ES2430375T3 - Procedimiento para la producción de cloruro de [1,4']bipiperidinil-1'-carbonilo o su clorhidrato - Google Patents

Procedimiento para la producción de cloruro de [1,4']bipiperidinil-1'-carbonilo o su clorhidrato Download PDF

Info

Publication number
ES2430375T3
ES2430375T3 ES06708891T ES06708891T ES2430375T3 ES 2430375 T3 ES2430375 T3 ES 2430375T3 ES 06708891 T ES06708891 T ES 06708891T ES 06708891 T ES06708891 T ES 06708891T ES 2430375 T3 ES2430375 T3 ES 2430375T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
bipiperidinyl
hydrochloride
solvent
carbonyl chloride
irinotecan
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES06708891T
Other languages
English (en)
Inventor
Ilpo Laitinen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fermion Oy
Original Assignee
Fermion Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fermion Oy filed Critical Fermion Oy
Application granted granted Critical
Publication of ES2430375T3 publication Critical patent/ES2430375T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Procedimiento para la preparación de clorhidrato de cloruro de [1,4']bipiperidinil-1'-carbonilo que comprende: (a) reaccionar 4-piperidino-piperidina con trifosgeno o difosgeno o fosgeno empleando cloruro de metileno comodisolvente; (b) añadir un disolvente aprótico adecuado; (c) separar por destilación parte del disolvente; y (d) cristalizar clorhidrato de cloruro de [1,4']bipiperidinil-1'-carbonilo en un disolvente de cristalización.

Description

Procedimiento para la producción de cloruro de [1,4’]bipiperidinil-1’-carbonilo o su clorhidrato
Campo de la invención
La invención se refiere al procedimiento para la preparación de cloruro de [1,4’]bipiperidinil-1’-carbonilo o su 5 clorhidrato, que es un importante material de partida en la preparación de productos farmacéuticos. En especial se puede emplear en el procedimiento para la preparación de irinotecan.
Antecedentes de la invención
El clorhidrato de irinotecan, clorhidrato de (S)-4,11-dietil-3,4,12,14-tetrahidro-4-hidroxi-3,14-dioxo-1Hpirano[3’,4’:6,7]-indolizino{1,2-b]quinolin-9-il[1,4’-bipiperidina]-1’-carboxilato o clorhidrato de 7-etil-10-[4-(110 piperidino)-1-piperidino] carboniloxicamptotecina , que tiene la fórmula I
es un análogo de camptotecina e inhibidor de topoisomerasa I. Su forma de trihidrato ha sido aprobada en 1996 en los Estados Unidos para el tratamiento de cáncer de colon, pero también es de interés para el tratamiento de otros cánceres, tales como cánceres de pulmón, estómago y páncreas.
15 El irinotecan se prepara normalmente de forma semisintética a partir de camptotecina natural, que se presenta en un árbol chino, Camptotheca acuminata. La Patente US No. 4.604.463 describe varios derivados de camptotecina, incluyendo irinotecan, sus sales farmacéuticamente aceptables y su preparación a partir de camptotecina natural. La Patente US No. 6.121.451 describe compuestos intermedios y un procedimiento para la síntesis de derivados de camptotecina, por ejemplo, clorhidrato de irinotecan.
20 Sawada et al., Chem. Pharm. Bull. 39(6), 1446-1454 (1991) describen la preparación de clorhidrato de irinotecan trihidratado a partir de camptotecina natural en cinco etapas y un rendimiento global del 20% aproximadamente.
Todos los métodos de preparación para irinotecan mencionados anteriormente incluyen la reacción de 7-etil-10hidroxi camptotecina con cloruro de [1,4’]bipiperidinil-1’-carbonilo.
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de cloruro de [1,4’]bipiperidinil-1’-carbonilo o 25 su clorhidrato, que se puede emplear, por ejemplo, como material de partida en la preparación de irinotecan.
La preparación de cloruro de [1,4’]bipiperidinil-1’-carbonilo ha sido descrita en US 4.604.463 de manera que se puede preparar por reacción de una amina con fosgeno o difosgeno en un disolvente. Disolventes adecuados mencionados son benceno, tolueno o hidrocarburos aromáticos similares y hexano o los hidrocarburos alifáticos similares. La referencia CA 2002:975660 (JP 2002371061) describe un procedimiento en donde se emplean 30 tetrahidrofurano y hexano como disolventes. En el procedimiento de CA 1997:389121 (JP 09110865) el disolvente es benceno. En Henegar (J. Org. Chem. 62 (1997), 6588-6597) el disolvente empleado en esta etapa es tolueno. Empleando estos disolventes en el procedimiento, se forman cantidades considerables de dímero y otras impurezas que son difíciles de eliminar. La presencia del dímero disminuye el rendimiento en la preparación del irinotecan y también la calidad y color del irinotecan se mejoran con cantidades más bajas de dímero. Un enfoque diferente para
35 la preparación de clorhidrato de cloruro de [1,4’]bipiperidinil-1’-carbonilo ha sido descrito en EP 976733 en donde el compuesto se prepara por vía del compuesto trialquilsililo empleando cloruro de metileno como disolvente.
Shutske et al (J. Heterocyclic Chem. 27,1617-1621 (1990)), describen una nueva síntesis del Sistema de Anillo de isoxazol[5,4,3-kl]acridina.
La WO 2005/117879 describe el procedimiento para preparar derivados de camptotecina.
La WO 2006/016203 describe un procedimiento para la preparación de clorhidrato de irinotecan trihidratado.
El inventor ha encontrado ahora de manera sorprendente que si cloruro de [1,4’]bipiperidinil-1’-carbonilo o su clorhidrato se prepara por reacción 4-piperidino-piperidina con fosgeno empleando cloruro de metileno como disolvente, el clorhidrato de cloruro de [1,4’]bipiperidinil-1’-carbonilo o la base liberada del mismo contiene
5 cantidades de dímero drásticamente reducidas. Otras impurezas pueden ser eliminadas empleando un disolvente adicional en la destilación del disolvente de reacción, lo cual permite subir la temperatura de destilación.
La presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de clorhidrato de cloruro de [1,4’]bipiperidinil-1’-carbonilo que comprende:
(a) reaccionar 4-piperidino-piperidina con trifosgeno o difosgeno o fosgeno empleando cloruro de metileno como 10 disolvente;
(b)
añadir un disolvente aprótico adecuado;
(c)
separar por destilación parte del disolvente; y
(d)
cristalizar clorhidrato de cloruro de [1,4’]bipiperidinil-1’-carbonilo en un disolvente de cristalización.
Descripción detallada de la invención
15 La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de cloruro de [1,4’]bipiperidinil-1’-carbonilo o su clorhidrato, que es un compuesto intermedio útil, por ejemplo en la preparación de irinotecan. El uso de cloruro de metileno como disolvente en la reacción de 4-piperidino-piperidina con fosgeno y la separación del disolvente de reacción empleando un disolvente de destilación adicional para subir la temperatura de destilación proporciona clorhidrato de cloruro de [1,4’]bipiperidinil-1’-carbonilo en un alto rendimiento y pureza. La cantidad de impureza de
20 dímero será menor de 5%, incluso menor del 1%.
Otro aspecto de la presente invención es el uso de cloruro de [1,4’]bipiperidinil-1’-carbonilo o su clorhidrato preparado de acuerdo con la invención como material de partida en la preparación de irinotecan, lo cual también se puede conseguir con un alto rendimiento y pureza.
De acuerdo con la invención, el clorhidrato de cloruro de [1,4’]bipiperidinil-1’-carbonilo se prepara por reacción de 4
25 piperidino-piperina con fosgeno empleando cloruro de metileno como disolvente. En lugar de fosgeno también se puede utilizar difosgeno o trifosgeno. En la reacción con aminas en primer lugar se convierte difosgeno o trifosgeno a fosgeno. La forma más conveniente consiste en utilizar trifosgeno, el cual es un compuesto sólido y se emplea en esta reacción en una cantidad de 1,2 a 2,0 eqv, preferentemente 1,3-1,5 eqv (como fosgeno) de 4-piperidinopiperidina.
30 Una vez terminada la reacción se añade a la mezcla de reacción un disolvente aprótico adecuado, por ejemplo acetonitrilo, y se separa parte del disolvente por destilación. Otros disolventes adecuados son otros nitrilos, ésteres o cetonas, en donde el clorhidrato de cloruro de [1,4’]bipiperidinil-1’-carbonilo es soluble pero que no reacciona con el mismo. La adición del disolvente se puede efectuar bien antes de la destilación o bien durante la destilación, por ejemplo después de aproximadamente de media hora de separar el disolvente por destilación. La temperatura de
35 destilación puede ser más elevada cuando se utiliza disolvente adicional y esto mejora la separación de las impurezas. El disolvente adicional se elige de manera que la destilación pueda continuarse hasta que la temperatura sube a 50º C-70º C. Si se emplea acetonitrilo como disolvente adicional, la relación de acetonitrilo a cloruro de metileno a esa temperatura está comprendida entre 60:40 y 90:10 en volumen/volumen. En una modalidad de la invención, la temperatura de destilación final es de 60º C a 65º C y entonces la relación de acetonitrilo a cloruro de
40 metileno está comprendida entre aproximadamente 60:30 y 80:20 en volumen/volumen. En esta destilación también se separa fosgeno extra y no estarán presentes impurezas presentes del fosgeno en el producto.
Después de la destilación se añade un disolvente de cristalización adecuado. Disolventes adecuados son hidrocarburos aromáticos y alifáticos, ésteres, cetonas y éteres. Con preferencia se emplea tolueno. El producto cristalino se aísla por cualquier método adecuado conocido en la técnica, por ejemplo se puede utilizar filtración o
45 centrifugado. Se puede emplear opcionalmente nitrógeno como gas protector durante la reacción y el aislamiento.
Opcionalmente, en el caso de que un cloruro de [1,4’]bipiperidinil-1’-carbonilo base sea el producto deseado, la solución después de la destilación se trata con una solución acuosa de una base débil tal como bicarbonato sódico o carbonato potásico. Esta solución que contiene la base se puede emplear como tal en la preparación de irinotecan.
En la preparación de irinotecan altamente puro es importante que los materiales de partida sean también puros. Si el cloruro de [1,4’]bipiperidinil-1’-carbonilo o su clorhidrato preparado por el método de la invención se emplea en la preparación de irinotecan por reacción del mismo con 7-etil-10-hidroxi camptotecina, por ejemplo como se describe en US 6.121.451, se puede producir irinotecan altamente puro o su clorhidrato. El cloruro de [1,4’]bipiperidinil-1’5 carbonilo es inestable y, por tanto, el reactivo preferido es su clorhidrato, que es liberado en primer lugar a una base.
EJEMPLOS
Ejemplo 1. Clorhidrato de cloruro de [1,4’]bipiperidinil-1’-carbonilo
Se utilizó un sistema de lavado durante la reacción y destilación. Se forma fosgeno durante la reacción.
Se disolvió trifosgeno (100 g) en 1.280 ml de cloruro de metileno. Una solución de 129,5 g de 4-piperidino-piperidina
10 se disolvió en 1.280 ml de cloruro de metileno y esta solución se añadió a 20-25º C a la solución de trifosgeno mientras se enfriaba la mezcla (reacción exotérmica). Parte del cloruro de metileno (1.500 ml) se separó por destilación. Se añadió gradualmente acetonitrilo (580 ml). Se separó por destilación cloruro de metileno hasta que la temperatura subió a 63º C. Se añadió gradualmente tolueno (2.000 ml). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. El compuesto cristalino se filtró y se lavó con tolueno (aproximadamente 1.000 ml). El compuesto se secó bajo
15 presión reducida a 40º C aproximadamente.
El rendimiento fue de 175,9 g (85,5%)
La pureza HPLC fue de 99,2%, impureza dímera 0,8%.
Ejemplo 2. Cloruro de [1,4’]bipiperidinil-1’-carbonilo
Se cargaron clorhidrato de cloruro de [1,4’]bipiperidinil-1’-carbonilo (9,7 g), cloruro de metileno (150 ml) y K2CO3
20 (10,5 g, 2,1 eqv). La mezcla se agitó durante 1 hora aproximadamente. La solución se filtró y la torta se lavó con 10 ml de cloruro de metileno. La solución (que contiene 8,4 g de cloruro de [1,4’]bipiperidinil-1’-carbonilo) se puede emplear como tal para la preparación de irinotecan.
Ejemplo 3. Clorhidrato de 7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carboniloxi-camptotecina (irinotecan)
Se cargaron 7-etil-10-hidroxicamptotecina*H2O (10 g) y piridina (120 ml). Se añadió una solución de clorhidrato de
25 cloruro de [1,4’]bipiperidinil-1’-carbonilo (9,6 g) y trietilamina (8,5 ml) en cloruro de metileno (150 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se destiló hasta sequedad bajo presión reducida. Se añadió agua (150 ml) y el pH se ajustó a 4,0 por ácido clorhídrico (5%) a 80º C aproximadamente. La mezcla se enfrió a 0-5º C y se agitó durante 20 h aproximadamente. El compuesto cristalino se filtró y se lavó con agua. El producto se secó bajo presión reducida. El rendimiento fue de 13,2 g (80%).
30 Ejemplo 4. Clorhidrato de 7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carboniloxi-camptotecina (irinotecan)
En un recipiente de reacción se cargaron 7-etil-10-hidroxicamptotecina (4,5 g) y piridina (60 ml). Se añadió, a una temperatura de 30-40º C, clorhidrato de cloruro de [1,4’]bipiperidinil-1’-carbonilo (3,44 g) y trietilamina (4,8 ml) en 75 ml de cloruro de metileno. La mezcla se agitó durante 1,5 h a 30-40º C. Se añadió 4-piperidino-piperidina (0,58 g) y la mezcla se agitó durante 0,5 h. Se separaron por destilación cloruro de metileno y piridina hasta que el volumen del
35 residuo fue de 25 ml aproximadamente. Se añadió acetonitrilo (100 ml) y la mezcla se calentó a 60º C aproximadamente. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron 15 ml de ácido clorhídrico acuoso al 5%. La mezcla se agitó durante 20 h aproximadamente a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a 0±5. El compuesto cristalino se filtró y se lavó con una mezcla de acetonitrilo:agua 10:1 (10 ml) y acetonitrilo (10 ml).
El producto se secó bajo presión reducida. El rendimiento fue de 6,4 g (90%).

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento para la preparación de clorhidrato de cloruro de [1,4’]bipiperidinil-1’-carbonilo que comprende:
    (a) reaccionar 4-piperidino-piperidina con trifosgeno o difosgeno o fosgeno empleando cloruro de metileno como 5 disolvente;
    (b)
    añadir un disolvente aprótico adecuado;
    (c)
    separar por destilación parte del disolvente; y
    (d)
    cristalizar clorhidrato de cloruro de [1,4’]bipiperidinil-1’-carbonilo en un disolvente de cristalización.
  2. 2. Procedimiento según la reivindicación 1, en donde dicho clorhidrato de cloruro de [1,4’]bipiperidinil-1’-carbonilo se 10 libera además a una base correspondiente.
  3. 3.
    Procedimiento según la reivindicación 1, en donde el disolvente de cristalización es tolueno.
  4. 4.
    Procedimiento según la reivindicación 1, que comprende además:
    reaccionar clorhidrato de cloruro de [1,4’]bipiperidinil-1’-carbonilo con 7-etil-10-hidroxi camptotecina para producir irinotecan.
    15 5. Procedimiento según la reivindicación 1, en donde el disolvente aprótico en la etapa (b) es acetonitrilo.
  5. 6. Procedimiento según la reivindicación 5 que comprende además la preparación, a partir de dicho clorhidrato de cloruro de [1,4’]bipiperidinil-1’-carbonilo, de irinotecan o su sal clorhidrato mediante su reacción con 7-etil-10-hidroxi camptotecina.
ES06708891T 2005-02-08 2006-02-06 Procedimiento para la producción de cloruro de [1,4']bipiperidinil-1'-carbonilo o su clorhidrato Active ES2430375T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US65053505P 2005-02-08 2005-02-08
US650535P 2005-02-08
PCT/FI2006/000032 WO2006084940A1 (en) 2005-02-08 2006-02-06 Process for producing [1,4'] bipiperidinyl-1'-carbonyl chloride or hydrochloride thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2430375T3 true ES2430375T3 (es) 2013-11-20

Family

ID=36585252

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES06708891T Active ES2430375T3 (es) 2005-02-08 2006-02-06 Procedimiento para la producción de cloruro de [1,4']bipiperidinil-1'-carbonilo o su clorhidrato

Country Status (7)

Country Link
US (1) US7662964B2 (es)
EP (1) EP1846371B1 (es)
JP (1) JP5133703B2 (es)
CA (1) CA2591071C (es)
ES (1) ES2430375T3 (es)
PL (1) PL1846371T3 (es)
WO (1) WO2006084940A1 (es)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8546573B2 (en) * 2009-11-18 2013-10-01 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of 7-ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperdino] carbonyloxy-camptothecin hydrochloride trihydrate
CN102627653B (zh) * 2012-03-20 2014-10-29 南京臣功制药股份有限公司 盐酸伊立替康的制备方法
KR101327720B1 (ko) * 2013-02-15 2013-11-11 제일약품주식회사 이리노테칸의 제조방법

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4473692A (en) * 1981-09-04 1984-09-25 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Camptothecin derivatives and process for preparing same
JPS6019790A (ja) * 1983-07-14 1985-01-31 Yakult Honsha Co Ltd 新規なカンプトテシン誘導体
US4894456A (en) * 1987-03-31 1990-01-16 Research Triangle Institute Synthesis of camptothecin and analogs thereof
US5053512A (en) * 1987-04-14 1991-10-01 Research Triangle Institute Total synthesis of 20(S) and 20(R)-camptothecin and compthothecin derivatives
TW438775B (en) 1995-04-07 2001-06-07 Pharmacia & Upjohn Co Llc Novel intermediates and process for the manufacture of camptothecin derivatives (CPT-11) and related compounds
JP3046258B2 (ja) * 1997-04-11 2000-05-29 株式会社ヤクルト本社 １−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジンまたはその塩酸塩の製造方法
KR20010072228A (ko) * 1998-08-05 2001-07-31 추후제출 위장 독성이 감소된 캠프토테신 유도체의 용도
AR035684A1 (es) 2001-02-21 2004-06-23 Yakult Honsha Kk Procedimiento para preparar 2'-amino-5'-hidroxipropiofenona, uso de la misma para la preparacion de analogos de camptotecina, procedimiento para prepararlos, compuestos intermediarios, procedimiento para preparar una cetona triciclica utilizada en la sintesis de analogos de camptotecina
JP4986343B2 (ja) * 2001-06-19 2012-07-25 保土谷化学工業株式会社 １−クロロカルボニルピペリジン誘導体塩酸塩の処理方法
EP1487840B1 (en) 2002-03-01 2007-06-13 Pfizer Italia S.r.l. Crystalline polymorphic form of irinotecan hydrochloride
EP1501799A1 (en) 2002-04-17 2005-02-02 Pharmacia Corporation Compounds useful in preparing camptothecin derivatives
US20050267141A1 (en) 2004-05-28 2005-12-01 Phytogen Life Sciences Inc. Process to prepare camptothecin derivatives
WO2006016203A1 (en) 2004-08-09 2006-02-16 Shilpa Medicare Limited An improved process for the preparation of irinotecan hydrochloride trihydrate
PL1846412T3 (pl) * 2005-02-07 2010-03-31 Fermion Oy Sposób wytwarzania 7-etylo-10-hydroksykamptotecyny

Also Published As

Publication number Publication date
CA2591071A1 (en) 2006-08-17
JP2008529991A (ja) 2008-08-07
EP1846371A1 (en) 2007-10-24
EP1846371B1 (en) 2013-07-31
CA2591071C (en) 2014-04-29
US7662964B2 (en) 2010-02-16
WO2006084940A1 (en) 2006-08-17
PL1846371T3 (pl) 2014-01-31
US20080161571A1 (en) 2008-07-03
JP5133703B2 (ja) 2013-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20040167157A1 (en) Process for preparation of amidine derivatives
CA2591081C (en) Process for the manufacturing of 7-ethyl-10-hydroxy camptothecin
ES2706314T3 (es) Método para la producción de praziquantel y precursores del mismo
ES2330127T3 (es) Procedimiento de preparacion de bromhidrato de galantamina.
EP1791539B1 (en) Process to prepare camptothecin derivatives
ES2430375T3 (es) Procedimiento para la producción de cloruro de [1,4']bipiperidinil-1'-carbonilo o su clorhidrato
ES2437573T3 (es) Procedimiento para la preparación de hidrocloruro de irinotecan
ES2595508T3 (es) Ésteres de glicol de apixabán como intermedios clave e impurezas de la síntesis de apixabán
US8247426B2 (en) Crystalline irinotecan hydrochloride and methods for its preparation
ES2400607T3 (es) Forma cristalina ll de 7-(dimetoxi-metil)camptotecina, su uso como compuesto intermedio y productos obtenidos a partir de la misma
KR101327720B1 (ko) 이리노테칸의 제조방법
CN104520272B (zh) 多奈哌齐衍生物