NO332971B1 - Forbedret produksjon av rosuvastatin kalsiumsalt - Google Patents
Forbedret produksjon av rosuvastatin kalsiumsaltInfo
- Publication number
- NO332971B1 NO332971B1 NO20055730A NO20055730A NO332971B1 NO 332971 B1 NO332971 B1 NO 332971B1 NO 20055730 A NO20055730 A NO 20055730A NO 20055730 A NO20055730 A NO 20055730A NO 332971 B1 NO332971 B1 NO 332971B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- water
- aqueous
- isopropyl
- solution
- calcium salt
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 7
- LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L rosuvastatin calcium Chemical class [Ca+2].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O.CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L 0.000 title description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 50
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 50
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims abstract description 47
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 111
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 60
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 52
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 36
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 33
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 31
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 30
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 20
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 20
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 19
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 18
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 17
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 14
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 11
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 11
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 11
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 abstract description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 abstract description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 18
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 15
- LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L calcium chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Cl-].[Ca+2] LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 229940052299 calcium chloride dihydrate Drugs 0.000 description 12
- 229960002713 calcium chloride Drugs 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-DYCDLGHISA-N Deuterium chloride Chemical compound [2H]Cl VEXZGXHMUGYJMC-DYCDLGHISA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- -1 (3R,5S )-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid calcium salt Chemical class 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical class [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001622 calcium bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- WGEFECGEFUFIQW-UHFFFAOYSA-L calcium dibromide Chemical compound [Ca+2].[Br-].[Br-] WGEFECGEFUFIQW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NTWKHFWLMPJJQS-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C.[Na+].C(C)(=O)O Chemical compound C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C.[Na+].C(C)(=O)O NTWKHFWLMPJJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 1
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940059251 calcium bromide Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical group 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N ethyl methyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- CVRDGWDBQZPJJI-UHFFFAOYSA-N n-[5-(diphenylphosphorylmethyl)-4-(4-fluorophenyl)-6-propan-2-ylpyrimidin-2-yl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(C=1C=CC=CC=1)CC=1C(C(C)C)=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC=1C1=CC=C(F)C=C1 CVRDGWDBQZPJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZZLRZKSMTBSPAK-ZJUUUORDSA-N propan-2-yl 2-[(4r,6s)-6-formyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)C[C@H]1C[C@@H](C=O)OC(C)(C)O1 ZZLRZKSMTBSPAK-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000012776 robust process Methods 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical group CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Det er beskrevet en forbedret prosess for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl-6-e-isopropyl- 2- [mety(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3-5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt (1) som er anvendelig for fremstilling av et farmasøytisk produkt for behandling av bl.a. hyperkolesterolemi, hyperlipoproteinemi og aterosklerose.
Description
Foreliggende oppfinnelse angår forbedringer av en kjemisk prosess, spesielt en kjemisk prosess for fremstilling av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3f?,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt (1) (illustrert nedenfor), som er anvendelig for fremstilling av et farmasøytisk produkt for behandling av bl.a. hyperkolesterolemi, hyperlipoproteinemi og aterosklerose.
Natriumsaltet (2) og kalsiumsaltet (1) av forbindelsen (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3/?,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre (nedenfor referert til som 'Middel') ble beskrevet i EP 0521471. Dette patentet beskriver også en fremgangsmåte for syntese av kalsiumsalt (1), via natriumsalt (2), som vist i Skjema 1 nedenfor. Kalsiumsaltet som blir dannet blir deretter samlet opp og tørket og kan prosesseres videre som påkrevd.
Vår internasjonale patentsøknad WO 00/49014 beskriver en alternativ vei til kalsiumsaltet (1) også via natriumsaltet (2) fra forbindelsen BEM (3), eksemplifisert som vist i Skjema 2 nedenfor:
Som beskrevet i WO 00/49014, kan transformasjonen fra BEM (3) til kalsiumsalt (1) utføres via metylaminsalt (4) som vist i Skjema 2. Isolering av dette intermediære krystallinske metylaminsaltet tillater rensing ved omkrystallisering før endelig dannelse av (amorft) kalsiumsalt.
Vår tilsvarende søknad WO 2004/014872 beskriver en forbedret prosess for isolering av kalsiumsalt fra et vannoppløselig salt, så som transformasjonen fra metylaminsalt (4) til kalsiumsalt (1) i Skjema 2 ovenfor, hvor forbedringen omfatter justering av tids og temperatur parametere slik at optimal fysisk form av produktet blir oppnådd.
Vi har overraskende oppdaget en forbedring i fremgangsmåten for produksjon av kalsiumsalt som resulterer i et forbedret totalt utbytte og et redusert antall av trinn for å effektuere transformasjonen fra BEM (3) til kalsiumsalt (1), hvor isoleringstrinnet av et intermediærsalt blir unngått. Overraskende er kvaliteten på det resulterende kalsiumsaltet ikke negativt påvirket. Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er også anvendbar til alkylestere av middelet bortsett fra tertiær-butylester, BEM (3).
Ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en forbedret prosess for dannelse av (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3f?,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter trinnene a) til g): a) omsetning av en (1-6C)alkylester av (E)-(6-{2-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]vinyl}(4R,6S)-2,2-dimetyl[1,3]dioksan-4-yl)eddiksyre i et vannblandbart organisk løsningsmiddel med vandig syre ved en temperatur på 35-50°C; b) omsetning av den resulterende løsningen med et vandig alkalimetallhydroksyd og eventuelt vasking av den resulterende vandige alkalimetallsaltløsningen med et egnet organisk løsningsmiddel, hvor det egnede organiske løsningsmiddel er et organisk løsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, men blandbar med det vannblandbare organiske løsningsmidlet anvendt i trinn a); c) justering av pH i den resulterende løsningen til mellom pH9 og pH10,5 ved tilsetning av vandig saltsyre; d) fjerning av det vannblandbare organiske løsningsmidlet; e) eventuell filtrering av den resulterende blandingen; f) tilsetning av et vannoppløselig kalsiumsalt til filtratet for å danne (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt; og
g) isolering av produktet i trinn f).
Det vil forstås at ved denne prosessen oppnås omdannelsen av esteren til
kalsiumsaltet (1) uten isolering av et intermediært salt av syren.
Trinn a)
Egnede løsningsmidler for trinn a) er generelt hvilket som helst vannblandbart organisk løsningsmiddel; for eksempel løsningsmidler så som acetonitril og aceton. Et foretrukket løsningsmiddel er acetonitril.
Egnede vandige syrer er syrer hvor kalsiumsaltet er vannoppløselig slik at det ikke blir utfelt i Trinn f). I én utførelsesform, er den vandige syren saltsyre. I ett aspekt av denne utførelsesformen er den vandige saltsyren omtrent 0,1 M. I et annet aspekt av denne utførelsesformen er den vandige saltsyren £ ca. 0,1M. Hensiktsmessig er den vandige saltsyren <0,05M, foreksempel 0,02M.
Hensiktsmessig er reaksjonen av (1-6C)alkylesteren av middelet med vandig syre utført mellom 35 og 50°C, mest hensiktsmessig mellom 35 og 40°C.
Mer hensiktsmessig er reaksjonen av (1-6C)alkylester av middelet, oppløst i acetonitril ved 35°C med en vandig saltsyre ved 35°C.
Hensiktsmessig er (1-6C)alkylestere av middelet for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, pentyl eller heksylestere. BEM er et foretrukket eksempel på en (1-6C)alkylester av (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3f?,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre.
Utgangsmaterialet BEM kan fremstilles som beskrevet i WO 00/49014. Analoger av BEM kan fremstilles ved analoge prosesser, som illustrert i eksemplene nedenfor.
Trinn b)
Trinn b) kan utføres ved en temperatur på mellom omtrent 10°C og omtrent 40°C. Hensiktsmessig blir trinn b) utført ved omgivelsestemperatur som generelt vil være forstått å være 20-25X, hensiktsmessig omtrent 25°C.
Hensiktsmessig er den vandige alkalimetallhydroksyd vandig kaliumhydroksyd eller vandig natriumhydroksyd.
I én utførelsesform er vandig alkalimetallhydroksyd natriumhydroksyd. I denne utførelsesformen er ca. 1M vandig natriumhydroksyd hensiktsmessig og tilstrekkelig mengde blir tilsatt for å danne natriumsaltet (2). Det vil forstås at natriumsaltet (2) ikke er isolert og at produktet av trinn b) er en vandig natriumsaltløsning. Det vil også forstås at denne vandige natriumsaltløsningen inneholder acetonitril.
Den vandige alkalimetallsaltløsningen kan vaskes med toluen eller et annen egnet organisk løsningsmiddel for å fjerne uomsatt (1-6C)alkylester av middelet, så som BEM (3) eller andre uønskede mindre komponenter hvis nødvendig, innen trinn c) utføres. Egnede organiske løsningsmidler for dette vasketrinnet er generelt organiske løsningsmidler som er ikke-blandbare i vann, men blandbart med det vannblandbare organiske løsningsmiddelet anvendt i trinn a). Når det vannblandbare organiske løsningsmiddelet i trinn a) er acetonitril er egnede organiske løsningsmidler for vasketrinnet ester, eter og hydrokarbon som er løsningsmidler kjente på området. Eksempler på slike egnede løsningsmidler er xylen (hydrokarbon løsningsmiddel), metyl-t-butyleter (MTBE) (eter løsningsmiddel) og etylacetat (ester løsningsmiddel). Toluen eller andre egnede organiske løsningsmidler kan hensiktsmessig bli fjernet fra fremgangsmåten ved faseseparering. Hvilke som helst av de gjenværende løsningsmiddelene etter faseseparering kan fjernes i Trinn d). Fortrinnsvis er løsningsmiddelet toluen.
I én utførelsesform, er det vandige alkalimetallsaltet et vandig natriumsalt. I denne utførelsesformen, i trinn b), blir den vandige natriumsaltløsningen vasket med et egnet organisk løsningsmiddel. I ett aspekt av denne utførelsesformen, blir den vandige natriumsaltløsningen vasket med toluen, xylen, MTBE eller etylacetat. I et ytterligere aspekt av denne utførelsesformen, blir den vandige natriumsaltløsningen vasket med toluen eller xylen. I et ytterligere aspekt av denne utførelsesformen blir den vandige natriumsaltløsningen vasket med toluen. I et ytterligere aspekt av denne utførelsesformen, blir den vandige natriumsaltløsningen vasket med MTBE.
I et ytterligere aspekt av denne utførelsesformen blir den vandige natriumsaltløsningen vasket med etylacetat.
I en annen utførelsesform i trinn b), er den vandige natriumsaltløsningen ikke vasket med et egnet organisk løsningsmiddel.
I en alternativ utførelsesform av oppfinnelsen, er det vandige alkalimetallet hydroksyd kaliumhydroksyd. Det vil forstås at i denne utførelsesformen blir kaliumsaltet ekvivalent av natriumsaltet (2), som er dannet som et resultat. I denne utførelsesformen er egnede temperaturer, konsentrasjoner av kaliumhydroksyd og vaske-løsningsmidler de som er beskrevet ovenfor som egnede for natriumhydroksyd.
Trinn c)
Justering av den vandige løsningen til pH 9 - 10,5 blir hensiktsmessig utført ved tilsetning av saltsyre, for eksempel 0,02 til 1M vandig saltsyre. Hensiktsmessig blir løsningen regulert til omtrent pH 9-10,5 ved anvendelse av £0,1 M saltsyre. Mer hensiktsmessig blir løsningen regulert til omtrent pH 10,5 ved anvendelse av ca. 0,1M saltsyre. Fortrinnsvis blir løsningen regulert til omtrent pH9, hensiktsmessig ved anvendelse av 0.02M vandig saltsyre.
Trinn d)
Det vannblandbare organiske løsningsmiddelet (og gjenværende mengder av hvilket som helst organisk løsningsmiddel anvendt til vask i trinn b) ovenfor), kan generelt være fjernet ved destillasjon, hensiktsmessig utført under vakuum.
Når det vannblandbare organiske løsningsmiddelet er acetonitril, blir
destilleringen hensiktsmessig utført for eksempel ved anvendelse av et vakuum på
<55 mBar og en temperatur på <45 °C. Hensiktsmessig, er vakuumet ca. 52 mBar og temperaturen ca. 33°C. Det vil forstås av fagfolk på området at vann kan være azeotropisk fjernet med acetonitrilet under destilleringen og at det derfor kan være ønskelig å tilsette ytterligere vann til blandingen under destilleringsprosessen. En egnet metode for å utføre destilleringen er gitt i det vedlagte ikke-begrensende eksempelet.
Trinn e)
Filtrering av blandingen som er et resultat av trinn d) fjerner hvilke som helst uomsatte utgangsmaterialer eller uoppløselige urenheter som kan ha blitt utfelt under destilleringsprosessen av trinn d). Det vil forstås at vann kan anvendes til vaskefilteret. Hvilke som helst filter som er kjent på området kan anvendes. Hensiktsmessig ved en produksjonsskala kan et GaF filter anvendes (for eksempel et GAF filter E6-1825, fremstilt av "Haywood Industriell Produkter).
Det vil forstås at denne filtrering ikke alltid er nødvendig og kan utelates.
Trinn f)
Generelt er det vannoppløselige kalsiumsaltet hensiktsmessig et hvilket som helst slikt salt hvis mot-ion danner et vannoppløselig salt med natrium, slik at det lett kan bli fjernet ved vasking av produktet etter isolering i trinn g). Egnede vannoppløselige kalsiumsalter omfatter kalsiumklorid, kalsiumbromid og kalsiumacetat. Mer hensiktsmessig kan kalsiumklorid eller kalsiumbromid bli anvendt.
I én utførelsesform er det vannoppløselige kalsiumsaltet kalsiumklorid.
I denne utførelsesformen er kalsiumklorid hensiktsmessig tilveiebrakt som dets dihydratform og er hensiktsmessig tilsatt filtratet som en vandig løsning. Et lite overskudd av kalsiumklorid kan anvendes, for eksempel 0,6 mol-ekvivalenter sammenlignet med Middelet. Kalsiumkloridet er hensiktsmessig tilsatt som en 0,1 g/ml vandig løsning. Temperaturen på reaksjonsblandingen er hensiktsmessig holdt ved 32-43°C, mer hensiktsmessig til omtrent 40°C under tilsetningsprosessen. Tilsetningsraten av kalsiumklorid kan reguleres slik at temperaturen på reaksjonsblandingen er opprettholdt slik. Hensiktsmessig blir kalsiumkloridet tilsatt over 15-30 minutter. Blandingen kan opprettholdes ved tilsetningstemperaturen i en periode (her referert til som 'hold tid') før isoleringen av kalsiumsaltet. I én utførelsesform er hold tiden på minst 10 minutter. I en annen utførelsesform er hold tiden på minst 20 minutter. I en ytterligere utførelsesform er hold tiden på minst 30 minutter.
Trinn g)
Isolering av kalsiumsaltet kan hensiktsmessig utføres ved filtrering, hensiktsmessig ved ca. 20°C (her referert til som "filtreringstemperaturen"). Blandingen kan holdes ved filtreringstemperaturen i en periode før filtrering blir utført i for eksempel 10 til 20 minutter, hensiktsmessig i 15 minutter. Det vil forstås at vann kan anvendes til vask av filtratet.
Ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en forbedret prosess for dannelse av (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-
[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3/?,5S)-3,5-dihydroksyh kalsiumsalt, som omfatter trinnene a) til g): a) omsetning av tert-butvl (E)-(6-{2-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]vinyl}(4R,6S)-2,2-dimetyl[1,3]dioksan-4-yl)acetat (BEM) i acetonitril med vandig saltsyre ved en temperatur på 35-50°C; b) omsetning av den resulterende løsningen med vandig natriumhydroksyd; c) justering av pH i den resulterende løsningen til mellom pH9 og pH10,5; d) fjerning av acetonitril; e) filtrering av den resulterende blandingen; f) tilsetning av kalsiumklorid til filtratet for å danne (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt; og
g) isolering av produktet i trinn f).
I et ytterligere aspekt ifølge oppfinnelsen tilveiebringes en forbedret prosess
for dannelse av (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3f?,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt som omfatter trinnene a), b) c), d), f) og g) som beskrevet ovenfor.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det gitt en forbedret prosess for dannelse av (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3/?,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter trinnene a') til 9)<:>a') omsetning av en (1-6C)alkylester av (E)-(6-{2-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]vinyl}(4R,6S)-2,2-dimetyl[1,3]dioksan-4-yl)eddiksyre i acetonitril med vandig saltsyre ved en temperatur på 35-50°C; b) omsetning av den resulterende løsningen med vandig natriumhydroksyd; c) justering av pH i den resulterende løsningen til mellom pH9 og pH10,5; d) fjerning av acetonitril; e) filtrering av den resulterende blandingen; f) tilsetning av kalsiumklorid til filtratet for å danne (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt; og
g) isolering av produktet i trinn f).
I et ytterligere aspekt ifølge oppfinnelsen er det gitt en forbedret prosess for dannelse av (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3f?,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt som omfatter trinnene a'), b) c), d), f) og g) som beskrevet ovenfor.
I en ytterligere utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbedret prosess for dannelse av (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3f?,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt som omfatter trinnene a) til g): a) omsetning av tert-butvl (E)-(6-{2-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]vinyl}(4R,6S)-2,2-dimetyl[1,3]dioksan-4-yl)acetat (BEM) i acetonitril med vandig saltsyre ved 35-40X; b) omsetning av den resulterende løsningen med 1M natriumhydroksyd ved omgivelsestemperatur og eventuelt vasking av den resulterende vandige natriumsaltløsningen med et egnet organisk løsningsmiddel; c) justering av pH i den resulterende løsningen til omtrent pH9 ved tilsetning av <0,05M vandig saltsyre; d) fjerning av acetonitril ved destillasjon ved 50-55mBar og 30-35°C; e) filtrering av den resulterende blandingen; f) tilsetning av en vandig løsning av kalsiumkloriddihydrat til filtratet for å
danne (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, ved 32-43°C; og
g) isolering av produktet i trinn f) ved filtrering ved ca. 20°C.
I en ytterligere utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en
forbedret prosess for dannelse av (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3/?,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter trinnene a') til g):
a') omsetning av en (1-6C)alkylester av (E)-(6-{2-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]vinyl}(4R,6S)-2,2-dimetyl[1,3]dioksan-4-yl)eddiksyre i acetonitril med vandig saltsyre ved 35-40°C; b) omsetning av den resulterende løsningen med 1M natriumhydroksyd ved omgivelsestemperatur og eventuelt vasking av den resulterende vandige natriumsaltløsningen med et egnet organisk løsningsmiddel; c) justering av pH i den resulterende løsningen til omtrent pH9 ved tilsetning av <0,05M vandig saltsyre; d) fjerning av acetonitril ved destillasjon ved 50-55mBar og 30-35°C; e) filtrering av den resulterende blandingen; f) tilsetning av en vandig løsning av kalsiumklorid dihydrat til filtratet for å
danne (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, ved 32-43X; og
g) isolering av produktet i trinn f) ved filtrering ved ca. 20X.
I en ytterligere utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en
forbedret prosess for dannelse av (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3/?,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter trinnene a) til g):
a) omsetning av tert-butvl (E)-(6-{2-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]vinyl}(4R,6S)-2,2-dimetyl[1,3]dioksan-4-yl)acetat (BEM) i acetonitril med vandig saltsyre ved 35-40X; b) omsetning av den resulterende løsningen med 1M natriumhydroksyd ved omgivelsestemperatur og eventuelt vasking av den resulterende vandige natriumsaltløsningen med et egnet organisk løsningsmiddel; c) justering av pH i den resulterende løsningen til omtrent pH 9-10,5 ved anvendelse av £0,1 M vandig saltsyre d) fjerning av acetonitril ved destillasjon ved 50-55mBar og 30-35X; e) filtrering av den resulterende blandingen; f) tilsetning av en vandig løsning av kalsiumklorid dihydrat til filtratet for å
danne (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3f?,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, ved 32-43X; og
g) isolering av produktet i trinn f) ved filtrering ved ca. 20X.
I en ytterligere utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en
forbedret prosess for dannelse av (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-
[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3/?,5S)-3,5-dihydroksyh kalsiumsalt, som omfatter trinnene a') til g): a') omsetning av en (1-6C)alkylester av (E)-(6-{2-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]vinyl}(4R,6S)-2,2-dimetyl[1,3]dioksan-4-yl)eddiksyre i acetonitril med vandig saltsyre ved 35-40X; b) omsetning av den resulterende løsningen med 1M natriumhydroksyd ved omgivelsestemperatur og eventuelt vasking av den resulterende vandige natriumsaltløsningen med et egnet organisk løsningsmiddel; c) justering av pH i den resulterende løsningen til omtrent pH 9-10,5 ved anvendelse av £0,1 M vandig saltsyre d) fjerning av acetonitril ved destillasjon ved 50-55mBar og 30-35°C; e) filtrering av den resulterende blandingen; f) tilsetning av en vandig løsning av kalsiumklorid dihydrat til filtratet for å
danne (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3f?,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, ved 32-43X; og
g) isolering av produktet i trinn f) ved filtrering ved ca. 20X.
I en ytterligere utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en
forbedret prosess for dannelse av (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3/?,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter trinnene a') til g):
a') omsetning av en (1-6C)alkylester av (E)-(6-{2-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]vinyl}(4R,6S)-2,2-dimetyl[1,3]dioksan-4-yl)eddiksyre i acetonitril med vandig saltsyre ved 35-40X; b) omsetning av den resulterende løsningen med 1M natriumhydroksyd ved omgivelsestemperatur og eventuelt vasking av den resulterende vandige natriumsaltløsningen med et egnet hydrokarbon, ester eller eter løsningsmiddel; c) justering av pH i den resulterende løsningen til omtrent pH 9-10,5 ved anvendelse av £0,1 M vandig saltsyre d) fjerning av acetonitril ved destillasjon ved 50-55mBar og 30-35X; e) filtrering av den resulterende blandingen; f) tilsetning av en vandig løsning av kalsiumklorid dihydrat til filtratet for å
danne (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3f?,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, ved 32-43X; og
g) isolering av produktet i trinn f) ved filtrering ved ca. 20X.
I en ytterligere utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en
forbedret prosess for dannelse av (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3/?,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter trinnene a') til g):
a') omsetning av en (1-6C)alkylester av (E)-(6-{2-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]vinyl}(4R,6S)-2,2-dimetyl[1,3]dioksan-4-yl)eddiksyre i acetonitril med vandig saltsyre ved 35-40°C; b) omsetning av den resulterende løsningen med 1M natriumhydroksyd ved omgivelsestemperatur og eventuelt vasking av den resulterende vandige natriumsaltløsningen med toluen, xylen, MTBE eller etylacetat; c) justering av pH i den resulterende løsningen til omtrent pH 9-10,5 ved anvendelse av £0,1 M vandig saltsyre d) fjerning av acetonitril ved destillasjon ved 50-55mBar og 30-35°C; e) filtrering av den resulterende blandingen; f) tilsetning av en vandig løsning av kalsiumklorid dihydrat til filtratet for å
danne (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3f?,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, ved 32-43X; og
g) isolering av produktet i trinn f) ved filtrering ved ca. 20X.
I en ytterligere utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en
forbedret prosess for dannelse av (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3f?,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter trinnene a') til g):
a') omsetning av a (1 -6C)alkylester av (E)-(6-{2-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]vinyl}(4R,6S)-2,2-dimetyl[1,3]dioksan-4-yl)eddiksyre i acetonitril med vandig saltsyre ved 35-40X; b) omsetning av den resulterende løsningen med 1M natriumhydroksyd ved omgivelsestemperatur og eventuelt vasking den resulterende vandige natriumsaltløsningen med toluen; c) justering av pH i den resulterende løsningen til omtrent pH 9-10,5 ved anvendelse av £0,1 M vandig saltsyre d) fjerning av acetonitril ved destillasjon ved 50-55mBar og 30-35X; e) filtrering av den resulterende blandingen; f) tilsetning av en vandig løsning av kalsiumklorid dihydrat til filtratet for å
danne (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, ved 32-43X; og
g) isolering av produktet i trinn f) ved filtrering ved ca. 20X.
I en ytterligere utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en
forbedret prosess for dannelse av (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3f?,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter trinnene a') til g):
a') omsetning av en (1-6C)alkylester av (E)-(6-{2-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]vinyl}(4R,6S)-2,2-dimetyl[1,3]dioksan-4-yl)eddiksyre i acetonitril med vandig saltsyre ved 35-40X; b) omsetning av den resulterende løsningen med 1M natriumhydroksyd ved omgivelsestemperatur og vasking av den resulterende vandige natriumsaltløsningen med et egnet hydrokarbon, ester eller eter løsningsmiddel; c) justering av pH i den resulterende løsningen til omtrent pH 9-10,5 ved anvendelse av £0,1 M vandig saltsyre d) fjerning av acetonitril ved destillasjon ved 50-55mBar og 30-35X; e) filtrering av den resulterende blandingen; f) tilsetning av en vandig løsning av kalsiumkloriddihydrat til filtratet for å
danne (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, ved 32-43X; og
g) isolering av produktet i trinn f) ved filtrering ved ca. 20X.
I en ytterligere utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en
forbedret prosess for dannelse av (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3/?,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter trinnene a') til g):
a') omsetning av en (1-6C)alkylester av (E)-(6-{2-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]vinyl}(4R,6S)-2,2-dimetyl[1,3]dioksan-4-yl)eddiksyre i acetonitril med vandig saltsyre ved 35-40X; b) omsetning av den resulterende løsningen med 1M natriumhydroksyd ved omgivelsestemperatur og vasking den resulterende vandige natriumsaltløsningen med toluen, xylen, MTBE eller etylacetat; c) justering av pH i den resulterende løsningen til omtrent pH 9-10,5 ved anvendelse av £0,1 M vandig saltsyre d) fjerning av acetonitril ved destillasjon ved 50-55mBar og 30-35°C; e) filtrering av den resulterende blandingen; f) tilsetning av en vandig løsning av kalsiumkloriddihydrat til filtratet for å
danne (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, ved 32-43X; og
g) isolering av produktet i trinn f) ved filtrering ved ca. 20X.
I en ytterligere utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en
forbedret prosess for dannelse av (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3/?,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter trinnene a') til g):
a') omsetning av en (1-6C)alkylester av (E)-(6-{2-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]vinyl}(4R,6S)-2,2-dimetyl[1,3]dioksan-4-yl)eddiksyre i acetonitril med vandig saltsyre ved 35-40X; b) omsetning av den resulterende løsningen med 1M natriumhydroksyd ved omgivelsestemperatur og vasking av den resulterende vandige natriumsaltløsningen med toluen; c) justering av pH i den resulterende løsningen til omtrent pH 9-10,5 ved anvendelse av £0,1 M vandig saltsyre d) fjerning av acetonitril ved destillasjon ved 50-55mBar og 30-35X; e) filtrering av den resulterende blandingen; f) tilsetning av en vandig løsning av kalsiumklorid dihydrat til filtratet for å
danne (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3f?,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, ved 32-43X; og
g) isolering av produktet i trinn f) ved filtrering ved ca. 20X.
I en ytterligere utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en
forbedret prosess for dannelse av (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3/?,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre
kalsiumsalt, som omfatter trinnene a') til g) som beskrevet i hvilke som helst aspekt eller utførelsesform ovenfor eller nedenfor, hvor, i trinn b), kaliumhydroksyd blir anvendt istedenfor natriumhydroksyd.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen resulterer generelt i forbedret totalt prosentandel utbytte (ved å starte fra BEM eller andre (1-6C)alkylestere) og et redusert antall trinn sammenlignet med prosessene kjent på området. Det vil forstås at en høyere prosentdel utbytte kan gi en betydelig kostnadsbesparelse når det gjelder fremstilling i kommersiell skala. De reduserte antall trinn ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen resulterer i færre operasjonelle prosesser under fremstillingen som kan omsettes til en mer robust prosess. Det reduserte antall trinn ved oppfinnelsens fremgangsmåte som involverer mindre bruk av materialer, gjør at produktet nedbrytes eller forurenser mindre. I tillegg er visse kjemiske reagenser ikke lenger nødvendige, og den totale mengden av avfall og/eller utslipp blir redusert noe som gir en miljøfordel.
Det vil forstås at fremgangsmåten av foreliggende oppfinnelse vil kunne anvendes for å lage alternative salter av middelet, så som magnesiumsaltet ved anvendelse av et egnet magnesiumsalt i trinn f), så som magnesiumklorid. Oppnåelse av et slikt salt vil kunne omdannes ved prosesser kjent på området, til kalsiumsaltet (1).
Oppfinnelsen er videre illustrert ved følgende eksempler.
Eksempel 1
BEM (20,0 g) ble oppløst i acetonitril (140 ml) ved 40°C, deretter avkjølt til 35°C før gradvis tilsetning av saltsyre (0.02M, 35 ml) ved 35°C. Den resulterende løsningen ble omrørt ved 35°C inntil reaksjonen var fullstendig og deretter avkjølt til 25°C. Natriumhydroksyd (1,0M, 38 ml) ble tilsatt ved 25°C og den resulterende blandingen omrørt ved denne temperaturen inntil reaksjonen var fullstendig. Vandig saltsyre (1M) ble satt for å regulere pH av løsningen til pH9. Løsningen ble destillert under redusert trykk (52mBar, <40°C) til omtrent 100 ml acetonitril/vann var fjernet. Vann (100 ml) ble tilsatt og destilleringen fortsatte inntil ytterligere 100 ml acetonitril/vann var fjernet. Den resulterende blandingen ble filtrert gjennom en filterpute, filteret vasket med vann (30 ml) og filtratene oppvarmet til 40°C før tilsetning av en løsning av kalsiumklorid dihydrat (3,07 g) i vann (29,5 ml) over 20min, og reaksjonsblandingen opprettholdt ved 38-41 °C. Reaksjonsblandingen ble ytterligere omrørt i 15min ved 40°C, deretter avkjølt til 20°C og omrørt ved denne temperaturen i ytterligere 15min. Den resulterende suspensjonen ble filtrert, vasket med vann (3 x 50 ml) og tørket, hvilket gir (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3/?,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt (15,8 g, 84% utbytte).
Eksempel 2
Syntesen av analoger av BEM er illustrert nedenfor for isopropyl analogen. Andre analoger kan fremstilles ved lignende prosedyrer.
isopropyl ( E)-( 6-( 2-[ 4-( 4- fluorfenyl)- 6- isopropyl- 2-[ metyl( metylsulfonyl) amino] pvrimidin- 5- vnvinvlK4R, 6S)- 2, 2- dimetvin, 31dioksan- 4- vl) acetat Natrium bis(trimetylsilyl)amid (80,47 ml, 1,0M i THF) ble tilsatt dråpevis til en avkjølt løsning av difenyl [4-(4-fluorfeny)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino] pyrimidin-5-ylmetyl] fosfinoksyd (40,43 g, 75 mmol) i THF (477,1 ml) på -65°C over 30 minutter, og temperaturen opprettholdt på -65°C. Isopropyl- 2-[(4R,6S)-6-formyl-2,2-dimetyl-1,3-dioksan-4-yl}acetat i toluen (21,68 g) ble tilsatt dråpevis til løsningen over 35 minutter, og temperaturen opprettholdt på -65°C. Innholdet av karet ble holdt på -65°C i 15 minutter, deretter oppvarmet jevnt til 10°C over 80 minutter. Vann (40,4 ml) sammen med eddiksyre (6,87 g, 114 mmol) ble tilsatt, hvilket gir en tofase lys gul løsning. Satsen ble deretter destillert ved atmosfærisk trykk for å fjerne - 485 ml destillater. Denne løsningen ble vasket sekvensielt med vann (84 ml), 7,0% vekt/vekt natriumbikarbonat (92,6 g), 1,8% vekt/vekt natriumbikarbonat (91,1 g) og vann (63,5 ml). Den resulterende organiske fasen ble destillert under vakuum ved 270 mbar hvilket gir~95 ml løsning i destilleringskolben (fjerning av~229 ml destillater). Metanol (202 ml) ved 50°C ble ladet til kolben og løsningen destillert ved atmosfærisk trykk, fjerning av~134 ml destillater. En ytterligere porsjon av metanol (229 ml) ved 50°C ble satt til løsningen og satsen avkjølt til 40°C over 30 minutter. Satsen ble avkjølt til 25°C over 30 minutter, 0-5°C over 30 minutter, deretter avkjølt til -8°C over 20 minutter og holdt ved denne temperatur i 30 minutter. Det faste stoffet ble oppsamlet ved
vakuumfiltrering, vasket med 2 porsjoner av avkjølt (-8°C) metanol (2 x 80,6 ml) deretter tørket i en vakuumovn ved 50°C, 200 mbar, utbytte = 28,9 g (68,3%). 1H NMR5: 1.15 (q, 1H) 1,24 (dd, 6H) 1,27 (dd, 6H) 1,40 (s, 3H) 1,49 (s, 3H) 1,55 (dt, 1H) 2,34 (dd, 1H) 2,50 (dd, 1H) 3,38 (spt, 1H) 3,51 (s, 3H) 3,57 (s, 3H) 4,32 (m, 1H) 4,43 (m, 1H) 5,04 (spt, 1H) 5,47 (dd, 1H) 6,52 (d, 1H) 7,08 (t, 2H) 7,65
(dd, 2H)
Isopropyl- 2- r( 4R, 6S)- 6- formvl- 2, 2- dimetvl- 1, 3- dioksan- 4- vl) acetat
Klorgass (2469,6 ml, 118 mmol) ble ladet til toluen (373,3 ml, 16 rel vol) ved -60°C. Dimetylsulfid (11,67 ml, 121 mmol) ble deretter tilsatt dråpevis i den avkjølte løsningen over 30 minutter, innholdet oppretthold ved -60°C. Etter 30 minutter ved denne temperaturen ble isopropyl 2-[(4R,6S)-6-hydroksymetyl-2,2-dimetyl-1,3-dioksan-4-yl}acetat (24,56 g, 95 mmol) i toluen (46,7 ml) tilsatt dråpevis til karet over 30 minutter, og den indre temperatur opprettholdt på -60°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -60°C i 30 minutter fulgt av dråpevis tilsetning av trietylamin (26,36 g, 261 mmol) over 30 minutter, ved å la den indre temperaturen stige til -50°C. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 25°C jevnt over 75 minutter. Den resulterende oppslemningen ble omrørt ved 25°C i 30 minutter, deretter ble vann (77 ml) tilsatt og blandingen omrørt i 30 minutter. Det vandige laget ble separert og pH kontrollert (pH skulle være mellom 7,5 og 8,5). Den resulterende organiske porsjonen ble vasket med vann (23,3 ml) og den organiske porsjonen separert for vakuum destillering ved 150 mBar. Destillering ble fortsatt inntil -350 ml toluen var fjernet. Toluen (350 ml) ble tilsatt kolben og vakuumdestilleringen gjentatt ved 150 mBar for å fjerne -350 ml toluen. Den resulterende løsningen ble overført til en kolbe inneholdende aktivert 4 ångstrøm molekylsikter og satt tilside ved omgivelsestemperatur natten over. Denne løsningen ble anvendt direkte for koblingstrinnet.
Isopropyl 2- r( 4R, 6S)- 6- hvdroksvmetvl- 2, 2- dimetvl- 1, 3- dioksan- 4- vl) acetat
Denne forbindelsen kan fremstilles ved anvendelse av metodene beskrevet i EP0319847.
Analoger med forskjellig estergrupper R kan fremstilles ved en lignende metode.
Difenyl [ 4-( 4- fluorfenv)- 6- isopropvl- 2-[ metvl( metvlsulfonvl) aminolpvrimidin- 5-ylmetvll fosfin oksyd
Denne forbindelsen kan fremstilles som beskrevet i Patentsøknad WO00/49014
Eksempel 3: Prosedyre ved anvendelse av vask i trinn b)
BEM (20,0 g) ble oppløst i acetonitril (140 ml) ved 40°C, deretter avkjølt til 35°C før gradvis tilsetning av saltsyre (0.02M, 35 ml) ved 35°C. Den resulterende løsningen ble omrørt ved 35°C inntil reaksjonen var fullstendig, deretter avkjølt til 25°C. Videre ble acetonitril (8 ml) tilsatt før natriumhydroksyd (1,0M, 38 ml) ble tilsatt ved 25°C og den resulterende blandingen omrørt ved denne temperaturen inntil reaksjonen var fullstendig. Vandig saltsyre (0,1 M) ble tilsatt for å regulere pH løsningen til omtrent pH10,5. Vann ble tilsatt slik at det samlede volum av vann og saltsyre (0,1 M) (fra tidligere pH justeringstrinnet) var 100 ml. Toluen (125 ml) ble deretter tilsatt og blandingen omrørt ved 40°C i 30 minutter før den fikk sette seg i 1 time ved 40°C. Den vandige fasen ble deretter separert fra den organiske fasen ved 40°C. Den vandige fasen ble destillert under redusert trykk (53mBar, <40°C) inntil volumet ble redusert till 35 ml. Den resulterende vandige løsningen ble filtrert gjennom en filterpute og filteret vasket med vann og kombinert med den vandige reaksjonsløsningen, slik at det totale volumet av den resulterende vandige løsningen var 170 ml. Denne løsningen ble oppvarmet til 40°C før tilsetning av en løsning av kalsiumklorid di-hydrat (3,05 g) i vann (29,5 ml) over 20min, og reaksjonsblandingen opprettholdt ved 38-41 °C.
Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 15 min ved 40°C, deretter avkjølt til 20°C og omrørt ved denne temperatur i ytterligere 15min. Den resulterende suspensjonen ble filtrert, vasket med vann (3 x 53 ml) og tørket, hvilket gir (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3/?,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt (14,7 g @100% styrke, 85% utbytte). 1H NMR8: 1,21 (d+d, 6H) 1,32 (dt, 1H) 1,51 (dt, 1H) 2,00 (dd, 1H) 2,14 (dd, 1H) 3,42 (spt, 1H)<*>3,45 (s, 3H) 3,54 (s, 3H) 3,77 (m, 1H) 4,21 (q, 1H) 5,53 (dd, 1H) 6,51 (dd, 1H) 7,27 (t, 2H) 7,71 (dd, 2H) ;[1H NMR ble utført som en 3% vekt/volum løsning i d<6>DMSO (hvor d<5>DMSO=2,515)]. ;<*>delvis ugjennomsiktig
Claims (13)
1. Fremgangsmåte for dannelse av (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3f?,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt, som omfatter trinnene a) til g): a) omsetning av en (1-6C)alkylester av (E)-(6-{2-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]vinyl}(4R,6S)-2,2-dimetyl[1,3]dioksan-4-yl)eddiksyre i et vannblandbart organisk løsningsmiddel med vandig syre ved en temperatur på 35-50°C; b) omsetning av den resulterende løsningen med et vandig alkalimetallhydroksyd og eventuelt vasking av den resulterende vandige alkalimetallsaltløsningen med et egnet organisk løsningsmiddel, hvor det egnede organiske løsningsmiddel er et organisk løsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, men blandbar med det vannblandbare organiske løsningsmidlet anvendt i trinn a); c) justering av pH i den resulterende løsningen til mellom pH9 og pH10,5 ved tilsetning av vandig saltsyre; d) fjerning av det vannblandbare organiske løsningsmidlet; e) eventuell filtrering av den resulterende blandingen; f) tilsetning av et vannoppløselig kalsiumsalt til filtratet for å danne (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3/?,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre kalsiumsalt; og g) isolering av produktet i trinn f).
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvori det vannblandbare organiske løsningsmiddelet er acetonitril.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller krav 2, hvori den vandige syren i trinn a) er saltsyre.
4 Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de foregående krav, hvor trinn b) omfatter: omsetning av den resulterende løsningen med et vandig natriumhydroksyd og vasking av den resulterende vandige natriumsaltløsningen med et egnet hydrokarbon, ester eller eter løsningsmiddel, hvor det egnede hydrokarbon, ester eller eter løsningsmiddel er ett som ikke er blandbart med vann, men som er blandbar med det vannblandbare organiske løsningsmidlet anvendt i trinn a).
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, hvori den vandige natriumsaltløsningen blir vasket med toluen, xylen, MTBE eller etylacetat.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, hvori den vandige natriumsaltløsningen blir vasket med toluen.
7. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori (1-6C)alkylesteren er tert-butylester.
8. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst de foregående krav, hvori trinn a) blir utført ved 35-40X.
9. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de foregående krav, hvori trinn b) blir utført ved omgivelsestemperatur.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvori det vandige alkalimetallhydroksydet i trinn b), er kaliumhydroksyd.
11 Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst de foregående krav, hvori trinn d) blir utført ved et trykk på <55mBar og en temperatur på <45°C.
12. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst de foregående krav, hvori det vannoppløselige kalsiumsaltet i trinn f) er kalsiumklorid.
13. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst de foregående krav, hvori kalsiumsaltet i trinn f) blir tilsatt ved 32-43°C.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0312896.4A GB0312896D0 (en) | 2003-06-05 | 2003-06-05 | Chemical process |
| GBGB0324793.9A GB0324793D0 (en) | 2003-06-05 | 2003-10-24 | Chemical process |
| PCT/GB2004/002373 WO2004108691A1 (en) | 2003-06-05 | 2004-06-03 | Improved production of rosuvastatin calcium salt |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20055730D0 NO20055730D0 (no) | 2005-12-05 |
| NO20055730L NO20055730L (no) | 2005-12-27 |
| NO332971B1 true NO332971B1 (no) | 2013-02-11 |
Family
ID=33512687
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20055730A NO332971B1 (no) | 2003-06-05 | 2005-12-05 | Forbedret produksjon av rosuvastatin kalsiumsalt |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8063213B2 (no) |
| EP (1) | EP1633727B1 (no) |
| JP (1) | JP4651615B2 (no) |
| KR (1) | KR101099934B1 (no) |
| CN (1) | CN100422157C (no) |
| AR (1) | AR044773A1 (no) |
| AT (1) | ATE464297T1 (no) |
| AU (1) | AU2004245291B2 (no) |
| BR (1) | BRPI0410922B8 (no) |
| CA (1) | CA2527314C (no) |
| CO (1) | CO5640116A2 (no) |
| DE (1) | DE602004026576D1 (no) |
| ES (1) | ES2341858T3 (no) |
| GB (2) | GB0312896D0 (no) |
| HK (1) | HK1087405A1 (no) |
| IL (1) | IL172075A (no) |
| IS (1) | IS2751B (no) |
| MX (1) | MXPA05013128A (no) |
| MY (1) | MY140820A (no) |
| NO (1) | NO332971B1 (no) |
| NZ (1) | NZ543962A (no) |
| RU (1) | RU2361864C2 (no) |
| SA (1) | SA04250223B1 (no) |
| TW (1) | TWI341310B (no) |
| UY (1) | UY28341A1 (no) |
| WO (1) | WO2004108691A1 (no) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0003305D0 (en) | 2000-02-15 | 2000-04-05 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
| GB0011120D0 (en) | 2000-05-09 | 2000-06-28 | Avecia Ltd | Process |
| NL1015744C2 (nl) | 2000-07-19 | 2002-01-22 | Dsm Nv | Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten. |
| PL366831A1 (en) | 2001-07-13 | 2005-02-07 | Astrazeneca Uk Limited | Preparation of aminopyrimidine compounds |
| EP1323717A1 (en) | 2001-12-27 | 2003-07-02 | Dsm N.V. | Process for the preparation of 2-(6-Substituted-1,3-Dioxane-4-yL) acetic acid derivatives |
| EP1375493A1 (en) | 2002-06-17 | 2004-01-02 | Dsm N.V. | Process for the preparation of an dioxane acetic acid ester |
| GB0218781D0 (en) | 2002-08-13 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| EP1578731B1 (en) | 2002-12-16 | 2009-11-11 | AstraZeneca UK Limited | Process for the preparation of pyrimidine compounds |
| GB0312896D0 (en) | 2003-06-05 | 2003-07-09 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| UY28501A1 (es) * | 2003-09-10 | 2005-04-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Compuestos químicos |
| GB0322552D0 (en) | 2003-09-26 | 2003-10-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Therapeutic treatment |
| GB0324791D0 (en) * | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| US7851624B2 (en) | 2003-12-24 | 2010-12-14 | Teva Pharamaceutical Industries Ltd. | Triol form of rosuvastatin and synthesis of rosuvastatin |
| WO2005077917A1 (en) * | 2004-01-19 | 2005-08-25 | Ranbaxy Laboratories Limited | Amorphous salts of rosuvastatin |
| GB0428328D0 (en) | 2004-12-24 | 2005-02-02 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
| EP1851206B1 (en) * | 2005-02-22 | 2012-08-15 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Rosuvastatin and salts thereof free of rosuvastatin alkylether and a process for the preparation thereof |
| ES2564807T5 (es) | 2005-06-24 | 2019-02-26 | Lek Pharmaceuticals | Proceso para preparación de rosuvastatina de calcio amorfa pura |
| CZ299215B6 (cs) * | 2005-06-29 | 2008-05-21 | Zentiva, A. S. | Zpusob výroby hemivápenaté soli (E)-7-[4-(4-fluorofenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3R,5S)-3,5-dihydroxy-6-heptenovékyseliny |
| GB0514078D0 (en) * | 2005-07-08 | 2005-08-17 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
| TW200800918A (en) * | 2005-08-16 | 2008-01-01 | Teva Pharma | Rosuvastatin calcium with a low salt content |
| US7868169B2 (en) | 2005-08-16 | 2011-01-11 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Crystalline rosuvastatin intermediate |
| HU227696B1 (en) * | 2006-04-13 | 2011-12-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Zinc salt of rosuvastatin, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| ES2564250T3 (es) | 2006-05-03 | 2016-03-21 | Msn Laboratories Private Limited | Nuevo proceso para estatinas y sus sales farmacéuticamente aceptables de las mismas |
| WO2008044243A2 (en) | 2006-10-09 | 2008-04-17 | Manne Satyanarayana Reddy | Novel process for the preparation of statins and their pharmaceutically acceptable salts thereof |
| TW200831469A (en) * | 2006-12-01 | 2008-08-01 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
| HU230981B1 (hu) * | 2007-10-12 | 2019-08-28 | Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság | Eljárás rosuvastatin só előállítására |
| WO2009143776A1 (zh) | 2008-05-27 | 2009-12-03 | 常州制药厂有限公司 | 瑞舒伐他汀钙盐的制备方法及其中间体 |
| EP2138165A1 (en) | 2008-06-27 | 2009-12-30 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising a statin |
| ES2657416T3 (es) | 2008-06-27 | 2018-03-05 | Krka, Torvarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Composición farmacéutica que comprende una estatina |
| RU2011112541A (ru) * | 2008-09-09 | 2012-10-20 | Биокон Лимитед (In) | Способ получения кальциевой соли (3r,5s,6e)6-{2-[4-(4фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонилметиламино)-пиримидин-5-ил]-винил}-2,2-диметил-[1,3]-диоксан-4-ил)-уксусной кислоты(ацетонид розувастатина кальция) |
| SI2373609T1 (sl) | 2008-12-19 | 2013-12-31 | Krka, D.D., Novo Mesto | Uporaba amfifilnih spojin za kontrolirano kristalizacijo statinov in intermediatov statinov |
| EP2327682A1 (en) | 2009-10-29 | 2011-06-01 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates |
| EP2387561A4 (en) | 2009-01-19 | 2012-07-25 | Msn Lab Ltd | IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF HIGH-PURITY (3R, 5S) -7-β-CYCLOPROPYL-4- (4-FLUOROPHENYL) QUINOLIN-3-YL-3,5-DIHYDROXY-6 (E) -HEPTENOIC ACID, INCLUDING ITS PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS |
| EP2526099B1 (en) | 2010-01-18 | 2016-03-30 | MSN Laboratories Limited | Improved process for the preparation of amide intermediates and their use thereof |
| CA2796964A1 (en) | 2010-04-23 | 2011-10-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | Intermediates for the preparation of hmg-coa reductase inhibitors |
| WO2012011129A2 (en) * | 2010-07-22 | 2012-01-26 | Msn Laboratories Limited | Novel polymorph of bis[(e)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-iso-propyl-2-[methyl (methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3r,5s)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid] calcium salt |
| CN105753834B (zh) * | 2016-03-25 | 2018-08-21 | 河南师范大学 | 一种瑞舒伐他汀钙关键手性中间体的合成方法 |
Family Cites Families (69)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4645858A (en) | 1982-03-22 | 1987-02-24 | G. D. Searle & Co. | Pentanedioic acid derivatives |
| DE3741509A1 (de) | 1987-12-08 | 1989-06-22 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung optisch aktiver 3-desmethylmevalonsaeurederivate sowie zwischenprodukte |
| KR900701778A (ko) | 1988-10-06 | 1990-12-04 | 예안 크라머, 한스 루돌프 하우스 | 피리미디닐- 치환된 하이드록시산, 락톤 및 에스테르, 및 이를 함유하는 약학적 조성물 |
| US5026698A (en) | 1988-11-02 | 1991-06-25 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Thienopyridine type mevalonolactones |
| JP2648897B2 (ja) * | 1991-07-01 | 1997-09-03 | 塩野義製薬株式会社 | ピリミジン誘導体 |
| WO1993008823A1 (en) | 1991-11-06 | 1993-05-13 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds |
| US5278313A (en) | 1992-03-27 | 1994-01-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for the preparation of 1,3-dioxane derivatives useful in the preparation of HMG-COA reductase inhibitors |
| ATE158579T1 (de) | 1992-07-02 | 1997-10-15 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von (3r,5s)6-hydroxy- 3,5-0-isopropyliden-3,5-dihydroxy-hexansäure- tert.-butylester |
| EE03606B1 (et) | 1995-07-17 | 2002-02-15 | Warner-Lambert Company | Kristalliline [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenüül)-beeta, delta-dihüdroksü-5-(1-metüületüül)-3-fenüül-4-[(fenüülamino)karbonüül]-1H-pürrool-1-hept aanhappehemikaltsiumsool (atorvastatiin) |
| US6278001B1 (en) | 1995-11-28 | 2001-08-21 | L'oréal | Method for preparing (+) compactin and (+) mevinolin analog compounds having a β-hydroxy-δ-lactone grouping |
| FR2741620B1 (fr) | 1995-11-28 | 1997-12-26 | Oreal | Procede de preparation de composes a groupement beta-hydroxy -delta-lactone analogues de la (+) compactine et de la (+) mevinoline |
| ES2194202T3 (es) | 1996-06-24 | 2003-11-16 | Novartis Ag | Compuestos polimorfos. |
| DE69922348T2 (de) | 1998-12-10 | 2005-12-01 | Kaneka Corp. | Verfahren zur herstellung eines simvastatin precursors |
| GB9900339D0 (en) * | 1999-01-09 | 1999-02-24 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9903472D0 (en) * | 1999-02-17 | 1999-04-07 | Zeneca Ltd | Chemical process |
| AU7717500A (en) | 1999-09-30 | 2001-04-30 | Merck & Co., Inc. | Anti-hypercholesterolemic drug combination |
| EP2206497A1 (en) | 1999-11-17 | 2010-07-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
| GB0001621D0 (en) | 2000-01-26 | 2000-03-15 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compositions |
| GB0003305D0 (en) | 2000-02-15 | 2000-04-05 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
| WO2001072706A1 (en) | 2000-03-28 | 2001-10-04 | Biocon India Limited | Synthesis of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin) |
| GB0011120D0 (en) * | 2000-05-09 | 2000-06-28 | Avecia Ltd | Process |
| GB0011163D0 (en) * | 2000-05-10 | 2000-06-28 | Astrazeneca Ab | Chemical compound |
| NL1015744C2 (nl) * | 2000-07-19 | 2002-01-22 | Dsm Nv | Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten. |
| CZ20031166A3 (cs) | 2000-10-05 | 2004-04-14 | Biogal Gyogyszergyar Rt | Sodná sůl pravastatinu, která v podstatě neobsahuje pravastatin lakton a epi-pravastatin a kompozice na její bázi |
| CA2427255A1 (en) | 2000-11-16 | 2002-06-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Hydrolysis of [r(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-.beta.,.delta. -dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid esters with calcium hydroxide |
| IL156055A0 (en) | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| NL1017548C2 (nl) | 2001-03-09 | 2002-09-10 | Synthon Bv | Een lactonisatie proces. |
| IN190564B (no) | 2001-04-11 | 2003-08-09 | Cadila Heathcare Ltd | |
| JP2004536813A (ja) | 2001-06-06 | 2004-12-09 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | キラルジオールスルホンおよびジヒドロキシ酸ＨＭＧＣｏＡレダクタ−ゼ阻害剤 |
| PL366831A1 (en) * | 2001-07-13 | 2005-02-07 | Astrazeneca Uk Limited | Preparation of aminopyrimidine compounds |
| TR200302281T2 (tr) | 2001-08-16 | 2004-09-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Statinlerin kalsiyum tuzu formlarını hazırlamak için işlemler |
| KR20040026705A (ko) | 2001-08-16 | 2004-03-31 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 스타틴의 칼슘 염 형태의 제조 방법 |
| WO2003018555A1 (en) | 2001-08-22 | 2003-03-06 | Ciba Speciality Chemicals Holding Inc. | Process for the preparation of indole derivatives |
| JP2005512516A (ja) | 2001-09-24 | 2005-05-12 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | スタチン薬物の組合せのスクリーニング方法および選択方法 |
| EP1323717A1 (en) * | 2001-12-27 | 2003-07-02 | Dsm N.V. | Process for the preparation of 2-(6-Substituted-1,3-Dioxane-4-yL) acetic acid derivatives |
| KR100511533B1 (ko) | 2002-04-09 | 2005-08-31 | 임광민 | 키랄 중간체, 그의 제조방법 및 그를 이용한 HMG-CoA환원저해제의 제조방법 |
| EA200401533A1 (ru) | 2002-05-21 | 2005-06-30 | Ранбакси Лабораторис Лимитед | Способ получения росувастатина |
| EP1375493A1 (en) * | 2002-06-17 | 2004-01-02 | Dsm N.V. | Process for the preparation of an dioxane acetic acid ester |
| GB0218781D0 (en) | 2002-08-13 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| DK1578733T3 (da) | 2002-12-10 | 2011-06-14 | Ranbaxy Lab Ltd | Fremgangsmåde til fremstilling af rosuvastatin |
| EP1578731B1 (en) * | 2002-12-16 | 2009-11-11 | AstraZeneca UK Limited | Process for the preparation of pyrimidine compounds |
| CA2520740C (en) | 2003-04-11 | 2012-06-05 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Process for the preparation of amorphous calcium salt of atorvastatin |
| WO2004103977A2 (en) | 2003-05-21 | 2004-12-02 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Process for the preparation of pyrimidine derivatives |
| GB0312896D0 (en) | 2003-06-05 | 2003-07-09 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| WO2005005384A1 (en) | 2003-07-15 | 2005-01-20 | Eos Eczacibasi Ozgun Kimyasal Urunler Sanyi Ve Ticaret A.S. | Process for the preparation of amortphous atorvastatin calcium without interconversion of any crystalline form |
| EP1562912A2 (en) | 2003-08-28 | 2005-08-17 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Process for preparation of rosuvastatin calcium |
| UY28501A1 (es) * | 2003-09-10 | 2005-04-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Compuestos químicos |
| GB0321827D0 (en) | 2003-09-18 | 2003-10-15 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| GB0322552D0 (en) | 2003-09-26 | 2003-10-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Therapeutic treatment |
| WO2005040134A1 (en) | 2003-10-22 | 2005-05-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of amorphous rosuvastatin calcium |
| GB0324791D0 (en) | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| DE10352659B4 (de) | 2003-11-11 | 2007-09-13 | Ratiopharm Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Statinen und Tetrahydropyranonderivate zur Verwendung in dem Verfahren |
| CA2546701C (en) | 2003-11-24 | 2010-07-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline ammonium salts of rosuvastatin |
| WO2005056534A1 (en) | 2003-12-02 | 2005-06-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Reference standard for characterization of rosuvastatin |
| WO2005054207A1 (en) | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of pyrimidine derivatives |
| WO2005063728A2 (en) | 2003-12-24 | 2005-07-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparation of statins with high syn to anti ratio |
| CZ200486A3 (cs) | 2004-01-16 | 2005-08-17 | Zentiva, A.S. | Způsob výroby hemivápenaté soli (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxy-6-heptenové kyseliny |
| EP1709008A1 (en) | 2004-01-19 | 2006-10-11 | Ranbaxy Laboratories Limited | Salts of hmg-coa reductase inhibitors and use thereof |
| WO2005077917A1 (en) | 2004-01-19 | 2005-08-25 | Ranbaxy Laboratories Limited | Amorphous salts of rosuvastatin |
| US7241800B2 (en) | 2004-03-17 | 2007-07-10 | Mai De Ltd. | Anhydrous amorphous form of fluvastatin sodium |
| GB0406757D0 (en) | 2004-03-26 | 2004-04-28 | Avecia Ltd | Process and compounds |
| US7161004B2 (en) | 2004-06-21 | 2007-01-09 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Processes to produce intermediates for rosuvastatin |
| US7179916B2 (en) | 2004-07-13 | 2007-02-20 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the preparation of rosuvastatin |
| EP1797046A2 (en) | 2004-09-27 | 2007-06-20 | Ranbaxy Laboratories Limited | Novel processes for preparing amorphous rosuvastatin calcium and a novel polymorphic form of rosuvastatin sodium |
| GB0428328D0 (en) * | 2004-12-24 | 2005-02-02 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
| JP2008528542A (ja) | 2005-01-31 | 2008-07-31 | チバ ホールディング インコーポレーテッド | ロスバスタチンカルシウム塩の結晶形 |
| CA2498978A1 (en) | 2005-02-28 | 2006-08-28 | Apotex Pharmachem Inc. | An improved process for the preparation of atorvastatin and intermediates |
| GB0514078D0 (en) * | 2005-07-08 | 2005-08-17 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
| TW200831469A (en) * | 2006-12-01 | 2008-08-01 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
-
2003
- 2003-06-05 GB GBGB0312896.4A patent/GB0312896D0/en not_active Ceased
- 2003-10-24 GB GBGB0324793.9A patent/GB0324793D0/en not_active Ceased
-
2004
- 2004-05-24 TW TW093114667A patent/TWI341310B/zh active
- 2004-06-02 UY UY28341A patent/UY28341A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-06-03 EP EP04735910A patent/EP1633727B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-06-03 MX MXPA05013128A patent/MXPA05013128A/es active IP Right Grant
- 2004-06-03 ES ES04735910T patent/ES2341858T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-06-03 KR KR1020057023329A patent/KR101099934B1/ko active IP Right Grant
- 2004-06-03 CN CNB2004800154822A patent/CN100422157C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2004-06-03 NZ NZ543962A patent/NZ543962A/en unknown
- 2004-06-03 RU RU2005138370/04A patent/RU2361864C2/ru active
- 2004-06-03 AT AT04735910T patent/ATE464297T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-06-03 BR BRPI0410922A patent/BRPI0410922B8/pt active IP Right Grant
- 2004-06-03 US US10/558,390 patent/US8063213B2/en active Active
- 2004-06-03 AU AU2004245291A patent/AU2004245291B2/en not_active Expired
- 2004-06-03 JP JP2006508394A patent/JP4651615B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2004-06-03 WO PCT/GB2004/002373 patent/WO2004108691A1/en active Application Filing
- 2004-06-03 CA CA2527314A patent/CA2527314C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-03 MY MYPI20042138A patent/MY140820A/en unknown
- 2004-06-03 DE DE602004026576T patent/DE602004026576D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-06-04 AR ARP040101944A patent/AR044773A1/es unknown
- 2004-07-14 SA SA04250223A patent/SA04250223B1/ar unknown
-
2005
- 2005-11-21 IL IL172075A patent/IL172075A/en active IP Right Grant
- 2005-12-02 CO CO05122683A patent/CO5640116A2/es unknown
- 2005-12-05 NO NO20055730A patent/NO332971B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-01-02 IS IS8217A patent/IS2751B/is unknown
- 2006-07-05 HK HK06107580.5A patent/HK1087405A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO332971B1 (no) | Forbedret produksjon av rosuvastatin kalsiumsalt | |
| AU760145B2 (en) | Process for the production of tert-butyl (E)-(6-(2- (4-(4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2-( methyl (methylsulfonyl) amino) pyrimidin-5-YL) vinyl)(4R, 6S)-2,2-dimethyl (1,3)dioxan-4-YL) acetate | |
| NO329439B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av kalsiumsaltet fra rosuvastatin | |
| CA2612587C (en) | Process for preparing amorphous rosuvastatin calcium free of impurities | |
| WO2007000121A1 (en) | A method for the production of the hemi-calcium salt of (e)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3r,5s)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid | |
| NO310819B1 (no) | Klorpyrimid-mellomprodukter og fremgangsmåte for fremstilling derav | |
| JP2008044948A (ja) | ロスバスタチン（ｅ）−７−’４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−’メチル（メチルスルホニル）アミノ！ピリミジン−５−イル！（３ｒ，５ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸のカルシウム塩、および、それらの結晶質の中間体の製造方法 | |
| EP1709008A1 (en) | Salts of hmg-coa reductase inhibitors and use thereof | |
| AU2010209650B2 (en) | Key intermediates for the synthesis of Rosuvastatin or pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| RU2434869C2 (ru) | Способ получения абакавира | |
| RU2117007C1 (ru) | Способ получения 2-замещенных 4,6-диалкоксипиримидинов,2-n-бутиламино-4,6-диметоксипиримидин и способ получения галогенпроизводных пиримидина | |
| EA003183B1 (ru) | Способ синтеза промежуточных соединений хлорпурина | |
| KR20140065036A (ko) | 고순도 보센탄의 개선된 제조방법 | |
| JP2606735B2 (ja) | ２―アミノ―４，６―ジクロロピリミジンの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |