CN1874774A - 包含胰岛素致敏剂、胰岛素促分泌素和聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯的固体制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用作糖尿病治疗剂等并具有优异的胰岛素致敏剂和胰岛素促分泌素的溶出性能的固体制剂,其包含胰岛素致敏剂、胰岛素促分泌素和聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯。
Description
技术领域
本发明涉及一种包含胰岛素致敏剂(sensitizer)、胰岛素促分泌素(secretagogue)和聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯的固体制剂,用作糖尿病治疗剂。
背景技术
包含胰岛素致敏剂例如噻唑烷二酮类和胰岛素促分泌素的下述制剂已有报导:
1)包含胰岛素敏感增强剂与一种或多种作用机理不同于所述增强剂的抗糖尿病药联用的药物组合物(参见EP 749751A);
2)包含协同有效量的磺酰脲类抗糖尿病药和格列酮抗糖尿病药的组合物(参见WO 98/36755);
3)包含胰岛素致敏剂、胰岛素促分泌素和可药用载体的药物组合物(参见WO 98/57649);和
4)包含胰岛素致敏剂、低于最大量(sub-maximal amount)的胰岛素促分泌素和可药用载体的药物组合物(参见WO 99/03476)。
优选的是在包含胰岛素致敏剂和胰岛素促分泌素的固体制剂中,该活性成分与作为单一活性成分包含在两个单独的固体制剂中的那些是生物等效的。
然而,本发明人首次发现了在包含胰岛素致敏剂和胰岛素促分泌素的固体制剂中存在的问题,即,发现所述固体制剂具有不希望的胰岛素促分泌素溶出性,即,与“包含胰岛素促分泌素作为单一活性成分的固体制剂”相比,胰岛素促分泌素从所述固体制剂中的溶出速率缓慢一些。
发明内容
为了解决上述问题,本发明人进行了认真地(intensively)研究。最终,他们发明胰岛素促分泌素的溶出性可通过将聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯掺入到固体制剂中来提高,从而完成了本发明。
因而,本发明提供
(1)包含胰岛素致敏剂、胰岛素促分泌素和聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯的固体制剂;
(2)根据上述(1)的固体制剂,其中胰岛素致敏剂是盐酸吡格列酮;
(3)根据上述(1)的固体制剂,其中胰岛素促分泌素为磺酰脲类药物;
(4)根据上述(3)的固体制剂,其中磺酰脲类药物为格列美脲;
(5)根据上述(1)的固体制剂,其中聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯为聚山梨酯80;
(6)包含盐酸吡格列酮、格列美脲和聚山梨酯80的固体制剂;等。
发明详述
本发明使用的胰岛素致敏剂指将功能受损的胰岛素受体恢复为最初状态从而改善了胰岛素抗性(resistance)的任何药物。胰岛素致敏剂的具体实例包括吡格列酮、罗格列酮、reglixane(JTT-501)、GI-262570、netoglitazone(MCC-555)、balaglitazone(DRF-2593)、MB-13.1258、5-(2,4-二氧噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-[4-(三氟甲基)苄基]苯甲酰胺(KRP-297)、rivoglitazone(CS-011)、FK-614、在WO 99/58510中描述的化合物(例如(E)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯丁酸)、tesaglitazar(AZ-242)、ragaglitazar(NN-622)、Muraglitazar(BMS-298585)、ONO-5816、LM-4156、MBX-102、LY-519818、MX-6054、LY-510929、T-131、THR-0921等。
胰岛素致敏剂可以是盐的形式。这样的盐可以是生理学上可接受盐,例如与无机碱形成的盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐和与碱性或酸性氨基酸形成的盐。
优选的与无机碱形成的盐的实例包括与碱金属例如钠和钾形成的盐、与碱土金属例如钙和镁形成的盐;与铝、铵等形成的盐。
优选的与有机碱形成的盐的实例包括与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、N,N-二苄基乙二胺等形成的盐。
优选的与无机酸形成的盐的实例包括与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的盐。
优选的与有机酸形成的盐的实例包括与甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸等形成的盐。
优选的与碱性氨基酸形成的盐的实例包括与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等形成的盐。
优选的与酸性氨基酸形成的盐的实例包括与天冬氨酸、谷氨酸等形成的盐。
所述胰岛素致敏剂可以是无水的或含水的。
胰岛素致敏剂优选为吡格列酮或其盐(优选地,盐酸盐)或罗格列酮或其盐(优选地,马来酸盐),更优选为盐酸吡格列酮。
本发明中使用的胰岛素致敏剂可以是适宜比例的两种或多种胰岛素致敏剂的混合物。
本发明中使用的胰岛素促分泌素包括磺酰脲类药物(例如甲苯磺丁脲、格列苯脲、格列齐特、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋酸己脲、格列吡脲、格列美脲、格列吡嗪、格列丁唑)和非-磺酰脲类胰岛素促分泌素(例如瑞格列奈、那格列奈、米格列奈或其钙盐水合物)。
胰岛素促分泌素可以是类似于上述提出的胰岛素致敏剂的盐形式,可以是无水的或含水的。
胰岛素促分泌素优选为磺酰脲类药物,更优选为格列美脲。
本发明中使用的胰岛素促分泌素可以是适宜比例的两种或多种胰岛素促分泌素的混合物。
本发明使用的聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯包括聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯65、聚山梨酯80等。
聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯优选为聚山梨酯80。
本发明使用的聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯可以是适宜比例的两种或多种聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯的混和物。
如果使用月桂基硫酸钠、蔗糖硬脂酸酯(HLB16)或聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)乙二醇(商品名:普流罗尼F68)代替本发明的固体制剂中的聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯,将不能获得胰岛素促分泌素溶出性提高的优良效果。
本发明的固体制剂特别优选是包含盐酸吡格列酮、格列美脲和聚山梨酯80的固体制剂。
本发明的固体制剂可包含在药学技术领域常规使用的添加剂。这样的添加剂包括赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、pH调节剂、稳定剂、矫味剂、甜味剂、香料、流化剂等。使用的添加剂的量根据药学技术领域常规使用的量确定。
赋形剂包括淀粉,例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉、稻淀粉、部分预胶化(α)淀粉、预胶化(α)淀粉和多孔淀粉;多糖或糖醇例如乳糖、果糖、葡萄糖、甘露醇和山梨醇;无水磷酸钙、结晶纤维素、沉淀碳酸钙、硅酸钙等。因为本发明的固体制剂包含聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯,其硬度趋于降低。因此,为了增加硬度,本发明的固体制剂优选包含作为赋形剂的结晶纤维素。以固体制剂的重量为100份重量计,结晶纤维素的用量优选为5至60份重量,更优选10至50份重量。
崩解剂包括羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羟丙基淀粉等。以固体制剂的重量为100份重量计,崩解剂的用量优选为0.5至25份重量,更优选1至15份重量。
粘合剂包括羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)、***胶粉末等。以固体制剂的重量为100份重量计,粘合剂的用量优选为0.1至50份重量,更优选为0.5至40份重量。
润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、蔗糖脂肪酸酯、硬脂基富马酸钠等。
着色剂包括食用染料例如食品黄(food yellow)5号(日落黄,在美国与食品黄6号相同)、食品红(food red)2号和食品蓝(food blue)2号;食品色淀颜料、氧化二铁等。
PH调节剂包括柠檬酸盐、磷酸盐、碳酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、醋酸盐、氨基酸盐等。
稳定剂包括生育酚、乙二胺四乙酸四钠、烟酰胺、环糊精等。
矫味剂包括抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸等。
甜味剂包括阿司帕坦、乙酰舒泛钾、索马汀、糖精钠、甘草酸二钾等。
香料包括甲醇、薄荷油、柠檬油、香草醛等。
流化剂包括轻质无水硅酸、含水二氧化硅等。所述轻质无水硅酸包含含水二氧化硅(SiO2·nH2O)(其中n表示整数)作为主要成分,并具体地包括Sylysia 320(商品名;Fuji Silysia Chemical LTD)、AEROSIL 200(商品名,Nippon Aerosil CO.,LTD)等。
两种或多种上述提及的添加剂可用以适宜比例的混合物使用。
本发明的固体制剂的剂型包括口服制剂例如片剂(包括舌下片和口腔崩解片)、胶囊(包括软胶囊和微囊)、粉末、颗粒剂和锭剂(troches);和肠胃外制剂例如外用制剂(例如经皮制剂和软膏)、栓剂(例如直肠栓和***栓)和小丸。这些制剂可以是控释制剂例如速释制剂或缓释制剂(例如缓释微囊)。本发明的固体制剂优选为片剂(优选为多层片)。
本发明的固体制剂可以是圆形、胶囊形(caplet)或椭圆形(oblong)。
以每100份重量的本发明固体制剂的重量计,本发明的固体制剂中的胰岛素致敏剂的含量为,例如0.01至98份重量,优选1至90份重量。
特别地,当胰岛素致敏剂是盐酸吡格列酮时,以每100份重量的本发明的固体制剂的重量计,本发明固体制剂中盐酸吡格列酮的含量优选为0.01至70份重量,更优选为2至60份重量。
以每100份重量的本发明固体制剂的重量计,本发明的固体制剂中的胰岛素促分泌素的含量为,例如0.01至95份重量,优选0.03至90份重量。
以每100份重量的本发明固体制剂的重量计,本发明固体制剂中聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯的含量为,例如0.01至30份重量,优选0.05至20份重量,更优选0.2至1份重量。
当将聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯掺入到制剂中时,聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯被氧化产生甲醛,其可不利地影响制剂中活性制剂的稳定性。而且,制剂中聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯含量增加引起制剂硬度的降低。因此,本发明制剂中聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯的含量优选为能足够产生想要的效果(例如胰岛素促分泌素溶出性的提高)的最小量,例如,以每100份重量的本发明固体制剂的重量计,该最小量为0.7份重量或更少。
本发明的固体制剂可以按照药学领域的常规方法将胰岛素致敏剂、胰岛素促分泌素和聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯,如果必要,与上述提及的添加剂一起进行配制而获得。
该制剂可以通过合并混合、制粒、填充胶囊、压制、包衣等适宜方式制备。所述混合是使用混合机例如V-形混合机或桶混机来进行的,制粒是通过使用制粒机例如高速搅拌制粒机或流化床制粒机完成的。压制是通过例如使用单冲压片机或旋转压片机,通常在1至35kN/cm2压力下进行的。包衣是例如使用包衣机完成的,包衣基质可以是,例如包糖衣基质、水溶性膜包衣基质、肠溶性膜包衣基质、缓释膜包衣基质等。
包糖衣基质可以是例如糖类或糖醇例如蔗糖或赤藓醇,并且还可以与一种或多种选自滑石、沉淀碳酸钙、明胶、***胶、支链淀粉、巴西棕榈蜡等联合使用。
水溶性膜包衣基质包括纤维素聚合物例如羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素和甲基羟基乙基纤维素;合成的聚合物例如聚乙烯缩醛二乙氨基乙酸酯、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E[Eudragit E(商品名)、RoehmPharma]和聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮);多糖例如支链淀粉;等。
肠溶性膜包衣基质包括纤维素聚合物例如羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基醋酸纤维素琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素和醋酸纤维素邻苯二甲酸酯;丙烯酸聚合物例如甲基丙烯酸共聚物L[Eudragit L(商品名),RoehmPharma]、甲基丙烯酸共聚物LD[Eudragit L-30D55(商品名),Roehm Pharma]和甲基丙烯酸共聚物S[Eudragit S(商品名),Roehm Pharma];天然产物例如虫胶;等。
缓释膜包衣基质包括纤维素聚合物例如乙基纤维素;丙烯酸聚合物例如氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS[Eudragit RS(商品名),Roehm Pharma]和乙基丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯共聚物混悬剂[Eudragit NE(商品名),RoehmPharma];醋酸纤维素等。
可以以适宜的比例混合两种或多种上述提及的包衣基质并使用。在包衣步骤中,也可以使用包衣添加剂。
包衣添加剂包括光阻断剂(light-blocking agent)和/或着色剂例如二氧化钛、滑石和三氧化二铁;增塑剂例如聚乙二醇、枸橼酸三乙酯、蓖麻油和聚山梨酯;有机酸例如柠檬酸、酒石酸、苹果酸和抗坏血酸等。
包衣可按本领域已知的方法例如使用膜包衣机完成。
本发明的固体制剂可以印上用于鉴别的标签或字母,并可具有***线用于分开。
本发明的固体制剂优选按下述方法制备。
1)在胰岛素致敏剂和胰岛素促分泌素与添加剂例如赋形剂一起混合后,制粒混合物,同时喷雾聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(优选地聚山梨酯80)和添加剂例如粘合剂在溶剂(例如水)中的分散液或溶液。将获得的颗粒与添加剂例如崩解剂和润滑剂混合,如果必要,压制以得到本发明的固体制剂。
2)在胰岛素致敏剂与添加剂例如赋形剂混合后,制粒混合物,同时喷雾胰岛素促分泌素、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(优选地聚山梨酯80)和添加剂例如粘合剂在溶剂(例如水)中的分散液或溶液。将获得的颗粒与添加剂例如崩解剂和润滑剂混合,然后,如果必要,压制以得到本发明的固体制剂。
3)在胰岛素致敏剂与添加剂例如赋形剂混合后,制粒混合物,同时喷雾添加剂例如粘合剂(优选聚维酮)在溶剂(例如水)中的分散液或溶液。
在胰岛素促分泌素与添加剂例如赋形剂混合后,制粒混合物,同时喷雾聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(优选聚山梨酯80)和添加剂例如粘合剂在溶剂(例如水)中的分散液或溶液。
将由此获得的包含胰岛素致敏剂的颗粒和包含胰岛素促分泌素的颗粒与添加剂例如崩解剂和润滑剂一起混合,如果必要,压制得到本发明的固体制剂。
4)在胰岛素致敏剂与添加剂例如赋形剂混合后,制粒混合物,同时喷雾添加剂例如粘合剂(优选聚维酮)在溶剂(例如水)中的分散液或溶液。
通过将胰岛素促分泌素、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(优选聚维酮80)和添加剂例如粘合剂在溶剂(例如水)中的分散液或溶液喷雾到添加剂例如赋形剂上来制粒。
将由此获得的包含胰岛素致敏剂的颗粒和包含胰岛素促分泌素的颗粒与添加剂例如崩解剂和润滑剂一起混合,然后,如果必要,压制得到本发明的固体制剂。
5)在胰岛素致敏剂与添加剂例如赋形剂混合后,制粒混合物,同时喷雾添加剂例如粘合剂(优选聚维酮)在溶剂(例如水)中的分散液或溶液。将得到的颗粒与添加剂例如崩解剂和润滑剂混合得到混合的粉末。
通过将胰岛素促分泌素、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(优选聚山梨酯80)和添加剂例如粘合剂在溶剂(例如水)中的分散液或溶液喷雾到添加剂例如赋形剂上来制粒。将得到的颗粒与添加剂例如崩解剂和润滑剂混合得到混合粉末。
将由此获得的包含胰岛素致敏剂的混合粉末和包含胰岛素促分泌素的混合粉末压层,然后压制产生本发明的固体制剂(双层片)。
6)在胰岛素致敏剂与添加剂例如赋形剂混合后,制粒混合物,同时喷雾添加剂例如粘合剂(优选聚维酮)在溶剂(例如水)中的分散液或溶液。将得到的颗粒与添加剂例如崩解剂和润滑剂混合,然后压制成片芯。
通过将胰岛素促分泌素、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(优选聚维酮80)和添加剂例如粘合剂在溶剂(例如水)中的分散液或溶液喷雾到添加剂例如赋形剂上来制粒。将获得的颗粒与添加剂例如崩解剂和润滑剂混合得到混合粉末。
将获得的混合粉末作为外层与上述的片芯一起压制得到本发明的固体制剂(干包衣片)。
7)在胰岛素致敏剂与添加剂例如赋形剂混合后,制粒混合物,同时喷雾添加剂例如粘合剂(优选聚维酮)在溶剂(例如水)中的分散液或溶液。将得到的颗粒与添加剂例如崩解剂和润滑剂混合,然后压制成片。用胰岛素促分泌素、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(优选聚山梨酯80)、包衣基质和添加剂例如光阻断剂的薄膜溶液包衣所述片剂制得本发明的固体制剂(薄膜包衣片)。
在这些方法中,优选上述的5)。按照上述5)得到的固体制剂具有极好的胰岛素致敏剂和胰岛素促分泌素的溶出性,并特别是具有极好的胰岛素促分泌素的溶出性,其中的胰岛素促分泌素等量于“包含胰岛素促分泌素作为单一活性成分的固体制剂”。按上述5)获得的固体制剂也具有极好的胰岛素促分泌素的含量均一性。
在本发明固体制剂的单个剂量单元(例如片剂)之间,胰岛素促分泌素含量具有很小的差异。本发明的固体制剂也具有良好的贮存稳定性并表现出稳定的医药功效。
本发明的固体制剂优选为由“包含胰岛素致敏剂的层”和“包含胰岛素促分泌素和聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯的层”构成的固体制剂。
“包含胰岛素致敏剂的层”优选还包含赋形剂(例如乳糖)和粘合剂(例如聚维酮),还可包含崩解剂(例如交联羧甲基纤维素钠)和润滑剂(例如硬脂酸镁)。当“包含胰岛素致敏剂的层”包含聚维酮作为粘合剂时,获得具有极好的胰岛素致敏剂从所述固体制剂中溶出的固体制剂,例如,具有稳定的胰岛素致敏剂溶出特性的固体制剂,并且在所述固体制剂的单个剂量单元之间具有很小的溶出特性差异(特别是在溶出开始时的溶出特性)。
“包含胰岛素致敏剂的层”的胰岛素致敏剂优选为盐酸吡格列酮。
“包含胰岛素促分泌素和聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯的层”优选还包含赋形剂(例如乳糖、结晶纤维素或其混合物)和粘合剂(例如羟丙基纤维素),进一步可包含崩解剂(例如交联羧甲基纤维素钠)和润滑剂(例如硬脂酸镁)。当所述“包含胰岛素促分泌素和聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯的层”包含结晶纤维素作为赋形剂时,获得具有增强的硬度的固体制剂,例如当配制、传松、分装或给药时,不裂片或碎片(chip)的固体制剂。
“包含胰岛素促分泌素和聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯的层”的胰岛素促分泌素和聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯优选分别为格列美脲和聚山梨酯80。
上述提及的“由包含胰岛素致敏剂的层和包含胰岛素促分泌素和聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯的层组成的固体制剂”优选为上述5)中获得的固体制剂(优选多层片)。
本发明的固体制剂可口服或胃肠外安全地给药予哺乳动物(例如小鼠、大鼠、兔子、猫、狗、牛、马、猴子、人类和其它)。
本发明的固体制剂可用作以下疾病的预防和治疗剂,疾病例如糖尿病(例如1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病等)、高脂血症(例如高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低-高密度脂蛋白血症、饭后高脂血症等)、葡萄糖耐量降低(IGT)、糖尿病并发症[例如神经病、肾病、视网膜病、白内障、大血管病变、骨量减少、糖尿病高渗性昏迷、感染(例如呼吸道感染、泌尿道感染、消化道感染、皮下软组织感染、下肢感染等)、糖尿病坏疽、口干燥、听觉减退、脑血管障碍、外周血循环紊乱等]、肥胖症、骨质疏松症、恶病质(例如癌性恶病质、结核性恶病质、糖尿病恶病质、血液病恶病质、内分泌病的恶病质、感染性恶病质或AIDS-诱导的恶病质)、脂肪肝、高血压、***、肾病(例如糖尿病性肾病、肾小球肾炎、肾小球硬化症、肾病变综合症、高血压性肾硬化、末期肾病等)、肌肉萎缩症、心肌梗塞、心绞痛、脑血管疾病(例如脑梗塞、脑卒中)、胰岛素抗性综合症、综合症X、代谢障碍综合征、高胰岛素血症、高胰岛素血症诱导感觉障碍、肿瘤(例如白血病、乳腺癌、***癌、皮肤癌等)、肠易激综合征、急性/慢性腹泻、炎性疾病[例如阿尔茨海默病、慢性类风湿性关节炎、变形性脊椎炎、变形性关节炎、腰痛、痛风、手术后炎症或外伤性炎、肿胀、神经痛、咽炎、膀胱炎、肝炎(包括非酒精性脂肪肝)、肺炎、胰腺炎、炎性结肠疾病、溃疡性结肠炎等]、内脏肥胖综合症(visceral obesity syndrome)或动脉硬化(例如动脉粥样硬化等)。
本发明的固体制剂也可用于继发性(secondary)预防上述提及的疾病(例如预防继发性心血管事件例如心肌梗塞)和抑制这些疾病的发展(例如抑制葡萄糖耐量降低向糖尿病的发展、或者抑制糖尿病患者中动脉硬化的发展)。
本发明的固体制剂的剂量可以是基于所述固体制剂中包含的胰岛素致敏剂和胰岛素促分泌素的有效量。
胰岛素致敏剂的有效量通常为每个成年人(60kg体重)0.01至500mg/天,优选0.1至100mg/天。
在当胰岛素致敏剂为盐酸吡格列酮时,盐酸吡格列酮的有效量通常为每个成年人(60kg体重)7.5至60mg/天,优选15至60mg/天。
在当胰岛素致敏剂为马来酸罗格列酮的情况下,马来酸罗格列酮的有效量通常为每个成年人(60kg体重)1至12mg/天,优选2至8mg/天。
胰岛素促分泌素的有效量通常为每个成年人(60kg体重)0.01至10000mg/天,优选0.1至5000mg/天。
在当胰岛素促分泌素为磺酰脲类药物(优选格列美脲)时,磺酰脲类药物(优选格列美脲)的有效量通常为每个成年人(60kg体重)0.1至100mg/天,优选1至10mg/天。
本发明的固体制剂优选给药于上述提及的哺乳动物每天一次或两次,更优选每天一次。特别地,本发明的固体制剂优选在早餐前给药哺乳动物一次。
本发明的固体制剂优选为包含盐酸吡格列酮和格列美脲的固体制剂,更优选为包含30mg盐酸吡格列酮和2mg格列美脲的片剂(优选多层片)、包含30mg盐酸吡格列酮和4mg格列美脲的片剂(优选多层片)、包含45mg盐酸吡格列酮和4mg格列美脲的片剂(优选多层片)等。
本发明的固体制剂可与一种或多种药物(此后称为伴随药物(concomitantdrug))联合用药,所述伴随药物选自糖尿病治疗剂、糖尿病并发症治疗剂、高脂血症治疗剂、高血压药物、治肥胖症药物、利尿剂和抗血栓药物。这些活性成分可以是低分子量化合物或大分子量的蛋白、多肽、抗体、疫苗等。可以以合适的比例混合使用两种或更多种这样的活性成分。
糖尿病治疗剂包括胰岛素制剂(例如从牛或猪胰腺中提取的动物源的胰岛素制剂;采用基因工程使用大肠杆菌或酵母合成的人胰岛素制剂;胰岛素锌;鱼精蛋白胰岛素锌;胰岛素片段或衍生物(例如INS-1)等)、α-糖苷酶抑制剂(例如伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯等)、双胍药物[例如苯乙双胍、二甲双胍、丁福明或它们的盐(例如盐酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐)等]、二肽基肽酶IV抑制剂(例如NVP-DPP-278、PT-100、NVP-DPP-728、LAF237、P32/98、P93/01、TS-021等)、β3激动剂(例如CL-316243、SR-58611-A、UL-TG-307、SB-226552、AJ-9677、BMS-196085、AZ-40140等)、支链淀粉(amylin)激动剂(例如普兰林肽等)、磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂(例如钒酸钠等)、糖合成抑制剂(例如糖元磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂等)、钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLUT)抑制剂(例如T-1095等)、11β-羟化类固醇脱氢酶抑制剂(例如BVT-3498)、adiponectin或其激动剂、IKK抑制剂(例如AS-2868)、瘦蛋白敏感性增强剂、生长抑素受体激动剂(例如在WO 01/25228、WO 03/42204、WO 98/44921、WO 98/45285和WO 99/22735中描述的化合物)、葡萄糖激酶激活剂(例如Ro-28-1675)等。
葡萄糖并发症治疗剂包括醛糖还原酶抑制剂(例如托瑞司他、依帕司他、折那司他、唑泊司他、米那司他、非达司他(SNK-860)、CT-112等)、神经营养因子(例如NGF、NT-3、BDNF等)、神经营养因子生成/分泌促进剂[例如在WO 01/14372中描述的神经营养因子生成/分泌促进剂,例如4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-(3-(2-甲基苯氧基)丙基)唑)等]、PKC抑制剂(例如ruboxistaurin甲磺酸盐(LY-333531)等)、AGE抑制剂(例如ALT946、匹马吉定、piratoxathin、N-苯甲酰甲基噻唑(N-phenacylthiazolium)溴化物(ALT766)、EXO-226、ALT-711、pyridorin、吡多胺等)、活性氧清除剂(例如硫辛酸等)、脑血管扩张剂(例如硫必利、美西律等)、生长抑素受体激动剂(例如BIM23190)和细胞凋亡信号调节激酶-1(ASK-1)抑制剂。
高脂血症治疗剂包括HMG-CoA还原酶抑制剂(例如普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、非诺贝特(lipantil)、西立伐他汀、伊伐他汀(匹伐他汀)、罗苏伐他汀(ZD-4522)或它们的盐(钠盐、钙盐等)等)、贝特化合物(例如苯扎贝特、苄氯贝特、比尼贝特、环丙贝特、克利贝特、氯贝丁酯、氯贝酸、依托贝特、非诺贝特(fenofibrate)、吉非贝齐、尼可贝特、吡贝特、氯烟贝特、双贝特、益多酯(theofibrate)等)、角鲨烯合酶抑制剂(例如在WO 97/10224中描述的化合物,例如1-[[(3R,5S)-1-(3-乙酰氧基-2,2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2,3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1,2,3,5-四氢-4,1-苯并氧氮杂(benzoxazepine)-3-基]乙酰基]]哌啶-4-乙酸等)、ACAT抑制剂(例如阿伐麦布、Eflucimibe等)、阴离子交换树脂(例如考来烯胺等)、普罗布考、烟酸药物(例如尼可莫尔、戊四烟酯等)、ethyl icosapentate、植物甾醇类(例如大豆甾醇)、γ-谷维素等)等。
降血压药物包括血管紧张素转化酶抑制剂(例如卡托普利、依那普利、地拉普利等)、血管紧张素II拮抗剂(例如坎地沙坦、环庚塞、氯沙坦、依普罗沙坦、缬沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦、他索沙坦、奥美沙坦medoxomil、1-[[2’-(2,5-二氢-氧代-4H-1,2,4-二唑-3-基)联苯-4-基]]甲基)]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸等)、钙拮抗剂(例如马尼地平、硝苯地平、尼卡地平、氨氯地平、依福地平等)、钾通道开放剂(例如左克罗卡林、L-27152、AL0671、NIP-121等)、可乐定等。
治肥胖症药物包括对中枢神经***起作用的治肥胖症药物[例如右芬氟拉明、芬氟拉明、芬特明、***、安啡普拉蒙(amphepramone)、右旋***(dexamphetamine)、马吲哚、苯丙醇胺、氯苄雷司;在MCH受体拮抗剂(例如SB-568849、SNAP-7941、在WO 01/82925和WO 01/87834中描述的化合物)等);神经肽Y拮抗剂(例如CP-422935)、***素受体拮抗剂(例如SR-141716、SR-147778);生长素释放肽拮抗剂;11β-羟化类固醇脱氢酶抑制剂(例如BVT-3498)等]、胰脂肪酶抑制剂(例如奥利斯特、ATL-962等)、β3激动剂(例如CL-316243、SR-58611-A、UL-TG-307、SB-226552、AJ-9677、BMS-196085、AZ-40140等)、peptidic anorectics(例如来普汀、CNTF(纤毛神经营养因子)等)、胆囊收缩素激动剂(例如林替曲特、FPL-15849等)、厌食剂(feeding inhibitors)(例如P-57)等。
利尿剂包括黄嘌呤衍生物(例如水杨酸钠可可碱、水杨酸钙可可碱等)、噻嗪剂(例如乙噻嗪、环戊噻嗪、三***、氢***、氢氟噻嗪、苄氢***、戊氟噻嗪、泊利噻嗪、甲***等)、抗醛甾酮药物(例如螺内酯、氨苯蝶啶等)、碳酸酐酶抑制剂(例如乙酰唑胺等)、氯苯磺酰胺药物(例如氯噻酮、美夫西特、吲达帕胺等)、阿佐塞米、异山梨醇、依他尼酸、吡咯他尼、布美他尼和呋塞米。
抗血栓形成药物包括肝素(例如肝素钠、肝素钙、达肝素钠等)、华法林(例如苄丙酮香豆素钾等)、抗凝血酶剂(例如aragatroban等)、血栓溶解剂(例如尿激酶、替来激酶、阿替普酶、那替普酶、孟替普酶、帕米普酶等)、血小板聚集抑制剂(例如盐酸噻氯匹定等)、西洛他唑、ethyl icosapentate、贝前列素钠和盐酸沙格雷酯等。
本发明固体制剂和伴随药物的给药时间不受限制,它们可以同时给药或在错开的时间点给药。或者,可给药于患者包含本发明的固体制剂和伴随药物的单一剂型。
伴随药物的剂量可基于临床剂量进行适当的选择。本发明的固体制剂和伴随药物的组合比例可根据给药对象、给药途径、治疗的疾病、症状和联用的药物进行适宜的选择。在当给药对象是人类时,每1份重量的固体制剂可使用0.01至100份重量的伴随药物。
因此,通过使用伴随药物,可获得优异的效果,例如1)增强了本发明的固体制剂和伴随药物的作用(药物的协同作用),2)减少了本发明的固体制剂或伴随药物的剂量(与它们单独给药时的剂量相比,剂量减少)和3)降低了本发明的固体制剂和伴随药物的副作用。
在下文中,本发明将参照实施例和实验例做详细描述,其并不意味着限制本发明。
在下述实施例中,使用符合日本药典第14版或日本药学赋形剂2003(Japanese Pharmaceutical Excipients 2003)的产品作为多种添加剂,例如乳糖、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、结晶纤维素和聚山梨酯80。
实施例1
将格列美脲(10g)分散并悬浮在羟丙基纤维素(7.5g)的水溶液中(150g),然后与聚山梨酯80(1.5g)混合。在流化床造粒机(LAB-1,Powrex Corp.制造)中通过将获得的混合物溶液喷雾到盐酸吡格列酮(82.65g)和乳糖(179.35g)的混合物上制粒。给如此获得的部分颗粒(28.1g)中加入交联羧甲基纤维素钠(1.8g)和硬脂酸镁(0.1g),并混合。在1.0t/cm2的压片压力下(7.0mm有斜缘的平片(flat-faced with beveled edge))使用Autograph(AG-50kN,ShimadzuCorp.制造)压制得到的混合物(120mg),获得片剂。
实施例2
将格列美脲(10g)分散并悬浮在羟丙基纤维素(7.5g)的水溶液中(150g),然后与聚山梨酯80(1.5g)混合。在流化床造粒机(LAB-1,Powrex Corp.制造)中通过将获得的混合物溶液喷雾到乳糖(272g)上制粒,获得包含格列美脲的颗粒。
在流化床造粒机(LAB-1,Powrex Corp.制造)中将盐酸吡格列酮(82.65g)和乳糖(190.85g)的混合物制粒,同时喷雾羟丙基纤维素(7.5g)的水溶液(150g),获得包含盐酸吡格列酮的颗粒。
将包含格列美脲的颗粒(14.05g)和包含盐酸吡格列酮的颗粒(14.05g)与交联羧甲基纤维素钠(1.8g)和硬脂酸镁(0.1g)混和。在1.0t/cm2的压片压力下(8.5mm有斜缘的平片)使用Autograph(AG-50kN,Shimadzu Corp.制造)压制如此得到的混合物(240mg),获得片剂。
实施例3
将格列美脲(12g)分散并悬浮在羟丙基纤维素(9g)的水溶液(180g)中,然后与18%的聚山梨酯80水溶液(10g)混合。在流化床造粒机(LAB-1,Powrex Corp.制造)中通过将获得的混合物溶液喷雾到乳糖(206.4g)上制粒。给如此获得的部分颗粒(22.94g)中加入交联羧甲基纤维素钠(2.16g)、结晶纤维素(10.81g)和硬脂酸镁(0.12g),并混合得到包含格列美脲的混和粉末。
将如此得到的包含格列美脲的混合物粉末(120mg)和通过将实施例2中得到的包含盐酸吡格列酮的颗粒(28.1g)与交联羧甲基纤维素钠(1.8g)和硬脂酸镁(0.1g)进行混合而得到的混合粉末(120mg)在1.0t/cm2的压片压力下(8.5mm有斜缘的平片)使用Autograph(AG-50kN,Shimadzu Corp.制造)分层压制(compressed in layers),得到多层片。
实施例4
将格列美脲(40g)分散并悬浮在羟丙基纤维素(45g)的水溶液(900g)中,然后与20%的聚山梨酯80水溶液(45g)混合。在流化床造粒机(MP-10,Powrex Corp.制造)中通过将获得的混合物溶液喷雾到乳糖(1052g)和结晶纤维素(360g)上制粒。分7批次完成这种制粒并混和获得的颗粒。给如此获得的部分颗粒(9370.7g)中加入交联羧甲基纤维素钠(672g)、结晶纤维素(1120g)和硬脂酸镁(37.3g),并混合得到包含格列美脲的混和粉末。
在流化床造粒机(MP-10,Powrex Corp.制造)中将盐酸吡格列酮(496g)、乳糖(1072g)和交联羧甲基纤维素钠(108g)的混合物制粒同时喷雾聚维酮(54g)的水溶液(540g)。分7批次完成这种制粒并混和获得的颗粒。给如此获得的部分颗粒(11147.6g)中加入交联羧甲基纤维素钠(406g)和硬脂酸镁(46.4g),混合得到包含盐酸吡格列酮的混和粉末。
将如此得到的包含格列美脲的混合粉末(90mg)和包含盐酸吡格列酮的混合粉末(120mg)在5.5kN/冲压(8.0mm凸片(convex-faced))的压片压力下使用旋转式压片机(AQUARIUS 0512LD2AX,Kikusui Seisakusho Ltd.制造)分层压制,得到每片包含30mg盐酸吡格列酮和2mg格列美脲的多层片。
实施例5
将在实施例4中得到的包含格列美脲的混合物粉末(180mg)和包含盐酸吡格列酮的混合物粉末(120mg)在7.8kN/冲压(9.0mm凸片)的压片压力下使用旋转式压片机(AQUARIUS 0512LD2AX,Kikusui Seisakusho Ltd.制造)分层压制,得到每片包含30mg盐酸吡格列酮和4mg格列美脲的多层片。
实施例6
将实施例4中得到的包含格列美脲的混合物粉末(180mg)和包含盐酸吡格列酮的混合物粉末(180mg)在7.6kN/冲压(9.5mm凸片)的压片压力下使用旋转式压片机(AQUARIUS 0512LD2AX,Kikusui Seisakusho Ltd.制造)分层压制,得到每片包含45mg盐酸吡格列酮和4mg格列美脲的多层片。
比较例
将格列美脲(12g)分散并悬浮在羟丙基纤维素(9g)的水溶液(180g)中。在流化床造粒机(LAB-1,Powrex Corp.制造)中通过将获得的混合物溶液喷雾到乳糖(208.2g)上制粒。给如此获得的部分颗粒(22.93g)中加入交联羧甲基纤维素钠(2.17g)、结晶纤维素(10.80g)和硬脂酸镁(0.12g),并混合得到包含格列美脲的混和粉末。
将这样制得的包含格列美脲的混合物粉末(120mg)和通过将在实施例2中得到的包含盐酸吡格列酮的颗粒(28.1g)与交联羧甲基纤维素钠(1.8g)和硬脂酸镁(0.1g)进行混合而得到的混合物粉末(120mg)在1.0t/cm2的压片压力下(8.5mm有斜缘的平片)使用Autograph(AG-50kN,Shimadzu Corp.制造)分层压制,得到多层片。
实验例1
通过浆法(50rpm)使用900mL磷酸缓冲液(37℃,pH7.8)测定来自实施例3和比较例的片剂的格列美脲的溶出度。结果显示在表1中。
[表1]
格列美脲的溶出速率(%)
时间 | 10分钟 | 20分钟 | 30分钟 |
实施例3 | 91.4 | 96.2 | 98.1 |
比较例 | 54.1 | 71.1 | 78.1 |
如在表1中所示,本发明的固体制剂具有提高的格列美脲的溶出度。
实验例2
通过浆法(50rpm)使用900mL的0.3M盐酸-氯化钾缓冲液(37℃,pH2.0)测定来自实施例3的片剂的格列美脲的溶出度。结果显示在表2中。
[表2]
盐酸吡格列酮的溶出速率(%)
时间 | 10分钟 | 20分钟 | 30分钟 |
实施例3 | 66.7 | 93.4 | 101.3 |
如在表2中所示,本发明的固体制剂具极好的盐酸吡格列酮的溶出性质。
工业实用性
本发明的固体制剂可用作糖尿病治疗剂等,并具有极好的胰岛素致敏剂和胰岛素促分泌素的溶出性。
Claims (6)
1.固体制剂,包含胰岛素致敏剂、胰岛素促分泌素和聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯。
2.根据权利要求1的固体制剂,其中胰岛素致敏剂为盐酸吡格列酮。
3.根据权利要求1的固体制剂,其中胰岛素促分泌素为磺酰脲类药物。
4.根据权利要求3的固体制剂,其中磺酰脲类药物为格列美脲。
5.根据权利要求1的固体制剂,其中聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯为聚山梨酯80。
6.固体制剂,包含盐酸吡格列酮、格列美脲和聚山梨酯80。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104288161A (zh) * | 2014-09-19 | 2015-01-21 | 四川海思科制药有限公司 | 一种含吡格列酮格列美脲的药物组合物 |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050220881A1 (en) * | 2003-10-10 | 2005-10-06 | Bvm Holding Co. | Pharmaceutical composition |
MXPA05013220A (es) * | 2005-12-06 | 2007-06-05 | Leopoldo De Jesus Espinosa Abdala | Composiciones farmaceuticas que comprenden sustancias antidiabeticas combinadas para su uso en diabetes mellitus tipo 2. |
TWI384985B (zh) * | 2005-12-22 | 2013-02-11 | Takeda Pharmaceutical | 固體製劑 |
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BRPI0807453B8 (pt) * | 2007-02-01 | 2021-05-25 | Takeda Pharmaceuticals Co | preparação sólida |
IS8660A (is) * | 2007-07-02 | 2009-01-03 | Actavis Group Ptc Ehf. | Gliklasíð lyfjasamsetning |
WO2009120844A2 (en) * | 2008-03-26 | 2009-10-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising insulin sensitizer and insulin secretagogue |
CA2782776A1 (en) | 2008-12-04 | 2010-06-10 | Ikfe Gmbh | Biomarkers for atherosclerosis |
US20110118134A1 (en) | 2008-12-11 | 2011-05-19 | Ikfe Gmbh | Biomarkers for insulin sensitizer drug response |
WO2010076655A1 (en) | 2008-12-30 | 2010-07-08 | Ikfe Gmbh | Biomarkers for adipose tissue activity |
EP2382475A2 (en) | 2009-01-07 | 2011-11-02 | IKFE GmbH | Biomarkers for appetite regulation |
US8623345B2 (en) * | 2009-03-20 | 2014-01-07 | Smartcells | Terminally-functionalized conjugates and uses thereof |
EP2618827B1 (en) * | 2010-09-21 | 2021-06-02 | Intekrin Therapeutics, Inc. | Antidiabetic solid pharmaceutical compositions |
EP2438911A1 (en) * | 2010-10-08 | 2012-04-11 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Pharmaceuticals compositions comprising sulphonylurea-class insulin secretagogue and polyethylene glycol castor oil |
WO2013034174A1 (en) * | 2011-09-06 | 2013-03-14 | ZENTIVA Saglik Ürünleri Sanayi ve Ticaret A.S. | Solid preparations of pioglitazone and glimepiride |
CA2979033A1 (en) | 2015-03-09 | 2016-09-15 | Intekrin Therapeutics, Inc. | Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy |
US11253508B2 (en) | 2017-04-03 | 2022-02-22 | Coherus Biosciences, Inc. | PPARy agonist for treatment of progressive supranuclear palsy |
Family Cites Families (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5865213A (ja) * | 1981-10-13 | 1983-04-18 | Tokai Kapuseru Kk | dl−2−(4,8,12−トリメチルトリデシル)−2,5,7,8−テトラメチル−6−クロマニルニコチネ−ト軟カプセル剤 |
US4620974A (en) * | 1983-07-07 | 1986-11-04 | American Home Products Corporation | Pharmaceutical composition containing a liquid lubricant |
JP2764274B2 (ja) * | 1988-03-28 | 1998-06-11 | 株式会社ミドリ十字 | 医薬組成物 |
PT726761E (pt) | 1993-11-03 | 2001-07-31 | Isomed Inc | Composicoes farmaceuticas que microparticulas na forma de micelios |
HU212428B (en) * | 1994-05-13 | 1996-06-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process to prepare pharmaceutical compositions containing gemfibrozyl |
TWI238064B (en) * | 1995-06-20 | 2005-08-21 | Takeda Chemical Industries Ltd | A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes |
AU6944296A (en) | 1995-09-13 | 1997-04-01 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Benzoxazepine compounds, their production and use as lipid lowering agents |
GB9619757D0 (en) * | 1996-09-21 | 1996-11-06 | Knoll Ag | Chemical process |
FR2758461A1 (fr) * | 1997-01-17 | 1998-07-24 | Pharma Pass | Composition pharmaceutique presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation |
US5859037A (en) | 1997-02-19 | 1999-01-12 | Warner-Lambert Company | Sulfonylurea-glitazone combinations for diabetes |
US6011049A (en) | 1997-02-19 | 2000-01-04 | Warner-Lambert Company | Combinations for diabetes |
US6291495B1 (en) | 1997-02-24 | 2001-09-18 | Robert B. Rieveley | Method and composition for the treatment of diabetes |
US6025372A (en) | 1997-04-04 | 2000-02-15 | Merck & Co., Inc. | Somatostatin agonists |
US6057338A (en) | 1997-04-04 | 2000-05-02 | Merck & Co., Inc. | Somatostatin agonists |
AP1600A (en) * | 1997-06-18 | 2006-04-28 | Smithkline Beecham Plc | Combination of a thiazolidinedione and a sulphonylurea for treating diabetes |
GB9715298D0 (en) | 1997-07-18 | 1997-09-24 | Smithkline Beecham Plc | Novel method of treatment |
GB9715306D0 (en) | 1997-07-18 | 1997-09-24 | Smithkline Beecham Plc | Novel method of treatment |
GB9715295D0 (en) | 1997-07-18 | 1997-09-24 | Smithkline Beecham Plc | Novel method of treatment |
EA002806B1 (ru) * | 1997-09-11 | 2002-10-31 | Нюкомед Данмарк А/С | Многоединичные композиции с модифицированным высвобождением нестероидных противовоспалительных лекарственных веществ (nsaid) |
AU1285499A (en) | 1997-10-30 | 1999-05-24 | Merck & Co., Inc. | Somatostatin agonists |
BR9915285A (pt) | 1998-11-12 | 2001-08-07 | Smithkline Beecham Plc | Composição farmacêutica para liberação modificada de um sensitivador de insulina e um outro agente antidiabético |
AR035016A1 (es) | 1999-08-25 | 2004-04-14 | Takeda Chemical Industries Ltd | Composicion de azol promotor de produccion/secrecion de neurotrofina, compuesto prodroga del mismo, composicion farmaceutica que lo comprende y uso del mismo para preparar esta ultima. |
CA2386517A1 (en) | 1999-10-07 | 2001-04-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Amine derivatives |
US20030180352A1 (en) | 1999-11-23 | 2003-09-25 | Patel Mahesh V. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
US6793934B1 (en) | 1999-12-08 | 2004-09-21 | Shire Laboratories, Inc. | Solid oral dosage form |
US20010036479A1 (en) | 2000-01-14 | 2001-11-01 | Gillian Cave | Glyburide composition |
ATE479429T1 (de) | 2000-04-28 | 2010-09-15 | Takeda Pharmaceutical | Antagonisten des melanin-konzentrierenden hormons |
US6524621B2 (en) | 2000-05-01 | 2003-02-25 | Aeropharm Technology Inc. | Core formulation |
AU2001256733A1 (en) | 2000-05-16 | 2001-11-26 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Melanin-concentrating hormone antagonist |
EP1349531A1 (en) | 2001-01-12 | 2003-10-08 | Sun Pharmaceuticals Industries Ltd. | Spaced drug delivery system |
US20050245571A1 (en) | 2001-10-19 | 2005-11-03 | Hidenori Abe | Amine derivative |
US6682759B2 (en) * | 2002-02-01 | 2004-01-27 | Depomed, Inc. | Manufacture of oral dosage forms delivering both immediate-release and sustained-release drugs |
EP1552832A1 (en) | 2002-07-11 | 2005-07-13 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Process for producing coated preparation |
UA80991C2 (en) | 2002-10-07 | 2007-11-26 | Solid preparation containing an insulin resistance improving drug and an active ingredient useful as a remedy for diabetes | |
US20040147564A1 (en) | 2003-01-29 | 2004-07-29 | Rao Vinay U. | Combinations of glimepiride and the thiazolidinedione for treatment of diabetes |
NZ541749A (en) | 2003-01-29 | 2009-06-26 | Takeda Pharmaceutical | Process for producing coated preparation comprising pioglitazone hydrochloride and a coating material |
FR2853831A1 (fr) * | 2003-03-05 | 2004-10-22 | Usv Ltd | Forme posologique solide a usage oral de metformine et de glyburide et son procede de preparation |
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-
2016
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104288161A (zh) * | 2014-09-19 | 2015-01-21 | 四川海思科制药有限公司 | 一种含吡格列酮格列美脲的药物组合物 |
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