NO339934B1 - Radikaler, bruk av disse som paramagnetiske midler og en sammenstning inneholdende radikaler, samt en metode for dynamisk kjernepolarisering (dynamic nuclear polarisation, DNP) av forbindelser som inneholder karboksylgrupper - Google Patents
Radikaler, bruk av disse som paramagnetiske midler og en sammenstning inneholdende radikaler, samt en metode for dynamisk kjernepolarisering (dynamic nuclear polarisation, DNP) av forbindelser som inneholder karboksylgrupper Download PDFInfo
- Publication number
- NO339934B1 NO339934B1 NO20071116A NO20071116A NO339934B1 NO 339934 B1 NO339934 B1 NO 339934B1 NO 20071116 A NO20071116 A NO 20071116A NO 20071116 A NO20071116 A NO 20071116A NO 339934 B1 NO339934 B1 NO 339934B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- carboxyl groups
- radicals
- compound
- radical
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 73
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 57
- 230000010287 polarization Effects 0.000 title claims description 31
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 title claims description 27
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 title claims description 14
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 claims description 24
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 8
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- -1 amine ion Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 4
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical compound OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N Acetoacetic acid Natural products CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 3
- WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N diafenthiuron Chemical compound CC(C)C1=C(NC(=S)NC(C)(C)C)C(C(C)C)=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 49
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 13
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 8
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 6
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 6
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940076788 pyruvate Drugs 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 230000002102 hyperpolarization Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 3
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 3
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- WQADWIOXOXRPLN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiane Chemical compound C1CSCSC1 WQADWIOXOXRPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 239000002616 MRI contrast agent Substances 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000004696 Poly ether ether ketone Substances 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229920002530 polyetherether ketone Polymers 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dithiane Chemical compound C1CCSSC1 CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXROTPXCYDXGSC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-dithiane Chemical compound CC1SCCCS1 KXROTPXCYDXGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CAQWNKXTMBFBGI-UHFFFAOYSA-N C.[Na] Chemical class C.[Na] CAQWNKXTMBFBGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSNSMPZJJIYZCV-UHFFFAOYSA-N [Na]C Chemical class [Na]C WSNSMPZJJIYZCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N acetyl bromide Chemical compound CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000004856 capillary permeability Effects 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N dithiane Natural products C1CSCCS1 LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004252 dithioacetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004662 dithiols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 230000005283 ground state Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N iron(2+);iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Fe+2].[Fe+3].[Fe+3] WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000003562 lightweight material Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006249 magnetic particle Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 235000020938 metabolic status Nutrition 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 229920002493 poly(chlorotrifluoroethylene) Polymers 0.000 description 1
- 239000005023 polychlorotrifluoroethylene (PCTFE) polymer Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000022558 protein metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-VQEHIDDOSA-N pyruvic -2-13c acid Chemical compound C[13C](=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-VQEHIDDOSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- OHSJPLSEQNCRLW-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl radical Chemical compound C1=CC=CC=C1[C](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OHSJPLSEQNCRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/05—Detecting, measuring or recording for diagnosis by means of electric currents or magnetic fields; Measuring using microwaves or radio waves
- A61B5/055—Detecting, measuring or recording for diagnosis by means of electric currents or magnetic fields; Measuring using microwaves or radio waves involving electronic [EMR] or nuclear [NMR] magnetic resonance, e.g. magnetic resonance imaging
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/20—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations containing free radicals, e.g. trityl radical for overhauser
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01R—MEASURING ELECTRIC VARIABLES; MEASURING MAGNETIC VARIABLES
- G01R33/00—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables
- G01R33/20—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables involving magnetic resonance
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01R—MEASURING ELECTRIC VARIABLES; MEASURING MAGNETIC VARIABLES
- G01R33/00—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables
- G01R33/20—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables involving magnetic resonance
- G01R33/44—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables involving magnetic resonance using nuclear magnetic resonance [NMR]
- G01R33/48—NMR imaging systems
- G01R33/54—Signal processing systems, e.g. using pulse sequences ; Generation or control of pulse sequences; Operator console
- G01R33/56—Image enhancement or correction, e.g. subtraction or averaging techniques, e.g. improvement of signal-to-noise ratio and resolution
- G01R33/5601—Image enhancement or correction, e.g. subtraction or averaging techniques, e.g. improvement of signal-to-noise ratio and resolution involving use of a contrast agent for contrast manipulation, e.g. a paramagnetic, super-paramagnetic, ferromagnetic or hyperpolarised contrast agent
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01R—MEASURING ELECTRIC VARIABLES; MEASURING MAGNETIC VARIABLES
- G01R33/00—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables
- G01R33/20—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables involving magnetic resonance
- G01R33/62—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables involving magnetic resonance using double resonance
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- High Energy & Nuclear Physics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Signal Processing (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Oppfinnelsen gjelder nye radikaler, bruk av disse som paramagnetiske midler i en metode for dynamisk kjernepolarisering (dynamic nuclear polarisation, DNP) og en metode for dynamisk kjernepolarisering av forbindelser som inneholder karboksylgrupper.
Magnetresonansavbildning (MRI) er en bildeteknikk som er blitt særlig attraktiv for leger, siden dette gir mulighet for å avbilde en pasients kropp, eller deler av den, på en ikke-invasiv måte og uten at pasienten og det medisinske personellet utsettes for potensiell skadelig stråling som ved røntgenfotografering. På grunn av den høye kvaliteten på bildene, er MRI en gunstig bildeteknikk ved avbildning avbløtvev og organer, og den gir mulighet til å skille friskt vev fra sykt vev, f.eks. tumorer og lesjoner.
Magnetresonansavbildning av tumorer kan utføres med eller uten MR-kontrastmidler. På et MR-bilde som tas uten kontrastmiddel, vil tumorer fra en størrelse på ca. 1-2 cm og større vises relativt klart. Kontrast-forsterket MRI gjør det imidlertid mulig å oppdage mye mindre vevsendringer, dvs. tumorer som er mye mindre. Dette gjør kontrast-forsterket MRI til et betydningsfullt verktøy for å oppdage tumorer på et tidlig stadium samt oppdagelse av metastaser.
Flere typer kontrastmidler er blitt brukt ved magnetresonansavbildning av tumorer. Vannløselige paramagnetiske metallchelater, f.eks. gadoliniumchelater som Omniscan™ (Amersham Health), er MR-kontrastmidler som er mye brukt. På grunn av den lave molekylærvekten, distribueres de hurtig i det ekstracellulære området (dvs. blod og interstitium) hvis de administrereres til blodkarsystemet. De fjernes også relativt hurtig fra kroppen. Gadoliniumchelater er funnet spesielt nyttige for å øke oppdagelseshyppigheten av metastaser og små tumorer, og for å forbedre tumorklassifisering - det sistnevnte ved å muliggjøre differensiering av vitalt tumorvev (vel perfusert og/eller skadet blod-hjernebarriere) fra sentral nekrose og fra omkringliggende ødem eller makroskopisk ikke-involvert vev (se f.eks. C. Olaussen et al., Neuroradiology 1985; 27: 164-171).
I motsetning til dette vil blodpool-MR-kontrastmidler, f.eks. superparamagnetiske jernoksidpartikler, bli værende i blodkarsystemet over en lengre periode. Disse har vist seg å være svært nyttige for å forsterke kontrasten i leveren, men også for å oppdage kapillær permeabilitetsabnormitet, f.eks. "lekkasje" i kapillærvegger i tumorer, f.eks. som et resultat av angiogenese.
Til tross for de ubestridte utmerkede egenskapene til ovennevnte kontrastmidler, er bruken av dem ikke helt uten risiko. Selv om paramagnetiske metallchelatkomplekser vanligvis har høye stabilitetskonstanter, er det mulig at toksiske metallioner frigis i kroppen etter administrasjon. Videre viser denne typen kontrastmidler dårlig spesifisitet.
WO-A-99/35508 offentliggjør en metode for MR-undersøkelse av en pasient ved hjelp av en hyperpolarisert løsning med et høy-TVmiddel som MRI-kontrastmiddel. Termen "hyperpolarisering" betyr forsterket kjernepolarisering av NMR-aktive kjerner som er til stede i høy-T^midlet, dvs. kjerner med kjernespinn forskjellig fra null, fortrinnsvis<13>C- eller<15>N-kjerner. Etter at kjernepolarisering av NMR-aktive kjerner er forsterket, øker populasjonsforskjellen mellom spinn i lav kjernespinntilstand og spinn i eksiterte kjernespinntilstand for disse kjernene betydelig, og dermed forsterkes MR-signalintensiteten med en faktor på hundre og mer. Ved bruk av hyperpolarisert<13>C- og/eller<15>N-anriket høy-T-i-middel vil det ikke forekomme noe vesentlig interferens fra bakgrunnssignaler. Dette er fordi den naturlige forekomsten av<13>C og/eller<15>N er neglisjerbar. Dermed vil bildekontrasten bli fordelaktig høy. Flere mulige høy-T^midler som er egnet for hyperpolarisering og påfølgende bruk som MR-kontrastmidler, er offentliggjort, deriblant, men ikke begrenset til, ikke-endogene og endogene forbindelser som acetat, pyruvat, oksalat eller glukonat, sukker som glukose eller fruktose, urea, amider, aminosyrer som glutamat, glysin, cystein eller aspartat, nukleotider, vitaminer som askorbinsyre, penicillinderivater og sulfonamider. Det er videre konstatert at intermediater i metabolske sykluser, f.eks. i sitronsyresyklusen, som fumarsyre og pyrodruesyre, er foretrukne kontrastmidler ved avbildning av metabolsk aktivitet.
Det må understrekes at signalet til et hyperpolarisert kontrastmiddel svekkes på grunn av relaksasjon og - ved administrasjon i pasientens kropp - fortynning. Derfor må Ti -verdien for kontrastmidler i biologiske væsker (f.eks. blod) være tilstrekkelig lang for å muliggjøre at midlet distribueres til målområdet i pasientens kropp i en høyt hyperpolarisert tilstand. I tillegg til at kontrastmidlet har en høy Trverdi, er det svært gunstig å oppnå et høyt polariseringsnivå.
Flere hyperpolarisingsteknikker er offentliggjorte i WO-A-99/35508, én av dem er den dynamiske kjernepolariseringsteknikken (DNP-teknikken) der polariseringen av prøven fremkalles av en paramagnetisk forbindelse, det såkalte paramagnetiske midlet eller DNP-midlet. Under DNP-prosessen tilføres energi, normalt i form av mikrobølgestråling, som vil i første omgang eksitere det paramagnetiske midlet. Ved svekking til grunntilstand oppstår en overføring av polarisering fra uparrede elektroner av det paramagnetiske midlet til NMR-aktive kjerner i prøven. Generelt brukes et moderat eller sterkt magnetisk felt og en svært lav temperatur i DNP-prosessen, f.eks. ved å gjennomføre DNP-prosessen i flytende helium og et magnetisk felt på ca. 1 T eller mer. Eller det kan anvendes et moderat magnetisk felt og en hvilken som helst temperatur, der tilstrekkelig polariseringsforsterkning oppnås. DNP-teknikker er f.eks. beskrevet i WO-A-98/58272 og i WO-A-01/96895.
Det paramagnetiske midlet spiller en avgjørende rolle i DNP-prosessen, og valg av det har en betydelig virkning på polariseringsnivået som oppnås. Flere ulike paramagnetiske midler - i WO-A-99/35508 angitt som "OMRI-kontrastmidler" - er kjent, f.eks. oksygen-baserte, svovel-baserte eller karbon-baserte organiske frie radikaler eller magnetiske partikler som det refereres til i WO-A-99/35508, WO-A-88/10419, WO-A-90/00904, WO-A-91/12024, WO-A-93/02711 eller WO-A-96/39367.
Overraskende har vi nå funnet at bruk av visse radikaler som paramagnetisk middel i dynamisk kjernepolarisering av forbindelser som inneholder karboksylgrupper, tillater fremstilling av påfallende høye polariseringsnivåer.
Derfor, i et aspekt, angår den gjeldende oppfinnelse en metode for dynamisk kjernepolarisering (DNP) av en forbindelse som inneholder én eller flere karboksylgrupper, og somkarakterisert vedat et radikal fra formelen (I)
der
M er hydrogen eller en ekvivalent av et kation; og
R1 som er lik eller ulik, er en rett kjedet eller forgrenet CtC6-alkylgruppe eller en gruppe -(CH2)n-X-R2, der n er 1, 2 eller 3; X er O eller Sog
R2 er en rett kjedet eller forgrenet d-C4-alkylgruppe,
er brukt som paramagnetisk middel i den nevnte DNP-prosessen.
Metoden i henhold til oppfinnelsen, fører til høye polariseringsnivåer i forbindelsene som skal polariseres. Hyperpolarisering av forbindelser som spiller en rolle i de metabolske prosessene i den humane kroppen og den ikke-humane animalske kroppen, er av stor interesse ettersom disse hyperpolariserte forbindelsene kan brukes til å få informasjon om den metabolske tilstanden til vev i en in vivo MR-undersøkelse, dvs. de er potensielt nyttige som avbildningsmidler ved in vivo MR-avbildning av metabolsk aktivitet. Informasjon om metabolsk status av et vev kan f.eks. brukes til å skille mellom friskt vev og tumorvev, derfor er hyperpolariserte forbindelser som spiller en rolle i metabolske prosesser, potensielt nyttige som avbildningsmidler ved in vivo MR-avbildning av tumorer.
Mange av forbindelsene som spiller en rolle i de metabolske prosessene i den humane eller den ikke-humane animalske kroppen, er kjemisk reaktive. Vi har nå funnet at radikalene fra formelen (I) er spesielt nyttig ved DNP av slike forbindelser, siden radikalene fra formelen (I) viser svært lav reaktivitet overfor disse forbindelsestypene. Videre er det funnet at en intim kontakt mellom radikalet fra formelen (I) og forbindelsen som skal polariseres, fører til en forbedring i polariseringsnivået. Oppløseligheten til et radikal bestemmes i høy grad av pH-en i oppløsningsmidlet, og vi har funnet at radikalene fra formelen (I) har god oppløselighet i et pH-område som er spesielt nyttig i formuleringen av disse forbindelsestypene. Særlig inneholder forbindelser som spiller en rolle i den metabolske prosessen, ofte én eller flere karboksylgrupper. Radikaler fra formelen (I) er funnet å være stabile overfor forbindelser som inneholder karboksylgrupper, og radikalene er enten lett oppløselige i forbindelsene som inneholder karboksylgrupper eller en løsning av et radikal fra formelen (l)og en forbindelse som inneholder karboksylgrupper kan lett lages ved hjelp av egnede løsningsmidler eller løsningsmiddelblandinger.
I en foretrukken utførelsesform er et radikal fra formelen (I) brukt i metoden i henhold til oppfinnelsen, der M er hydrogen eller en ekvivalent av et fysiologisk tolererbart kation. Termen "fysiologisk tolererbart kation" angir et kation som tolereres av den levende humane kroppen eller den ikke-humane animalske kroppen. Fortrinnsvis er M hydrogen eller et alkalikation, et ammoniumion eller et organisk aminion, f.eks. meglumin. Aller helst er M hydrogen eller natrium.
I en annen foretrukken utførelsesform er et radikal fra formelen (I) brukt i metoden i henhold til oppfinnelsen, der R1 er lik, helst en rett kjedet eller en forgrenet C1-C4-alkylgruppe, aller helst metyl, etyl eller isopropyl.
I en annen foretrukken utførelsesform er et radikal fra formelen (I) brukt i metoden i henhold til oppfinnelsen, der R1 er lik eller ulik, fortrinnsvis lik, og representerer-CH2-OCH3, -CH2-OC2H5, -CH2-CH2-OCH3, -CH2-SCH3, -CH2-SC2H5eller -CH2-CH2-SCH3, aller helst -CH2-CH2-OCH3.
I en ennå mer foretrukken utførelsesform er M hydrogen eller natrium, og R1 er lik og representerer-CH2-CH2-OCH3.
Radikalene brukt i metoden i henhold til oppfinnelsen, kan syntetiseres som detaljert beskrevet i WO-A-91/12024 og WO-A-96/39367. Kortfattet kan radikalene syntetiseres ved at tre molare ekvivalenter av en metalert monomerisk arylforbindelse reagerer med en molar ekvivalent av et passende beskyttet karboksylsyrederivat for å danne et trimerisk intermediat. Dette intermediatet er metalert og reagerer deretter med f.eks. karbondioksid for å resultere i et trikarboksyl-tritylkarbinol som i neste trinn blir behandlet med en sterk syre for å generere et triarylmetylkation. Dette kationet reduseres deretter for å danne det stabile tritylradikalet.
For syntesen av radikalet fra formelen (I) der M er hydrogen eller natrium og R1 er lik og representerer -CH2-CH2-OCH3, kan henholdsvis følgende reaksjonsskjema og eksempel 1 brukes.
I en foretrukken utførelsesform av metoden i henhold til oppfinnelsen er forbindelsen som inneholder én eller flere karboksylgrupper, en endogen forbindelse, helst en forbindelse som spiller en rolle i en metabolsk prosess i den humane kroppen eller den ikke-humane animalske kroppen.
Foretrukne forbindelser som inneholder én eller flere karboksylgrupper er sure aminosyrer som f.eks. asparaginsyre og glutaminsyre, disse aminosyrene er involvert i proteinmetabolismen. Andre foretrukne forbindelser er eddiksyre, aceteddiksyre og hydroksy-smørsyre, disse syrene er involvert i fettmetabolismen. Andre foretrukne forbindelser er melkesyre and pyrodruesyre som er involvert i energimetabolismen, og fumarsyre, ravsyre, sitronsyre og maleinsyre som er intermediater i sitronsyresyklusen. Andre foretrukne forbindelser er askorbinsyre og fettsyrer, fortrinnsvis palmitinsyre og oljesyre.
Forbindelsene som inneholder én eller flere karboksylgrupper brukt i metoden i henhold til oppfinnelsen, er fortrinnsvis isotopisk anrikede forbindelser. Den isotopiske anrikningen er en isotopisk anrikning anriket på kjerner med kjernespinn forskjellig fra null (MR-aktive kjerner), fortrinnsvis<15>N og/eller<13>C, helst<13>C. Den isotopiske anrikningen kan inkludere enten selektiv anrikning av ett eller flere posisjoner innenfor forbindelsesmolekylet eller uniform anrikning av alle posisjoner. Anrikning kan f.eks. oppnås ved kjemisk syntese eller biologisk merking, begge metodene er kjent innen fagfeltet og egnede metoder kan velges avhengig av forbindelsen som skal anrikes isotopisk.
Fortrinnsvis skal forbindelsen som inneholder én eller flere karboksylgrupper brukt i metoden i henhold til oppfinnelsen, anrikes isotopisk i bare én posisjon av molekylet, fortrinnsvis med en anrikning på minst 10 %, mer passende minst 25 %, eller helst 75 % og aller helst minst 90 %. Ideelt er en anrikning på 100 %.
Den optimale posisjonen for isotopisk anrikning i forbindelsen som inneholder én eller flere karboksylgrupper brukt i metoden henhold til oppfinnelsen, er avhengig av relaksasjonstiden for de MR-aktive kjernene. Fortrinnsvis er forbindelser isotopisk anriket i posisjoner med lang TVrelaksasjonstid.<13>C-anrikede forbindelser anriket ved et karboksyl-C-atom, et karbonyl-C-atom eller et kvartær-C-atom brukes fortrinnsvis. Hvis pyrodruesyre polariseres i henhold til metoden ifølge oppfinnelsen, kan den bli isotopisk anriket ved C1-posisjon (^C-rpyrodruesyre), ved C2-posisjon (<13>C2-pyrodruesyre), ved C3-posisjon (<13>C3-pyrodruesyre), ved C1- og C2-posisjon (<13>C1,2-pyrodruesyre), ved C1- og C3-posisjon e^C^-pyrodruesyre), ved C2- og C3-posisjon (<13>C2,3-pyrodruesyre) eller ved C1-, C2- og C3-posisjon (<13>Ci,23-pyrodruesyre); C1-posision er foretrukket for<13>C isotopisk anrikning.
Flere metoder for syntesen av<13>C-pyrodruesyre er kjent innen fagfeltet. Kortfattet beskriver Seebach et al., Journal of Organic Chemistry 40(2), 1975, 231-237 en synteserute som er avhengig av beskyttelse og aktivering av et karbonyl-holdig startmateriale som S,S-acetal, f.eks. 1,3-ditian eller 2-metyl-1,3-ditian. Ditian er metalert og reagerer med en metyl-holdig forbindelse og/eller<13>C02. Ved å bruke riktig isotopisk anriket<13>C-komponent som angitt i denne referansen, er det mulig å oppnå ^Cr<py>rodruesyre, 13C2-pyrodruesyre eller<13>C1l2-pyrodruesyre. En annen synteserute starter fra eddiksyre som først omdannes til acetylbromid og som deretter reagerer med Cu<13>CN. Nitrilet som oppnås, omdannes til pyrodruesyre via amidet (se f.eks. S.H. Anker et al., J. Biol. Chem. 176 (1948), 1333 eller J. E. Thirkettle, Chem Commun. (1997), 1025). Videre kan<13>C-pyrodruesyre oppnås ved protonering av kommersielt tilgjengelig natrium-<13>C-pyruvat, f.eks. ved metoden beskrevet i patent 6,232,497 (USA).
I en annen foretrukken utførelsesform er forbindelsene som inneholder én eller flere karboksylgrupper brukt i metoden i henhold til oppfinnelsen, flytende forbindelser ved romtemperatur, f.eks. pyrodruesyre eller melkesyre, og radikalet fra formelen (I) er valgt i egenskap av at den er løselig i den flytende forbindelsen. Dette vil resultere i en konsentrert forbindelse/radikal løsning som gjør at det ikke er nødvendig med ytterligere løsningsmiddel i blandingen. I en ennå mer foretrukken utførelsesform ifølge metoden ifølge oppfinnelsen er forbindelsen som inneholder én eller flere karboksylgrupper,<13>C-pyrodruesyre, fortrinnsvis ^Crpyrodruesyre, og radikalet fra formelen (I) er et radikal der M er hydrogen eller natrium og R1 er lik og representerer -CH2-CH2-OCH3
Hvis forbindelsen som inneholder én eller flere karboksylgrupper brukt i metoden ifølge oppfinnelsen, er i fast form ved romtemperatur, kan den smeltes og den smeltede forbindelsen kan da blandes med radikalet fra formelen (I) for å oppløse radikalet i den smeltede forbindelsen. Deretter kjøles løsningen ned og/eller fryses, fortrinnsvis på en slik måte at krystallisering av forbindelsen som skal polariseres, forhindres. Kjøling/frysing kan oppnås ved bruk av metoder kjent innen fagfeltet, f.eks. ved frysing av løsningen i flytende nitrogen eller ved bare å plassere den i DNP-polarisereren der flytende helium vil fryse løsningen. I en annen utførelsesform kan forbindelsen i fast form som inneholder én eller flere karboksylgrupper, løses opp i en passendeløsemiddel eller løsemiddelblanding, fortrinnsvis i en løsemiddel som er en god glassdanner og som forhindrer krystallisering ved avkjøling/frysing. Egnede glassdannere er f.eks. glyserol, propandiol eller glykol. De oppløste forbindelsene blandes deretter med radikalet fra formelen (I), og løsningen avkjøles og/eller fryses for DNP-prosessen. Intensiv blanding kan videre utføres på flere måter kjent innen fagfeltet, f.eks. røring, røring ved virvelstrøm og ultralydbehandling.
DNP-teknikken er f.eks. beskrevet i WO-A-98/58272 og i WO-A-01/96895. Generelt brukes et moderat eller høyt magnetisk felt og en svært lav temperatur i DNP-prosessen, f.eks. ved å gjennomføre DNP-prosessen i flytende helium og et magnetisk felt på ca. 1 T eller mer. Eller det kan anvendes et moderat magnetisk felt og en hvilken som helst temperatur, der tilstrekkelig polariseringsforsterkning oppnås. I en foretrukken utførelsesform utføres DNP-prosessen i flytende helium og et magnetisk felt på ca. 1 T eller mer. Egnede polariseringsenheter er f.eks. beskrevet i WO-A-02/37132. I en foretrukken utførelsesform inneholder polariseringsenheten en kryostat og et polariseringshjelpemiddel, f.eks. et mikrobølgekammer koblet med en bølgeleder til en mikrobølgekilde i et borehull i midten som er omgitt av magnetfeltproduserende hjelpemidler, f.eks. en superledende magnet. Borehullet utvides vertikalt nedover til minst det nivået av en region P, nær den superledende magneten der det magnetiske feltet er tilstrekkelig høyt, f.eks. mellom 1 og 25 T, for at polarisering av<13>C kjernene skal finne sted. Borehullet for prøven kan fortrinnsvis forsegles og kan evakueres til lave trykk, f.eks. trykk på 1 mbar eller mindre. Introduksjonshjelpemidlet for prøven (dvs. den fryste forbindelsen/radikalblandingen), f.eks. en avtakbar prøvetransporterende slange, kan føres inn i borehullet. Denne slangen kan føres inn fra toppen av borehullet ned i en posisjon inne i mikrobølgekammeret i region P. Region P er nedkjølt av flytende helium til en temperatur som er lav nok til at polarisering skal finne sted, fortrinnsvis temperaturer på 0,1-100 K, helst 0,5-10 K, aller helst 1-5 K. Introduksjonshjelpemidlet for prøven er fortrinnsvis forseglbart i øvre del, på en passende måte, for å opprettholde delvis vakuum i borehullet. En prøvebeholder, f.eks. et prøvebeger, kan flyttes på og tilpasses inne i den lave enden av introduseringshjelpemidlet for prøven. Prøvebeholderen er fortrinnsvis laget av et lettvektmateriale med en lav spesifikk varmekapasitet og gode kryogene egenskaper, f.eks. KelF (polyklorotrifluoroetylen) eller PEEK (polyetereterketon), og den kan også være utformet på en slik måte at den kan inneholde mer enn én prøve.
Prøven settes inn i prøvebeholderen, senkes i det flytende heliumet og gjennomstråles med mikrobølger, fortrinnsvis ved en frekvens på ca. 94 GHz ved 200 mW. Polariseringsnivået kan overvåkes ved f.eks. å oppnå fast form<13>C-og/eller<15>N-NMR-signaler av prøven under mikrobølgebestrålingen, avhengig av forbindelsen som skal polariseres. Generelt oppnås en saturasjonskurve i et diagram som viser NMR-signal vs. tid. Derfor er det mulig å avgjøre når det optimale polariseringsnivået er nådd.
Hvis forbindelsen som er polarisert i henhold til metoden ifølge oppfinnelsen, er brukt som et MR-avbildningsmiddel, er den fortrinnsvis overført fra en fast hyperpolarisert forbindelse til en flytende hyperpolarisert forbindelse, enten ved å løse den opp etter DNP-prosessen i en egnet løsemiddel, f.eks. en fysiologisk tolererbar vannholdig bærer som en buffer, oppløsningen er f.eks. beskrevet i WO-A-02/37132, eller ved å smelte den, som f.eks. beskrevet i WO-A-02/36005.
Videre kan radikalet og/eller reaksjonsprodukter derav, fjernes fra den flytende hyperpolariserte forbindelsen. Metoder som kan brukes til å delvis, vesentlig eller
fullstendig fjerne radikalet og/eller reaksjonsprodukter derav, er kjent innen fagfeltet. Generelt er metoden som brukes, avhengig av radikalets egenskaper og/eller dens reaksjonsprodukter. Ved oppløsning av den faste hyperpolariserte forbindelsen kan radikalet presipitere, og det kan lett separeres fra væsken ved filtrering. Hvis det ikke oppstår presipitering, kan radikalet fjernes ved kromatografiske separasjonsteknikker, f.eks. væskefasekromatografi som reversert fase, rettlinjet fase eller ionebyttekromatografi eller ved ekstraksjon.
Siden radikaler fra formelen (I), har et karakteristisk UV/synlig-absorpsjonsspektrum, er det mulig å bruke UV/synlig-absorpsjonsmåling som en
metode for å kontrollere om den finnes i væsken etter at den er fjernet. For å oppnå kvantitative resultater, dvs. konsentrasjonen av radikalet til stede i væsken, kan det optiske spektrometeret kalibreres slik at absorpsjonen ved en spesifikk bølgelengde danner en prøve av væsken som produserer den motsvarende
radikalkonsentrasjonen i prøven. Fjerning av radikalet og/eller reaksjonsproduktene derav, er særlig foretrukket hvis den flytende hyperpolariserte forbindelsen er brukt som et kontrastmiddel for in vivo MR-avbilding av en human kropp eller en ikke-human animalsk kropp.
Et annet aspekt ifølge oppfinnelsen er nye radikaler fra formelen (I),
der
M er hydrogen eller en ekvivalent av et kation, og
R1 som er lik eller forskjellig, er-(CH2)n-X-R2,
der n er 1, 2 eller 3;
X er O eller S; og
R2 er en rett kjedet eller forgrenet d-C^alkylgruppe.
Foretrukne radikaler fra formelen (I) er radikalene der M er hydrogen eller én ekvivalent av et fysiologisk tolererbart kation, fortrinnsvis et alkalikation, et ammoniumion eller et organisk aminion. Andre foretrukne radikaler fra formelen (I) er radikaler der R1 er lik og er-CH2-OCH3, -CH2-OC2H5, -CH2-CH2-OCH3, -CH2-SCH3, -CH2-SC2H5eller -CH2-CH2-SCH3, aller helst -CH2-CH2-OCH3. De mest foretrukne radikalene fra formelen (I) er radikalene der M er hydrogen eller én ekvivalent av et fysiologisk tolererbart kation, fortrinnsvis natrium, og R1 er lik og representerer -CH2-CH2-OCH3.
Et annet aspekt ifølge oppfinnelsen er sammensetninger som består av en forbindelse som inneholder én eller flere karboksylgrupper, og et nytt radikal fra formelen (I), dvs. et radikal fra formelen (I)
der
M er hydrogen eller en ekvivalent av et kation, og
R1 som er lik eller ulik, representerer-(CH2)n-X-R2,
der n er 1, 2 eller 3;
X er O eller S; og
R2 er en rett kjedet eller forgrenet C-i-C4-alkylgruppe.
Eksempler
Eksempel 1: Syntese av tris(8-karboksy-2,2,6,6-(tetra(metoksyetyl)benzo-[1,2-4,5']bis-(1,3)ditiol -4-yl)metylnatriumsalt 10 g (70 mmol) tris(8-karboksy-2,2,6,6-(tetra(hydroksyetyl)benzo- [1,2-4,5']bis(1,3)-ditiol-4-yl)metylnatriumsalt som er blitt syntetisert i henhold til eksempel 7 av WO-A1-98/39277, ble suspendert i 280 ml dimetylacetamid under en argonatmosfære. Natriumhydrid (2,75 g) etterfulgt av metyliodid (5,2 ml) ble tilført og reaksjonen som er svakt eksotermisk, fikk fortsette 1 time i et 34 °C vannbad i 60 min. Tilsetningen av natriumhydrid og metyliodid ble gjentatt to ganger, i samme mengde for hver av forbindelsene, og etter den siste tilsetningen ble det rørt i blandingen ved romtemperatur i 68 timer. Deretter ble det tilsatt i 500 ml vann. pH-en ble justert til pH > 13 ved hjelp av 40 ml 1 M NaOH (aq), og det ble rørt i blandingen ved omgivelsestemperatur i 15 timer for hydrolyse av de formede metylesterne. Blandingen ble deretter omdannet til syre ved hjelp av 50 ml 2 M HCI (aq) til en pH på ca. 2 og 3 ganger det ekstraherte etylacetatet (500 ml og 2 x 200 ml). Den kombinerte organiske fasen ble tørket over Na2S04, og deretter evaporert til tørr tilstand. Råproduktet (24 g) ble renset ved forberedende HPLC ved bruk av acetonitril/vann som eluenter. De innsamlede fraksjonene ble evaporert for å fjerne acetonitril. Den gjenværende vannfasen ble ekstrahert med etylacetat, og den organiske fasen ble tørket over Na2S04og deretter evaporert til tørr tilstand. Vann (200 ml) ble tilsatt restproduktet, og pH-en ble nøye justert med 0,1 M NaOH (aq) til 7. Restproduktet oppløses langsomt under denne prosessen. Etter nøytralisering ble den vannholdige løsningen frysetørret.
Eksempel 2: Produksjon av hyperpolarisert 13C-pyruvat ved hjelp av<13>C-pyrodruesyre og radikalet i eksempel 1
En 20 mM løsning ble laget ved å løse opp 5,0 mg av radikalet fra eksempel 1 i 13C-i-pyrodruesyre (164 ul). Prøven ble blandet til homogenitet, og en aliquot av løsningen (41 mg) ble plassert i et prøvebeger og satt i DNP-polarisereren.
Prøven ble polarisert under DNP-forhold ved 1,2 K i et magnetisk felt på 3,35 T under bestråling med mikrobølger (93,950 GHz). Etter 2 timer ble polariseringen stoppet, og prøven ble oppløst ved hjelp av en oppløsningsenhet i henhold til WO-A-02/37132 i en vannholdig løsning av natriumhydroksid og tris(hydroksymetyl)- aminometan (TRIS), for å gi en nøytral løsning av hyperpolarisert natrium 13Cr pyruvat. Den oppløste prøven ble raskt analysert med<13>C-NMR for å fastsette polariseringen og en 19,0 %<13>C polarisering ble oppnådd.
Eksempel 3: Produksjon av hyperpolarisert<13>C-pyruvat ved hjelp av<13>C-pyrodruesyre og radikalet i eksempel 1
En 15 mM løsning ble laget ved å løse opp radikalet fra eksempel 1 (209,1 mg) i en blanding av ^Crpyrudruesyre (553 mg) og ikke anriket pyrudruesyre (10,505 g). Prøven ble blandet til homogenitet, og en aliquot av løsningen (2,015 g) ble plassert i et prøvebeger og satt i DNP-polarisereren.
Prøven ble polarisert under DNP-forhold ved 1,2 K i et magnetisk felt på 3,35 T under bestråling med mikrobølger (93,950 GHz). Etter 4 timer ble polariseringen stoppet, og prøven ble oppløst ved hjelp av en oppløsningsenhet i henhold til WO-A-02/37132 i en vannholdig løsning av natriumhydroksid og tris(hydroksymetyl)-aminometan (TRIS), for å gi en nøytral løsning av hyperpolarisert natrium 13Cr pyruvat med en total pyruvatkonsentrasjon på 0,5 M i 100 mM TRIS-buffer. I serie med oppløsningsenheten ble det koblet til en kromatografisk kolonne. Kolonnen består av en innsats (D = 38 mm; h = 10 mm) som inneholder hydrofobisk pakkemateriale (Bondesil-C18, 40UM Delenummer:12213012) som leveres av Varian. Den oppløste prøven ble tvunget gjennom kolonnen som selektivt adsorberte radikalet. Den filtrerte løsningen ble raskt analysert med<13>C-NMR for å fastsette polariseringen, og en 16,5 %<13>C polarisering ble oppnådd. Restproduktet for radikalkonsentrasjonen ble deretter analysert med et UV-spektrofotometer ved 469 nm og ble fastsatt til under påvisningsgrensen på 0,1 uM.
Claims (19)
1. Metoder for dynamisk kjernepolarisering (DNP) av en forbindelse som inneholder én eller flere karboksylgrupper,karakterisert vedat et radikal av formelen (I)
der
M er hydrogen eller en ekvivalent av et kation, og R1 som er lik eller ulik, er en rett kjedet eller forgrenet CtC6-alkylgruppe eller en gruppe -(CH2)n-X-R2 der
n er 1,2 eller 3;
X er O eller S og
R2 er en rett kjedet eller forgrenet CrC-alkylgruppe,
er brukt som det paramagnetiske midlet i dennevnte DNP-prosessen.
2. Metoden i henhold til krav 1karakterisert vedat et radikal fra formelen (I) er brukt, der M er hydrogen eller en ekvivalent av et fysiologisk tolererbart kation.
3. Metoden i henhold til krav 1 til 2karakterisert vedat et radikal fra formelen (I) er brukt, der M er hydrogen, et alkalikation, fortrinnsvis natrium, et ammoniumion eller et organisk aminion.
4. Metoden i henhold til krav 1 til 3karakterisert vedat et radikal fra formelen (I) er brukt, der R1 er lik.
5. Metoden i henhold til krav 1 til 4karakterisert vedat et radikal fra formelen (I) er brukt, der R1 er lik og er en rett kjedet eller forgrenet Q-C4-alkylgruppe, fortrinnsvis metyl, etyl eller isopropyl.
6. Metoden i henhold til krav 1 til 5karakterisert vedat et radikal fra formelen (I) er brukt, der R1 er lik og er-CH2-OCH3, -CH2-OC2H5, -CH2-CH2-OCH3, -CH2-SCH3, -CH2-SC2H5or -CH2-CH2-SCH3, fortrinnsvis -CH2-CH2-OCH3.
7. Metoden i henhold til kravene 1 til 6 der forbindelsen som inneholder én eller flere karboksylgrupper, er en endogen forbindelse, fortrinnsvis en endogen forbindelse som spiller en rolle i en metabolsk prosess i den humane kroppen eller den ikke-humane animalske kroppen.
8. Metoden i henhold til kravene 1 til 7 der forbindelsen som inneholder én eller flere karboksylgrupper, er en forbindelse utvalgt fra gruppen som omfatter sureaminosyrer, eddiksyre, aceteddiksyre, hydroksy-smørsyre, melkesyre, pyrodruesyre, fumarsyre, ravsyre, sitronsyre, maleinsyre, askorbinsyre og fettsyrer.
9. Metoden i henhold til kravene 1 til 8 der forbindelsen som inneholder én eller flere karboksylgrupper, er pyrudruesyre.
10. Metoden i henhold til kravene 1 til 9 der forbindelsen som inneholder én eller flere karboksylgrupper, er isotopisk anriket på kjerner med kjernespinn forskjellig fra null, fortrinnsvis med15N og/eller<13>C.
11. Radikaler fra formelen (I)
der
M er hydrogen eller en ekvivalent av et kation, og R1 som er lik eller ulik, er -(CH2)n-X-R2
der n er 1, 2 eller 3;
X er O eller S; og
R2 er en rett kjedet eller forgrenet CrC^alkylgruppe.
12. Radikaler i henhold til krav 11 der M er hydrogen eller én ekvivalent av et fysiologisk tolererbart kation, fortrinnsvis et alkalikation, et ammoniumion eller et organisk aminion.
13. Radikaler i henhold til krav 11 og 12 der R1 er lik og er-CH2-OCH3, -CH2-OC2H5, -CH2-CH2-OCH3, -CH2-SCH3, -CH2- SC2H5eller -CH2-CH2-SCH3, aller helst -CH2-CH2-OCH3.
14. Radikaler i henhold til krav 11 til 13 der M er hydrogen eller én ekvivalent av et fysiologisk tolererbart kation, fortrinnsvis natrium og R1 er lik og er-CH2-CH2-OCH3.
15. Bruk av radikaler i henhold til krav 11 til 14 som paramagnetiske midler i en DNP-prosess.
16. Bruk av radikaler i henhold til krav 15 der forbindelsen som skal polariseres i den nevnte DNP-prosessen, er en forbindelse som inneholder en eller flere karboksylgrupper.
17. Sammensetning som inneholder et radikal i henhold til krav 11 til 14, og en forbindelse som inneholder én eller flere karboksylgrupper.
18. Sammensetning i henhold til krav 17 der forbindelsen som inneholder én eller flere karboksylgrupper, er en endogen forbindelse, fortrinnsvis en endogen forbindelse som spiller en rolle i en metabolsk prosess i den humane kroppen eller den ikke-humane animalske kroppen.
19. Sammensetning i henhold til krav 17 og 18 der forbindelsen sominneholder én eller flere karboksylgrupper, er en forbindelse valgt fra en gruppe som inneholder sureaminosyrer, eddiksyre, aceteddiksyre, hydroksy-smørsyre, melkesyre, pyrodruesyre, fumarsyre, ravsyre, sitronsyre, maleinsyre, askorbinsyre og fettsyrer.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO20071116A NO339934B1 (no) | 2004-07-30 | 2007-02-27 | Radikaler, bruk av disse som paramagnetiske midler og en sammenstning inneholdende radikaler, samt en metode for dynamisk kjernepolarisering (dynamic nuclear polarisation, DNP) av forbindelser som inneholder karboksylgrupper |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO20043227 | 2004-07-30 | ||
PCT/NO2005/000283 WO2006011811A2 (en) | 2004-07-30 | 2005-07-28 | Radicals and their use as paramagnetic agents in a dynamic nuclear polarisation process |
NO20071116A NO339934B1 (no) | 2004-07-30 | 2007-02-27 | Radikaler, bruk av disse som paramagnetiske midler og en sammenstning inneholdende radikaler, samt en metode for dynamisk kjernepolarisering (dynamic nuclear polarisation, DNP) av forbindelser som inneholder karboksylgrupper |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20071116L NO20071116L (no) | 2007-04-30 |
NO339934B1 true NO339934B1 (no) | 2017-02-20 |
Family
ID=35502005
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20071116A NO339934B1 (no) | 2004-07-30 | 2007-02-27 | Radikaler, bruk av disse som paramagnetiske midler og en sammenstning inneholdende radikaler, samt en metode for dynamisk kjernepolarisering (dynamic nuclear polarisation, DNP) av forbindelser som inneholder karboksylgrupper |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8431723B2 (no) |
EP (1) | EP1805186B1 (no) |
JP (1) | JP5535435B2 (no) |
KR (3) | KR101413934B1 (no) |
CN (1) | CN101027310B (no) |
AU (1) | AU2005267670B2 (no) |
BR (1) | BRPI0513880A (no) |
CA (1) | CA2575473C (no) |
DK (1) | DK1805186T3 (no) |
ES (1) | ES2545377T3 (no) |
HK (1) | HK1107692A1 (no) |
IL (1) | IL180895A (no) |
MX (1) | MX2007001034A (no) |
NO (1) | NO339934B1 (no) |
PL (1) | PL1805186T3 (no) |
RU (1) | RU2374253C2 (no) |
WO (1) | WO2006011811A2 (no) |
ZA (1) | ZA200701272B (no) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX2007001035A (es) * | 2004-07-30 | 2007-07-11 | Ge Healthcare As | Metodo para producir una composicion, la composicion y su uso. |
JP5475995B2 (ja) * | 2005-12-01 | 2014-04-16 | ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ | 動的核分極(dnp)法 |
ES2393750T3 (es) * | 2005-12-16 | 2012-12-27 | Ge Healthcare As | Procedimiento para producir carbosilatos hiperpolarizados de aminas orgánicas |
ES2432393T3 (es) | 2006-08-30 | 2013-12-03 | Ge Healthcare As | Procedimiento de polarización nuclear dinámica (PND), y compuestos y composiciones para su uso en el procedimiento |
JP2008084485A (ja) * | 2006-09-28 | 2008-04-10 | Toshiba Corp | 不揮発性半導体記憶装置及びデータ読出方法 |
US20100092391A1 (en) | 2007-01-11 | 2010-04-15 | Huntington Medical Research Institutes | Imaging agents and methods of use thereof |
US9227173B2 (en) | 2007-06-22 | 2016-01-05 | General Electric Company | Methods for dynamic filtration of pharmaceutical products |
EP2072061A1 (en) | 2007-12-19 | 2009-06-24 | GE Healthcare Limited | Composition and method for generating a metabolic profile using 13C-MR detection |
WO2009129265A1 (en) | 2008-04-14 | 2009-10-22 | Huntington Medical Research Institutes | Methods and apparatus for pasadena hyperpolarization |
KR101690821B1 (ko) | 2009-09-10 | 2016-12-28 | 지이 헬쓰케어 리미티드 | 과분극화된 13c-프럭토즈를 사용하는 13c-자기 공명 검출 방법 |
WO2011052760A1 (ja) * | 2009-10-29 | 2011-05-05 | 国立大学法人九州大学 | 生体内因性分子の検出方法 |
FR2967158A1 (fr) | 2010-11-08 | 2012-05-11 | Phosphoenix Sarl | Nouveaux radicaux triarylmethyle: leur preparation et application |
US20130237803A1 (en) * | 2010-11-16 | 2013-09-12 | Aspect Imaging Ltd. | System and Method for Generating Invasively Hyperpolarized Images |
GB2498181A (en) | 2011-12-29 | 2013-07-10 | Bruker Biospin Gmbh | Device and method for rapid dynamic nuclear polarisation |
CN104981256B (zh) * | 2013-01-31 | 2020-02-18 | 伯拉考成像股份公司 | 作为mr中的代谢标记的超极化酯类 |
US9874622B2 (en) | 2013-09-27 | 2018-01-23 | General Electric Company | Hyperpolarized media transport vessel |
WO2018158891A1 (ja) * | 2017-03-01 | 2018-09-07 | 国立大学法人九州大学 | 生体計測方法 |
CN108794510B (zh) * | 2018-07-25 | 2021-08-06 | 天津医科大学 | 一种由三芳基甲基自由基与氮氧自由基组成的双自由基化合物及其盐、其制备方法和应用 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1991012024A1 (en) * | 1990-02-12 | 1991-08-22 | Hafslund Nycomed Innovation Ab | Triarylmethyl radicals and the use of inert carbon free radicals in mri |
WO1996039367A1 (en) * | 1994-03-31 | 1996-12-12 | Nycomed Imaging A/S | Heterocyclic methyl free radicals as image enhancing agents |
WO1998039277A1 (en) * | 1997-03-06 | 1998-09-11 | Nycomed Imaging As | Triarylmethyl free radicals as image enhancing agents |
WO1999035508A1 (en) * | 1998-01-05 | 1999-07-15 | Nycomed Imaging As | Method of magnetic resonance investigation |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9704669D0 (en) * | 1997-03-06 | 1997-04-23 | Nycomed Imaging As | Free radicals |
-
2005
- 2005-07-28 MX MX2007001034A patent/MX2007001034A/es active IP Right Grant
- 2005-07-28 JP JP2007523506A patent/JP5535435B2/ja active Active
- 2005-07-28 PL PL05771195T patent/PL1805186T3/pl unknown
- 2005-07-28 KR KR1020137005589A patent/KR101413934B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2005-07-28 AU AU2005267670A patent/AU2005267670B2/en not_active Ceased
- 2005-07-28 CN CN2005800325159A patent/CN101027310B/zh active Active
- 2005-07-28 ES ES05771195.4T patent/ES2545377T3/es active Active
- 2005-07-28 KR KR1020077004778A patent/KR20070061805A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-07-28 DK DK05771195.4T patent/DK1805186T3/en active
- 2005-07-28 WO PCT/NO2005/000283 patent/WO2006011811A2/en active Application Filing
- 2005-07-28 KR KR1020147006039A patent/KR101554832B1/ko active IP Right Grant
- 2005-07-28 US US11/572,654 patent/US8431723B2/en active Active
- 2005-07-28 EP EP05771195.4A patent/EP1805186B1/en active Active
- 2005-07-28 CA CA2575473A patent/CA2575473C/en active Active
- 2005-07-28 BR BRPI0513880-9A patent/BRPI0513880A/pt not_active Application Discontinuation
- 2005-07-28 RU RU2007102844/04A patent/RU2374253C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-01-23 IL IL180895A patent/IL180895A/en active IP Right Grant
- 2007-02-13 ZA ZA200701272A patent/ZA200701272B/en unknown
- 2007-02-27 NO NO20071116A patent/NO339934B1/no not_active IP Right Cessation
- 2007-12-05 HK HK07113303.8A patent/HK1107692A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1991012024A1 (en) * | 1990-02-12 | 1991-08-22 | Hafslund Nycomed Innovation Ab | Triarylmethyl radicals and the use of inert carbon free radicals in mri |
WO1996039367A1 (en) * | 1994-03-31 | 1996-12-12 | Nycomed Imaging A/S | Heterocyclic methyl free radicals as image enhancing agents |
WO1998039277A1 (en) * | 1997-03-06 | 1998-09-11 | Nycomed Imaging As | Triarylmethyl free radicals as image enhancing agents |
WO1999035508A1 (en) * | 1998-01-05 | 1999-07-15 | Nycomed Imaging As | Method of magnetic resonance investigation |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HK1107692A1 (en) | 2008-04-11 |
WO2006011811A3 (en) | 2006-06-01 |
KR20070061805A (ko) | 2007-06-14 |
BRPI0513880A (pt) | 2008-05-20 |
JP5535435B2 (ja) | 2014-07-02 |
CA2575473C (en) | 2013-02-19 |
KR20130045378A (ko) | 2013-05-03 |
KR101554832B1 (ko) | 2015-09-21 |
JP2008508267A (ja) | 2008-03-21 |
KR20140146042A (ko) | 2014-12-24 |
IL180895A (en) | 2013-03-24 |
CN101027310B (zh) | 2012-08-22 |
CN101027310A (zh) | 2007-08-29 |
US20090214432A1 (en) | 2009-08-27 |
PL1805186T3 (pl) | 2015-10-30 |
DK1805186T3 (en) | 2015-08-24 |
ES2545377T3 (es) | 2015-09-10 |
US8431723B2 (en) | 2013-04-30 |
ZA200701272B (en) | 2008-04-30 |
NO20071116L (no) | 2007-04-30 |
AU2005267670B2 (en) | 2011-03-03 |
EP1805186A2 (en) | 2007-07-11 |
EP1805186B1 (en) | 2015-05-27 |
CA2575473A1 (en) | 2006-02-02 |
WO2006011811A2 (en) | 2006-02-02 |
RU2374253C2 (ru) | 2009-11-27 |
IL180895A0 (en) | 2007-07-04 |
RU2007102844A (ru) | 2008-09-10 |
KR101413934B1 (ko) | 2014-06-30 |
AU2005267670A1 (en) | 2006-02-02 |
MX2007001034A (es) | 2007-07-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO339934B1 (no) | Radikaler, bruk av disse som paramagnetiske midler og en sammenstning inneholdende radikaler, samt en metode for dynamisk kjernepolarisering (dynamic nuclear polarisation, DNP) av forbindelser som inneholder karboksylgrupper | |
KR101502180B1 (ko) | 동적 핵 분극화 방법 및 이러한 방법에서 사용되는 화합물 및 조성물 | |
EP1784227B1 (en) | Mr imaging method for the discrimination between healthy and tumour tissue | |
US20110008261A1 (en) | Method to produce hyperpolarised amino acids and aminosulphonic acids | |
US20100196283A1 (en) | Method and imaging medium for use in the method | |
EP2180902B1 (en) | Imaging medium comprising hyperpolarised ¹³c-acetate and use thereof | |
US20140328766A1 (en) | Composition and method for generating a metabolic profile using 13c-mr detection | |
NO338547B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av en flytende sammensetning omfattende hyperpolarisert 13C-pyruvat, sammensetningen og anvendelse av den for fremstilling av hyperpolarisert 13C-pyruvat | |
NO339119B1 (no) | Metode for å skille mellom friskt vev og tumorvev |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
CREP | Change of representative |
Representative=s name: ZACCO NORWAY AS, POSTBOKS 2003 VIKA |
|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |