NO331831B1 - Fremgangsmate for fremstilling av trans-(-)-¿9-tetrahydrocannabinolsammensetning eller en trans-(+)-¿9-tetrahydrokannabinolsammensetning samt fremgangsmate for fremstilling av krystallinsk (±)-¿9-tetrahydrokannabinol - Google Patents

Fremgangsmate for fremstilling av trans-(-)-¿9-tetrahydrocannabinolsammensetning eller en trans-(+)-¿9-tetrahydrokannabinolsammensetning samt fremgangsmate for fremstilling av krystallinsk (±)-¿9-tetrahydrokannabinol Download PDF

Info

Publication number
NO331831B1
NO331831B1 NO20072964A NO20072964A NO331831B1 NO 331831 B1 NO331831 B1 NO 331831B1 NO 20072964 A NO20072964 A NO 20072964A NO 20072964 A NO20072964 A NO 20072964A NO 331831 B1 NO331831 B1 NO 331831B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
trans
tetrahydrocannabinol
thc
composition
approx
Prior art date
Application number
NO20072964A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20072964L (no
Inventor
Boris Pertsikov
Boris Tishin
Arie Gutman
Gennady A Nevich
Igor Rukhman
Irina Fedotev
Ram Khanolkar
Marina Etinger
Original Assignee
Euro Celtique Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35789123&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO331831(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Euro Celtique Sa filed Critical Euro Celtique Sa
Publication of NO20072964L publication Critical patent/NO20072964L/no
Publication of NO331831B1 publication Critical patent/NO331831B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4875—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)

Abstract

Fremgangsmåter for fremstilling av trans-(-)-?9-tetrahydrokannabinol og trans-(+)-?9-tetrahydrokannabinol er beskrevet heri. I en utførelsesform blir en trans-(-)-?9-tetrahydrokannabinolsammensetning fremstilt ved å la en sammensetning som innbefatter (±)-?9-tetrahydrokannabinol å bli separert på en kiral stasjonær fase for å gi en trans-(+)-?9-tetrahydrokannabinolsammensetning som innbefatter minst ca. 99 vekt-% trans-(+)-?9-tetrahydrokannabinol basert på totalmengden av trans-(-)-?9-tetrahydrokannabinol og trans-(+)-?9-tetrahydrokannabinol. Oppfinnelsen angår også fremgangsmåter for behandling eller hindring av en tilstand slik som smerte som innbefatter administrering til en pasient som trenger det av en effektiv mengde av en trans-(-)-?9-tetrahydrokannabinol som har en renhet på minst ca. 99.8% basert på totalvekten av kannabinoidene.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremgangsmåte for fremstilling av en trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolsammensetning; fremgangsmåte for fremstilling av en trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinolsammensetning; samt fremgangsmåte for fremstilling av krystallinsk (±)-A<9->tetrahydrokannabinol. (-)-6a, 10a-Trans-A<9->tetrahydrokannabinol ("(-)-A<9->THC") er først og fremst ansvarlig for antiemetiske effekter assosiert med kannabis (S .E. Sallen et al, N. Engl. J. Med. 302:135 (1980); A.E. Chang et al, kan cer 47:1746 (1981); og D.S. Poster et al, J. Am. Med. Asso. 245:2047 (1981)). Både trans-(-)-A<9->THC og trans- (+)-A<9->THC, trans-(-)-og (+)-enantiomerene, respektivt, av (±)-A<9->THC, er rapportert å være anvendelig for behandling av smerte, med trans-(-)-A<9->THC rapportert å være mer potent enn trans-(+)-A9-THC (se for eksempel G. Jones et al., Biochem. Pharmacol. 23:439 (1974); S.H. Roth, Can. J. Physiol. Pharmacol. 56:968 (1978); B.R. Martin et al, Life Sciences 29:565 (1981); M. Reichman et al, Mol. Pharmacol. 34:823 (1988); og M. Reichman et al, Mol. Pharmacol 40:547 (1991)). Trans-(-)-A<9->THC er rapportert å være anvendelig som et antiemetisk middel for å lindre kvalme og oppkast hos pasienter som mottar kreftkjemoterapi og å stimulere vektøkning hos pasienter som lider av symptomatisk HIV-infeksjon (se US-patent nr. 6.703.418 B2 til Plasse). En innkapslet formulering av syntetisk trans-(-)-A<9->THC ("dronabinol") i sesamolje blir i dag solgt som Marinol® fra Unimed Farmasøytiske s, Inc., i 2,5, 5 og 10 mg doseringsstyrker.
Trans-(-)-A<9->THC kan bli ekstrahert fra hasjis (se Y. Gaoni et al, J. Am. Chem. Soc. 93:217 (1971); og US-patent nr. 6.365.416 Bl til Elsohly et al.). Konsentrasjonen av trans-(-)-A<9->THC i hasjis varierer imidlertid bare fra ca. 1-5% avhengig av kilden, og selv etter ekstraksjon må trans-(-)-A<9->THC separeres fra andre urenheter slike som kannabinoid isomerer.
R.F. Turk et al, J. Pharm. Pharmac. 23:190-195 (1971) beskriver en fremgangsmåte for å isolere trans-(-)-A<9->THC fra marihuana, men produktet inneholder en ikke bestemt mengde av karbokcykliske forløpere av THC.
Følgende avsnitt angår kjente fremgangsmåtes som angår fremstilling av trans-(-)-A<9->THC eller (±)-A<9->THC:US-patent nr. 3.560.528 til Petrizilka beskriver reaksjonen mellom (+)-/?-menta-2,8-dien-l-ol med olivetol under nærvær av /7-toluensulfonsyremonohydrat ("PTSA-H2O") eller trifluoreddiksyre i refluksernde benzen for å gi (-)-A<8->THC, som kan omdannes til trans-(-)-A<9->THC ved tilsetning av HC1 fulgt av dehydroklorering (se Y. Mechoulam et al, J. Am. Chem. Soc. 89:4553 (1967); og R. Mechoulam et al, J. Am. Chem. Soc. 94:6159(1972)).
US-patent nr. 4.025.516 til Razdan et al. beskriver reaksjonen mellom en blanding av cis/trans-(+)-/>-menta-2,8-dien-l-ol og olivetol i en inert organisk løsemiddel under nærvær av overskudd av et ikke-alkalisk dehydreringsmiddel og en syrekatalysator for å danne trans-(-)-A<9->THC; dette patentet beskriver også reaksjonen mellom (-)-kannabidiol ("(-)-CBD") eller (-)-abnormal-CBD ("Q-abn-CBD") og en Lewis-syre slik som bortrifluoirddietyleter ("BF3-Et20") i et inert løsemiddel under vannfrie betingelser for å danne trans-(-)-A<9->THC.
R. K. Razdan et al., J. Am. Chem. Soc. 96:5860 (1974) beskriver reaksjonen mellom en blanding av cis/trans-(+)-p-menta-2,8-dien-l-ol og olivetol under nærvær av 1% BF3-Et20, metylenklorid og vannfri magnesiumsulfat for å danne trans-(-)-A<9->THC.
US-patent nr. 4.381.399 til Olsen et al. beskriver en fremgangsmåte for å separere trans-(-)-A-THC fra en uren syntetisk blanding, hvor fremgangsmåten innbefatter forestring av den urene blandingen, isolering av den resulterende trans-(-)-A<9->THC-esteren, hydrolysering av esteren og destillering av trans-(-)-A<9->THC ved redusert trykk.
K.E. Fahrenholtz et al, J. Am. Chem. Soc. 89:5934-5941 (1967) beskriver hydrolysen av (±)-l-m-nitrobenzensulfoanat-6a,10a-trans-A<9->tetrahydrokannabinol med NaOH i vandig metanol for å gi (±)-A<9->THC, som deretter krystalliseres fra heksan.
E.G. Taylor et al., J. Am. Chem. Soc. 88 :367 (1966) beskriver reaksjonen mellom citral og olivetol i surgjort etanol for å danne (±)-A<9->THC i ca. 35% utbytte.
S. L. Levin et al, J. Chromatogr. A 654:53-64 (1993) beskriver en fremgangsmåte for å løse opp trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC fra en sammensetning som innbefatter ekvimolare mengder av trans-(-)- og (+)-enantiomeren.
Til tross for disse beskrevne fremgangsmåtene er det et behov for forbedrede fremgangsmåter for fremstilling av trans-(-)-A<9->THC i ren eller i det vesentlige ren form.
Sitering av en hvilken som helst referanse i dette kapittelet i søknaden er ingen innrømmelse om at denne referansen er nærmestliggende teknikk i forhold til det søknaden angår.
Et første aspekt ved oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av en trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolsammensetning eller en trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinolsammensetning, kjennetegnet ved at den omfatter: å la en sammensetning som omfatter (±)-A<9->tetrahydrokannabinol og et elueringsløsemiddel å bli separert på en kiral stasjonær fase for å gi en trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol sammensetning; eller
å la en sammensetning som omfatter (±)-A<9->tetrahydrokannabinol og et elueringsløsemiddel å bli separert på en kiral stasjonær fase for å gi en trans-(+)-A9-tetrahydrokannabinolsammensetning;
hvori (±)-A<9->tetrahydrokannabinolet er oppnådd fra krystallinsk (±)-A<9->tetrahydrokannabinol; og
hvori krystallinsk (±)-A<9->tetrahydrokannabinol er oppnådd ved å la trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol blir krystallisert fra en første sammensetning som omfatter trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol, trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol, og et ikke-polart organisk løsemiddel for å gi krystallinsk (±)-A<9->tetrahydrokannabinol;
hvori nevnte første sammensetning er oppnådd ved:
a) danne en bifasesammensetning som omfatter (i) en første organisk fase og (ii) en alkohol-kaustisk fase inneholdende trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol og/eller trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol; b) separere trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol og/eller trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol fra den alkohol-kaustisk fasen; og c) danne en første sammensetning som omfatter trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol, trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol og et ikke-polart organisk løsemiddel.
I en utførelsesform ifølge det første aspekt ved oppfinnelsen omfatter trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolsammensetningen minst ca. 99,5 vekt-%, foretrukket minst ca. 99,8 vekt-% trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol basert på total mengde av trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol.
I en annen utførelsesform ifølge det første aspekt ved oppfinnelsen omfatter trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolsammensetningen minst ca. 98 vekt-%, fortrinnsvis minst ca. 99 vekt-% og mer foretrukket minst ca. 99,5 vekt-% av trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol basert på totalmengden av kannabinoider.
I en annen utførelsesform ifølge det første aspekt ved oppfinnelsen omfatter trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolsammensetningen minst ca. 98 vekt-% trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol basert på totalmengden av trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol;
hvori trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinolsammensetningen omfatter minst ca. 98 vekt-% trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol basert på totalmengden trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol og trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol;
hvon (±)-A<9->tetrahydrokannabinol oppnås ved å la trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol blir krystallisert fra en første sammensetning som omfatter trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol, trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol, og et ikke-polart organisk løsemiddel for å gi krystallinsk (±)-A<9->tetrahydrokannabinol og en væskefase.
I en annen utførelsesform ifølge det første aspekt ved oppfinnelsen er trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet tilstede i den første sammensetning i en mengde på fra ca. 0,75 til ca. 1,25 molarekvivalenter, foretrukket fra ca. 0,9 til ca. 1,1 molarekvivalenter, mer foretrukket fra ca. 0,95 til ca. 1,05 molarekvivalenter og enda mer foretrukket ca. 1 molar ekvivalent pr. molarekvivalent trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol.
I en annen utførelsesform ifølge det første aspekt ved oppfinnelsen omfatter (±)-A<9->tetrahydrokannabinolet minst ca. 95 vekt-%, foretrukket minst ca. 98 vekt-% og mer foretrukket minst ca. 99 vekt-% trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol basert på totalmengden av kannabinoider.
I en annen utførelsesform ifølge det første aspekt ved oppfinnelsen er det ikke-polare organiske løsemiddelet et rettkjedet eller forgrenet (C4-Cio)alifatisk hydrokarbon, et (C4-Cio)cykloalifatisk hydrokarbon, eller en hvilken som helst blanding av derav, hvori det rettkjedede eller forgrenede hydrokarbonet foretrukket er pentan, heksan, heptan, isooktan eller en hvilken som helst blanding derav og er mer foretrukket n-heptan.
I en annen utførelsesform ifølge det første aspekt ved oppfinnelsen omfatter den første sammensetningen ytterligere en (±)-A<9->tetrahydrokannabinolsåkrystall.
I en annen utførelsesform ifølge det første aspekt ved oppfinnelsen er elueringsløsemidlet et rett eller forgrenet (Ci-C4)alkyl substituert med en eller flere - OH, -ORI, -OC(0)Ri, -C(0)ORi, -halo eller -CN; et rett eller forgrenet (Ci-C4)alifatisk hydrokarbon; et (Cs-C7)cykloalifatisk hydrokarbon eventuelt substituert med en eller flere -Ri; en (C4-C7)cyklisk eter eventuelt substituert med en eller flere
-Ri; et aromatisk hydrokarbon eventuelt substituert med en eller flere -Ri, -halo, -CH2(halo), -CH(halo)2, -C(halo)3-0(CrC6)alkyl; eller en hvilken som helst blanding derav, hvor Ri er (Ci-C4)alkyl, foretrukket hvori elueringsløsemidlet er et rette eller forgrenet (Ci-C4)alkyl substituert med en eller flere -OH, -ORi, -OC(0)Ri, -C(0)ORi, -halo eller -CN, mer foretrukket hvori elueringsløsemidlet er metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, tert-butanol, metylenklorid eller en hvilken som helst blanding derav og enda mer foretrukket hvori elueringsløsemidlet er en blanding av n-heptan og 2-propanol.
I en annen utførelsesform ifølge det første aspekt ved oppfinnelsen er den kirale stasjonære fasen et uorganisk oksid som har en påhengt gruppe bundet ti det uorganiske oksidet, foretrukket hvori det uorganiske oksidet er silika eller alumina og mer foretrukket hvori det uorganiske oksidet er silika og den påhengte gruppen er amylose tris(3,5-dimetylfenylkarbamat).
I en annen utførelsesform ifølge det første aspekt ved oppfinnelsen er krystallinsk (±)-A<9->tetrahydrokannabinol oppnådd ved: å la trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol krystallisere fra en første sammensetning som omfatter trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol, trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol, og et ikke-polart organisk løsemiddel for å gi krystallinsk (±)-A<9->tetrahydrokannabinol;
hvori den første sammensetningen oppnås ved:
a) å danne en to-fasesammensetning som omfatter (i) en første organisk fase og (ii) en alkohol-kaustisk fase som inneholder trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinolet; b) å separere trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinolet fra den alkohol-kaustiske fasen;og c) danne en første sammensetning som omfatter trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet fra trinn (b), trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinolet og et
ikke-polart organisk løsemiddel.
I en annen utførelsesform ifølge det første aspekt ved oppfinnelsen er krystallinsk A<9->tetrahydrokannabinol oppnådd ved: å la trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol krystallisere fra en første sammensetning som omfatter trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol, trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol, og et ikke-polart organisk løsemiddel for å gi krystallinsk (±)-A<9->tetrahydrokannabinol;
hvori den første sammensetningen oppnås ved:
a) å danne en to-fasesammensetning som omfatter (i) en første organisk fase og (ii) en alkohol-kaustisk fase som inneholder trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinolet; b) å separere trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinolet fra den alkohol-kaustiske fasen;og c) danne en første sammensetning som omfatter trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinolet fra trinn (b) og et
ikke-polart organisk løsemiddel.
I en annen utførelsesform ifølge det første aspekt ved oppfinnelsen er krystallinsk A<9->tetrahydrokannabinol oppnådd ved: å la trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol krystallisere fra en første sammensetning som omfatter trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol, trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol, og et ikke-polart organisk løsemiddel for å gi krystallinsk (±)-A<9->tetrahydrokannabinol;
hvori den første sammensetningen oppnås ved:
a) å danne en to-fasesammensetning som omfatter (i) en første organisk fase og (ii) en alkohol-kaustisk fase som inneholder trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet; b) å separere trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet fra den alkohol-kaustiske fasen; og c) bringe trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet fra trinn (b) i kontakt med trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinolet og et ikke-polart organisk løsemiddel for å danne den
første sammensetningen;
eller ved:
a) å danne en to-fasesammensetning som omfatter (i) en første organisk fase, og (ii) en alkohol-kaustisk fase som inneholder trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol; b) å separere trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol fra den alkohol-kaustiske fasen; og c) bringe trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinolet fra trinn (b) i kontakt med trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol og et ikke-polart organisk løsemiddel for å danne den
første sammensetningen.
Et andre aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for å fremstille krystallinsk (±)-A<9->tetrahydrokannabinol, kjennetegnet ved at den omfatter: å la trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol krystallisere fra en første sammensetning som omfatter trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol, trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol, og et ikke-polart organisk løsemiddel for å gi krystallinsk (±)-A<9->tetrahydrokannabinol;
hvori den første sammensetningen oppnås ved:
a) å danne en to-fasesammensetning som omfatter (i) en første organisk fase og (ii) en alkohol-kaustisk fase som inneholder trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinolet; b) å separere trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinolet fra den alkohol-kaustiske fasen; og c) danne en første sammensetning som omfatter trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet fra trinn (b), trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol og et
ikke-polart organisk løsemiddel.
Et tredje aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for å fremstille krystallinsk (±)-A<9->tetrahydrokannabinol, kjennetegnet ved at den omfatter: å la trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol krystallisere fra en første sammensetning som omfatter trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol, trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol, og et ikke-polart organisk løsemiddel for å gi krystallinsk (±)-A<9->tetrahydrokannabinol;
hvori den første sammensetningen oppnås ved:
a) å danne en to-fasesammensetning som omfatter (i) en første organisk fase og (ii) en alkohol-kaustisk fase som inneholder trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinolet; b) å separere trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinolet fra den alkohol-kaustiske fasen; og c) danne en første sammensetning som omfatter trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet og trans-(+)-A9-tetrahydrokannabinol fra trinn (b), og et
ikke-polart organisk løsemiddel.
Et fjerde og siste aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for å fremstille krystallinsk (±)-A<9->tetrahydrokannabinol, kjennetegnet ved at krystallinsk (±)-A<9->tetrahydrokannabinol er oppnådd ved: å la trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol krystallisere fra en første sammensetning som omfatter trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol, trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol, og et ikke-polart organisk løsemiddel for å gi krystallinsk (±)-A<9->tetrahydrokannabinol;
hvori den første sammensetningen oppnås ved:
a) å danne en to-fasesammensetning som omfatter (i) en første organisk fase og (ii) en alkohol-kaustisk fase som inneholder trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet; b) å separere trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet fra den alkohol-kaustiske fasen; og c) bringe trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet fra trinn (b) i kontakt med trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinolet og et ikke-polart organisk løsemiddel for å danne den
første sammensetningen;
eller ved:
a) å danne en to-fasesammensetning som omfatter (i) en første organisk fase, og (ii) en alkohol-kaustisk fase som inneholder trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol; b) å separere trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol fra den alkohol-kaustiske fasen; og c) bringe trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinolet fra trinn (b) i kontakt med trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol og et ikke-polart organisk løsemiddel for å danne den
første sammensetningen.
Foreliggende oppfinnelse vil bli mer forstått med referanse til følgende detaljerte beskrivelse og illustrative eksempler, som eksemplifiserer utførelsesformer ifølge oppfinnelsen.
Slik det anvendes heri, refererer det generiske begrepet "A<9->THC" til trans-(-)-A<9->THC, trans-(+)-A<9->THC, (±)-A<9->THC eller en hvilken som helst blanding derav.
trans-(-)-A<9->THC har strukturen med formel (Ia):
Trans-(+)-A<9->THC har strukturen (Ib):
Slik det anvendes heri, refererer det generiske begrepet "A<8->THC" til (-)-A<8->THC, (+)-A<8->THC, (±)-A<8->THC eller en hvilken som helst blanding derav.
(-)-A<8->THC har strukturen av formel (2a):
(+)-A<8->THC har strukturen (2b):
Slik det anvendes heri, refererer det generiske begrepet "CBD" til (-)-CBD, (+)-CBD, (±)-CBD eller en hvilken som helst blanding derav.
(-)-CBD har strukturen av formel (3 a):
(+)-CBD har strukturen av formel (3b):
Slik det anvendes heri, refererer det generiske begrepet "CBD-bis-l,3-(3,5-dinitrobenzoat)" til (-)-CBD-bis(3,5-dinitrobenzoat), (+)-CBD-bis(3,5-dinitrobenzoat), (±)-CBD-bis(3,5-dinitrobenzoat) eller en hvilken som helst blanding derav.
(-)-CBD-bis(3,5-dinitrobenzoat) har strukturen av formel (4a):
hvor R er -C(0)(3,5-C6H3(N02)2). (+)-CBD-bis(3,5-dinitrobenzoat) har strukturen med formel (4b):
hvor R er -C(0)(3,5- C6H3(N02)2).
Slik det anvendes heri, refererer det generiske begrepet "trans-A<9->THC karboksylsyre" til trans-(-)-A<9->THC karboksylsyre, trans-(+)-A<9->THC karboksylsyre, trans- (±)-A<9->THC karboksylsyre eller en hvilken som helst blanding derav.
trans-(-)-A<9->THC karboksylsyre har strukturen med formel (5 a):
trans-(+)-A9-THC karboksylsyre har strukturen med formel (5b):
Begrepet "halid" refererer til fluorid, klorid, bromid eller jodid.
Begrepet "-halo" betyr -F, -Cl, -Br eller -I.
Begrepet "(Ci-C4)alkyl" betyr et mettet rettkjedet eller forgrenet hydrokarbon som har fra 1 til 4 karbonatomer. Representative mettede rettkjedede (C1-C4) alkyler er -metyl, -etyl, -n-propyl og -n-butyl. Representative mettede forgrenede -(Ci-C4)alkyler er
-isopropyl, -sec-butyl, - isobutyl og -tert butyl.
Uttrykket "vannfritt organisk løsemiddel", med mindre annerledes definert heri, betyr et organisk løsemiddel som har en vannmengde som er mindre enn ca. 0,01 vekt-% av totalmengden av vann og organisk løsemiddel.
Begrepet "kannabinoider" refererer til A<9->THC som inkluderer trans-A<9->THC og cis-A<9->THC; strukturisomerer av A<9->THC som har en molekylformel C21H30O2, som inkludererA<8->THC, (-)-A<8->iso-THC, og (+)-A<8->iso-THC; kannabinol og strukuralisomerer av kannabinol som har en molekylformel C21H28O2; A<9->THC-karboksylsyre; A<9->THC forløpere som inkluderer CBD, abn-CBD, (+)-abn-CBD, olivetol, (+)-p-menta-2,8-dien-l-ol og (-)-p-menta-2,8-dien-l-ol; salter derav; og derivater derav som inkluderer syrer, etere, estere, aminer.
Med mindre annet er spesifisert heri, betyr uttrykket "kannabinoidurenheter" kannabinoider forskjellig fra trans-(-)-A9-THC eller trans-(+)-A<9->THC.
Med mindre annet er spesifisert heri, betyr det generiske begrepet "A<9->THC-karboksylsyre" (-)-A<9->THC-karboksylsyre, (+)-A<9->THC-karboksylsyre eller (±)-THC-karboksylsyre.
Slik det anvendes heri, betyr uttrykket "krystallinsk (±)-A<9->THC" en fast form av A9-THC som innbefatter cirka ekvimolare mengder av trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC og som har en mengde av trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC som er minst ca. 95 vekt-% basert på totalvekten av kannabinoidene. Slik det anvendes heri, betyr begrepet "pasient" et dyr, som inkluderer et dyr slik som ku, hest, sau, gris, kylling, kalkun, vaktel, katt, hund, mus, rotte, kanin, marsvin etc. og er mer foretrukket et pattedyr, og mest foretrukket et menneske.
Slik det er angitt ovenfor, angår foreliggende oppfinnelse fremgangsmåter for fremstilling av sammensetninger som innbefatter minst ca. 98 vekt-% av trans-(-)-A<9->THC eller trans-(+)-A<9->THC basert på totalmengden av kannabinoider.
Slik fremgangsmåte innbefatter å muliggjøre at en sammensetning som innbefatter (±)-A<9->THC og et eluerende løsemiddel blir separert på kiral stasjonær fase for å gi en trans-(-)-A<9>-THC eller trans-(+)-A<9->THC sammensetning, hvori (±)-A<9->THC er oppnådd fra krystallinsk (±)-A<9->THC. Uten ønske om å være begrenset av noen teori, antas det at kannabinoidurenhetene typisk tilstede i A<9->THC sammensetningene blir i det vesentlige, om ikke fullstendig, fjernet når trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9>-THC danner krystallinsk (±)-A<9->THC. Etterfølgende oppløsning av (±)-A<9->THC oppnådd fra krystallinsk (±)-A<9->THC med et eluerende løsemiddel på en kiral stasjonær fase gir en sammensetning som innbefatter minst ca. 98 vekt-% by trans-(-)-A<9->THC eller trans-(+)-A<9->THC basert på totalmengden av kannabinoider.
Ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter fremgangsmåten for fremstilling av en sammensetning som omfatter trans-(-)-A<9->THC: muliggjøre at en sammensetning som innbefatter (±)-A<9->THC og et eluerende løsemiddel separeres på en kiral stasjonær fase for å gi en trans-(-)-A<9->THC sammensetning, hvori (±)-A<9->THC oppnås fra krystallinsk (±)-A<9->THC.
Ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter fremgangsmåten for fremstilling av en sammensetning som omfatter trans-(+)-A<9->THC, som innbefatter: muliggjøre at en sammensetning som innbefatter (±)-A<9->THC og et eluerende løsemiddel separeres på en kiral stasjonær fase for å gi en trans-(+)-A<9->THC sammensetning, hvori (±)-A<9->THC oppnås fra krystallinsk (±)-A<9->THC.
Krystallinsk (±)-A<9->THC anvendelig ifølge oppfinnelsen kan oppnås ved krystallisering fra en første sammensetning som innbefatter trans-(-)-A<9->THC, trans-(+)-A<9->THC og et ikke-polart organisk løsemiddel for å gi krystallinsk (±)-A<9->THC som beskrevet nedenfor.
Spesielt angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en trans-(-)-A<9->THC sammensetning, som innbefatter: muliggjøre at en sammensetning som innbefatter (±)-A<9->THC og et eluerende løsemiddel separeres på en kiral stasjonær fase for å gi en trans-(-)-A<9->THC sammensetning som innbefatter minst ca. 98 vekt-% trans-(-)-A<9->THC basert på totalmengden av trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC;
hvori (±)-A<9->THC ble oppnådd ved å muliggjøre at trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC krystalliseres fra en første sammensetning som innbefatter trans-(-)-A<9->
THC, trans-(+)-A<9->THC og et ikke-polart organisk løsemiddel for å gi krystallinsk (±)-A<9->THC og en væskefase.
Spesielt angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en trans-(+)-A<9->THC sammensetning, som innbefatter: muliggjøre at en sammensetning som innbefatter (±)-A<9->THC og et eluerende løsemiddel separeres på en kiral stasjonær fase for å gi en trans-(+)-A<9->THC sammensetning som innbefatter minst ca. 98 vekt-% trans-(+)-A<9->THC basert på total mengden av trans-(+)-A<9->THC og trans-(-)-A<9->THC;
hvori (±)-A<9->THC oppnås ved å muliggjøre at trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC krystalliseres fra en første sammensetning som innbefatter trans-(-)-A<9->THC, trans-(+)-A<9->THC og et ikke-polart organisk løsemiddel for å gi krystallinsk (±)-A<9->THC og en væskefase.
Sammensetninger som innbefatter trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC anvendelige for å oppnå krystallinsk (±)-A<9->THC kan oppnås vedfremgangsmåter beskrevet nedenfor.
Slik det er angitt ovenfor, kan krystallinsk (±)-A9-THC oppnås ved å muliggjøre at trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC krystalliseres fra en sammensetning som innbefatter trans-(-)-A<9->THC, trans-(+)-A<9->THC og et ikke-polart organisk løsemiddel ("krystalliseirngstrinnet") for å gi krystallinsk (±)-A<9->THC og en væskefase. Sammensetningene som innbefatter trans-(-)-A<9->THC, trans-(+)-A<9->THC og et ikke-polart organisk løsemiddel anvendelig for krystalliseringstrinnet kan oppnås som beskrevet heri.
For eksempel kan krystallinsk (±)-A<9->THC oppnås ved å bringe en passende mengde trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC i kontakt med et ikke-polart organisk løsemiddel. Rekkefølgen og hastighet når det gjelder tilsetning av trans-(-)-A<9->THC, trans-(+)-A<9->THC og det ikke-polare organiske løsemidlet er ikke kritisk og kan utføres skvensielt eller i det vesentlige simultant. Som et eksempel kan trans-(-)-A<9->THC, eventuelt under nærvær av et ikke-polart organisk løsemiddel og trans-(+)-A<9->THC, eventuelt i nærvær av et ikke-polart organisk løsemiddel, tilsettes til et ikke-polart organisk løsemiddel. På samme måte kan trans-(+)-A<9->THC i nærvær av et ikke-polart organisk løsemiddel og trans-(-)-A<9->THC i nærvær av et ikke-polart organisk løsemiddel blandes sammen.
Trans-(-)-A<9->THC kan oppnås fra naturlige produkter eller ved syntetiske fremgangsmåter. I en utførelsesform blir trans-(-)-A<9>-THC oppnådd fra et naturlig produkt slik som for eksempel harhish eller marijuana (se Y. Gaoni et al, J. Am. Chem. Soc. 93:217 (1971); og US-patent nr. 6.365.416 Bl til Elsohly et al).
Trans-(-)-A<9->THC kan også bli oppnådd ved kjente syntetiske fremgangsmåter som inkluderer reaksjon mellom cis/ trans- b\ andmg av (+)-p-menta-2,8-dien-l-ol med olivetol i nærvær av en syrekatalysator slik som en para-toluensulfonsyre og et dehydreringsmiddel (se US-patent nr. 3.560.528 til Petrizilka og US-patent nr. 4.025.516 til Razdan et al.); reaksjonen mellom (-)-CBD og en Lewis- syre slik som BF3-Et20 i et inert løsemiddel under vannfrie betingelser (se US-patent nr. 4.025.516 til Razdan et al; og internasjonal publikasjon nr. WO 03/070506); eller reaksjonen mellom
(-)-A -THC og HC1 fulgt av dehydroklorering (se Y. Mechoulam et al., J. Am. Chem. Soc. 89:4553 (1967); og R. Mechoulam et al, J. Am. Chem. Soc. 94:6159 (1972)). Alternativt kan trans-(-)-A<9->THC oppnås ved fremgangsmåter beskrevet senere i foreliggende søknad. Trans-(+)-A<9->THC, som er ikke kjent for å forekomme i naturen, kan fremstilles ved kjente syntetiske fremgangsmåter som inkluderer reaksjon mellom (+)-A<8->THC og HC1 fulgt av dehydroklorering (se R. Mechoulam et al., J. Am. Chem. Soc. 94:6159 (1972)). Alternativt kan trans-(+)-A<9->THC oppnås ved fremgangsmåter beskrevet nedenfor. I en utførelsesform blir trans-(+)-A9-THC anvendt i krystallliseirngstrinnet "resirkulert" fra en tidligere oppløsning av (±)-A<9->THC på en kiral stasjonær fase som beskrevet nedenfor. Trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC kan også oppnås som en blanding av enantiomerer ved en direkte syntesefremgangsmåte. Når en syntesefremgangsmåte anvendes, kan forholdet mellom trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC variere avhengig av den optiske renheten til reagensene og syntesefremgangsmåten. I en utførelsesform blir trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC oppnådd i tilnærmet ekvimolare mengder ved en synteserute ved anvendelse av racemiske reagenser. Fremgangsmåter for fremstilling av trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC ved en direkte synteserute inkluderer reaksjon med citral og olivetol i nærvær av en Lewis-syre (se R. Mechoulam et al. J. Am. Chem. Soc. 94:6159
(1972)) eller hydrolyse av (±)-l-/w-nitrobenzensulfoanat-6a,10a-trans-A9-THC med NaOH i vandig metanol (K.E. Fahrenholtz et al, J. Am. Chem. Soc. 89:5934-5941
(1967)). Alternativt kan (±)-A<9->THC oppnås ved fremgangsmåter beskrevet nedenfor.
Trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC kan også oppnås fra derivater av trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC. For eksempel kan en blanding av trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC omsettes med en fenolbeskyttende gruppe slik som m-nitrobenzensulfonat og krystalliseres for å gi 2-w-nitrobenzensulfonat-(±)-A<9->THC (se US-patent nr. 3.507.885 til Fahrenholtz; og K.E. Fahrenholtz et al., J. Am. Chem. Soc. 89:5934-5491
(1967)). 2-w-nitrobenzensulfonat-(±)-A<9->THC kan deretter avbeskyttes, og den resulterende sammensetningen som innbefatter trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC kan renset ifølge foreliggende oppfinnelse.
Forholdet mellom -(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC anvendt i krystalliseirngstrinnet kan variere. I en utførelsesform er trans-(-)-A<9->THC tilstede en mengde fra ca. 0,75 til ca. 1,25 molarekvivlenter pr. molarekvivalent trans-(+)-A<9->THC. I en annen utførelsesform er trans-(-)-A9-THC tilstede i en mengde fra ca. 0,9 til ca. 1,1 molar ekvivalenter pr. molarekvivalent trans- (+)-A<9->THC. I en annen utførelsesform er trans-(-)-A<9->THC tilstede i en mengde fra ca. 0,95, til ca. 1,05 molarekvivalenter pr. molar ekvivalent trans-(+)-A<9->THC. Og i en annen utførelsesform er trans-(-)-A<9->THC tilstede i en mengde på fra ca. 1 molarekvivalent pr. molarekvivalent trans-(+)-A<9->THC.
Eksempler på ikke-polare organiske løsemidler som er anvendelige i krystalliseirngstrinnet inkluderer alifatiske (C4-Cio)hydrokarboner slike som butan, pentan, heksan, heptan, oktan, nonan, dekan, som inkluderer rettkjedede alifatiske hydrokarboner, forgrenede alifatiske hydrokarboner og cykliske alifatiske hydrokarboner eller en hvilken som helst blanding derav.
I en utførelsesform er det ikke-polare organiske løsemidlet anvendt i krystalliseringstrinnet et rett eller forgrenet heptan. I en annen utførelsesform er det ikke-polare organiske løsemiddel anvendt i krystalliseirngstrinnet pentan, heksan, heptan, oktan eller isooktan. I en annen utførelsesform er det ikke-polare organiske løsemiddel anvendt i krystalliseirngstrinnet n-heptan.
Mengden av det ikke-polare organiske løsemiddel anvendt i krystalliseirngstrinnet kan variere og vil delvis avhenge av mengden og type kannabinoidurenheterog temperatur. Typisk er det ikke-polare organiske løsemiddel tilstede i en mengde tilstrekkelig til å gi en blanding som har en A<9->THC konsentrasjon på fra ca. 1% til ca. 95%, foretrukket fra ca. 20% til ca. 75%, mer foretrukket fra ca. 40% til ca. 60% i forhold til vekt basert på totalmengden av A<9->THC og det ikke-polare organiske løsemiddel.
Krystalliseirngstrinnet utføres i en tidsperiode og ved en temperatur tilstrekkelig til å gi (±)-A<9->THC krystaller. En tidsperiode tilstrekkelig til å krystallisere (±)-A<9->THC er fra ca. 1 time til ca. 200 timer; i en annen utførelsesform fra ca. 5 timer til ca. 150 timer; i en annen utførelsesform fra ca. 25 timer til ca. 100 timer; og i en annen utførelsesform fra ca. 30 timer til ca. 75 timer.
Typisk er en temperatur tilstrekkelig til å krystallisere (±)-A<9->THC fra ca. -78°C til ca. 100°C; i en annen utførelsesform fra ca. -50°C til ca. 25°C; i en annen utførelsesform fra ca. -30°C til ca.0°C; og i en annen utførelsesform fra ca. -25°C til ca.-15°C.
I visse utførelsesformer blir krystalliseirngstrinnet utført ved to eller flere temperaturer. I en utførelsesform blir sammensetningen som innbefatter trans-(-)-A<9->THC, trans-(+)-A<9->THC og et ikke-polart organisk løsemiddel fremstilt ved en første temperatur, for eksempel 20°C eller høyere. Uten ønske om å være bundet til noen teori, antas det at dannelse av sammensetningen ved en temperatur på 20°C eller høyere øker løseligheten av trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC i det ikke-polare organiske løsemidlet. Temperaturen til blandingen kan deretter reduseres til en andre temperatur, for eksempel 0°C eller lavere. Uten ønske om å være bundet til noen teori, antas det at ved å holde temperaturen til blandingen ved 0°C eller lavere, reduserer løseligheten av (±)-A<9->THC og fremmer krystallisering. Eventuelt kan temperaturen til blandingen ytterligere reduseres til en tredje temperatur, for eksempel -20 til -15°C. Slik det er angitt ovenfor, antas en slik reduksjon i temperatur å øke (±)-A<9->THC krystalliseringsprosessen.
I en utførelsesform blir trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC løst i et ikke-polart organisk løsemiddel; den resulterende løsningen avkjølt til ca. 0°C; den resulterende blandingen ytterligere avkjølt til ca. -15°C; og det resulterende krystallinske (±)-A<9->THC separert fra væskefasen.
I en annen utførelsesform blir krystalliseirngstrinnet utført i nærvær av en såkrystall. Typisk blir såkrystallen, når den anvendes, tilsatt til kald (for eksempel 0°C eller lavere) blanding som innbefatter trans-(-)-A<9->THC, trans-(+)-A<9->THC og det ikke-polare organiske løsemiddel. I en utførelsesform er såkrystallen (±)-A<9->THC.
Fremdriften av krystalliseirngstrinnet kan overvåkes visuelt eller ved anvendelse av vanlige analyseteknikker, som inkluderer, men er ikke begrenest til, tynnsjikts kromatografi ("TLC"), høyytelses væskekromatografi ("HPLC"), gasskromatografi ("GC"), gas-væskekromatografi ("GLC"), infrarød spektroskopi ("IR"), Råman spektroskopi ("Råman") og kjernemagnetisk resonansspektroskopi ("NMR") slik som
<*>H eller<13>C NMR.
Krystalliseirngstrinnet kan utføres ved redusert trykk, atmosfæretrykk eller hevet trykk. I en utførelsesform blir krystalliseirngstrinnet utført ved atmosfæretrykk.
Visse urenheterer fjernes fra trans-(-)-A9-THC og/eller trans-(+)-A<9->THC sammensetningene før utføring av krystalliseirngstrinnet. Fremgangsmåter for å fjerne urenheter før utføring av krystalliseringstrinnet ifølge foreliggende oppfinnelse inkluderer ekstrahering under basiske betingelser som beskrevet nedenfor.
Ifølge foreliggende oppfinnelse blir (+)-A<9->THC, (-)-A<9->THC eller (±)-A<9->THC brakt i kontakt med base før utføring av krystalliseirngstrinnet.
Oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for rensing av trans-(+)-A<9->THC, trans-(-)-A<9->THC eller trans-(±)-A<9->THC ("A<9->THC rensemetoden") som innbefatter: bringe trans-(+)-A<9->THC, trans-(-)-A<9->THC eller trans-(±)-A<9->THC først i kontakt med et vann-ikkeblandbart organisk løsemiddel, en vannblandbar alkohol, vann og et alkalimetallhydroksid ("kaustisk kontakttrinn") for å danne en to-faseblanding som innbefatter (i) en første organisk fase og (ii) en alkohol-kaustisk fase som innbefatter trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9>-THC.
Uten ønske om å være bundet til noen bestemt teori, antas det at det kaustiske kontakttrinnet ekstraherer urenhetene fra den A<9->THC-inneholdende alkohol-kaustiske fasen til den første organiske fasen, hvilke urenheter kan vanskeliggjøre eller hindre (±)-A<9->THC fra å krystallisere fra sammensetningen som innbefatter trans-(-)-A<9->THC, trans-(+)-A<9->THC og det ikke-polare organiske løsemidlet.
Mengden av alkalimetallhydroksid anvendt i det kaustiske kontakttrinnet varierer typisk fra ca. 1 til ca. 1000 molarekvivalenter pr. molarekvivalent A<9->THC; i en annen utførelsesform varierer mengde av det alkaliske metallhydroksidet fra ca. 10 til ca. 100 molarekvivalenter pr. molarekvivalent trans-A<9->THC; og i en annen utførelsesform varierer mengden av det alkaliske metallhydroksidet fra ca. 25 til ca. 55 molarekvivalenter pr. molarekvivalent trans-A<9->THC.
Eksempler på vannblandbare alkoholer anvendelige i det kaustiske kontakttrinnet inkluderer metanol, etanol, isopropanol eller en hvilken som helst kombinasjon derav. I en utførelsesform er den vannblandbare alkoholen metanol.
Mengden vannblandbar alkohol anvendt i det kaustiske kontakttrinnet er typisk fra ca. 1 del til ca. 100 deler i forhold til vekt basert på vekten av alkalimetallhydroksidet; i en annen utførelsesform er mengde av vannblandbar alkohol fra ca. 1 del til ca. 25 deler i forhold til basert på vekten alkalimetallhydroksidet; og i en annen utførelsesform er mengden av vannblandbar alkohol fra ca. 5 deler til ca. 10 deler i forhold til vekt basert på vekten av alkalimetallhydroksidet.
Eksempler på det første vann-ikke-blandbare organiske løsemidler anvendelige i det kaustiske kontakttrinnet inkluderer ikke-polare organiske løsemidler beskrevet ovenfor for krystalliseirngstrinnet. I en utførelsesform er det første vann- ikkeblandbare løsemidlet heptan.
mengden av det første vann-ikke-blandbare organiske løsemidlet anvendet i det kaustiske kontakttrinnet er typisk fra ca. 1 del til ca. 1000 deler i forhold til vekt basert på vekten av A<9->THC; i en annen utførelsesform er mengden av det vann-ikke-blandbare organiske løsemidlet fra ca. 5 deler til ca. 100 deler i forhold til vekt basert på vekten av A<9->THC; og i en annen utførelsesform er mengden av vann-ikke-blandbart organisk løsemiddel fra ca. 5 deler til ca. 20 deler i forhold til vekt basert på vekten av A<9->THC.
Det kaustiske kontakttrinnet kan utføres ved fremgangsmåter kjente i litteraturen slik som røring, risting, motstrømskaskade og ultralyd, sammenblanding, pumping. Det kaustiske kontakttrinnet kan også utføres ved fremgangsmåter anvendelige for væske-væskeekstraksjon (se for eksempel Lo et al., Extraction, i 7 Kirk-Othmer Encyc. Of Chem. Technol. 349-381 (4. utgave 1993).
Det kaustiske kontakttrinnet blir utført typisk i fra ca. 0,25 timer til ca. 50 timer; i en annen utførelsesform fra ca. 0,25 timer til ca. 10 timer; og i en annen utførelsesform fra ca. 0,25 timer til ca. 2 timer.
Det kaustiske kontakttrinnet blir typisk utført ved en temperatur på fra ca. 0°C til ca. 100°C; i en annen utførelsesform fra ca. 20°C til ca. 50°C; og i en annen utførelsesform fra ca. 20°C til ca. 30°C.
Det kaustiske kontakttrinnet kan bli utført ved redusert trykk, atmosfæretrykk (dvs. ca. 1 atmosføre) eller ved hevet trykk. I en utførelsesform blir det kaustiske kontakttrinnet utført ved atmosfæretrykk.
Fremskrittet i det kaustiske kontakttrinnet kan overvåkes ved anvendelse av vanlige teknikker slik det er beskrevet ovenfor for krystalliseirngstrinnet.
I en annen utførelsesform innbefatter trans-A<9->THC rensingsfremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ytterligere å bringe den alkohol-kaustiske fasen i kontakt med en syre for å gi en syrebehandlet alkoholfase. Uten ønske om å være bundet til noen teori, antas det at trans-A<9->THC er ikke-blandbart i den surgjorte alkoholfasen. Eksempler på anvendelige syrer inkluderer sitronsyre, eddiksyre. I en utførelsesform er syren sitronsyre.
Typisk blir syren tilsatt i en mengde tilstrekkelig til å oppnå en pH på fra til ca. 5 til ca. 9. I en annen utførelsesform blir syren tilsatt i en mengde tilstrekkelig til å oppnå en pH fra ca. 6 til ca. 8; i en annen utførelsesform blir syren tilsatt i en mengde tilstrekkelig til å oppnå en pH på fra ca. 7 til ca. 8.
I en annen utførelsesform innbefatter A<9->THC rensemetoden ifølge oppfinnelsen ytterligere å bringe den syrebehandlede alkoholfasen i kontakt med et andre vann-ikke-blandbart organisk løsemiddel for å danne (i) en andre organisk fase som innbefatter trans-(-)A<9->THC og (ii) den syrebehandlede alkoholfasen.
Eksempler på de andre vann-ikke-blandbare organiske løsemidlene anvendelige for å kontakte den syrebehandlede alkoholfasen for å danne en andre organisk fase som innbefatter trans-A<9->THC inkluderer de ikke-polare organiske løsemidlene beskrevet ovenfor for krystalliseirngstrinnet. I en utførelsesform er det andre vann-ikke-blandbare organiske løsemiddel heptan. Mengden av det første vann-ikke-blandbare organiske løsemidlet som anvendes er typisk fra ca. 1 del til ca. 1000 deler i forhold til vekt basert på vekten av trans-A<9->THC; i en annen utførelsesform er mengden av vann-ikke-blandbart organisk løsemiddel fra ca. 1 del til ca. 50 deler i forhold til vekt basert på vekten av trans-A<9->THC; og i en annen utførelsesform er mengden av vann-ikke- blandbart organisk løsemiddel fra ca. 1 del til ca. 10 deler i forhold til vekt basert på vekten av trans-A<9->THC. Fremgangsmåtene anvendelig for å bringe den syrebehandlede alkoholfasen i kontakt med et andre vann-ikke-blandbart organisk løsemiddel inkluderer de som er beskrevet ovenfor fordet kaustiske kontakttrinnet.
I en annen utførelsesform innbefatter A<9->THC rensemetoden ifølge oppfinnelsen ytterligere å separere den andre organiske fasen fra den syrebehandlede alkoholfasen. Fremgangsmåter anvendelige for å separere den andre organiske fasen fra den syrebehandlede alkoholfasen inkluderer de som er beskrevet ovenfor for å separere den første organiske fase fra den alkohol-kaustiske fasen. Etter separasjon fra den syrebehandlede alkoholfas blir den andre organiske fasen typisk tørket ved for eksempel azeotropisk destillasjon og/eller å kontakte den andre organiske fasen med et tørkemiddel (for eksempel Na2SC>4eller MgSCU).
I en annen utførelsesform innbefatter A<9->THC rensemetoden ifølge oppfinnelsen ytterligere konsentrering av den andre organiske fasen for å danne en konsentrert andre organisk fase som innbefatter trans -A<9->THC. En ikke-begrensende fremgangsmåte anvendelig for å konsentrere den andre organiske fasen er destillasjon. Når den andre organiske fasen konsentreres ved destillasjon, kan destillasjonen utføres ved hevet trykk, atmosfæretrykk eller ved redusert trykk. I en utførelsesform blir destillasjonen utført ved atmosfæretrykk. I en annen utførelsesform blir destillasjonen utført ved redusert trykk.
I en annen utførelsesform innbefatter A<9->THC rensemetoden ifølge oppfinnelsen ytterligere å bringe den konsentrerte andre organiske fasen i kontakt med et ikke-polart organisk løsemiddel for å danne en første organisk sammensetning som innbefatter trans-A<9->THC. Mengden og type ikke-polart organisk løsemiddel er de som er beskrevet ovenfor i krystalliseirngstrinnet for det ikke-polare organiske løsemiddel.
I en annen utførelsesform innbefatter trans-A<9->THC anvendelsen i A<9->THC rensemetoden trans-(-)-A<9->THC. I en annen utførelsesform innbefatter trans-A<9->THC anvendt i A<9->THC rensemetoden trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC. I en annen utførelse-sform innbefatter trans-A<9->THC anvendt i A<9->THC rensemetoden trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC, hvori trans-(-)-A<9->THC er tilstede i en mengde på fra ca. 0,75 til ca. 1,25 molarekvivalenter pr. molarekivalent trans-(+)-A<9->THC.
I en annen utførelsesform innbefatter A<9->THC rensemetoden ifølge oppfinnelsen ytterligere: tilsetning av trans-(-)-A<9->THC eller trans-(+)-A<9->THC til den første organiske sammensetningen i en mengde tilstrekkelig til å gi en andre organisk sammensetning som innbefatter (-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC, hvori trans-(-)-A<9->THE er tilstede i en mengde fra ca. 0,75 til ca. 1,25 molarekvivalenter pr. molarekvivalent av trans-(+)-A<9->THC; og
og la trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC krystallisere fra den første organiske sammensetningen for å gi krystallinsk (±)-A<9->THC som beskrevet ovenfor for krystalliseringstrinnet.
I en annen utførelsesform innbefatter A<9->THC rensemetoden ifølge oppfinnelsen ytterligere å la trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC å krystallisere fra den første
organisk sammensetningen for å gi krystallinsk (±)-A<9->THC som beskrevet ovenfor for krystalliseirngstrinnet, hvori (a) den første organiske sammensetningen innbefatter (-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC, og (b) trans-(-)-A<9->THC er tilstede i den første organiske sammensetningen i en mengde på fra ca. 0,75 til ca. 1,25 molarekvivalenter pr. molarekvivalent av trans-(+)-A<9->THC.
I en annen utførelsesform angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av krystallinsk (±)-A<9->THC som innbefatter: la trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC å krystallisere fra en første sammensetning som innbefatter trans-(-)-A<9->THC, trans-(+)-A<9->THC og et ikke-polart organisk løsemiddel for å gi krystallinsk (±)-A<9->THC, hvori trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC oppnås ved: (a) å danne en to-fasesammensetning som innbefatter (i) en første organisk fase som innbefatter et første vann-ikke-blandbart organisk løsemiddel, og (ii) en alkohol-kaustisk fase som inneholder trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC; (b) separere trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC fra den alkohol-kaustiske fasen; og (c) danne den første sammensetningen som innbefatter (i) trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC fra trinn (b) og (ii) det ikke-polare organiske løsemidlet.
Fremgangsmåter for å danne to-fasesammensetningen så vel som mengdene og type av det første vann-ikke-blandbare organiske løsemidlet, den vannblandbare alkoholen, vann og alkalimetallhydroksid inkluderer de som er beskrevet ovenfor for det kaustiske kontakttrinnet. Tilsvarende inkluderer fremgangsmåter for å separere trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC fra den alkohol-kaustiske fasen, og fremgangsmåter for å danne den første sammensetningen som innbefatter (i) trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC av trinn (b), og (ii) det ikke-polare organisk løsemidlet, inkluderer de som er beskrevet ovenfor for (±)-A<9->THC rensemetoden.
Etter at den er oppnådd, kan krystallinsk (±)-A<9->THC dannet i krystalliseirngstrinnet separeres fra væskefasen ved fremgangsmåter kjente i litteraturen. Fremgangsmåter for å separere krystallinsk (±)-A<9->THC fra væskefasen inkluderer for eksempel filtrering, sentrifugering og dekantering. I en utførelsesform blir krystallinsk (±)-A<9->THC separert fra væskefasen ved filtrering.
Krystallinsk (±)-A<9->THC dannet i krystalliseirngstrinnet kan eventuelt vaskes med et organisk vaskeløsemiddel, og separeres fra væskefasen som beskrevet ovenfor. Når krystallinsk (±)-A<9->THC vaskes, kan temperaturen til det organiske vaskeløsemiddel variere. Typisk blir vaskingen, når den utføres, utført med et organisk vaskeløsemiddel ved en temperatur på fra ca. -78°C til ca. 50°C; i en annen utførelsesform fra ca. -30°C til ca. 30°C; og i en annen utførelsesform fra ca. -20°C til ca. 25°C.
Eksempler på anvendelige organiske vaskeløsemidler inkluderer ikke-polare organiske løsemidler beskrevet ovenfor. I en utførelsesform er det organiske vaskeløsemidlet, når det anvendes, n-heptan.
Det separerte (±)-A<9->THC kan eventuelt tørkes. Tørkingen kan utføres ved atmosfæretrykk, eventuelt ved hjelp av en sveipegass slik som tørr luft, nitrogen, helium, argon. Alternativt kan (±)-A<9->THC tørkes ved redusert trykk.
Når det separerte (±)-A<9->THC tørkes, kan tørketemperaturen variere. Typisk kan temperaturen ved tørking, når den gjøres, være fra ca. -25°C til ca. 65°C; i en annen utførelsesform fra ca. 0° til ca. 60°C; og i en annen utførelsesform fra ca.25°C til ca. 50°C.
Typisk innbefatter (±)-A<9->THCoppnådd i krystalliseringstrinnet minst ca. 95 vekt-% trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC basert på totalmengden kannabinoider. I en annen utførelsesform innbefatter (±)-A<9->THCoppnådd i krystalliseirngstrinnet minst ca. 98 vekt-% trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC basert på totalmengden kannabinoider. I en annen utførelsesform innbefatter (±)-A<9->THC oppnådd i krystalliseringstrinnet minst ca. 99 vekt-% trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC basert på totalmengden kannabinoider.
Det separerte (±)-A<9->THC kan deretter løses opp på en kiral stasjonær fase som beskrevet nedenfor.
I foreliggende oppfinnelsen blir (±)-A<9->THC oppnådd fra krystallinsk (±)-A<9->THC og et elueringsløsemiddel brakt i kontakt med en kiral stasjonær fase for å løse opp trans-(-)-og (-i-)-enantiomerene ("oppløsningstrinnet"). Dette gir en sammensetning som
innbefatter minst ca. 98 vekt-% trans-(-)-A<9->THC eller trans-(+)-A<9->THC basert på total mengden kannabinoider. Uten ønske om å være bundet til noen bestemt teori, antas det at oppløsning av (±)-A<9->THC oppnådd fra krystallinsk (±)-A<9->THC gir en trans-(-)-A<9->THC eller trans-(+)-A<9->THC sammensetning som har lave nivåer, hvis noe, av kannabinoidurenhetene som finnes i trans-(-)-A<9->THC eller trans-(+)-A<9->THC oppnådd ved kjente fremgangsmåter.
Sammensetningen som innbefatter (±)-A<9->THC anvendt i oppløsningstrinnet kan inneholde en mengde av trans-(-)-A<9->THC som er mindre enn, lik med eller større enn, mengden av trans-(+)-A<9->THC. For eksempel kan sammensetningen som innbefatter (±)-A<9->THC bli oppnådd ved å blande krystallinsk (±)-A<9->THC med en trans-(-)-A<9->THC sammensetning og/eller en trans-(+)-A<9->THC sammensetning før utføring av oppløsningstrinnet. Typisk inneholder sammensetningen som innbefatter (±)-A<9->THC ca. en ekvimolar mengde trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC.
En hvilken som helst kjent eller senere utviklet kiral stasjonær fase som løser opp trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC kan anvendes. For eksempel er en fremgangsmåte for oppløsning av trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC enantiomerer på en kiral stasjonær fase beskrevet i S. L. Levin et al., J. Chromatogr. A 654:53-64 (1993)). Typisk inneholder den kirale stasjonærfasen en kiral gruppe eller derivat immobilisert på et støttemateriale slik som for eksempel en polymer eller uorganisk oksid. Et eksempel på et anvendelig polymerstøttemateriale er polystyren i perleform. Eksempler på anvendelige uorganiske oksidstøttematerialer inkluderer silika, magnesiumsilikat, magnesia, alumina og molekylsikter. I en utførelsesform er det uorganiske oksidstøttematerialet silika.
Det kirale derivatet innbefatter minst et kiralt senter. Eksempler på anvendelige kirale derivater inkluderer tris(arylkarbamat) derivater av sakkarid, slik som for eksempel amylose, cellulose, chitosin, xylan, curdlan, dekstran og inulan. I en utførelsesform er sakkaridet amylose.
I en utførelsesform er tris(arylkarbamat) tris(3,5-dimetylfenylkarbamat), tris(4-klor-fenylkarbamat), tris(4-metylkarbamat), tris(4-metylbenzoat) eller tris[(S)-fenyletyl-karbamat]. I en annen utførelsesform er tris(arylkarbamat) tris(3,5-dimetylfenyl-karbamat). I en annen utførelsesform er kiralstasjonærfasen amylose tris(3,5-dimetylkarbonat) immobilisert på silika, tillgjengelig som Chiralpak® AD fra Daicel Chemical Industries, Tokyo, Japan.
Andre eksempler på anvendelige kirale stasjonærfaser inkluderer cellulosetriacetat; cellulosetirbenzoat; poly[(S)-N-akrylolyfenylalaninetylester];
3,5-dinitrobenzoylfenylglycin; tverrbundet di-(3,5-dimetylbenzoyl)-L diallyltartramid; tverrbundet di-(4-tert-butylbenzoyl)-L diallyltartramid; og tetrahydro-aminofenantren 3,5-dinitrobenzamid (se E.R. Francotte, J Chromatogr. A 906:379-397 (2001)).
Typisk blir en konsentrert løsning av (±)-A<9->THC og et eluerende løsemiddel tilsatt til toppen (eller fronten) av en kolonne som inneholder en kiral stasjonær fase. (±)-A<9->THC blir deretter eluert med elueringsløsemidlet (dvs. mobilfasen) for å gi eluenter som inneholder trans-(-)-A<9->THC eller trans-(+)-A<9->THC.
Oppløsningstrinnet kan utføres ved anvendelse av batch kromatografi, kontinuerlig kromatografi eller simultant bevegende sengkromatografi (se for eksempel E.R. Francotte, J. Chromatogr. A 906:379-397 (2001)). I en utførelsesform blir oppløsningstrinnet utført ved anvendelse av kontinuerlig kromatografi.
Oppløsningstrinnet kan utføres ved ca. 1 atmosfære trykk eller eventuelt ved redusert trykk eller hevet trykk. I en utførelsesform blir oppløsningstrinnet utført ved ca. 1 atmosfære trykk. I en annen utførelsesform blir oppløsningstrinnet utført ved hevet trykk. I en utførelsesform blir oppløsningstrinnet utført ved anvendelse av flashkromatografi ved moderat hevet trykk, for eksempel fra ca. 1,1 til ca. 10 atmosfærer; fra ca. 1,1 til ca. 5 atmosfærer eller fra ca. 1,1 til ca. 1,3 atmosfærer. I en annen utførelsesform blir oppløsningstrinnet utført ved anvendelse av flashkromatografi ved svært hevet trykk, for eksempel fra ca. 10 til ca. 175 atmosfærer; fra ca. 100 til ca. 175 atmosfærer; fra ca. 125 til ca. 175 atmosfærer eller ved ca. 150 atmosfærer.
Eksempler på elueringsløsemidler anvendelige i oppløsningstrinnet inkluderer rettkjedede eller forgrenede (Ci-C4)alkyler substituert med en eller flere av
-OH, -ORi, -OC(0)Rl, -C(0)ORi, -halo eller -CN; rettkjedet eller forgrenede (C4-Cio)alifatiske hydrokarboner; (Cs-C7)cykloalifatisk hydrokarbon eventuelt substituert med en eller flere -Ri; (C4-C7)cykliske etere eventuelt substituert med en eller flere -Ri; aromatiske hydrokarboner eventuelt substituert med en eller flere -Ri, -halo, -CH2(halo), -CH(halo)2, -C(halo)3-0(Ci-C6)alkyl; eller en hvilken som helst blanding derav, hvor Ri er (Ci-C4)alkyl.
Eksempler på rette eller forgrende (Ci- C4)alkyler substituert med en eller flere -OH, - OR[, -OC(0)Ri, -C(0)ORi, -halo eller-CN inkluderer metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, tert-butanol, klormetane, metylenklorid, kloroform, karbontetrakloridklorid, dietyleter, di-isopropyleter, tert-butylmetyleter, acetonitril, metylformat, etylformat, metylacetat, etylacetat, isopropylacetat, butylacetat eller en hvilken som helst blanding derav.
Eksempler på rette eller forgrenede (C4-C10) alifatiske hydrokarboner inkluderer butan, pentan, heksan, heptan, isooktan, nonan, dekan eller en hvilken som helst blanding derav.
Eksempler på (C5-C7)cykloalifatiske hydrokarboner eventuelt substituert med en eller flere -Ri inkluderer cyklopentan, cykloheksan, metylcykloheksan, cykloheptan eller en hvilken som helst blanding derav.
Eksempler på (C4-C7)cykliske etere eventuelt substituert med en eller flere -Ri inkluderer tetrahydrofuran, metyltetrahydrofuran, 1,4-dioksan, 1,3-dioksolan eller en hvilken som helst blanding derav.
Eksempler på aromatiske hydrokarboner eventuelt substituert med en eller flere -Ri, - halo, -CH2(halo), -CH(halo)2, -C(halo)3-0(Ci-C6)alkyl inkluderer toluen, xylen, klorbenzen, benzotrifluorid eller en hvilken som helst blanding derav.
I en utførelsesform innbefatter elueringsløsemidlet et alifatisk hydrokarbon og en alkohol. I en annen utførelsesform innbefatter elueringsløsemidlet n-heptan og isopropanol. I en annen utførelsesform innbefatter det organiske løsemidlet en (95:5 (v/v) blanding av n-heptan:2-propanol.
Fremskrittet i oppløsningstrinnet kan overvåkes ved anvendelse av analysemetoder beskrevet ovenfor.
Eluentene som inneholder trans-(-)-A<9->THC og som er i det vesentlige frie for andre kannabinoider kan kombineres. I en utførelsesform innbefatter eluentene minst ca. 98 vekt-% trans-(-)-A<9->THC; i en annen utførelsesform minst ca. 99 vekt-% trans-(-)-A - THC; i en annen utførelsesform minst ca. 99,5 vekt-% trans-(-)-A<9->THC; og i en annen utførelsesform minst ca. 99,9 vekt-% trans-(-)-A<9->THC basert på totalmengden trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC.
Tilsvarende kan eluenter som inneholder trans-(+)-A<9->THC og er i det vesentlige frie for andre kannabinoider kombineres. I en utførelsesform innbefatter eluentene minst ca. 98 vekt-% trans-(+)-A<9->THC; i en annen utførelsesform minst ca. 99 vekt-% trans-(+)-A<9->THC; i en annen utførelsesform minst ca. 99,5 vekt-% trans-(+)-A<9->THC; og i en annen utførelsesform minst ca. 99,9 vekt-% trans-(+)-A<9->THC basert på totalmengden trans-(+)-A<9->THC og trans-(-)-A<9->THC.
Eluentene som innbefatter et første løsemiddel og trans-(-)-A<9->THC eller trans-(+)-A<9->THC kan eventuelt separeres fra de flyktige forbindelsene for å gi hver enantiomer som en olje. Fremgangsmåter for å separere trans-(-)-A<9->THC eller trans-(+)-A<9->THC fra flyktige komponenter inkluderer for eksempel destillasjon ved atmosfæretrykk eller redusert trykk. For eksempel kan trans-(-)-A<9->THC eller trans-(+)-A<9->THC, hvis ønskelig, destilleres ved fraksjonell destillasjon for å gi et trans-(-)-A<9->THC eller trans-(+)-A<9->THC destillat (se US-patent nr. 4.381.399 til Olsen et al.).
Slik det er angitt ovenefor, angår foreliggende oppfinnelsen fremstilling av sammensetninger som innbefatter trans-(-)-A<9->THC eller trans-(+)-A<9->THC.
I en utførelsesform angår oppfinnelsen fremstilling av sammensetning som innbefatter minst 99,0 vekt-% trans-(-)-A<9->THC; i en amien utførelsesform minst ca. 99,5 vekt-% trans-(-)-A<9->THC; og i en annen utførelsesform minst 99,9 vekt-% trans-(-)-A<9->THC basert på total mengden av kannabinoider.
I en utførelsesform angår oppfinnelsen fremstilling av en sammensetning som innbefatter minst 99,0% opp til ca. 99,95 vekt-% trans-(-)-A<9->THC basert på totalmengden av kannabinoider. I en annen utførelsesform angår oppfinnelsen fremstilling av en sammensetning som innbefatter minst 99,0% til ca. 99,98 vekt-% trans-(-)-A<9->THC basert på totalmengden av kannabinoider.
Sammensetningene som omfatter minst 99,0 vekt-% trans-(-)-A<9->THC basert på totalmengden av kannabinoider kan formuleres som en farmasøytisk sammensetning slik det er beskrevet.
I en utførelsesform angår oppfinnelsen fremstilling av en sammensetning som innbefatter minst 99,0 vekt-% trans-(+)-A<9->THC; i en annen utførelsesform minst 99,0 vekt-% trans-(+)-A<9->THC; i en annen utførelsesform minst 99,5 vekt-% av trans-(+)-A - THC; og i en annen utførelsesform minst 99,9 vekt-% trans-(+)-A<9->THC basert på totalmengden av kannabinoider.
Trans-(-)-A<9->THC sammensetningene fremstilt ifølge oppfinnelsen inneholder typisk ikke A<9->THC karboksylsyre, som kan finnes i trans-(-)-A<9->THC sammensetningene avledet fra naturlige kilder (se R.F. Turk et al., J. Pharm. Pharmac. 23:190-195 (1971)). I en utførelsesform inneholder trans-(-)-A<9->THC sammensetningene fremstilt ifølge oppfinnelsen mindre enn 0,05% A<9->THC karboksylsyre; i en annen utførelsesform mindre enn 0,01% A<9->THC karboksylsyre; i en annen utførelsesform mindre enn 0,005% A<9->THC karboksylsyre; og i en annen utførelsesform mindre enn 0,001% A<9->THC karboksylsyre basert på totalmengden kannabinoider. I en annen utførelsesform inneholder trans-(-)-A<9->THC sammensetningene ikke A<9->THC karboksylsyre.
I en annen utførelsesform angår oppfinnelsen fremstilling av en sammensetning som innbefatter minst 99,0 vekt-% trans-(-)-A<9->THC og mindre enn 0,05% A<9->THC karboksylsyre; i en annen utførelsesform minst ca. 99,5 vekt-% trans-(-)-A<9->THC og mindre enn 0,05% A<9->THC karboksylsyre; og i en annen utførelsesform minst 99,9 vekt-%) trans-(-)-A<9->THC og mindre enn 0,05% A<9->THC karboksylsyre basert på totalmengden kannabinoider.
I en annen utførelsesform angår oppfinnelsen fremstilling av en sammensetning som innbefatter minst 99,0 vekt-% trans-(+)-A<9->THC og mindre enn 0,05% A<9->THC karboksylsyre; i en annen utførelsesform minst ca. 99,5 vekt-% trans-(+)-A<9->THC og mindre enn 0,05 vekt-% A9-THC karboksylsyre; og i en annen utførelsesform minst 99,9 vekt-% trans-(+)-A<9->THC og mindre enn 0,05% A<9->THC karboksylsyre basert på totalmengden av kannabinoider.
Slik det er angitt ovenfor, er trans-(+)-A<9->THC, sammen med trans-(-)-A<9->THC, anvendelig for fremstilling av krystallinsk (±)-A<9->THC. Trans-(-)-A<9->THC eller trans-(+)-A<9->THC sammensetningene kan fremstilles ved fremgangsmåter beskrevet ovenfor.
Oppfinnelsen anvender en sammensetning som innbefatter (-)-A<9->THC, trans-(+)-A<9->THC, et første vann-ikke-blandbart organisk løsemiddel, en vann-blandbar alkohol, vann og et alkalimetallhydroksid. Sammensetningen er anvendelig når det gjelder å fjerne urenheter fra (-)-A<9->THC og/eller trans-(+)-A<9->THC.
Sammensetningene fremstilt ifølge oppfinnelsen innbefatter minst 99,0 vekt-% trans-(-)-A<9->THC basert på totalmengden kannabinoider er anvendelige for behandling av samme sykdommer, lidelser eller forstyrrelser ("lidelser") hvor trans-(-)-A<9->THC er kjent for å være anvendelig, eller for en hvilken som helst tilstand hvor trans-(-)-A<9->THC senere har blitt funnet å være anvendelig for behandling eller hindring. For eksempel kan trans-(-)-A<9->THC sammensetninger som innbefatter minst 99,0 vekt-% trans-(-)-A<9->THC basert på totalmengden kannabinoider anvendes for behandling eller hindring av emesi, vekttap, tap av appetitt, multiple sklerose, Tourettes syndrom, Parkinsons sykdom eller palsier slik som cerebral palsi. Følgelig kan sammensetningene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse bli anvendt i fremgangsmåter for behandling eller hindring av en tilstand som innbefatter administrering til en pasient som trenger av en effektiv mengde av en trans-(-)-A<9>sammensetning, hvori trans-(-)-A<9->THC sammensetningen innbefatter minst 99,0 vekt-% trans-(-)-A<9->THC; minst 99,0 vekt-% trans-(-)-A<9->THC; minst 99,5 vekt-% trans-(-)-A<9->THC; eller minst 99,9 vekt-% trans-(-)-A<9->THC basert på totalmengden kannabinoider.
Sammensetningene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan også anvendes for behandling eller hindring av en tilstand som innbefatter administrering til en pasient som trenger av en effektiv mengde av en trans-(-)-A9 sammensetning, hvori trans-(-)-A<9->THC sammensetningen innbefatter minst 99,0 vekt-%» trans-(-)-A<9->THC og mindre enn 0,05% A<9->THC karboksylsyre; i en annen utførelsesform minst 99,0 vekt-% trans-(-)-A<9->THC og mindre enn 0,05% A<9->THC karboksylsyre; minst 99,5 vekt-% trans-(-)-A<9->THC og mindre enn 0,05% A<9->THC karboksylsyre; eller minst 99,9 vekt-% trans-(-)-A<9->THC basert på totalmengden kannabinoider og mindre enn 0, 05% A<9->THC karboksylsyre.
Spesielt kan tilstanden være smerte.
Spesielt kan tilstanden være emesi, for eksempel som resultat av kreftkjemoterapi.
Spesielt kan tilstanden være tap av appetitt.
Spesielt kan tilstanden være vekttap, for eksempel som resultat av symptomativ HIV infeksjon som inkluderer oppnådd immunsviktsyndrom (AIDS) eller AIDS relatert kompleks (ARC).
Når de administreres til en pasient, innbefatter trans-(-)-A<9->THC sammensetningene som inneholder minst ca. 99,0 vekt-% trans-(-)-A<9->THC basert på totalmengden kannabinoider en passende mengde av en farmasøytisk akseptabel bærer for å tilveiebringe en form passende for administrasjon til pasienten.
I en spesifikk utførelsesform betyr uttrykket "farmasøytisk akseptabel" godkjent av regulerende myndigheter i føderale eller statlig myndighet eller listet i "the U.S. Pharmacopeia" eller annen generelt anerkjent pharmacopeia for anvendelse hos dyr, og mer særlig mennesker. Begrepet "bærer" refererer også til et fortynningsmiddel, adjuvans, eksipient eller vehikel hvormed trans-(-)-A<9->THC som inneholder minst ca. 99,0 vekt-% trans-(-)-A<9->THC basert på totalmengden kannabinoider, blir administrert. Slike farmasøytiske bærere kan være væsker, slik som vann og oljer, som inkluderer de av petroleum, dyre-, vegetabilsk eller syntetisk opprinnelse, slik som peanøttolje, soybønneolje, mineralolje, sesamolje. De farmasøytiske bærerne kan være saltvann, gummi acacia, gelatin, stivelsespasta, talkum, keratin, kolloidal silika, urea. I tillegg kan hjelpesubstanser, stabilisatorer, fortykningsmidler, smøremidler og fargestoffer anvendes. Foreliggende sammensetninger kan, hvis ønskelig, også inneholde mindre mengder fukte- eller emulgeringsmidler, og/eller pH/buffere. Når de administreres til en pasient, er de farmasøytisk akseptable bærerne foretrukket sterile.
Foreliggende sammensetninger kan ha form av løsninger, suspensjoner, emulsjon,
tabletter, piller, pellets, kapsler, kapsler som inneholder væsker, pulvere, vedvarende frigivelsesformuleringer, stikkpiller, emulsjoner, aerosoler, sprayer, suspensjoner eller en hvilken som helst annen form egnet for anvendelse.
I ett eksempel innbefatter trans-(-)-A<9->THC sammensetningen som inneholder minst ca. 99,0 vekt-% trans-(-)-A<9->THC basert på totalmengden kannabinoider ytterligere sesamolje. I et annet eksempel innbefatter trans-(-)-A<9->THC sammensetningene som inneholder minst ca. 99,0 vekt-% trans-(-)-A<9->THC basert på totalmengden kannabinoider ytterligere sesamolje, og den resulterende blandingen er innkapslet (se for eksempelUS-patent nr. 6.703.418 B2).
I et annet eksempel blir trans-(-)-A<9->THC sammensetningen som inneholder minst ca. 99,0 vekt-% trans-(-)-A<9->THC basert på totalmengden kannabinoider dannet som en
tablett.
Trans-(-)-A<9->THC sammensetningene som inneholder minst ca. 99,0 vekt-% trans-(-)-A<9->THC basert på totalvekten av kannabinoider kan administreres ved en hvilken som helst passende rute, for eksempel ved infusjon eller bolusinjeksjon, ved absorpsjon gjennom epitele eller mukokutante lininger (for eksempel oral mucosa, rektal og intestinal mucosa) og kan administreres sammen med andre biologisk aktive midler. Administrasjon kan være systemisk eller lokal. Forskjellige leveringssystemer er kjente, for eksempel innkapsling i liposomer, mikropartikler, mikrokapsler, kapsler etc, og kan anvendes for å administrere de farmasøytiske sammensetningene. Fremgangsmåter for administrasjon inkluderer intradermal, intramuskulær, intraperitoneal, intravenøs, subkutan, intranasal, epidural, oral, sublingual, intranasal, intracerebral, intravaginal, transdermal, rektalt, ved inhalasjon eller topisk til ører, nese, øyer eller hud. Den foretrukne administrasjonsmåten er oral, men andre administrasjons måter kan også velges av fagmannen.
Når de anvendes for oral levering, kan trans-(-)-A<9->THC sammensetningen som inneholder minst ca. 99,0 vekt-% trans-(-)-A<9->THC basert på totalmengden av kannabinoider være i form av tabletter, lozenger, vann eller oljesuspensjoner, granuler, pulvere, emulsjoner, kapsler, siruper eller eliksirer, for eksempel. Oralt administrerte sammensetninger kan inneholde et eller flere eventuelle midler, for eksempel søtnings-stoffer slike som fruktose, aspartam eller sakkarin; smaksstoffer slike som pepper-mynte, vintergrønnolje eller kirsebær; fargestoffer og konserveringsmidler, for å gi et farmasøytisk akseptabelt preparat. Videre kan der sammensetningene er i tablett- eller pillform, disse belegges for å forsinke desintegrasjon og absorpsjon i gastrointestinal trakten hvorved det blir tilveiebrakt en vedvarende virkning over en forlenget tidsperiode. Selektivt gjennomtrengbare membraner som omgir en osmotisk aktiv drivende forbindelse er også egnet for oralt administrerte farmasøytiske sammensetninger. I disse sistnevnte plattformene blir fluid fra miljøet som omgir kapselen sugd opp av den drivende forbindelsen, som sveller og presser midlet eller middelsammen-setningen gjennom en åpning. Disse elueringsplattformene kan gi en i det vesentlige nullte ordnes leveringsprofil i motsetning til topprofiler ved umiddelbar frigivelses formuleringer. Et tidsforsinkende materiale slik som glycerolmonostearat eller glycerol stearat kan også anvendes. Orale sammensetninger kan inkludere standard bærere slik som mannitol, laktose, stivelse, magnesiumstearat, natriumsakkarin, cellulose, magnesiumkarbonat. Slike bærere er foretrukket av farmasøytisk kvalitet.
Når de anvendes for intravenøs levering, blir trans-(-)-A<9->THC sammensetningen som inneholder minst ca. 99,0 vekt-% trans-(-)-A<9->THC basert på totalmengden kannabinoider formulert i henhold til rutinefremgangsmåter for intravenøs administrasjon til mennesker. Foretrukket er de farmasøytiske sammensetningene for intravenøs administrasjon løsninger i sterile isotone vandige buffere, eventuelt med et løselighetsfremmende middel. Sammensetningene for intravenøs administrasjon kan eventuelt inkludere et lokalt smertestillende middel slik som lignokain for å lette smerten ved injeksjonssetet. Generelt blir ingrediensene levert enten separat eller blandes sammen i enhetsdoseirngsform, for eksempel som et tørt lyofilisert pulver eller vannfritt konsentrat i en hermetisk forseglet beholder slik som en ampulle eller sachette som indikerer mengden aktivt middel. Der de farmasøytiske sammensetningene skal administreres ved infusjon, kan de dispergeres, for eksempel, i en infusjonsbeholder som inneholder steril farmasøytisk kvalitet vann eller saltvann, eventuelt med et løselighetsfremmende middel. Der de farmasøytiske sammensetningene injiseres ved injeksjon, kan en ampulle med sterilt vann for injeksjon eller saltvann bli tilveiebrakt slik at ingrediensene kan blandes før administrasjon.
Mengden av trans-(-)-A<9->THC sammensetningen som inneholder minst ca. 99,0 vekt-% trans-(-)-A<9->THC basert på totalmengden av kannabinoider som er effektiv ved behandling eller hindring av en Tilstand, kan bestemmes ved standard kliniske teknikker. I tillegg kan in vitro eller in vivo undersøkelser eventuelt anvendes for å hjelpe til med å identifisere optimale doseringsmengder. Den nøyaktige dosen som anvendes vil også avhenge av administrasjonsruten og alvorlighet av Tilstanden og kan bestemmes i henhold til vurdering av utøveren og/eller hvert dyrs tilstand. Når trans-(-)-A<9->THC sammensetningene som inneholder minst ca. 99,0 vekt-% trans-(-)-A<9->THC basert på totalmengden av kannabinoider er administrert oralt, er den effektive doseringsmengden fra ca. 0,005 mg/kg kroppsvekt til ca. 0,4 mg/kg kroppsvekt hver 4. time, selv om den er typisk ca. 0,1 mg/kg kroppsvekt eller mindre. I ett eksempel er den effektive doseringsmengden fra ca. 0,005 mg/kg kroppsvekt til ca. 0,4 mg/kg kroppsvekt; i et annet eksempel er den effektive doseringsmengde fra ca. 0,01 mg/kg kroppsvekt til ca. 0,1 mg/kg kroppsvekt; og i et annet eksempel er den effektive doseringsmengde fra ca. 0,01 mg/kg kroppsvekt til ca. 0,075 mg/kg kroppsvekt.
De orale doseringsformene innbefatter typisk en mengde trans-(-)-A<9->THC fra ca. 0,1 mg til ca. 20 mg; i et annet eksempel fra ca. 2,5 mg til ca. 10 mg; i et annet eksempel ca. 2,5 mg; i et annet eksempel ca. 5 mg; og i et annet eksempel ca. 10 mg.
I ett eksempel blir den effektive doseringsmengden administrert ca. hver 24. timer til Tilstanden er bekjempet. I et annet eksempel blir en effektiv doseringsmengde administrert ca. hver 12. time til Tilstanden er bekjempet. I et annet eksempel blir en effektiv doseringsmengde administrert ca. hver 8. time til Tilstanden er bekjempet. I et annet eksempel blir en effektiv doseringsmengde administrert ca. hver 6. time til Tilstanden er bekjempet, og i et annet eksempel blir en effektiv doseringsmengde administret ca. hver 4. time til Tilstanden er bekjempet.
I visse tilfeller kan det være ønskelig å introdusere de farmasøytiske sammensetningene til sentralnervesystemet ved en hvilken som helst passende rute, som inkluderer intraventrikulær og intratekalinjeksjon. Intraventrikulær injeksjon kan lettes ved et intraventrikulært kateter, for eksempel tilknyttet et reservoir, slik som et Ommaya reservoir.
Pulmonær administrasjon kan også anvendes, for eksempel ved anvendelse av en inhalerer eller forstøver, og formulering med et aerosoliseirngsmiddel eller via perfusjon i et fluorkarbon eller syntetisk pulmonær surfaktant. I vissse tilfeller kan de farmasøytiske sammensetningene formuleres som en stikkpille, med tradisjonelle bindemidler og bærere slike som triglycerider.
Trans-(-)-A<9->THC sammensetningen som inneholder minst ca. 99,0 vekt-% trans-(-)-A<9->THC basert på totalmengden av kannabinoider kan bli levert i en vesikel, særlig et liposome (se Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Treat et al., i Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein og Fidler (utg.), Liss, New York, s. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, ibid., s. 317-327; se generelt ibid.).
Trans-(-)-A<9->THC sammensetningen som inneholder minst ca. 99,0 vekt-% trans-(-)-A<9->THC basert på totalmengden av kannabinoider kan bli levert i et kontrollert frigivelsessystem. I en utførelsesform kan en pumpe anvendes (se Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507
(1980); Saudek et al, N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)). I ett eksempel kan polymere materialer anvendes (se Medical Applications of Controlled Release, Langer og Wise (utg.), CRC Pres., Boca Raton, Fla. (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen og Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger og Peppas, J. Macromol. Sei. Rev. Macromol. Chem. 23:61 (1983); se også Levy et al., Science 228:190 (1985); During et al, Ann. Neurol. 25:351 (1989); Howard et al., J. Neurosurg. 71:105 (1989)). I et annet eksempel kan et kontrollert frigivelsessystem plaseres i nærheten av målet for de farmasøytiske sammensetningene, som således kun krever en fraksjon av den systemiske dosen (se for eksempel Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, s. 115-138 (1984)). Andre kontrollerte frigivelsessystemer diskutert i gjennomgangen av Langer (Science
249:1527-1533 (1990)) kan anvendes.
Farmasøytiske pakker eller kit som innbefatter en eller flere beholdere fylt med trans-(-)-A<9->THC sammensetningen som inneholder minst ca. 99,0 vekt-% trans-(-)-A<9->THC basert på totalmengden av kannabinoider er også beskrevet. Eventuelt assosiert med slike beholdere, kan være en merknad i form foreskrevet av en nasjonal myndighrt som regulerer fremstillin, anvendelse elle salg av farmasøytiske midler eller biologiske produkter, hvilken merknad reflekterer godkjenning av myndigheten som omfatter fremstilling, anvendelse eller salg for human administrasjon.
Følgende eksempler er fremsatt til å oppnå bedre forståelse av oppfinnelsen.
EKSEMPLER
Med mindre annet er angitt, ble alle reaksjonene utført under argon eller nitrogen atmosfære.
Med mindre annet er angitt, betyr uttrykket "kaldt vann", "kald heksan" eller "kold heptan" vann, heksan eller heptan, respektivt, ved en temperatur på fra ca. 0° til ca. 5°C.
Reagenser og løsemidler: med mindre annet er angitt, ble alle reagensene og løsemidlene levert fra Aldrich Chemical Company og anvendt uten ytterligere rensing.
Høyytelses væskekromatografi: Høyytelses væskekromatografi (HPLC) ble utført under de følgende betingelser, og renheten av prøvene ble beregnet fra de resulterende arealprosentene: Standard HPLC ble utført ved anvendelse av 3 um Cig-stasjonær fase kolonne (150 x 4,6 mm); en mobil fase med følgende sammensetning: THF (71%), MeOH (24%) og vann (5%) i 25 min., gradient til THF (71%), MeOH (5%) og vann (24%) i 10 min. og THF (71%)), MeOH (24%) og vann (5%) i 10 min.; en strømningshastighet på lml/min.; og en UV detektor ved 228 nm.
Kiral HPLC fremgangsmåte 1 ble utført ved anvendelse av en 20 um Chiralpak AD 250 x 4,6 mm kolonne; en mobil fase av heptamisopropanol (95:5 (v:v)); en strømnings-hastighet på 1 ml/min.; og en UV detektor ved 228 nm. Konsentrasjonen av prøven var ca. 1 mg pr. 1 ml heptan.
Kiral HPLC fremgangsmåte 2 ble utført ved anvendelse av en 5 um Chiralpak AD-H 250 x 4,6 mm (Diacel) kolonne; en mobil fase av heksametanol (95:5 (v:v)) for CBD og heksamisopropanol (90:10 (v:v)) for A<9->THC; en strømningshastighet på 1 ml/min.; og en UV detektor ved 228 nm. Konsentrasjonen av prøven var ca. 1 mg pr. 1 ml heksan.
Gasskromatografi: Gasskromatografi (GC) ble utført under de følgende betingelser, og renheten til det som ble eluert ble beregnet fra de resulterende arealprosentene: Standard GC ble utført ved anvendelse av en HP-5 kapillærkolonne (lengde - 30 m, ID - 0,25 mm); en stasjonær fase bestående av 5% difenyl/95% dimetyl)polysiloksan (0,25 um film); en injeksjonstemperatur på 230°C; en detektor/temperatur (FID) på 270°C; og et ovnstemperatur program ved anvendelse av et opphold ved 100°C i 3 min., økende til 240°C ved 10°C pr. minutt, opphold ved 240°C i 10 min., økende til 270°C pr. min., og opphold ved 270°C for 10 min. Konsentrasjonen av GC prøven var ca. 1 mg pr. 1 ml EtOH.
Kiral GC ble utført på en måte tilsvarende den som er beskrevet ovenfor for standard GC, unntatt at en Alpha-DEX-120, 30 m x 0,25 mm kolonne ble anvendt; injeksjons-temperaturen var 250°C; og ovnstemperaturen var 90°C (isotermisk).
Pulverrøntgendiffraksjonsmønstre: Pulverrøntgendiffraksjonsanalyse ble utført ved kjente fremgangsmåter ved anvendelse av et PANALYTICAL (Philips) X<*>Pert Pro MPD røntgenpulverdiffraksjonssystem (CuKabestråling, PW3050/60 goniometer, PW3011/20 proporsjonal detektor). Bragg-Brentano-skjemaet ble anvendt for strålefokusering.
Kjernemagnetisk resonansspektroskop: Kjernemagnetisk resonans (NMR) spektra ble tatt opp på et Bruker AM-200 (<!>H ved 200 MHz,<13>C ved 50 MHz) eller et Bruker
AM-400 ('H ved 400 MHz) instrument ved anvendelse av ved anvendelse av CDCI3(med mindre annet er angitt) som et løsemiddel. Kjemiske skift er i 8 (ppm) relativt til indre TMS.
Smeltepunkt: Smeltepunktbestemmelser ble utført i åpne kapillærrør ved anvendelse av en Buchi B-545 kapillærsmeltepunktapparatur eller med et Mettler-Toledo FP-81 smeltepunktutstyr med FP-900 processor. Smeltepunktene er ukorrigerte.
Eksempel 1: Syntese av (-)-c/s-p-Ment-2,8-dien-l-oI
Fremstilling av (—)-(lR,2R,S5)-2-fenyltio-8-p-menten-l-ol:
En blanding av (-)-limonenoksid (152,2 g, 1,00 mol) (ca. 1:1 cis:trans diastereomerblanding) (Aldrich Chemical), tiofenol (60,6 g, 0,55 mol) (Fluka Chemical, Buchs, Sveits), kalium karbonat (82,9 g, 0,60 mol), N,N-dimetylformamid (18,9 g, 0,26 mol) og toluen (400 ml) ble omrørt ved 117°C i 19 timer under en Ar atmosfære. Blandingen ble avkjølt til 25°C og vann (300 ml) ble tilsatt. Den resulterende organiske fasen ble samlet opp og vannsjiktet ekstrahert med toluen (3 x 200 ml). De kombinerte organiske fasene ble vasket med vann (1 x 400 ml) og en 15% oppløsning av saltvann (1 x 410 ml). Den organiske fasen ble deretter tørket over Na2SC>4(30 g), filtrert og det resulterende filtratet konsentrert under trykk ved 65°C. Den resulterende brune oljen (200,5 g) ble fraksjonelt destillert under redusert trykk som ga (-)-cw-limonenoksid (33,7 g) (28,1° til 32,1°C @ 1,1 mbar) og (-)-(lR, 2R,4S)-2-fenyltio-8-p-menten-l-ol (147,4 g) (128,1° til 138,2°C @ 1,2 mbar) som har en renhet (GC) på 90,2%. En analytisk prøve av (-)-(lÆ,2Æ,4S)-2-fenyltio-8-/>menten-l-ol hadde smeltepunkt på 50-51°C (heksan) og en renhet (GC) på 99,0%.
Optisk rotasjon: [a]D<20>-110° (c = 1,55, CHC13).
<*>H NMR i overensstemmelse med strukturen.
Fremstilling av (l/f,2/{,45)-l-hydroksy-8-/7-menten-fenylsulfoksid: (-)-(lR,2R,4S)-2-fenyltio-8-p-menten-l-ol (147 g; 0,56 mol) ble løst i metylalkohol (1,35 1) under omrøring ved 25°C under en Ar atmosfære, og den resulterende løsningen ble avkjølt til -10° til -5°C. En løsning av OXONE® (kaliumperoksymonosulfat) (279,1 g, 0,448 mol) (Aldrich Chemical) i vann (1,35 1) ble tilsatt dråpevis til metylalkohol-løsningen i løpet av 2 timer ved -10° til -5°C, og den resulterende blandingen ble rørt i ytterligere 30 min. ved -10° til -5°C. Blandingen ble varmet opp til 20° til 25°C, vann (2,11) ble tilsatt, og den resulterende to-faseblandigen ble ekstrahert med diklormetan (3 x 910 ml). De kombinerte organiske fasene ble tørket over natriumsulfat og filtrert, og det resulterende filtratet ble konsentrert under redusert trykk ved 60°C for å gi 150,9 g av et residu. Residuet ble deretter renset ved kromatografi på en silikagelkolonne (eluent: n-heptan/etylacetat 9:1 deretter 8:2). Fraksjonene som inneholder først og fremst (lR,2R,4S)-l-hydroksy-8-/?-menten-2-fenylsulfoksid ble kombinert og konsentrert under vakuum i 10 timer ved 40° til 50°C for å gi (lR,2R,4S)-l-hydroksy-8-p-menten-2-fenyl sulfoksid som en blanding av to diastereomerer. Utbytte: 86, l g; 55,2%. Produktet ble lagret i fryser.
(-)-cw-p-Menta-2,8-dien-l-ol: En blanding av (lR,2R,4S)-l-hydroksy-8- p-menten-2-fenylsulfoksid (86 g, 0,31 mol) og piperidin (71,0 g, 0,83 mol) i dimetylsulfoksid (910 ml) ble varmet opp til 163°C under en strømmende Ar atmosfære, og den resulterende blandingen ble rørt ved 163°C i 3 timer. Blandingen ble avkjølt til 20° til 25°C, behandlet med vann (800 ml), og ekstrahert med dietyleter (2 x 400 ml). De kombinerte organiske fasene ble vasket med IN HC1 (160 ml), en 7% løsning av natriumhydrogen karbonat (150 ml), saltvann (150 ml) og tørket over natriumsulfat. Den organiske fasen ble deretter konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residuet (93,3 g) ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (eluent: n-heptan fulgt av n-heptan:etylacetat (1:9 (v:v)), fraksjonene som inneholder først og fremst (-)-cw-/?-menta-2,8-dien-l-ol ble kombinert og konsentrert under redusert trykk ved 40° til 50°C i løpet av 10 timer for å gi (-)-cw-/>menta-2,8-dien-l-ol. Utbytte: 26,1 g; 55%. Analyse (GC) av produktet indikerte at det var 90,9% rent.
Optisk rotasjon: [a]D<25>-69° (rent).
'H NMR i overensstemmelse med strukturen.
Eksempel 2: Syntese av (+)-c/s-p-Ment-2,8-dien-I-oI
(+)-p-menta-2,8-dien-l-ol ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1, unntatt at (+)-limonenoksid (1:1 cis/trans diastereomer blanding) ble anvendt i stedet for (-)-limonenoksid. Analyse (GC) av det resulterende produktet indikerte at det hadde en renhet på 91,0%.
Optisk rotasjon: [a]D<25>+78° (rent).
Eksempel 3: Syntese av (±)-c/s-p-Ment-2,8-dien-l-ol
(±)-/>-Menta-2,8-dien-l-ol ble fremstilt ved å blande sammen ekvivalente mengder (-)-p -menta-2,8-dien-l-ol fra eksempel 2 med (+)-/?-menta-2,8-dien-l-ol fra eksempel 1.
Eksempel 4: Syntese av (+)-CBD
Syntese av urent (+)-CBD (3 b): En blanding av olivetol (3,6 g, 20 mmol), sinkklorid (3,5 g, 26 mmol), vann (3,5 ml, 19 mmol) og diklormetan (35 ml) ble refluksert i 1 time. En løsning av (-)-jr?-menta-2,8-dien-l-ol (3,0 g, 20 mmol) i diklormetan (10 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 0,75 timer til den reflukserende blandingen, og den resulterende reaksjonsblandingen ble blandet sammen i 0,5 timer til refluks. Blandingen ble avkjølt til 25°C, isvann (50 ml) ble tilsatt og den resulterende to-faseblandingen rørt i 20 minutter ved 0°C. Den resulterende organiske fasen ble samlet opp, vasket med vann (2 x 20 ml) og 5% NaHC03(20 ml). Den organiske fasen ble tørket over Na^SCU, filtrert og konsentrert under redusert trykk for å gi 6,0 g av det første urende (+)-CBD residuet. Analyse (GC) av det første urene (+)-CBD residuet indikerte at det inneholdt (+)-CBD (46,9%) og abn-(-)-CBD (19,7%). Det første urene (+)-CBD residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent MTBE/heksan) som ga 2,4 g av et andre urent (+)-CBD residue.
Syntese of (+)-CBD-bis(3,5-dinitrobenzoat) (4b):
En løsning av 3,5-dinitrobenzoyl klorid (3,4 g, 14,7 mmol) i diklormetan (10 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt blanding av det andre urene (+)-CBD residuet (2,4 g), 4, N,N-dimetylaminopyridin (0,05 g), pyridin (6 ml) og diklormetan (15 ml) ved 0° til 5°C. Blandingen ble varmet opp til 25°C og rørt i 2 timer ved 25°C. Blandingen ble deretter helt over i en blanding av 37% HC1 (6 ml), is (75 g) og diklormetan (50 ml). Den resulterende organiskr fasen ble samlet opp, vasket med saltvann (15 ml), 5% NaHC03(15 ml), tørket over Na2S04og filtrert. Det resulterende filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å gi 5,2 g av urent (+)-CBD-bis(3,5-dinitrobenzoat)
(4b). En løsning av det urene (+)-CBD-bis(3,5- dinitrobenzoatet) (5,2 g) i en 10:1 (volum:volum) blanding av isopropanol og etylacetat (70 ml) ble rørt over natten ved 25°C og filtrert. Det resulterende presipitatet ble vasket med 10:1 (volunrvolum) blanding av isopropanol og etylacetat (3x10 ml) og tørket under redusert trykk som ga krystallinsk (+)-CBD-bis(3,5-dinitrobenzoat) (4b). Utbytte: 3,7 g, 26,5%. Smeltepunkt: 90-92°C (nedbryting).
Optisk rotasjon: [a]D20 +80° (c = 0,4, CHC13).
Syntese av (+)-CBD (3b):
En blanding av krystallinsk (+)-CBD bis(3,5-dinitrobenzoat) (4b) (3,5 g, 5,0 mmol), butylamin (3,7 g, 50 mmol) og toluen (20 ml) ble rørt ved romtemperatur i 12 timer og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved kolonne kromatografi på silikagel (eluent heksan:MTBE (70:1 (v:v)) som ga 1,3 g (+)-CBD som en olje. En løsning av (+)-CBD (1,3 g) i heksan (1 ml) ble holdt over natten ved -15°C. Den resulterende blandingen ble deretter filtrert, og de resulterende faste stoffene ble tørket under redusert trykk som ga (+)-CBD (3b) som hvite krystaller. Utbytte: 1,2 g, 64%. Analyse (GC) av produktet indikerte at det var 98,6% rent.
Smeltepunkt: 64-66°C
Optisk rotasjon: [a]D20: +126° (c = 0,12, 95% EtOH).
Eksempel 5: Fremstilling av (±)-A<8->THC
En løsning av metansulfonsyre (1,1 g, 11 mmol) i diklormetan (6 ml) ble tilsatt til en løsning av olivetol (10,0 g, 55,5 mmol) og (±)-/?-menta-2,8-dien-l-ol (8,5 g, 55,5 mmol) i diklormetan (130 ml). Den resulterende blandingen ble refluksert i 4 timer med fjerning av vann ved anvendelse av Dean-Stark separator. Blandingen ble deretter avkjølt til 25°C og behandlet med vandig NaHC03. Den resulterende organiske fasen ble samlet opp og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble løst i heptan (110 ml) og vasket med 10% NaOH (130 ml), og de resulterende organiske fasene ble konsentrert under redusert trykk som ga 15,6 g av urent (±)-A o-THC. Analyse (GC) av det urene produktet indikerte at det hadde en renhet på 61,7%.
Eksempel 6: Fremstilling av (-)-A<8->THC
Urent (-)-A -THC (2a) ble fremstilt på en måte tilsvarende den som er beskrevet i eksempel 5 for fremstilling av urent (±)-A<8->THC, unntatt at (+)-p-menta-2,8-dien-l-ol ble anvendt i stedet for (±)-p-menta-2,8-dien-l-ol.
Eksempel 7: Fremstilling av (+)-A<8->THC
Urent (+)-A Q-THC (2b) ble fremstilt på en måte tilsvarende den som er beskrevet i eksempel 5 for fremstillingen av urent (±)-A<8->THC, unntatt at (-)-/?-menta-2,8-dien-l-ol ble anvendt i stedet for (±)-/?-menta-2,8-dien-l-ol.
Eksempel 8: To-delssyntese av trans-(-)-A<9->THC
Syntese av (-) -CBD (3a):
En løsning av (+)-p-menta-2,8-dien-l-ol (84,5 g, 0,56 mol) i diklormetan (325 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 1 time til en blanding av olivetol (100,0 g, 0,56 mol), sinkklorid (100,3 g, 0,72 mol), vann (10,0 ml, 0,56 mol) og diklormetan (11) ved 40°C. Blandingen ble rørt i ytterligere 30 minuttes ved 40°C. Blandingen ble avkjølt til 25°C, helt over i isvann (500 g), og den resulterende to-faseblandingen rørt i 20 minutes ved 0°C. Den resulterende organiske fasen ble samlet opp og vasket med kaldt vann (2 x 250 ml). Den organiske fasen ble samlet opp og konsentrert under redusert trykk som ga et første residue (185,5 g). Analyse (GC) av det første residuet indikerte at det inneholdt
(-)-CBD (51,8%), abn-CBO (132%), olivetol (8,0%) og dialkylert olivetol (13,4%).
Det første residuet (185,5 g) ble løst I n-heptan (1,11), og den resulterende løsningen ble blandet med en løsning av 10% natriumhydroksid (1,3 1). Den resulterende organiske fasen ble samlet opp, vasket med vann (250 ml) og konsentrert under redusert trykk som ga et oljeaktig brunt andre residue (124,3 g). Analyse (GC) av det andre residuet indikerte at det inneholdt (-)-CBD (66,0%), abn-CBO (0,0%), olivetol (0,0%) og dialkylert olivetol (16,8%).
Det andre residuet (124,3 g) ble fraksjonelt destillert (171°-178°C; 0,1 mm Hg) som ga 87,0 g av et destillat. Analyse (GC) av destillatet indikerte at det inneholdt 74,3% of (-)-CBD.
Destillatet (87,0 g) ble løst i heptan (425 ml) ved 57°C og filtrert. Det resulterende filtratet ble avkjølt til 0° til 5°C og sådd med~0,02 mg pulverisert krystallinsk (-)-CBD (3a). Den sådde løsningen ble rørt ved 0° til 5°C i 5 timer og deretter ved -15° til -20°C i 48 timer. Den resulterende blandingen ble filtrert, og de resulterende faste stoffene ble vasket med kald heptan. De faste stoffene ble deretter tørket under redusert trykk ved 40°C som ga (-)-CBD (3a). Utbytte: 39,2 g; 22%. Analyse (GC) av produktet indikerte at det inneholdt (-)-CBD (3a) (97,1 %) og trans-(-)-A<9->THC (Ia) (1,44%). Strukturen av 3a ble bekreftet ved<*>H NMR spektroskopi. En analyttisk prøve ble fremstilt ved rekrystallisering av en del av det urene 3a fra heptan som beskrevet ovenfor. Smeltepunkt: 64°-65°C.
Optisk rotasjon: [a]D<20>-132° (c = 0,12, 95% EtOH).
Syntese av trans-(-)-A<9->THC (Ia):
En løsning av 15,0 g (47,8 mmol) av det krystalliserte (-)-CBD (3a) i vannfri diklormetan (45 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 1 time til en rørt løsning av BF3-Et20 (8,4 g, 59,2 mmol) i vannfri diklormetan (180 ml) ved -10°C under en Ar atmosfære. Blandingen ble rørt i 2 timer ved -10°C og helt over i isvann (100 g). Den resulterende to-faseblandingen ble ytterligere rørt i 20 minutter ved 0°C. Den resulterende organiske fasen ble samlet opp, vasket med kaldt vann (50 ml), 7% vandig natriumbikarbonat (50 ml) og vann (50 ml). Den organiske fasen ble tørket med Na2SC>4og filtrert. Det resulterende filtratet ble konsentrert under redusert trykk ved 40°C som ga trans-(-)-A<9->THC (Ia) som en gul olje. Utbytte: 14,9 g, 99%. Analyse (CG) av produktet indikerte at det inneholdt 81,9% trans-(-)-A<9->THC (Ia).
Eksempel 9: En-kolbesyntese av trans-(-)-A<9->THC
En blanding av olivetol (50,0 g, 0,28 mol), sinkklorid (50,0 g, 0,36 mol) og vannfri diklormetan (510 ml) ble rørt ved 40°C i 1 time under en Ar atmosfære. En løsning av (+)-p-menta-2,8-dien-l-ol (42,2 g, 0,28 mol) og diklormetan (155 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 1 time til den rørte olivetolinneholdende blandingen og den resulterende blandingen ble rørt i ytterligere 40 minutter ved 40°C. Blandingen ble avkjølt til -10°C, og en løsning av BFaEt^O (23,6 g, 166 mmol) i vannfri diklormetan (37 ml) ble dråpevis tilsatt i løpet av en time. Den resulterende blandingen ble rørt i 1,5 timer ved -10°C. Kaldt varm (250 ml) ble tilsatt og den resulterende organiske fasen ble samlet opp og vasket med kaldt vann (120 ml), 7% vandig natriumbikarbonat (120 ml), og vann (120 ml). Den organiske fasen ble tørket med Na2SC"4(30 g) og filtrert. Det resulterende filtratet ble konsentrert under redusert trykk som ga trans-(-)-A9-THC (Ia) som en brun olje. Utbytte: 89,14 g, 46% basert på trans-(-)-A<9->THC-innhold i oljen. Analyse (GC) av produktet indikerte at det inneholdt trans-(-)-A<9->THC (Ia) (45,1%), (-)-A<8->THC (5,06%) (2a), (-)-A<8->iso-THC (17,6%), CBD (3a) (0,71%), olivetol (7,95%) og dialkylert olivetol (10,8 vekt-%); trans-(+)-A<9->THC (Ib) ble ikke detektert.
En løsning av trans-(-)-A<9->THC olje (20,0 g) i heptan (120 ml) ble grundig vasket med 10% NaOH (150 ml) og vann (50 ml), tørket over Na2SC>4 og filtrert. Det resulterende filtratet ble deretter konsentrert under redusert trykk som ga et første urent residue (16,6 g) som inneholdt 38,5 vekt-% trans-(-)-A<9->THC (Ia) ved anvendelse av HPLC; og trans-(-)-A<9->THC (Ia) (47,4%), A<8->THC (2a) (8,6%), A<8->iso-THC (19,6%), CBD (0,5%),
olivetol (0,0%) og dialkylert olivetol (10,9%) ved anvendelse av GC.
En løsning av det første urene residuet (16,5 g) i heptan (240 ml) ble ekstrahert med en alikvot av 9% NaOH i 80% metanol (3 x 180 ml). De kombinerte basiske metanol-ekstraktene ble surgjort til ca. pH 7 med 20% sitronsyre og ekstrahert med heptan (3 x 90 ml). De kombinerte organiske fraksjonene ble vasket med vann (50 ml), tørket over Na2S04og filtrert. Det resulterende filtratet ble deretter konsentrert under redusert trykk som ga 13,7 g urent residue som inneholdt 44,0 vekt-%» trans-(-)-A<9->THC ved anvendelse av HPLC; og trans-(-)-A<9->THC (Ia) (51,8%), A<8->THC (2a) (10,0%), A<9->iso-THC (22,3%), CBD (0,0%), olivetol (0,0%) og dialkylert olivetol (1,3%) ved anvendelse av GC.
Eksempel 10: Syntese av trans-(+)-A<9->THC
En løsning av BFs-EtiO (0,34 g, 2,4 mmol) i vannfri diklormetan (8 ml) ble tilsatt dråpevis med røring i løpet av 1 time til en løsning av det krystallinske (+)-CBD (3 a) fra eksempel 4 (1,1 g, 3,6 mmol) i vannfri diklormetan (50 ml) ved -5°C. Den resulterende blanding ble rørt i 1,5 hours ved -5°C. Blandingen ble tilsatt til en blanding av is (100 g) og 7% NaHCC>3 (100 ml). Den resulterende organiske fasen ble samlet opp og vannfasen ekstrahert med diklormetan (2 x 20 ml). De kombinerte organiske fasene ble vasket med vann (20 ml), tørket med Na2S04og filtrert. Det resulterende filtratet ble konsentrert under redusert trykk ved 40°C. Det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (stasjonær fase) ved anvendelse av MTBE:heksan (1:100 til 3:100 (v:v)) som eluent som ga urent trans-(+)-A<9->THC (Ib) som en gul olje: Utbytte: 0,7 g. Analyse (GC) av urent trans-(+)-A<9->THC indikerte at det hadde en renhet på 92,6%.
Eksempel 11: En-kolbe syntese av trans-(+)-A<9->THC
En blanding av olivetol (14,21 g, 79,6 mmol), sinkklorid (14,25 g, 102,6 mmol) og vannfri diklormetan (145 ml) ble rørt ved 40°C i 1 time. En løsning av (-)-/?-menta-2,8-dien-l-ol (12,00 g, 76,6 mol) og vannfri diklormetan (45 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 1 time ved 40°C til den rørte olivetolinneholdende blandingen, og den resulterende blandingen ble rørt i ytterligere 40 minutter ved 40°C. Blandingen ble avkjølt til -10°C, og en løsning av BF3.Et^O (6,7 g, 47 mmol) i vannfri diklormetan (12 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 1 time ved -10°C. Blandingen ble rørt i 30 minutter ved -10°C. Kaldt vann (50 ml) ble tilsatt, og den resulterende to-faseblandingen ble rørt i ytterligere 20 minutter ved 0°C. Den resulterende organiske fasen ble samlet opp, vasket med kaldt vann (2 x 50 ml), 5% vandig natriumbikarbonat (50 ml) og vann (50 ml). Den organiske fasen ble deretter konsentrert under redusert trykk ved 40°C, og det resulterende residuet (24,8 g) ble løst i n-heptan (140 ml) ved 25°C. Den resulterende løsning ble vasket med 10% vandig KOH (124 ml), vann (2 x 50 ml), tørket med MgS04(10 g) og filtrert. Det resulterende filtratet ble konsentrert under redusert trykk ved 40°C. Det resulterende residuet (20,7 g) ble deretter fraksjonelt destillert distilled ved redusert trykk (0,1 mbar) som ga trans-(+)-A<9->THC (Ib). Utbytte: 17,16 g, 69 %. Analyse (GC) av produktet indikerte at det inneholdt trans-(+)-A<9->THC (Ib) (49,2%), A<8->iso-THC (25,31%) og dialkylolivetol (1,29 %); trans-(-)-A<9->THC (Ia) ble ikke detektert.
Eksempel 12: syntese av (±)-A<9->THC
En løsning av BF3-Et20 (0,3 g, 2,1 mmol) i vannfri diklormetan (8 ml) ble tilsatt dråpevis med røring i løpet av 1 time til en løsning av (±)-CBD (1,.0 g, 3,2 mmol) i vannfri diklormetan (45 ml) ved -5°C. Den resulterende blandingen ble rørt i 1,5 timer ved -5°C. Blandingen ble deretter tilsatt til 7% NaHC03(50 ml). Den resulterende organiske fasen ble samlet opp og den vandige fasen ekstrahert med diklormetan (3x30 ml). De kombinerte organiske fasene ble vasket med saltvann (20 ml), tørket med Na2SC>4 og filtrert. Det resulterende filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (stasjonær fase) og MTBE:heksan (1:100 til 2:100 (v:v)) som eluent som ga urent (±)-A<9->THC som en gul olje. Utbytte: 0,6 g, 56%. Analyse (GC) av (±)-A<9->THC olje indikerte at den hadde en renhet på 92,6%. Det oljeaktige (±)-A<9->THC (0,6 g) ble løst i heksan (0,5 ml), og den resulterende blandingen ble holdt ved -15°C i 24 timer. Den resulterende blandingen ble filtrert, vasket med kald heksan (3 x l ml) og tørket under redusert trykk som ga (±)-A<9->THC som svakt rosa krystaller. Utbytte: 0,4 g. Smeltepunkt: 65-66°C.
Eksempel 13: En-kolbe syntese av (±)-A<9->THC
En blanding av olivetol (11,84 g, 65,7 mmol), sinkklorid (11,87 g, 85,4 mmol) og vannfri diklormetan (120 ml) ble rørt ved 40°C i 1 time. En løsning av (+)-p-menta-2,8-dien-l-ol (5,00 g, 32,84 mol), (-)-;?-menta-2,8-dien- l-ol fra eksempel 1 (5,00 g, 32,84 mol) og vannfri diklormetan (37 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 1 time ved 40°C til den rørte olivetolinneholdende blandingen, og den resulterende blandingen ble rørt i ytterligere 40 minutter ved 40°C. Blandingen ble avkjølt til -10°C, og en løsning av BF3-Et20 (5,6 g, 39,4 mmol) i vannfri diklormetan (10 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 1 time ved -10°C. Blandingen ble rørt i 30 minutter ved -10°C, og 50 ml kaldt vann ble tilsatt. Den resulterende to-faseblandingen ble rørt i ytterligere 20 minutter ved 0°C. den resulterende organiske fasen ble samlet opp og vasket med kaldt vann (2 x 50 ml), 8% vandig natriumbikarbonat (50 ml) og vann (50 ml). Den organiske fasen ble konsentrert under redusert trykk ved 40°C. Det resulterende residuet (20,5 g) ble løst i n-heptan (115 ml) ved 25°C og vasket med 10% vandig KOH (100 ml) i 40 minutter ved 25°C og vann (50 ml). Den organiske fase ble deretter konsentrert under redusert trykk ved 50°C som ga 17,1 g av urent (±)-A<9->THC som en brun olje.
En del av den urene (±)-A<9->THC oljen (2.4 g) ble løst i en minimal mengde av heptan og renset ved kromatografi i en enkel passering ved anvendelse av en Merck-Knauer PP K-1800 preparativ kromatograf med en sylinder (50 mm x 210 mm LUNA CM 10 um; tilsetningskapasiteter 600 mg; eluent: n-heptan). Fraksjoner som inneholder (±)-A<9->THC ble kombinert og konsentrert under redusert trykk ved 40°C som ga (±)-A<9->THC (1). Utbytte: 1,1 g. Analyse (GC) av produktet indikerte at det inneholdt (±)-A<9->THC (1)
(91,27 %), iso-A<8>-THC (1,87 %) og A<8->THC (1,08 %).
Eksempel 14: Fremstilling av (±)-A<9->THC
En blanding av olivetol (15,0 g, 83,2 mmol), sinkklorid (15,0 g, 108 mmol) og vannfri
diklormetan (150 ml) ble rørt ved 40°C i 1 time. En løsning av (±)-p-menta-2,8-dien-l-ol (12,7 g, 83,2 mmol) og vannfri diklormetan (45 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 1 time ved 40°C til den rørte olivetolinneholdende blandingen, og den resulterende blandingen ble rørt i ytterligere 0,50 timer ved 40°C. Blandingen ble avkjølt til -10°C, og en løsning av BF3-Et20 (7,1 g, 49,4 mmol) i vannfri diklormetan (11 ml) ble tilsatt dråpevis til blandingen i løpet av 1 time ved -10°C. Blandingen ble rørt i 0,50 timer ved -10°C, og 80 ml kaldt vann ble tilsatt med røring for å danne en to-faseblanding. Den organiske fasen ble samlet opp og vasket med kaldt vann (80 ml), 5% vandig natriumbikarbonat (80 ml) og vann (80 ml). Den organiske fasen ble tørket over Na2S04og filtrert, og det resulterende filtratet ble konsentrert under redusert trykk som ga 28,5 g av et første urent (±)-A<9->THC residue. Analyse av residuet indikerte at det inneholdt (±)-A<9->
THC (30,3%) ved anvendelse av HPLC; og (±)-A<9->THC (45,2%), A<8->THC (3,2 %), (±)-A<8->iso-THC (17,3 %). CBD (4,0 %), olivetol (8,3 %), og dialkylert olivetol (11,7%) ved anvendelse av GC.
En del av det første urene (±)-A<9->THC residuet (28,5 g) ble løst i heptan (165 ml), og den resulterende løsningen ble vasket med 10% NaOH (200 ml) og vann (80 ml). Den organiske løsningen ble deretter tørket ved azeotropisk destillasjon og konsentrert under redusert trykk som ga et andre urent (±)-A<9->THC residue. Utbytte: 23,5 g, 37,6 %. Analyse av det andre urene (±)-A<9->THC residuet indikerte at det inneholdt (±)-A<9->THC (37,6 %) ved anvendelse av HPLC; og (±)-A<9->THC (50,7 %), A<8->THC (3,8%), (±)-A<8->iso-THC (19,6 %), CBD (4,4 %), olivetol (0,0 %), og dialkylert olivetol (12,8 %) ved anvendelse av GC.
Eksempel 15: Fremstilling av (±)-A<9->THC fra en blanding av urent trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC
Trans-(-)-A<9->THC ble fremstilt som beskrevet i eksempel 14 for fremstilling av det urene andre (±)-A<9->THC residuet, unntatt at (+)-p-menta-2,8-dien- l-ol ble anvendt i stedet for (±)-p-menta-2,8-dien-l-ol. Analyse (HPLC) av det resulterende urene trans-(-)-A<9->THC indikerte at det inneholdt 41,4 vekt-% trans-(-)-A<9->THC.
Trans-(+)-A<9->THC ble fremstilt som beskrevet i eksempel 14 for fremstilling av det urene andre (±)-A<9->THC residuet, unntatt at (-)-p-menta-2,8-dien-l-ol ble anvendt i stedet for (±)-p-menta-2,8-dien-l-ol. Analyse (HPLC) av det resulterende urene trans-(+)-A<9->THC indikerte at det inneholdt 37,5 vekt-% trans-(-)-A<9->THC.
Det urene trans-(-)-A<9->THC (24,3g; 10,0 g trans-(-)-A<9->THC) og trans-(+)-A<9->THC (26,7 g; 10,0 g trans-(+)-A<9->THC) ble løst i heptan (425 ml) ved 25°C. Den resulterende løsningen ble blandet med 2 x 180 ml av en løsning av 9% vandig NaOH:metanol (20:80 (v:v)). Metanolfasene ble kombinert og behandlet med 10%) sitronsyre ved 0°C til ca. 5°C inntil pH var ca. 7. Heptan (290 ml) ble tilsatt, og den resulterende organiske fasen ble vasket med vann. Den organiske fasen ble deretter tørket over Na2S04og filtrert, og det resulterende filtratet ble konsentrert under redusert trykk som ga 41,8 g urent (±)-A<9->THC som en brun olje. Analyse (HPLC) av urent (±)-A<9->THC indikerte at det hadde en renhet på 48%.
Urent (±)-A<9->THC (41,8 g) ble løst i heptan (85 ml), og den resulterende løsningen ble avkjølt til 0°C og sådd med krystallinsk (±)-A<9->THC (100 mg). Den resulterende blandingen ble ytterligere avkjølt til -15°C i 12 timer og filtrert. De resulterende faste stoffene ble vasket med kald heptan (3x10 ml) og tørket under redusert trykk som ga (±)-A<9->THC som et hvitt krystallinsk faststoff. Utbytte: 8,7g, 43%. Analyse (HPLC) av produktet indikerte at det hadde en renhet på 96,5%. Det krystallinske (±)-A<9->THC holdt seg hvitt etter minst tre dager ved 25°C.
Eksempel 16: Fremstilling av (±)-A<9->THC fra (±)-A<8->THC
Fremstilling av (±)-9-klor-trans-heksahydrokannabinol:
En blanding av urent (±)-A<8->THC fra eksempel 5 (15,6 g; 9,63 g av (±)-A<8->THC), sinkklorid (4,66 g, 34,23 mmol) og vannfri diklormetan (310 ml) ble rørt i 0,5 timer ved 25°C under en Ar atmosfære. Blandingen ble avkjølt til 0°C, og gassformig hydrogen klorid ble boblet gjennom blandingen i 1,5 timer. Blandingen ble helt over i isbad (150
g), og den resulterende to-faseblandingen ble rørt i 1 time ved 0 til 5°C. Den organiske fasen ble samlet opp og vasket med kaldt vann (2 x 100 ml), 8% natriumbikarbonat
løsning (100 ml) og vann (100 ml). Den organiske fasen ble tørket over vannfri Na2SC>4(15 g) og filtrert. Det resulterende filtratet ble deretter konsentrert under redusert trykk ved 30°C. Det resulterende residuet (16,3 g) ble løst i n-heptan (33 ml), avkjølt til 0°C, og sådd med (±)-9-klor-trans-heksahydrokannabinol (0,01 g). Den resulterende blandingen ble deretter rørt ved 0°C i 5 timer, avkjølt til -15°C og rørt ved -15°C i 60 timer. Blandingen ble filtrert og de resulterende faste stoffene ble vasket med kald n-heptan (14 ml). De faste stoffene ble deretter tørket undeTredusert trykk ved 50°C som ga (±)-9-klor-trans-heksahydrokannabinol. Utbytte: 5,7 g; 32,7%. Analyse (HPLC) av (±)-9-klor-trans-heksahydrokannabinolet indikerte at det hadde en renhet på 95,2%. En analytisk prøve, rekrystallisert fra heptan, hadde et smeltepunkt på 89-90°C. Renheten (HPLC) til den analyttiske prøven var 99,6%.
Optisk rotasjon: [<x]D20 0,0° (c = 0,53, CHC13).
<*>H NMR i overensstemmelse med strukturen.
<13>CNMR (CDC13) 5 13,9, 19,1, 22,4, 24,2, 27,6, 30,4, 31,3, 31,5, 34,1, 35,3, 42,0, 44,8, 48,7, 72,6, 76,7,107,7, 108,9,110,0,142,8, 154,5, 155,0.
Røntgenpulverdiffraksjonsmønsteret av krystallinsk (±)-9P-Cl-HHC hadde karakteristiske topper uttrykt i grader 2 0 ved ca. 7,5,11,2,13,3,14,9,15,4,15,9,19,4, 19,7,20,0 og 22,5.
Fremstilling av (±)-A<9->THC:
En blanding av kalium-tert-amylat (6,6 g), (±)-9-klor-trans-heksahydrokannabinol (5,7 g, 16,2 mmol) og vannfri toluen (280 ml) ble rørt i 75 minutter ved 65°C. Blandingen ble avkjølt til 25°C og helt over i isvann (100 g). Den resulterende organiske fasen ble samlet opp og vasket med kaldt vann (2 x 100 ml), 7% natriumbikarbonat og vann (2 x 100 ml). Den organiske fasen ble deretter tørket over vannfri Na2S04og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residuet (5,35 g) ble løst i n-heptan (3,4 ml), avkjølt til 0°C og sådd med (±)-A<9->THC (0,01 g). Den resulterende blandingen ble rørt ved 0°C i 5 timer, avkjølt til -15°C og rørt ved -15°C i 60 timer. Blandingen ble filtrert og de resulterende faste stoffene vasket med kald n-heptan (4 mL). De faste stoffene ble deretter tørket under redusert trykk ved 50°C som ga (±)-A<9->THC. Utbytte: 3,3g, 64,7%. Analyse (HPLC) av produktet indikerte at det hadde en renhet på 97,23%.
Eksempel 17: Rensing av (±)-A<9->THC
Fremstilling av (±)-A<9->THC m-nitrobenzensulfonat:
En blanding av det andre urene (±)-A<9->THC residuet av eksempel 14 (20,0 g; 7,52 g av (±)-A<9->THC), 3-nitrobenzensulfonylklorid (14,5 g, 65,4 mmol), trietylamin (9,7 g) og diklormetan (300 ml) ble rørt ved 25°C i 1 time. Den resulterende blandingen ble deretter behandlet med kaldt vann (200 ml). Den resulterende organiske fasen ble samlet opp og vasket sekvensielt med 10% HC1 (80 ml), vann (100 ml), 5% NaHC03(100 ml) og vann (100 ml). Den organiske fase ble deretter tørket over Na2SC>4og filtrert. Det resulterende filtratet ble konsentrert under redusert trykk som ga 25,8 g av det første urene (±)-A<9->THC m-nitrobenzensulfonatresiduet. Analyse (HPLC) av det første urene (±)-A<9->THC m-nitrobenzensulfonatresiduet indikerte at det hadde en renhet på 42,9 vekt-%.
Det første urene (±)-A<9->THC m-nitrobenzensulfonatresiduet ble løst i isopropanol (95 ml) ved 50°C. Den resulterende løsningen ble avkjølt til romtemperatur, sådd med pulverisert krystallinsk (±)-A<9->THC m-nitrobenzensulfonat, avkjølt til 0°C og rørt i 12 timer ved 0°C. Den resulterende blandingen ble filtrert, og de resulterende faste stoffene ble vasket med kald heptan (65 ml). De faste stoffene ble deretter tørket under redusert trykk som ga 10,3 g av det andre urene (±)-A<9->THC m-nitrobenzensulfonatresiduet som et gult faststoff. Analyse (HPLC) av det andre urene (±)-A<9->THC m-nitrobenzensulfonat residuet indikerte at det hadde en renhet på 79,1 %.
Det andree urene (±)-A<9->THC m-nitrobenzensulfonatet (10,0 g) ble løst i diklormetan (13 ml), og den resulterende løsningen ble tilsatt til en destillatkolbe utstyrt med en 10 cm Vigreux-kolonne og en tilsetningsåpning. Innholdsstoffene i destillasjonskolben ble deretter destillert mens isopropanol (40 ml) kontinuerlig ble tilsatt dråpevis til blandingen gjennom tilsetningsåpningen. Destillasjonen ble stoppet når temperaturen av dampen i toppen av kolonnen nådde 82,4°C. Innholdsstoffene i destillasjonskolben ble avkjølt til 0°C til 5°C, og den resulterende suspensjonen ble rørt i 12 timer ved 0°C til ca. 5°C. Suspensjonen ble filtrert, og de resulterende faste stoffene ble vasket med kald heptan (22 ml). De faste stoffene ble deretter tørket under redusert trykk som ga krystallinsk (±)-A<9->THC m-nitrobenzensulfonat. Utbytte: 7,0 g, 59%. Analyse (HPLC) av produktet indikerte at det hadde en renhet på 99,0%».
Smeltepunkt: 105-107°C.
Røntgendiffraksjonsmønster: Karakteristiske topper uttrykt i grader 20 ble observert ved tilnærmet 9,3,10,6,12,5,15,2, 18,7,19,3,21,2 og 22,9.
Fremstilling av (±)-A<9->THC:
En blanding av det krystallinske (±)-A<9->THC w-nitrobenzensulfonatet (4,5 g, 7,5 mmol), 50% NaOH (5,3 g), og metanol (110 ml) ble rørt ved 50°C i ca. 1-2 timer, deretter avkjølt til romtemperatur. Den avkjølte blandingen ble deretter behandlet med kaldt vann (1 x 150 ml) fulgt av behandling med 10% HC1 til pH var ca. 7. Den resulterende blandingen ble ekstrahert med heptan (3 x 75 ml), og de kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med 7% NaHC03 (100 ml) og vann (100 ml). Den organiske fasen ble tørket over Na2S04og filtrert. Det resulterende filtratet ble deretter konsentrert under trykk som ga 2,5 g urent (±)-A<9->THC. Analyse (HPLC) av det urene produktet indikerte at det inneholdt 92,6 vekt-% av (±)-A<9->THC. Det urene (±)-A<9->THC ble løst i heptan (5 ml) ved 40°C. Den resulterende løsningen ble avkjølt til 0°C, sådd med pulverisert krystallinsk (±)-A<9->THC og rørt i 12 timer ved -15°C. Den resulterende blandingen ble filtrert og de resulterende faste stoffene vasket med kald heptan (3.5 ml). De faste stoffene ble deretter tørket under redusert trykk som ga (±)-A<9->THC som off-white krystaller. Utbytte: 2,1 g, 74%. Krystallinsk (±)-A<9->THC var stabilt ved 25°C i nærvær av luft og laboratorielys. Analyse (HPLC) av produktet indikerte at det hadde en renhet på 99,0%. En analyttisk prøve som ble rekrystallisert fra heksan hadde et smeltepunkt på 65°- 66°C.
Optisk rotasjon: [a]D<20>0,0° (c - 0,53, CHC13).
<*>H NMR: spektra av produktet i overensstemmelse med strukturen.
Eksempel 18: Fremstilling av (±)-A<9->THC fra trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC
En løsning av trans-(-)-A<9->THC (Ia) (10 g; 9,35 g av trans-(-)-A<9->THC basert på en renhet på 93,5%), trans-(+)-A<9->THC (Ib) fra eksempel 11 (17,0 g, 8,36 g basert på en renhet på 49,2%) og heptan (28 ml) ble avkjølt til 0°C, sådd med (±)-A<9->THC (0,02 g) og rørt i 5 timer ved 0°C. Den resulterende blandingen ble avkjølt til -15°C og rørt i ytterligere 48 timer ved -15°C. Blandingen ble filtrert og de resulterende faste stoffene vasket med kald n-heptan (4 ml). De faste stoffene ble deretter tørket under redusert trykk ved 35°C for å gi urent (±)-A<9->THC. Utbytte: 11,4 g, 68%. Analyse (HPLC) av det urene (±)-A<9->THC indikerte at det hadde en renhet på 93,6%.
Det urene (±)-A<9->THC (11,2 g) ble løst i heptan (15 g) ved 50°C, og blandingen ble avkjølt med røring til 0°C. Den resulterende blandingen ble rørt ved 0°C i 2 timer, avkjølt til -15°C og rørt i ytterligere 48 timer ved -15°C. Blandingen ble filtrert og de resulterende krystallinske faste stoffene vasket med kald n-heptan (4 ml). De faste stoffene ble deretter tørket under redusert trykk ved 35°C som ga krystallinsk (±)-A<9->THC. Utbytte: 9,2 g, 82%. Analyse (HPLC) av det krystallinsk (±)-A<9->THC indikerte at det hadde en renhet på 97,7%.
Eksempel 19: Fremstilling av krystallinsk (±)-A<9->THC
(+)-A<9->THC (2,70 g, 2,55 g trans-(+)-A<9->THC basert på en renhet på 94,3%) (oppnådd fra enantioselektiv kromatografi av krystallinsk (±)-A<9->THC) som beskrevet i eksempel 21) og trans-(-)-A<9->THC fra eksempel 9 (3,36 g, 2,76 g trans-(-)-A<9->THC basert på en renhet på 82,2%) ble løst i heptan (9,5 ml). Den resulterende løsningen ble avkjølt til 0°C og sådd med krystallinsk (±)-A<9->THC (0,01 g). Den resulterende blandingen ble rørt i 5 timer ved 0°C og i 72 timer ved -15°C. Den resulterende blandingen ble filtrert og de resulterende faste stoffene vasket med kald heptan (8 ml). De faste stoffene ble deretter tørket under redusert trykk vd 35°C som ga krystallinsk (±)-A<9->THC. Utbytte: 4,4 g, 79,7%. Analyse (HPLC) av produktet indikerte at det hadde en renhet på 98,7%».
Eksempel 20: Fremstilling av krystallinsk (±)-A<9->THC
Urent trans(-)-A<9->THC og urent trans-(+)-A<9->THC ble fremstilt ved fremgangsmåter som beskrevet i eksempler 9 og 11, respektivt. Urent trans-(-)-A<9->THC (27,7 g; som inneholder 10,0 g trans-(-)-A<9->THC) i 65 ml heptan og urent trans-(+)-A<9->THC (24,3 g; som inneholder 10,0 g trans-(+)-A<9->THC), 50% og heptan (315 ml) ble blandet med en metanolisk kaustisk løsning som inneholder 50%» kaustisk blanding (33 g), vann (16,5 ml) og metanol (190 ml) i 20 minutter ved 25°C. Den resulterende purpurfargede etanoliske kaustiske (lavere) fasen ble samlet opp, og den organiske fasen ble blandet igjen med en metanolisk kaustisk løsning som inneholder 50%» kaustisk løsning (33 g), vann (16,5 ml) og metanol (190 ml) i 20 minutter ved 25°C. Den resulterende metanoliske kaustiske fasen ble samlet opp, og de kombinerte metanoliske kaustiske fasene ble sakte behandlet med en 10% løsning av sitronsyre i vann (545 g). den resulterende gule blandingen ble deretter ekstrahert med heptan (200 g). Den resulterende organiske fasen ble samlet opp og vasket med vann (150 ml), tørket over NaiSCU og filtrert. Det resulterende filtratet ble tørket ved azeotropisk destillasjon og og konsentrert under redusert trykk. Den resulterende røde oljen (41,76 g) ble løst i heptan (57 g), avkjølt til 0°C og sådd med 100 mg krystallinsk (±)-A<9->THC. Den resulterende blandingen ble avkjølt til -15°C og rørt ved -15°C i 12 timer. Den resulterende blandingen ble sugfiltrert, og de faste stoffene ble vasket med kald heptan (3x10 ml). De resulterende gule faste stoffene ble tørket under sug som ga 12,45 g av urent (±)-A<9->THC.
Det urene (±)-A<9->THC (12,45 g) ble løst i heptan (25 ml) ved 50°C, og den resulterende løsningen ble avkjølt til -10°C i 2-3 timer. Den resulterende blandingen ble sugfiltrert og de faste stoffene vasket 3 ganger med kald heptan (10,10 og 20 ml). De faste stoffene ble deretter tørktet under sug som ga (±)-A<9->THC som hvite krystaller. Utbytte: 8,70 g; 14% Utbytte (basert på olivetol); 44% Utbytte basert på (-)-A<9->THC and (+)-A<9->THC. Analyse (HPLC) av krystallinsk (±)-A<9->THC indikerte at det hadde en renhet på 96,45%.
Eksempel 21: Oppløsning av trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC
fra (±)-A<9->THC
(±)-A<9->THC (2,00 g, 97,7%) rent) ble eluert ved flashkromatografi på en Merck kolonne (210 x 50 mm) ved anvendelse av Chiralpak® AD™ 20 um kiral (Daicel, Tokyo, Japan) som stasjonær fase (tilsetningskapasitet 500 mg pr. injeksjon, UV ved 228 nm) og n-heptan:2-propanol (95:5 (v:v)) som den mobile fase ved en strømningshastighet på 200 ml/min ved 20° til 25°C. Fraksjonene hvori kun trans-(-)-A<9->THC ble observert ble kombinert, og de flyktige forbindelsene fjernet ved anvendelse av en rotasjonsfor-damper ved 35° til 40°C som ga trans-(-)-A<9->THC (Ia). Utbytte: 0,89 g; 89%. Analyse av produktet (HPLC) indikerte at det var minst 99, 9% rent, dvs. ingen andre kannabinoider ble detektert.
Eksempel 22: Oppløsning av trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC fra (±)-A<9->THC
Krystallinsk (±)-A<9->THC fra eksempel 15 (3,8 g) ble løst i 8 ml heptan:2-propanol (95:5 (v:v)) blanding. Den resulterende løsningen ble injisert til en 2" rustfri stål ("Load og Lock") kolonne (Varian) pakket med Chiralpak® AD kiral derivatisert silika (Chiral Technologies, Inc. Exton, PA). Eluering ble utført under isokratiske betingelser med en løsning av heptan :isopropanol (95:5 (v:v)) ved en temperatur på ca. 25°C og ved en strømningshastighet på 250 ml eluent/min. Deteksjon av forbindelser i eluenten ble utført ved UV absorpsjon ved 235 nm.
Trans-(+)-A<9->THC eluerte første, og de kombinerte trans-(+)-A<9->THC eluentene ble konsentrert under redusert trykk som ga 1,5 g trans-(+)-A<9->THC (Ib) som en rødaktig-gul olje.
Trans-(-)-A<9->THC eluterte etter trans-(+)-A<9->THC, og de kombinerte trans-(-)-A<9->THC eluentene ble konsentrert under redusert trykk som ga trans -(-)-A<9->THC (Ia) som en tykk viskøs rødaktig-gul olje. Utbytte: 1,4 g. Analyse (HPLC) av trans-(-)-A<9->THC produktet indikerte at det hadde en renhet på 99,4%.
Eksempel 23: Oppløsning av trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC fra (±)-A<9->THC
Krystallinsk (±)-A<9->THC fra eksempel 13 (ca. 2,0 g) ble løst i ca. 26 ml av en 95:5 heptan:IPA (v:v) blanding som ga en 10 vekt-%» løsning. En porsjon av denne 10% løsningen (ca. 5g) ble injisert til en 220 x 50 mm rustfri stålkolonne (Merck) pakket med Chiralpak® AD 20 um kiral derivatisert silika (Daicel, Tokyo, Japan). Eluering ble utført under isokratiske betingelser med en løsning av heptan:2-propanol (95:5 (v:v))løsemiddel ved ca. 25°C og ved en strømningshastighet på 200 ml eluent/min. Deteksjon av produkter i eluenten ble utført ved UV absorpsjon ved 228 nm. Eluering av resten av porsjonene av 10% løsningen ble utført på ca. 3 x 5 g prøver som beskrevet ovenofor.
Fraksjonene som inneholder (+)-A<9->THC ble kombinert og konsentrert under redusert trykk som ga (+)-A<9->THC som rødaktig-gul olje. Utbytte: 1,0 g. Analyse (HPLC) av oljen indikerte at det hadde en renhet på 97,0%.
Fraksjonene som inneholder trans-(-)-A<9->THC ble kombinert og konsentrert under redusert trykk som ga trans-(-)-A<9->THC (Ia) som en tykk viskøs rødaktig-gul olje. Utbytte: 1,0 g. Analyse (HPLC) av produktet indikerte at det hadde en renhet på 99,9%.
Produktet ble lagret i en fryser og beskyttet fra lys og oksygen.

Claims (16)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolsammensetning eller en trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinolsammensetning,karakterisert vedat den omfatter: å la en sammensetning som omfatter (±)-A<9->tetrahydrokannabinol og et elueringsløsemiddel å bli separert på en kiral stasjonær fase for å gi en trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol sammensetning; eller å la en sammensetning som omfatter (±)-A<9->tetrahydrokannabinol og et elueringsløsemiddel å bli separert på en kiral stasjonær fase for å gi en trans-(+)-A9-tetrahydrokannabinolsammensetning; hvori (±)-A<9->tetrahydrokannabinolet er oppnådd fra krystallinsk (±)-A<9->tetrahydrokannabinol; og hvori krystallinsk (±)-A<9->tetrahydrokannabinol er oppnådd ved å la trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol blir krystallisert fra en første sammensetning som omfatter trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol, trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol, og et ikke-polart organisk løsemiddel for å gi krystallinsk (±)-A<9->tetrahydrokannabinol; hvori nevnte første sammensetning er oppnådd ved: a) danne en bifasesammensetning som omfatter (i) en første organisk fase og (ii) en alkohol-kaustisk fase inneholdende trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol og/eller trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol; b) separere trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol og/eller trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol fra den alkohol-kaustisk fasen; og c) danne en første sammensetning som omfatter trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol, trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol og et ikke-polart organisk løsemiddel.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolsammensetningen omfatter minst ca. 98 vekt- % trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol basert på totalmengden av trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol; hvori trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinolsammensetningen omfatter minst ca. 98 vekt-% trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol basert på totalmengden trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol og trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol; hvori (±)-A<9->tetrahydrokannabinol oppnås ved å la trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol blir krystallisert fra en første sammensetning som omfatter trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol, trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol, og et ikke-polart organisk løsemiddel for å gi krystallinsk (±)-A<9->tetrahydrokannabinol og en væskefase.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2,karakterisert vedat trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolsammensetningen omfatter minst ca. 99,5 vekt-%, foretrukket minst ca. 99,8 vekt-%) trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol basert på total mengde av trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol.
4. Fremgangsmåte ifølge kravene 1-3,karakterisert vedat trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolsammensetningen omfatter minst ca. 98 vekt-%, fortrinnsvis minst ca. 99 vekt-% og mer foretrukket minst ca. 99,5 vekt-% av trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol basert på totalmengden av kannabinoider.
5. Fremgangsmåte ifølge kravene 1-4,karakterisert vedat trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet er tilstede i den første sammensetning i en mengde på fra ca. 0,75 til ca. 1,25 molarekvivalenter, foretrukket fra ca. 0,9 til ca. 1,1 molarekvivalenter, mer foretrukket fra ca. 0,95 til ca. 1,05 molarekvivalenter og enda mer foretrukket ca. 1 molar ekvivalent pr. molarekvivalent trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol.
6. Fremgangsmåte ifølge kravene 1-5,karakterisert vedat (±)-A<9->tetrahydrokannabinolet omfatter minst ca. 95 vekt-%, foretrukket minst ca. 98 vekt-%» og mer foretrukket minst ca. 99 vekt-% trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol basert på totalmengden av kannabinoider.
7. Fremgangsmåte ifølge kravene 1-6,karakterisert vedat det ikke-polare organiske løsemiddelet er et rettkjedet eller forgrenet (C4-Cio)alifatisk hydrokarbon, et (C4-Cio)cykloalifatisk hydrokarbon, eller en hvilken som helst blanding av derav, hvori det rettkjedede eller forgrenede hydrokarbonet foretrukket er pentan, heksan, heptan, isooktan eller en hvilken som helst blanding derav og er mer foretrukket n-heptan.
8. Fremgangsmåte ifølge kravene 1-7,karakterisert vedat den første sammensetningen ytterligere omfatter en (±)-A<9->tetrahydrokannabinolsåkrystall.
9. Fremgangsmåte ifølge kravene 1-8,karakterisert vedat elueringsløsemidlet er et rett eller forgrenet (Ci-C4)alkyl substituert med en eller flere -OH, -ORI, -OC(0)Rl, -C(0)ORb -halo eller -CN; et rett eller forgrenet (Ci-C4)alifatisk hydrokarbon; et (Cs-Cvjcykloalifatisk hydrokarbon eventuelt substituert med en eller flere -Ri; en (C4-C7)cyklisk eter eventuelt substituert med en eller flere -Ri; et aromatisk hydrokarbon eventuelt substituert med en eller flere -Ri, -halo, -CH2(halo), -CH(halo)2, -C(halo)3-0(CrC6)alkyl; eller en hvilken som helst blanding derav, hvor Ri er (Ci-GOalkyl, foretrukket hvori elueringsløsemidlet er et rette eller forgrenet (C|-C4)alkyl substituert med en eller flere -OH, -ORi, -OC(0)Ri, -C(0)ORi, -halo eller -CN, mer foretrukket hvori elueringsløsemidlet er metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, tert-butanol, metylenklorid eller en hvilken som helst blanding derav og enda mer foretrukket hvori elueringsløsemidlet er en blanding av n-heptan og 2-propanol.
10. Fremgangsmåte ifølge kravene 1-9,karakterisert vedat den kirale stasjonære fasen er et uorganisk oksid som har en påhengt gruppe bundet ti det uorganiske oksidet, foretrukket hvori det uorganiske oksidet er silika eller alumina og mer foretrukket hvori det uorganiske oksidet er silika og den påhengte gruppen er amylose tirs(3,5-dimetylfenylkarbamat).
11. Fremgangsmåte ifølge kravene 1-10,karakterisert vedat krystallinsk (±)-A<9->tetrahydrokannabinol er oppnådd ved: å la trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol krystallisere fra en første sammensetning som omfatter trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol, trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol, og et ikke-polart organisk løsemiddel for å gi krystallinsk (±)-A<9->tetrahydrokannabinol; hvori den første sammensetningen oppnås ved: a) å danne en to-fasesammensetning som omfatter (i) en første organisk fase og (ii) en alkohol-kaustisk fase som inneholder trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinolet; b) å separere trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinolet fra den alkohol-kaustiske fasen;og c) danne en første sammensetning som omfatter trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet fra trinn (b), trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinolet og et ikke-polart organisk løsemiddel.
12. Fremgangsmåte ifølge kravene 1-10,karakterisert vedat krystallinsk (±)-A<9->tetrahydrokannabinol er oppnådd ved: å la trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol krystallisere fra en første sammensetning som omfatter trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol, trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol, og et ikke-polart organisk løsemiddel for å gi krystallinsk (±)-A<9->tetrahydrokannabinol; hvori den første sammensetningen oppnås ved: a) å danne en to-fasesammensetning som omfatter (i) en første organisk fase og (ii) en alkohol-kaustisk fase som inneholder trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinolet; b) å separere trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinolet fra den alkohol-kaustiske fasen;og c) danne en første sammensetning som omfatter trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinolet fra trinn (b) og et ikke-polart organisk løsemiddel.
13. Fremgangsmåte ifølge kravene 1-10,karakterisert vedat krystallinsk (±)-A<9->tetrahydrokannabinol er oppnådd ved: å la trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol krystallisere fra en første sammensetning som omfatter trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol, trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol, og et ikke-polart organisk løsemiddel for å gi krystallinsk (±)-A<9->tetrahydrokannabinol; hvori den første sammensetningen oppnås ved: a) å danne en to-fasesammensetning som omfatter (i) en første organisk fase og (ii) en alkohol-kaustisk fase som inneholder trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet; b) å separere trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet fra den alkohol-kaustiske fasen; og c) bringe trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet fra trinn (b) i kontakt med trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinolet og et ikke-polart organisk løsemiddel for å danne den første sammensetningen; eller ved: a) å danne en to-fasesammensetning som omfatter (i) en første organisk fase, og (ii) en alkohol-kaustisk fase som inneholder trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol; b) å separere trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol fra den alkohol-kaustiske fasen; og c) bringe trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinolet fra trinn (b) i kontakt med trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol og et ikke-polart organisk løsemiddel for å danne den første sammensetningen.
14. Fremgangsmåte for å fremstille krystallinsk (±)-A<9->tetrahydrokannabinol,karakterisert vedat den omfatter: å la trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol krystallisere fra en første sammensetning som omfatter trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol, trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol, og et ikke-polart organisk løsemiddel for å gi krystallinsk (±)-A<9->tetrahydrokannabinol; hvori den første sammensetningen oppnås ved: a) å danne en to-fasesammensetning som omfatter (i) en første organisk fase og (ii) en alkohol-kaustisk fase som inneholder trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinolet; b) å separere trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinolet fra den alkohol-kaustiske fasen; og c) danne en første sammensetning som omfatter trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet fra trinn (b), trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol og et ikke-polart organisk løsemiddel.
15. Fremgangsmåte for å fremstille krystallinsk (±)-A<9->tetrahydrokannabinol,karakterisert vedat den omfatter: å la trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol krystallisere fra en første sammensetning som omfatter trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol, trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol, og et ikke-polart organisk løsemiddel for å gi krystallinsk (±)-A<9->tetrahydrokannabinol; hvori den første sammensetningen oppnås ved: a) å danne en to-fasesammensetning som omfatter (i) en første organisk fase og (ii) en alkohol-kaustisk fase som inneholder trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinolet; b) å separere trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinolet fra den alkohol-kaustiske fasen; og c) danne en første sammensetning som omfatter trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol fra trinn (b), og et ikke-polart organisk løsemiddel.
16. Fremgangsmåte for å fremstille krystallinsk (±)-A<9->tetrahydrokannabinol,karakterisert vedat krystallinsk (±)-A<9->tetrahydrokannabinol er oppnådd ved: å la trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol krystallisere fra en første sammensetning som omfatter trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol, trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol, og et ikke-polart organisk løsemiddel for å gi krystallinsk (±)-A<9->tetrahydrokannabinol; hvori den første sammensetningen oppnås ved: a) å danne en to-fasesammensetning som omfatter (i) en første organisk fase og (ii) en alkohol-kaustisk fase som inneholder trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet; b) å separere trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet fra den alkohol-kaustiske fasen; og c) bringe trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet fra trinn (b) i kontakt med trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinolet og et ikke-polart organisk løsemiddel for å danne den første sammensetningen; eller ved: a) å danne en to-fasesammensetning som omfatter (i) en første organisk fase, og (ii) en alkohol-kaustisk fase som inneholder trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol; b) å separere trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol fra den alkohol-kaustiske fasen; og c) bringe trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinolet fra trinn (b) i kontakt med trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol og et ikke-polart organisk løsemiddel for å danne den første sammensetningen.
NO20072964A 2004-11-22 2007-06-11 Fremgangsmate for fremstilling av trans-(-)-¿9-tetrahydrocannabinolsammensetning eller en trans-(+)-¿9-tetrahydrokannabinolsammensetning samt fremgangsmate for fremstilling av krystallinsk (±)-¿9-tetrahydrokannabinol NO331831B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63055604P 2004-11-22 2004-11-22
PCT/EP2005/012378 WO2006053766A1 (en) 2004-11-22 2005-11-18 Methods for purifying trans-(-)-δ9-tetrahydrocannabinol and trans-(+)-δ9-tetrahydrocannabinol

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20072964L NO20072964L (no) 2007-08-17
NO331831B1 true NO331831B1 (no) 2012-04-16

Family

ID=35789123

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20072964A NO331831B1 (no) 2004-11-22 2007-06-11 Fremgangsmate for fremstilling av trans-(-)-¿9-tetrahydrocannabinolsammensetning eller en trans-(+)-¿9-tetrahydrokannabinolsammensetning samt fremgangsmate for fremstilling av krystallinsk (±)-¿9-tetrahydrokannabinol

Country Status (31)

Country Link
US (6) US8383842B2 (no)
EP (3) EP2356987B1 (no)
JP (3) JP4995728B2 (no)
KR (1) KR100919719B1 (no)
CN (2) CN102151259A (no)
AR (1) AR054989A1 (no)
AT (1) ATE500824T1 (no)
AU (2) AU2005305944B2 (no)
BR (1) BRPI0519803A2 (no)
CA (2) CA2921590C (no)
CY (1) CY1111471T1 (no)
DE (1) DE602005026852D1 (no)
DK (3) DK2289509T3 (no)
EA (1) EA012299B1 (no)
ES (3) ES2556802T3 (no)
HK (3) HK1109058A1 (no)
HR (3) HRP20110385T1 (no)
HU (2) HUE027197T2 (no)
IL (1) IL183306A (no)
ME (2) ME02306B (no)
MX (1) MX2007006104A (no)
NO (1) NO331831B1 (no)
NZ (1) NZ556038A (no)
PL (3) PL2289509T3 (no)
PT (2) PT2289509E (no)
RS (3) RS54338B1 (no)
SI (3) SI2356987T1 (no)
TW (2) TWI436991B (no)
UA (1) UA88491C2 (no)
WO (1) WO2006053766A1 (no)
ZA (1) ZA200706837B (no)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI436991B (zh) 2004-11-22 2014-05-11 Euro Celtique Sa 用於純化反-（-）-△９-四氫***酚與反-（＋）-△９-四氫***酚之方法
TWI366460B (en) * 2005-06-16 2012-06-21 Euro Celtique Sa Cannabinoid active pharmaceutical ingredient for improved dosage forms
WO2007041167A2 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Amr Technology, Inc. Process for production of delta-9-tetrahydrocannabinol
US8980940B2 (en) 2006-11-10 2015-03-17 Johnson Matthey Public Limited Company Stable cannabinoid compositions and methods for making and storing them
US8039509B2 (en) 2006-11-10 2011-10-18 Johnson Matthey Public Limited Company Composition comprising (−)-Δ9-trans-tetrahydrocannabinol
GB0702895D0 (en) * 2007-02-14 2007-03-28 Resolution Chemicals Ltd Delta 9 tetrahydrocannabinol derivatives
GB0703284D0 (en) * 2007-02-20 2007-03-28 Resolution Chemicals Ltd Delta 9 - tetrahydrocannabinol processing
WO2009099868A1 (en) * 2008-02-06 2009-08-13 Mallinckrodt Inc. Process for the preparation of (-) -delta 9-tetrahydrocannabinol
US10624859B2 (en) 2012-08-20 2020-04-21 Rhodes Technologies Systems and methods for increasing stability of dronabinol compositions
CA3111682A1 (en) 2014-06-26 2015-12-30 Island Breeze Systems Ca, Llc Mdi related products and methods of use
US10155708B2 (en) * 2015-01-22 2018-12-18 Phytoplant Research S.L. Methods of purifying cannabinoids, compositions and kits thereof
US11034639B2 (en) 2015-01-22 2021-06-15 Phytoplant Research S.L. Methods of purifying cannabinoids using liquid:liquid chromatography
US10207198B2 (en) 2015-01-22 2019-02-19 Phytoplant Research S.L. Methods of purifying cannabinoids using liquid:liquid chromatography
CN106268657A (zh) * 2015-05-14 2017-01-04 株式会社大赛璐 光学异构体用分离剂
US10059683B2 (en) 2015-07-10 2018-08-28 Noramco, Inc. Process for the production of cannabidiol and delta-9-tetrahydrocannabinol
PL3455213T3 (pl) * 2016-05-13 2022-04-04 Symrise Ag Sposób oczyszczania związków kannabinoidowych przez symulowaną chromatografię z ruchomym złożem
US10499584B2 (en) 2016-05-27 2019-12-10 New West Genetics Industrial hemp Cannabis cultivars and seeds with stable cannabinoid profiles
US10399920B2 (en) 2016-06-01 2019-09-03 S&B Pharma, Inc. Crystalline form of cannabidiol
US10239808B1 (en) 2016-12-07 2019-03-26 Canopy Holdings, LLC Cannabis extracts
CN106810426B (zh) * 2016-12-29 2020-05-08 暨明医药科技（苏州）有限公司 一种***二酚的合成方法
US11213558B2 (en) 2017-05-17 2022-01-04 Orochem Technologies, Inc. CBX extraction-isolation process
US10189762B1 (en) * 2017-07-07 2019-01-29 Orochem Technologies, Inc. Process for purification and separation of cannabinoids, from dried hemp and cannabis leaves
SG11202001725SA (en) * 2017-09-01 2020-03-30 Pureform Global Inc Synthetic cannabidiol compositions and methods of making the same
US11202771B2 (en) 2018-01-31 2021-12-21 Treehouse Biotech, Inc. Hemp powder
US11192870B2 (en) 2018-03-07 2021-12-07 Socati Technologies—Oregon, Llc Continuous isolation of cannabidiol and conversion of cannabidiol to delta 8-tetrahydrocannabinol and delta 9-tetrahydrocannabinol
US11851415B2 (en) 2018-03-07 2023-12-26 Cleen Technology Inc. Continuous isolation of cannabidiol and cannabinoids and conversion of cannabidiol to delta 8-tetrahydrocannabinol and delta 9-tetrahydrocannabinol
CN112105606A (zh) * 2018-03-07 2020-12-18 索卡蒂科技俄勒冈有限公司 ***素的连续分离以及***素向δ8-四氢***酚和δ9-四氢***酚的转化
US11485700B2 (en) * 2018-06-28 2022-11-01 Symrise Ag Synthesis of (+)-cannabinoids and their therapeutic effects
CA3073093A1 (en) 2018-08-03 2020-02-06 Biomass Oil Separation Solutions, Llc Processes and apparatus for extraction of substances and enriched extracts from plant material
EP3864000A4 (en) 2018-10-10 2022-08-10 Treehouse Biosciences, Inc. CANNABIGEROL SYNTHESIS
JP2022512777A (ja) 2018-10-31 2022-02-07 エナンティア，エセ．エレ． カンナビノイドの共結晶の固体組成物
EP3653596A1 (en) 2018-11-14 2020-05-20 Indena S.p.A. Continuous flow synthesis of cannabidiol
CN109734554B (zh) * 2019-02-25 2021-11-23 江苏暨明医药科技有限公司 一种反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇的合成工艺
CN111943813B (zh) * 2019-05-17 2023-04-14 上海特化医药科技有限公司 ***二酚类化合物的制备方法
WO2020248062A1 (en) * 2019-06-11 2020-12-17 Canopy Growth Corporation Improved methods for cannabinoid isomerization
US10799546B1 (en) 2019-07-26 2020-10-13 Biomass Oil Separation Solutions, Llc Modular, integrated process and apparatus for extracting, refining and remediating active substances from plant material
US11542243B1 (en) 2019-09-26 2023-01-03 FusionFarms, LLC Method of converting delta9-THC to delta10-THC and the purification of the delta10-THC by crystallization
CA3158415A1 (en) * 2019-10-21 2021-04-29 Esolate Ltd Compositions comprising superfine compounds and production thereof
GB2588455B (en) * 2019-10-25 2022-12-21 Gw Res Ltd Cannabinoid compound
GB2588457B (en) * 2019-10-25 2022-12-21 Gw Res Ltd Cannabinoid compound
US20220340507A1 (en) 2020-03-12 2022-10-27 Council Of Scientific And Industrial Research An Indian Registered Body Incorporated Under The Regn. Process for the synthesis of cannabidiol and intermediates thereof
CN113336705B (zh) * 2021-08-09 2021-12-10 中国农业科学院农产品加工研究所 一种***二酚-2-咪唑-1-甲酸酯及其应用
WO2024028516A1 (en) 2022-08-05 2024-02-08 Salud & Semillas, S.L. CANNABINOID SYNTHESIS STARTING OUT FROM OLIVETOL AND TERPENE IN DICHLOROMETHANE WITH FeCl3 * 6H2O AS CATALYST
CN115583933B (zh) * 2022-10-31 2024-02-06 暨明医药科技（苏州）有限公司 一种高纯度四氢***素同系物的制备方法
CN115784836A (zh) * 2022-12-08 2023-03-14 南京康立瑞生物科技有限公司 一种高选择性的制备反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇的方法

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3507885A (en) 1966-03-25 1970-04-21 Hoffmann La Roche 3-alkyl-6h-dibenzo(b,d)pyrans
CH481911A (de) 1967-05-19 1969-11-30 Theodor Dr Petrzilka Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen
US3854480A (en) 1969-04-01 1974-12-17 Alza Corp Drug-delivery system
US3668224A (en) 1970-07-02 1972-06-06 Theodor Petrzilka PROCESS OF PRODUCING 6a, 10a-TRANS-6a,7,8,10a-TETRAHYDRODIBENZO (b,d)-PYRANS
US4025516A (en) 1975-06-23 1977-05-24 The John C. Sheehan Institute For Research, Inc. Process for the preparation of (-)-6a,10a-trans-6a,7,8,10a-tetrahydrodibenzo[b,d]-pyrans
US4381399A (en) 1981-12-21 1983-04-26 Aerojet-General Corporation Purification of tetrahydrodibenzo[b,d]pyrans from crude synthetic mixtures
US4970075A (en) 1986-07-18 1990-11-13 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US4861598A (en) 1986-07-18 1989-08-29 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
DE4100441A1 (de) 1991-01-09 1992-07-16 Mack Chem Pharm Verfahren zur herstellung von 6,12-dihydro-6-hydroxy-cannabidiol und dessen verwendung zur herstellung von trans-delta-9-tetrahydrocannabinol
US6703418B2 (en) 1991-02-26 2004-03-09 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Appetite stimulation and induction of weight gain in patients suffering from symptomatic HIV infection
US5389375A (en) 1993-05-21 1995-02-14 University Of Mississippi Stable suppository formulations effecting bioavailability of Δ9 -thc
US5965161A (en) 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
EP0833622B8 (en) 1995-06-12 2005-10-12 G.D. Searle &amp; Co. Compositions comprising a cyclooxygenase-2 inhibitor and a 5-lipoxygenase inhibitor
US6017963A (en) 1995-11-14 2000-01-25 Euro-Celtique, S.A. Formulation for intranasal administration
US6328992B1 (en) 1997-03-03 2001-12-11 Lawrence L. Brooke Cannabinoid patch and method for cannabis transdermal delivery
GB9726916D0 (en) 1997-12-19 1998-02-18 Danbiosyst Uk Nasal formulation
US6730519B2 (en) 1998-10-26 2004-05-04 The University Of Mississippi Method of preparing delta-9-tetrahydrocannabinol
US6365416B1 (en) 1998-10-26 2002-04-02 The University Of Mississippi Method of preparing delta-9-tetrahydrocannabinol
US6509005B1 (en) 1998-10-27 2003-01-21 Virginia Commonwealth University Δ9 Tetrahydrocannabinol (Δ9 THC) solution metered dose inhaler
FI990915A0 (fi) 1999-04-23 1999-04-23 Orion Yhtymae Oyj Jauheinhalaattori
US6403126B1 (en) 1999-05-26 2002-06-11 Websar Innovations Inc. Cannabinoid extraction method
US6555139B2 (en) 1999-06-28 2003-04-29 Wockhardt Europe Limited Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization
US6747058B1 (en) 1999-08-20 2004-06-08 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Stable composition for inhalation therapy comprising delta-9-tetrahydrocannabinol and semiaqueous solvent therefor
US6620351B2 (en) 2000-05-24 2003-09-16 Auburn University Method of forming nanoparticles and microparticles of controllable size using supercritical fluids with enhanced mass transfer
GB2368061B (en) 2000-10-20 2005-05-11 Gw Pharmaceuticals Ltd Dose dispensing apparatus
MXPA03003895A (es) 2000-10-30 2003-07-28 Euro Celtique Sa Formulaciones de hidrocodona de liberacion controlada.
US6730330B2 (en) 2001-02-14 2004-05-04 Gw Pharma Limited Pharmaceutical formulations
CH695661A5 (de) * 2001-03-06 2006-07-31 Forsch Hiscia Ver Fuer Krebsfo Pharmazeutische Zusammensetzung.
WO2002070506A2 (en) 2001-03-07 2002-09-12 Websar Innovations Inc. Conversion of cbd to δ8-thc and δ9-thc
US20030050334A1 (en) 2001-04-30 2003-03-13 Murty Ram B. Process for extraction of Delta-9-Tetrahydrocannabinol and other related cannabinoids and preparation of specific strength marijuana cigarettes
GB0112752D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Johnson Matthey Plc Synthesis of cannabinoids
US20030044458A1 (en) 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
NZ552547A (en) * 2002-02-01 2008-03-28 Resolution Chemicals Ltd Production of Delta 9 tetrahydrocannabinol from plant material
AU2002242779A1 (en) 2002-02-21 2003-09-09 Timothee Biel Device for driving motor vehicles, in particular with hybrid propulsion
UA79281C2 (en) 2002-04-03 2007-06-11 Solvay Pharm Bv Stabilized composition comprising a natural cannabinoid compound and process for the preparation thereof
US6946150B2 (en) 2002-08-14 2005-09-20 Gw Pharma Limited Pharmaceutical formulation
GB0222077D0 (en) 2002-09-23 2002-10-30 Gw Pharma Ltd Methods of preparing cannabinoids from plant material
CA2770448C (en) 2002-11-12 2014-03-25 Prairie Plant Systems Inc. Cannabinoid esters
US20040229939A1 (en) 2003-02-14 2004-11-18 Chowdhury Dipak K. Tetrahydrocannabinol compositions and methods of manufacture and use thereof
CA2544900A1 (en) 2003-11-05 2005-05-19 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Delta-9- the treatment of multiple sclerosis
GB0329635D0 (en) 2003-12-23 2004-01-28 Johnson Matthey Plc Process for purifying trans-tetrahydrocannabinol
EP1773801A1 (de) 2004-07-19 2007-04-18 Cilag Ltd. Verfahren zur gewinnung von reinem tetrahydrocannabinol
GB0425445D0 (en) 2004-11-18 2004-12-22 Smithkline Beecham Corp Novel compositions
TWI436991B (zh) * 2004-11-22 2014-05-11 Euro Celtique Sa 用於純化反-（-）-△９-四氫***酚與反-（＋）-△９-四氫***酚之方法
TWI366460B (en) 2005-06-16 2012-06-21 Euro Celtique Sa Cannabinoid active pharmaceutical ingredient for improved dosage forms
WO2009018389A1 (en) 2007-07-30 2009-02-05 Alltranz Inc. Prodrugs of cannabidiol, compositions comprising prodrugs of cannabidiol and methods of using the same
US8642645B2 (en) * 2011-05-20 2014-02-04 Brooks Kelly Research, LLC. Pharmaceutical composition comprising Cannabinoids

Also Published As

Publication number Publication date
MX2007006104A (es) 2007-07-11
US9278083B2 (en) 2016-03-08
HK1109058A1 (en) 2008-05-30
CY1111471T1 (el) 2015-08-05
AU2010200227A1 (en) 2010-02-11
CN102151259A (zh) 2011-08-17
UA88491C2 (ru) 2009-10-26
HK1159500A1 (en) 2012-08-03
AR054989A1 (es) 2007-08-01
EA012299B1 (ru) 2009-08-28
US20150126596A1 (en) 2015-05-07
SI2356987T1 (sl) 2016-04-29
ES2566480T3 (es) 2016-04-13
NO20072964L (no) 2007-08-17
PT2289509E (pt) 2015-12-23
KR20070086529A (ko) 2007-08-27
JP5048448B2 (ja) 2012-10-17
ES2556802T3 (es) 2016-01-20
WO2006053766A1 (en) 2006-05-26
JP4995728B2 (ja) 2012-08-08
PL2289509T3 (pl) 2016-04-29
ZA200706837B (en) 2008-04-30
PT1824475E (pt) 2011-06-01
NZ556038A (en) 2009-12-24
RS51706B (en) 2011-10-31
DE602005026852D1 (de) 2011-04-21
HRP20160300T1 (hr) 2016-04-22
BRPI0519803A2 (pt) 2009-03-17
WO2006053766A8 (en) 2006-12-14
US8383842B2 (en) 2013-02-26
EP2289509A2 (en) 2011-03-02
CA2921590A1 (en) 2006-05-26
DK2289509T3 (en) 2015-11-23
TWI369203B (en) 2012-08-01
US9675581B2 (en) 2017-06-13
EP2356987B1 (en) 2016-01-06
SI2289509T1 (sl) 2016-01-29
EA200701123A1 (ru) 2007-12-28
DK2356987T3 (en) 2016-03-21
IL183306A0 (en) 2007-09-20
EP1824475A1 (en) 2007-08-29
AU2005305944B2 (en) 2010-03-04
US20130171259A1 (en) 2013-07-04
RS54537B1 (en) 2016-06-30
IL183306A (en) 2012-06-28
TW200633695A (en) 2006-10-01
CN101076329B (zh) 2011-08-10
JP2008101000A (ja) 2008-05-01
US20160199344A1 (en) 2016-07-14
DK1824475T3 (da) 2011-06-06
JP2008520608A (ja) 2008-06-19
SI1824475T1 (sl) 2011-06-30
RS54338B1 (en) 2016-02-29
US20160184261A1 (en) 2016-06-30
KR100919719B1 (ko) 2009-10-06
US9744151B2 (en) 2017-08-29
HRP20110385T1 (hr) 2011-06-30
CA2921590C (en) 2019-09-24
TWI436991B (zh) 2014-05-11
CA2587957C (en) 2016-05-03
EP2356987A1 (en) 2011-08-17
ME02306B (me) 2016-06-20
CA2587957A1 (en) 2006-05-26
ES2362288T3 (es) 2011-06-30
PL1824475T3 (pl) 2011-09-30
US8937097B2 (en) 2015-01-20
HRP20151301T1 (hr) 2016-01-01
EP2289509B1 (en) 2015-10-14
EP1824475B1 (en) 2011-03-09
US20090298930A1 (en) 2009-12-03
ME02403B (me) 2016-09-20
HUE025904T2 (en) 2016-05-30
US20160184260A1 (en) 2016-06-30
HK1154796A1 (en) 2012-05-04
CN101076329A (zh) 2007-11-21
EP2289509A3 (en) 2011-08-10
HUE027197T2 (en) 2016-10-28
AU2005305944A1 (en) 2006-05-26
JP2012180350A (ja) 2012-09-20
TW201302722A (zh) 2013-01-16
ATE500824T1 (de) 2011-03-15
PL2356987T3 (pl) 2016-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO331831B1 (no) Fremgangsmate for fremstilling av trans-(-)-¿9-tetrahydrocannabinolsammensetning eller en trans-(+)-¿9-tetrahydrokannabinolsammensetning samt fremgangsmate for fremstilling av krystallinsk (±)-¿9-tetrahydrokannabinol
Nisnevich et al. Gutman et al.
Gutman et al. Methods for purifying trans-(−)-Δ9-tetrahydrocannabinol and trans-(+)-Δ9-tetrahydrocannabinol
Gutman et al. Methods for purifying trans-(−)-Δ9-tetrahydrocannabinol and trans-(+)-Δ9-tetrahydrocannabinol
Etinger et al. c12) United States Patent