NO330055B1 - Karbamatforbindelser til anvendelse for fremstilling av et medikament for forebygging eller terapi av neuropatisk smerte samt cluster- og migrenehodepineassosiert smerte - Google Patents
Karbamatforbindelser til anvendelse for fremstilling av et medikament for forebygging eller terapi av neuropatisk smerte samt cluster- og migrenehodepineassosiert smerte Download PDFInfo
- Publication number
- NO330055B1 NO330055B1 NO20030299A NO20030299A NO330055B1 NO 330055 B1 NO330055 B1 NO 330055B1 NO 20030299 A NO20030299 A NO 20030299A NO 20030299 A NO20030299 A NO 20030299A NO 330055 B1 NO330055 B1 NO 330055B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- enantiomer
- formula
- alkyl
- enantiomers
- pain
- Prior art date
Links
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title claims abstract description 47
- 230000036407 pain Effects 0.000 title claims abstract description 45
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 title claims abstract description 36
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 title claims abstract description 36
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 title claims abstract description 29
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 title claims abstract description 29
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 title claims abstract description 26
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 title claims abstract description 26
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title claims description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 20
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 9
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 title description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 52
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 37
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 9
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 15
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 13
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 230000003574 anti-allodynic effect Effects 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 7
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 6
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 210000001032 spinal nerve Anatomy 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 5
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 5
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 208000000060 Migraine with aura Diseases 0.000 description 4
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 4
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 206010052787 migraine without aura Diseases 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- BQYRVMAWJCIIKI-UHFFFAOYSA-N carbamic acid;1-phenylethane-1,2-diol Chemical class NC(O)=O.OCC(O)C1=CC=CC=C1 BQYRVMAWJCIIKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 2
- 208000013586 Complex regional pain syndrome type 1 Diseases 0.000 description 2
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 2
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 206010027910 Mononeuritis Diseases 0.000 description 2
- 206010028836 Neck pain Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 2
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 201000001947 Reflex Sympathetic Dystrophy Diseases 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- -1 alkyl carbamate Chemical compound 0.000 description 2
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 239000007897 gelcap Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 208000013734 mononeuritis simplex Diseases 0.000 description 2
- 201000005518 mononeuropathy Diseases 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 2
- 230000008587 neuronal excitability Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 2-[(E)-N-[2-(4-chlorophenoxy)propoxy]-C-propylcarbonimidoyl]-3-hydroxy-5-(thian-3-yl)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCC\C(=N/OCC(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1)C1=C(O)CC(CC1=O)C1CCCSC1 KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010015958 Eye pain Diseases 0.000 description 1
- 208000001375 Facial Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 206010016059 Facial pain Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061296 Motor dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 206010054874 Sphenopalatine neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940090047 auto-injector Drugs 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012054 flavored emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000020375 flavoured syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000008394 flocculating agent Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 230000003371 gabaergic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000000575 glycinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 1
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N phosphamidon Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\Cl)=C(/C)OP(=O)(OC)OC RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- OANVFVBYPNXRLD-UHFFFAOYSA-M propyromazine bromide Chemical compound [Br-].C12=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1C(=O)C(C)[N+]1(C)CCCC1 OANVFVBYPNXRLD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 210000001044 sensory neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000003238 somatosensory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 1
- 210000000857 visual cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Oppfinnelsens område
Foreliggende oppfinnelse er rettet mot anvendelse av en karbamatenantiomer for fremstilling av et medikament for forebygging eller terapi av neuropatisk smerte samt cluster- og migrenehodepineassosiert smerte. Mer spesielt er oppfinnelsen rettet mot en metode for anvendelse av en halogenert 2-fenyl-l,2-etandiolmonokarbamatenantiomer som i det vesentlige er fri for andre enantiomerer for fremstilling av et medikament for forebygging eller terapi av neuropatisk smerte og cluster- og migrenehodepineassosiert smerte.
Oppfinnelsens bakgrunn
Tilstandene som grupperes under betegnelsen neuropatisk smerte utgjør et område for kontinuerlig medisinsk behov.
Neuropatisk smerte er definert som smerte forårsaket av feilaktig somatosensorisk prosessering i det perifere eller sentrale nervesystem og inkluderer smertefull diabetisk perifer neuropati, postherpetisk neuralgi, trigeminal neuralgi, postslagsmerte, multippel skleroseassosiert smerte, neuropatiassosiert smerte som idiopatisk eller posttraumatisk neuropati og mononeuritt, HIV-assosiert neuropatisk smerte, cancerassosiert neuropatisk smerte, karpaltunnellassosisert neuropatisk smerte, spinalstrengskadeassosiert smerte, komplekst regionalt smertesyndrom, fibromyalgiassosiert neuropatisk smerte, lumbar- og cervikalsmerte, reflekssympatisk dystrofi, fantomleddsyndrom og andre kroniske og debiliterende tilstandsassosierte smertesyndromer.
Clusterhodepine (også kalt Raeders syndrom, histamincefalalgi og sfenopalatinneuralgi) karakteriseres ved en serie kortvarige angrep av periorbital smerte på så å si daglig basis over et relativt kort tidsrom (for eksempel over 4 til 8 uker) fulgt av et smertefritt intervall. Migrenehodepine er også en periodisk tilbakevendende lidelse som kan assosiseres med paroksysmal smerte, oppkast og fotofobi. Migrenehodepine inkluderer men er ikke begrenset til klassisk migrene (migrene med aura: assosiert med premonitorisk sensori, motor- eller visuelle symptomer) og vanlig migrene (migrene uten aura). Cluster- og migrenehodepineassosiert smerte er også kliniske indikasjoner med signifikant utilfredsstilt medisinsk behov.
Neuropatisk smerte, migrene og clusterhodepine er alle assosiert med endringer i neuronal eksiterbarhet (W.M. Melleneres et al, "Visual Cortex Excitability in Migraine With and Without Aura", "Headache", Jun, 41(6), 565-572, 2001; S.K. Aurora et al, "The occipital cortex is hyperexcitable in migraine: experimental evidence", "Headache", Jul-Aug, 39(7), 469-76 (1999); M.E. Brau et al, "Effect of drugs used for neuropathic pain management on tetrodotoxinresistant NA(+) currents in rat sensory neurons", "Anesthesiology", Jan 94(1), 137-44 (2001), P.J. Siddall og J.D. Loeser, "Pain following spinal cord/injury", "Spinal Cord", Feb, 39(2), 63-73 (2001); V.K. Kontinen et al, "Electrophysiologic evidence for increased endogenous gabaergic but not glycinergic inhibitory tone in the rat spinal nerve ligation model og neuropathy", "Anesthesiology", Feb, 94(2), 333-9, (2001)). Forskjellige antiepileptiske medikamenter, (AED'er) som stabiliserer neuronal eksiterbarhet, er effective ved neuropatisk smerte og cluster- og migrenehodepineassosiert smerte (V. Delvaus og J. Schoenen, "New generation antiepileptics for facial pain and headache", "Acta Neurol. Belg.", Mar, 101(1), 42-46 (2001); CU. Johannessen, "Mechanisms of action of valproate: a commentatory", "Neurochem. Int.", Aug-Sep, 37(2-3), 103-110 (2000) og L. Magnus "Nonepileptic uses of gabapentin", "Epilepsia", 40 Suppl 6, s 66-72 (1999)).
Neuropatisk smerte og cluster- og migrenehodepineassosiert smerte er vanlige tilstander som forårsaker lidelse.
Substituerte fenylalkylkarbamatforbindelser er beskrevet i US 3 265 728 i navnet Bossinger og det henvises dit når det gjelder detaljer, som brukbare ved behandling av sentralnervesystem og med trankviliserings-, sedaterings- og
muskelrelakseringssegenskaper, med formelen:
der Ri enten en karbamat eller alkylkarbamat inneholdende 1 til 3 karbonatomer i alkylgruppen; R2er enten hydrogen, hydroksy, alkyl eller hydroksyalkyl inneholdende fra 1 til 2 karbonatomer; R3er en hydrogen eller en alkyl inneholdende 1 til 2 karbonatomer; og X kan være halogen, metyl, metoksy, fenyl, nitro eller amino.
En fremgangsmåte for indusering av avslapning- og muskelrelaksasjon med karbamater er beskrevet i US 3 313 692 i navnet Bossinger et al, hvortil det henvises når det gjelder detaljer, ved administrering av en forbindelse med formelen:
der W betyr en alifatisk rest inneholdende mindre enn 4 karbonatomer, der Ri betyr en aromatisk rest, R2betyr hydrogen eller en alkylrest inneholdende mindre enn 4 karbonatomer og X betyr hydrogen eller hydroksy eller alkoksy og alkylrester inneholdende mindre enn 4 karbonatomer eller resten: der B betyr en organisk aminrest fra gruppen bestående av heterocyklisk, ureido- og hydrazinorester og resten -N(R3)2der R3betyr hydrogen eller en alkylrest inneholdende mindre enn 4 karbonatomer. Optisk rene former av halogensubstituerte 2-fenyl-l,2-etandiolmonokarbamater og -dikarbamater er også beskrevet i US 6 103 759 i navnet Choi et al hvortil det henvises når det gjelder detaljer, som effektive for terapi eller forebygging av sentralnervesystemlidelser inkludert konvulsjoner, epilepsi, slag og muskelspasmer; og som brukbare ved behandling av sentralnervesystemsykdommer og særlig som antikonvulsiva, antiepileptika, neuroprotektive midler og sentralt virkende muskelrelaksanter, med formelen
der en enantiomer overveier og der fenylringen er substituert på X med ett til fem halogenatomer valgt blant fluor-, klor-, brom- eller iodatomer og Ri, R2, R3, R4, R5og R6hver er valgt blant hydrogen og rett eller forgrenet alkyl med ett til fire kabonatomer, eventuelt substituert med en fenylgruppe med substituenter valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, alkyl, alkoksy, amino, nitro og cyano. Rene enantiomeriske former og enantiomeriske blandinger er beskrevet der en av enantiomerene overveier blandingen for forbindelser som vist ved formlene ovenfor; fortrinnsvis overveieren en av enantiomerene i en grad av over 90 % og større, fortrinnsvis rundt 98 % eller større.
En halogensubstituert 2-fenyl-l,2-etandiolmonokarbamatenantiomer med Formel (I) som er i det vesentlige fri for andre enantiomerer eller en enantiomerisk blanding der en enantiomer med Formel (I) overveier, er tidligere ikke beskrevet som brukbare for å forhindre eller behandle neuropatisk smerte eller cluster- eller migrenehodepineassosiert smerte.
Nyere prekliniske studier har avdekket tidligere ikkeerkjente farmakologiske egenskaper som antyder at en monokarbamatenantiomer med Formel (I) som i det vesentlige er fri for andre enantiomerer eller en enantiomerisk blanding der en enantiomer med Formel (I) overveier, er brukbar ved terapi eller forebygging av neuropatisk smerte og cluster- og migrenehodepineassosiert smerte. Derfor er en gjenstand for oppfinnelsen å tilveiebringe en metode for anvendelse av en monokarbamatenantiomer med Formel (I) som i det vesentlige er fri for andre enantiomerer eller en enantiomerisk blanding der en enantiomer med Formel (I) overveier, ved terapi eller forebygging av neuropatisk smerte og cluster- og migrenehodepineassosiert smerte.
Kort beskrivelse av tegningen
Figur 1 viser prosent maksimal mulig effekt (% MPE) som en funksjon av dosen i Chung modellen av en enantiomer med Formel (I) som i det vesentlige er fri for andre enantiomerer.
Oppsummering av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse omfatter anvendelse av en enantiomer med Formel (I) som i det vesentlige er fri for andre enantiomerer, eller en enantiomerisk blanding, der en enantiomer med Formel (I) overveier:
der
fenyl er substituert med X med ett til fem halogenatomer uavhengig valgt blant fluor, klor, brom og jod; og
Ri og R2uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og Cm alkyl; der Cm alkyl eventuelt er substituert med fenyl (hvori fenyl eventuelt er substituert med substituenter uavhengig valgt blant halogen, Cm alkyl, Cm alkoksy, amino, nitro og cyano), for fremstilling av et medikament for forebygging eller terapi av smerte eller cluster- og migrenehodepineassosiert smerte.
Oppfinnelsen omfatter anvendelse for fremstilling av et medikament for forebygging eller terapi av neuropatisk smerte som kan være et resultat av kronisk eller debiliterende tilstander. Et individ som trenger det, kan motta en terapeutisk effektiv mengde av et farmasøytisk preparat omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og en enantiomer med Formel (I) som i det vesentlige er fri for andre enantiomerer, eller en enantiomerisk blanding der en enantiomer med Formel (I) overveier.
Utførelsesformer av oppfinnelsen inkluderer anvendelsen av en enantiomer med Formel (I) i det vesentlige fri for andre enantiomerer, eller en enantiomerisk blanding der en enantiomer med Formel (I) overveier. For en enantiomerisk blanding der en enantiomer med Formel (I) overveier, overveier enantiomeren med Formel (I) fortrinnsvis i en grad av rundt 90 % eller større. Helst overveier enantiomeren med Formel (I) i en grad av rundt 98 % eller større.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Oppfinnelsen er rettet mot en anvendelse av en enantiomer for fremstilling av et medikament for forebygging eller terapi av neuropatisk smerte og cluster- og migrenehodepineassosiert smerte. Medikamentet kan administreres til et individ som trenger det i en terapeutisk effektiv mengde av en enantiomer med Formel (I) som i det vesentlige er fri for andre enantiomerer:
der
fenyl er substituert på X med ett til fem halogenatomer uavhengig valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, brom og jod; og
Ri og R2uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og Cm alkyl; der Cm alkyl eventuelt er substituert med fenyl (der fenyl eventuelt er substituert med substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, Cm alkyl, Cm alkoksy, amino, nitro og cyano).
Foreliggende oppfinnelse inkluderer anvendelsen av en enantiomer med Formel (I) som i det vesentlige er fri for andre enantiomerer der X er klor; fortrinnsvis er X substituert på orto posisjon i fenylringen.
Foreliggende anvendelse inkluderer også bruken av en enantiomer med Formel (I) som i det vesentlige er fri for andre enantiomerer der Ri og R2fortrinnsvis er valgt til hydrogen.
En utførelsesform av oppfinnelsen inkluderer anvendelsen av en enantiomer med Formel (I) som i det vesentlige er fri for andre enantiomerer, eller en enantiomerisk blanding, der en enantiomer med Formel (I) overveier, der X er klor; fortrinnsvis er X substituert i orto posisjon på fenylringen.
Inkludert er også anvendelsen av en enantiomer med Formel (I) som i det vesentlige er fri for andre enantiomerer, eller en enantiomerisk blanding der en enantiomer med Formel (I) overveier og der Ri og R2fortrinnsvis er valgt blant hydrogen.
For en enantiomerisk blanding der en enantiomer med Formel (I) overveier er enantiomeren med Formel (I) fortrinnsvis til stede i en mengde av rundt 90 % eller derover. Fortrinnsvis overveier en enantiomer med Formel (I) i en grad av rundt 98 % eller større.
En utførelsesform av oppfinnelsen inkluderer en anvendelse for fremstilling av et medikament for forebygging eller terapi av neuropatisk smerte og cluster- og migrenehodepineassosiert smerte omfattende administrering til et individ som trenger dette av en terapeutisk effektiv mengde av en enantiomer med Formel (Ia) som i det vesenlige er fri for andre enantiomerer, eller en enantiomerisk blanding der en enantiomer med Formel (Ia) overveier:
der
Ri og R2uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og Cm alkyl; der Cm alkyl eventuelt er substituert med fenyl (der fenyl eventuelt er substituert med substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, Ci.4alkyl, Cm alkoksy, amino, nitro og cyano).
Foreliggende oppfinnelse inkluderer også anvendelsen av en enantiomer med Formel (Ia) som i det vesentlige er fri for andre enantiomerer, eller en enantiomerisk blanding der en enantiomer med Formel (Ia) overveier; og der Ri og R2fortrinnsvis er valgt blant hydrogen.
For en enantiomerisk blanding der en enantiomer med Formel (Ia) overveier, overveier enantiomeren med Formel (Ia) fortrinnsvis i en grad av rundt 90 % eller større. Fortrinnsvis overveier enantiomeren med Formel (Ia) i en grad av rundt 98 % eller større.
En utførelsesform av oppfinnelsen inkluderer en anvendelse for fremstilling av et medikament for forebygging eller terapi av neuropatisk smerte og cluster- og migrenehodepineassosiert smerte omfattende administrering til et individ som trenger det av en terapeutisk effektiv mengde av en enantiomer med Formel (Ib) som i det vesentlige er fri for andre enantiomerer, eller en enantiomerisk blanding der enantiomeren med Formel (Ib) overveier:
For en enantiomerisk blanding der enantiomeren med Formel (Ib) overveier, overveier enantiomeren med Formel (Ib) fortrinnsvis i en grad av rundt 90 % eller større. Helst overveier enantiomeren med Formel (Ib) i en grad av rundt 98 % eller større.
Andre krystallformer av en enantiomer med Formel (I) som i det vesentlige er fri for andre enantiomerer, kan foreligge og er som sådanne ment å ligge innenfor oppfinnelsens ramme.
Det er åpenbart for fagmannen at forbindelsene som anvendes ifølge oppfinnelsen er til stede som enantiomerer og enantiomeriske blandinger derav. En karbamatenantiomer som er valgt fra gruppen bestående av forbindelser med Formel (I), Formel (Ia) og Formel (Ib), i det vesentlige frie for andre enantiomerer, inneholder et assymetrisk, kiralt karbonatom i benzylisk posisjon som er det alifatiske karbon nabo til fenylringen (representert ved en asterisk i strukturformlene).
Forbindelser til bruk for anvendelsen ifølge oppfinnelsen kan fremstilles som beskrevet i det tidligere nevnte Bossinger 728 patent, Bossinger '692 patent og Choi 759 patent.
Det er ment at definisjonen av enhver substituent eller variabel ved en spesiell lokasjon i et molekyl er uavhengig av substituentens definisjon annensteds i dette molekyl. Det er klart at substituenter og substitusjonsmønstre for forbindelsene som anvendes ifølge oppfinnelsen kan velges av fagmannen for å gi forbindelser som er kjemisk stabile og som lett kan syntetiseres ved i og for seg kjente teknikker.
Oppfinnelsen omfatter en anvendelse for fremstilling av et medikament for forebygging eller terapi av neuropatisk smerte og cluster- og migrenehodepineassosiert smerte hos et individ som trenger dette, omfattende administrering til individet av en terapeutisk effektiv mengde av en enatiomer med Formel (I), i det vesentlige fri for andre enantiomerer, eller en enantiomerisk blanding der en enantiomer med Formel (I) overveier.
Oppfinnelsen omfatter anvendelse for fremstilling av et medikament for forebygging eller terapi av neuropatisk smerte som stammer fira kronisk eller debiliterende tilstander hos et individ som trenger dette. De kroniske eller debiliterende tilstander som fører til neuropatisk smerte inkluderer, men er ikke begrenset til smertefull diabetisk perifer neuropati, postherpetisk neuralgi, trigeminal neuralgi, postslagsmerte, multippel skleroseassosiert smerte, neuropatierassosiert smerte som idiopatisk eller posttraumatisk neuropati og mononeuritt, HIV-assosiert neuropatisk smerte, cancerassosiert neuropatisk smerte, karpal tunnellassosiert neuropatisk smerte, spinalstrengskadeassosiert smerte, komplekst regional smertesyndrom, fibromyalgiassosiert neuropatisk smerte, lumbar- og cervikal smerte, reflekssympatisk dystrofi, fantomlemsyndrom og andre kroniske og debiliterende tilstandsassosierte smertesyndromer.
En utførelsesform av oppfinnelsen inkluderer også en anvendelse for fremstilling av et medikament for forebygging eller terapi av cluster og migrenehodepineassosiert smerte hos et individ som trenger dette. Clusterhodepineassosisert smerte karakteriseres ved en serie angrep med kort levetid på så å si daglig basis i løpet av et relativt kort tidsrom fulgt av et smertefritt intervall. Migrenehodepineassosiert smerte karakteriseres ved blindende smerte, oppkast, fotofobi og tilbakevenden i regulære intervaller; og inkluderer men er ikke begrenset til klassisk migrenehodepineassosiert smerte (migrene med aura) og vanlig migrenehodepineassosiert smerte (migrene uten aura).
En utførelsesform av oppfinnelsen inkluderer også en anvendelse for fremstilling av et medikament for å sinke eller forsinke progresjonen av neuropatisk smerte og cluster- og migrenehodepineassosiert smerte hos et individ som trenger slik behandling omfattende administrering til individet av en terapeutisk effektiv mengde av en enantiomer med Formel (I), i det vesentlige fri for andre enantiomerer, eller en enantiomerisk blanding der en enantiomer med Formel (I) er overveiende.
Uttrykket "sinke eller forsinke progresjonen" av neuropatisk smerte og cluster- og migrenehodepineassosiert smerte, er ment å inludere minimalisering av alvor, varighet og frekvens av de kliniske manifestasjoner forbundet med neuropatisk smerte og cluster- og migrenehodepineassosiert smerte hos et individ.
Et eksempel på anvendelsen ifølge oppfinnelsen omfatter administrering til individet av en terapeutisk effektiv mengde av en enantiomer med Formel (I) som i det vesentlige er fri for andre enantiomerer, eller en enantiomerisk blanding der en enantiomer med Formel (I) overveier i et farmasøytisk preparat omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og en enantiomer med Formel (I) i det vesentlige fri for andre enantiomerer eller enantiomerblandinger der en enantiomer med Formel (I) overveier.
Anvendelsen ifølge oppfinnelsen inkluderer også bruken av en enantiomer med Formel (I) i det vesentlige fri for andre enantiomerer eller en enantiomerisk blanding der en enantiomer med Formel (I) overveier, for fremstilling av et medikament for forebygging eller terapi av neuropatisk smerte og cluster- og migrenehodepineassosiert smerte.
Et ytterligere eksempel på anvendelse ifølge oppfinnelsen omfatter administrering til individet av en terapeutisk effektiv mengde av en enantiomer med Formel (I) som i det vesentlige er fri for andre enantiomerer, eller en enantiomerisk blanding der en enantiomer med Formel (I) overveier, eller et farmasøytisk preparat derav i kombinasjon med ett eller flere midler som er brukbare for forebygging eller terapi av neuropatisk smerte og cluster- og migrenehodepineassosiert smerte.
Enantiomeren med formel (I) som i det vesentlige er fri for andre enantiomerer, eller en enantiomerisk blanding der en enanatiomer med Formel (I) overveier, eller farmasøytiske preparater derav, kan administreres ved en hvilken som helst hensiktsmessig administreringsmodus inkludert men ikke begrenset til oral, pulmonær, intraperitoneal (ip), intravenøs (iv), intramuskulær (im), subkutan (sk), transdermal, bukal, nasal, sublingual, okkulær, rektal eller vaginal administrering. I tillegg kan administrering direkte til nervesystemet uten begrensning inkludere intracerebral, intraventrikulær, intracerebroventrikulær, intratekal, intracisternal, intraspinal eller perispinal administreringsmodus ved avgivelse via intrakraniale eller intravertebrale nåler eller katetre med eller uten pumpeinnretninger. Det vil være åpenbart for fagmannen at enhver dose eller administreirngsfrekvens som gir den tilsiktede terapeutiske effekt som beskrevet her, er egnet for bruk ifølge oppfinnelsen.
Den terapeutisk effektive mengde av en enantiomer med Formel (I) som i det vesentlige er fri for andre enantiomerer, eller enantiomere blandinger der en antiomer med Formel (I) overveier, eller farmasøytiske preparater derav, kan være fra rundt 0,01 mg/kg/dose til rundt 100 mg/kg/dose. Fortrinnsvis er den terapeutisk effektive mengde fra rundt 0,01 mg/kg/dose til rundt 25 mg/kg/dose. Helst kan den terapeutisk effektive mengde være fra rundt 0,01 mg/kg/dose til rundt 10 mg/kg/dose. Aller helst er den terapeutisk effektive mengde fra rundt 0,01 mg/kg/dose til rundt 5 mg/kg/dose. Derfor kan den terapeutisk effektive mengde av den aktive bestanddel inneholdt per enhetsdose (for eksempel tablett, kapsel, pulver, injeksjon, suppositorium, teskje eller lignende) som beskrevet her være fra rundt 1 mg/dag til rundt 7000 mg/dag for et individ, for eksempel med en vekt på 70 kg.
Dosene kan selvfølgelig varieres avhengig av individets krav (inkludert faktorer forbundet med det angjeldende individ som behandles inkludert alder, vekt og diett, preparatstyrke, sykdomsforløpet og administreringsmodus og -tid).
Optimale doseringer for administrering kan lett bestemmes av fagmannen på området og kan også resultere i et behov for å justere dosen til et egnet terapeutisk nivå. Bruken av enten daglig administrering eller postperiodisk dosering kan benyttes. Fortrinnsvis blir en enantiomer med Formel (I) som i det vesentlige er fri for andre enantiomerer, eller en enantiomerblanding der en enantiomer med Formel (I) overveier, eller et farmasøytisk preparat derav, administrert oralt eller parenteralt. Aller helst skjer administreringen oralt.
I henhold til oppfinnelsens anvendelser kan en enantiomer med Formel (I) som i det vesentlige er fri for andre enantiomerer, eller en enantiomerblanding der en enantiomer med Formel (I) overveier, eller et farmasøytisk preparat derav som beskrevet her, administreres separat, til forskjellige tidspunkter under terapiforløpet eller samtidig i oppdelt kombinasjon eller enkeltkombinasjonsformer. Fortrinnsvis kan en enantiomer med Formel (I) som i det vesentlige er fri for andre enantiomerer, eller en enantiomerblanding der en enantiomer med Formel (I) overveier, eller et farmasøytisk preparat, administreres i en enkelt daglig dose eller den totale daglige dose kan administreres via kontinuerlig avlevering eller i oppdelte doser to, tre eller fire ganger daglig.
Uttrykket "individ" slik det benyttes her henviser til et dyr, fortrinnsvis et pattedyr og aller helst et menneske, som er gjenstand for terapi, observasjon eller forsøk.
Uttrykket "terapeutisk effektiv mengde" betyr, slik det her benyttes, den mengde aktiv forbindelse eller farmasøytisk middel som eliciterer den biologiske eller medisinske respons i et vevsystem (fortrinnsvis et dyr, helst et pattedyr og aller helst et menneske) slik virkningen tilsiktes av en forsker, veterinær, lege eller annen relevant person, og som inkluderer lindring av symptomer på sykdommen eller lidelsen som behandles.
Slik uttrykket her benyttes er "preparat" ment å omfatte et produkt omfattende de spesifikke bestanddeler i de spesifiserte mengder så vel som et hvilket som helst produkt som direkte eller indirekte stammer fra en kombinasjon av de spesifiserte bestanddeler i de spesifiserte mengder.
For å fremstille et farmasøytisk preparat blir en enantiomer med Formel (I) som i det vesentlige er fri for andre enantiomerer, eller en enantiomerblanding der en enantiomer med Formel (I) overveier, som aktiv bestanddel, grundig blandet med en farmasøytisk bærer i henhold til konvensjonelle farmasøytiske teknikker der bæreren kan innta et vidt spektrum av former avhengig av den preparatform som ønskes for administrering (for eksempel oral eller parenteral). Egnede farmasøytisk akseptable bærere er velkjente i denne teknikk. Beskrivelser av noen av disse farmasøytisk akseptable bærere kan finnes i "The Handbook of Pharmaceutical Excipients", publisert av "American Pharmaceutical Association" og "the Pharmaceutical Society of Great Britain". Metoder for formulering av farmasøytiske preparater er beskrevet i tallrike publikasjoner som "Pharmaceutical Dosage Forms; Tablets", Second Edition, Revised and Expanded, vol. 1-3, utgitt av Lieberman et al; "Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications", vol. 1-2, utgitt av Avis et al; og "Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems", vol. 1-2, utgitt av Lieberman et al; publisert av Marcel Dekker, Inc.
Fortrinnsvis foreligger et farmasøytisk preparat i en enhetsdoseform som en tablett, pille, kapsel, kaplet, gelcap, lozenge, granul, pulver, steril parenteral oppløsning eller suspensjon, dosert aerosol- eller væskespray, dråpe, ampulle, autoinjektorinnretning eller suppositorier for administrering ad oral, intranasal, sublingual, intraokkulær, transdermal, parenteral, rektal, vaginal, inhalerings- eller insufflasjonsvei. Alternativt kan preparatet presenteres i form av former egnet for administrering en gang per uke eller en gang per måned eller kan tilpasses for å gi et preparat for intramuskulær injeksjon.
Ved fremstilling av et farmasøytisk preparat med fast doseringsform for oral administrering som tabletter, piller, kapsler, kapletter, gelcaps, lonzenger, granuler eller pulver (der hver inkluderer formuleringer for umiddelbar frigivning, tidsforskudd frigivning og opprettholdt frigivning), inkluderer egnede bærere og additiver uten begrensning diluenter, granuleringsmidler, lubrikanter, bindemidler, glidemidler, disintegreringsmidler og lignende. Hvis ønskelig kan tabletter være sukkerbelagt, gelatinbelagt, filmbelagt eller belagt med et enterisk belegg, alt ved hjelp av standardteknikker.
For fremstilling av en fast doseringsform blir den aktive bestanddel blandet med en farmasøytisk bærer (for eksempel konvensjonelle tabletteringsbestanddeler som diluenter, bindemidler, adhesiver, disintegreringsmidler, smøremidler, antiadhesjonsmidler og glidemidler). Søtnere og smaksstoffer kan settes til tyggbare, faste doseringsformer for å forbedre palatabiliteten for den orale doseringsform. I tillegg kan farvestoffer og belegg tilføres eller tilsettes den faste doseringsform for lettere identifisering av medikamentet eller for estetiske formål. Disse bærere formuleres med den farmasøytisk aktive bestanddel for å gi en nøyaktig, egnet dose av den farmasøytisk aktive bestanddel med en terapeutisk frigivningsprofil.
Ved fremstilling av et farmasøytisk preparat med en flytende doseringsform for oral, topisk eller parenteral administrering, kan det benyttes en hvilken som helst av de vanlige farmasøytiske media eller eksipienter. For flytende enhetsdoseformer som suspensjoner (det vil si kolloider, emulsjoner og dispersjoner) og oppløsninger, inkluderer egnede bærere og additiver, uten begrensning, farmasøytisk akseptable fuktemidler, dispersanter, flokkuleringsmidler, fortykkere, pH-kontrollmidler (det vil si buffere), osmotiske midler, farvestoffer, smaks- og duftstoffer, preserveringsmidler (det vil si for å kontrollere mikrobiell vekst og så videre) og en flytende bærer. Ikke alle komponentene ovenfor vil være nødvendige for hver enkelt flytende doseringsform. De flytende former der de nye preparater ifølge oppfinnelsen kan innarbeides for administrering oralt eller ved injeksjon inkluderer, men er ikke begrenset til vandige oppløsninger, egnede smakssatte siruper, vandige eller oljesuspensjoner samt smakssatte emulsjoner med spiselige oljer som bomullsfrø-, sesam-, kokosnøtt- eller jordnøttolje, så vel som eliksirer og tilsvarende farmasøytiske bærere.
Biologiske forsøkseksempler
Aktiviteten for en enantiomer med Formel (I) som i det vesentlige er fri for andre enantiomerer, for bruk ved terapi av neuropatisk smerte, ble evaluert i det følgende forsøkseksempel og skal være illustrerende uten begrensning.
Prosedyren som ble benyttet for å teste den antiallodyniske aktivitet for en enantiomer med Formel (I) som i det vesentlige var fri for andre enantiomerer, var den prosedyre for måling av allodyni som finnes i Chung modellen, se S.H: Kim og J.M. Chung "An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat", "Pain", 50, 355-363 (1992)).
Eksempel 1
Bedømmelse av antiallodynisk aktivitet ( manuelt pålagte Von Frey Prober)
Dyr
Patogenfrie albino Sprague-Dawley hannrotter med vekt 200 g ble ervervet fira Harlan Industries (Indianapolis, IN) og holdt ved en 12 timers lys-mørke cyklus (lyset slått på 06.00) i et klimakontrollert rom med næring og vann tilgjengelig ad libitum opptil tidspunktet for testingen og mat fjernet 18 timer før testing.
Kirurgisk prosedyre og måling av allodyni
Rottene ble anestetisert med isofluraninhaleringsanestesi. Den venstre lumbare spinalnerve ble på nivå L5 ligert tett (4-0 silkesutur) distalt til den dorsale rotganglion og før inngang til den skiatiske nerve, som beskrevet av Kim og Chung. Snittene ble lukket og rottene tillatt å komme seg under betingelser som beskrevet ovenfor. Denne prosedyre resulterer i mekanisk allodyni i den venstre bakpote. En "kontroll" eller "proforma" operasjon bestod, hvis den ble gjennomført, i en tilsvarende kirurgisk prosedyre som kun manglet sluttligeringen av spinalnerven. Mekanisk (taktil) allodyni ble bedømt ved å notere trykket ved hvilket den angjeldende pote (ipsilateralt til setet for nerveskade) ble trukket tilbake fra gradert stimuli (von Frey filamenter i området 4,0 til 148,1 mN), lagt på for hånd perpendikulært til plantaroverflaten av poten (mellom fotputene) gjennom gitterobservasjonsbur. En pote tilbaketrekningsterskel (PWT) ble bestemt ved sekvensielt å øke eller å redusere stimulusstyrker og å analysere tilbaketrekningsdata ved bruk av en Dixon ikkeparametrisk test som beskrevet av Chaplan et al CS.R. Chaplan, F.W. Bach, J.W. Pogrel, J.M. Chung og T.L. Yaksh "Quantitative Assessment of Tactile Allodynia in the Rat Paw", "J. Neurosci Meth", 53, 55-63 (1994)). Normale rotter, proformaopererte rotter og de kontralateralpote L5 ligerte rotter motstår minst 148,1 mN (ekvivalent med 15 g) trykk uten å respondere. Spinalnerve ligerte rotter responderte helt ned til 4,0 mN (ekvivalent med 0,41 g) trykk på den påvirkede pote. Rotter ble inkludert i studien kun hvis de ikke viste motordysfunksjon (det vil si at de ikke slepte poten etter seg eller lot den henge) og deres PWT var under 39,2 mN (ekvivalent med 4,0 g). PWT ble benyttet for å beregne prosent maksimalt mulig effekt (% MPE) i henhold til formelen:
Dataanalyse
Som oppsummert i tabell 1 nedenfor ble enantiaomeren med Formel (Ib), i det vesentlige fri for andre enantiomerer, bedømt på antiallodynisk aktivitet i Chung modellen av neuropatisk smerte ved en dose på 30 mg/kg, p.o., med responser målt 0.5, 1, 2 og 4 timer etter dosering. Enantiomeren med Formel (Ib), i det vesentlige fri for andre enantiomerer, viste en antiallodynisk aktivitet ved 30 min. etter dosering og responsene vendte tilbake til basislinjen i løpet av en time.
Under henvisning til Figur 1 var antiallodyniske responser doseavhengig på tvers av dosisområdet for enantiomeren med Formel (Ib) som var i det vesentlige fri for andre enantiomerer, fra rundt 5 mg/kg, p.o. til rundt 45 mg/kg p.o. med et maksimum MPE lik 60, observert ved den høyeste testede dose. Data som vist er fra testing 30 min. etter oral dosering, tidspunktet for toppantiallodynisk effekt, med N=5 dyr per dose. Den beregnede ED50verdi for enantiomeren med Formel (Ib) som var i det vesentlige fri for andre enantiomerer, var 30,8 mg/kg.
Eksempel 2
Bedømmelse av antiallodynisk aktivitet ( elektroniske Von Frey Prober)
Dyr
Patogenfrie Rj:Wistar (Han) hannrotter med kroppsvekt 300 - 380 g ble ervervet fra Elevage Janvier, 53940 Le Genest-Saint-Isle, Frankrike. Dyrene ble holdt på en 12 timers lys-mørke cyklus med lys fra 07.00 - 19.00 i en kontrollert omgivelsestemperatur på 21 ± 1 °C og en relativ fuktighet holdt ved 40-70 %. Dyrene hadde fri tilgang til næring (UAR 113) og ledningsvann inntil testing.
Kirurgisk prosedyre
Rottene ble anestetisert (natriumpentobarbital 40 mg/kg Lp.). En ligatur ble bundet stramt rundt de venstre L5- og L6-spinalnerver. Rottene fikk en i.m. injeksjon på 50 000 IU Penicillin (Diamant ) og ble tillatt rekonvalesens. Denne prosedyre resulterte i mekanisk allodyni i den venstre bakpote. To uker etter kirurgi og etter at den allodyniske tilstand var fullt utviklet, ble rottene underkastet konsekutiv taktilstimulering av både ikkelesjonerte og lesjonerte bakpoter.
Måling av allodyni
Dyrene ble anbragt på et hevet nettinggulv i Plexiglass bokser med dimensjonene 19 cm x 11,5 cm x 13 cm). Spissen av en elektronisk Von Frey probe (Bioseb, Modell 1610) ble så lagt på med økende trykk over de lesjonerte og ikkelesjonerte bakpoter og den kraft som var nødvendig for å indusere potetilbaketrekking ble automatisk notert. Før mottak av medikamentbehandling ble alle dyr underkastet en taktilstimulering og satt i behandlingsgrupper tilpasset på basis av smerteresponsen. Denne prosedyre ble gjennomført 3 timer for hver pote og den midlere potekraft ble beregnet ved å tilveiebringe basisbedømmelser per dyr. Data ble uttrykt som prosent endring (gjennomsnitt ± standardavvik) av effektivitetene fra kontrollene. Statistisk analyse ble gjennomført ved bruk av ikkeparret og parret Studenfs t tester.
Medikamentadministrering og testoppsett
Som oppsummert i Tabell 2 nedenfor ble en enantiomer med Formel (Ib), i det vesentlige fri for andre enantiomerer, bedømt ved dosene 10, 30 og 100 mg/kg (n=8), administrert p.o. i et volum på 5 ml/kg. 128 mg/kg morfin ble benyttet som referansesubstans. Kontrolldyrene mottok en p.o. administrering av bæreren. Testene ble gjennomført blindt 30,60 og 90 min. etter medikamentadministrering.
Dataanalyse
Enantiomeren med Formel (Ib), i det vesentlige fri for andre enantiomerer, øket gradvis men ikke dosisavhengig pote-tilbaketrekkingslatensene i de ligerte poter som respons på taktilstimulering ved 60 minutters målingen uten å påvirke den ikkeligerte pote. Disse effekter var signifikante ved de 2 høyeste doser (30 og 100 mg/kg) som ble testet og syntes mer markerte enn det som ble observert ved den positive morfinkontroll (38 % endring ved 128 mg/kg morfin). Den signifikante antiallodyniske effekt av en enantiomer med Formel (Ib) som er det vesentlige fri for andre enantiomerer, var ikke lenger til stede ved 90 min. etter dosering (ns: p verdier er ikke signifikant).
Claims (11)
1.
Anvendelse av en enantiomer med Formel (I) som i det vesentlige er fri for andre enantiomerer, eller en enantiomerisk blanding, der en enantiomer med Formel (I) overveier:
der
fenyl er substituert med X med ett til fem halogenatomer uavhengig valgt blant fluor, klor, brom og jod; og
Ri og R2uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og Cm alkyl; der Cm alkyl eventuelt er substituert med fenyl (hvori fenyl eventuelt er substituert med substituenter uavhengig valgt blant halogen, Cm alkyl, Cm alkoksy, amino, nitro og cyano),
for fremstilling av et medikament for forebygging eller terapi av smerte eller cluster- og migrenehodepineassosiert smerte.
2.
Anvendelse i følge krav 1, der fenyl er substituert med X med ett til fem halogenatomer uavhengig valgt blant fluor, klor, brom og jod; og
Ri og R2uavhengig er valgt fira gruppen bestående av hydrogen og Cm alkyl; der Cm alkyl eventuelt er substituert med fenyl (hvori fenyl eventuelt er substituert med substituenter uavhengig valgt blant halogen, Cm alkyl, Cm alkoksy, amino, nitro og cyano), for forebygging eller terapi av neuropatisk smerte.
3.
Anvendelse i følge krav 1, der fenyl er substituert med X med ett til fem halogenatomer uavhengig valgt blant fluor, klor, brom og jod; og
Ri og R2uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og Cm alkyl; der Cm alkyl eventuelt er substituert med fenyl (hvori fenyl eventuelt er substituert med substituenter uavhengig valgt blant halogen, Cm alkyl, Cm alkoksy, amino, nitro og cyano),
for forebygging eller terapi av cluster- og migrenehodepineassosiert smerte.
4.
Anvendelse ifølge krav 1 av en enantiomer med Formel (I) som i det vesentlige er fri for andre enantiomerer i form av en enantiomer med Formel (Ia) som i det vesentlige er fri for andre enantiomerer, eller er en enantiomerisk blanding der en enantiomer med Formel (Ia) overveier:
der
Ri og R2uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og Cm alkyl; der Cm alkyl eventuelt er substituert med fenyl (der fenyl eventuelt er substituert med substituenter uavhengig valgt blant halogen, Cm alkyl, Cm alkoksy, amino, nitro og cyano).
5.
Anvendelse ifølge krav 4, der en enantiomer med Formel (Ia) overveier i en grad av rundt 98 vekt-% eller større.
6.
Anvendelse ifølge krav 1 av en enantiomer med Formel (I) som i det vesentlige er fri for andre enantiomerer i form av en enantiomer med Formel (Ib) som i det vesentlige er fri for andre enantiomerer, eller er en enantiomerisk blanding der en enantiomer med Formel (Ib) overveier:
7.
Anvendelse ifølge krav 6, der en enantiomer med Formel (Ib) overveier i en grad av rundt 98 vekt-% eller større.
8.
Anvendelse ifølge krav 2 av en enantiomer med Formel (I) som i det vesentlige er fri for andre enantiomerer i form av en enantiomer med Formel (Ib) som i det vesentlige er fri for andre enantiomerer, eller er en enantiomerisk blanding der en enantiomer med Formel (Ib) overveier:
9.
Anvendelse ifølge krav 8, der en enantiomer med Formel (Ib) overveier i en grad av rundt 98 vekt-% eller større.
10.
Anvendelse ifølge krav 3 av en enantiomer med Formel (I) som i det vesentlige er fri for andre enantiomerer i form av en enantiomer med Formel (Ib) som i det vesentlige er fri for andre enantiomerer, eller er en enantiomerisk blanding der en enantiomer med Formel (Ib) overveier:
11.
Anvendelse ifølge krav 1, der den terapeutisk effektive mengde er fra rundt 0,01 mg/kg/dose til rundt 100 mg/kg/dose.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US21965700P | 2000-07-21 | 2000-07-21 | |
| PCT/US2001/022322 WO2002007822A2 (en) | 2000-07-21 | 2001-07-16 | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20030299D0 NO20030299D0 (no) | 2003-01-20 |
| NO20030299L NO20030299L (no) | 2003-03-12 |
| NO330055B1 true NO330055B1 (no) | 2011-02-14 |
Family
ID=22820176
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20030299A NO330055B1 (no) | 2000-07-21 | 2003-01-20 | Karbamatforbindelser til anvendelse for fremstilling av et medikament for forebygging eller terapi av neuropatisk smerte samt cluster- og migrenehodepineassosiert smerte |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20020107283A1 (no) |
| EP (1) | EP1305082B1 (no) |
| JP (1) | JP5271473B2 (no) |
| KR (1) | KR100792814B1 (no) |
| CN (1) | CN1250213C (no) |
| AT (1) | ATE267629T1 (no) |
| AU (2) | AU7349301A (no) |
| BG (1) | BG107529A (no) |
| BR (1) | BR0112713A (no) |
| CA (1) | CA2416819C (no) |
| CZ (1) | CZ2003445A3 (no) |
| DE (1) | DE60103546T2 (no) |
| DK (1) | DK1305082T3 (no) |
| EA (1) | EA005648B1 (no) |
| ES (1) | ES2221651T3 (no) |
| HU (1) | HUP0302940A3 (no) |
| IL (2) | IL154052A0 (no) |
| MX (1) | MXPA03000619A (no) |
| MY (1) | MY127317A (no) |
| NO (1) | NO330055B1 (no) |
| NZ (1) | NZ523851A (no) |
| PL (1) | PL365701A1 (no) |
| PT (1) | PT1305082E (no) |
| SK (1) | SK1962003A3 (no) |
| TR (1) | TR200401511T4 (no) |
| UA (1) | UA74195C2 (no) |
| WO (1) | WO2002007822A2 (no) |
| ZA (1) | ZA200301403B (no) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE493125T1 (de) | 2001-02-27 | 2011-01-15 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Carbamatverbindungen zur behandlung von schmerz |
| MXPA04000555A (es) * | 2001-07-16 | 2005-06-20 | Johnson & Johnson | Compuestos de carbamato para utilizarse en la prevencion o tratamiento del dolor neuropatico y el dolor asociado con la cefalea acuminada y migranosa. |
| CN1259911C (zh) | 2001-07-16 | 2006-06-21 | 奥索-麦克尼尔药品公司 | 用于预防或治疗神经性疼痛和丛集性头痛及偏头痛性疼痛的氨基甲酸酯化合物 |
| US20040087642A1 (en) * | 2002-10-24 | 2004-05-06 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising a JNK inhibitor for the treatment, prevention, management and/or modification of pain |
| US7323443B2 (en) * | 2002-12-12 | 2008-01-29 | Agennix Inc. | Lactoferrin in the reduction of pain |
| US7183381B2 (en) * | 2004-10-26 | 2007-02-27 | Agennix, Inc. | Composition of lactoferrin related peptides and uses thereof |
| AU2006206778A1 (en) * | 2005-01-20 | 2006-07-27 | Schuchean Chien | Methods for QT interval control |
| NZ570805A (en) | 2006-03-30 | 2011-10-28 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine comprising Type 5 and Type 8 capsular polysaccharides from Staphyloccocus aureus |
| EA200970368A1 (ru) * | 2006-10-10 | 2009-10-30 | Янссен Фармацевтика Нв | Новый кристалл (s)-(+)-2-(2-хлорфенил)-2-гидроксиэтилкарбамата |
| US8609849B1 (en) | 2010-11-30 | 2013-12-17 | Fox Chase Chemical Diversity Center, Inc. | Hydroxylated sulfamides exhibiting neuroprotective action and their method of use |
| US20150057351A1 (en) * | 2013-08-22 | 2015-02-26 | Sucampo Ag | Method for treating neuropathic pain |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3278380A (en) * | 1962-02-06 | 1966-10-11 | Armour Pharma | Methods of calming employing diphenyl hydroxy carbamate compounds |
| US3265728A (en) * | 1962-07-18 | 1966-08-09 | Armour Pharma | Substituted phenethyl carbamates |
| HU191549B (en) * | 1984-04-11 | 1987-03-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 1-/6-/2 comma above-substituted-5 comma above, 6 comma above, 7 comma above, 8 comma above-tetrahydro-4 comma above-oxo-quinazolino//-3,4-dihydro-6,7-disubstituted-isoquinoline derivatives |
| US4868190A (en) * | 1988-12-27 | 1989-09-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-pyridinyl-9H-carbazol-9-amines |
| GB9518027D0 (en) * | 1995-09-05 | 1995-11-08 | Wellcome Found | Pharmacologically active compound |
| US5698588A (en) * | 1996-01-16 | 1997-12-16 | Yukong Limited | Halogen substituted carbamate compounds from 2-phenyl-1,2-ethanediol |
| WO1998055474A1 (fr) * | 1997-06-05 | 1998-12-10 | Sanofi-Synthelabo | Derives de 5-naphtalen-1-yl-1,3-dioxane, leur preparation et leur application en therapeutique |
| ATE369130T1 (de) * | 2001-02-27 | 2007-08-15 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Carbamatverbindungen zur vorbeugung und behandlung von bewegungsstörungen |
| BR0207829A (pt) * | 2001-02-27 | 2004-06-22 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Composto de carbamato para uso na prevenção ou tratamento de distúrbios psicóticos |
| ES2262801T3 (es) * | 2001-02-27 | 2006-12-01 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Uso de un compuesto de carbamato para la prevencion o el tratamiento de trastorno bipolar. |
-
2001
- 2001-07-16 US US09/906,251 patent/US20020107283A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-16 AU AU7349301A patent/AU7349301A/xx active Pending
- 2001-07-16 HU HU0302940A patent/HUP0302940A3/hu unknown
- 2001-07-16 DE DE60103546T patent/DE60103546T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-16 UA UA2003010559A patent/UA74195C2/uk unknown
- 2001-07-16 JP JP2002513552A patent/JP5271473B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-16 MX MXPA03000619A patent/MXPA03000619A/es active IP Right Grant
- 2001-07-16 EP EP01952773A patent/EP1305082B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-16 CN CNB01815798XA patent/CN1250213C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-16 AT AT01952773T patent/ATE267629T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-07-16 KR KR1020037000914A patent/KR100792814B1/ko active IP Right Grant
- 2001-07-16 WO PCT/US2001/022322 patent/WO2002007822A2/en active IP Right Grant
- 2001-07-16 TR TR2004/01511T patent/TR200401511T4/xx unknown
- 2001-07-16 ES ES01952773T patent/ES2221651T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-16 CZ CZ2003445A patent/CZ2003445A3/cs unknown
- 2001-07-16 PL PL01365701A patent/PL365701A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-07-16 CA CA2416819A patent/CA2416819C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-16 PT PT01952773T patent/PT1305082E/pt unknown
- 2001-07-16 IL IL15405201A patent/IL154052A0/xx unknown
- 2001-07-16 SK SK196-2003A patent/SK1962003A3/sk unknown
- 2001-07-16 AU AU2001273493A patent/AU2001273493B2/en not_active Ceased
- 2001-07-16 BR BR0112713-6A patent/BR0112713A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-07-16 NZ NZ523851A patent/NZ523851A/en unknown
- 2001-07-16 DK DK01952773T patent/DK1305082T3/da active
- 2001-07-16 EA EA200300042A patent/EA005648B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-07-20 MY MYPI20013443 patent/MY127317A/en unknown
-
2003
- 2003-01-20 IL IL154052A patent/IL154052A/en unknown
- 2003-01-20 NO NO20030299A patent/NO330055B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-02-05 BG BG107529A patent/BG107529A/bg unknown
- 2003-02-20 ZA ZA200301403A patent/ZA200301403B/en unknown
-
2004
- 2004-06-15 US US10/868,633 patent/US20040266866A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-02-18 US US11/194,876 patent/US20060183795A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-07-20 US US12/505,765 patent/US20090281179A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20080035565A (ko) | 수면-각성 장애의 치료 | |
| US20090281179A1 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache associated pain | |
| AU2001273493A1 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain | |
| US20050250847A1 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain | |
| JP4362368B2 (ja) | 神経因性疼痛および群発および偏頭痛に伴う疼痛の防止または処置に使用するためのカルバメート化合物 | |
| AU2002322442B2 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain | |
| AU2002354909A1 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain | |
| AU2002322442A1 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain | |
| ZA200401156B (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |