NO328110B1 - Fremgangsmate for fremstilling av bisykliske forbindelser og anvendelse av fremgangsmaten til fremstilling av en ICE-inhibitorforbindelse - Google Patents
Fremgangsmate for fremstilling av bisykliske forbindelser og anvendelse av fremgangsmaten til fremstilling av en ICE-inhibitorforbindelse Download PDFInfo
- Publication number
- NO328110B1 NO328110B1 NO20013435A NO20013435A NO328110B1 NO 328110 B1 NO328110 B1 NO 328110B1 NO 20013435 A NO20013435 A NO 20013435A NO 20013435 A NO20013435 A NO 20013435A NO 328110 B1 NO328110 B1 NO 328110B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- iopt
- dioxo
- amine function
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 61
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 6
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 title description 2
- 101000828805 Cowpox virus (strain Brighton Red) Serine proteinase inhibitor 2 Proteins 0.000 title 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims abstract description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 9
- 150000003007 phosphonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical group CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- -1 alkyl radical Chemical group 0.000 claims description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910019201 POBr3 Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IIVWHGMLFGNMOW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane Chemical group C[C](C)C IIVWHGMLFGNMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 3
- FEFFSKLJNYRHQN-VIFPVBQESA-N N-phthaloyl-L-glutamic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N([C@@H](CCC(=O)O)C(O)=O)C(=O)C2=C1 FEFFSKLJNYRHQN-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- SEBZFJOSVQSWRI-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-6,10-dioxo-2,7,8,9-tetrahydro-1h-pyridazino[1,2-a]diazepine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CCCN(C(CC2)=O)N1C(=O)C2N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O SEBZFJOSVQSWRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 abstract description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 2
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 abstract 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 abstract 1
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 abstract 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 8
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- FEFFSKLJNYRHQN-UHFFFAOYSA-N 2-Phthalimidoglutaricacid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C(CCC(=O)O)C(O)=O)C(=O)C2=C1 FEFFSKLJNYRHQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- IMJLPXIWIIDKHO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,5-dibromopentanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)CCCBr IMJLPXIWIIDKHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- JDAVNLLRFXIKKD-UHFFFAOYSA-N 2,5-dibromopentanoic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)CCCBr JDAVNLLRFXIKKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICDLEMPZXFCQEB-VIFPVBQESA-N 2-[(3s)-2,6-dioxooxan-3-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1[C@H]1CCC(=O)OC1=O ICDLEMPZXFCQEB-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- WNXNUPJZWYOKMW-UHFFFAOYSA-N 5-bromopentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCBr WNXNUPJZWYOKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 description 1
- 229940042400 direct acting antivirals phosphonic acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- VRHAQNTWKSVEEC-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,3-dioxoisoindole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C(=O)OCC)C(=O)C2=C1 VRHAQNTWKSVEEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse er en fremgangsmåte for fremstilling av bisykliske forbindelser, og anvendelse av denne fremgangsmåte som et mellomtrinn i fremstillingen av en forbindelse som inhiberer det interleukin-l-P-konverterende enzym (ICE).
Forbindelsen med formel (I) definert nedenfor, hvor R representerer et tert-butyl-radikal og aminet er beskyttet i form av ftalimido, er beskrevet i patentskriftet EP-94095. Denne forbindelse med formel (I) anvendes også til fremstilling av forbindelsen med formel (V) som har en inhiberende aktivitet på det interleukin-l-P-konverterende enzym beskrevet i internasjonal patentsøknad WO 97/22619.
Ett av målene med oppfinnelsen er å finne en ny fremgangsmåte for å oppnå forbindelsene med formel (I).
En gjenstand for oppfinnelsen er derfor en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I)
hvor R representerer et hydrogenatom eller et alkylradikal som inneholder opp til 18 karbonatomer, og hvor aminfunksjonen kan være fri eller beskyttet, ved å starte med en forbindelse med formel (IA)
hvor R har samme betydning som over og aminfunksjonen kan være fri eller beskyttet, kjennetegnet ved at sykliseringen utføres i et basisk medium og i nærvær av:
- et fosfonsyrederivat med formel (Pl):
hvor Z er et svovel- eller oksygenatom, X representerer et halogenatom, og X og X , like eller ulike, representerer et halogenatom.
Når aminfunksjonen er beskyttet, kan beskyttelsen utføres i henhold til standardmetoder som er kjent av fagfolk på området.
Aminfunksjonen kan være beskyttet i form av et radikal -NR 1 R *5 hvor enten
- R<1> representerer et radikal
hvor Ra, Rb, Rc og Rd representerer et alkyl- eller arylradikal som inneholder opp til 18 karbonatomer, eller et monosyklisk eller polysyklisk radikal som inneholder ett eller flere heteroatomer, X representerer et hydrogenatom, et alkylradikal som inneholder opp til 8 karbonatomer eller et arylradikal som inneholder opp til 14 karbonatomer, og R representerer et hydrogenatom, eller - R<1> og R<2> danner sammen et monosyklisk eller polysyklisk radikal som inneholder ett eller flere heteroatomer. Aminet kan således være beskyttet i form av et ftalimido eller også i form av radikalet
Fortrinnsvis er aminet beskyttet i form av et ftalimido.
Blant fosfonsyrederivatene med formel P(=Z)(X')(X<2>)(X<3>), er det særlig foretrukket følgende derivater: (Cl)P(0)(Ph)2, (Cl)2P(0)(OPh)2, (Cl)P(0)(OEt)2, (Cl)2P(0)(OEt)2, POCl3, POBr3 og P(S)C13.
Sykliseringsreaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av POCl3 eller POBr3, og basen er først og fremst en organisk base, for eksempel trietylamin, pyridin eller 2,6-lutidin.
En nærmere bestemt gjenstand for oppfinnelsen er fremgangsmåten beskrevet foran, hvor trihalogenfosfonsyren er POCI3.
En nærmere bestemt gjenstand for oppfinnelsen er fremgangsmåten beskrevet foran hvor trihalogenfosfonsyren er POBr3.
En nærmere bestemt gjenstand for oppfinnelsen er fremgangsmåten beskrevet foran, hvor basen er valgt blant pyridin og 2,6-lutidin.
En nærmere bestemt gjenstand for oppfinnelsen er fremgangsmåten definert foran og hvor sykliseringstemperaturen er mellom 70 °C og 80 °C.
En nærmere bestemt gjenstand for oppfinnelsen er fremgangsmåten definert foran og hvor løsningsmidlet er dikloretan.
Forbindelsen med formel (IA) er i form av en blanding av SS- og SR-diastereoisomerer eller i form av SR-diastereoisomeren.
Forbindelsen med formel (I) er i form av en blanding av SS- og SR-diastereo-isomerer eller i form av SR-diastereoisomeren.
En gjenstand for oppfinnelsen er også en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel (I) i racemisk eller optisk aktiv (Iopt) form, omfattende sykliseringsprosessen beskrevet over og kjennetegnet ved at den omfatter følgende trinn:
a) en forbindelse med formel (II)
hvor R er som definert foran og Hal representerer et halogenatom, utsettes for
virkningen av en forbindelse med formel (III)
hvor aryl representerer et radikal som inneholder opp til 14 karbonatomer, for å oppnå forbindelsen med formel (IV)
i form av en blanding av S- og R-stereoisomerer,
b) forbindelsen med formel (IV) utsettes for virkningen av et anhydrid med formel (F)
hvor aminfunksjonen er i beskyttet eller ikke-beskyttet form, slik at det utføres en avbeskyttelse ved hydrogenolyse i den hensikt å oppnå forbindelsen med formel (IA) definert over,
c) forbindelsen med formel (IA) utsettes for virkningen av et fosfonsyrederivat (Pl) som definert over, i nærvær av en base valgt blant pyridin og 2,6-lutidin i den hensikt å
oppnå forbindelsen med formel (I) som definert over
d) om hensiktsmessig avbeskyttes aminfunksjonen slik at det oppnås forbindelsen med formel (I) hvor aminfunksjonen ikke er beskyttet, e) om hensiktsmessig utsettes forbindelsen med formel (I) i form SS + SR eller i SR-form for virkningen av et deracemiserings- og/eller epimeriserings-middel i den hensikt
å oppnå forbindelsen med formel (Iopt) tilsvarende SS-diastereoisomeren,
f) om hensiktsmessig avbeskyttes aminfunksjonen i den hensikt å oppnå forbindelsen med formel (Iopt) hvor aminfunksjonen ikke er beskyttet.
I en foretrukket utførelsesform:
- Hal representerer et kloratom,
- R representerer et alkylradikal som inneholder 1-4 karbonatomer,
- aryl representerer et fenyl- eller naftylradikal,
- forbindelse (F) er N-ftaloyl-L-glutaminsyreanhydrid
- aminfunksjonen for forbindelsene med formel (IA), (I) eller (Iopt) er i beskyttet form og er spesielt i ftalimidoform, - reaksjonen mellom forbindelsen med formel (II) og forbindelsen med formel (III) finner sted i nærvær av en base, for eksempel i nærvær av et alkalisk karbonat som kaliumkarbonat, - avbeskyttelsen ved hydrogenolyse utføres i henhold til standardbetingelser som er kjent av fagfolk på området, for eksempel er hydrogenolyse-midlet hydrogen i nærvær av palladium og karbon, - deracemiserings- og/eller epimeriseringsmidlet er en base, mer spesielt en sterk base, for eksempel et alkalisk eller jordalkalisk alkoholat som natrium- eller kaliummetylat, natrium- eller kalium-terbutylat eller et litisert amin, så som LD A, - avbeskyttelsesmidlets innvirkning på aminet kan utføres særlig med innvirkning av et hydrazin.
En nærmere bestemt gjenstand for oppfinnelsen er fremgangsmåten definert foran hvor aminfunksjonen hos forbindelsene med formler (IA), (I) eller (Iopt) er beskyttet i form av en ftalimidogruppe.
En nærmere bestemt gjenstand for oppfinnelsen er fremgangsmåten definert foran hvor i forbindelsene med formler (II), (IV), (IA), (I) og (Iopt), R er et metyl-, etyl- eller tert-butyl-radikal.
En nærmere bestemt gjenstand for oppfinnelsen er fremgangsmåten definert foran hvor forbindelsen med formel (I) er etyl-9-(l,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)-3,4,7,8,9,10-heksahydro-6,10-diokso-6H-pyridazino-[ 1,2-al] [ 1,2]diazepin-1 - karboksylat:
En nærmere bestemt gjenstand for oppfinnelsen er fremgangsmåten definert foran hvor forbindelsen med formel (Iopt) er etyl-(lS-cis)-9-(l,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)-3,4,7,8,9,10-heksahydro-6,10-diokso-6H-pyridazino-[ 1,2-al] [ 1,2]diazepin-1 -karboksylat:
Forbindelsene med formel (I) kan generelt anvendes ved syntetisering av medi-kamenter som beskrevet i patentskriftet EP 94095. Forbindelsene med formler (II) og (III) og (F) er kjent og kan fremstilles i henhold til den eksperimentelle metode beskrevet nedenfor.
En gjenstand for oppfinnelsen er også anvendelse av fremgangsmåten definert over som et mellomtrinn ved fremstillingen av en forbindelse med formel (V)
via forbindelsen med formel (Iopt) definert foran. Denne fremgangsmåte omfatter trinnene ved fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsene med formel (Iopt) ved å starte med forbindelsene med formel (II) definert foran.
En gjenstand for oppfinnelsen er også anvendelsen definert over, hvor forbindelsen med formel (Iopt) er etyl-(lS-cis)-9-(l,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)-3,4,7,8,9,10-heksahydro-6,10-diokso-6H-pyridazino-[ 1,2-al] [ 1,2]diazepin-1 - karboksylat:
En gjenstand for oppfinnelsen er også anvendelsen av fremgangsmåten definert over, som et mellomtrinn i den totale fremstillingsprosess for forbindelsene med formel (I) og (Iopt) definert foran.
Endelig er en gjenstand for oppfinnelsen et mellomprodukt i form av forbindelsen med formel (IA) definert foran.
De følgende eksempler belyser oppfinnelsen.
Fremstilling 1
Fremstilling av bis-(fenyImetyI)-l,2-hydrazinkarboksyIat
1,5 1 metanol og 25 g hydrazinmonohydrat ved 80 °C ble anbrakt under nitrogen. Reaksjonsmediet ble avkjølt til 0 °C og deretter ble det tilsatt 75 g benzyl-klorformiat og en oppløsning av 93 g natriumkarbonat i 1100 ml demineralisert vann. Reaksjonsblandingen ble holdt ved 0 °C i 1 time, fulgt av separering og vasking ved fortrengning med en blanding av 100 ml metanol og 100 ml vann, deretter vasking ved fortrengning med 500 ml vann av 0 °C. Etter tørking ble det oppnådd 107,6 g av det søkte produkt.
Fremstilling 2
Fremstilling av N-ftaloyl-L-glutaminsyreanhydrid-D-(+)
2-tetrahydro-2,6-diokso-2H-pyran-3-yl-lH-isoindol-l,3-(2H)-dion (R)
Trinn a: N-ftaloyl-L-glutaminsyre
2-( 1,3-dihydro-1,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)-pentandisyre (2S)
Det ble tilsatt 10 g L-glutaminsyre og deretter 16 g N-karbetoksyftalimid (Nefkens reagens, kommersielt) til en oppløsning av 14,4 g natriumkarbonat i 180 ml vann. Det ble foretatt omrøring ved romtemperatur i 2 timer, fulgt av ekstrahering med etylacetat.
Den organiske fase ble dampet av under redusert trykk inntil det ble oppnådd en tørr ekstrakt og det ble oppnådd 2,74 g råprodukt. Det ble foretatt vasking med natriumbikarbonat, og deretter etter retur til sur tilstand, ekstrahering med etylacetat, hvorved det ble isolert 370 mg av forventet produkt og H2N-C02Et. Videre ble den vandige fase justert til pH = 2 med 36% saltsyre ved temperatur under 5 °C, og deretter ekstrahert med etylacetat, vasket med en mettet natriumklorid-løsning, tørket, filtrert og konsentrert under redusert trykk inntil 22,7 g av forventet produkt var oppnådd i form av en olje.
Massespektrum (M-H)" = 276'
Infrarødt (Nujol):
1775 cm"<1> (m), 1720 cm-<1> (F, kompleks): CO
1611 cm"<1>: Aromatisk
Trinn b:
Til produktet oppnådd i trinn a) ble det tilsatt 160 ml tetrahydrofuran og i løpet av 30 minutter ble det tilsatt dråpevis 18,6 g DCC (1,3-disykloheksyl-karbodiimid) oppløst i 55 ml tetrahydrofuran. Det ble foretatt omrøring i 1 time ved 15-17 °C, fulgt av filtrering, rensing med tetrahydrofuran, inndamping under redusert trykk inntil det var oppnådd en tørr ekstrakt som ble tatt opp i isopropyloksid. Etter omrøring i 30 minutter ble det'foretatt filtrering, fulgt av vasking og tørking. Det ble oppnådd 14,98 g av det forventede produkt.
aD = -52,63
'HNMR(DMSO) 2,12 (m, 1H); 2,61 (m, 1H); 2,98 (dm, 1H); 3,16 (ddd, 1H); 5,48 (dd, 1H); 7,82 (m, >4H)
Eksempel 1
Etyl-(lS-cis)-9-(13-dihydro-13-diokso-2H-isoindol-2-yl)-3,4,7,8,9,10-heksahydro-6,10-diokso-6H-pyridazino-[l,2-al][l,2]diazepin-l-karboksylat
Trinn a: Fremstilling av 2,5-dibrompentansyre
Det ble tilsatt 39 ml brom til en blanding av 106 g 5-brompentansyre og 1 ml fosfortribromid. Reaksjonsblandingen ble varmet ved 70-80 °C i 16 timer og 30 minutter. Reaksjonsmediet ble varmet ved 100 °C i 15 minutter og fikk så gå tilbake til romtemperatur. Det ble oppnådd 147 g av det søkte produkt.
Trinn b: Fremstilling av etyl-2,5-dibrompentanoat
Det ble tilsatt 24,37 g oksalylklorid til en blanding som inneholdt 50 g av syren fremstilt i det foregående trinn, 15 dråper dimetylformamid og 300 ml diklormetan. Reaksjonsblandingen ble holdt under omrøring ved romtemperatur inntil reaksjonen var fullstendig. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 10 °C og 50 ml etanol tilsatt. Det ble foretatt omrøring i 30 minutter ved 10 °C, hvoretter reaksjonsmediet fikk stå inntil det hadde fått romtemperatur og omrøring ble foretatt i 3 timer ved romtemperatur, fulgt av at det hele ble brakt til tørrhet. Det søkte produkt ble oppnådd.
Trinn c: Syklisering
Fremstilling av 3-etyI-l,2-bis(fenylmetyI)-(S)-tetrahydro-l,2,3-pyridazintrikar-boksylat og 3-etyl-l,2-bis(fenylmetyl)-(R)-tetrahydro-l,2,3-pyridazin-trikarboksylat
En suspensjon med 12,1 g etyl-2,5-dibrompentanoat (trinn b) i 50 ml diglym ble ved 20-25°C tilsatt til en suspensjon som inneholdt 10,42 g bis(fenylmetyl)-l,2-hydrazin-karboksylat (fremstilling 1), 65 ml diglym og 8,26 g kaliumkarbonat. Den oppnådde suspensjon ble varmet ved 90 °C og omrøringen fikk pågå i 48 timer, fulgt av avkjøling til 20 °C. Det hele ble helt i en oppløsning som inneholdt 50 ml med 2 N saltsyre og 150 ml blanding av vann og is. Ekstrahering ble utført med etylacetat, fulgt av vasking med vann, tørking, filtrering, rensing med etylacetat og tørking. Til slutt ble råproduktet renset vet kromatografering på silika og eluering med en 40/20 blanding av heptan/etylacetat. Det ble oppnådd 10,71 g av det søkte produktet.
Trinn d: Acylering og hydrogenolyse
Fremstilling av (1 S)-[3-okso-3-(tetrahydro-3-etoksykarbonyI-l(2H)- pyridazin-yl)propyl]-l,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-eddiksyre-a
Blandingen bestående av 15 g 3-etyl-l,2-bis (fenylmetyl) tetrahydro-1,2,3-pyridacintrikarboksylat i form av en blanding R + S som fremstilt i trinn c, 150 ml tetrahydrofuran, 2,5 g palladium på karbon (10%) og 9,08 g ftaloyl-glutaminsyreanhydrid fremstilt ifølge fremstilling 2, ble anbrakt under hydrogentrykk (1,3 bar) i 24 timer. Etter filtrering ble det foretatt fordampning under redusert trykk til det var oppnådd en tørr ekstrakt som ble tatt opp i 100 ml etylacetat og 150 ml mettet oppløsning av natriumbikarbonat. Det ble foretatt ekstrahering 3 ganger og bikarbonat-løsningen ble surgjort til pH =3 med 36% saltsyre. Ekstrahering ble foretatt 3 ganger med diklormetan fulgt av vasking med vann. Det ble oppnådd 13,16 g råprodukt som ble renset med kromatografi på silika ved eluering med en 20/80/1,5 blanding av toluen/etylacetat/eddiksyre. Det ble oppnådd 12,7 g av det forventede produktet. NMR (250Hz), CDC13): 1,24 (d, 3H, OCH2CH3); 4,12 (q, 2H, OCH2CH3); 4,12 (q, 2H, OCH2CH3); 4,36-4,40 (m, Hl a- eller p-posisjon); 4,69-4,92 (m, 1H, H9 a-posisjon); 7,70-7,86 aromatiske H'er.
Trinn el: Syklisering med POCl3
Etyl-(lS-cis)-9-(l,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)-3,4,7,8,9,10-heksahydro-6,10-diokso-6H-pyridazino-[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 -karboksylat. Etyl-(lR-trans)-9-(l,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)-3,4,7,8,9,10-heksahydro-6,10-diokso-6H-pyridazino-[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 -karboksylat.
Til en løsning av 20 ml dikloretan som på forhånd var oppvarmet til 75 °C, ble det i løpet av 3 timer tilsatt samtidig følgende oppløsninger A og B: A: 417 mg av esteren fremstilt i trinn d i 4 ml dikloretan, hvor det var tilsatt 1 ml oppløsning av 1,2 ml 2,6-lutidin i 5 ml dikloretan.
B: 1 ml av en oppløsning av 1,9 ml POCl3 i 10 ml dikloretan under omrøring ved denne temperatur i 1 time. Reaksjonsmediet ble avkjølt til 10 °C demineralisert vann ble tilsatt, fulgt av ekstrahering med diklormetan og fordampning under redusert trykk slik at det ble oppnådd et råprodukt (0,415 g) som ble renset med kromatografi på silika ved eluering med en 1/1/1. blanding av heptan/diklormetan/etylacetat. Det ble isolert 161,8 mg av SS-diastereoisomeren, 126,7 mg av SR-diastereoisomeren og 5,8 mg av en blanding av SS + SR.
Trinn e2: Syklisering med POBr3
Etyl-(lS-cis)-9-(l,3-dehydro-l,3-diokso-2H-isonidol-2-yl)-3,4,7,8,9,10-heksahydro-6,10-diokso-6H-pyridazino-[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 -karboksylat. Etyl-( 1 R-trans)-9-( 1,3-dihydro-1,3-diokso-2H-isoindoI-2-yl)-3,4,7,8,9,1O-heksahydro-6,10-diokso-6H-pyridazino-[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 -karboksylat.
Til en løsning av 20 ml dikloretan som på forhånd var oppvarmet til 75 °C, ble det i løpet av 3 timer tilsatt samtidig følgende oppløsninger A og B: A: 417 mg av esteren fremstilt i trinn d i 4 ml dikloretan, til hvilken det var tilsatt 1 ml av en oppløsning av 2,4 ml 2,6-lutidin i 10 ml dikloretan.
B: 1 ml av en oppløsning av 5,85 g POBr3 i 10 ml dikloretan under omrøring ved denne temperatur i 1 time. Reaksjonsmediet ble avkjølt til 10 °C demineralisert vann ble tilsatt, fulgt av ekstrahering med diklormetan og fordampning under redusert trykk slik at det ble oppnådd et råprodukt (0,419 g) som ble renset med kromatografi på silika ved eluering med en 1/1/1. blanding av heptan/diklormetan/etylacetat. Det ble isolert 163 mg av SS-diastereoisomeren, 143 mg av SR-diastereoisomeren og 6,2 mg av en blanding av SS + SR.
Trinn f: Derasemisering/epimerisering
Etyl-(lS-cis)-9-(l,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)-3,4,7,8,9,10-heksahydro-6,10-diokso-6H-pyridazino-[l,2-a] [1,2] diazepin-1-karboksylat.
En oppløsning som inneholdt 0,029 g kaliumterbutylat og 0,3 ml dimetylformamid ble ved en temperatur på -45 °C-48 °C tilsatt i løpet av 1 time og 30 minutter til en blanding som inneholdt 194 g av blandingen SS + SR fremtilt i trinn d, 1,5 ml dimetylformamid og 0,75 ml terbutanol. Blandingen ble holdt under omrøring i 1 time, og etter avkjøling til -50 °C ble det tilsatt 0,4 g ammoniumklorid i pulverform. Det ble foretatt omrøring i 10 minutter ved -45 °C, 1 ml ammoniumklorid ble tilsatt ved 20 °C og det ble foretatt omrøring igjen i 10 minutter. Etter 5 minutter ble 2 ml demineralisert vann tilsatt, fulgt av ekstrahering med etylacetat, vasking med demineralisert vann, dekantering, konsentrering og tørking. Det ble oppnådd 0,166 g av den forventede SS-diastereoisomer.
aD = -75,3 <0> (1% i metanol)
NMR (250 Hz, CDC13): 1,73 (m, 3H, H-2a H-3 a H-3 P 1,24 (d, 3H, OCH2CH3); 2,38 (m, 3 H, H2p, H7a, H8a); 2,92 (m, 1H, H4a,) 3,39-3,44(m, 1H, H8p); 3,62(m, 1H, H7p); 4,23 (m, 2H, OCH2CH3); 4,66-4,71 (m, 1H, H4p-posisjon); 5,26-5,41 (m, 2H, Hl, og H9 i a-posisjon); 7,72- 7,88 aromatiske H'er.
Claims (16)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I)
hvor R representerer et hydrogenatom eller et alkylradikal som inneholder opp til 18 karbonatomer, og hvor aminfunksjonen kan være fri eller beskyttet, ved å starte med en forbindelse med formel (IA)
hvor R har samme betydning som over og aminfunksjonen kan være fri eller beskyttet, karakterisert ved at sykliseringen utføres i et basisk medium og i nærvær av: - et fosfonsyrederivat med formel (Pl):
hvor Z er et svovel- eller oksygenatom, X representerer et halogenatom, og X og X , like eller ulike, representerer et halogenatom.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor (P1) er (POCl3).
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor (P1) er (POBr3).
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1-3, hvor basen velges blant pyridin og 2,6-lutidin.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1-4, hvor sykliseringstemperaturen er mellom 70 °C og 80 °C.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1-4, hvor løsningsmidlet er dikloretan.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel (I) i racemisk eller optisk aktiv (Iopt) form, omfattende sykliseringsprosessen beskrevet i krav 1, karakterisert ved at den omfatter følgende trinn: a) en forbindelse med formel (II)
hvor R er som definert foran og Hal representerer et halogenatom, utsettes for virkningen av en forbindelse med formel (III)
hvor Aryl representerer et radikal som inneholder opp til 14 karbonatomer, for å oppnå forbindelsen med formel (IV)
i form av en blanding av S- og R-stereoisomerer, b) forbindelsen med formel (IV) utsettes for virkningen av et anhydrid med formel (F) hvor aminfunksjonen er i beskyttet eller ikke-beskyttet form, slik at det utføres en avbeskyttelse ved hydrogenolyse i den hensikt å oppnå forbindelsen med formel (IA) definert i krav 1, c) forbindelsen med formel (IA) utsettes for virkningen av et fosfonsyrederivat (Pl) ifølge krav 1-3, i nærvær av en base ifølge krav 4, i den hensikt å oppnå forbindelsen med formel (I) definert i krav 1, d) om hensiktsmessig avbeskyttes aminfunksjonen slik at det oppnås forbindelsen med formel (I) hvor aminfunksjonen ikke er beskyttet, e) om hensiktsmessig utsettes forbindelsen med formel (I) i form SS + SR eller i SR-form for virkningen av et deracemiserings- og/eller epimeriserings-middel i den hensikt å oppnå forbindelsen med formel (Iopt) tilsvarende SS-diastereoisomeren, f) om hensiktsmessig avbeskyttes aminfunksjonen i den hensikt å oppnå forbindelsen med formel (Iopt) hvor aminfunksjonen ikke er beskyttet.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, hvor (F) er N-ftaloyl-L-glutamin-syreanhydrid:
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1-8, hvor aminfunksjonen hos forbindelsene med formler (IA), (I) og (Iopt) er beskyttet i ftalidomid-form.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1-8, hvor i forbindelsene med formler (II), (IV), (IA), (I) og (Iopt), så er R et metyl-, etyl- eller tert-butylradikal.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 1-8, hvor forbindelsen med formel (I) er etyl-9-(1,3-dihydro-1,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)-3,4,7,8,9,10-heksahydro-6,10-diokso-6H-pyridazino-[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 -karboksylat:
12. Fremgangsmåte ifølge krav 1-8, hvor forbindelsen med formel (Iopt) er etyl-(1 S-cis)-9-( 1,3-dihydro-1,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)-3,4,7,8,9,10-heksa-hydro-6,10-diokso-6H-pyridazino-[ 1,2-a][ 1,2]diazepin-1 -karboksylat:
13. Anvendelse av fremgangsmåten definert i krav 1-12, som et mellomtrinn ved fremstillingen av en forbindelse med formel (V)
via forbindelsen med formel (Iopt) definert i krav 7.
14. Anvendelse i følge krav 13, hvor forbindelsen med formel (Iopt) er etyl-(lS-cis)-9-( 1,3-dihydro-1,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)-3,4,7,8,9,10-heksahydro-6,10-diokso-6H-pyridazino-[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 -karboksylat.
15. Anvendelse av fremgangsmåten definert i hvilket som helst av kravene 1-6, som et mellomtrinn i hele fremgangsmåten for fremstillingen av forbindelsen med formler (I) og (Iopt) definert i hvilket som helst av kravene 7-14.
16. Forbindelse,
karakterisert ved at den har formel (IA) definert i krav 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9900227A FR2788276B1 (fr) | 1999-01-12 | 1999-01-12 | NOUVEAU PROCEDE DE PREPARATION DE COMPOSES BICYCLIQUES ET L'APPLICATION DE CE PROCEDE COMME ETAPE INTERMEDIAIRE POUR LA PREPARATION D'UN COMPOSE INHIBITEUR DE L'ENZYME DE CONVERSION DE L'INTERLEUKINE 1-BETA (ice) |
| PCT/FR2000/000041 WO2000042061A1 (fr) | 1999-01-12 | 2000-01-11 | Procede de preparation de composes bicycliques et l'application de ce procede pour la preparation d'un compose inhibiteur de ice |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20013435D0 NO20013435D0 (no) | 2001-07-11 |
| NO20013435L NO20013435L (no) | 2001-08-27 |
| NO328110B1 true NO328110B1 (no) | 2009-12-07 |
Family
ID=9540778
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20013435A NO328110B1 (no) | 1999-01-12 | 2001-07-11 | Fremgangsmate for fremstilling av bisykliske forbindelser og anvendelse av fremgangsmaten til fremstilling av en ICE-inhibitorforbindelse |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6512111B1 (no) |
| EP (1) | EP1144436B1 (no) |
| JP (1) | JP4601826B2 (no) |
| KR (1) | KR100797349B1 (no) |
| CN (1) | CN1240710C (no) |
| AT (1) | ATE263780T1 (no) |
| AU (1) | AU774752B2 (no) |
| BR (1) | BR0007810B1 (no) |
| CA (1) | CA2359964C (no) |
| DE (1) | DE60009658T2 (no) |
| DK (1) | DK1144436T3 (no) |
| ES (1) | ES2215020T3 (no) |
| FR (1) | FR2788276B1 (no) |
| HK (1) | HK1045316B (no) |
| HU (1) | HU230062B1 (no) |
| IL (2) | IL144227A0 (no) |
| NO (1) | NO328110B1 (no) |
| NZ (1) | NZ512908A (no) |
| PL (1) | PL196993B1 (no) |
| PT (1) | PT1144436E (no) |
| SI (1) | SI1144436T1 (no) |
| TW (1) | TWI222443B (no) |
| WO (1) | WO2000042061A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200105550B (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6703500B2 (en) | 1998-08-19 | 2004-03-09 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Method of preparing bicyclic intermediates from piperazic acid or an ester thereof useful in the manufacture of caspase inhibitors |
| US6559304B1 (en) | 1998-08-19 | 2003-05-06 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Method for synthesizing caspase inhibitors |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ204130A (en) * | 1982-05-12 | 1986-03-14 | Hoffmann La Roche | Bicyclic heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions |
| GB2128984B (en) * | 1982-05-12 | 1985-05-22 | Hoffmann La Roche | Diaza-bicyclic compounds |
-
1999
- 1999-01-12 FR FR9900227A patent/FR2788276B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-10 TW TW088121699A patent/TWI222443B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-01-11 KR KR1020017008755A patent/KR100797349B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-01-11 AT AT00900552T patent/ATE263780T1/de active
- 2000-01-11 ES ES00900552T patent/ES2215020T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-11 JP JP2000593628A patent/JP4601826B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-11 CN CNB008048320A patent/CN1240710C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-11 WO PCT/FR2000/000041 patent/WO2000042061A1/fr active IP Right Grant
- 2000-01-11 DK DK00900552T patent/DK1144436T3/da active
- 2000-01-11 HU HU0202665A patent/HU230062B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-01-11 IL IL14422700A patent/IL144227A0/xx active IP Right Grant
- 2000-01-11 BR BRPI0007810-7A patent/BR0007810B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-01-11 AU AU30524/00A patent/AU774752B2/en not_active Ceased
- 2000-01-11 NZ NZ512908A patent/NZ512908A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-01-11 EP EP00900552A patent/EP1144436B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-11 PT PT00900552T patent/PT1144436E/pt unknown
- 2000-01-11 SI SI200030348T patent/SI1144436T1/xx unknown
- 2000-01-11 DE DE60009658T patent/DE60009658T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-11 PL PL348919A patent/PL196993B1/pl unknown
- 2000-01-11 US US09/869,950 patent/US6512111B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-11 CA CA2359964A patent/CA2359964C/fr not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-07-05 ZA ZA200105550A patent/ZA200105550B/en unknown
- 2001-07-10 IL IL144227A patent/IL144227A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-11 NO NO20013435A patent/NO328110B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-09-18 HK HK02106828.3A patent/HK1045316B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100578779B1 (ko) | Ｓ 형 2-치환 히드록시-2-인돌리디닐부티르산 에스테르화합물 및 이의 제조 방법 | |
| KR900007241B1 (ko) | 2환성 아미노산 유도체의 제조방법 | |
| JP4358295B2 (ja) | ベンゾオキサジン誘導体の製造法およびその製造中間体 | |
| US4782149A (en) | Pyridazodiazepine derivatives | |
| Van Der Baan et al. | The total synthesis of the antibiotic malonomicin (k16) | |
| NZ199967A (en) | Benzofuran derivatives and pharmaceutical compositions | |
| FR2702477A1 (fr) | Dérivés de benzoxazine, leur préparation et leur application en thérapeutique. | |
| KR100337579B1 (ko) | 사람 면역결핍성 바이러스(hiv) 프로테아제 억제제를 제조하는 방법 | |
| NO328110B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av bisykliske forbindelser og anvendelse av fremgangsmaten til fremstilling av en ICE-inhibitorforbindelse | |
| US4873356A (en) | Method for preparing phosphinic acids used in preparing ace inhibitors and intermediates produced thereby | |
| US5359074A (en) | Process for the preparation of racemic and optically active 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid and its precursors | |
| CS253742B2 (en) | Process for preparing beta-carbolines | |
| HU212268B (en) | Process to prepare phenyl-ethanol-amino- and phenyl-ethanol-amino-methyl-tetralin derivs. and pharmaceutical comns. contg. them as activ agent | |
| Mock et al. | Resolution of diastereomeric sulfoximines | |
| JP2724383B2 (ja) | （ｓ）−ベンゾオキサジン誘導体の製法 | |
| SAIGA et al. | Synthesis of 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-β-carboline Derivatives as Hepatoprotective Agents. II. Alkyl 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-β-carboline-2-carbodithioates | |
| US7626022B2 (en) | Method for producing β-heteroaryl-α-alanine compounds using 2-amino-2-(heteroarylmethyl) carboxylic acid compounds | |
| MXPA01007052A (en) | METHOD FOR PREPARING BICYCLIC COMPOUNDS AND USE OF SAID METHOD FOR PREPARING AN INTERLEUKIN-1$g(B) CONVERSION ENZYME (ICE) INHIBITOR | |
| SU1189351A3 (ru) | Способ получени 5 @ -/2 @ -бутил/-пептидэрготалкалоида или его аддитивных солей с кислотами | |
| FR2511372A1 (fr) | Nouveaux derives de la cephalosporine et leur preparation | |
| JPH10182646A (ja) | Ｓ型２−置換ヒドロキシ−２−インドリジニル酪酸エステル誘導体及びその製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |