluderer cellulosepolymerer som etylcellulose; akrylsyrepolymerer som aminoalkylmetakrylatkopolymer RS [Eudragit RS (handelsnavn), Roehm Pharma] og etylakrylat/metylmetakrylatkopolymer suspensjon [Eudragit NE (handelsnavn), Roehm Pharma]; celluloseacetat; og lignende.

To eller flere av de ovenfornevnte belegningsbaser kan blandes inn i et egnet forhold og så benyttes. I et belegningstrinn kan det også benyttes belegningsadditiver.

Belegningsadditivene inkluderer et lysblokkeringsmiddel og eller et farvestoff som titaniumdioksid, talkum og jernsesquioksid; en mykner som polyetylenglykol, trietylcitrat, ritsinusolje og polysorbat; organisk syre som sitron-, vin-, eple- eller andre askorbinsyre; og lignende.

Belegning gjennomføres i og for seg kjent måte, for eksempel ved bruk av en filmbelegningsmaskin.

Det faste preparatet ifølge oppfinnelsen kan trykkes med et merke eller en bokstav for identifisering og kan ha en spaltelinje for deling.

Det faste preparatet ifølge oppfinnelsen fremstilles fortrinnsvis ved følgende prosesser.

1) Etter at en insulinsensitiserer det vil si pioglitazon eller salter derav og en insulinsekretagog det vil si glimepirid, er blandet med additiver som eksipienter, blir

blandingen granulert med den sprayes med en dispersjon eller en oppløsning av en polyoksyetylensorbitanfettsyreester (fortrinnsvis Polysorbat 80) og additiver som bindemidler i et oppløsningsmiddel (for eksempel vann) de resulterende granuler blandes med additiver som disintegranter og lubrikanter og komprimeres deretter hvis nødvendig for å gi det faste preparatet ifølge oppfinnelsen. 2) Etter at en insulinsensitiserer det vil si pioglitazon eller salter derav er blandet med additiver som eksipienter blir blandingen granulert mens den sprayes med en dispersjon eller oppløsning av en insulinsekretagog det vil si glimepirid, en polyoksyetylensorbitanfettsyreester (fortrinnsvis Polysorbat 80) og additiver som bindemidler i et oppløsningsmiddel (for eksempel vann). De resulterende granuler blandes med additiver som disintegranter og lubrikanter og komprimeres så hvis nødvendig for å gi det faste preparatet ifølge oppfinnelsen. 3) Etter at en insulinsensitiserer det vil si pioglitazon eller salter derav er blandet med additiver som eksipienter blir blandingen granulert mens den sprayes med en dispersjon eller oppløsning av additiver som bindemidler (fortrinnsvis povidon) i et oppløsningsmiddel (for eksempel vann)

Etter at en insulinsekretagog det vil si glimepirid er blandet med additiver som eksipienter blir blandingen granulert mens den sprayes med en dispersjon eller en oppløsning av en polyoksyetylensorbitanfettsyreester (fortrinnsvis Polysorbat 80) og additiver som bindemidler i et oppløsningsmiddel (for eksempel vann).

Granulene inneholdende insulinsensitiseren og granulene inneholdende insulinsekretagogen, oppnås som beskrevet, blandes med additiver som disintergranter og lubrikanter og komprimeres og hvis nødvendig for å gi det faste preparat ifølge oppfinnelsen. 4) Etter at insulinsensitisereren er blandet med additiver som eksipienter blir blandingen granulert med at den sprayes med en dispersjon eller oppløsning av additiver som bindemidler (fortrinnsvis povidon) i et oppløsningsmiddel (fortrinnsvis vann).

En dispersjon eller oppløsning av insulinsekretagogen, en polyoksyetylensorbitanfettsyreester (fortrinnsvis Polysorbat 80) og additiver som bindemidler i et oppløsningsmiddel (for eksempel vann) og granuleres ved spraying på additiver som eksipienter.

Granulene inneholdende insulinsensitisereren og granulene inneholdende insulinsekretagogen, oppnådd på denne måten, blandes sammen med additiver som disintegranter og lubrikanter, og komprimeres så hvis nødvendig for å gi det faste preparat ifølge oppfinnelsen. 5) Etter at insulinsensitisereren er blandet med additiver som eksipienter blir blandingen granulert mens den sprayes med en dispersjon eller en oppløsning av additiver som bindemidler (fortrinnsvis povidon) i et oppløsningsmiddel (for eksempel vann). De resulterende granuler blandes med additiver som disintergranter og smøremidler for å oppnå blandet pulver.

En dispersjon eller oppløsning av insulinsekretagogen, en polyoksyetylensorbitanfettsyreester (fortrinnsvis Polysorbat 80) og additiver som bindemidler i et oppløsningsmiddel (for eksempel vann) granuleres ved spraying på additiver som eksipienter. De resulterende granuler blandes med additiver som disintergranter og smøremidler for å oppnå et blandet pulver.

Det blandete pulver inneholdende insulinsensitisereren og det blandede pulver inneholdende insulinsekretagogen, oppnådd på denne måte, bringes i sjikt og komprimeres deretter for å gi det faste preparat (en tosjiktstablett) ifølge oppfinnelsen. 6) Etter at insulinsensitisereren er blandet med additiver som eksipienter granuleres blandingen mens den sprayes med en dispersjon eller oppløsning av additiver som bindemidler (fortrinnsvis povidon) i et oppløsningsmiddel (for eksempel vann). De resulterende granuler blandes med additiver som disintegranter og lubrikanter og komprimeres så til en kjernetablett.

En dispersjon eller oppløsning av insulinsekretagogen, en polyoksyetylensorbitanfettsyreester (fortrinnsvis Polysorbat 80) og additiver som bindemidler i et oppløsningsmiddel (for eksempel vann) granuleres ved spraying på additiver som for eksempel eksipienter. De resulterende granuler blandes med additiver som disintegranter og lubrikanter for å oppnå et blandet pulver.

Det således oppnådde blandete pulver som yttersjikt og den ovenforbeskrevne kjernetabletter komprimeres for å gi det faste preparat (en tørrbelagt tablett) ifølge oppfinnelsen. 7) Etter at insulinsensitiseren er blandet med additiver som eksipienter ble blandingen granulert mens den sprayes med en dispersjon eller oppløsning av additiver som bindemidler (fortrinnsvis povidon) i et oppløsningsmiddel (for eksempel vann). De resulterende granuler blandes med additiver som disintegranter og lubrikanter og komprimeres deretter til en tablett. Denne tablett belegges med en filmoppløsning av insulinsekretagogen, en polyoksyetylensorbitanfettsyreester (fortrinnsvis Polysorbat 80), en belegningsbase og additiver som et lysblokkerende middel for å gi det faste preparat (en filmbelagt tablett) ifølge oppfinnelsen.

Blant disse prosesser er den ovenforbeskrevne prosess 5) foretrukket. Et fast preparat som er oppnådd ved prosess 5) ovenfor er utmerket når det gjelder oppløsningsegenskaper av insulinsensitisereren og en insulinsekretagogen, og har spesifikt den utmerkede oppløsningsegenskap til insulinsekretagogen som er ekvivalent med den til "et fast preparat inneholdende insulinsekretagogen som eneste aktiv bestanddel". Et fast preparat oppnådd ved prosess 5) ovenfor er også utmerket når det gjelder innholdets enhetlighet når det gjelder insulinsekretagogen.

Mellom individuelle doseringsenheter (for eksempel tabletter) av det faste preparat ifølge oppfinnelsen er det liten variasjon i insulinsekretagoginnholdet. Det faste preparat ifølge oppfinnelsen har god lagringsstabilitet og viser stabil, medisinsk effektivitet.

Det faste preparat ifølge oppfinnelsen er fortrinnsvis et fast preparat bestående av "et sjikt innholdende insulinsensitisereren" og "et sjikt inneholdende insulinsekretagogen og et polyoksyetylensorbitanfettsyreester".

Det beskrevne "sjikt inneholdende insulinsensitisereren" inneholder fortrinnsvis ytterligere eksipienter (for eksempel laktose) og bindemidler (for eksempel povidon) og kan videre inneholde disintegranter (for eksempel kroskarmellosenatrium) og lubrikanter (for eksempel magnesiumstearat). Når det nevnte "sjikt inneholdende insulinsensitisereren" inneholder povidon som et bindemiddel, oppnås det et fast preparat som er utmerket hva angår oppløsning av insulinsensitisereren fra det faste preparat, for eksempel et fast preparat som har et stabilt oppløsningsmønster for en insulinsensitiserer og der det er liten forskjell i oppløsningsmønster et (særlig oppløsningsmønsteret ved begynnelsen av oppløsningen) mellom de individuelle doseringsenheter av det nevnte preparat.

Insulinsensitiseren i dette "sjikt inneholdende insulinsensitisereren" er fortrinnsvis pioglitazonhydroklorid.

Det nevnte "sjikt inneholdende en insulinsekretagog og en polyoksyetylensorbitanfettsyreester" inneholder fortrinnsvis ytterligere eksipienter (for eksempel laktose, krystallinsk cellulose, eller en blanding derav) og bindemidler (for eksempel hydroksypropylcellulose) og kan videre inneholde disintegranter (for eksempel kroskarmellosenatrium) og lubrikanter (for eksempel magnesiumstearat). Når "sjikt inneholdende en insulinsekretagog og en polyoksyetylensorbitanfettsyreester" inneholder krystallinske cellulose som eksipienter oppnås det et fast preparat med økende hardhet, for eksempel et fast preparat som ikke sprekker eller brytes opp ved formulering, overføring, avgivelse eller administrering.

Insulinsekretagogen og polyoksyetylensorbitanfettsyreesteren i det nevnte "sjikt inneholdende en insulinsekretagog og en polyoksyetylensorbitanfettsyreester" er fortrinnsvis glimepirid henholdsvis Polysorbat 80.

Det ovenfornevnte "faste preparat bestående av et sjikt inneholdende en insulinsensitiserer og et sjikt inneholdende et insulinsekretagog og et polyoksyetylensorbitanfettsyreester" er fortrinnsvis et fast preparat (fortrinnsvis en sjikttablett) oppnådd ved den ovenfornevnte prosess 5).

Det faste preparatet ifølge oppfinnelsen kan administreres oralt eller parenteralt til pattedyr (for eksempel mus, rotter, kaniner, katter, hunder, kveg, hester, aper, mennesker og andre) på sikker måte.

Det faste preparatet ifølge oppfinnelsen kan anvendes som et forebyggings- og terapimiddel for eksempel mot diabetes (for eksempel type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestasjonell diabetes, osv.), hyperlipemi (for eksempel hypertriglyceridemi, hyperkolesterolemi, hypo-høydensitetslipoproteinemi, postprandial hyperlipemi, etc), forringet glukosetoleranse (IGT), diabetisk komplikasjoner [for eksempel neuropati, nefropati, retinopati, katarakt, makroangiopati, osteopeni, diabetisk hyperosmolar koma, infeksjoner (for eksempel luftveisinfeksjon, urinveisinfeksjon, alimentærkanalinfeksjon, dermal mykner infeksjon, nedre lem infeksjon, også videre), diabetisk gangrene, xerostomi, hypacusis, cerebrovaskulære forstyrrelser, perifere blodsirkulasjons-forstyrrelser, osv.], obesitet, osteoporose, kakeksi (for eksempel cancerøs kakeksi, tuberkuløs kakeksi, diabetisk kakeksi, hemopatisk kakeksi, endokrinopatisk kakeksi, infeksiøs kakeksi, eller ATDS-indusert kakeksi), fettlever, hypertensjon, polysystisk ovarisyndrom, renalsykdom (for eksempel diabetisk nefropati, glomerulonefritt, glomerulosklerose, nefrotisk syndrom, hypertensiv nefrosklerose, sluttetrinnsrenale sykdommer osv.), muskulær dystrofi, myokardialt infarkt, angina pektoris, cerebrovaskulære forstyrrelser (for eksempel cerebralt infarkt, cerebralt slag), insulinresistent syndrom, syndrom X, dysmetabolisk syndrom, hyperinsulinemi, hyperinsulinemi-indusert sensorisk forstyrrelser, tumorer (for eksempel leukemi, brystcancer, prostatacancer, hudcancer, osv.), irritabelt tarmsyndrom, akutt/kronisk diarre, inflammatoriske sykdommer [for eksempel Alzheimers sykdom, kronisk reumatoid artritt, spondylitts deformans, artritts deformans, lumbago, gikt, postoperativ eller traumatisk inflammasjon, svelling eller opphovning, neuralgi, paryngitt, cystitik, hepatitt (inkludert ikke-alkoholisk fetthepatitt), pneumoni, pancreatitt, inflammatorisk colonsykdom, ulcerøs kolitt osv.], visceral obesitets syndrom, eller arteriosklerose (for eksempel aterosklerose, osv.).

Det faste preparat ifølge oppfinnelsen er også brukbart for sekundær forebygging av de ovenfor nevnte, forskjellige sykdommer (for eksempel sekundær forebygging av kardiovaskulære evenementer som myokardialt infarkt) og inhibering av progresjon av disse sykdommer (for eksempel inhibering av progresjonen fra forringet glukosetoleranse til diabetes, eller inhibering av progresjonen til arteriosklerose hos pasienter med diabetes).

En dose av preparatet ovenfor ifølge oppfinnelsen kan være en effektiv mengde basert på insulinsensitisereren og insulinsekretagogen inneholdt i det faste preparatet.

Den effektive mengde av en insulinsensitiserer er vanligvis 0,01 til 500 mg/dag, og særlig 0,1 til 100 mg/dag per voksen (60 kg kroppsvekt).

Når insulinsensitisereren er pioglitazon hydroklorid i følge oppfinnelsen, er den effektive mengde av denne forbindelse vanligvis 7,5 til 60 mg/dag, og særlig 15 til 60 mg/dag pr voksen (60 kg kroppsvekt).

Insulinsensitiseren kan også være rosiglitazonmaleat, da er den effektive mengde av denne forbindelse vanligvis 1 til 12 mg/dag, og særlig 2 til 8 mg/dag pr voksen (60 kg kroppsvekt).

Den effektive mengde av en insulinsekretagog er vanligvis 0,01 til 10.000 mg/dag, og særlig 0,1 til 5.000 mg/dag pr voksen (60 kg kroppsvekt).

Når insulinsekretagogen er et sulfonylureamiddel (og særlig glimepirid), er den effektive mengde av sulfonylureamidlet (og særlig glimepirid) vanligvis 0,1 til 100 mg/dag, og fortrinnsvis 1 til 10 mg/dag pr voksen (60 kg kroppsvekt).

Det faste preparatet ifølge oppfinnelsen administreres fortrinnsvis i en eller to ganger daglig og mer spesielt en gang daglig til de ovenfornevnte pattedyr. Særlige blir det faste preparat ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis administrert en gang før frokost til pattedyrene.

Det faste preparat ifølge oppfinnelsen er fortrinnsvis et fast preparat inneholdende pioglitazonhydroklorid og glimepirid, og mer spesielt en tablett (særlig en sjikttablett) inneholdende 30 mg pioglitazonhydroklorid og 2 mg glimepirid, en tablett (fortrinnsvis en sjikttablett) inneholdende 30 mg pioglitazonhydroklorid og 4 mg glimepirid, en tablett (fortrinnsvis en sjikttablett) inneholdende 45 mg pioglitazonhydrohydroklorid og 4 mg glimepirid, eller lignende.

Det faste preparatet ifølge oppfinnelsen kan benyttes i kombinasjon med et eller flere medikamenter (heretter angitt som ledsagende medikamenter) valgt fra diabetiske behandlingsmidler, diabetiske komplikasjonsbehandlingsmidler, hyperlipemibehandlingsmidler, hypotensivmidler, anti-obesitetsmidler, diuretika og antitrombotika. Disse aktive komponenter kan være lavmolekylære forbindelser eller makromolekulære proteiner, polypeptider, antistoffer, vaksiner eller lignende. To eller flere av disse aktive komponenter kan blandes i egnede forhold for anvendelse.

De diabetiske behandlingsmidler inkluderer insulinpreparater (for eksempel dyre avledete insulinpreparater ekstrahert fra bovin- eller svinepankreas; human insulinpreparater som er syntetisert ved genetiske konstruksjoner ved bruk av Escherichia coli eller gjær; insulinsink; protamininsulinsink; insulinfragmenter eller derivater (for eksempel INS-1) osv.), a-glukosidamidinhibitorer (for eksempel voglibos, acarbose, miglitol, emiglitat, osv.), biguanid midler [for eksempel fenformin, metformin, buformin, eller deres salter (for eksempel hydroklorid, fumarat, sukkinat), osv.], dipeptidylpeptidase IV inhibitorer (for eksempel NVP-DPP-278, PT-100, NVP-DPP-728, LAF237, P32/98, P93/01, TS-021 osv.), 03 agonister (for eksempel CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ-40140, etc), amylinagonister (for eksempel pramlintid osv.), fosfotyrosin fosfataseinhibitorer (for eksempel natriumvanadat osv..), glykoneogeneseinhibitorer (for eksempel glykogen fosforylaseinhibitorer, glukose-6-fosfataseinhibitorer, glukagonantagonister, osv.), natriumglukose kotransportør (SGLUT) inhibitorer (for eksempel T-1095 osv.), 11P-hydroksysteroiddehydrogenaseinhibitorer (for eksempel BVT-3498), adiponectin eller agonister derav, IKK inhibitorer (for eksempel AS-2868), leptin sensitivitetsforbedredemidler, somatostatinreseptoragonister (for eksempel forbindelser som beskrevet i WO01/25228, WO03/42204, W098/44921, W098/45285, og W099/22735), glukokinaseaktivatorer (for eksempel Ro-28-1675) og lignende.

Diabeteskomplikasjonsmidlene inkluderer aldosereduktaseinhibitorer (for eksempel tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minalrestat, fidarestat (SNK-860), CT-112, etc), neurotropiske faktorer (for eksempel NGF, NT-3, BDNF, osv.), neurotropisk faktor produksjon/sekresjonspromoterer [for eksempel neurotrofin produksjon/sekresjonspromoterer beskrevet i WO01/14372, for eksempel 4-(4-klo fenyl)-2-(2-metyl-l-imidazolyl)-5-(3-(2-metylfenoksy)propyl)oksazol) osv.], PKC inhibitorer (for eksempel ruboksistaurin mesylat (LY-333531) osv.), AGE inhibitorer (for eksempel ALT946, pimagedin, piratksatin, N-fenacyltiazolium bromid (ALT766), EXO-226, ALT-711, pyridorin, pyridoksamin osv.), reaktive oksygenfangere (som tioeddik thioctisk syre), cerebral vasodilatorer (for eksempel tiaprid, mexiletin, osv), somatostatinreseptoragonister (som BIM23190), og apoptosis signal regulerende kinase-1 (ASK-1) inhibitorer.

Hyperlipemibehandlingsmidler inkluderer HMG-CoA reduktaseinhibitorer (for eksempel pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, lipantil, cerivastatin, itavastatin (pitavastatin), rosuvastatin (ZD-4522) eller deres salter (natrium- eller kalsiumsalter, osv.) osv.), fibratforbindelser (for eksempel benzafibrat, beclobrat, binifibrat, ciprofibrat, clinofibrat, clofibrat, clofibric syre, etofibrat, fenofibrat, gemfibrozil, nicofibrat, pirifibrat, ronifibrat, simfibrat, teofibrat, osv.), skvalensyntaseinhibitorer (for eksempel forbindelsene som beskrevet i WO97/10224, for eksempel 1-[[(3R, 5S)-l-(3-acetoksy-2,2-dimetylpropyl)-7-klor-5-(2,3-dimetoksyfenyl)-2-okso-l,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzoksazepin-3-yl]acetyl]piperidin-4-eddiksyre etc), AC AT inhibitorer (for eksempel Avasimibe, Eflucimibe, osv.), anion-bytteharpikser (for eksempel kolestyramin osv.), probukol, nikotinsyremedikamenter (for eksempel nicomol, niceritrol, osv.), etylicosapentat, fytosterol (for eksempel soysterol), y-oryzanol, osv.) og lignende.

De hypotensive medikamenter inkluderer angiotensin konventerende enzyminhibitorer (for eksempel captopril, enalapril, delapril, osv.), angiotensin II antagonister (for eksempel candesartan, cilexetil, losartan, eprosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, tasosartan, olmesartan medoxomil, l-[[2'-(2,5-dihydro-5-okso-4H-l,2,4-oksadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-2-etoksy-lH-benzimidazol-7-karboksylsyre osv.), kalsium antagonister (for eksempel manidipin, nifedipin, nicardipin, amlodipin, efonidipin, osv.), kaliumkanalåpnere (for eksempel levcromakalim, L-27152, AL 0671, NTP-121, etc), klonidin og lignende.

Antiobesitetsmedikamentene inkluderer antiobesitetsmedikamenter som virker på sentralnervesystemet [for eksempel deksfenfluramin, fenfluramin, fentermin, sibutramin, amfepramon, deksanfetamin, mazindol, fenylpropanolamin, klobenzorex; MCH reseptorantagonister (for eksempel SB-568849, SNAP-7941, forbindelser beskrevet i WO01/82925 og WO01/87834) osv.); neuropeptid Y antagonister (for eksempel CP-422935); kannabinoidreseptorantagonister (for eksempel SR-141716, SR-147778); grelinantagonister; 11 P-hydroksysteroiddehydrogenase inhibitorer (for eksempel BVT-3498), osv.], pankreatisklipaseinhibitorer (for eksempel orlistat, ATL-962 osv.), p3 agonister (for eksempel CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ-40140, osv), peptidiske anorektika (for eksempel leptin, CNTF (ciliær neurotrofiske faktorer), osv.), kolecystokininagonister (for eksempel lintitript, FPL-15849, osv.), fødeinhibitorer (for eksempel P-57) og lignende.

De nevnte diuretika inkluderer xantinderivater (for eksempel natriumsalicylat-teobromin, kalsiumsalicylatteobromin, osv.), tiazidmidler (for eksempel etiazid, syklopentiazid, triklormetiazid, hydroklortiazid, hydroflumetiazid, benzylhydroklortiazid, penflutizid, polytiazid, metyklotiazid, osv.), antialdosteron medikamenter (for eksempel spironolacton, triamteren, osv.), karbonanhydrase inhibitorer (for eksempel acetazolamid, osv.), klorbenzensulfonamidmedikamenter (for eksempel klortalidon, mefrusid, indapamid, osv.), azosemid, isosorbid, etacrynsyre acid, piretanid, bumetanid og furosemid.

Antitrombotiske medikamenter inkluderer heparin (for eksempel heparinnatrium, heparinkalsium, dalteparinnatrium osv.), warfarin (for eksempel warfarinkalium osv.), antitrombinmidler (for eksempel aragatroban osv.), trombolytiske midler (for eksempel urokinase, tisokinase, alteplase, nateplase, monteplase, pamiteplase, osv.), plateaggregeringsinhibitorer (for eksempel ticlopidin hydroklorid, osv.), cilostazol, etylicosapentat, beraprostnatrium og sarpogrelathydroklorid og lignende.

Tidsaspektet for administrering av det faste preparatet ifølge oppfinnelsen og et ledsagende medikament er ikke begrenset og de kan administreres samtidig eller tiltidsforskutte punkter. Alternativt kan en enkel doseringsform inneholde det faste preparatet ifølge oppfinnelsen og et ledsagende medikament administreres til et individ.

En dose av et ledsagende medikament kan velges hensiktsmessig basert på den kliniske dose. Kombinasjonsforholdet mellom det faste preparatet ifølge oppfinnelsen og et

eventuelt ledsagende medikament kan velges hensiktsmessig avhengig av individet som skal motta dosen, administreringsveien, sykdommer som behandles, symptomene og en kombinasjon av medikamenter. Der individet som skal motta dosen er et menneske kan 0,01 til 100 vektdeler av et ledsagende medikament benyttes pr. 1 vektdel av det faste preparat.

Ved således å benytte et ledsagende medikament kan overlegne effekter som 1) forsterket virkning av det faste preparatet ifølge oppfinnelsen og et ledsagendee medikament (synergistisk medikamentvirkning), 2) reduserte doser av det faste preparatet ifølge oppfinnelsen eller et ledsagende medikament (reduksjon i dosene sammenlignet med de som benyttes når de administreres individuelt), og 3) redusert, ugunstige effekter av det faste preparat ifølge oppfinnelsen og et ledsagende medikament, kan oppnås.

Nedenfor skal oppfinnelsen forklares i større detalj under en henvisning til eksempler og forsøkseksempler som ikke er ment å skulle begrense oppfinnelsen.

I de følgende eksempler, ble produkter som tilfredsstiller den Japanske Farmacopoei 14.utgave eller Japanske Farmasøytiske Eksipienter 2003, benyttes som forskjellige additiver som laktose, hydroksypropylcellulose, kroskarmellosenatrium, magnesium-tearat, krystallinsk cellulose og Polysorbat 80.

Eksempel 1

Glimepirid (10 g) ble dispergert og suspandert i 150 g oppløsning av 7,5 g hydroksypropylcellulose i vann og så blandet med 1,5 g Polysorbat 80. Den resulterende blandete oppløsning ble granulert ved spraying på en blanding av 82,65 g pioglitazonhydroklorid og 179,35 g laktose i en virvelsjikt granulator (LAB-1, fra Powrex Corp.). Til en del på 28,1 g av det således oppnådde granulat ble det satt 1,8 g kroskarmellosenatrium og 0,1 g magnesiumstearat og det hele ble blandet. Den resulterende blanding på 120 mg ble komprimert ved et tabletteringstrykk på 1,0 tonn/cm2 (7,0 mm<t> flat-overflate med skrådd kant) ved bruk av Autograph AG-50 kN, fremstilt av Shimadzu Corp.), for å oppnå en tablett.

Eksempel 2

10 g glimepirid ble dispergert og suspandert i 150 g oppløsning av 7,5 g hydroksypropylcellulose i vann og så blandet med 1,5 g Polysorbat 80. Den resulterende blandete oppløsning ble granulert ved spraying på 272 g laktose i en virvelsjikt granulator (LAB-1,fremstilt av Powrex Corp.), for å oppnå granuler inneholdende glimepirid.

En blanding av 82,65 g pioglitazonhydroklorid og 190,85 g laktose ble granulert under spraying med 150 g oppløsning av 7,5 g hydroksypropylcellulose i vann i en virvelsjikt granulator (LAB-1, fremstilt av Powrex Corp.), for å oppnå granuler inneholdende pioglitazonhydroklorid.

14,05 g granuler inneholdende glimepirid og 14,05 g granuler inneholdende pioglitazonhydroklorid ble blandet med 1,8 g kroskarmellosenatrium og 0,1 g magnesiumstearat. Den således oppnådde blanding ble i en mengde på 240 mg presset ved et tabletteringstrykk på 1,0 tonn/cm<2>(8,5 mm<t> flat-overflate med en skrådd kant) ved bruk av Autograph (AG-50 kN, fremstilt av Shimadzu Corp.), for å oppnå en

tablett.

Eksempel 3

12 g glimepirid ble dispergert og suspandert i 180 g oppløsning av 9 g hydroksypropylcellulose i vann og så blandet med 10 g vandig 18% Polysorbat 80 oppløsning. Den resulterende, blandede oppløsning ble granulert ved spraying på 206,4 g laktose i en virvelsjiktgranulator (LAB-1, fremstilt av Powrex Corp.). Til en del på 22,94 g av det således oppnådde granulatet ble det satt 2,16 g kroskarmellosenatrium, 10,81 g krystallinsk cellulose og 0,12 g magnesiumstearat og det hele ble blandet for å gi et blandet pulver inneholdende glimepirid.

120 mg av det således oppnådde blandede pulver inneholdende glimepirid og 120 mg blandet pulver, oppnådd ved blanding av 28,1 g granuler inneholdende pioglitazonhydroklorid oppnådd i eksempel 2 med 1,8 g kroskarmellosenatrium og 0,1 g magnesiumstearat ble komprimert i sjikt ved et tabletteringstrykk på 1,0 tonn/cm<2>(8,5

mm<t> flat-overflate med en skrådd kant) ved bruk av Autograph (AG-50 kN, fremstilt av Shimadzu Corp.), for å oppnå en sjikttablett.

Eksempel 4

40 g glimepirid ble dispergert og suspandert i 900 g av en oppløsning av 45 g hydroksypropylcellulose i vann og så blandet med 45 g vandig 20% Polysorbat 80 oppløsning. Den resulterende blandede oppløsning ble granulert ved spraying på en blanding av 1052 g laktose og 360 g krystallinsk cellulose i en virvelsjikt granulator (MP-10, fremstilt av Powrex Corp.). Dette granulatet ble gjennomført i 7 satser og de resulterende granuler ble blandet. Til 9,370,7 g av de således oppnådde granuler ble det satt 672 g kroskarmellosenatrium, 1120 g krystallinsk cellulose og 37,3 g magnesiumstearat og det hele blandet for å oppnå et blandet pulver inneholdende glimepirid.

En blanding av 496 g pioglitazonhydroklorid, 1,072 g laktose og 108 g kroskarmellosenatrium ble granulert ved spraying med 540 g av en oppløsning av 54 g povidon i vann i en virvelsjiktgranulator (MP-10, fremstilt av Powrex Corp.). Denne granulering ble foretatt med 7 satser og de resulterende granuler ble blandet. Til 11,147,6 g av de således oppnådde granuler ble det satt 406 g kroskarmellosenatrium og 46,4 g magnesiumstearat og det hele ble blandet og man oppnådde et blandet pulver inneholdende pioglitazonhydroklorid. 90 mg av det blandete pulveret inneholdende glimepirid og 120 mg av det blandete pulveret inneholdende pioglitazonhydroklorid, oppnådd på denne måte, ble komprimert i sjikt ved et tabletteringstrykk på 5,5 kN/punch (8.0 mm<t> convex-flate) ved bruk av en roterende tabletteringsmaskin (AQUARIUS 0512LD2AX, fremstilt av Kikusui Seisakusho Ltd.) for å oppnå en sjikttablett inneholdende 30 mg pioglitazonhydroklorid og 2 mg glimepirid pr. tablett.

Eksempel 5

180 mg blandet pulver inneholdende glimepirid og 120 mg blandet pulver inneholdende pioglitazonhydroklorid i eksempel 4, ble komprimert i sjikt ved et tabletteringstrykk på 7,8 kN/punch (9,0 mm<t> convex-flate) ved bruk av en roterende tabletteringsmaskin (AQUARIUS 0512LD2AX, fremstilt av Kikusui Seisakusho Ltd.) for å oppnå en sjikttablett inneholdende 30 mg pioglitazonhydroklorid og 4 mg glimepirid pr. tablett.

Eksempel 6

180 mg av det blandete pulver inneholdende glimepirid og 180 mg blandet pulver inneholdende pioglitazonhydroklorid oppnådd i eksempel 4 ved å komprimere i sjikt ved et tabletteringstrykk på 7,6 kN/punch (9,5 mm<t> flat-overflate med skrådd kant) ved bruk av en roterende tabletteringsmaskin (AQUARIUS 0512LD2AX, fremstilt av Kikusui Seisakusho Ltd.) for å oppnå en sjikttablett inneholdende 45 mg pioglitazonhydroklorid og 4 mg glimepirid pr. tablett.

Sammenligningseksempel

12 g glimepirid ble dispergert og suspendert i 180 g av en oppløsning av 9 g hydroksypropylcellulose i vann. Den resulterende oppløsning ble granulert ved spraying på 208,2 g laktose i en virvelsjiktgranulator (LAB-1, fremstilt av Powrex Corp.). Til 22,93 g av de således oppnådde granuler ble det satt 2,17 g kroskarmellosenatrium, 10,80 g krystallinsk cellulose og 0,12 g magnesiumstearat og det hele ble blandet for å oppnå et blandet pulver inneholdende glimepirid.

120 mg av det således oppnådde, blandede pulveret inneholdende glimepirid og 120 mg blandet pulver, oppnådd ved blanding av 28,1 g av granulene inneholdende pioglitazonhydroklorid som oppnådd i eksempel 2 med 1,8 g kroskarmellosenatrium og 0,1 g magnesiumstearat, ble komprimert i sjikt ved et tabletteringstrykk på 1,0 tonn/cm<2>(8.5 mm<t> flat-overflate med skrådd kant) ved bruk av Autograph (AG-50 kN, fremstilt av Shimadzu Corp.), for å oppnå en sjikttablett.

Eksperimentelt Eksempel 1

Oppløsning av glimepirid fra tablettene i eksempel 3 og sammenligningseksempler ble testet ved en paddle metode ved 50 omdr/min ved bruk av 900 mL av en fosfatbuffer (37°C, pH 7,8). Resultatene er vist i tabell 1.

Oppløsningshastighet for glimepirid (%)

Som vist i tabell 1 har det faste preparat ifølge oppfinnelsen forbedrede oppløsningsegenskaper for glimepirid.

Eksperimentelt Eksempel 2

Oppløsning av pioglitazonhydroklorid fra tablett i eksempel 3 ble testet ved en paddle metode ved 50 omdr/min ved bruk av 900 mL av en 0,3 M saltsyre-kaliumklorid buffer (37°C, pH 2.0). Resultatene er vist i tabell 2.

Oppløsningshastighet for pioglitazonhydroklorid (%)

Som vist i tabell 2 er det faste preparatet ifølge oppfinnelsen utmerket når det gjelder oppløsningsegenskapen for pioglitazonhydroklorid.

Industriell anvendelighet

Det faste preparatet ifølge oppfinnelsen er nyttig som et diabetes behandlende middel eller lignende og har utmerkede oppløsningsegenskaper for en insulinsensitiserer og en en insulinsekretagog.

Claims (4)

1. Fast preparat,karakterisert vedat det består av et lag som inneholder pioglitazon eller et salt derav og et lag som inneholder glimepirid og et polyoksyetylensorbitanfettsyreester som inkluderer Polysorbat 20, Polysorbat 40, Polysorbat 60, Polysorbat 65 og Polysorbat 80 eller en blanding av to eller flere av nevnte polyoksyetylensorbitanfettsyrestere.

2. Faste preparat i følge krav 1,karakterisert vedat pioglitazon eller et salt derav er pioglitazonhydroklorid.

3. Fast preparat ifølge krav 1,karakterisert vedat polyoksyetylensorbitanfettsyreesteret er Polysorbat 80.

4. Fast preparat i følge krav 1,karakterisert vedat det det omfatter et lag som inneholder pioglitazonhydroklorid og et lag som omfatter glimepirid og Polysorbat 80.