NO327378B1 - Arylmetylaminderivater, anvendelse av forbindelsene samt farmasoytiske sammensetninger. - Google Patents

Arylmetylaminderivater, anvendelse av forbindelsene samt farmasoytiske sammensetninger. Download PDF

Info

Publication number
NO327378B1
NO327378B1 NO20025601A NO20025601A NO327378B1 NO 327378 B1 NO327378 B1 NO 327378B1 NO 20025601 A NO20025601 A NO 20025601A NO 20025601 A NO20025601 A NO 20025601A NO 327378 B1 NO327378 B1 NO 327378B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
piperidin
compound
mmol
compounds
Prior art date
Application number
NO20025601A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20025601L (no
NO20025601D0 (no
Inventor
Peter C Astles
Paul R Eastwood
Olivier Houille
Julian Levell
Heinz Pauls
Mark Czekaj
Guyan Liang
Yong Gong
James Pribish
Kent Neuenschwander
Original Assignee
Aventis Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB0012362.0A external-priority patent/GB0012362D0/en
Application filed by Aventis Pharma Inc filed Critical Aventis Pharma Inc
Publication of NO20025601D0 publication Critical patent/NO20025601D0/no
Publication of NO20025601L publication Critical patent/NO20025601L/no
Publication of NO327378B1 publication Critical patent/NO327378B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Oppfinnelsen tilveiebringer forbindelser med formel. (D,. hvori, R", n og Ar er som definert i krav 1, og deres farmasøytiske blandinger. Disse forbindelser er tryptaseinhibitorer og kan anvendes i behandlingen av for eksempel astma og inflammatoriske sykdommer.

Description

OPPFINNELSESOMRÅDET
Denne oppfinnelse vedrører substituerte arylmetylaminer, farmasøytiske
sammensetninger inneholdende disse forbindelser og deres anvendelse for fremstilling av preparater for behandling av sykdomstilstander som kan moduleres ved inhibisjon av tryptase.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Tryptase lagres i mastcelle sekretoriske granuler og er den vesentlige sekretoriske
protease fra humane mastceller. Tryptase er blitt påvist implisert i en rekke biologiske prosesser, inklusive nedbrytning av vasodilaterende og bronkorelakserende neuropeptider (Caughey et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988,244, s. 133-137;
Franconi et al., J. Pharmacol, Exp. Ther., 1988,248 s. 947-951; og Tam et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 1990, 3, s. 27-32) og modulering av bronkial responsivitet til histamin (Sekizawa et al., J. Clin. Invest., 1989, 83, s. 175-179). Som et resultat kan tryptaseinhibitorer være nyttige som anti-inflammatoriske midler (K. Rie, P.A.
Sprengler, Current Opinion in Drug Discorvery and Development, 1999, 2(5), s. 463-
474) spesielt ved behandling av kronisk astma (M.Q. Zhang, H. Timmerman, Mediators Inflamm., 1997,112 s. 311-317) og kan også være nyttige ved behandling eller
forebygging av allergisk rhinitt (S.J. Wilson et al., Clin. Exp. Allergy, 1998,28, s. 220-227), inflammatorisk tarmsykdom (S.C. Bischoff et al., histopathology, 1996,28, s. 1-13), psoriasis (A. Naukkarinen et al., Arch. Dermatol. Res., 1993,285, s. 341-346), konjungtivitt (A.A. Irani et al., J. Allergy Clin. hnmunol., 1990, 86, s. 34-40), atopisk dermatitt (A. Jarvikallio et al., Br. J. Dermatol, 1997,136, s. 871-877), reumatoid artritt (L.C. Tetlow et al., Ann. Rheum. Dis., 1998, 54, s. 549-555), osteoartritt (M.G. Buckley et al., J. Pathol., 1998,186, s. 67-74), urinsyre artritt (podagra), reumatoid spondylitt og sykdommer med leddbruskødeleggelse.
I tillegg er tryptase blitt vist å være et sterktvirkende mitogen for fibroblaster, hvilket antyder dets involvering i den pulmonale fibrose i astma og interstitielle lungesyk-
dommer (Ruoss et al., J. Clin. Invest., 1991, 88, s. 493-499). Tryptaseinhibitorer kan derfor være nyttige ved behandling eller forebygging av fibrotiske tilstander (J.A.
Cairns og A.F. Walls, J. Clin. Invest., 1997, 99, s. 1313-1321) for eksempel fibrose, skleroderma, pulmonal fibrose, levercirrhose, myokardial fibrose, neurofibromer og hypertrofiske arr.
I tillegg kan tryptaseinhibitorer være nyttige ved behandling eller forebygging av myokardialt infarkt, slag, angina og andre følger av aterosklerotisk plakkruptur (M. Jeziorska et al., J. Pathol., 1997,182, s. 115-122). Tryptase er også blitt oppdaget å aktivere prostromelysin som i sin tur aktiverer kollagenase, og derved inhiberer ødeleggelsen av brusk, henholdsvis periodontalt bindevev. Tryptaseinhibitorer kunne derfor være nyttige ved behandlingen av, eller forebyggingen av artritt, periodontal sykdom, diabetisk retinopati og tumorvekst (W.J. Beil et al., Exp. Hematol, (1998) 26, s. 158-169). Tryptaseinhibitorer kan også være nyttige ved behandling av anafylakse (L.B. Schwarz et al., J. Clin. Invest., 1995,96, s. 2702-2710), multiple sklerose (M. Steinhoff et al., Nat. Med. (N.Y.), 2000,6(2), s. 151-158, peptiske ulcere og syncytiale virale infeksjoner.
Mastcellemedierte inflammatoriske tilstander, spesielt astma, er et voksende folke-helseproblem. Astma karakteriseres ofte ved progressiv utvikling av hyperresponsivitet av trakea og bronki ovenfor både immunospesifikke allergener og generaliserte kjemiske eller fysiske stimuli, som fører til utvikling av kronisk inflammasjon. Leukocytter inneholdende IgE-reseptorer, særlig mastceller og basofiler er tilstede i epiteliet og ligger under glatt muskelvev av bronkiene. Disse leukocytter blir initialt aktivert ved binding av spesifikke inhalerte antigener til IgE-reseptorene og frigir så et antall kjemiske mediatorer. For eksempel fører degranulasjon av mastceller til frigivelse av proteoglykaner, peroksidase, arylsulfatase B, tryptase og kymase, som resulterer i bronkiolsammentrekning.
Det som trenges er følgelig en ny og nyttig gruppe av forbindelser med verdifulle farmasøytiske egenskaper, spesielt evnen til å inhibere tryptase. Slike forbindelser vil lett finne anvendelse i behandling av en pasient som lider av en tilstand som kan forbedres ved tilførsel av en inhibitor av tryptase, for eksempel mastcellemedierte inflammatoriske tilstander, inflammasjon og sykdommer eller lidelser som er relatert til nedbrytningen av vasodilaterende og bronkorelakserende neuropeptider. Spesielle eksempler på slike tilstander er beskrevet infra.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Generelt omfatter den foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel (I):
hvori
Ar er fenylen eller tienylen, hvilke grupper eventuelt er substituert med en Ci-Ci5 alkyl; og
er en enkelt binding;
R 1 og R 0 er hver uavhengig hydrogen eller C1-C4 alkyl;
R<3> er valgt fra
1) tienyl eller pyridinyl substituert med fenyl(Ci.is)alkyl,
2) fenyl substituert med (a) fenoksy(Ci.i5)alkyl,
(b) 5-fenyl-l,3,4-oksadiazol-2-yl, hvor fenylgruppen eventuelt er substituert
med et halogenatom,
(c) Fenyl(Ci-i5)alkyl, fenyl(C2-is)alkenyl eller fenyl(C2-i5)alkynyl, hvor
fenylgruppen eventuelt er substituert med OH eller et halogenatom,
(d) ett eller to halogenatomer; 3) 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]tienyl; 4) 5-klortieno[3,2-b]tienyl;
R<4> er hydrogen, og
n er 2;
et N-oksid av nevnte forbindelse, et farmasøytisk akseptabelt salt av nevnte forbindelse, et solvat av nevnte forbindelse eller et hydrat av nevnte forbindelse.
En foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen omfatter forbindelser med formel (I) hvori Ar er fenylen og R<1> og R<2> begge er hydrogen.
Foretrukket er videre forbindelser av formel (I) hvori Ar er fenylen.
En foretrukket utførelsesform er videre forbindelser av formel (I) hvori R<3> innbefatter fenylCi-C4alkylpyridyl og fenylCi-Caalkyltienyl.
I en annen foretrukket utførelsesform er fenyl-Ci-3 alkylpyridyl 5-fenyletylpyrid-3-yl og fenylCiJjalkyltienyl er 5-fenyletylien-2-yl.
Videre omfatter den foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse, som beskrevet ovenfor, og en farmasøytisk akseptabel bærer derav.
Tallrike eksempler på farmasøytiske bærere som har anvendelse ved den foreliggende oppfinnelse er beskrevet nedenfor.
Et eksempel på en tilstand som kan behandles med en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse inkluderer inflammatoriske sykdommer, f.eks. leddinflammasjon, artritt, reumatoid artritt, reumatoid spondylitt, urinsyreartritt, traumatisk artritt, rubella artritis, psoriatisk artritt og andre inflammatoriske leddsykdommer. Andre eksempler på tilstander som kan behandles med en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse inkluderer sykdommer med leddbruskødeleggelse, okular konjungtivitt, vernal konjungtivitt, inflammatorisk tarmsykdom, astma, allergisk rhinitt, interstitielle lungesykdommer, fibrose, skleroderma, pulmonal fibrose, lever cirrhose, myokardial fibrose, neurofibromer, hypertrofiske arr, forskjellige dermatologiske tilstander, f.eks. atopisk dermatitt og psoriasis, myokardialt infarkt, slag, angina og andre følger av aterosklerotisk plakkruptur, så vel som periodontal sykdom, diabetisk retinopati, tumorvekst, anafylakse, multiple sklerose, peptiske ulcere og syncytiale virale infeksjoner for bare å nevne noen.
Følgelig er det et hovedformål for oppfinnelsen å tilveiebringe forbindelser med en anti-tryptaseaktivitet. Slike forbindelser kan hurtig anvendes for å behandle en tilstand som kan avhjelpes eller forbedres ved tilførselen av en inhibitor av tryptase.
Det er et ytterligere formål for den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe farmasøy-tiske sammensetninger for behandling av en tilstand som kan forbedres ved tilførselen av en inhibitor av tryptasen.
Det er ennå et ytterligere formål for den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe farmasøytiske sammensetninger omfattende en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse.
Disse og andre aspekter ved den foreliggende oppfinnelse vil bedre bli forstått med henvisning til den etterfølgende detaljerte beskrivelse.
DETALJERT BESKRIVELSE
Som anvendt i det foregående og i den foreliggende beskrivelse og patentkravene skal de følgende betegnelser, med mindre annet er angitt, forstås å ha de følgende betydninger: Som anvendt heri er med betegnelsen "forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse" og ekvivalente uttrykt ment å omfatte forbindelser med formel (I) som beskrevet i det foregående, idet dette uttrykk inkluderer de farmasøytisk akseptable salter og solvater, for eksempel hydratene, hvor sammenhengen tillater dette. Tilsvarende er henvisning til mellomproduktforbindelser ment å omfatte deres salter og solvater hvor sammenhengen tillater dette. Av hensyn til klarheten er spesielle tilfeller, når sammenhengen tillater dette, enkelte ganger indikert i teksten, men disse tilfeller er rent illustrerende.
Som anvendt heri inkluderer betegnelsen "behandling" profylaktisk terapi så vel som behandling av en etablert tilstand.
"Pasient" inkluderer både mennesker og andre pattedyr.
"Effektiv mengde" er ment å beskrive en mengde av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse som er effektiv for inhibering av tryptase, og således frembringe den ønskede terapeutiske effekt.
"Alkenyl" angir en alifatisk hydrokarbongruppe inneholdende en karbon-karbon dobbeltbinding og som kan være rett eller forgrenet med det angitte antallet karbon-atomer i kjeden."Forgrenet" som anvendt heri og i hele beskrivelsen betyr at en eller flere akylgrupper som metyl, etyl eller propyl er knyttet til en lineær kjede; her en lineær alkenylkjede. Eksempelvise alkenylgrupper inkluderer etenyl, propenyl, n-butenyl, i-butenyl, 3-metylbut-2-enyl, n-pentenyl, heptenyl, oktenyl og decenyl.
"Alkoksy" betyr en alkyl-O-gruppe hvori alkylgruppen er som beskrevet heri. Eksempelvise alkoksygrupper inkluderer metoksy, n-propoksy, i-propoksy, n-butoksy og heptoksy.
"Alkyloksykarbonyl" angir en alkyl-0-C(=0)-gruppe hvori alkylgruppen er som beskrevet heri. Eksempelvise alkyloksykarbonylgrupper inkluderer metoksy- og etoksykarbonyl.
"Alkylkarbonylamino" betyr en alkyl-C(=0)-NH-gruppe hvori alkylgruppen er som beskrevet heri. Eksempelvise alkylkarbonylaminogrupper inkluderer acetamido og propionamido.
"Alkylen" angir et alifatisk bivalent radikal avledet fra en rett eller forgrenet alkylgruppe, hvori alkylgruppen er som beskrevet heri. Eksempelvise alkylenradikaler inkluderer metylen, etylen og trimetylen.
"Alkylendioksy" betyr en -O-alkyl-O-gruppe hvori alkylgruppen er som definert ovenfor. Eksempelvise alkylendioksygrupper inkluderer metylendioksy og etylendioksy.
"Alkylsulflnyl" betyr en alkyl-SO-gruppe hvori alkylgruppen er som beskrevet i det foregående. Foretrukne alkylsulfinylgrupper er dem hvori alkylgruppen er CMalkyl.
"Alkylsulfonyl" betyr en alkyl-SO-gruppe hvori alkylgruppen er som tidligere beskrevet. Foretrukne alkylsulfonylgrupper er dem hvori alkylgruppen er Ci^alkyl.
"Alkylsulfonylamino" betyr en alkyl-SO-NH-gruppe hvori alkylgruppen er som beskrevet heri. Eksempelvise alkylsulfonylaminogrupper inkluderer metansulfonamido og etansulfonamido.
"Alkyltio" betyr en alkyl-S-gruppe hvori alkylgruppen er som tidligere beskrevet. Eksempelvise alkyltiogrupper inkluderer metyltio, etyltio, isopropyltio og heptyltio.
"Alkynyl" angir en alifatisk hydrokarbongruppe inneholdende en karbon-karbon trippelbinding og som kan være rett eller forgrenet og ha det angitte antallet karbon-atomer i kjeden. Eksempelvise alkynylgrupper inkluderer etynyl, propynyl, n-butynyl, 2-butynyl, 3 -metylbut-2-ynyl og n-pentynyl.
"Halo" eller "halogen" angir fluor, klor, brom eller jod. Foretrukket er fluor eller klor.
Egnede estere av forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse inneholdende en hydroksygruppe er for eksempel acetater, citrater, laktater, tartrater, malonater,
oksalater, salicylater, propionater, suksinater, fumarater, maleinater, metylen-bis-P-hydroksynfatoater, gentisater, isetionater, di-p-toluoyltartrater, metansulfonater, etansulfonater, benzensulfonater, p-toluensulfonater, cykloheksylsulfamater og kinater.
En særlig brukbar klasse av estere av forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse inneholdende en hydroksygruppe kan tildannes fra syreenheter valgt fra dem som er beskrevet av Bundgaard et al., J. Med. Chem., 1989, 32, s. 2503-2507, og inkluderer substituert (aminometyl)-benzoater, for eksempel dialkylaminometylbenzoater hvori de to alkylgrupper kan være knyttet sammen og/eller avbrutt av et oksygenatom eller av et eventuelt substituert nitrogenatom, for eksempel et alkylert nitrogenatom, mer spesielt (morfolinometyl)benzoater, f.eks. 3- eller 4-(morfolinometyl)-benzoater og (4-alkyl-piperazin-l-yl)benzoater, f.eks. 3- eller 4-(alkylpiperazin-l-yl)benzoater.
Egnede estere av forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse inneholdende en karboksygruppe er for eksempel dem som er beskrevet av F.J. Leinweber, Drug metab.
Res., 1987,18, s. 379.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse er basiske, og slike forbindelser er
nyttig i form av den frie base eller i form av et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjons-
salt derav.
Syreaddisjonssalter er en mer passende bruksform; og i praksis omfatter anvendelse av saltformen anvendelsen av den frie baseform. De syrer som kan anvendes for å frem-
stille syreaddisjonssaltene inkluderer foretrukket dem som, når de kombineres med den fri base, frembringer farmasøytisk akseptable salter, dvs. salter hvis anioner er ikke-
giftige for pasienten i farmasøytiske doser av saltene, slik at den gunstige inhibitoriske effekt som ligger i den fri base ikke forringes ved bivirkninger som kan tilskrives anionene. Selv om farmasøytisk akseptable salter av de nevnte basiske forbindelser foretrekkes, er alle syreaddisjonssalter nyttige som kilder for den frie baseform selv om det spesielle salt i og for seg bare er ønskelig som mellomproduktforbindelse, som for eksempel når saltet dannes bare for renseformål, og identifikasjon, eller når det anvendes som et mellomprodukt ved fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt salt ved ionebytterprosedyrer. Farmasøytisk akseptable salter innenfor oppfinnelsens ramme
inkluderer dem som er avledet fra mineralsyrer og organiske syrer, og inkluderer hydrohalogenider, for eksempel hydroklorider og hydrobromider, sulfater, fosfater, nitrater, sulfamater, acetater, citrater, laktater, tartrater, malonater, oksalater, salicylater, propionater, suksinater, fumarater, maleinater, metylen-bis-P-hydroksynaftoater, gentisater, isetionater, di-p-toluoyltartrater, metansulfonater, etansulfonater, benzensulfonater, p-toluensulfonater, cykloheksylsulfamater og kinater.
Så vel som at de er nyttige i seg selv som aktive forbindelser er salter av forbindelsen ifølge oppfinnelsen nyttige for det formål å rense forbindelsene, for eksempel ved utnyttelse av oppløselighetsforskjeller mellom saltene og den parentale forbindelser, biprodukter og/eller utgangsmaterialer ved metoder som er vel kjent for de fagkyndige.
Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er valgt fra: 3-[ 1 -(3-fenyletyl-benzoyl)-piperidin-4-yl]-benzylamin; 3 - {1 -[3 -(4-hydroksyfenyl)etyl-benzoyl] -piperidin-4-yl} -benzylamin; 3- [ 1 -(5-fenyletyl-tiofen-2-karbonyl)-piperidin-4-yl]-benzylamin; [4-(3 -aminometyl-fenyl)piperidin-1 -yl] -(3,4-diklorfenyl)metanon; 1 -[4-(3-aminometyl-fenyl)-piperidin-1 -yl]-l -[3-(2-fluor-fenyletynyl)-fenyl]-metanon trifluoracetat; 1 -[4-(3-aminometyl-fenyl)-piperidin-l -yl]-1 - {3-[2-(2-fluor-fenyl)-etyl]-fenyl} - metanon trifluoracetat; 4- (3 -aminometyl-fenyl)-piperidin-1 -karboksylsyre (3,4-diklorfenyl)-amid trifluoracetat; og 1 -[4-(3 -aminometyl-fenyl)-piperidin-1 -yl] -1 -(3 -brom-4-fluor-fenyl)-metanon.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre anvendelse av en forbindelse med formel (I) som omtalt ovenfor for fremstilling av et preparat for behandling av en tilstand valgt fra inflammasjonssykdom, sykdom med leddbruskødeleggelse, okular konjunktivitt, vernal konjunktivitt, inflammatorisk tarmsykdom, astma, allergisk rhinitt, interstitial lungesykdom, fibrose, skleroderma, pulmonal fibrose, lever cirrhose, myokardial fibrose, neurofibrom, hypertrofisk arr, dermatologisk tilstand, tilstand relatert til aterosklerotisk plakkruptur, periodontal sykdom, diabetisk retinopati, tumorvekst, anafylakse, multippel sklerose, peptisk ulcer eller en syncytial viral infeksjon.
FARMASØYTISKE SAMMENSETNINGER
Som forklart i det foregående fremviser forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse nyttig farmakologisk aktivitet og blir følgelig innlemmet i farmasøytiske sammensetninger og kan anvendes ved behandlingen av pasienter som lider av visse medisinske lidelser. Følgelig kan forbindelser ifølge oppfinnelsen og farmasøytiske sammensetninger inneholdende forbindelser ifølge oppfinnelsen anvendes i terapi, hvori en farma-søytisk sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatter en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse, og en farmasøytisk akseptabel bærer derav. Som anvendt heri angir betegnelsen "farmasøytisk akseptabel" foretrukket godkjent av et lovgivende organ av en regjering, spesielt føderal regjering eller en delstatsregjering, eller anført i US Pharmacopeia eller annen generelt anerkjent farmakopé for bruk i dyr, og mer spesielt i mennesker. Egnede farmasøytiske bærere er beskrevet i Remingtons Pharmaceutical Sciences av E.W. Martin.
En farmasøytisk sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved hjelp av vanlige metoder, ved bruk av et eller flere farmasøytisk akseptable fortynningsmidler eller eksipiensmidler. Adjuvansmidlene omfatter blant annet fortynningsmidler, sterile vandige media og de forskjellige ikke-organiske løsningsmidler. Sammensetningene kan foreligge i form av tabletter, piller, korn, pulvere, vandige oppløsninger eller suspensjoner, injiserbare oppløsninger, eleksirer eller siruper, og kan inneholde et eller flere midler valgt fra gruppen omfattende søtningsmidler, aromamidler, fargemidler eller stabiliseirngsmidler for å oppnå farmasøytisk akseptable preparater. Valget av bærer og innholdet av aktiv substans i bæreren bestemmes generelt i samsvar med oppløseligheten og kjemiske egenskaper av den aktive forbindelse, dens spesielle tilførselsmåte og de forholdsregler som må iaktas i farmasøytisk praksis. For eksempel kan det for fremstilling av tabletter anvendes eksipiensmidler som laktose, natrium-citrat, kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat og desintegreirngsmidler som stivelse, alginsyrer og visse komplekse silikater kombinert med smøremidler som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum. For fremstilling av en kapsel er det fordelaktig å anvende laktose og polyetylenglykoler med høy molekylvekt. Når vandige suspensjoner anvendes kan de inneholde emulgeringsmidler eller midler for å lette oppslemming. Fortynningsmidler som sukrose, etanol, polyetylenglykol, polyetylenglykol, glyserol og kloroform eller blandinger av derav kan også anvendes. Slike farmasøytisk akseptable bærere kan også være sterilt vann og oljer, inklusive oljer av petroleums-, animalsk-, vegetabilsk- eller syntetisk opprinnelse, som peanøttolje, soyaolje, mineralolje, sesam-olje og lignende. Vann er en foretrukket bærer når den farmasøytiske blanding tilføres intravenøst. Saltoppløsninger og vandige dekstrose- og glyseroloppløsninger kan også anvendes som flytende bærere, særlig for injiserbare oppløsninger. Slike farmasøytiske eksipiensmidler inkluderer mannitol, humant serumalbumin (HSA), stivelse, glukose, laktose, sukrose, gelatin, malt, ris, mel, kritt, silikagel, magnesiumkarbonat, magnesiumstearat, natriumstearat, glyserolmonostearat, talkum, natriumklorid, tørr skummet melk, glyserol, propylen, glykol, vann, etanol og lignende. Disse sammensetningene kan ha form av oppløsninger, suspensjoner, tabletter, piller, kapsler, pulvere, sammensetninger med vedvarende frigivelse og lignende.
Selvfølgelig vil en farmasøytisk sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelse inneholde en effektiv diagnostisk eller terapeutisk mengde av den aktive forbindelse sammen med en passende mengde bærer slik at formen for riktig tilførsel til pasienten tilveiebringes. Mens intravenøs tilførsel er en meget effektiv form for tilførsel kan andre tilførselsmåter anvendes, som for eksempel ved injeksjon, eller ved oral, nasal eller parenteral tilførsel som drøftet infra.
BEHANDLINGSMETODER
Forbindelser innenfor rammen av den forliggende oppfinnelse har tryptaseinhibisjonsaktivitet ifølge tester beskrevet i litteraturen og i in vitro prosedyrer beskrevet i det følgende, idet testresultater derfra antas å korrelere til den farmakologiske aktivitet i mennesker og andre pattedyr. I en ytterligere utførelsesform tilveiebringer således den foreliggende oppfinnelse forbindelser ifølge oppfinnelsen og sammensetninger inneholdende forbindelser ifølge oppfinnelsen som kan anvendes ved behandlingen av en pasient som lider av, eller er utsatt for, tilstander som kan forbedres ved tilførsel av en inhibitor av tryptase. For eksempel er forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse nyttig ved behandling av inflammatoriske sykdommer, for eksempel leddinflammasjon, inklusive artritt, reumatoid artritt og andre artrittiske tilstander som reumatoid spondylitt, urinsyreartritt, traumatisk artritt, rubella artritis, psoriatisk artritt, osteoartritt og andre kroniske inflammatoriske leddsykdommer, eller sykdommer med leddbrusk-ødeleggelse, okular konjungtivitt, vernal konjungtivitt, inflammatorisk tarmsykdom, astma, allergisk rhinitt, interstitielle lungesykdommer, fibrose, skleroderma, pulmonal fibrose, lever cirrose, myokardial fibrose, neurofibromer, hypertrofiske arr, forskjellige dermatologiske tilstander, for eksempel atopisk dermatitt og psoriasis, myokardialt infarkt, slag, angina og andre følger av aterosklerotisk plakk, ruptur, så vel som periodontal sykdom, diabetisk retinopati, tumorvekst, anafylakse, multippel sklerose, peptiske ulcere og synsytiale viralinfeksjoner.
En spesiell variant av de terapeutiske fremgangsmåter er behandlingen av leddinflammasj on.
En ytterligere spesiell variant av de terapeutiske fremgangsmåter er behandlingen av inflammatorisk tarmsykdom.
En fremgangsmåte for behandling av en pasient som lider av tilstander som kan forbedres ved tilførsel av en inhibitor av tryptase, for eksempel tilstander som beskrevet i det foregående, kan omfatte tilførsel til pasienten av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller en sammensetning inneholdende en forbindelse ifølge oppfinnelsen. "Effektiv mengde" er ment å beskrive en mengde av forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse som er effektiv til å inhibere tryptase og således frembringe den ønskede terapeutiske effekt.
TILFØRSELSMÅTE
En forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse, eller en farmasøytisk sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelse kan tilføres parenteralt, transmukosalt, f.eks. oralt, nasalt, pulmonalt eller rektalt eller transdermalt til en pasient.
Oral tilførsel
Orale faste doseformer som er beskrevet generelt i Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. utg. 1990 (Mack Publishing Co. Easton PA 18042) i kap. 89. Faste doseformer inkluderer tabletter, kapsler, piller, pastiller eller drops, oblatkapsler eller pellets. Liposomal- eller proteininnkapsling kan også anvendes for å sammensette de foreliggende sammensetninger (som for eksempel proteinholdige mikrokuler angitt i US patent nr. 4,925,673). Liposomalinnkapsling kan anvendes, og liposomene kan avledes fra forskjellige polymerer (for eksempel US patent nr. 5,013,556). En beskrivelse av mulige faste doseformer for et terapeutikum er gitt av Marshall, K. i: Moderen Pharmaceutics, utgitt av G.S. Banker og C.T. Rhodes, kap. 10,1979. Generelt vil sammensetningen inkludere en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse, og inerte bestanddeler som tillater beskyttelse mot magemiljøet og frigivelse av de biologiske materialer, dvs. en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse i tarmen.
Også spesifikk omfattet er orale doseformer av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse. En slik forbindelse kan være kjemisk modifisert slik at oral tilførsel er mer effektiv. Generelt er den kjemiske modifikasjon som omfattes tilknytningen av minst en enhet til selve komponentmolekylet, hvori den nevnte enhet tillater
(a) inhibisjon av proteolyse; og
(b) opptak i blodstrømmen fra magen eller tarmen.
Også ønsket er økningen i total stabilitet av forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse, og økning i sirkulasjonstiden i kroppen. Eksempler på slike enheter inkluderer: polyetylenglykol, kopolymerer av etylenglykol og propylenglykol, karboksymetylcellulose, dekstran, polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon og polyprolin. Abuchowski og Davis 1981, "Soluble Polymer-Enzyme Adducts" i: Enzymes as Drugs, Hocenberg og Roberts, utg., Wiley-Interscience, New York, NY, s. 367-383; Newmark et al., 1982, J. Appl. Biochem. 4:185-189. Andre polymerer som kunne anvendes er poly-1,3-dioksolan og poly-l,3,6-tioksokan. Foretrukket for farmasøytisk anvendelse er poly-etylenglykolenheter som angitt i det foregående.
For en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse kan frigivelsesstedet være magen, tynntarmen (duodenum, jejunum eller ileum) eller tykktarmen. En fagkyndig har tilgang på sammensetninger som ikke vil oppløses i magen, men som likevel vil frigi materialer i duodenum eller på annet sted i tarmen. Foretrukket vil frigivningen unngå de skadelige virkninger av magemiljøet, enten ved beskyttelse av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse, eller ved frigivelse av forbindelsen forbi magemiljøet som for eksempel i tarmen.
For å sikre full gastrisk resistens er det vesentlig med et belegg som er impermeabelt til i det minste pH 5,0. Eksempler på de mer vanlige inerte bestanddeler som anvendes som enteriske belegg er celluloseacetattrimellitat (CAT), hydroksypropylmetylcellu-loseftalat (HPMCP), HPMCP 50, HPMCP 55, polyvinylacetatftalat (PVAP), "Eudragit" L30D, "Aquateric", celluloseacetatftalat (CAP), "Eudragit" L, "Eudragit" S og skjellakk. Disse belegg kan anvendes som blandede filmer.
Et belegg eller blanding av belegg kan også anvendes på tabletter og, som ikke er bestemt for beskyttelse mot magemiljøet. Dette kan inkludere sukkerbelegg, eller belegg som gjør tabletten lettere å svelge. Kapsler kan bestå av et hardt skall (som gelatin) for tilførsel av tørt terapeutikum, dvs. pulver; for flytende former kan det anvendes et mykt gelatinskall. Skallmaterialet av oblatkapsler kan være tykt stivelses- eller annet spiselig papir. For piller, pastiller, støpte tabletter eller tablett triturater kan det anvendes fuktige eltemetoder.
Terapeutikumet kan inkludere sammensetningen som fine multipartikler i form av granuler eller pellets med partikkelstørrelse omtrent 1 mm. Sammensetningen av materialet for kapseltilførsel kan også være som et pulver, svakt komprimerte plugger eller endog som tabletter. Terapeutikumet kan fremstilles ved kompresjon.
Fargemidler og aromamidler kan alle inkluderes, for eksempel kan forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse sammensettes (som ved liposom- eller mikrokuleinnkaps-ling) og deretter ytterligere innføres i et spiselig produkt som for eksempel avkjølt leskedrikk inneholdende fargemidler og aromamidler.
Man kan minske eller øke volumet av terapeutikumet med et inert materiale. Disse fortynningsmidler kan inkludere karbohydrater, spesielt mannitol, a-laktose, vannfri laktose, cellulose, sukrose, modifiserte dekstraner og stivelse. Visse uorganiske salter kan også anvende som fyllstoffer inklusive kalsiumtirfosfat, magnesiumkarbonat og natriumklorid. Noen kommersielt tilgjengelige fortynningsmidler er "Fast-Flo", "Emdex", "STA-Rx 1500", "Emcompress" og "Avicel".
Desintegreirngsmidler kan inkluderes i sammensetningen av terapeutikumet til en fast doseform. Materialer anvendt som desintegreirngsmidler inkluderer stivelse, inklusive det kommersielle desintegrasjonsmiddel basert på stivelse, "Explotab.". Natriumstiv-elsesglykolat, "Amberlite", natriumkarboksymetylcellulose, ultraamylopektin, natrium-alginat, gelatin, appelsinskall, sur karboksymetylcellulose, natursvamp og bentonitt kan alle anvendes. En ytterligere form av desintegreirngsmidler er de uoppløselige kation-bytterharpikser. Pulveriserte vegetabilske harpikser kan anvendes som desintegrerings-midler og som bindemidler og disse kan inkludere pulveriserte vegetabilske harpikser som agar, karaya eller tragakant. Alginsyre og dens natriumsalt er også nyttig som desintegreirngsmidler.
Bindemidler kan anvendes for å holde det terapeutiske middel sammen til å danne en hard tablett og inkluderer materialer fra naturprodukter som akasia, tragakant, stivelse og gelatin. Andre inkluderer metylcellulose (MC), etylcellulose (EC) og karboksymetylcellulose (CMC). Polyvinylpyrrolidon (PVP) og hydroksypropylmetylcellulose (HPMC) kan også anvendes i alkoholoppløsninger for å granulere terapeutikumet.
Anti-friksjonsmidler kan anvendes i sammensetningene av terapeutikumet for å forhindre klebing under sammensetningsprosessen. Smøremiddelet kan anvendes som et lag mellom terapeutikumet og formveggen og disse kan inkludere stearinsyre inklusive dens magnesium- og kalsiumsalter, polytetrafiuoretylen (PTFE), flytende parafin, vegetabilske oljer og voksarter. Oppløselige smøremidler kan også anvendes som for eksempel natriumlaurylsulfat, magnesiumlaurylsulfat, polyetylenglykol med forskjellige molekylvekter, "Carbowax" 4000 og 6000.
Glidemidler som kan forbedre strømningsegenskapene av legemiddelet under sammensetningen og å fremme rearrangement under kompresjon kan tilsettes. Glidemidlene kan inkludere stivelse, talkum, pyrogent silika og hydratisert silikoaluminat.
For å fremme oppløsningen av terapeutikumet i det vandige miljø kan et overflateaktivt middel tilsettes som et fuktemiddel. Overflateaktive midler kan inkludere anioniske overflateaktive midler som natriumlaurylsulfat, dioktylnatriumsulfosuksinat og dioktyl-natriumsulfonat. Kationiske overflateaktive midler kan anvendes og kan inkludere benzalkoniumklorid og benzetoniumklorid. Listen av mulige ikke-ioniske overflateaktive midler som kan inkluderes i sammensetningen som overflateaktive midler er "lauromacrogol" 400, "polyoxyl" 40-stearat, polyoksyetylen hydrogenert kastorolje 10, 50 og 60, glyserolmonostearat, "polysorbate" 40, 60, 65 og 80, sukrose fettsyreester, metylcellulose og karboksymetylcellulose. Disse overflateaktive midler kan være tilstede i sammensetningen av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse enten alene eller som en blanding i forskjellige forhold.
Tilsetningsstoffer som potensielt fremmer opptaket av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse er for eksempel fettsyrene, oljesyrer, linolsyre og linolensyre.
Orale sammensetninger for kontrollert frigivelse kan være ønsket. Legemiddelet kan innlemmes i en inert matriks som tillater frigivelse enten ved mekanismer med diffusjon eller utluting, for eksempel vegetabilske harpikser. Sakte degenererende matrikser kan også innlemmes i sammensetningen. Noen enteriske belegg har også en forsinket frigivelseseffekt.
En ytterligere form for en kontrollert frigivelse av dette terapeutikum er ved hjelp av metoden basert på Oros terapeutiske system (Alza Corp.), dvs. at legemiddelet inne-sluttes i en semipermeabel membran som tillater vann å komme inn og fortrenge legemiddelet gjennom en enkelt smal åpning på grunn av osmotiske effekter.
Andre belegg kan anvendes for sammensetningen. Disse inkluderer en rekke sukkerarter som kunne påføres i en drageeringskjele. Det terapeutiske middel kunne også tilføres i en filmbelagt tablett, og materialene anvendt i dette tilfellet er oppdelt i to grupper. Den første gruppe er de ikke-enteriske materialer og inkluderer metylcellulose, etylcellulose, hydroksyetylcellulose, metylhydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, povidon og polyetylenglykoler.
Den andre grupper består av de enteriske materialer som vanlig er estere av ftalsyre.
En blanding av materialer kan anvendes for å tilveiebringe det optimale filmbelegg. Filmbelegg kan påføres i en drageringskjele eller i et fluidisert lag eller ved kompresjonsbelegging.
Pulmonal tilførsel
Pulmonal tilførsel av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse, enten alene eller i en farmasøytisk sammensetning, er også en mulighet. Forbindelsen tilføres til lungene av et pattedyr under inhalering og traverserer gjennom lungens epiteliale foring til blodstrømmen. Andre rapporter av dette inkluderer Adj ei et al, 1990, Pharmaceutical REsearch, 7:565-569; Adjei et al., 1990, International Journal of Pharmaceutics, 63:135-144 (leuprolidacetat); Braquet et al., 1989, Journal of Cardiovascular Pharmacology, 13 (suppl. 5):143-146 (endotelin-1); Hubbard et al., 1989, Annals of Internal Medicine, vol. III, s. 206-212 (al-antitrypsin); Smith et al., 1989, J. Clin. Invest. 84:1145-1146 (a-1-proteinase); Oswein et al:, 1990, "Aerosolization of Proteins", Proceedings of Symposium on Respiratory Drug Deliverty II, Keystone, Colorado, March (rekombinant humant vektshormon); Debs et al,. 1988, J. Immunol. 140:3482-3488 (interferon-y og tumomekrosefaktor alfa) og Platz et al., US. Patent nr. 5,284,656 (granulocytt kolonistimulerende faktor). En metode og blanding for pulmonal tilførsel av legemidler for systemisk effekt er beskrevet i US patent nr. 5,451,569, (Wong et al.) utstedt 19. september 1995.
En lang rekke forskjellige mekaniske anordninger konstruert for pulmonal tilførsel av terapeutiske produkter kan anvendes, innbefattende nebulisatorer, inhalatorer for porsjonert dose og pulverinhalatorer, idet alle disse er kjent for de fagkyndige.
Noen spesifikke eksempler på kommersielt tilgjengelige anordninger som er egnede er "Ultravent" nebulisatoren, fremstilt av Mallinckrodt Ind., St. Louis, Missouri; "Acom" II nebulisator, fremstilt av Marquest Medical Products, Englewood, Colorado; "Ventolin" inhalator for porsjonert dose fremstilt av Glaxo Inc., Research Triangle Park, North Carolina; og "Spinhaler" pulverinhalator fremstilt av Fisons Corp., Bedford, Massachusetts, bare for å nevne et fåtall. Alle slike anordninger krever bruk av sammenetninger egnet for avgivelse av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse. Typisk er hver sammensetning spesifikk for den type av anordning som anvendes og kan innebære anvendelse av et passende drivmateriale, i tillegg til de vanlige fortynningsmidler, adjuvansmidler og/eller bærere som er nyttige i terapi. Også ved bruken av liposomer, mikrokapsler eller mikrokuler, inklusjonskomplekser eller andre typer av bærere er medomfattet. Kjemisk modifiserte forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse kan også fremstilles i forskjellige sammensetninger avhengig av typen av kjemisk modifikasjon eller typen av anvendt anordning.
Sammensetninger for anvendelse med en nebulisator, enten av jet-type eller ultrasonisk type, vil typiske omfatte en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse oppløst i vann i en konsentrasjon på fra omtrent 0,1 til 25 mg forbindelse pr. ml oppløsning. Sammensetningen kan inkludere en buffer og en enkel sukkerart (for eksempel for stabilisering og regulering av osmotisk trykk). Nebulisatorsammensetningen kan også inneholde et overflateaktivt middel for å redusere eller hindre overflateindusert aggregasjon av forbindelsen bevirket ved forstøvning av oppløsningen ved dannelse av aerosolen.
Sammensetninger for bruk med en inhalatoranordning for porsjonert dose vil generelt omfatte et findelt pulver inneholdende en forbindelse ifølge oppfinnelsen oppslammet i et drivmiddel ved hjelp av et overflateaktivt middel. Drivmiddelet kan være et hvilket som helst konvensjonelt materiale anvendt for dette formål, som for eksempel et klor-luorkarbon, et hydroklorfluorkarbon, et hydrofluorkarbon, eller et hydrokarbon inkluive triklorfluormetan, diklordifluormetan, diklortetrafluoretanol og 1,1,1,2-tetrafluoretan eller kombinasjoner derav. Egnede overflateaktive midler inkluderer sorbitantrioleat og soyalecitin. Oljesyre kan også anvendes som et overflateaktivt middel.
Sammensetninger for avgivelse fra en pulverinhalatoranordning vil omfatte et findelt tørt pulver inneholdende en forbindelse ifølge oppfinnelsen, og kan også inkludere et volumøkende middel som laktose, sorbitol, sukrose eller mannitol i mengder som letter dispergering av pulveret fra anordningen, for eksempel 50 til 90 vekt% av sammensetningen. Forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse bør mest fordelaktig fremstilles i partikkelform med den gjennomsnittlige partikkelstørrelse på mindre enn 10 mm (eller mikrometer), mest foretrukket 0,5 til 5 mm, for mest effektiv tilførsel til den distale lunge.
Nasal tilførsel
Nasal tilførsel av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse er også mulig. Nasal tilførsel tillater at forbindelsen passerer direkte til blodstrømmen etter tilførsel av det terapeutiske produkt til nesen, uten at det er nødvendig med avsetning av produktet til lungen. Sammensetninger for nasal tilførsel inkluderer slike med dekstran eller cyklodekstran.
Transdermal tilførsel
Forskjellige og tallrike metoder er kjent på området for transdermal tilførsel av et legemiddel, for eksempel via et transdermalt plaster, og har anvendelser for den foreliggende oppfinnelse. Transdermale plaster er beskrevet i for eksempel US patent nr. 5,407,713 (Rolando et al.), utstedt 18. april 1995, US patent nr. 5,352,456 (Fallon et al.), utstedt 4. oktober 1994; US patent nr. 5,332,213 (D'Angelo et al.), utstedt 9. august 1994, US patent nr. 5,336,168 (Siabalis), utstedt 9. august 1994; US patent nr. 5,290,561 (Farhadieh et al.), utstedt 1. mars 1994; US patent nr. 5,254,346 (Tucker et al.), utstedt 19. oktober 1993; US patent nr. 5,164,189 (Berger et al.), utstedt 17. november 1992; US patent nr. 5,163,899 (Sibalis), utstedt 17. november 1992; US patent nr. 5,088,977 og 5,087,240 (Sibalis), begge utstedt 18. februar 1992; US patent nn 5,008,110 (Benecke et al.), utstedt 16. april 1991; og US patent nr. 4,921,475 (Sibalis) utstedt 1. mai 1990.
Det sees lett at en trandermal tilførselsmåte kan forbedres ved bruk av et dermalt penetrasjonsforbedrende middel, for eksempel slike penetrasjonsøkende midler som er beskrevet i US patent nr. 5,164,189 { supra), US patent nr. 5,008,110 ( supra) og US patent nr. 4,879,119 (Aruga et al.) utstedt 7. november 1989.
Topisk tilførsel
For topisk tilførsel kan det anvendes geler (vann- eller alkoholbaserte), kremer eller salver inneholdende forbindelser ifølge oppfinnelsen. Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også innlemmes i en gel eller matriksbase for påføring i et plaster, som vil tillate en kontrollert frigivelse av forbindelse gjennom den transdermale barriere.
Rektal tilførsel
Faste blandinger for rektal tilførsel inkluderer stikkpiller sammensatt i samsvar med kjente metoder og inneholdende minst en forbindelse ifølge oppfinnelsen.
Den prosentvise andel av aktiv bestanddel i blandingene ifølge oppfinnelsen kan varieres, idet den bør utgjøre en mengdeandel slik at en passende dose oppnås. Det er klart at flere enhetsdoseformer kan tilføres samtidig. Den anvendte dose bestemmes av legen og avhenger av den ønskede terapeutiske effekt, tilførselsmåten og varigheten av behandlingen og pasientens tilstand. I det voksne individ er dosene generelt fra omtrent 0,001 til omtrent 50, foretrukket fra omtrent 0,001 til omtrent 5 mg/kg kroppsvekt per dag med inhalasjon, fra omtrent 0,01 til omtrent 100, foretrukket fra 0,1 til 70, mer spesielt fra 0,5 til 10 mg/kg kroppsvekt per dag ved oral tilførsel, og fra omtrent 0,001 til omtrent 10, foretrukket fra 0,01 til 1 mg/kg kroppsvekt per dag ved intravenøs til-førsel. I hvert spesielt tilfelle bestemmes dosene i samsvar med faktorene som er distinktive for det individ som behandles, som alder, vekt, generell helsetilstand og andre egenskaper som kan påvirke effektiviteten av medisinproduktet.
Videre kan forbindelser ifølge oppfinnelsen tilføres så ofte som nødvendig for å oppnå den ønskede terapeutiske effekt. Noen pasienter kan respondere hurtig på en høyere eller lavere dose og kan finne mye svakere vedlikeholdsdose tilstrekkelig. For andre pasienter kan det være nødvendig å gjennomføre langtidsbehandlinger med tilførsel av 1 til 4 doser daglig i samsvar med de fysiologiske krav for hver spesielle pasient. Generelt kan det aktive produkt tilføres oralt 1 til 4 ganger daglig. Selvfølgelig vil det for noen pasienter være nødvendig å foreskrive ikke mer enn en eller to doser per dag.
Oftest vil en pasient til hvem tilførsel av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse er et effektivt terapeutisk behandlingsregime foretrukket være et menneske, men kan være et hvilket som helst dyr. Således, som det lett sees av en vanlig fagkyndig, er fremgangsmåtene og de farmasøytiske sammensetninger som her er beskrevet særlig egnet for tilførsel til et hvilket som helst dyr, særlig et pattedyr, og inkluderer tamme dyr, som katte- eller hundeindivider, gårdsdyr som for eksempel storfe, hester, geiter, fjærkre og svin, ville dyr (uansett om disse er i vill tilstand eller i en zoologisk hage), forskningsdyr som mus, rotter, kaniner, geiter, sauer, svin, hunder, katter etc., fuglearter som kyllinger, kalkuner, sangfulger etc, dvs. for veterinær medisinsk bruk.
FREMSTILLING AV FORBINDELSER IFØLGE OPPFINNELSEN
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved anvendelse av, eller tilpassing av, kjente metoder, hvormed det menes metoder tidligere anvendt eller beskrevet i litteraturen, for eksempel metoder beskrevet av R.C. Larock i Comprehensive Organic Transformations, VCH utg., 1989.
I reaksjonene beskrevet i det følgende kan det være nødvendig å beskytte reaktive funksjonelle grupper, for eksempel hydroksy-, amino-, imino-, tio- eller karboksy-grupper, hvor disse er ønsket i sluttproduktet, for å unngå deres uønskede deltagelse i reaksjonene. Konvensjonelle beskyttende grupper kan anvendes i samsvar med standard praksis, se for eksempel T.W. Greene og P.G.M. Wuts i "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991.
Forbindelser med formel (I), hvori R<3>, R<4>, R<5> og n er som tidligere definert, R<1> og R<2> er begge hydrogen og er en enkelt binding, representert ved formel (IX), kan fremstilles som vist i Skjema 1.
For eksempel kan forbindelse med formel (IX) fremstilles ved:
(i) behandling av forbindelser med formel (II) hvori R<4> og n er som definert i det foregående og P<1> er en passende beskyttende gruppe, som for eksempel benzyloksykarbonyl, med en egnet base som for eksempel litiumheksametyldisilazan, i et inert løsningsmiddel som tetrahydrofuran, og ved en temperatur på omtrent -78°C, etterfulgt av reaksjon med N-fenyltrifluormetansulfonimid til å gi forbindelse med formel (III), hvori R<4>, P<1> og n er som definert i det foregående og Tf er S02CF3; (ii) reaksjon av triflater med formel (III) med en arylborsyre med formel (X): i nærvær av en vandig base som natriumbikarbonat og en palladiumkatalystator som for eksempel palladiumtetrakistrifenylfosfin, og ved en temperatur fra omtrent 80 til omtrent 100°C til å gi forbindelser med formel (IV) hvori R<4>, R<5>, P<1> og n er som definert i det foregående; (iii) reduksjon av forbindelser med formel (IV) med natriumborhydrid i etanol til å gi forbindelser med formel (V) hvori R<4>, R<5>, Pl og n er som definert i det foregående; (iv) omdannelse av hydroksymetylgruppen i forbindelser med formel (V) til en aminometyigruppe som passende beskyttes for å lette den videre prosess beskrevet i det følgende - for eksempel reaksjon av forbindelser med formel (V) med fosfortribromid i pyridin etterfulgt av behandling av den resulterende brommetyl-mellomproduktforbindelse med di-tert-butyliminodikarboksylat til å gi forbindelser med formel (VI) hvori R<4>, R<5>, P<1> og n er som definert i det foregående og P<2> og P<3> er hver tertiært butyloksykarbonyl (en egnet beskyttende gruppe som er stabil under betingelser for den etterfølgende fjernelse av den beskyttende gruppe P<1>); (v) fjerning av den beskyttende gruppe P<1> i forbindelse med formel (VI), for eksempel når Pl er benzyloksykarbonyl og P<2> og P<3> begge er tertiært butyloksykarbonyl, idet avbeskyttelsen passende kan gjennomføres ved hydrogenering i nærvær av en passende metallkatalysator, for eksempel platina eller palladium eventuelt understøttet på en inert bærer som karbon, foretrukket i et løsnings-middel som metanol eller etanol til å gi forbindelser med formel (VII), hvori R<4>, R<5> og n er som definert i det foregående, og P<2> og P<3> er som nettopp definert; (vi) reaksjon av forbindelse med formel (VII) med forbindelse med formel (XI): hvori R<3> er som definert i det foregående og X<1> er en hydroksygruppe, eller et halogenatom foretrukket klor, ved bruk av standard koblingsbetingelser (for eksempel når X<1> er en hydroksygruppe kan reaksjonen gjennomføres ved bruk av standard peptidkoblingsprosedyrer som for eksempel kobling i nærvær av O-(7-azabenzotriazol-1 -yl)-1,1,3,3 -tetrametyluroniumheksafiuorfosfat og trietylamin (eller diisopropyletylamin) i tetrahydrofuran (eller dimetylformamid) ved romtemperatur, og når X<1> er halogen kan acyleringsreaksjonen gjennomføres ved hjelp av en base som pyridin, foretrukket i et løsningsmiddel som tetrahydrofuran og ved en temperatur på omtrent romtemperatur) til å gi forbindelse med formel (VIII) hvori R<3>, R4, R<5>, n, P<2> og P<3> er som definer i det foregående; (vii) fjerning av de beskyttende grupper P<2> og P<3> i forbindelse med formel (VIII), for eksempel når P<2> og P<3> begge er tertiært butyloksykarbonyl kan reaksjonen fordelaktig gjennomføres i nærvær av en syre som trifluoreddiksyre i et inert løsningsmiddel som diklormetan eller ved behandling med hydrogenklorid i metanol.
Forbindelser med formel (I) hvori R<1>, R<2>, R3, R4, R5, hvori R<5> er H, og n er som definert i det foregående og ---------- er en enkeltbinding, representert ved formel (XVI) kan fremstilles som vist i skjema 2.
For eksempel kan forbindelser med formel (XVI) fremstilles ved:
(i) reaksjon av forbindelse med formel (II) hvori R<4> og n er som definert i det foregående og P1 er en passende beskyttende gruppe som benzyloksykarbonyl, med et arylboronat med formel (XVII): hvori R<1>, R<2>, P<2> og P<3> er som definert i det foregående i nærvær av kaliumkarbonat og en palladiumkatalysator som [1,1 '-bis-(difenyl-fosflno)ferroceno]-diklorpalladium(II)-diklormetankompleks i et inert løsningsmiddel som dimetylsulfoksid, og ved en temperatur på omtrent 80°C for å gi en forbindelse med formel (XII) hvor R<1>, R<2>, R4, R5, n, P<1>, P<2> og P<3> er som definert i det foregående; alternativt kan forbindelser med formel (XII) fremstilles ved reaksjon av forbindelser med formel (II) med bis(pinakolato)bor i nærvær av kaliumacetat, (difenylfosfino)-ferrocen og [l,r-bis-(difenylfosfino)ferroceno]-diklorpalladium(II), i et inert løsningsmiddel som dioksan, og ved en temperatur på omtrent 80°C etterfulgt av reaksjon av mellomproduktforbindelsen boronatet med formel (XIII) med forbindelser med formel (XVIII): hvori R<1>, R<2>, P<1> og P<2> er som definert i det foregående, i nærvær av kaliumkarbonat og en palladiumkatalysator som [1,1 '-bis-(difenyl-fosfino)ferroceno]-diklorpalladium(II)-diklormetankompleks i et inert løsningsmiddel som dimetylsulfoksid, og ved en temperatur på omtrent 80°C); (ii) fjerning av den beskyttende gruppe P<1> i forbindelse med formel (XII), for eksempel når P er benzyloksykarbonyl og P ogP begge er tertiært butyloksykarbonyl, idet avbeskyttelsen fordelaktig kan gjennomføres ved hydrogenering som beskrevet i det foregående til å gi forbindelse med formel (XTV) hvori R<1>, R<2>, R<4>, R<5>, n, P<2> og P<3> er som nettopp definert; (iii) reaksjon av forbindelse med formel (XIV) med forbindelser med formel (XI) hvori R<1> er som definert i det foregående og X<1> er en hydroksygruppe eller et halogenatom, foretrukket klor, ved bruk av standard koblingsbetingelser (for eksempel dem som er beskrevet i det foregående) til å gi forbindelser med formel (XV) hvori R<1>, R<2>, R<3>, R4, R5, n, P<2 >og P<3> er som definert i det foregående; (iv) fjerning av de beskyttende grupper P<2> og P<3> i forbindelse med formel (XV) ved bruk av standard koblingsreaksjoner (for eksempel dem som er beskrevet i det foregående).
Forbindelse med formel (Ia) hvori R<1>, R<2>, R3, R4, R5, hvor R<5> er H, og n er som definert i det foregående og --------- er en enkelt binding representert ved formel (XVI), kan også fremstilles ved bruk av harpiksteknologien som vist under skjema 3.
For eksempel kan forbindelser med formel (XVI) fremstilles ved:
(i) Kobling av harpiksen (XIX, en aminometylert styren/divinylbenzen kopolymer), hvor
representerer den polymere kjerne (omfattende polystyren
tverrbundet med 1 til 2% divinylbenzen), med 4-hydroksy-2,3,5,6-tetrafluorbenzosyre ifølge prosedyren beskrevet av J.M. Salvino et al. i
International patent Application Publication No. WO 99/67228, til å gi TFP-
harpiks hvori
er som definert i det foregårende; (ii) behandling av TFP-harpiks med syre med formel (XI) hvori R<3> er som definert i det foregående og X<1> er hydroksy, og nærvær av diisopropylkarbodiimid og dimetylaminopyridin i et inert løsningsmiddel som dimetylformamid, og ved en temperatur ved omtrent romtemperatur til å gi harpiks 1 hvori R<3> og er definert i det foregående; (iii) behandling av harpiks 1 med forbindelse med formel (XIV) hvori R1, R2, R<4>, R<5>, n, P<1> og P<2> er som definert umiddelbart i det foregående, i et inert løsningsmiddel som diklormetan, og ved en temperatur ved omtrent romtemperatur til å gi forbindelser med formel (XV); (iv) fjerning av de beskyttende grupper i forbindelse med formel (XV), for eksempel når P<2> og P<3> begge er tertiært butyloksykarbokyl kan reaksjonen passende gjennomføres i nærvær av en syre som trifluoreddiksyre i et inert løsningsmiddel som diklormetan, eller ved behandling med hydrogenklorid i metanol.
Forbindelser med formel (I) hvori R<3>, R<4>, R<5>, hvor R<5> er H, og n er som definert i det foregående, R<1> og R<2> er begge hydrogen og -------- er en dobbeltbinding representert ved formel (IX), kan fremstilles ved fjerning av den P<1->beskyttende gruppe i forbindelser med formel (VI) etterfulgt av acylering med forbindelser med formel (XI) og etterfølgende fjerning av P og P beskyttelsesgrupper.
Forbindelser med formel (Ia) hvori R<1>, R<2>, R3, R4, R5, og R<5> er H, og n er som definert i det foregående og er en dobbeltbinding representert ved formel (XVI) kan fremstilles ved fjerning av P<1> beskyttelsesgruppen i forbindelse med formel (XII), etterfulgt av acylering med forbindelser med formel (XI) og etterfølgende fjerning av P og P<3> beskyttelsesgruppene.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan videre fremstilles ved indre omdannelse av andre forbindelser ifølge oppfinnelsen.
Som et eksempel på en prosess med indre omdannelse kan forbindelser med formel (I), hvori R<1>, R2, R<4>, R<5> og n er som definert i det foregående, og R3 inneholder en eventuell substituert alkylenbinding, fremstilles ved hydrogenering av de tilsvarende forbindelser med formel (Ia), hvori R<3> inneholder den tilsvarende eventuelt substituerte alkenylen-eller alkynylenbinding. Hydrogeneringen kan gjennomføres ved bruk av hydrogen (eventuelt under trykk) i nærvær av en egnet metallkatalysator, for eksempel platina eller palladium eventuelt understøttet på en inert bærer som karbon, foretrukket i et løsningsmiddel som metanol eller etanol, og ved en temperatur på omtrent romtemperatur.
Som et ytterligere eksempel på prosessen med indre omdannelse kan forbindelser ifølge oppfinnelsen inneholdende en heterocyklisk gruppe hvori heteroatomet er et nitrogenatom oksideres til deres tilsvarende N-oksider. Oksidasjonen kan fordelaktig gjennom-føres ved hjelp av reaksjon med en blanding av hydrogenperoksid og en organisk syre, for eksempel eddiksyre, foretrukket ved eller over romtemperaturen, for eksempel ved en temperatur på omtrent 60-90°C. Alternativt kan oksidasjonen gjennomføres ved en reaksjon med en persyre, for eksempel pereddiksyre eller m-klorperoksybenzosyre, i et inert løsningsmiddel som kloroform eller diklormetan ved en temperatur fra omtrent romtemperatur til reflukstemperatur, foretrukket ved forhøyet temperatur. Oksidasjonen kan alternativt gjennomføres ved reaksjon med hydrogenperoksid i nærvær av natrium-wolframat ved temperaturer mellom romtemperatur og omtrent 60°C.
Som et ytterligere eksempel på prosessen med indre omdannelse kan forbindelser med formel (I) inneholdende sulfonbindinger fremstilles ved oksidasjon av tilsvarende forbindelser inneholdende -S- eller sulfoksidbindinger. For eksempel kan oksidasjonen gjennomføres fordelaktig ved hjelp av reaksjon med en peroksysyre, for eksempel 3-klorperbenzosyre, foretrukket i et inert løsningsmiddel, for eksempel diklormetan, foretrukket ved eller nær romtemperatur.
Det sees at forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse kan inneholde asymmetriske sentere. Disse asymmetriske sentere kan uavhengig være i enten R- eller S-konfigurasjon. Det sees av fagkyndige at visse forbindelser ifølge oppfinnelsen kan fremvise også geometrisk isomeri. Det skal forstås at den foreliggende oppfinnelse inkluderer individuelle geometriske isomerer og stereoisomerer og blandinger derav, inklusive racemiske blandinger, av forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse. Slike isomerer kan separeres fra deres blandinger ved utøvelse eller tilpasning av kjente metoder, for eksempel kromatografiske metoder eller omkrystallisasjonsmetoder, eller de fremstilles separat fra de egnede isomerer av deres mellomproduktforbindelser.
Syreaddisjonssalter av forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved reaksjon av den frie base med den egnede syre, ved utøvelse eller tilpasning av kjente metoder. For eksempel kan syreaddisjonssaltene av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse fremstilles enten ved å oppløse den frie base i vann eller vandig alkoholoppløsning eller andre egnede løsningsmidler inneholdende den angjeldende syre og isolere saltet ved inndamping av oppløsningen, eller ved å omsette den fri base og syre i et organisk løsningsmiddel, i hvilket tilfellet saltet separeres direkte eller kan oppnås ved konsentrering av oppløsningen.
Syreaddisjonssaltene av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse kan regenereres fra saltene ved utøvelse eller tilpasning av kjente metoder. For eksempel kan de parentale forbindelser ifølge oppfinnelsen regenereres fra deres syraddisjonssalter ved behandling med en alkalireagens, for eksempel vandig bikarbonatoppløsning eller vandig ammoniakkoppløsning.
Utgangsmaterialene og mellomproduktforbindelsene kan fremstilles ved utøvelse eller tilpasning av kjente metoder, for eksempel metoder som beskrevet i referanse-eksemplene eller deres innlysende kjemiske ekvivalenter.
Arylboronater med formel (XVII) hvori R<1>, R<2>, P<2> og P<3> er som definert i det foregående kan fremstilles ved reaksjon av forbindelse med formel (XVIII) hvori R 1, R 2 , P 2 og P<3> er som definert i det foregående, med bis(pinakolato)bor i nærvær av kaliumacetat og [l,r-bis-(difenylfosfino)ferroceno]-diklorpalladium(II) i et inert løsningsmiddel som dioksan, og ved en temperatur på omtrent 80°C.
Forbindelser med formel (XVIII) hvori R<1> og R<2> er som definert i det foregående og P<2 >og P<3> begge er tertiært butoksykarbonyl kan fremstilles ved reaksjon av forbindelser med formel (XXIX):
hvori R<1> og R<2> er som definert i det foregående med natriumhydrid og di-tertiært-butyliminodikarboksylat, i et inert løsningsmiddel som tetrahydrofuran og ved en temperatur på omtrent romtemperaturen.
Mellomproduktforbindelse med formel (VIII) og (XV) er nye forbindelser og som sådanne utgjør de og deres fremstillingsfremgangsmåte beskrevet heri ytterligere trekk ved den foreliggende oppfinnelse.
Den foreliggende oppfinnelse er ytterligere eksemplifisert, men ikke begrenset ved de følgende illustrerende eksempler og referanseeksempler.
I de kjernemagnetiske resonansspektra (NMR) er de kjemiske skift uttrykt i ppm i forhold til tetrametylsilan. Forkortelser har de følgende betydninger: br = bred, dd = dobbel dublet, s = singlet, m = multiplet.
Høytrykks-væskekromatografi/massespektrometri (LC-MS) betingelser for bestemmelse av retensjonstider (Ry) var som følger: 3 mikrometer "Luna" Cl8 (2) HPLC-kolonne (30 mm x 4,6 mm) eluering med
(i) blanding av 0,05% trifluoreddiksyre i acetonitril og 0,05% trifluoreddiksyre i vann (1:19, v/v) i 2 minutter, (ii) blanding av 0,05% trifluoreddiksyre i acetonitril og 0,05% trifluoreddiksyre i vann (1:19 til 19:1, v/v), gradienteluering i løpet av 10 minutter, (iii) blanding av 0,05% trifluoreddiksyre i acetonitril og 0,05% trifluoreddiksyre i vann (19:1, v/v) i 2 minutter, (iv) blanding av 0,05% trifluoreddiksyre i acetonitril og 0,05% trifluoreddiksyre i vann (1:19 til 1:19, v/v) gradienteluering i 2 minutter; strømningstakt 2 ml/min med omtrent 200 (il/min avdelt til massekspektrometeret; injeksjonsvolum 10-40
Hl; Diode Array anordnet på linje (220-450 nm), Evaporativ lysspredning (ELS) på linje med ELS-deteksjon - temperatur 50°C, fremføring "Gain" 8-1,8 ml/min; kildetemperatur 150°C.
Den foreliggende oppfinnelse kan forstås bedre med en henvisning til de følgende eksempler som er anført som eksempelvise for oppfinnelsen. De følgende eksempler anføres for mer fullstendig å illustrere spesielle utførelsesformer av oppfinnelsen.
I de kjernemagnetiske resonansspektra (NMR) er de kjemiske skift i uttrykt i ppm i forhold til tetrametylsilan. Forkortelser har de følgende betydninger: br = bred, dd = dobbel dublet, s = singlet, m = multiplet.
I eksemplene var videre høytryldcs-væskekromatografi/massespektrometri (LC-MS) betingelser for bestemmelse av retensjonstider (Ry) var som følger: 3 mikrometer "Luna" Cl8 (2) HPLC-kolonne (30 mm x 4,6 mm) eluering med
(i) blanding av 0,05% trifluoreddiksyre i acetonitril og 0,05% trifluoreddiksyre i vann (1:19, v/v) i 2 minutter, (ii) blanding av 0,05% trifluoreddiksyre i acetonitril og 0,05% trifluoreddiksyre i vann (1:19 til 19:1, v/v), gradienteluering i løpet av 10 minutter, (iii) blanding av 0,05% trifluoreddiksyre i acetonitril og 0,05% trifluoreddiksyre i vann (19:1, v/v) i 2 minutter, (iv) blanding av 0,05% trifluoreddiksyre i acetonitril og 0,05% trifluoreddiksyre i vann (1:19 til 1:19, v/v) gradienteluering i 2 minutter; strømningstakt 2 ml/min med omtrent 200 ul/min avdelt til massekspektrometeret; injeksjons volum 10-40 ul; Diode Array anordnet på linje (220-450 nm), Evaporativ lysspredning (ELS) på linje med ELS-deteksjon - temperatur 50°C, fremføring "Gain" 8-1,8
ml/min; kildetemperatur 150°C.
REFERANSEEKSEMPEL 1
3-[l-(5-fenyletynylpyridin-3-karbonyl)-piperidin-4-yl]-benzylamin dihydroklorid (A.K.A. [4-(3-aminometylfenyl)-piperidin-l-yl]-(5-fenyletynylpyridin-3-yl)-metanon) dihydroklorid)
A. B- l3-[ N. N- bis-( tetr- butoksvkarbonvl) aminometvll- fenvll- pinakolatobor
En oppløsning av 3-brombenzylbromid (7,5 g, 30 mmol) og di-tert-butyliminodikarboksylat (6,5 g, 30 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (80 ml) ble behandlet porsjonsvis med natriumhydrid (1,2 g, 60% dispersjon i mineralolje). Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 7 timer ble reaksjonsblandingen fordelt mellom mettet vandig ammoniumkloridoppløsning (90 ml) og etylacetat (2 porsjoner på 250 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med saltoppløsning (75 ml) og så tørket over magnesiumsulfat og deretter konsentrert under vakuum. Resten ble underkastet kromatografi på silikagel under eluering med en blanding av pentan og diklormetan (2:1, v/v) til å gi 3-[N,N-bis-(tert-butoksykarbonyl)aminometyl]-brombenzen som en blekgul olje (9,52 g). En prøve av dette materialet (2,0 g, 5,2 mmol) ble oppløst i vannfritt dimetylsulfoksid (30 ml) og oppløsningen ble behandlet med kaliumacetat (1,52 g, 15,5 mmol), bis(pinakolato)dibor (1,45 g, 5,7 mmol) og [l,l'-bis-(difenyl-fosfino)ferroceno]-diklorpalladium(II)-diklormetankompleks (0,13 g, 0,16 mmol). Denne blanding ble omrørt ved 80°C under en atmosfære av nitrogen i 5 timer og deretter avkjølt og ble så fordelt mellom vann (100 ml) og dietyleter (4 porsjoner på 75 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket 2 ganger med saltoppløsning (75 ml), deretter tørket over magnesiumsulfat og så konsentrert under vakuum. Resten ble underkastet kromatografi på silikagel under eluering med en blanding av pentan og diklormetan (2:1, v/v) til å bi B-{3-[N,N-bis-(tert-butoksykarbonyl)-aminometyl]-fenyl}-pinakolatobor som en fargeløs olje (1,08 g).
'H NMR (CDCI3, 500 MHz): 8 7,78 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 4,79 (s, 2H), 1,27 (s, 18H), 1,35 (s, 12H). MS(EI): 434 (M<+>+H).
B. 4- ( 3-|" N, N- bis-( tert- butoksvkarbonvl) aminometvll- fenvU- piperidin
En løsning av litiumdiisopropylamin (54 mmol) i vannfri tetrahydrofuran (50 ml) ved - 78°C ble behandlet dråpevis med en oppløsning av benzyl 4-okso-l-pipeirdinkarboksy-lat (11,4 g, 49 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (50 ml). Denne blanding ble omrørt ved
-78°C i 20 minutter og ble også behandlet med en oppløsning av N-fenyltrifluormetansulfonimid (19,26 g, 54 mmol) i vannfri tetrahydrofuran (55 ml). Den resulterende orangefargede suspensjon ble oppvarmet til 0°C og ble så omrørt ved 0°C i 2 timer og deretter konsentrert under vakuum. Resten ble underkastet kromatografi på silikagel
under eluering med diklormetan til å gi benzyl l,2,3,6-tetrahydro-4-(trifluormetylsulfo-nyloksy)-pyridin-l-karboksylat som en gul olje (11,34 g). En porsjon av dette materialet (0,84 g, 2,3 mmol) ble oppløst i vannfritt dimetylformamid (20 ml) og oppløsningen ble behandlet med B- {3-[N,N-bis-(tert-butoksykarbonyl)aminometyl]-fenylpinakolatobor (1,0 g, 2,3 mmol), kaliumkarbonat (0,96 g, 6,7 mmol) og [l,r-bis-(difenylfosfino)-ferroceno]diklorpalladium(II)-diklormetankompleks (0,1 g, 0,14 mmol). Denne blanding ble oppvarmet ved 80°C under en atmosfære av nitrogen i 18 timer, deretter avkjølt og så konsentrert under vakuum. Resten ble fordelt mellom etylacetat (2 porsjoner på 100 ml) og vann (100 ml) inneholdende konsentrert ammoniumhydroksid (6 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og deretter konsentrert under vakuum. Den resulterende olje ble underkastet kromatografi på silikagel under eluering med en blanding av etylacetat og pentan (1:4, v/v) til å gi en gul olje (0,9 g). Dette materialet ble oppløst i etanol (20 ml) og oppløsningen ble behandlet med 10% palladium på karbon (20 mg) og deretter omrørt ved omgivelsestemperatur under en atmosfære av hydrogen i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom et kort lag av "hyflo" og filtratet ble konsentrert under vakuum til å gi 4-{3-[N,N-bis-(tert-butoksykarbonyl)aminometyl]-fenyl}-piperidin som en fargeløs olje (0,54 g).
'H NMR (CDC13, 500 MHz): 8 7,10 (m, 4H), 4,80 (s, 2H), 4,45 (br m, 1H), 3,20 (br m, 1H), 2,98 (brm, 1H), 2,75 (br m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,75-1,60 (m, 3H), 1,42 (s, 18H). MS(EI): 391 (M<+>+H).
C. N. N- bis-( tert- butoksvkarbonvl)- 3-|" l-( 5- fenvletvnvlpvirdin- 3- karbonvl)-piperidin- 4- yll - benz ylamin
En løsning av 5-fenyletynylpyridin-3-karboksylsyre (0,25 g, 1,1 mmol) i vannfritt dimetylformamid (5 ml) ble behandlet med 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetra-metyluroniumheksafluorfosfat (0,42 g, 1,1 mmol) og diisopropyletylamin (0,5 ml, 3 mmol). Denne blandingen ble omrørt i 15 minutter ved omgivelsestemperatur og ble så behandlet med en oppløsning av 4-{3-[N,N-bis-(tert-butoksykarbonyl)aminometyl]-fenyl}-piperidin (0,39 g, 1,0 mmol) i dimetylformamid (5 ml). Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 18 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert under vakuum. Resten ble fordelt mellom etylacetat (50 ml) og mettet vandig natriumbikarbonat (15 ml). Det organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat og deretter konsentrert under vakuum. Resten ble underkastet kromatografi på silikagel under eluering med en blanding av diklormetan og metanol (49:1, v/v) til å gi N,N-bis-(tert-butoksykarbonyl)-3-[l-(5-fenyletynylpyridin-3-karbonyl)-piperidin-4-yl]-benzylamin som en gul olje (0,25 g). <l>H NMR [(CD3)2SO, 500 MHz]: 8 8,82 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,30 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,62
(brm, 1H), 3,60 (br m, 1H), 3,23 (br m, 1H), 2,85 (m, 2H), 1,83 (br m, 1H), 1,65 (m, 3H); 1,39 (s, 18H). MS(EI): 596 (M<+>+H).
D. 3-|" 1 -( 5- f( mvletvnvlpvridin- 3- karbonyl)- piperidin- 4- vll- benzvlamin dihydroklorid
En løsning av 3-[l-(5-fenyletynylpyridin-3-karbonyl)-piperidin-4-yl]-benzonitril (0,15 g, 0,25 mmol) i etylacetat (20 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter mettet med hydrogenkloridgass. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 4 timer og deretter konsentrert til tørrhet under vakuum. Resten ble behandlet med etylacetat (10 ml) og løsningsmiddelet ble fjernet under vakuum. Denne prosess ble gjentatt 2 ganger til å gi 3-[l-(5-fenyletynylpyridin-3-karbonyl)-piperidin-4-yl]-benzylamindihydroklorid som et hvitt faststoff (0,11 g).
<l>H NMR [(CD3)2SO, 500 MHz]: 8 8,83 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,44 (s, 1H), 7,37 (m, 3H), 4,64 (br m, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,62 (br m, 1H), 3,25 (brm, 1H), 2,90 (brm, 2H), 1,88 (brm, 1H), 1,70 (m, 3H). MS(EI): 396
(M<+>+H).
REFERANSEEKSEMPEL 2
3- [l-(5-fenyletynylpyridin-3-karbonyl)-piperidin-4-]-benzylamin dihydroklorid (A.K.A. [4-(3-aminometylfenyl)-piperidin-l-yl]-(5-fenyletylpyridin-3-yl)-metanon dihydroklorid
A. 5- fenvletvlpvridin- 3- karboksvlsyre
En løsning av 5-fenyletynylpyridin-3-karboksylsyre (2 g, 8,9 mmol) i tetrahydrofuran (50 ml) ble behandlet med 10% palladium på karbon (200 mg) og omrørt ved omgiv-elsestemperaturer under en atmosfære av hydrogen i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom et kort lag av "hyflo" og filtratet ble konsentrert under vakuum til å gi 5-fenyletylpyridin-3-karboksylsyre som et hvitt faststoff (2 g).
'H NMR [(CD3)2SO, 500 MHz]: 8 8,90 (m, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,21 (m, 5H), 3,38 (br s, 1H), 2,95 (m, 4H).
B. N^- bis- ftert- butoksvkarbonvll- S- Cl- fS- fenvletvlpvridin- S- karbonvD- piperidin-4- yll- benzvlamin
Ved å gå frem på en lignende måte som metoden beskrevet i Eksempel 1C, men ved bruk av 5-fenyletylpyridin-3-karboksylsyre i stedet for 5-fenyletynylpyridin-3-karboksylsyre ble det fremstilt N,N-bis-(tert-butoksykarbonyl)-3-[l-(5-fenyletylpyridin-3-karbonyl)-piperidin-4-yl]-benzylamin som et hvitt amorft faststoff.
<*>H NMR [(CD3)2SO, 500 MHz]: 8 8,50 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,30-7,05 (m, 9H), 4,68 (s, 2H), 4,62 (br m, 1H), 3,48 (br m, 1H); 3,35 (s, 4H), 3,18 (br m, 1H), 2,85 (m, 2H), 1,82 (brm, 1H), 1,65 (brm, 1H), 1,58 (brm, 2H), 1,39 (s, 18H). MS(EI) 600 (M<+>+H). C. 3- f 1 -( 5- fenvletvlpvridin- 3- karbon yl)- piperidin- 4- vl]- benzvlamin dih<y>droklorid Ved å gå frem på en lignende måte som beskrevet i Eksempel ID, men ved å anvende N,N-bis-(tert-butoksykarbonyl)-3-[l-(5-fenyletylpyridin-3-karbonyl)-piperidin-4-yl]-benzylamin i stedet for N,N-bis-(tert-butoksykarbonyl)-3-[l-(5-fenyletynylpyridin-3-karbonyl)-piperidin-4-yl-benzylamin ble det fremstilt 3-[l-(5-fenyletylpyridin-3-karbonyl)-piperidin-4-yl]-benzylamindihydroklorid som et hvitt faststoff.
'H NMR [(CD3)2SO, 500 MHz]: 8 8,90 (m, 2H), 8,42 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,38-7,20 (m, 8H), 4,62 (br m, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,45 (br m, 1H), 3,20 (br m, 1H), 3,17 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,90 (br m, 2H), 1,88 (br m, 1H), 1,70 (br m, 3H). MS(EI): 400 (M<+>+H).
REFERANSEEKSEMPEL 3
3-[l-(3-fenyletynylbenzoyl)-piperidin-4-yl]-benzylaminhydroklorid (A.K.A. [4-(3-aminometylfenyl)-piperidin-l-yl]-(3-fenyletynylfenyl)-metanonhydroklorid)
A. N. N- bis-( tert- butoksvkarbonvl)- 3- 1" 1 -( 3 - etvnvlbenzo vl)- piperidin- 4- yll - benzvlamin
Ved å gå frem på en lignende måte som metoden beskrevet i Referanseeksempel 1C, men ved å anvende 3-etynylbenzosyre (fremstilt ifølge prosedyren beskrevet av C.Eaborn et al., J. Chem. Soc. C, 1967, (15), s. 1364-1366) i stedet for 5-fenyletynylpyridin-3-karboksylsyre ble N,N-bis-(tert-butoksykarbonyl)-3-[ 1 -(3-etynylbenzoyl)-pipeirdin-4-yl]-benzylamin fremstilt som et hvitt amorft faststoff.
'H NMR [(CD3)2SO, 500 MHz]: 8 7,76 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,10 (m, 4H), 4,95 (br m, 1H), 4,79 (s, 2H), 3,80 (br m, 1H), 3,10 (br m, 1H), 2,84 (br m, 1H), 2,78 (brm, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,75 (m. 3H), 1,42 (s, 18H). MS(EI): 541 (M<+>+Na).
B. N. N- bis-( tert- butoksvkarbonvD- 3- r 1 -( 3- fenvletvnvlbenzovD- piperidin- 4- yl1-benz<y>lamin
En blanding av N,N-bis-(tert-butoksykarbonyl)-3-[l-(3-etynylbenzoyl)-piperidin-4-yl]-benzylamin (0,24 g, 0,46 mmol), jodbenzen (95 mg, 0,46 mmol), diklorbis(trifenyl-fosfln)palladium(II) (35 mg, 0,05 mmol), kobber(I)jodid (26 mg, 0,14 mmol), trietylamin (0,57 ml, 4,1 mmol) og vannfritt dimetylformamid (8 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur under nitrogen i 18 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet under vakuum og resten ble fordelt mellom etylacetat (3 porsjoner på 50 ml) og vann (20 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med saltoppløsning (50 ml), deretter tørket over magnesiumsulfat og deretter konsentrert under vakuum. Resten ble underkastet kromatografi på silikagel under eluering med en blanding av cykloheksan og etylacetat (3:2, v/v) til å gi N,N-bis-(tert-butoksykarbonyl)-3-[l-(3-fenyletynylbenzoyl)-piperidin-4-yl]-benzylamin som en gul olje (0,23 g).
'H NMR (CDC13, 500 MHz): 8 7,58 (m, 4H), 7,40 (m, 5H), 7,25 (m, 1H), 7,10 (m, 3H), 4,90 (br m, 1H), 4,79 (s, 2H), 3,80 (br m, 1H), 3,15 (br m, 1H), 2,84 (br m, 1H), 2,78 (brm, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,80 (m, 3H), 1,42 (s, 18H). MS(EI): 617 (M<+>+Na).
C. 3-[ 1 -( 3- fenvletvnvlbenzovl)- piperidin- 4- vll- benzvlaminhvdroklorid
En oppløsning av N,N-bis-(tert-butoksykarbonyl)-3-[l-(3-fenyletynylbenzoyl)-piperidin-4-yl]-benzylamin (100 mg, 0,17 mmol) i metanol (10 ml) avkjølt til 0°C, ble mettet med hydrogenkloridgass. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer og deretter konsentrert til tørrhet under vakuum. Blandingen ble triturert med en blanding av diklormetan og dietyleter til å gi 3-[l-(3-fenyletynylbenzoyl)-piperidin-4-yl]-benzylaminhydroklorid som et hvitt amorft faststoff (46 mg).
'H NMR [(CD3)2SO, 500 MHz]: 8 7,61-7,30 (m, 13H), 4,62 (br m, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,62 (br m, 1H), 3,25 (br m, 1H), 2,85 (br m, 2H), 1,88 (br m, 1H), 1,70 (br m, 3H). MS(EI): 395 (M<+>+H).
REFERANSEEKSEMPEL 4
4-fluor-3-[l-(5-fenyletylpyridin-3-karbonyl)-piperidin-4-yl]-benzylamindihydroklorid
(A.K.A. [4-(5-aminometyl-2-fluorfenyl)-piperidin-l-yl]-(5-fenetylpyridin-3-yl)-metanondihydroklorid)
A. 4-( pinakolatoboronyl- 1. 2. 3. 6- tetrahvdropvridintrifluoracetat
En oppløsning av litiumdiisopropylamin (59 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (50 ml) ved -78°C ble behandlet dråpevis med en oppløsning av tert-butyl-4-okso-l-piperidin-karboksylat (10,7 g, 54 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (70 ml). Etter omrøring ved
-78°C i ytterligere 20 minutter ble reaksjonsblandingen behandlet med en oppløsning av N-fenyltrifluormetansulfonimid (21,2 g, 59 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (90 ml). Den resulterende orangefargede suspensjonen fikk oppvarme seg til 0°C og ble så omrørt ved 0°C i 3 timer og deretter konsentrert under vakuum. Resten ble underkastet kromatografi på silikagel under eluering med en blanding av pentan og diklormetan
(1:1, v/v) og deretter underkastet kromatografi på aluminiumoksyd under eluering med en blanding av pentan og etylacetat (9:1, v/v) til å gi tert-butyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-(trifluormetylsulfonyloksy)-pyridin-l-karboksylat som en gul olje (15 g). En del av dette materialet (1,72 g, 5,2 mmol) ble oppløst i vannfritt dioksan (30 ml) og oppløs-ningen ble behandlet med bis(pinakolato)dibor (1,46 g, 5,75 mmol), kaliumacetat (1,54 g, 15,7 mmol), (difenylfosifno)-ferrocen (86 mg, 0,16 mmol) og [l,l'-bis-(difenylfos-fin)ferrocen]-diklorpalladium(II) (114 mg, 0,16 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 80°C under en atmosfære av nitrogen i 18 timer, og ble deretter avkjølt og så konsentrert under vakuum. Resten ble fordelt mellom etylacetat (2 porsjoner på 100 ml) og vann (100 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og deretter konsentrert under vakuum. Den resulterende olje ble underkastet kromatografi på silikagel under eluering med en blanding av etylacetat og pentan (1:8, v/v) til å gi en gul olje (1,4 g). En oppløsning av dette materialet i diklormetan (10 ml) avkjølt til 0°C ble behandlet med trifluoreddiksyre (3,9 ml). Oppløsningen ble omrørt ved omgivelsestemperaturen i 2 timer, og deretter konsentrert under vakuum til å gi 4-(pinakolatoboronyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridintirfluoracetat som en brun olje.
'H NMR [(CD3)2SO, 500 MHz]: 8 8,76 (br s, 2H), 6,39 (br s, 1H), 3,61 (br m, 2H), 3,11 (brm, 2H), 2,23 (brm, 2H), 1,20 (s, 12H). MS(EI): 210 (M<+>+H).
B. 1 -( S- fenvletvlpvridin- S- karbonvD^- rpinakolatoboronvD- l . 2. 3. 6-tetrahvdropvridin
En oppløsning av 5-fenyletylpyridin-3-karboksylsyre (0,46 g, 2,0 mmol, Eksempel 2A) i vannfritt dimetylformamid (9 ml) ble behandlet med 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametyluroniumheksafluorfosfat (0,87 g, 2,2 mmol) og diisopropyletylamin (1,7 ml, 10 mmol). Blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 10 minutter og deretter behandlet med en oppløsning av 4-(pinakolatoboronyl)-1,2,3,6-tetrahydropyri-dintrifluoracetat (0,81 g, 2,5 mmol) i dimetylformamid (9 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperaturen i 18 timer og deretter konsentrert under vakuum. Resten ble fordelt mellom diklormetan (2 porsjoner på 50 ml) og mettet vandig natriumbikarbonat (15 ml). De kombinerte organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat og deretter konsentrert under vakuum. Resten ble underkastet kromatografi på silikagel under eluering med etylacetat til å gi l-(5-fenyletylpyridin-3-karbonyl)-4-(pinakolatoboronyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin som et brunt amorft faststoff (0,73 g).
'H NMR [(CD3)2SO, 500 MHz]: 8 8,49 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,20 (m, 5H), 6,48 (br s, 1H), 4,18 (brm, 1H), 3,83 (brm, 1H), 3,62 (brm, 1H), 3,23 (brm, 1H), 2,98 (m, 4H), 2,17 (brm, 2H), 1,20 (s, 12H). MS(EI): 441 (M<+>+Na).
C. N-( tert- butoksvkarbonvl)- 3- brom- 4- fluorbenzvlamin
En blanding av 3-brom-4-fluorbenzylaminhydroklorid (2,41 g, 10 mmol), trietylamin (2,8 ml, 20 mmol) og di-tert-butoksykarbonat (1,8 g, 10,3 mmol) i diklormetan (20 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperaturen i 18 timer og deretter vasket med vann (20 ml). Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat og deretter konsentrert under vakuum. Resten ble underkastet kromatografi på silikagel under eluering med en blanding av cykloheksan og etylacetat (3:1, v/v) til å gi N-(tert-butoksykarbonyl)-3-brom-4-fluorbenzylamin som et hvitt faststoff (1,4 g).
'H NMR (CDC13, 500 MHz): 8 7,45 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 4,85 (br s, 1H), 4,21 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).
D. N- ftert- butoksvkarbonvn^- fluor- S- ri- fS- fenvletvlpvridin- S- karbonvn- l^. S^-tetrahvdropvridin- 4- vn- benzvlamin
En blanding av N-(tert-butoksykarbonyl)-3-brom-4-fluorbenzylamin (0,28 g, 0.92 mmol), vannfritt dimetylformamid (10 ml), l-(5-fenyletylpyridin-3-karbonyl)-4-(pinakolatoboronyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin (0,37 g, 0.88 mmol), kaliumkarbonat (0,36 g, 2,6 mmol) og [l,r-bis-(difenylfosfin)ferrocen]diklorpalladium(II)-diklor-metankompleks (43 mg, 0,05 mmol) ble oppvarmet ved 80°C under en atmosfære av nitrogen i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og deretter konsentrert under vakuum. Resten ble fordelt mellom etylacetat (2 porsjoner på 50 ml) og vann (10 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og deretter konsentrert under vakuum. Den resulterende olje ble underkastet kromatografi på silikagel under eluering med etylacetat til å gi N-(tert-butoksykarbonyl)-4-fluor-3-[l-(5-fenyletylpyirdin-3-karbonyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-benzylamin som en blekgul olje (0,18 g).
<!>H NMR (CDCI3, 500 MHz): 8 8,58 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,18 (m, 5H), 7,00 (m, 1H), 6,01 (br s, 1H), 4,83 (br s, 1H), 4,38 (br m, 1H), 4,27 (m, 2H), 3,98 (br m, 2H), 3,50 (br m, 1H), 2,99 (m, 4H), 2,60 (br m, 1H), 2,50 (br m, 1H). MS(EI): 538 (M<+>+Na).
E. 4-fluor-3-[ 1 -( 5- fenvletvlpvridin- 3- karbonvl)- piperidin- 4- vl"|-benzylamindihvdroklorid
En oppløsning av N-(tert-butoksykarbonyl)-4-fluor-3-[l-(5-fenyletylpyridin-3-karbonyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-benzylamin i etanol (12 ml) ble behandlet med 10% palladium på karbon (75 mg) og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur under en atmosfære av hydrogen i 72 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom et kort lag av "hyflo" og filtratet ble konsentrert under vakuum til å gi N-(tert-butoksykarbonyl-4-fluor-3-[l-(5-fenyletylpyirdin-3-karbonyl)-piperidin^ amin som en farveløs olje (85 mg). Dette materialet ble oppløst i metanol (10 ml) og oppløsningen ble avkjølt til 0°C og deretter mettet med hydrogenkloridgass. Denne blanding ble omrørt ved omgivelsestemperaturen i 4 timer, og deretter konsentrert til tørrhet under vakuum. Resten ble triturert med en blanding av diklormetan og dietyleter til å gi 4-fluor-3-[l-(5-fenyletylpyridin-3-karbonyl)-pipeirdin-4-yl]-benzylamindihydro-klorid som et hvitt amorft faststoff (50 mg).
<*>H NMR [(CD3)2SO, 500 MHz]: 8 8,60 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,83 (S, lh), 7,60 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,20 (m, 6H), 4,61 (br m, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,50 (br m, 1H), 3,20 (br m, 2H), 2,99 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,90 (br m, 1H), 1,82 (br m, 1H), 1,65 (br m, 3H). MS(EI): 418 (M<+>+H).
REFERANSEEKSEMPEL 5
1- {l-[4-(3-aminomerylfenyl)-piperidin-l-yl]-metanoyl}-3-merylsulfanyl-6,7-dihydro-5H-benzo[c]tiofen-4-on trifluoracetat
2- (lH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetrametyluroniumtetrafluorborat (TBTU) (120 mg, 0,38 mmol) ble tilsatt ved romtemperatur til en oppløsning av 3-metylsulfanyl-4-okso-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]tiofen-l-karboksylsyre (88 mg, 0,36 mmol) og diisopropyletylamin (140 mg, 1,08 mmol) i dimetylformamid (2 ml) under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter ved romtemperatur før tilsetning av en oppløsning av 4-[3-(N,N-di-tert-butoksykarbonylaminometyl)fenyl]piperidin (140 mg, 0,36 mmol) og diisopropyletylamin (140 mg, 1,08 mmol) i dimetylformamid (2 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer, konsentrert til tørrhet i vakuum og underkastet et tørrflash-kolonnekromatografi på silika med 50:50 diklormetan:etylacetat. 1 - {1 -[4-(3-(N,N-di-tert-butoksykarbonylaminometyl)fenyl)-piperidin-l -yl]-metanoyl}-3-metylsulfanyl-6,7-dihydro-5H-benzo[c]tiofen-4-on ble isolert som en fargeløs olje (177 mg). Mellomproduktforbindelsen ble oppløst i diklormetan (20 ml), avkjølt ved 0°C og behandlet med trifluoreddiksyre (2 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 2 timer og konsentrert til tørrhet i vakuum. Resten ble oppløst i 20% acetonitril/vann (inneholdende 0,1% trifluoreddiksyre) (9 ml) og renset ved hjelp av preparativ reversfase HPLC (C-18,10 mikrometer reversfasekolonne) under eluering med 10% til 100% acetonitril/vann (inneholdende 0,1% trifluoreddiksyre). Produktfraksjonene ble kombinert og acetonitrilet fjernet i vakuum. Den vandige rest ble fryst og frysetørket til å gi tittelforbindelsen som et amorft hvitt faststoff (122 mg, 64%).
'H NMR [(CD3)2SO]: 8 8,16 (br s, 3H, NH3<+>), 7,41-7,24 (m, 4H), 4,21 (br d, 2H), 4,03 (q, 2H), 3,18-3,02 (m, 2H), 2,91-2,72 (m, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,53-2,41 (m, 2H), 1,98-1,90 (m, 2H), 1,90-1,79 (m, 2H), 1,68-1,50 (m, 2H). MS (ionespray): 415 (M<+>+l).
EKSEMPEL 1
3-[l-(3-fenyletylbenzoyl)-pipeirdin-4-yl]-benzylaminhydroklorid (A.K.A. [4-(3-aminometylfenyl)-piperidin-l-yl]-(3-fenetylfenyl)-metanonhydroklorid)
En oppløsning av N,N-bis-(tert-butoksykarbonyl)-3-[l-(3-fenyletynylbenzoyl)-piperidin-4-yl]-benzylamin (110 mg, 0,18 mmol, Referanseeksempel 3B) i etanol (10 ml) ble behandlet med 10% palladium på karbon (20 mg) og ble så omrørt ved omgivelsestemperaturen under en atmosfære av hydrogen i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom et kort lag av "hyflo" og deretter konsentrert under vakuum til å gi et hvitt amorft faststoff (0,54 g). Dette materialet ble behandlet med metanolisk hydrogenklorid ifølge prosedyren beskrevet i Eksempel 5C til å tittelforbindelsen som et hvitt amorft fast stoff (25 mg).
'H NMR [(CD3)2SO, 500 MHz]: 8 7,40-7,15 (m, 13H), 4,62 (br m, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,60 (br m, 1H), 3,10 (br m, 1H), 2,80 (br m, 2H), 1,85 (br m, 1H), 1,60 (br m, 3H). MS(EI): 399 (M<+>+H).
EKSEMPEL 2
3-{2-[3-(4-hydroksyfenyl)etylbenzoyl]-piperidin-4-yl}-benzylaminhydroklorid (A.K.A. [4-(3-aminometylfenyl)-piperidin-l-yl]-{3-[2-(4-hydroksyfenyl)-etyl]-fenylj-metanonhydroklorid)
Ved å gå frem på lignende måte som beskrevet i Eksempel 1, men ved å anvende N,N-bis(tert-butyloksykarbonyl)-3- {1 -[3-(4-hydroksyfenyl)etynylbenzoyl]-piperidin-4-yl} - benzylamin (Eksempel 6A) ble tittelforbindelsen fremstilt som et hvitt amorft faststoff.
<*>H NMR [(CD3)2SO, 500 MHz]: 8 9,18 (br s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,35 (m, 5H), 7,20 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 6,60 (m, 2H), 4,82 (br m, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,80 (br m, 1H), 3,10 (brm, 1H), 2,80 (m, 6H), 1,82 (brm, 1H), 1,70 (brm, 1H), 1,60 (brm, 2H). MS(EI): 415 (M<+>+H).
EKSEMPEL 3
3-[l-(4-fenyletyltiofen-2-karbonyl)-piperidin-4-yl]-benzylaminhydroklorid (A.K.A. [4-(3-aminometylfenyl)-piperidin-l-yl]-(4-fenetyltiofen-2-yl)-metanonhydroklorid)
Ved å gå frem på en lignende måte som beskrevet i Referanseeksempel 1, men under anvendelse av 4-fenyletyltiofen-2-karboksylsyre (fremstilt ifølge prosedyren beskrevet av S. Gronowitz et al., Heterocycles, 1981,15(2), s. 947-959) i stedet for 5-fenyletynyl-pyridin-3-karboksylsyre ble tittelforbindelsen fremstilt som et hvitt amorft faststoff. •H NMR [(CD3)2SO, 500 MHz]: 8 7,41-7,18 (m, 11H), 4,37 (br m, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,05 (br m, 2H), 2,98 (s, 4H), 2,85 (br m, 2H), 1,90 (br m, 2H), 1,60 (br m, 2H). MS(EI): 405 (M<+>+H).
EKSEMPEL 4
3-[l-(5-fenyletyltiofen-2-karbonyl)-piperidin-4-yl]-benzylaminhydroklorid (A.K.A. [4-(3-aminometylfenyl)-piperidin-l-yl]-(5-fenetyltiofen-2-yl)-metanonhydroklorid)
Ved å gå frem på en lignende måte som beskrevet i Referanseeksempel 2, men ved anvendelse av 5-fenyletynyltiofen-2-karboksylsyre i stedet for 5-fenyletynylpyridin-3-karboksylsyre ble tittelforbindelsen fremstilt som et hvitt amorft faststoff.
<*>H NMR [(CD3)2SO, 500 MHz]: 8 7,41 (s, 1H), 7,38-7,20 (m, 9H), 6,83 (s, 1H), 4,40 (br m, 1H), 4,00 (br s, 2H), 3,12 (m, 2H), 3,08 (br m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,85 (br m, 2H), 1,82 (brm, 2H), 1,60 (brm, 2H). MS(EI): 405 (M<+>+H).
EKSEMPEL 5
3-[l-(3-fenoksymetylbenzoyl)-piperidin-4-yl]-benzylaminhydroklorid (A.K.A. [4-(3-aminometylfenyl)-piperidin-l-yl]-(3-fenoksymetylfenyl)-metanonhydroklorid)
Ved å gå frem på en lignende måte som beskrevet i Referanseeksempel 1, men ved anvendelse av 3-fenoksymetylbenzosyre (fremstilt ifølge prosedyren til H. Oelschlaeger et al., Arch. Pharm. (Weinheim, Tyskland), 1978, 311(2), s. 81-97) i stedet for 5-fenyletynylpyridin-3-karboksylsyre ble tittelforbindelsen fremstilt som et hvitt amorft faststoff.
<!>H NMR [(CD3)2SO, 500 MHz]: 8 7,58-7,25 (m, 10H), 7,00 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,62 (br m, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,62 (br m, 1H), 3,18 (br m, 1H), 2,82 (br m, 2H), 1,88 (brm, 1H), 1,65 (brm, 3H). MS(EI): 401 (M<+>+H).
EKSEMPEL 6
3-{l-[3-(2-E-fenyletenyl)-benzoyl]piperidin-4-yI}-benzylaminhydroklorid (A.K.A. [4-(3-aminometylfenyl)-piperidin-l-yl]-[3-((E)-styryl)-fenyl]-metanonhydroklorid)
Ved å gå frem på en lignende måte som beskrevet i Referanseeksempel 1, men ved anvendelse av 3-(2-E-fenyletenyl)benzosyre (fremstilt ifølge prosedyren til N.A. Bumagin et al., Zh., Org. Khim., 1995,31(4), s. 481-487) i stedet for 5-fenyletynylpyridin-3-karboksylsyre ble tittelforbindelsen fremstilt som et hvitt amorft faststoff.
'H NMR [(CD3)2SO, 500 MHz]: 8 7,71 (m, 1H), 7,63 (m, 3H), 7,50 (m, 2H), 7,40-7,25 (m, 9H), 4,63 (br m, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,71 (br m, 1H), 3,10 (br m, 1H), 2,84 (br m, 2H), 1,88 (brm, 1H), 1,70 (brm, 3H). MS(EI): 397 (M<+>+H).
EKSEMPEL 7
3-{l-[3-(5-fenyl-l,3»4-oksadiazol-2-yl)-fenylkarbonyl]-piperidin-4-yl}-benzylaminhydroklorid
(A.K.A. [4-(3-aminometylfenyl)-pipeirdin-l-yl]-[3-(5-fenyl-l,3,4-oksadiazol-2-yl)-fenyl]-metanonhydroklorid)
A. 3-( 5- fenyl- L3. 4- oksadiazol- 2- vl')- benzosvre
En blanding av metylhydrogenisoftalat (1,8 g, 10 mmol), benzosyrehydrazin (1,4 g, 10 mmol) og fosforoksyklorid (20 ml) ble under en atmosfære av nitrogen oppvarmet ved 120°C i 18 timer og deretter avkjølt til romtemperatur og deretter helt ut på et isbad (500 ml). Denne blanding ble behandlet med fast natriumkarbonat inntil det vandige lag var basisk (pH 8-9) og det resulterende rosa faststoff ble filtrert. Dette materialet ble behandlet med 100 ml metanol og suspensjonen ble behandlet med natriumhydroksid-oppløsning (30 ml, IM). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under refluks i 4 timer og deretter avkjølt og konsentrert til tørrhet. Resten ble oppløst i vann (100 ml) og oppløs-ningen ble surgjort til pH 3 ved tilsetting av konsentrert saltsyre. Den resulterende ut-felling ble filtrert, deretter tørket og underkastet kromatografi på silikagel under eluering med en blanding av diklormetan og metanol (98:2 v/v) til å gi 3-(5-fenyl-l,3,4-oksadiazol-2-yl)-benzosyre som et hvitt faststoff (600 mg).
'H NMR [(CD3)2SO, 500 MHz]: 8 8,80 (s, 1H), 8,38 (m, 1H), 8,18 (m, 3H), 7,78 (m, 1H), 7,62 (m, 3H). MS(EI): 265 (M<+->H).
B. 3- ( 1 -|" 3-( 5- fenvl- l . 3. 4- oksadiazol- 2- vlVfenvlkarbonvll- piperidin- 4- vll - benzylaminhydroklorid
Ved å gå frem på en lignende måte som beskrevet i Referanseeksempel 1, men ved anvendelse av 3-(5-fenyl-l,3,4-oksadiazol-2-yl)-benzosyre i stedet for 5-fenyletynylpyridin-3-karboksylsyre ble 3- {1 -[3-(5-fenyl-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-fenylkarbonyl]-piperidin-4-yl} -benzylaminhydroklorid fremstilt som et blekgult faststoff.
'H NMR [(CD3)2SO, 500 MHz]: 8 8,21 (m, 1H), 8,20 (m, 3H), 7,75 (m, 2H), 7,68 (m, 3H), 7,50 (s, 1H), 7,37 (m, 3H), 4,70 (br m, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,70 (br m, 1H), 3,25 (br m, 1H), 2,90 (brm, 1H), 2,85 (brm, 1H), 1,88 (brm, 1H), 1,70 (m, 3H). MS(EI): 439
(M<+>+H).
EKSEMPEL 8
1- {3- [1 -(5-fenyletylpy ridin-3-karbony l)-piperidin-4-y 1] -
fenyl)etylamindihydroklorid
(A.K.A. {4-[3-(l-aminoetyl)-fenyl]-piperidin-l-yl}-(5-fenyIetylpyridin-3-yl)-metanondihydroklorid)
Ved å gå frem på en lignende måte som beskrevet i Referanseeksempel 4, men ved anvendelse av l-(3-bromfenyl)etylamin (fremstilt ifølge prosedyren til CP. Chen et al., Tetrahedron Letters, 199, 32(49), s. 7175-7178) i stedet for 3-brom-4-fluorbenzylamin ble tittelforbindelsen fremstilt som et hvitt faststoff. •H NMR [(CD3)2SO, 500 MHz]: 8 8,62 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,20 (m, 8H), 4,62 (br m, 1H), 4,38 (t, J = 6 Hz, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,45 (br m, 1H), 3,20 (br m, 1H), 3,07 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 1,87 (brm, 1H), 1,65 (brm, 3H), 1,50 (d, J = 6 Hz, 3H). MS(EI): 414 (M<+>+H).
EKSEMPEL 9
4-(3-aminometylfenyl)-l-(5-fenetylpyridin-3-karbonyl)-piperidin-4-karbonitril
A. 3- cvanobenzvlcvanid
Til en oppløsning av 9,8 g (200 mmol) natriumcyanid og 1,61 g (5 mmol) tetrabutyl-ammoniumbromid i 50 ml vann ble det tilsatt en oppløsning av 19,61 g (100 mmol) a-brom-m-tolunitril i 150 ml diklormetan. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Til denne blanding ble det tilsatt 6,2 ml (100 mmol) jodmetan. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Lagene ble separert og det organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat og frafiltrert. Filtratet ble inndampet og resten ble findelt med lettbensin og det uoppløselige materialet ble samlet til å gi 14,5 g hvitt faststoff, smp: 66-9°C; 100% utbytte: <*>H NMR (200 MHz, CDC13) 8 (TMS) 3,80-3,90 (s, 2H), 7,49-7,72 (m, 4H).
B. N- tert- butoks vkarbonvlbis( 2- kloretyl) amin
Til en blanding av 17,85 g (100 mmol) bis(2-kloretyl)aminhydroklorid og 24,0 g (110 mmol) di-tert-butyldikarbonat i 100 ml diklormetan ble det dråpevis i løpet av 30 minutter tilsatt en oppløsning av 15,3 ml (110 mmol) trietylamin i 50 ml diklormetan. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer og ble helt ut i vann. Det organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet til å gi 24 g av en olje, 100% utbytte: <l>H NMR (300 MHz, CDC13) 8 (TMS) 1,37-1,56 (m, 9H), 3,50-3,62 (m, 8H); MS(ESI) m/e 242 (M+H)<+>.
C. 4-( 3 - cyanofenvD- 1 - tert- butoksvkarbon vlpiperidin- 4- karbonitril
Til en oppløsning av 2,8 g (19.7 mmol) av 3-cyanobenzylnitril og 4,77 g (19,7 mmol) N-tert-butylkarbonylbis(2-kloretyl)amin i 100 ml vannfritt DMF ble det tilsatt 2,36 g (59,1 mmol) 60% natriumhydrid i porsjoner i løpet av 10 minutter. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager og ble helt ut i vann og ekstrahert med eter. Eterlaget ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet og resten ble renset ved flashkromatografi ved bruk av 4:1 heksametylacetat til å gi produktet som et hvitt faststoff: <X>U NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS) 1,45 (m, 9H), 1,85-2,0 (m, 2H), 2,0-2,8 (m, 2H), 3,05-3,30 (m, 2H), 4,12-4,4 (m, 2H), 7,53-7,80 (m, 4H).
D. 4-( 3- aminometvlfenvl)- l- tert- butoksvkarbon vlpiperidin- 4- karbonitril
Til en oppløsning av 0,31 g (1 mmol) 4-(3-cyanofenyl)-l-tert-butoksykarbonylpiperi-din-4-karbonitril i 30 ml absolutt etanol ble det tilsatt 0,08 ml (1 mmol) konsentrert saltsyre etterfulgt av 30 mg 5% Pd/C. Blandingen ble omrørt i et Parr rysteapparat i 3 timer ved 2,1 kg hydrogentrykk. Blandingen ble filtrert gjennom "celite" og filtratet ble inndampet. Resten ble behandlet med eter og omrørt i 30 minutter og ble filtrert. Filterkaken ble behandlet med vandig natriumkarbonat og ble ekstrahert med diklormetan til å gi 0,2 g produkt: <l>H NMR (300 MHz, CDC13) 8 (TMS) 1,38-1,60 (m, 9H), 1,88-2,18 (m, 4H), 3,05-3,30 (m, 4H), 3,79-4,0 (m, 2H), 7,22-7,85 (m, 4H); MS(ESI) m/e 316 (M+H)<+>.
E. 4-( 3- benzvloksykarbonvlamino^ karbonitril
Til en oppløsning av 0,2 g 4-(3-aminometylfenyl)-l-tert-butoksykarbonylpiperidin-4-karbonitril i 15 ml diklormetan ble det tilsatt noen få dråper etylamin etterfulgt av noen få dråper benzylklorformiat. Blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur og ble helt ut i vandig natriumkarbonat og ble ekstrahert med diklormetan. Det organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet og resten ble anvendt direkte i det neste trinn uten ytterligere rensing: <!>H NMR (300 MHz, CDC13) 6 (TMS) 1,39-1,52 (m, 9H), 1,80-2,16 (m, 4H), 3,08-3,42 (m, 4H), 4,19-4,50 (m, 2H), 5,08-5,13 (d, 2H), 7,28-7,79 (m, 9H); MS(ESI) m/e 450
(M+H)<+>.
F. 4-( 3- benzvloksvkarbonvlaminometvlfenvn- piperidin- 4- karbonitril
Resten fra det foregående trinn ble oppløst i diklormetan inneholdende 1 ml trifluoreddiksyre og oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 45 minutter. Oppløsningen ble helt ut i vandig natriumkarbonat og ble ekstrahert med diklormetan. Det organiske lag ble tørket og inndampet og resten ble renset ved flashkromatografi ved bruk av 7:3 heksan:etylacetat til å gi produktet: 'H NMR (300 MHz, CDC13) 8 (TMS) 1,80-2,18 (m, 4H), 3,07-3,35 (m, 4H), 4,28-4,50 (m, 2H), 5,09-5,13 (d, 2H), 7,10-7,77 (m, 9H); MS(ESI) m/e 349 (M+H)<+.>
G. 4-( 3- benzvloksvkarbonvlaminometvlfenvlVl-( 5- fenetvlpvridin- 3- karbonvlV piperidin- 4- karbonitril
Til en oppløsning av 0,15 g (0,33 mmol) 4-(3-benzyloksykarbonylaminometylfenyl)-piperidin-4-karbonitril i 20 ml acetonitril ble det tilsatt 0,38 g (0,33 mmol) N-etyl-morfolin etterfulgt av 0,11 g (0,33 mmol) TBTU. Til denne oppløsning ble 0,075 g (0,33 mmol) 5-fenetylpyridin-3-karboksylsyre i porsjoner i løpet av 10 minutter. Blandingen ble omrørt i 2 timer. Oppløsningen ble konsentrert og resten ble renset ved flashkromatografi ved bruk av 95:5 diklormetammetanol til å gi 0,2 g produkt: <*>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS) 1,79-2,20 (m, 4H), 2,70-2,82 (m, 4H), 2,90-3,07 (m, 2H), 3,15-3,70 (m, 2H), 4,35-4,40 (d, 2H), 5,07-5,25 (d, 2H), 7,10-7,50 (m, 15H), 8,42-8,58 (m, 2H); MS(ESI) m/e 559 (M+H)<+>.
H. 4-( 3- aminometvlfenvl)- l-( 5- fenetvlpvridin- 3- karbonvl)- piperidin- 4- karbonitril Til en oppløsning av 0,15 g 4-(3-benzyloksykarbonylaminometylfenyl)-l-(5-fenetyl-pyridin-3-karbonyl)-piperidin-4-karbonitril i 5 ml iseddiksyre ble det tilsatt 1 ml 30% HBr i eddiksyre. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Oppløsningen ble helt ut i en mettet natriumkarbonatoppløsning som ble ekstrahert med diklormetan. Det organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat og tørket og inndampet. Resten ble renset ved hjelp av Rainin HPLC ved bruk av 10-100% (acetonitril-0,1% vandig TF A) til å gi 16 mg produkt isolert som trifluoreddiksyresaltet: 'H NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) 8 (TMS) 1,95-2,30 (m, 4H), 2,45-2,62 (m, 2H), 2,88-3,12 (m, 4H), 3,70-4,20 (m, 2H), 7,12-7,38 (m, 4H), 7,45-7,82 (m, 6H), 8,50-8,65 (m, 2H); MS(ESI) m/e 425 (M+H)<+>. EKSEMPEL 10 [4-(3-aminometylfenyl)piperidin-l-yl]-(3,4-diklorfenyl)metanontrifluoracetat TFP-harpiks (125 mg av 1,25 mmol/g harpiks, med 100% opptak av syre, 156 mmol, fremstilt ifølge prosedyren beskrevet av J.M. Salvino et al., i internasjonal patent-publikasjon WO 99/67228) ble svellet i diklormetan (2,5 ml) i 15 minutter og ble så behandlet med en oppløsning av 4-(3-aminometylfenyl)piperidin (40 mg, 100 mmol) i diklormetan (2,5 ml). Blandingen ble forseglet i en reaktor og fikk stå under omrysting i 8 timer. Harpiksen ble frafiltrert og vasket med diklormetan (2 ml) (TLC (5% MeOH/- EtOAc) viste en enkel produktflekk (ikke noe basislinjeamin)) og ble deretter behandlet med trifluroeddiksyre (0,5 ml). Etter risting i 2 timer viste TLC ikke noen rest mellomproduktforbindelse og reaksjonsblandingen ble inndampet. Resten (97% renhet ved HPLC: Rt = 1,32 minutter, 10 mikrometer Cis reversfasekolonne (4,6 mm x 10 cm) under eluering med 10-100% acetonitril og vann inneholdende 0,1% trifluoreddiksyre) ble oppløst i vann (50 ml) og oppløsningen ble frysetørket til å gi tittelforbindelsen som et amorft faststoff. 'H NMR [(CD3)2SO]: 8 8,15 (br s, 3H), 7,72-7,69 (m, 2H), 7,40 (dd, 1H), 7,36-7,25 (m, 4H), 4,66-4,51 (m, 1H), 4,05-3,96 (m, 2H), 3,69-3,48 (m, 1H), 3,30-3,11 (m, 1H), 2,91-2,73 (m, 2H), 1,90-1,54 (m, 4H). MS (ionespray): 363 og 365 (M<+>+l). EKSEMPEL 11 l-[4-(3-aminometylfenyl)-piperidin-l-yl]-l-(3-klorfenyl)-metanontrifluoracetat Ved å gå frem på en lignende måte som beskrevet i Referanseeksempel 5, men ved bruk av 3-klorbenzosyre i stedet for 3-metylsulfanyl-4-okso-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]tiofen-l-karboksylsyre ble tittelforbindelsen fremstilt som et amorft hvitt faststoff. <!>H NMR [(CD3)2SO]: 8 8,14 (br s, 3H, NH3<+>), 7,57-7,43 (m, 3H), 7,40-7,22 (m, 5H), 4,70-4,56 (m, H), 4,01 (q, 2H), 3,64-3,56 (m, H), 3,23-3,10 (m, H), 2,91-2,79 (m, 2H), 1,92-1,52 (m, 4H). MS (ionespray): 329 og 331 (M<+>+l). EKSEMPEL 12 l-[4-(3-aminomerylfenyl)-piperidin-l-yl]-l-(4-klorfenyl)-metanontrilfuoracetat Ved å gå frem på en lignende måte som beskrevet i Referanseeksempel 5, men ved bruk av 4-klorbenzosyre i stedet for 3-metylsulfanyl-4-okso-4,5,6,7- tetrahydroben2o[c]tiofen-l-karboksylsyre ble tittelforbindelsen fremstilt som et amorft hvitt faststoff.
'H NMR [(CD3)2SO]: 8 8,15 (br s, 3H, NH3<+>), 7,53 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,40-7,23 (m, 4H), 4,64-4,56 (m, H), 4,02 (q, 2H), 3,72-3,58 (m, H), 3,24-3,10 (m, H), 2,95-2,89 (m, 2H), 1,90-1,50 (m, 4H). MS (ionespray): 329 og 331 (M<+>+l).
EKSEMPEL 13
l-[4-(3-aminometylfenyl)-piperidin-l-yl]-l-{3-[5-(2-klorfenyI)-[l,3»4]oksadiazol-2-y I] -feny l}-metanontrifluoracetat
A. 3- r5-( 2- klorfenvl)-[ 1. 3. 41oksadiazol- 2- yll- benzosvremetvlester 3-(2H-tetrazol-5-yl)-benzosyremetylester (204 mg, 1 mmol) (fremstilt ved hjelp av metoden til Tanaka et al., J. Med. Chem., 1998,41(13), 2406) og 2-klorbenzoylklorid (175 mg, 1 mmol) ble kombinert i anisol (10 ml) ved romtemperatur og 2,4,6-kollidin (121 mg, 1 mmol) i anisol (1 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 100°C i 1 time etterfulgt av 120°C i 15 minutter, idet utviklingen av gass ble overvåket ved hjelp av en ballong (utviklet gassvolum ble målt ved hjelp av positiv fortrengning av vann, totalt = 22 ml). Reaksjonsblandingen fikk avkjøle seg til romtemperatur og ble konsentrert til tørrhet i vakuum. Resten ble underkastet flash-kolonnekromatografi på silika med gradientfortynning 5% til 40% etylacetat/heptan. 3-[5-(2-klorfenyl)-[ 1,3,4]-oksadiazol-2-yl]-benzosyremetylester ble isolert som et fargeløst pulver (229 mg, 73%).
'H NMR (CDC13): 8 8,79 (s, H), 8,26 (d, H), 8,25 (d, H), 8,14 (d, H), 7,72-7,57 (m, 2H), 7,57-7,41 (m, 2H), 4,00 (s, 3H). MS (ionespray): 315 og 317 (M<+>+1).
B. l- r4-( 3- aminometvlfenvl)- piperidin- l- yll- l-( 3- r5-( 2- klorfenvl)-T1. 3. 41 oksadiazol- 2- yll - fenyl) - metanontirfluoracetat
IN natriumhydroksid (2 ml, 2 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av 3-[5-(2-klorfenyl)-[l,3,4]oksadiazol-2-yl]-benzosyremetylester (113 mg, 0,36 mmol) i metanol (5 ml) og THF (2 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer før nøytralisering til pH 7 med IN saltsyre. Oppløsningen ble konsentrert til tørrhet i vakuum og anbrakt under høyvakuum over natten. Råmaterialet ble anvendt direkte uten rensing (MS (ionespray): 301 og 303 (M<*>+l); LC/MS renhet >95%, med eneste vesentlige forurensing natriumklorid). 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetrametyl-uroniumtetrafluorborat (TBTU) (116 mg, 0,36 mmol) ble tilsatt til en romtemperatur-oppløsning/suspensjon av rå 3-[5-(2-klorfenyl)-[l,3,4]oksadiazol-2-yl]-benzosyre og diisopropyletylamin (150 mg, 1,14 mmol) i dimetylformamid (2 ml) under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter ved romtemperatur før tilsetting av en oppløsning av 4-[3-(N,N-di-tert-butoksykarbonylaminometyl)fenyl]piperidin (78 mg, 0,2 mmol) og diisopropyletylamin (150 mg, 1,14 mmol) i dimetylformamid (2 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer, konsentrert til tørrhet i vakuum og underkastet tørr fiash-kolonnekromatografi på silika med 50:50 diklormetan: etylacetat. 1 - {4-[3 -(N,N-di-tert-butoksykarbonylaminometyl)fenyl] -piperidin-1 - yl}-l-{3-[5-(2-klorfenyl)-[l,3,4]oksadiazol-2-yl]-fenyl}-metanonble isolert som en fargeløs olje som ble oppløst i diklormetan (10 ml), avkjølt til 0°C og behandlet med trifluoreddiksyre (1 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 2 timer og konsentrert til tørrhet i vakuum. Resten ble oppløst i 20% acetonitril/vann inneholdende 0,1% trifluoreddiksyre (9 ml) og renset ved preparativ reversfase HPLC (C-18,10 mikrometer reversfasekolonne) under eluering med 20% til 60% acetonitril/vann (inneholdende 0,1% trifluoreddiksyre). Produktfraksjonene ble kombinert og konsentrert til tørrhet i vakuum. Tittelforbindelsen ble isolert som et amorft hvitt glassaktig faststoff (98 mg, 83%).
'H NMR [(CD3)2SO]: 8 8,16 (br s, 3H, NH3<+>) overlappet med 8,22-8,16 (m, 2H) og 8,13 (s, H), 7,79-7,72 (m, 3H), 7,69 (td, H), 7,62 (td, H), 7,41 (s, H), 7,39-7,27 (m, 3H), 4,64 (br d, H), 4,03 (q, 2H), 3,79-3,63 (m, H), 3,28-3,20 (m, H), 3,03-2,80 (m, 2H), 1,96-1,57 (m, 4H). MS (ionespray): 473 og 475 (M<+>+1).
EKSEMPEL 14
l-[4-(3-aminometylfenyl)-piperidin-l-yl]-l-(4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]tiofen-l-yl)-metanontrifluoracetat
Ved å gå frem på lignende måte som ved metoden beskrevet i Referanseeksempel 5, men ved bruk av 4,5,6,7-tetrahydrobenzo(c)tiofen-l-karboksylsyre, fremstilt som i JOC V62#6,1997, s. 1599, ble tittelforbindelsen fremstilt som et amorft hvitt faststoff.
'H NMR [(CD3)2SO]: 8 8,13 (br s, 3H, NH3<+>), 7,40-7,33 (m, 2H), 7,31-7,25 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 4,35-4,15 (m, 2H), 4,03 (q, 2H), 3,17-2,98 (m, 2H), 2,95-2,78 (m, 1H), 2,73-2,58 (m, 4H), 1,90-1,78 (m, 2H), 1,75-1,63 (m, 4H), 1,61-1,42 (m, 2H). MS (ionespray): 355 (M<+>+l).
EKSEMPEL 15
1 - [4-(3-aminomety lfeny l)-piperidin-l -y I] -1- [3-(4-klorfeny lerynyl)-feny 1] - metanontrifluoracetat
Ved å gå frem på lignende måte som for koblingsmetoden beskrevet i Referanseeksempel 3B, men ved bruk av l-klor-4-jodbenzen og avbeskyttelsesmetoden beskrevet i Eksempel 38 ble tittelforbindelsen fremstilt som et amorft hvitaktig faststoff. <l>H NMR (CD3OD): 8 7,68-7,28 (m, 12H), 4,82 (br, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,87 (br, 1H), 3,30 (br, 1H), 2,97 (m, 2H), 2,05-1,60 (br, 4H). MS (ionespray): 429 pg 431 (M+l).
EKSEMPEL 16
l-[4-(3-aminometyIfenyl)-piperidin-l-yl]-l-[3-(2-klorfenyletynyl)-fenyl]-metanontrifluoracetat
Ved å gå frem på lignende måte som for koblingsmetoden beskrevet i Referanseeksempel 3B, men ved bruk av l-klor-2-jodbenzen og avbeskyttelsesmetoden beskrevet i Referanseeksempel 5 ble tittelforbindelsen fremstilt som et amorft hvitaktig faststoff.
<*>H NMR (CD3OD): 8 7,69-7,28 (m, 12H), 4,82 (br, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,87 (br, 1H), 3,30 (br, 1H), 2,97 (m, 2H), 2,05-1,60 (br, 4H). MS (ionespray): 429 og 431 (M+l).
EKSEMPEL 17
l-[4-(3-aminometylfenyl)-piperidin-l-yl]-[3-(2-fluorfenyletynyl)-fenyl]-metanontrifluoracetat
Ved å gå frem på lignende måte som for koblingsmetoden beskrevet i Referanseeksempel 3B, men ved bruk av l-fluor-2-jodbenzen og avbeskyttelsesmetoden beskrevet i Referanseeksempel 5 ble tittelforbindelsen fremstilt som et amorft hvitaktig faststoff.
'H NMR (CD3OD): 8 7,69-7,16 (m, 12H), 4,80 (br, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,84 (br, 1H), 3,30 (br, 1H), 2,96 (m, 2H), 2,05-1,60 (br, 4H). MS (ionespray): 413 (M+l).
EKSEMPEL 18
l-[4-(3-aminometylfenyl)-piperidin-l-yl]-l-[3-(3-fluorfenyletynyl)-fenyl]-metanontrifluoracetat
Ved å gå frem på lignende måte som for koblingsmetoden beskrevet i Refeeranseeksempel 3B, men ved bruk av l-fluor-3-jodbenzen og avbeskyttelsesmetoden beskrevet i Referanseeksempel 5 ble tittelforbindelsen fremstilt som et amorft hvitaktig faststoff.
'H NMR (CD3OD): 8 7,67-7,10 (m, 12H), 4,80 (br, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,85 (br, 1H), 3,30 (br, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,05-1,60 (br, 4H). MS (ionespray): 413 (M+l).
EKSEMPEL 19
l-[4-(3-aminometyIfenyl)-piperidin-l-yl]-l-[3-(4-fluorfenyletynyl)-fenyl]-metanontrifluoracetat
Ved å gå frem på lignende måte som for koblingsmetoden beskrevet i Referanseeksempel 3B, men ved bruk av l-fluor-4-jodbenzen og avbeskyttelsesmetoden beskrevet i Referanseeksempel 5 ble tittelforbindelsen fremstilt som et amorft hvitaktig faststoff.
'H NMR (CD3OD): 8 7,64-7,10 (m, 12H), 4,80 (br, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,85 (br, 1H), 3,30 (br, 1H), 2,97 (m, 2H), 2,05-1,60 (br, 4H). MS (ionespray): 413 (M+l).
EKSEMPEL 20
l-[4-(3-aminometylfenyl)-piperidin-l-yl]-l-{3-[2-(2-fluorfenyl)-etyl]-fenyl}-metanontrifluoracetat
Ved å gå frem på lignende måte som ved reduksjonsmetoden beskrevet i Eksempel 1 og avbeskyttelsesmetoden beskrevet i Referanseeksempel 5 ble tittelforbindelsen fremstilt som et amorft hvitaktig faststoff.
<!>H NMR (CD3OD): 8 7,43-6,96 (m, 12H), 4,78 (br, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,72 (br, 1H), 3,18 (br, 1H), 3,02-2,86 (m, 6H), 2,05-1,50 (br, 4H). MS (ionespray): 417 (M+l).
EKSEMPEL 21
1 - [4-(3-aminomety lfenyl)-piperidin-l-y 1]-1-{3-[2-(3-fluorfenyl)-ety 1] -feny 1}-metanontrifluoracetat
Ved å gå frem på lignende måte som ved reduksjonsmetoden beskrevet i Eksempel 1 og avbeskyttelsesmetoden beskrevet i Referanseeksempel 5 ble tittelforbindelsen fremstilt som et amorft hvitaktig faststoff.
<!>H NMR (CD3OD): 8 7,43-6,80 (m, 12H), 4,78 (br, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,70 (br, 1H), 3,18 (br, 1H), 3,02-2,85 (m, 6H), 2,05-1,50 (br, 4H). MS (ionespray): 417 (M+l).
EKSEMPEL 22
l-[4-(3-aminometylfenyl)-piperidin-l-yl]-l-{3-[2-(4-fluorfenyl)-eryl]-fenyl}-metanontrifiuoracetat
Ved å gå frem på lignende måte som ved reduksjonsmetoden beskrevet i Eksempel 1 og avbeskyttelsesmetoden beskrevet i Referanseeksempel 5 ble tittelforbindelsen fremstilt som et amorft hvitaktig faststoff.
<*>H NMR (CD3OD): 8 7,43-6,88 (m, 12H), 4,78 (br, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,69 (br, 1H), 3,18 (br, 1H), 3,00-2,85 (m, 6H), 2,05-1,50 (br, 4H). MS (ionespray): 417 (M+l).
EKSEMPEL 23
l-[4-(3-aminometylfenyl)-piperidin-l-yl]-l-(6-klortieno[3^-b]tiofen-2-yl)-metanontrifluoracetat
Ved å gå frem på lignende måte som ved metoden beskrevet i Referanseeksempel 5, men ved bruk av 6-klor-tieno[3,2-b]tiofen-2-karboksylsyre ble tittelforbindelsen fremstilt som et amorft hvitaktig faststoff.
■h NMR (CD3OD): 8 7,60 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,33-7,18 (m, 4H), 4,50 (br, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,12 (br, 2H), 2,86 (m, 1H), 1,85 (b, 2H), 1,67 (m, 2H). MS (ionespray): 391 og 393 (M+l).
EKSEMPEL 24
l-[4-(3-aminometylfenyl)-piperidin-l-yl]-l-(5-klortieno[3,2-b]tiofen-2-yl)-metanontrifluoracetat
Ved å gå frem på lignende måte som ved metoden beskrevet i Referanseeksempel 5, men ved bruk av 5-klortieno[3,2-b]tiofen-2-karboksylsyre ble tittelforbindelsen fremstilt som et amorft hvitaktig faststoff.
'H NMR (CD3OD): 8 7,63 (s, 1H), 7,42-7,29 (m, 5H), 4,60 (br, 2H), 4,11 (s, 2H), 3,12 (br, 2H), 2,97 (m, 1H), 1,97 (b, 2H), 1,78 (m, 2H). MS (ionespray): 391
På samme måte som beskrevet for metodene ovenfor er de følgende forbindelser fremstilt: EKSEMPEL 25
1- {4- [3-(l -aminoetyl)feny 1] -piperidin-1 -y -(5-feny lety Ipy ridin-3-y 1)-metanondihydroklorid
A. f 1 -( 3 - bromfenvOetvl] - karbaminsvretetr- but vlester
3-bromacetofenonoksim (23,4 mmol) ble omrørt i iseddik (150 ml) ved romtemperatur under nitrogen, og sinkstøv (94 mmol) ble tilsatt porsjonsvis. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved en romtemperatur i 24 timer, faststoffene ble frafiltrert og filtratet ble
konsentrert til tørrhet. Resten ble fortynnet med vann, surgjort til pH 5 med IN HC1 og vasket med etylacetat. Den vandige fase ble gjort basisk med natriumhydrogenkarbonat, ekstrahert inn i etylacetat, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til tørrhet. Resten ble oppløst i dimetylformamid (30 ml) og trietylamin (36,9 mmol) ble tilsatt. Til denne
oppløsning ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av ditertbutyldikarbonat (32,4 mmol) i DMF (10 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer og fikk stå i 24 timer før konsentrering til tørrhet. Resten ble fordelt mellom vann og etylacetat, og den vandige fase ble ekstrahert med etylacetat. Den kombinerte organiske fase ble vasket med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til tørrhet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel med diklormetan som elueringsmiddel til å gi [l-(3-bromfenyl)etyl]-karbaminsyretert-butylester som en blekgul olje som krystalliserte ved henstand. MS(EI): 300 og 302 (M<+>+H).
B. 1 - ( 4- f3-( l - aminoetvDfenyll- piperidin- l - vi) -( 5- fenvletvlpvridin- 3- vl')-metanondihydroklorid
Ved å gå frem på en måte lignende som ved metoden beskrevet i Referanseeksempel 4D, men ved bruk av [l-(3-bromfenyl)etyl]-karbaminsyretertbutylester i stedet for N-(tert-butoksykarbonyl)-3-brom-4-fluorbenzylamin ble [ 1 -(3- {1 -[ 1 -(3-fenetylfenyl)-metanoyl]-l,2,3,6-tetrahydropyirdin-4-yl}-fenyl)-etyl]-karbaminsyretert-butylester fremstilt. Dette materialet ble underkastet de samme betingelser som beskrevet i Referanseeksempel 2A, men ved bruk av [l-(3-{l-[l-(3-fenetylfenyl)-metanoyl]-12,3,6-tetrahydropyridin-4-yl}-fenyl)-etyl]-karbaminsyretert-butylester i stedet for 5-fenyletynylpyridin-3-karboksylsyre. Råproduktet fra denne reaksjon ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel før den ble underkastet de samme betingelser som beskrevet i Referanseeksempel ID, men ved bruk av [l-(3-{l-[l-(3-fenetylfenyl)-metanoyl]-piperidin-4-yl}fenyl)etyl]karbaminsyretert-butylester i stedet for 3-[l-(5-fenyletynylpyridin-3-karbonyl)-piperidin-4-yl]benzonitril. l-{4-[3-(l-aminoetyl)fenyl]-piperidin-l-yl}-l-(5-fenyetylpyridin-3-yl)-metanondihydroklorid ble isolert som et blekgult faststoff. MS(EI): 414 (M<+>+H).
EKSEMPEL 26
l-[4-(3-aminometylfenyl)-piperidin-l-yl]-l-(4-fenyletylfenyl)-metanonhydroklorid
A. 4- fenvletvnvlbenzosyre
4-fenyletylnylbenzaldehyd (1,01 g, 4,85 mmol) tilsettes til en suspensjon av sølvoksid (0,56 g, 2,43 mmol) i vann (15 ml) og natriumhydroksid (0,97 g, 24,3 mmol). Reaksjonsblandingen oppvarmes til 90°C i 1,5 timer og avkjøles og surgjøres. Den vandige blanding ekstraheres med etylacetat og det organiske lag konsentreres. Det resulterende faststoff fordeles mellom eter og 0,1 M natriumhydroksidoppløsmng. Det vandige lag surgjøres og den utfelte tittelforbindelsen (0,55 g, 2,5 mmol) samles. Smp. 224-225°C; MS(EI): 222 (M<+>).
B. 1 - r4-( 3- aminometylfenvO- piperidin- 1 - vl]-( 4- fenvletvlfenvl')-metanonhvdroklorid
Ved å gå frem på lignende måte som ved fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 1C, men ved bruk av 4-fenyletynylbenzosyre ble N,N-bis-(tert-butoksykarbonyl)-3-[l-(4-fenyletynylbenzoyl)-piperidin-l-yl]-benzylamin fremstilt. Tittelforbindelsen fremstilles deretter ved i rekkefølge å anvende metodene beskrevet i Eksempel 9. MS(EI): 399 (M<+>+H).
EKSEMPEL 27
l-[4-(3-aminometylfenyl)-piperidin-l-yl]-l-{3-[2-(2-hydroksyfenyl)-etyl]-fenyl}-metanonbydroklorid
Ved å gå frem på en lignende måte som ved fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2, men ved å bruke N,N-bis-(tert-butoksykarbonyl)-l-{l-[3-(2-hydroksyfenyl)etynyl-benzoyl]-piperidin-4-yl}-benzylamin, ble tittelforbindelsen fremstilt som et hvitt amorft faststoff. MS(EI): 415 (M+H).
EKSEMPEL 28
l-[4-(5-aminometyltiofen-2-yl)-piperidin-l-yl]-(5-fenyletylpyridin-3-yl)-metanondihydroklorid
A. 2-|" N. N- bis-( tert- butoksvkarbonvl') aminometvl1- 4- bromtiofen
Ved å gå frem på en lignende måte som metoden beskrevet i Referanseeksempel IA, men ved bruk av 4-brom-2-brommetyltiofen, som enkelt ble fremstilt fra reduksjon av 4-bromtiofen-2-karbaldehyd og etterfølgende bromering av alkoholen ble tittelforbindelsen fremstilt.
B. 1 - r4-( 5- aminometvltiofen- 2- yl>piperidin- l - vll-( 5- fenvletvlpvridin- 3- vl)-metanondih<y>droklorid
Ved å gå frem på en lignende måte som ved fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 25, men ved bruk av 2-[N,N-bis-(tert-butoksykarbonyl)aminometyl]-4-bromtiofen ble tittelforbindelsen fremstilt som et hvitt amorft faststoff. MS(EI): 406 (M+H).
EKSEMPEL 29
(3R,4S) og(3S,4R)-4-(3-aminomerylfenyl)-l-(5-fenetylpyirdin-3-karbonyl)-piperidin-3-karboksylsyreetylesterdihydroklorid
A. ( 3R. 4S) oe f3S. 4RV4-( 3- r( tert- butoksvkarbonvnaminometvl1fenvU- l-( 5-fenetvlpyridin- 3 - karbon vl)- piperidin- 3 - karboks vlsvreetvlester
Natriumhydrid (10 mg, 60% i mineralolje, 0,25 mmol) ble tilsatt til etanol (10 ml) og etter at brusingen hadde opphørt ble en 1:1 blanding av (3S,4S) og (3R,4R)-4-{3-[(bis-tert-butoksykarbonyl)aminometyl] fenyl} -1 -(5 -fenetylpyridin-3 -karbonyl)piperidin-3 - karboksylsyreetylester (100 mg) tilsatt ved romtemperatur. Etter 1 time ble løsnings-middelet fjernet i vakuum og resten fordelt mellom DCM og vann. Den vandige fase ble ekstrahert med DCM, de kombinerte organiske faser ble vasket med saltoppløsning og tørket (MgS04). Det rå materialet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (elueringsmiddel: DCM.MeOH = 10:1) til å gi en 1:1 blanding av (3R,4S) og (3S,4R)-4- {3-[(tert-butoksykarbonyl)aminometyl]fenyl} -1 -(5-fenetylpyridin-3-karbonyl)-piperidin-3-karboksylsyreetylester som et lysegult glassaktig faststoff (43 mg, 51%). MS(EI) 571 (M<+>).
B. ( 3R. 4S) oe f3S. 4R)- 4-( 3- aminometvlfenvl)- 1 -( 5- fenetvlpvirdin- 3- karbonvlV piperidin- 3- karboksvlsvreetvlesterdihvdroklorid
Ved å gå frem på en lignende måte som ved metoden beskrevet i Referanseeksempel ID, men ved bruk av en 1:1 blanding av (3R,4S) og (3S,4R)-4-{3-[(tert-butoksykarbonyl)aminometyl] fenyl} -1 -(5 -fenetylpyirdin-3 -karbonyl)-piperidin-3 - karboksylsyreetylester i stedet for N,N-bis(tert-butoksykarbonyl)-3-[l-(5-fenyletynylpyirdin-3-karbonyl)piperidin-4-yl]benzylaminble en 1:1 blanding av (3R,4S) og (3S,4R)-4-(3-aminometylfenyl)-l-(5-fenetylpyridin-3-karbonyl)-piperidin-3-karboksylsyreetylesterdihydroklorid fremstilt som et hvitt faststoff. MS(EI) 471 (M<*>).
På lignende måte som ved metodene beskrevet i de foregående eksempler, ble de følgende forbindelser anført i Tabell 5 fremstilt som trifluoracetatsaltene:
Ved å gå frem på lignende måte som ved metoden beskrevet i Eksempel 10, men ved anvendelse av den passende karboksylsyreavledede TFP-harpiks i stedet for 3,4-diklorbenzosyre TFP-harpiksen ble den følgende forbindelsen fremstilt som trifluoraetatsalt:
IN VITRO TESTPROSEDYRE
Ettersom alle virkningene av tryptase, som beskrevet i avsnittet om bakgrunnsteknikk er avhengig av dens katalytiske aktivitet vil da forbindelser som inhiberer dens katalytiske aktivitet kunne inhibere virkningene av tryptase. Inhibisjon av denne katalytiske aktivitet kan måles ved den in vitro enzymanalyse og den cellulære analyse.
Tryptåseinhibisjonsaktivitet bekreftes ved bruk av enten isolert human lungetryptase eller rekombinant human P-tryptase uttrykt i gjærceller. Hovedsakelig ekvivalente resultater oppnås ved bruk av isolert nativt enzym eller det uttrykte enzym. Denne analyseprosedyre anvender en 96-brønners mikroplate (Costar 3590) ved bruk av L-pyroglutamyl-L-prolyl-L-arginin-para-nitroanilid ("2366: Quadratech) som substrat (hovedsakelig som beskrevet av McEuen et al., Biochem Pharm, 1996, 52, s. 331-340). Analyser foretas ved romtemperatur ved bruk av 0,5 mM substrat (2 x Km) og mikro-platen avleses på en mikroplateleser (Beckman Biomek Plateleser) ved 405 nm bølge-lengde. Inhibisjonskonstanten (Ki) for spesielle forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse er angitt i Tabell 8. Den ble bestemt ved bruk av prosedyren angitt heri.
Materialer og metoder for tryptase primær screening (kromogen analyse)
Assaybuffer
50 mM Tris (pH 8,2), 100 mM NaCl, 0,05% 'Tween" 20, 50 ug/ml heparin
Substrat
S2366 (stamoppløsninger på 2,5 mM)
Enzym
Rensede rekombinante beta tryptaseprodukter med 310 ug/ml.
Protokoll ( enkelt punkt bestemmelse)
• Tilsett 60 ul fortynnet substrat (sluttkonsentrasjon 500 uM i analysebuffer) til hver brønn
• Tilsett forbindelsen i duplikat, sluttkonsentrasjon 20 ul, volum 20 ul
• Tilsett enzym til en sluttkonsentrasjon på 50 ng/ml i et volum på 20 ul
• Totalt volum for hver brønn er 100 ul
• Omrør i kort tid for å blande og inkubere ved romtemperatur i mørket i 30 minutter
• Absorbenser avleses ved 405 nM
Hver plate har de følgende kontroller:
Protokoll ( bestemmelse av ICsn oe Kil
Protokollen er hovedsakelig den samme som ovenfor, bortsett fra at forbindelsen tilsettes i duplikater i de følgende konsentrasjoner: 0,01,0,03,0,1, 0,3,1,3,10 uM (alle fortynninger gjennomført manuelt). For hver analyse uansett om denne utgjøres av enkeltpunkt eller ICso-bestemmelse, anvendes en standard forbindelse for å avlede IC50 for sammenligning. Fra ICso-verdien kan Ki beregnes ved bruk av den følgende formel: Ki = IC50/(1 0 (substrat)/Km).
Ved anvendelse av denne prosedyre er Ki-verdier i forhold til tryptase for spesielle forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse angitt i den følgende Tabell 8.
Disse data viser klart at forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse fremviser tryptaseinhibisjonsaktivitet. Følgelig vil forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse lett finne anvendelser innenfor farmasøytiske sammensetninger for behandling av en lang rekke forskjellige tryptaserelaterte tilstander, og selvfølgelig ved fremgangsmåter for å behandle slike tilstander i pasienter.

Claims (10)

1. Forbindelse, karakterisert ved formel (I): hvori Ar er fenylen eller tienylen, hvilke grupper eventuelt er substituert med en C1-C15 alkyl; og er en enkelt binding; R og R er hver uavhengig hydrogen eller C1-C4 alkyl; R3 er valgt fra 5) tienyl eller pyridinyl substituert med fenyl(Ci-i5)alkyl, 6) fenyl substituert med (a) fenoksy(Ci-i5)alkyl, (b) 5-fenyl-l,3,4-oksadiazol-2-yl, hvor fenylgruppen eventuelt er substituert med et halogenatom, (c) Fenyl(Ci.is)alkyl, fenyl(C2-is)alkenyl eller fenyl(C2-i5)alkynyl, hvor fenylgruppen eventuelt er substituert med OH eller et halogenatom, (d) ett eller to halogenatomer; 7) 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]tienyl; 8) 5-klortieno[3,2-b]tienyl; R<4> er hydrogen eller cyano, og n er 2; et N-oksid av nevnte forbindelse, et farmasøytisk akseptabelt salt av nevnte forbindelse, et solvat av nevnte forbindelse eller et hydrat av nevnte forbindelse.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at: Ar er fenylen, og R<1> og R<2> er begge hydrogen.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved atArer fenylen.
4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at R<3 >innbefatter fenylCi-3alkylpyridyl og fenylCualkyltienyl.
5. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at fenylCualkylpyridyl er 5-fenyletylpyrid-3-yl og fenylCi-3alkyltienyl er 5-fenyletyltien-2-yl.
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen som består av: 3-[ 1 -(3-fenyletyl-benzoyl)-piperidin-4-yl]-benzylamin; 3 - {1 -[3 -(4-hydroksyfenyl)etyl-benzoyl] -piperidin-4-yl} -benzylamin; 3-[ 1 -(5-fenyletyl-tiofen-2-karbonyl)-piperidin-4-yl]-benzylamin; [4-(3 -aminometyl-fenyl)piperidin-1 -yl] -(3,4-diklorfenyl)metanon; l-[4-(3-aminometyl-fenyl)-pipeirdin-l-yl]-l-[3-(2-fluor-fenyle^ metanon trifluoracetat; l-[4-(3-aminometyl-fenyl)-piperidin-l-yl]-l-{3-^ metanon trifluoracetat; 4-(3 -aminometyl-fenyl)-piperidin-1 -karboksylsyre (3,4-diklorfenyl)-amid trifluoracetat; og 1 - [4-(3 -aminometyl-fenyl)-piperidin-1 -yl] -1 -(3 -brom-4-fluor-fenyl)-metanon. /■
7. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den innbefatter en forbindelse ifølge krav 1 eller 6 og en farmasøytisk akseptabel bærer derfor.
8. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den innbefatter en forbindelse ifølge krav 3 og en farmasøytisk akseptabel bærer derfor.
9. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, 3 eller 6 for fremstilling av et preparat for behandling av en tilstand valgt fra inflammasjonssykdom, sykdom med leddbruskødeleggelse, okular konjunktivitt, vernal konjunktivitt, inflammatorisk tarmsykdom, astma, allergisk rhinitt, interstitial lungesykdom, fibrose, skleroderma, pulmonal fibrose, lever cirrhose, myokardial fibrose, neurofibrom, hypertrofisk arr, dermatologisk tilstand, tilstand relatert til aterosklerotisk plakkruptur, periodontal sykdom, diabetisk retinopati, tumorvekst, anafylakse, multippel sklerose, peptisk ulcer eller en syncytial viral infeksjon.
10. Anvendelse ifølge krav 9, hvor inflammasjonssykdommen innbefatter leddinflammasjon, artritt, reumatoid artritt, reumatoid spondylitt, giktartritt, traumatisk artritt, rubella arthritis, psoriatisk artritt eller osteoartritt; idet den dermatologiske tilstand innbefatter atopisk dermatitt eller psoriasis; og tilstanden relatert til aterosklerotisk plakkruptur innbefatter myokardialt infarkt, slag eller angina.
NO20025601A 2000-05-22 2002-11-21 Arylmetylaminderivater, anvendelse av forbindelsene samt farmasoytiske sammensetninger. NO327378B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0012362.0A GB0012362D0 (en) 2000-05-22 2000-05-22 Chemical compounds
US09/843,126 US6977263B2 (en) 2000-05-22 2001-04-26 Chemical compounds
PCT/US2001/013811 WO2001090101A1 (en) 2000-05-22 2001-04-27 Arylmethylamine derivatives for use as tryptase inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20025601D0 NO20025601D0 (no) 2002-11-21
NO20025601L NO20025601L (no) 2003-01-06
NO327378B1 true NO327378B1 (no) 2009-06-22

Family

ID=26244322

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20025601A NO327378B1 (no) 2000-05-22 2002-11-21 Arylmetylaminderivater, anvendelse av forbindelsene samt farmasoytiske sammensetninger.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US20050228018A1 (no)
EP (1) EP1296972B1 (no)
KR (1) KR100858642B1 (no)
CN (1) CN1230431C (no)
AR (1) AR033525A1 (no)
AU (2) AU5741301A (no)
BR (1) BR0111206A (no)
CA (1) CA2409827C (no)
DZ (1) DZ3347A1 (no)
HK (1) HK1057899A1 (no)
HR (1) HRP20020926B1 (no)
HU (1) HU227630B1 (no)
IL (1) IL152830A0 (no)
MA (1) MA25809A1 (no)
MX (1) MXPA02011400A (no)
NO (1) NO327378B1 (no)
OA (1) OA12274A (no)
PL (1) PL360495A1 (no)
WO (1) WO2001090101A1 (no)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2483306A1 (en) * 2002-04-23 2003-11-06 Shionogi & Co., Ltd. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivative and nad(p)h oxidase inhibitor containing the same
PL378268A1 (pl) 2002-11-26 2006-03-20 Pfizer Products Inc. Aktywatory PPAR
GB0308613D0 (en) * 2002-12-26 2003-05-21 Aventis Pharma Inc 4-(3-Aminomethylphenyl) piperidin-1-yl- 5-(2-fluorophenylethynyl) furan-2-yl- methanone as an inhibitor of mast cell tryptase
ES2770035T3 (es) 2003-04-11 2020-06-30 Ptc Therapeutics Inc Compuesto de ácido 1,2,4-oxadiazol benzoico y su uso para la supresión sin sentido y el tratamiento de enfermedades
CA2525325A1 (en) * 2003-05-01 2004-11-18 Abbott Laboratories Pyrazole-amides and sulfonamides as sodium channel modulators
CN101935315A (zh) 2003-07-24 2011-01-05 欧洲凯尔蒂克公司 用于治疗或预防疼痛的杂芳基-四氢哌啶基化合物
EP1571150A1 (en) * 2004-03-02 2005-09-07 Aventis Pharma Deutschland GmbH Process for the preparation of tryptase inhibitors
KR101182690B1 (ko) * 2004-03-02 2012-09-14 아벤티스 파마슈티칼스 인크. 트립타제 억제제의 제조방법
ATE445399T1 (de) * 2004-03-22 2009-10-15 Lilly Co Eli Pyridyl-derivate und ihre verwendung als mglu5- rezeptorantagonisten
DOP2005000039A (es) * 2004-03-26 2005-10-31 Aventis Pharma Inc Hidrocloruro de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)- piperidin-1-il]-(4-bomo-3-metil-5-propoxi-tiofen-2-il)-metanona como un inhibidor de la triptasa de mastocitos
DK1775298T3 (da) 2004-07-01 2013-05-21 Daiichi Sankyo Co Ltd Thienopyrazolderivat med PDE7-inhibitorisk aktivitet
KR100927563B1 (ko) * 2004-08-06 2009-11-23 오쓰까 세이야꾸 가부시키가이샤 방향족 화합물
EP1812071A2 (en) * 2004-10-13 2007-08-01 PTC Therapeutics, Inc. Compounds for nonsense suppression, use of these compounds for the manufacture of a medicament for treating somatic mutation-related diseases
JP2008521821A (ja) 2004-11-29 2008-06-26 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ムスカリン受容体のモジュレーター
EP1838690A2 (en) * 2004-12-21 2007-10-03 Devgen N.V. Compounds with kv4 ion channel activity
WO2007044885A2 (en) * 2005-10-11 2007-04-19 Chemocentryx, Inc. Piperidine derivatives and methods of use
RU2444362C2 (ru) 2005-12-05 2012-03-10 Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. Лекарственное средство
MX2008012515A (es) 2006-03-30 2008-11-19 Ptc Therapeutics Inc Metodos para la produccion de proteina funcional a partir de adn que tiene una mutacion sin sentido y el tratamiento de trastornos asociados con la misma.
US8115005B2 (en) 2006-08-04 2012-02-14 Decode Genetics Ehf. Pyrazolylphenyl and pyrrolylphenyl inhibitors of LTA4H for treating inflammation
UA95978C2 (ru) 2006-10-02 2011-09-26 Оцука Фармас'Ютікел Ко., Лтд. Ингибитор активации stat3/5
WO2008075077A1 (en) * 2006-12-21 2008-06-26 Astrazeneca Ab Piperidine derivatives for the treatment of obesity
TW200833663A (en) * 2006-12-21 2008-08-16 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
CA2687931C (en) 2007-05-31 2016-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ccr2 receptor antagonists and uses thereof
US8703119B2 (en) * 2007-10-05 2014-04-22 Polygene Ltd. Injectable biodegradable polymer compositions for soft tissue repair and augmentation
EP2224803B1 (en) 2007-11-21 2014-04-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Spiropiperidines for use as tryptase inhibitors
PT2367812E (pt) * 2008-08-22 2016-01-20 Sanofi Sa [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[7-fluoro-1-(2-metoxi-etil)-4-trifluorometoxi-1h-indol-3-il]metanona como um inibidor da triptase de mastócitos
PE20120061A1 (es) 2008-12-19 2012-02-19 Boehringer Ingelheim Int Derivados de pirimidina como antagonistas del receptor ccr2
FR2955324A1 (fr) * 2010-01-15 2011-07-22 Sanofi Aventis [4-(5-aminomethyl-phenyl)-piperidin-1-yl]-1h-indol-3-yl]-methanones disubstituees
PT3091012T (pt) 2009-12-17 2018-06-27 Centrexion Therapeutics Corp Antagonistas do receptor ccr2 e suas utilizações
MX2012006741A (es) * 2009-12-23 2012-07-04 Sanofi Sa Tratamiento para la enfermedad inflamatoria del intestino.
CN102770431A (zh) * 2009-12-23 2012-11-07 赛诺菲 [4[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-(1h-吡咯并吡啶-基)-甲酮及其合成
WO2011079103A1 (en) * 2009-12-23 2011-06-30 Sanofi Spiropiperidine benzylamines as beta-tryptase inhibitors
CN102770425A (zh) * 2009-12-23 2012-11-07 赛诺菲 用作β-类胰蛋白酶抑制剂的吲哚基-哌啶基苄胺类化合物
PL2516418T3 (pl) 2009-12-23 2014-10-31 Sanofi Sa Proleki [4-[4-(5-aminometylo-2-fluoro-fenylo)-piperydyn-1-ylo]-(1H-pirolo-pirydynylo)-metanonów oraz ich synteza
ES2703176T3 (es) * 2010-03-11 2019-03-07 Univ New York Compuestos amido como moduladores de RORgammat y usos de los mismos
US8946218B2 (en) 2010-05-12 2015-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
JP2013526507A (ja) 2010-05-12 2013-06-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規ｃｃｒ２受容体アンタゴニスト、その製造方法及び薬物としてのその使用
US8841313B2 (en) 2010-05-17 2014-09-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 antagonists and uses thereof
JP5636094B2 (ja) 2010-05-25 2014-12-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ２受容体アンタゴニスト
EP2576538B1 (en) 2010-06-01 2015-10-28 Boehringer Ingelheim International GmbH New CCR2 antagonists
WO2013058824A1 (en) 2011-04-07 2013-04-25 Cornell University Monomers capable of dimerizing in an aqueous solution, and methods of using same
JP5786258B2 (ja) 2011-07-15 2015-09-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規かつ選択的なｃｃｒ２拮抗薬
US10092574B2 (en) 2012-09-26 2018-10-09 Valorisation-Recherche, Limited Partnership Inhibitors of polynucleotide repeat-associated RNA foci and uses thereof
US9701689B2 (en) 2012-11-30 2017-07-11 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Substituted pyridines and pyridazines as CCR10 receptor inhibitors
TW201441193A (zh) * 2012-12-06 2014-11-01 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd 吡啶酮化合物
AU2014348422B2 (en) 2013-11-15 2019-02-14 The Wistar Institute Of Anatomy And Biology EBNA1 inhibitors and their method of use
KR102497273B1 (ko) 2014-03-06 2023-02-07 피티씨 테라퓨틱스, 인크. 1,2,4-옥사디아졸 벤조산의 약학 조성물 및 염
CN113149885A (zh) 2015-05-14 2021-07-23 威斯塔解剖学和生物学研究所 Ebna1抑制剂和使用其的方法
MX2017017177A (es) 2015-07-02 2018-11-09 Centrexion Therapeutics Corp Citrato de (4-((3r,4r)-3-metoxitetrahidro-piran-4-ilamino)piperidi n-1-il)(5-metil-6-(((2r,6s)-6-(p-tolil)tetrahidro-2h-piran-2-il)m etilamino)pirimidin-4il) metanona.
CA3003132A1 (en) 2015-10-30 2017-05-04 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating epilepsy
US11242338B2 (en) 2018-05-17 2022-02-08 The Wistar Institute EBNA1 inhibitor crystalline forms, and methods of preparing and using same
CN110357833B (zh) * 2019-06-03 2022-05-24 杭州维坦医药科技有限公司 芳杂乙酰胺类衍生物及其制备和应用
TW202115086A (zh) * 2019-06-28 2021-04-16 美商輝瑞大藥廠 Bckdk抑制劑
JP2023529354A (ja) * 2020-06-04 2023-07-10 ピライ ユニバーサル エルエルシー 癌治療における標的化不能ｋｒａの標的分解のための新規の小分子

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4407139A1 (de) * 1994-03-04 1995-09-07 Thomae Gmbh Dr K Aryl-1-azacycloalkane und deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
US6673908B1 (en) * 1999-02-22 2004-01-06 Nuvelo, Inc. Tumor necrosis factor receptor 2

Also Published As

Publication number Publication date
EP1296972B1 (en) 2009-12-23
NO20025601L (no) 2003-01-06
HU227630B1 (hu) 2011-10-28
CN1230431C (zh) 2005-12-07
HRP20020926B1 (en) 2011-01-31
KR100858642B1 (ko) 2008-09-17
MXPA02011400A (es) 2003-05-23
CA2409827C (en) 2010-06-01
WO2001090101A1 (en) 2001-11-29
OA12274A (en) 2006-05-09
CA2409827A1 (en) 2001-11-29
KR20030003294A (ko) 2003-01-09
IL152830A0 (en) 2003-06-24
NO20025601D0 (no) 2002-11-21
DZ3347A1 (fr) 2001-11-29
EP1296972A1 (en) 2003-04-02
PL360495A1 (en) 2004-09-06
AU5741301A (en) 2001-12-03
MA25809A1 (fr) 2003-07-01
CN1439003A (zh) 2003-08-27
AU2001257413B2 (en) 2007-01-18
HUP0302485A3 (en) 2007-09-28
US20050228018A1 (en) 2005-10-13
HRP20020926A2 (en) 2005-02-28
AR033525A1 (es) 2003-12-26
BR0111206A (pt) 2003-04-15
HK1057899A1 (en) 2004-04-23
HUP0302485A2 (hu) 2003-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO327378B1 (no) Arylmetylaminderivater, anvendelse av forbindelsene samt farmasoytiske sammensetninger.
EP1383501B1 (en) Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
JP4796732B2 (ja) トリプターゼ阻害剤として使用するためのアリールメチルアミン誘導体
AU2001257413A1 (en) Arylmethylamine derivatives for use as tryptase inhibitors
JP4980928B2 (ja) Ｇタンパク質共役受容体（ｇｐｒ１１６）作動薬および肥満および糖尿病治療のためのその使用
JP4323169B2 (ja) メラノコルチン−４受容体作働薬としてのアシル化ピペリジン誘導体
JP4316238B2 (ja) メラノコルチン−４受容体作動薬としてのアシル化ピペリジン誘導体
AU2002258414A1 (en) Acylated Piperidine Derivatives as Melanocortin-4 Receptor Agonists
EP1877401A2 (en) Novel compounds useful for bradykinin b1 receptor antagonism
KR20060130682A (ko) 비만세포 트립타제 저해물질인[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-(4-브로모-3-메틸-5-프로폭시-티오펜-2-일)-메탄온하이드로클로라이드
KR20100033541A (ko) 멜라노코르틴-4 수용체 모듈레이터로서의 치환된 헤테로아릴피페리딘 유도체
US20040266821A1 (en) Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
JP2013515725A (ja) ［４［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−（１ｈ−ピロロ−ピリジン−イル）−メタノン類及びその合成

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: AVENTISUB LLC, US

MM1K Lapsed by not paying the annual fees