NO328628B1 - Fremgangsmate for syntetisering av camptothecin relaterte forbindelser - Google Patents
Fremgangsmate for syntetisering av camptothecin relaterte forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO328628B1 NO328628B1 NO20033579A NO20033579A NO328628B1 NO 328628 B1 NO328628 B1 NO 328628B1 NO 20033579 A NO20033579 A NO 20033579A NO 20033579 A NO20033579 A NO 20033579A NO 328628 B1 NO328628 B1 NO 328628B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- mixture
- reagent
- accordance
- stirring
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 201
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 35
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 title description 4
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 title 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 title 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 26
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 25
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims description 17
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims description 17
- HHCZNCHGYNRIBP-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-5-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC(O)=CC=C1N HHCZNCHGYNRIBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 15
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 claims description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 13
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 10
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 8
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 claims description 7
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 claims description 7
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 7
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 30
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 14
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 aryl isonitrile Chemical class 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XLYPHUGUKGMURE-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-2-nitrobenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C=O)=C1 XLYPHUGUKGMURE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 229960000779 irinotecan hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000007154 radical cyclization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- PUAQLLVFLMYYJJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropiophenone Chemical compound CC(N)C(=O)C1=CC=CC=C1 PUAQLLVFLMYYJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LILVVZJBGYMAKS-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-5-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C([N+](=O)[O-])=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 LILVVZJBGYMAKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSGYTJNNHPZFKR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropanenitrile Chemical compound OCCC#N WSGYTJNNHPZFKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEMFHJFNJPXYOE-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-1h-pyridin-2-one Chemical compound OC1=NC=CC=C1I YEMFHJFNJPXYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQKIFRSZGVLWSK-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-2-methoxy-6-trimethylsilylpyridine-3-carbaldehyde Chemical compound COC1=NC([Si](C)(C)C)=CC(I)=C1C=O NQKIFRSZGVLWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000759905 Camptotheca acuminata Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000531785 Rhynochetos jubatus Species 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- MXZQOTDQZBUTHH-UHFFFAOYSA-M [I-].[Mg+]C=C Chemical compound [I-].[Mg+]C=C MXZQOTDQZBUTHH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- CRGRWBQSZSQVIE-UHFFFAOYSA-N diazomethylbenzene Chemical compound [N-]=[N+]=CC1=CC=CC=C1 CRGRWBQSZSQVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N dibenzyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- XJTQJERLRPWUGL-UHFFFAOYSA-N iodomethylbenzene Chemical compound ICC1=CC=CC=C1 XJTQJERLRPWUGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052743 krypton Inorganic materials 0.000 description 1
- DNNSSWSSYDEUBZ-UHFFFAOYSA-N krypton atom Chemical compound [Kr] DNNSSWSSYDEUBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJMWREDHKRHWQI-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH-]=C IJMWREDHKRHWQI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011702 manganese sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000007079 manganese sulphate Nutrition 0.000 description 1
- SQQMAOCOWKFBNP-UHFFFAOYSA-L manganese(II) sulfate Chemical compound [Mn+2].[O-]S([O-])(=O)=O SQQMAOCOWKFBNP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SCVOEYLBXCPATR-UHFFFAOYSA-L manganese(II) sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Mn+2].[O-]S([O-])(=O)=O SCVOEYLBXCPATR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 description 1
- GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N neon atom Chemical compound [Ne] GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052756 noble gas Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001668 nucleic acid synthesis Methods 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229910052704 radon Inorganic materials 0.000 description 1
- SYUHGPGVQRZVTB-UHFFFAOYSA-N radon atom Chemical compound [Rn] SYUHGPGVQRZVTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUGZEDSDRBMZMY-UHFFFAOYSA-N trihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.O.Cl CUGZEDSDRBMZMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 1
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C221/00—Preparation of compounds containing amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
- C07C205/20—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C205/21—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C205/22—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having one nitro groups bound to the ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
- C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
- C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/44—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by —CHO groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
- C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Framgangsmåte for å framstille mellomprodukt relatert til syntese av camptothesin-analoger med anti-svulst aktivitet, og bruk av mellomproduktene, samt en total syntese av camptothesin-analoger.
Bakgrunn
Camptothesin (heretter omtalt som CPT) isolert fra bark, rot, frukt, løv og lignende fra Camptotheaca acuminata av kinesisk opprinnelse, er et pentasyklisk alkaloid og er kjent for å vise anti-svulst aktivitet ved inhibering av nukleinsyre-syntese. I mellomtiden, med hensyn til et camptothesin-derivat, er det rapportert induksjon av diare og lignende som en bieffekt (Gann to Kagu Ryohou 17, s 115-120,1990), hvilket gir et problem ved å forårsake sykdommer i mage- og tarmsystemet, og derfor har ulike typer derivater blitt vurdert for å redusere toksiteten, for å øke effekten, osv.
Derfor har oppfinnerne allerede rapportert 7-etyl-10-[4-[l-piperidino)-l-piperidino]karbonyloksycamptothesin-hydroklorid-trihydrat (heretter omtalt som CPT-11), det vannløselige semisyntetiske derivatet av CPT, som en forbindelse med redusert giftighet sammenlignet med CPT, og det blir for nåværende mye brukt som anti-svulst forbindelsen (generelt navn; irinotecan-hydroklorid).
Camptothesin-analoger så som CPT-11 kan utledes ved en kjemisk modifisering av CPT fra naturlige materialer.
På grunn av ekstremt lav mengde CPT fra naturlige materialer så som Camptotheca acuminata som er start-materialet, er det imidlertid forventet, grunnet økende etterspørsel av CPT-11 som er et nyttig derivat og lignende, at tilstrekkelig tilførsel av CPT blir vanskelig, til tross for et visst omfang av start-material-tilførselen så som nyplanting. Selv om den totale syntesen også blir gransket, er det den foreliggende situasjonen at den ennå ikke har vært i praktisk bruk.
Som en prosess for total syntese er framgangsmåten av Shen, W. et al kjent, representert i reaksjonskjema under, via Friedlånder reaksjonen av aminopropionfenon og det trisykliske ketonet (J. Org. Chem. 19936, 58, 611-617, "Concise Total Syntheses of Dl-Camptothesin and Related Anticancer Drugs."), selv om det er problemer med at trinnene er langsomme, utbyttene ikke er tilstrekkelige og bare racematen blir syntetisert.
I mellomtiden, selv om Curran, D.P. et al utførte en total syntese ved framgangsmåten som benytter en kaskade-radikal syklisering av aryl-isonitrilet og iodopyridonet representert av reaksjons-skjemaet nedenfor (Chem. Eur. J. 1998,4, 67-83 "A General Synthetic Approch to the (20S)-Camptothesin Family of Antitumor Agents by a Regiocontrolled Cascade Radical Cyclization of Aryl Isonitriles."), er det påpekt problemer hvorved utbyttet av sykliserings-reaksjonen ikke er tilstrekkelig og avbeskyttelse av beskyttelses-gruppen er nødvendig etter sykliseringen.
I tillegg, selv om Curran, D.P. et al syntetiserte 4-iod-2-metoksy-6-trimetylsilylpyridin--3-karbaldehyd, hvilket er et mellomprodukt i syntesen av den trisykliske ketondelen av CPT-analoger, i samsvar med skjemaet nedenfor,
er denne framgangsmåten meget farlig på grunn av behovet for bruk av t-BuLi, som er lett antennelig, i store mengder industrielt, og en nødvendig reaksjonstemperatur på 78°C, hvilket gjør det umulig å forstørre serie-størrelsen. Dessuten, på grunn av behovet for en komplisert temperatur-styring i det totale reaksjons-systemet, var det ikke noe industrielt praktisk reaksjons-system.
Oppfinnelsen
Det er et formål for oppfinnelsen å framskaffe effektivt CPT, som er start-material for irinotecan-hydroklorid og ulike typer camptothesin-derivater, og camptothesin-analoger så som 7-etyl-10-hydroksycamptothesin, som er et nøkkel-mellomprodukt i irinotekan-hydroklorid-syntesen, i en praktisk total-syntese. Det er et særlig formål av oppfinnelsen å syntetisere et mellomprodukt henholdsvis tilsvarende AB-ringdelen av camptothesin skjelettet, og dessuten å syntetisere camptothesin-analoger ved bruk av dette mellomproduktet.
I lys av disse omstendighetene, gjorde oppfinnerne en omfattende forskning, og med hensyn til AB-ring-delen, dannet de forbindelse (a) (5-hydroksy-2-nitrobenzaldehyd):
start-materiale, og de fant et hjelpemiddel for å framskaffe CPT og dets derivater stabilt ved en effektiv framstilling av 2'-amino-5'-hydroksy-propiofenon tilsvarende AB-ringdelen av CPT-skjelettet. Oppfinnelsen angår nemlig en framgangsmåte for framstilling av 2'-amino-5'-hydroksypropiofenon tilsvarende AB-ringen av CPT-skjelettet, i samsvar med ruten
(hvor R representerer en beskyttende gruppe.).
Oppfinnelsen angår særlig en framgangsmåte for framstilling av 2'-amino-5'-hydroksypropiofenon for å syntetisere camptothesin-analoger, hvor det fra forbindelse (a):
framstilles forbindelse (b): og fra forbindelse (b), framstilles forbindelse (c): og fra forbindelse (c), framstilles forbindelse (d): og fra forbindelse (d), framstilles forbindelse (e):
karakterisert ved at R er en beskyttende gruppe som også kan avbeskyttes ved katalytisk reduksjon.
Oppfinnelsen angår også prosessen ovenfor, karakterisert ved at den beskyttende gruppen som kan avbeskyttes ved en katalytisk reduksjon, er en benzyl-gruppe.
Oppfinnelsen angår også prosessen ovenfor, karakterisert ved at den inneholder ett eller flere trinn fra gruppen omfattende
(1) et trinn for å oppnå forbindelse (b), ved å blande forbindelse (a), en benzylerings-forbindelse og en base, og å røre blandingen i løsningsmiddel under reflux, (2) et trinn for å oppnå forbindelse (c) ved å dryppe Grignard-reagent i forbindelse (b) under en inert gassatmosfære, (3) et trinn for å oppnå forbindelse (d) ved å blande forbindelse (c) og en oksiderende
forbindelse og å røre blandingen,
(4) et trinn for å oppnå forbindelse (e) ved en katalytisk reduksjon av forbindelse (d).
Oppfinnelsen angår videre framgangsmåten ovenfor hvorved løsningsmidlet i trinn (1) er dimetylformamid.
Oppfinnelsen angår også framgangsmåten ovenfor hvorved Grignard-reagenten i trinn (2) er vinyl-magnesium-bromid.
Oppfinnelsen angår dessuten framgangsmåten ovenfor hvorved den oksiderende forbindelsen i trinn (3) er Jones reagent, mangandioksid eller TEM PO-(2,2,6,6-tetrametylpiperidin-l-oksyl)-natriumhypokloritt.
Oppfinnelsen angår også en forbindelse representert av formel (c<1>):
(hvor Bn er en benzyl-gruppe.).
Oppfinnelsen angår dessuten en forbindelse representert av formelen (d<1>):
(hvor Bn er en benzyl-gruppe.).
Oppfinnelsen er også en framgangsmåte for framstilling av 2'-amino-5'-hydroksypropiofenon for å syntetisere camptothesin-analoger, hvorved det fra forbindelse (a),
framstilles forbindelse (c"): og fra forbindelse (c)" framstilles forbindelse (d"): og fra forbindelse (d") framstilles forbindelse (e): Oppfinnelsen angår dessuten framgangsmåten ovenfor, karakterisert ved at den inneholder ett eller flere trinn valgt fra gruppen bestående av (1) et trinn for å oppnå forbindelse (c") ved å dryppe Grignard-reagent i forbindelse (a) under en inert gassatmosfære; (2) et trinn for å oppnå forbindelse (d") ved å blande forbindelse (c") og en oksiderende forbindelse og å røre blandingen, og (3) et trinn for å oppnå forbindelse (e) ved en katalytisk reduksjon av forbindelse (d").
Oppfinnelsen angår også framgangsmåten ovenfor hvorved Grignard-reagenten i trinn (1) er vinyl-magnesium-bromid.
Oppfinnelsen angår dessuten framgangsmåten ovenfor hvorved den oksiderende forbindelsen i trinn (2) er Jones reagent, mangandioksid eller TEMPO-natrium-hypokloritt.
Oppfinnelsen angår også bruk av 2'-amino-5'-hydroksypropiofenon, som er oppnådd ved framgangsmåten ovenfor, til framstilling av camptothesin-analoger.
Oppfinnelsen angår dessuten en framgangsmåte for framstilling camptothesin-analoger, omfattende reaksjonen av 2'-amino-5'-hydroksypropiofenon oppnådd ved prosessen ovenfor, og et trisyklisk keton.
Oppfinnelsen gjør det mulig å effektiv framstille 2'-amino-5'-hydroksypropiofenon tilsvarende AB ring-delen av CPT-skjelettet, ved å tilpasse disse bestanddelene, og gjør det mulig å ta en hel syntese av CPT i praktisk bruk. I tillegg, med hensyn til mellomproduktene forbindelse (c<1>) og forbindelse (d<1>) i framgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen, er det ennå ingen rapport om deres syntese, og de er derfor nyttige nye forbindelser.
Med hensyn til syntesen av2'-amino-5'-hydroksypropiofenon av AB-ringen i CPT-skjelettet, omfatter en framgangsmåte for framstilling av 2'-amino-5'-hydroksypropiofenon ett eller flere av de følgende trinn: (1) et trinn for å syntetisere 5-benzyloksy-2-nitrobenzaldehyd (forbindelse (b<1>)) fra
5-hydroksy-2-nitrobenzaldehyd (forbindelse (a)),
(2) et trinn for å syntetisere l-(5-benzyloksy-2-nitrofenol)-2-propen-l-ol (forbindelse (c<1>)) fra forbindelse (b<1>), (3) et trinn for å syntetisere l-(5-benzyloksy-2-nitrofenol)-2-propen-l-on (forbindelse (d<1>)) fra forbindelse (c<1>), og (4) et trinn for å syntetisere 2'-amino-5'-hydroksypropiofenon (forbindelse (e)) fra forbindelse (d').
Som en typisk syntetisk rute, er den følgende syntetiske ruten vist:
(hvor R er en beskyttende gruppe som kan avbeskyttes ved en katalytisk reduksjon).
I oppfinnelsen, i tilfelle R er en beskyttende gruppe som kan avbeskyttes ved en katalytisk reduksjon, er den ikke spesielt begrenset til, men typiske eksempler er benzyleter-type beskyttende grupper så som benzyl, metoksybenzyl, 2,6-dimetylbenzyl eller 4-nitrobenzyl-grupper og benzyl ka rbonat-type beskyttende grupper så som benzyloksykarbonyl grupper, selv om en benzyl-gruppe er forventet benyttet, særlig med hensyn på reagent-kostnader.
Videre, med hensyn på forbindelse (a) som er start-materialet, kan det benyttes en som er syntetisert ved en kjent framgangsmåte, som er kjemisk konvertert fra en tilsvarende forbindelse, som er isolert og renset fra ulike typer naturlige materialer, og naturlige materialer som inneholder forbindelse (a). En kommersielt tilgjengelig reagent kan også benyttes.
I det følgende vil trinnene (1) til (4) ovenfor forklares mer spesifikt.
I trinn (1), bli forbindelse (a) løst eller suspendert i løsningsmiddel, etterfulgt av tilsats av en benzylerings-forbindelse og en base, og oppvarming under røring for å framskaffe forbindelse (b).
Som løsningsmiddel kan N,N-dimetylformamid (DMF), d ime ty Isulf oksid, kloroform, acetonitril, etanol, vann og lignende benyttes, og DMF er foretrukket med hensyn til løselighet og reaktivitet.
Den benyttete mengden av DMF kan være tre eller flere ganger mer enn mengden av
forbindelse (a), fortrinnsvis i området 3 til 20 ganger mer.
Som benzylerings-reagent kan enhver hensiktsmessig benyttes, dersom det er vanlig at den benyttes. Illustrerende som spesifikke eksempler er benzylklorid, benzylbromid, benzyliodid, fenyldiazometan, dibenzyl-karbonat og lignende, og særlig kan det forventes at benzylklorid benyttes.
Den benyttete mengden benzylerings-reagent kan med fordel utarbeides i samsvar med reagenten, selv om det i tilfeller for bruk av f.eks. benzylklorid, benyttes 1 til 5 ekvivalenter basert på mengden forbindelse (a), fortrinnsvis 1 til 2 ekvivalenter.
Som en base kan enhver hensiktsmessig benyttes, dersom det er vanlig at den benyttes. Illustrerende som spesifikke eksempler er kaliumkarbonat, natriumkarbonat, cesiumkarbonat, natriumhydroksid, kaliumhydroksid og lignende og særlig kan det forventes at kaliumkarbonat benyttes.
Mengden brukt base kan med fordel utarbeides i samsvar med reagenten, selv om det i tilfeller for bruk av kaliumkarbonat, benyttes 1 til 10 ekvivalenter basert på forbindelse (a), fortrinnsvis 1 til 4 ekvivalenter.
Som en oppvarmings-temperatur er den i området 60 til 100°C, fortrinnsvis 60 til 80°C.
I tillegg er reaksjonstiden i området 0,5 til 24 timer, fortrinnsvis 1 til 20 timer.
I trinn (2) oppnås forbindelse (c) ved å dryppe Grignard-reagent i forbindelse (b) under en inert gassatmosfære.
Som en inert gass, kan enhver benyttes i tilfelle det er edelgass så som argon, helium, neon, krypton, xenon, radon og lignende, eller en gass med lav reaktivitet så som nitrogen, og argon eller nitrogen er foretrukket særlig med hensyn på kostnader.
Som Grignard-reagent kan enhver hensiktsmessig benyttes, dersom det er vanlig at den benyttes. Illustrerende som spesifikke eksempler er vinylmagnesium-bromid, vinyl-magnesium-klorid, vinylmagnesium-iodid og lignende, og særlig kan det forventes at vinyl-magnesium-bromid benyttes.
Den benyttete mengden Grignard-reagent kan utarbeides i samsvar med reagenten, selv om det i tilfelle for eksempel for vinylmagnesiumbromid, er vanlig å benytte 1 til 2 ekvivalenter basert på den av forbindelse (b), fortrinnsvis 1 til 1,5 ekvivalenter.
I tilfelle Grignard-reagent dryppes i forbindelse (b) løsning eller tvert i mot forbindelse (b) løsning dryppes i Grignard-reagent, er syntesen av forbindelse (c) mulig, selv om, for å redusere produksjonen av den reduserte typen biprodukt (heretter beskrevet om forbindelse (f))
(hvor R er en beskyttende gruppe som kan avbeskyttes ved en katalytisk reduksjon.), er foretrukket å dryppe Grignard-reagent i forbindelse (b) løsningen.
Som mengde benyttet løsningsmiddel i reaksjonen, kan f.eks. tet ra hyd rof uran (heretter referert til som TH F) være i en mengde på 10 til 100 ganger, og for å redusere særlig produksjonen av alkohol, er det foretrukket en mengde på 50 til 100 ganger.
Reaksjons-temperaturen er fortrinnsvis ikke mer enn 10°C, og for å redusere særlig produksjonen av alkohol, er -78 til -40°C særlig foretrukket.
Reaksjons-perioden er 0,1 til 3 timer, og særlig, foretrukket, er den 0,5 til 1 time.
I trinn (3) kan forbindelse (d) oppnås ved å blande forbindelse (c) med en oksiderende forbindelse og røre blandingen.
Som en oksiderende forbindelse kan enhver hensiktsmessig benyttes, dersom det er vanlig at den benyttes. Illustrerende for slike oksiderende forbindelser er f.eks. mangandioksid, Dess-Martin Periodiane, Jones reagent (NazC^Cb/F^SO,,), PCC, PDC, DMSO/ oksalyl-klorid/trietylamin (Swern oksidering), TEMPO-natrium hypokloritt og lignende, og særlig kan mangandioksid, Dess-Martin Priodinane, Jones reagent ogTEMPO-natriumhypokloritt med fordel benyttes.
Med hensyn til disse oksiderende forbindelsene, blir det fortrinnsvis benyttet en som er framstilt rett før bruk, og i tilfelle av f.eks. mangandioksid kan det forventes at en som er framstilt rett før bruk fra kalium-permanganat og mangansulfat, benyttes.
Mengden brukt oksiderende forbindelse kan med fordel utarbeides i samsvar med reagenten, selv om det i tilfeller for bruk av mangandioksid, benyttes 2 til 50 ganger basert på forbindelse (c), fortrinnsvis 4 til 10 ganger.
Som løsningsmiddel kan for eksempel kloroform, metylenklorid, etylacetat, benzen, toluen, og lignende hensiktsmessig benyttes, og særlig er kloroform og metylenklorid foretrukket.
Mengden brukt løsningsmiddel er 5 til 50 ganger, fortrinnsvis 10 til 20 ganger.
Reaksjonstiden er videre 1 til 48 timer og særlig er 1 til 18 timer foretrukket.
I trinn (4), kan forbindelse (e) oppnås ved en katalytisk reduksjon av forbindelse (d).
Som en katalysator for reduksjon av palladium-karbon, kan palladium-hydroksid-karbon, rhodium-alumina og lignende hensiktsmessig benyttes, og er særlig palladium-karbon og palladium-hydroksid-karbon foretrukket.
Den benyttete mengden av en katalysator for reduksjon er 0,01 til 0,5 ekvivalent basert på den av forbindelse (d), fortrinnsvis 0,05 til 0,2 ekvivalent.
Som løsningsmiddel kan ethvert hensiktsmessig benyttes, dersom det er vanlig at det benyttes, selv om etylacetat er foretrukket med hensyn til løselighet.
Den benyttete mengden løsningsmiddel er 5-50 ganger, fortrinnsvis 10-20 ganger.
I tillegg er reaksjonstiden er 0,1 til 24 timer og særlig foretrukket, er den 1 til 3 timer.
I stedet for å syntetisere forbindelse (e) via trinnene (1) til (4) ovenfor, kan fra forbindelse (a):
forbindelse (c") framstilles, og fra forbindelse (c") kan forbindelse (d") framstilles, og fra forbindelse (d") kan forbindelse (e)
framstilles. I denne syntetiske ruten kan forbindelse (c") oppnås ved å dryppe Grignard-reagent i forbindelse (a) under en inert atmosfære. Videre kan forbindelse (d") oppnås ved å blande forbindelse (c") og en oksiderende forbindelse, og å røre blandingen, og forbindelse (e) kan oppnås ved en katalytisk reduksjon av forbindelse (d"). Her er Grignard-reagenten og den oksiderende forbindelsen som kan benyttes, de samme som de i trinn (2) og (3) ovenfor. I denne syntetiske ruten, kan syntesen av AB ring-delen enkelt utføres, ettersom det ikke benyttes noen beskyttende gruppe.
Camptothesin-analogene kan videre framstilles ved å reagere forbindelse (e) fra trinn (4) eller den syntetiske ruten nettopp beskrevet, med et trisyklisk keton, selv om det som et slikt trisyklisk keton for eksempel kan benyttes forbindelse (h):
I det følgende vil oppfinnelsen bli illustrert i detalj med eksempler, men oppfinnelsen skal ikke begrenses til disse.
Eksempel 1 Syntese av forbindelse ( b')
hvor Bn er en benzyl-gruppe.
Forbindelse (a) (38,5 g, 0,230 mol) ble løst i 116 ml DMF eller aceton. Kaliumkarbonat (33,4 g, 0,242 mol, 2,1 ekv) og 27,8 ml (0,242 mol, 1,05 ekv) eller 59,95 ml (0,461 mol, 2 ekv) benzylklorid ble satt til den rørte løsningen av forbindelse (a) ved romtemperatur, under argonatmosfære. Etter tilsatsen ble blandingen varmet ved 60°C og rørt kraftig i 20 timer med periodiske kontroller av mengden av forbindelse (a). Etter at forbindelse (a) ikke ble påvist mer, ble blandingen filtrert med sug.
Det faste materialet ble vasket med samme løsningsmiddel som ble brukt i reaksjonen. Filtratet og skyllingen ble slått sammen, og løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk. Vann (300 ml) ble satt til resten. Blandingen ble rørt og bunnfallet ble filtrert med sug og lufttørket. Etter lufttørking ble det filtrerte materialet løst i 170 ml etylacetat. Denne løsningen ble satt til 1 liter heksan, under røring. Det utfelte faste materialet ble filtrert med sug, vasket med 300 ml av en blanding av etylacetat og heksan (1:10) og tørket under redusert trykk.
Forsøk (Exp.) 1 og 2 ble forskjellsbehandlet i mengden benzylklorid, og i forsøk 3 ble aceton benyttet som reaksjons-løsningsmiddel.
Som vist i tabell 1, var 20 timer nødvendig for å fullføre reaksjonen med et utbytte på 94 % når 1,05 ekv. av benzylklorid ble benyttet (forsøk 1). Når 2,00 ekv. benzylklorid ble benyttet (forsøk 2), ble reaksjonen fullført på 1 time, og utbyttet var 94 %. Tredobbelt mengde DMF var minimumskrav for reaksjonen, ellers ble røringen forstyrret av utfelling av det faste materialet i løpet av reaksjonen. Da aceton ble benyttet som reaksjons-løsningsmiddel fortsatte ikke reaksjonen selv under refluks-forhold i 18 timer.
HPLC driftsforhold
Kolonne: Inertsil ODS-2, 5p m, 4,6 mm IDx250 mm (GL vitenskapelig lagd)
Temperatur: konstant temperatur ved omtrent 40 °C
Mobilfase: vann:acetonitril blanding (1:1)
Strømningshastighet: 1 ml/min
Deteksjon: 220 nm.
Eksempel 2 Syntese av forbindelse ( c1) ( 1)
hvor Bn er en benzyl-gruppe.
Forbindelse (b<1>) (1,0 g, 3,89 mmol) ble løst i 20 ml TH F. Vinylmagnesium-bromid (1,0 M TH F løsning, 5,84 ml, 5,84 mmol, 1,5 ekv) ble satt dråpevis til den iskalde rørte løsningen av forbindelse (b<1>), under argonatmosfære i løpet av 15 minutt. Under tilsetningen ble den indre temperaturen holdt mellom 3 og 10°C. Etter 1 times røring, ble reaksjons-løsningen satt til en mettet vandig løsning av ammoniumklorid (20 ml) under røring, og deretter ble det satt 20 ml etylacetat og 4 ml heksan til løsningen, og det oppnådde organiske laget ble suksessivt vasket med 20 ml vann og en vandig mettet løsning av natriumklorid, og tørket over 3 g natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk, for å gi Reaksjons-produkt A.
En THF løsning (20 ml) av forbindelse (b<1>) framstilt som angitt ovenfor, ble dråpevis satt til en iskald løsning av vinylmagnesium-bromid (1,0 M TH F løsning, 5,84 ml) under argonatmosfære i løpet av 15 minutt. I løpet av tilsatsen ble den indre temperaturen holdt innen 3 til 10°C. Etter røring i 1 time, ble reaksjonsløsningen satt til en mettet vandig løsning av ammoniumklorid (20 ml) under røring, og deretter ble en blanding av 20 ml etylacetat og 4 ml heksan satt til løsningen, og det organiske laget ble utskilt og vasket med 20 ml vann og en mettet vandig løsning av natriumklorid, og tørket over 3 g natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fordampet under trykk for å gi Reaksjons-produkt B.
Reaksjonsprodukt A og B ble renset gjennom silikagel-kolonne kromatografi (etylacetat: heksan = 1:20) for å gi henholdsvis reaksjonsprodukt A fra forsøk 4 og reaksjonsprodukt B fra forsøk 5.
Som vist i tabell 2, da Grignard-reagenten ble satt til løsningen av forbindelse (b<1>), økte utbytte av produktet med 57 % og dannelsen av forbindelse (f), et biprodukt, ble undertrykt.
HPLC driftsforhold; refererer til eksempel 1.
Eksempel 3 Syntese av forbindelse ( c1) ( 2)
Forbindelse (b<1>) (1,0 g, 3,89 mmol) ble løst i 10 til 100 ml THF. Vinylmagnesium-bromid (1,0 M i TH F, 5,84 ml, 5,84 mmol, 1,5 ekv) ble satt dråpevis til den rørte løsningen av forbindelse (b<1>) under argonatmosfære i løpet av 15 minutt. Etter røring i 1 time, ble reaksjonsløsningen satt til en mettet vandig løsning av ammoniumklorid (20 ml) under røring, og deretter ble 20 ml etylacetat og 4 ml heksan satt til løsningen, og det organiske laget ble skilt fra og suksessivt vasket med 20 ml vann og en mettet vandig løsning av natriumklorid, og tørket over 3 g natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk. Resten ble renset på samme måte som beskrevet i eksempel 2 (forsøk 4 og 5). Forsøk 6 representerer resultatene av reaksjonen ved 20°C ved bruk av 20-dobbelt mengde løsningsmiddel. Forsøk 7 til 9 representerer henholdsvis resultatene av reaksjonen ved 3°C ved bruk av 10-dobbelt, 40-dobbelt, og 100-dobbelt mengde av løsningsmidlet. Resultatene er gjengitt i tabell 3.
Som vist i tabell 3, da reaksjonen ble utført ved 10°C eller lavere, mer foretrukket 5°C eller lavere, ble dannelsen av forbindelse (f) undertrykt og utbyttet av forbindelse (c<1>) økte med 15% eller mer. Når 100-dobbelt mengde av løsningsmidlet ble benyttet (forsøk 9), ble dannelsen av forbindelse (f) undertrykt, og utbyttet av forbindelse (c<1>) økte med 6%.
HPLC driftsforhold; referer til eksempel 1.
Eksempel 4 Syntese av forbindelse ( d1) ( 1)
hvor Bn er en benzyl-gruppe.
(1) Framstilling av mangandioksid:
En vandig løsning av mangansulfat-pentahydrat (122 g/150 ml, 0,506 mol) og 117 ml 40% natriumhydroksid ble satt til en vandig løsning av kalium-permanganat (96,0 g/600 ml, 0,607 mol) ved romtemperatur, under røring. Etter røring i 18 timer, ble det faste materialet filtrert med sug, og vasket med vann. Det oppnådde faste hvite materialet ble lufttørket for å gi 91,2 g mangandioksid.
(2) Syntese av forbindelse (d<1>)
Forbindelse (c<1>) (2,00 g, 7,02 mmol) ble løst i 20 ml kloroform, diklormetan eller etylacetat. Mangandioksid 8,00 g (4-dobbel mengde, 92,0 mmol, 13 ekv) framstilt med framgangsmåten ovenfor, ble satt til den kraftig rørte løsningen av forbindelse (c<1>) ved 25°C, under argon atmosfære. Blandingen ble rørt kraftig i 15 timer. Etter at start-materialet ikke kunne detekteres lengre, ble blandingen filtrert med sug. Det oppnådde faste materialet ble vasket med 20 ml kloroform. Filtratet og vaskingene ble kombinert, og løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk. Forsøk 10 til 12 ble oppnådd.
Som vist i tabell 4, da kloroform og diklormetan ble benyttet som reaksjons-løsningsmiddel, ble forbindelse (d<1>) syntetisert med gode utbytter. Særlig ble reaksjonstiden forkortet til en tredjedel da diklormetan ble benyttet som reaksjons-løsningsmiddel. På den andre siden var forbindelse (c<1>)
fremdeles tilstede etter 24 timer da det ble benyttet etylacetat.
Eksempel 5 Syntese av forbindelse ( d') ( 2)
En vandig løsning av natrium-hypokloritt (tilgjengelig klorin min. 5,0 %; 42 ml) og natriumhydrogenkarbonat vandig løsning (7,1 g i 60 ml vann) ble satt til en kraftig rørt, iskjølt blanding av 7,0 g (3,5 mmol) forbindelse (c<1>), toluen (70 ml), etylacetat (70 ml), vann (10 ml) og 38,3 mg (1 mol%) TEMPO under iskjøling (ved 2 til 6 °C, 55 min). Etter 5 minutter ble 0,4 % (HPLC, topp-areal %) av start-materialet detektert. Blandingen fikk stå stille, og det utskilte organiske laget ble utskilt og vasket suksessivt med en blanding av kaliumiod og kaliumhydrogensulfat (gul—> rødbrun), en mettet vandig løsning av natriumthiosulfat og deretter vann. Løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk for å gi 6,4 g av forbindelse (d'), (utbytte 91 %, renhet 92,6 % ved HPLC), som ble renset ved re krysta 11 ise ring fra en blanding av metanol og vann (25:1) for å gi 2,3 g renset forbindelse (d<1>) (starte fra 3,0 g; renset forbindelse (d<1>), 2,3 g gjenvinning: 77% renhet, 95,2 %ved HPLC.
HPLC driftsforhold: refererer til eksempel 1.
Eksempel 6 Syntese av forbindelse ( e)
hvor Bn er en benzyl-gruppe.
Til en iskald rørt løsning av 1,84 g (6,50 mmol) forbindelse (d<1>) i 37ml etylacetat, ble det satt til
0,69 g (0,65 mmol, 10 mol%) 10% palladiumkarbon under argonatmosfære. Blandingen ble rørt kraftig ved 25°C under hydrogenatmosfære, og en del av blandingen ble periodisk tatt ut som en prøve for HPLC. Reaksjons-blandingen ble filtrert og filtratet ble dampet av. Forsøk 13 og 14 ble oppnådd.
Som vist i tabell 5, ble reaksjonen gjennomført i mer enn 13 timer, utbyttet økte med 10 % og dannelsen av biproduktet, forbindelse (g), ble undertrykt.
HPLC driftsforhold
Kolonne: Inertsil ODS-2,5 pm, 4,6 mm IDx250 mm (GL vitenskapelig lagd)
Temperatur: konstant temperatur omtrent ved 40°C
Mobilfase: vann: acetonitril blanding (1:1)
Strømningshastighet: 1 ml/min
Deteksjon: 254 nm
Eksempel 7 Hele syntese- prosessen for 2'- amino- 5'- hydroksypropiofenon
Hele den syntetiske prosessen for 2'-amino-5'-hydroksypropiofenon er som følger.
(1) Syntese av forbindelse (b<1>)
Forbindelse (a) (1,00 g, 5,98 mmol) ble løst i 3 ml DMF. Kaliumkarbonat (0,87 g, 6,28 mmol, 2,1 ekv) og 0,72 ml (6,28 mmol, 1,05 ekv) benzylklorid ble satt til den rørte løsningen av forbindelse (a) ved romtemperatur, under argonatmosfære. Etter tilsatsen ble blandingen varmet til 60°C og rørt kraftig i 20 timer med periodiske kontroll-bekreftelser av innholdet av forbindelse (a), med HPLC. Etter at forbindelse (a) ikke lenger ble detektert, ble blandingen filtrert med sug.
Det faste materialet ble vasket med 3 ml DMF. Filtratet og vaskingene ble kombinert, og løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk. Etter fordamping ble resten satt til 100 ml vann. Etter at blandingen var rørt en stund, ble det uløselige materialet filtrert med sug og lufttørket. Etter lufttørkingen ble materialet tørket under redusert trykk (1 mmHg, ved 20°C) for å gi 1,45 g (95 % utbytte) av forbindelse (b<1>) som svakt gult, fast stoff. De fysiske egenskapene ved forbindelse (b<1>), inkludert NMR-spekter er som følger.
Forbindelse (b'): smpkt 71-73°C.
<1>H-NMR(400MHz, CDCI3): 6 5,21 (2H, s, PhCH20), 7,21 (1H, dd, J = 2,8, 9,3 Hz), 7,35-7,44 (6H, m), 8,16 (1H, d, J = 9,3 Hz), 10,48 (1H, s, CHO).
IR (KBr): 1250, 1333, 1514, 1589,1697 cm1.
EI-MS: m/z 257 (M<+>).
(2) Syntese av forbindelse (c<1>)
Forbindelse (b<1>) (1,0 g, 3,89 mmol) ble løst i 20 ml THF. En løsning av vinylmagnesium-bromid (1,0 M i THF løsning, 5,84 ml, 5,84 mmol, 1,5 ekv) ble dråpevis, i løpet av 15 minutter, satt til den iskjølte rørte løsningen av forbindelse (b'), under argonatmosfære. I løpet av tilsatsen ble den indre temperaturen holdt innen 3 til 10°C. Etter røring i 1 time, ble reaksjonsløsningen satt til en rørt mettet vandig løsning av ammoniumklorid. Deretter ble 20 ml etylacetat og 4 ml heksan satt til, det organiske laget ble utskilt og vasket med 20 ml vann og en mettet vandig løsning av natriumklorid, og tørket over 3 g natriumsulfat. Løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk. Resten (1,19 g) ble renset gjennom silikagel-kolonnekromatografi (etylacetat:heksan = 1:20) til 0,93 g forbindelse (c<1>) (utbytte 84 %) som et oransje fast stoff. De fysiske egenskapene av forbindelse (c<1>) inkludert NMR spekter, er som følger.
Forbindelse (c'); smpkt 60-63°C.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3) 6: 5,15 (2H, s, PhCH20), 5,22-5,26 (1H, m), 5,39-5,44 (1H, m), 5,90 (1H, d, J = 5,1 Hz), 6,06 (1H, ddd, J = 5,1,10,5, 15,6 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 2,9, 9,0 Hz), 7,34 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,35-7,44 (5H, m), 8,04 (1H, d, J = 9,0 Hz).
IR (KBr): 3298, 1614, 1582, 1506, 1292, 1229 cm"<1>.
EI-MS: m/z 285 (M<+>).
(3) Syntese av forbindelse (d<1>)
Forbindelse (c<1>) (2,00 g, 7,02 mmol) ble løst i 20 ml kloroform. Mangandioksid (8,00 g, 4-dobbel mengde, 92,0 mol, 13 ekv) ble satt til den kraftig rørte løsningen av forbindelse (c<1>) ved 25°C, under argonatmosfære. Blandingen ble rørt kraftig i 15 timer. Etter at start-materialet ikke kunne detekteres lengre, ble blandingen filtrert med sug. Det oppnådde faste materialet ble vasket med 20 ml kloroform. Filtratet og vaskingene ble kombinert, og løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk. Resten ble renset gjennom silikagel-kolonnekromatografi (etylacetat:heksan = 1:20) for å gi 1,88 g av forbindelse (d<1>) (95 % utbytte) som et hvitt, fast stoff. De fysiske egenskapene av forbindelse (d<1>), inkludert NMR spekter, er som følger:
Forbindelse (d<1>); smpkt 84-85°C.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3) 6 : 5,17 (2H, s, PhCH20), 5,83 (1H, d, J = 17,7 Hz), 6,01 (1H, d, J = 10,6 Hz), 6,62 (1H, dd, J = 10,6, 17,7 Hz), 6,91 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 2,7, 9,0 Hz), 7,37-7,43 (5H, m), 8,17 (1H, d,J = 9,0 Hz).
IR (KBr): 1686, 1578, 1506, 1342,1244 cm"<1>.
EI-MS: m/z 283 (M<+>).
(4) Syntese av forbindelse (e)
Til en iskjølt rørt løsning av 1,84 g (6,50 mmol) forbindelse (d<1>) i 37ml etylacetat, ble 0,69 g (0,65 mmol, 10 mol%) 10% palladiumkarbon satt til under argonatmosfære. Blandingen ble rørt kraftig ved 25°C under hydrogenatmosfære. Etter røring i 13 timer, ble katalysatoren fjernet ved filtrering av reaksjons-blandingen. Filtratet ble fordampet under redusert trykk til 0,87 g (81 % utbytte, 91,14 % renhet, ved HPLC) av råproduktet som et oransje, fast stoff. 500 mg av det oppnådde reaksjons-produktet ble renset gjennom silikagel-kolonnekromatografi (etylacetat:heksan = 1:10 -> 1:4) for å gi 421 mg forbindelse (e) (84 % utbytte, 95,59 % renhet ved HPLC) som et gult, fast stoff. De fysiske egenskapene av forbindelse (e), inkludert NMR spekter, er som følger:
Forbindelse (e); smpkt 131-140°C
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3) 6 : 1,20 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,93 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,59 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,88 (1H, dd, J = 2,9, 8,8 Hz), 7,23 (1H, d, J = 2,9 Hz).
IR (KBr): 3379, 3296, 1670, 1447,1194 cm"<1>.
EI-MS: m/z 165 (M+).
Eksempel 8 Syntetisk framgangsmåte for forbindelse ( e) uten beskyttende grupper
(1) Syntese av forbindelse (c") fra forbindelse (a)
Forbindelse (a) (500 mg, 2,99 mmol) ble løst i 15 ml THF. Til den iskjølte rørte løsningen av forbindelse (a), ble vinylmagnesium-bromid (1,0 M i THF, 7,5 ml, 7,5 mmol, 2,5 ekv) satt til dråpevis i løpet av 5 minutter, under argonatmosfære. Etter røring i 1 time, ble reaksjons-blandingen satt til iskjølt 1 mol/l saltsyre (30 ml). Deretter ble 30 ml etylacetat og 5 ml heksan satt til, og det organiske laget ble utskilt og vasket med 50 ml vann og en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over 3 g natriumsulfat. Løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk. Resten ble renset gjennom silikagel-kolonne-kromatografi (etylacetat:heksan = 1:10 1:3) for å gi 541 mg av forbindelse (c") (93 % utbytte) som et gulbrunt fast stoff.
Forbindelse (c");
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3) 6 : 5,22-5,26 (1H, m), 5,35-5,40 (1H, m), 5,90-5,92 (1H, m), 6,06 (1H, ddd, J = 5,2,10,5,15,6 Hz), 6,83 (1H, dd, J = 2,7, 9,0 Hz), 7,19 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,00 (1H, d, J = 9,0 Hz).
(2) Syntese av forbindelse (d") fra forbindelse (c")
Forbindelse (c") (1,00 g, 5,13 mmol) ble løst i 8 ml aceton. Til den iskjølte løsningen av forbindelse (c"), ble Jones reagent (3,0 ml, 5 mmol, 1,5 ekv) satt til, under røring. Etter røring i 0,5 timer, ble tre biter is og en mettet vandig løsning av natriumhydrogen-sulfat (5 ml) satt til reaksjons-blandingen. Deretter ble 50 ml etylacetat og 5 ml heksan satt til, og laget ble utskilt og suksessivt vasket med 50 ml vann og en mettet vandig løsning av natriumklorid, og tørket over 5 g natriumsulfat. Løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk for å gi 0,82 g forbindelse (d")
(83 % utbytte).
Forbindelse (d");
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6: 5,84 (1H, d, J = 17,6 Hz), 6,11 (1H, d, J = 10,7 Hz), 6,60 (1H, dd, J = 10,7,17,7 Hz), 6,75 (1H, d, 2,7 Hz), 7,03 (1H, dd, 9,1 Hz), 8,13 (1H, d, J = 9,1 Hz), 11,41(1H, s).
(3) Syntese av forbindelse (e) fra forbindelse (d")
Forbindelse (d") (100 mg, 0,513 mmol) ble løst i 1 ml etylacetat. Til den iskjølte løsningen, ble 55 mg (0,0513 mmol, 10 mol%) 10% palladiumkarbon satt til, under argonatmosfære og røring. Blandingen ble rørt ved romtemperatur under hydrogenatmosfære i 18 timer. Katalysatoren ble filtrert og filtratet ble dampet av under redusert trykk, for å gi 64 mg forbindelse (e) (76% utbytte) som et gult, fast stoff.
Eksempel 9 Syntese av 7- etyl- 10- hydroksycamptothesin ( SN- 38)
Forbindelse (e) (0,36 g, 2,14 mmol) fra eksempel 7, og forbindelse (h) (0,50 g, 1,82 mmol) ble suspendert i en blanding av eddiksyre og toluen (AcOH-toluene; 1:1,10 ml). p-Toluenesulfonsyre-monohydrate (p-TsOH • H20; 10 mg) ble satt til suspensjonen ved romtemperatur, og blandingen ble rørt ved 100°C i 18 timer. Reaksjons-blandingen ble kondensert under redusert trykk, toluen (10 ml) ble satt til resten, og blandingen ble igjen kondensert under redusert trykk. Aceton (9 ml) ble satt til resten, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer, det uløselige materialet ble filtrert og vasket med aceton (2 ml, to ganger). Det filtrerte materialet ble tørket under redusert trykk for å gi SN-38 (0,63 g, 97,7 % renhet ved HPLC, 89 % utbytte) som et svart fast stoff.
HPLC driftsforhold
Kolonne: Inertsil ODS-2, 5 pm, 4,6 mm IDx250 mm (GL vitenskapelig lagd)
Temperatur: Konstant temperatur ved omtrent 40°C
Strømningshastighet: 1 ml/min
Mobilfase: metanol - acetonitrile -10 mM kalium-dihydrogenfosfat (1:1:3)
Deteksjon: 254 nm
SN-38;
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3) 6 : 0,98 (3H, t, J = 7 Hz, CH3), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz, CH3), 1,90 (2H, q, J = 7 Hz, CH2), 3,08 (2H, q, J = 7 Hz, CH2), 5,17 (2H, s, CH20), 5,23 (1H, d, J = 16 Hz), 5,54 (1H, d, J = 16 Hz), 6,83 (1H, d, J = 9 Hz), 7,34-7,39 (3H, m).
Eksempel 10 Syntese av 7- etyl- 10-[ 4-( l- piperidino)- l- piperidino] karbonyloksycamptothesin
( SN- 38B- 11)
SN-38B-11 (1,22 g, 2,08 mmol, utbytte 89%, enanti-orenhet 99,8%ee) ble oppnådd fra SN-38 (0,91 g, 2,32 mmol) syntetisert i eksempel 9, med den rapporterte prosedyren (Sawada, S.; Okajima, S.; Aiyama, R.; Nokata, K.; Furuta, T.; Yokokura, T.; Sugino, E.; Yamaguchi, K.; Miyasaka, T. Chem. Pharm. Bull. 1991, 39,1446.).
Kirale HPLC driftsforhold
Kolonne: DAICEL CHIRALCEL OD-H, 0.46cmlDx25cm (#ODHOCE-AK031)
Beskyttelses patron (eng. Guard cartridge): DAICEL CHIRALCEL OD-H, 0.4cmlDxlcm lnjeksjons-mengde:10mg/10ml
Temperatur: Konstant temperatur ved omtrent 40°C
Strømningshastighet: lml/min
Mobilfase: dimetylamine : heksane : etanol blanding (1: 250: 250)
Deteksjon: 254nm
Eksempel 11 Syntese av 7- etyl- 10-[ 4-( l- piperidino)- l- piperidino] karbonyloksycamptothecin
( CPT- 11)
SN-38B-11 (1,00 g, 1,7 mmol) fra eksempel 10, ble suspendert i 1/10 N saltsyre (20 ml, 2,0 mmol), og suspensjonen ble varmet til omtrent 80°C for å løse opp i. Acetonitril (100 ml) ble satt til løsningen, og blandingen ble rørt ved romtemperatur over natta. Bunnfallene ble filtrert, tørket og fuktet under 75 % RH, hvilket ga CPT-11 (0,95 mg, 89,9 % utbytte) som et blekt gult, krystallinsk pulver.
Industriell anvendbarhet
Ved bruk av den syntetiske prosessen i samsvar med oppfinnelsen kan svært rent 2'-amino-5'-hydroksypripiofenon syntetiseres på kort tid med høyt gjenvinnings-utbytte, og ved bruk av disse som mellomprodukt, kan en total syntese av CPT-analoger effektivt utføres.
Claims (9)
1. Framgangsmåte for framstilling av 2'-amino-5'-hydroksypropiofenon (forbindelse (e)) fra forbindelse (a) for å syntetisere camptothesin-analoger, hvor (A) det fra forbindelse (a) framstilles forbindelse (b) og fra forbindelse (b) framstilles forbindelse (c) og fra forbindelse (c) framstilles forbindelse (d) og fra forbindelse (d) framstilles forbindelse (e)
karakterisert ved at R er en beskyttende gruppe som kan avbeskyttes ved en katalytisk reduksjon, idet framgangsmåten omfatter ett eller flere trinn valgt fra gruppen omfattende (1) et trinn for å oppnå forbindelse (b) ved å blande forbindelse (a), en benzylerings-reagent og en base, og å røre blandingen i løsningsmiddel under refluks, (2) et trinn for å oppnå forbindelse (c) ved å dryppe Grignard reagent i forbindelse (b) under en inert gass-atmosfære, (3) et trinn for å oppnå forbindelse (d) ved å blande forbindelse (c) og en oksiderende forbindelse og å røre blandingen, og (4) et trinn for å oppnå forbindelse (e) ved en katalytisk reduksjon av forbindelse (d);
eller (B) det fra forbindelse (a):
framstilles forbindelse (c") ved å dryppe Grignard reagent til forbindelse (a) under en inert gass-atmosfære;
og fra forbindelse (c") framstilles forbindelse (d") og fra forbindelse (d") framstilles forbindelse (e)
idet framgangsmåten omfatter ett eller flere trinn valgt fra gruppen omfattende (5) et trinn for å oppnå forbindelse (d") ved å blande forbindelse (c") og en oksiderende forbindelse og å røre blandingen, og (6) et trinn for å oppnå forbindelse (e) ved en katalytisk reduksjon av forbindelse (d").
2. Framgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at den beskyttende gruppen som kan avbeskyttes ved en katalytisk reduksjon er en benzyl-gruppe.
3. Framgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at løsningsmidlet i trinn (1) er dimetylformamid, at Grignard reagenten i trinn (2) er vinylmagnesiumbromid, og/eller at den oksiderende forbindelsen i trinn (3) er Jones reagent, mangandioksid eller TEMPO-natrium-hypokloritt.
4. Forbindelse karakterisert ved formelen (c<1>)
(hvor Bn er en benzyl-gruppe).
5. Forbindelse karakterisert ved formelen (d<1>)
(hvor Bn er en benzyl-gruppe).
6. Framgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at Grignard reagenten er vinylmagnesiumbromid, og/eller at den oksiderende forbindelsen i trinn (5) er Jones reagent, mangandioksid eller TEMPO-natrium-hypokloritt.
7. Bruk av 2'-amino-5'hydroksypropiofenon, oppnådd med framgangsmåten i samsvar med ett av kravene 1-3 og 6, i framstillingen av camptothesin-analoger.
8. Bruk i samsvar med krav 7, idet framstillingen av camptothesin-analoger omfatter reaksjon mellom 2'-amino-5'-hydroksypropiofenon, oppnådd ved framgangsmåten i samsvar med et av kravene 1- og 6 og (S)-4-etyl-7,8-dihydro-4-hydroksy-lH-pyrano-[3,4-f]indolidin-3,6,10(4H)-trione.
9. Bruk i samsvar med krav 8, idet reaksjonene utføres under en inert gass-atmosfære.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2001045430 | 2001-02-21 | ||
JP2001309322 | 2001-10-05 | ||
PCT/JP2002/001538 WO2002066416A1 (en) | 2001-02-21 | 2002-02-21 | Method of synthesizing camptothecin-relating compounds |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20033579D0 NO20033579D0 (no) | 2003-08-13 |
NO20033579L NO20033579L (no) | 2003-10-10 |
NO328628B1 true NO328628B1 (no) | 2010-04-12 |
Family
ID=26609837
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20033579A NO328628B1 (no) | 2001-02-21 | 2003-08-13 | Fremgangsmate for syntetisering av camptothecin relaterte forbindelser |
NO20093402A NO331656B1 (no) | 2001-02-21 | 2009-11-24 | Framgangsmate for syntetisering av camptothesin relaterte forbindelser |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20093402A NO331656B1 (no) | 2001-02-21 | 2009-11-24 | Framgangsmate for syntetisering av camptothesin relaterte forbindelser |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7126000B2 (no) |
EP (1) | EP1378505B1 (no) |
JP (2) | JP4210119B2 (no) |
KR (2) | KR100858972B1 (no) |
CN (1) | CN100408550C (no) |
AR (2) | AR035684A1 (no) |
AU (1) | AU2002237527B2 (no) |
BG (2) | BG108031A (no) |
BR (1) | BR0207470A (no) |
CA (2) | CA2683768C (no) |
CZ (1) | CZ20032470A3 (no) |
EE (1) | EE05361B1 (no) |
HU (1) | HUP0302755A3 (no) |
IL (2) | IL156949A0 (no) |
MX (1) | MXPA03007528A (no) |
NO (2) | NO328628B1 (no) |
NZ (2) | NZ527615A (no) |
PL (2) | PL218065B1 (no) |
RO (2) | RO122639B9 (no) |
RU (1) | RU2308447C2 (no) |
SK (2) | SK288073B6 (no) |
TW (1) | TWI245768B (no) |
WO (1) | WO2002066416A1 (no) |
Families Citing this family (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CZ299329B6 (cs) * | 2003-08-26 | 2008-06-18 | Pliva-Lachema A.S. | Zpusob výroby 7-ethyl-10-[ 4-(1-piperidino)-1-piperidino]karbonyloxykamptothecinu |
CZ299593B6 (cs) * | 2003-12-16 | 2008-09-10 | Pliva-Lachema A. S. | Zpusob výroby 7-ethyl-10-hydroxykamptothecinu |
WO2006016203A1 (en) * | 2004-08-09 | 2006-02-16 | Shilpa Medicare Limited | An improved process for the preparation of irinotecan hydrochloride trihydrate |
KR100848919B1 (ko) * | 2004-11-05 | 2008-07-29 | 주식회사 삼양사 | 10-히드록시캄토테신 화합물의 극성 비수성 용매에 대한용해도를 증가시키기 위한 약제학적 제형 |
US7910737B2 (en) * | 2005-02-07 | 2011-03-22 | Fermion Oy | Process for the manufacturing of 7-ethyl-10-hydroxy camptothecin |
WO2006084941A2 (en) * | 2005-02-08 | 2006-08-17 | Fermion Oy | Process for the preparation of irinotecan hydrochloride |
ES2430375T3 (es) * | 2005-02-08 | 2013-11-20 | Fermion Oy | Procedimiento para la producción de cloruro de [1,4']bipiperidinil-1'-carbonilo o su clorhidrato |
US8112154B2 (en) * | 2005-04-13 | 2012-02-07 | The Cleveland Clinic Foundation | Systems and methods for neuromodulation using pre-recorded waveforms |
TWI375678B (en) * | 2005-06-09 | 2012-11-01 | Yakult Honsha Kk | A method of preparation of a tricyclic ketone |
ES2432553T3 (es) * | 2005-08-03 | 2013-12-04 | Avra Laboratories Pvt. Ltd. | Procedimiento de síntesis de intermedios clave para la producción de derivados de camptotecina |
EP1803725A1 (en) * | 2005-12-13 | 2007-07-04 | W.C. Heraeus GmbH | Methods for preparing irinotecan |
US9220889B2 (en) | 2008-02-11 | 2015-12-29 | Intelect Medical, Inc. | Directional electrode devices with locating features |
CN101824038B (zh) * | 2009-03-06 | 2013-08-21 | 复旦大学 | 喜树碱及其类似物的制备方法 |
EP2470258B1 (en) | 2009-08-27 | 2017-03-15 | The Cleveland Clinic Foundation | System and method to estimate region of tissue activation |
JP5599094B2 (ja) * | 2010-05-20 | 2014-10-01 | 国立大学法人 千葉大学 | ニトリル化合物の製造方法 |
AU2011267853B2 (en) | 2010-06-14 | 2016-12-08 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Programming interface for spinal cord neuromodulation |
US9248296B2 (en) | 2012-08-28 | 2016-02-02 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Point-and-click programming for deep brain stimulation using real-time monopolar review trendlines |
WO2013023085A2 (en) | 2011-08-09 | 2013-02-14 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Systems and methods for stimulation-related volume analysis, creation, and sharing |
US9792412B2 (en) | 2012-11-01 | 2017-10-17 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Systems and methods for VOA model generation and use |
US8722886B1 (en) * | 2012-11-13 | 2014-05-13 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the total chemical synthesis of enantiomerically-pure 7-(2′-trimethylsilyl)ethyl camptothecin |
US9959388B2 (en) | 2014-07-24 | 2018-05-01 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Systems, devices, and methods for providing electrical stimulation therapy feedback |
US10265528B2 (en) | 2014-07-30 | 2019-04-23 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Systems and methods for electrical stimulation-related patient population volume analysis and use |
US10272247B2 (en) | 2014-07-30 | 2019-04-30 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Systems and methods for stimulation-related volume analysis, creation, and sharing with integrated surgical planning and stimulation programming |
EP3204112A1 (en) | 2014-10-07 | 2017-08-16 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Systems, devices, and methods for electrical stimulation using feedback to adjust stimulation parameters |
JP6649368B2 (ja) * | 2014-10-22 | 2020-02-19 | ビバシタス オンコロジー インコーポレイテッドVivacitas Oncology Inc. | カンプトテシン類似体合成のための方法およびシステム |
WO2016191436A1 (en) | 2015-05-26 | 2016-12-01 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Systems and methods for analyzing electrical stimulation and selecting or manipulating volumes of activation |
US10780283B2 (en) | 2015-05-26 | 2020-09-22 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Systems and methods for analyzing electrical stimulation and selecting or manipulating volumes of activation |
EP3280491B1 (en) | 2015-06-29 | 2023-03-01 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Systems for selecting stimulation parameters by targeting and steering |
WO2017003946A1 (en) | 2015-06-29 | 2017-01-05 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Systems and methods for selecting stimulation parameters based on stimulation target region, effects, or side effects |
WO2017062378A1 (en) | 2015-10-09 | 2017-04-13 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | System and methods for clinical effects mapping for directional stimulations leads |
US10716942B2 (en) | 2016-04-25 | 2020-07-21 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | System and methods for directional steering of electrical stimulation |
US10776456B2 (en) | 2016-06-24 | 2020-09-15 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Systems and methods for visual analytics of clinical effects |
WO2018044881A1 (en) | 2016-09-02 | 2018-03-08 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Systems and methods for visualizing and directing stimulation of neural elements |
US10780282B2 (en) | 2016-09-20 | 2020-09-22 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Systems and methods for steering electrical stimulation of patient tissue and determining stimulation parameters |
JP6828149B2 (ja) | 2016-10-14 | 2021-02-10 | ボストン サイエンティフィック ニューロモデュレイション コーポレイション | 電気刺激システムに対する刺激パラメータ設定の閉ループ決定のためのシステム及び方法 |
CA3045697C (en) | 2017-01-03 | 2021-07-20 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Systems and methods for selecting mri-compatible stimulation parameters |
ES2821752T3 (es) | 2017-01-10 | 2021-04-27 | Boston Scient Neuromodulation Corp | Sistemas y procedimientos para crear programas de estimulación en base a áreas o volúmenes definidos por el usuario |
US10625082B2 (en) | 2017-03-15 | 2020-04-21 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Visualization of deep brain stimulation efficacy |
US11357986B2 (en) | 2017-04-03 | 2022-06-14 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Systems and methods for estimating a volume of activation using a compressed database of threshold values |
EP3651849B1 (en) | 2017-07-14 | 2023-05-31 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Estimating clinical effects of electrical stimulation |
US10960214B2 (en) | 2017-08-15 | 2021-03-30 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Systems and methods for controlling electrical stimulation using multiple stimulation fields |
WO2019210214A1 (en) | 2018-04-27 | 2019-10-31 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Systems for visualizing and programming electrical stimulation |
CN112041022B (zh) | 2018-04-27 | 2024-07-02 | 波士顿科学神经调制公司 | 多模式电刺激***及其制造和使用方法 |
US11434196B2 (en) * | 2019-01-15 | 2022-09-06 | Laurus Labs Limited | Process for preparation of 2-Amino-5-hydroxy propiophenone |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5391745A (en) * | 1992-07-23 | 1995-02-21 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Methods of preparation of camptothecin analogs |
JPH07101956A (ja) * | 1993-10-05 | 1995-04-18 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | ヒドロキシカンプトテシン化合物の製法 |
KR960029336A (ko) * | 1995-01-09 | 1996-08-17 | 김충환 | 캄토테신 유도체, 그의 제조 방법 및 이를 함유하는 항암제 |
JPH08225482A (ja) * | 1995-02-22 | 1996-09-03 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | テトラロン関連化合物及びその製法 |
IL117684A (en) | 1995-04-07 | 2002-02-10 | Pharmacia & Upjohn Inc | Intermediates and Process for Production of History of Kempotocin (CPT-11) and Related Compounds |
US6143891A (en) | 1995-11-02 | 2000-11-07 | Glaxo Wellcome Inc. | Method for preparing camptothecin derivatives |
SG104284A1 (en) * | 1996-10-30 | 2004-06-21 | Tanabe Seiyaku Co | S type 2-substituted hydroxy-2-indolidinylbutyric ester compounds and process for preparation thereof |
-
2002
- 2002-02-20 TW TW091102967A patent/TWI245768B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-02-20 AR ARP020100579A patent/AR035684A1/es active IP Right Grant
- 2002-02-21 AU AU2002237527A patent/AU2002237527B2/en not_active Ceased
- 2002-02-21 PL PL363440A patent/PL218065B1/pl unknown
- 2002-02-21 KR KR1020037010841A patent/KR100858972B1/ko active IP Right Grant
- 2002-02-21 EE EEP200300373A patent/EE05361B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 US US10/467,987 patent/US7126000B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 CZ CZ20032470A patent/CZ20032470A3/cs unknown
- 2002-02-21 RU RU2003128530/04A patent/RU2308447C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 CA CA2683768A patent/CA2683768C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-21 RO ROA200300695A patent/RO122639B9/ro unknown
- 2002-02-21 KR KR1020077030609A patent/KR100864692B1/ko active IP Right Grant
- 2002-02-21 WO PCT/JP2002/001538 patent/WO2002066416A1/ja active IP Right Grant
- 2002-02-21 CA CA2437702A patent/CA2437702C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-21 IL IL15694902A patent/IL156949A0/xx unknown
- 2002-02-21 MX MXPA03007528A patent/MXPA03007528A/es active IP Right Grant
- 2002-02-21 HU HU0302755A patent/HUP0302755A3/hu unknown
- 2002-02-21 SK SK1147-2003A patent/SK288073B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 EP EP02703874.4A patent/EP1378505B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 CN CNB028053230A patent/CN100408550C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-21 RO ROA200900165A patent/RO125158A2/ro unknown
- 2002-02-21 SK SK5001-2011A patent/SK288149B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 BR BRPI0207470-2A patent/BR0207470A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 NZ NZ52761502A patent/NZ527615A/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 JP JP2002565934A patent/JP4210119B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-21 PL PL399009A patent/PL217238B1/pl unknown
-
2003
- 2003-07-15 IL IL156949A patent/IL156949A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-07-25 BG BG108031A patent/BG108031A/bg active Pending
- 2003-08-13 NO NO20033579A patent/NO328628B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-08-14 NZ NZ534374A patent/NZ534374A/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-09-08 US US11/517,621 patent/US7378555B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-03-28 JP JP2008085358A patent/JP4805967B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2009
- 2009-11-24 NO NO20093402A patent/NO331656B1/no not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-08-11 AR ARP110102927A patent/AR082663A2/es not_active Application Discontinuation
-
2013
- 2013-04-23 BG BG10111453A patent/BG111453A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO328628B1 (no) | Fremgangsmate for syntetisering av camptothecin relaterte forbindelser | |
KR100191193B1 (ko) | 6환 화합물 | |
JP5762624B2 (ja) | 安定な7員環ラクトンを含むカンプトテシン化合物、それらの製造方法及び使用 | |
US5446047A (en) | Camptothecin analogues | |
CN110204533B (zh) | 一种4-(异色烯-1-基)异喹啉衍生物的制备方法 | |
Manoer et al. | Synthesis of bis chalcones and transformation into bis heterocyclic compounds with expected antimicrobial activity | |
CA2591071C (en) | Process for producing [1,4'] bipiperidinyl-1'-carbonyl chloride or hydrochloride thereof | |
TWI330187B (en) | Synthesis of silyl camptothecins and silyl homocamptothecins | |
KR101355121B1 (ko) | 캄토테신의 입체선택적 방법 및 결정성 형태 | |
Ershov et al. | Reaction of 4-aryl-2-aminobuta-1, 3-diene-1, 1, 3-tricarbonitriles with CH-nucleophiles: I. Synthesis of 5-aryl-2, 4-diamino-8, 8-dimethyl-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahydro-5 H-chromeno [2, 3-b] pyridine-3-carbonitriles | |
WO2006129781A1 (ja) | ジベンズオキセピン誘導体の製造方法 | |
Saad | Environmentally benign synthesis of 2-pyrazolines and cyclohexenones incorporating naphthalene moiety and their antimicrobial evaluation | |
Jin et al. | Solid state synthesis of 5-oxo-1, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydroquinoline derivatives without using solvent and catalyst | |
OHTA et al. | Synthetic approaches to 3-amino-1, 4-naphthoquinone-2-carboxylic acid derivatives and photochemical synthesis of novel 1, 4, 5, 10-tetrahydro-5, 10-dioxo-2H-naphth [2, 3-d][1, 3] oxazine derivatives | |
Hu et al. | Facile synthesis of novel tacrine analogues | |
Moskalenko et al. | Synthesis of N-arylmethyl-3-azabicyclo [3.3. 1] nonan-9-ones. | |
Wang et al. | An improved synthesis of reduced 9-arylacridine-1, 8-diones from 3-amino-5, 5-dimethylcyclohex-2-enone, arylaldehydes and 1, 3-dicarbonyl compounds in aqueous medium | |
CN117186089A (zh) | 一种四氢咔啉衍生物的制备方法 | |
JP5863846B2 (ja) | イリノテカンの製造方法 | |
KR101471943B1 (ko) | 7-히드록시-3'',4'',5-트리메톡시플라본의 제조방법 | |
CN116396272A (zh) | 一种2,5-二氢吡咯烷类衍生物及消旋尼古丁的制备方法 | |
Chantegrel et al. | Synthesis of 3‐alkenyl‐4‐oxo‐6, 7‐dihydro‐1H‐pyrano [4, 3‐c] pyrazole derivatives | |
Sagitullina et al. | Novel Approach to Synthesis of meta-Terphenyls. | |
Scheffler et al. | Carbohydrate α-oxoketene N, O-ketals in the synthesis of dihydroquinolines | |
JPH0670029B2 (ja) | 新規ビスベンゾフラン誘導体およびその製造法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |