NO325181B1 - Piperazinylpyrazinforbindelser som agonist eller antagonist av serotonin 5HT-2-reseptor - Google Patents

Piperazinylpyrazinforbindelser som agonist eller antagonist av serotonin 5HT-2-reseptor Download PDF

Info

Publication number
NO325181B1
NO325181B1 NO20032252A NO20032252A NO325181B1 NO 325181 B1 NO325181 B1 NO 325181B1 NO 20032252 A NO20032252 A NO 20032252A NO 20032252 A NO20032252 A NO 20032252A NO 325181 B1 NO325181 B1 NO 325181B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pyrazine
piperazinyl
mmol
title compound
oxy
Prior art date
Application number
NO20032252A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20032252L (no
NO20032252D0 (no
Inventor
Bjorn Nilsson
Original Assignee
Biovitrum Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE0004245A external-priority patent/SE0004245D0/xx
Application filed by Biovitrum Ab filed Critical Biovitrum Ab
Publication of NO20032252D0 publication Critical patent/NO20032252D0/no
Publication of NO20032252L publication Critical patent/NO20032252L/no
Publication of NO325181B1 publication Critical patent/NO325181B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsens område
Foreliggende oppfinnelse angår nye forbindelser, farmasøytiske preparater som omfatter forbindelsene, fremgangsmåter for dets fremstilling så vel som anvendelsen av forbindelsene for fremstilling av et medikament som spesielt virker på sentralnervesystemet.
Oppfinnelsens bakgrunn
Mange sykdommer i sentralnervesystemet påvirkes av det adrenerge, dopaminerge og serotonerge neurotransmittersystem. Serotonin er for eksempel involvert i en rekke sykdommer og tilstander som har sin opprinnelse i sentralnervesystemet. Flere farmakologiske og genetiske undersøkelser som omfatter serotoninreseptorer viser at 5-HT2c-reseptor subtypen i stor grad er involvert i reguleringen av matinntak (Obes. Res. 1995, 3, Suppl. 4,449A-462S). 5-HT2C-reseptorsubtypen transkriberes og uttrykkes i strukturer i hypotalamus som er forbundet med appetittregulering. Det er påvist at 5-HT2c-reseptoragonisten m-klorfenylpiperazin (mCPP) som til en viss grad prefererer 5-HT2C-reseptoren reduserer matinntaket hos mus som uttrykket den normale 5-HT2C-reseptor, mens forbindelsene ikke har virkning hos mus som uttrykker den muterte, inaktive form av 5-HT2C-reseptoren (Nature 1995, 374, 542-546). I et nylig utført klinisk forsøk ble det oppnådd en liten, med medvarende reduksjon av kroppsvekt hos overvektige pasienter etter 2 ukers behandling med mCPP (Psychopharmacology 1997, 133, 309-312). Nylig ble en rekke porrolo[3,2,l-ij]kinolinderivater identifisert som 5-HT2c-reseptoragonister med selektivitet for 5-HT2a-reseptoren (Isaac M., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000,10,919-921). Det hevdes at forbindelsene innebærer en ny tilnærmingsmåte til behandling av overvekt og epilepsi.
Andre kliniske forsøk rapporterer også om vektreduksjon ved bruk av andre "serotonerge" midler (se for eksempel IDrugs 1998,1,456-470). For eksempel har 5-HT-reopptaksinhibitoren fluoksitin og 5-HT-frigjøirngsmiddelet/reopptaksinhibitoren deksfenfluramin medført vektreduksjon i kontrollerte forsøk. Dagens tilgjengelige legemidler som øker deri serotonerge transmisjon synes imidlertid å ha bare moderat og i noen tilfeller kortvarig virkning på kroppsvekten.
Det er også blitt foreslått at 5-HT2C-reseptorsubtypen er involvert i CNS-forstyrrelser som depresjon og angst (Exp. Opin. Invest. Drugs 1998, 7,1587-1599; IDrugs, 1999,2, 109-120).
Det er videre blitt foreslått at 5-HT2C-reseptorsubtypen er involvert i urinveislidelser som urininkontinens (IDrugs, 1999,2,109-120).
Forbindelser som har selektiv virkning på 5-HT2C-reseptoren kan derfor ha et terapeutisk potensiale for behandling av forstyrrelser som de som er nevnt ovenfor. Selvfølgelig reduserer også selektivitet risikoen for bivirkninger som er mediert av andre serotoninreseptorer.
Fremlegging av informasjon
I US-A-3,253,989 beskrives anvendelsen av mCPP som et anorektisk middel.
IEP-A1-863 136 beskrives azetidin- og pyrrolidinderivater som er selektive 5-HT2C-reseptoragonister med antideprisiv virkning, som kan anvendes for å behandle eller forebygge serotonin-relaterte sykdommer, inkludert spiseforstyrrelser og angst.
IEP-A1-330 263 beskrives piperazinylalkylpyrimidiner som hypoglykemiske midler.
IWO 87/04928 beskrives 2-(l-piperazinyl)pyrimidiner som midler for å behandle neuropati.
IEP-A2-226842 beskrives heterosykliske derivater av 1,4-naftalendion som antiallergika og antiastmatika inkludert 2-(3-bromfenyl)-4-(l-piperazinyl)-pyrimidin.
IEP-A-657 426 beskrives tricykliske pyrrolderivater med virkning på 5-HT2C-reseptoren, som blant annet kan anvendes for å behandle spiseforstyrrelser.
IEP-A-655 440 beskrives 1-aminoetylindoler med virkning på 5-HT2c-reseptoren som kan anvendes for å behandle spiseforstyrrelser.
IEP-A-572 863 beskrives pyrazinoindoler med virkning på 5-HT2c-reseptoren som kan anvendes for å behandle spiseforstyrrelser.
IJ. Med. Chem. 1978,21, 536-542 og US-A-4,081,542 beskrives en rekke piperazinylpyraziner med sentral serotonin-etterlignende virkning.
I US 4,078,063 beskrives en rekke piperazinylpyridiner med anorektisk virkning.
IJ. Med. Chem. 1981,24,93-101 beskrives en rekke piperazinylkinoksaliner med sentral serotonin etterlignende virkning.
I ES 514549 beskrives piperazin-derivater med anoreksigen virkning.
I EP 370560 beskrives l-[mono- eller bis(trifluormetyl)-2-pyridinyl]piperaziner som midler som virker på sentralnervesystemet.
IJ. Med. Chem. 1987, 30,1794-1798 beskrives 2-(4-heterosyklylpiperazin-l-yl)derivater inkludert 2-fenoksy-4-piperazin-l-ylpyrimidin.
I DE 2202385 beskrives antimikrobielle (5-nitro-2-furyl)pyrimidiner og -tiadiazoler inkludert 2-(5-mtro-2-furyl)-4-(4-metyl-l-piperazinyl)pyrimidin og 2-(5-nitro-2-furyl)-4-[4-(2-hydroksyetyl)-1 -piperazinyl]pyrimidin.
IJ. Med. Chem. 1987, 30,1210-1214 beskrives N,N-disubstituert 6-alkoksy-2-pyridinaminer som antikonvulsive midler, inkludert l-(6-metoksy-2-pyridinyl)piperazin, l-(6-etoksy-2-pyirdinyl)piperazin, l-(6-isopropoksy-2-pyridinyl)piperazin, 1 -(6-isobutoksy-2-pyridinyl)piperazin, 1 -(6-cyklopropylmetoksy-2-pyridinyl)piperazin, l-(6-cykloheksylmetoksy-2-pyridinyl)piperazin og l-(6-cykloheksyloksy-2-pyridinyl)piperazin.
IJ. Med. Chem. 1989, 32,1237-1242 beskrives 6-alkyl-N,N-disubstituert-2-pyridinaminer som antikonvulsive midler inkludert l-(6-butyltio-2-pyirdinyl)piperazin, 1 -(6-cykloheksylmetyl-2-pyridinyl)piperazin og 1 -[6-(2-fenyletyl)-2-pyridinyljpiperazin.
IJP 07300474 beskrives legemidler for behandling av sykdommer som er relatert serotonerge nerver inkludert l-(6-fenoksy-2-pyirdinyl)piperazin og l-[6-(substituetr)fenoksy-2-pyridinyl]piperaziner, 1 -(6-benzyloksy-2-pyridinyl)piperazin, 1 -
(6-cyklobutyloksy-2-pyridinyl)piperazin og l-(6-cyklopentyloksy-2-pyridinyl)piperazin.
I EP 580465 beskrives heterosykliske piperaziner som 5-HT3-agonister inkludert 6-klor-2-(3 -metylpiperazinyl)pyirdin og 6-klor-2-(4-metylpiperazinyl)pyridin.
IWO 00/12475 beskrives indolinderivater som 5-HT2b- og/eller 5-HT2c-reseptorligander, spesielt for behandling av overvekt.
I WO 00/12510 beskrives pyrroloindoler, pyridoindoler og azepinoindoler som 5-HT2C-reseptoragonister, spesielt for behandling av overvekt.
I WO 00/12482 beskrives indazolderivater som selektive, direkte aktive 5-HT2C-reseptorligander, fortrinnsvis 5-HT2C-reseptoragonister, spesielt til bruk som midler mot overvekt.
I WO 00/12502 beskrives pyrrolokinoliner som 5-HT2C-reseptoragonister, spesielt til bruk som midler mot overvekt.
I WO 00/35922 beskrives 2,3,4,4a-tetrahydro-lH-pyrazino.[l,2-a]kinoksalin-5(6H)on som 5-HT2C-agonister som kan anvendes for behandling av overvekt.
I WO 00/44737 beskrives aminoalkylbenzofuraner som 5-HT2C-agonister som kan anvendes for behandling av overvekt.
Andre forbindelser som er oppgitt å være 5-HT2C-reseptoragonister er for eksempel indazolylpropylaminer av den type som er beskrevet i WO 00/12481; indazoler av den type som er beskrevet i WO 00/17170; piperazinylpyraziner av den type som er beskrevet i WO 00/76984; heterocykelkondenserte y-karboliner av den type som er beskrevet i WO 00/77001, WO 00/77002 og WO 00/77010; benzofurylpiperaziner av den type som er beskrevet i WO 01/09111 og WO 01/09123; benzofuraner av den type som er beskrevet i WO 01/0922; benzotiofener av den type som er beskrevet i 01/09126; aminoalkylindazoler av den type som er beskrevet i WO 98/30548; indoler av den type som er beskrevet i WO 01/12603; indoliner av den type som er beskrevet i WO 01/12602; pyrazino(aza)indoler av den type som er beskrevet i WO 00/44753 og tricykliske pyrroler eller pyrazoler av den type som er beskrevet i WO 98/56768.
I WO 96/11920 beskrives CNS-aktive pyridinylureaderivater.
I WO 95/01976 beskrives indolinderivater som virker som 5-HT2C-antagonister og som er av potensiell nytte ved behandling av CNS-forstyrrelser.
I WO 99/58490 beskrives aryl-hydronaftalen-alkanaminer som kan medføre delvis eller fullstendig blokkering av serotonerge 5-HT2C-reseptorer i en organisme.
Sammendrag av oppfinnelsen
I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes nye forbindelser med den generelle formel (I):
hvor,
(i) både X og Y betyr et nitrogen og Z betyr CH, noe som danner et pyrazinderivat, eller (ii) både X og Z betyr CH og Y betyr nitrogen, noe som danner et pyridinderivat, eller (iii) X betyr C-CF3, Z betyr CH og Y betyr nitrogen, noe som danner et 4-trifluormetylpyridinderivat, eller (iv) både Y og Z betyr nitrogen og X betyr CH, noe som danner et pyrimidinderivat, og hvor Ri og R2 er uavhengig av hverandre valgt fra en gruppe A som består av
eller fra en gruppe B som består av aryl-Ci-C6-alkyl, aryl-Ci-C6-alkoksy, heteroaryl-Ci -C6-alkoksy, aryloksy-C2-C6-alkoksy, heteroaryloksy-C2-C6-
alkoksy, 1-indanyloksy, 2-indanyloksy, aryloksy, heteroaryloksy, Cs-Cs-alkoksy, C3-C6-alkynyloksy, fluor-C2-C4-alkoksy, C3-C8-cykloalkyl-Ci-C4-alkoksy, halogen, aryl-Ci-C4-alkyltio, aryl-Ci-C4-alkylamino, heteroaryl og aryl;
med det forbehold at:
(i) Ri og R2 er forskjellige og er ikke begge valgt fra gruppe A eller gruppe B samtidig; (ii) når formel (I) er et pyrazinderivat, er Ri eller R2 noe annet enn fenylmetyltio, fenyl eller fenyl substituert med halogen; (iii) Ri i formel (I) er halogen, bare når (I) er et pyrazinderivat og når R2 samtidig er 2-metylpiperazin-l-yl, 2-etylpiperazin-l-yl eller trahs-2,5-dimetylpiperazin-1 -yl; (iv) når formel (I) er et pyrazinderivat og Ri er 4-piperidinyloksy er R2 noe annet enn 3-pyridinylmetoksy, 4-kinolinylmetoksy og 3-(4-pyridinyl)-propoksy; (v) når både X og Z er CH og Y er N i formel (I), noe som danner et pyridinderivat, og Ri er 1-piperazinyl eller 4-metylpiperazin-l-yl, er R2 noe annet enn 2-fenyletyl, benzyloksy, benzylamino, fenyltio, fenoksy, substituert fenoksy, C4-C8-cykloalkyloksy og C3-C8-cykloalkylmetoksy; (vi) når X er CH og både Z og Y er nitrogen i formel (I), noe som danner et pyrimidinderivat, og R2 er 1-piperazinyl, da er Ri noe annet enn fenoksy, fenyl eller fenyl substituert med brom, og Cs-Cs-alkoksy; (vii) når X er CH og både Z og Y er nitrogen i formel (I), noe som danner et pyrimidinderivat, og Ri er 1-piperazinyl, da er R2 noe annet enn C5-C8-alkoksy; og hvor
R3erH;
R4 er hydrogen eller Ci-4-alkyl;
og hvor enhver aryl- eller heteroarylrest, alene eller som en del av en annen gruppe, i Ri eller R2 kan være uavhengig substituert i en eller flere stillinger med Ci_4-alkyl, Ci-4-alkoksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, halogen, -N(Rs)(R6), aryl, aryloksy, aryl-CM-alkyl, aryl-C2-4-alkynyl, heteroaryl, aryl-CM-alkoksy, aryloksy-C i .4-alkyl, dimetylamino-C2 -4-alkoksy;
og hvor enhver aryl- eller heteroarylrest som er substituenter på aryl eller heteroaryl, alene eller som en del av en annen gruppe i Ri eller R2, igjen kan være substituert i en eller flere stillinger uavhengig av hverandre med halogen;
og
der aryl er valgt blant fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl eller dihydroindenyl, og heteroaryl er valgt blant pyridyl, furyl, tienyl, dihydrokromenyl, indolyl, pyrrolyl, tiazolyl, kinolyl, benzodioksolyl, dihydrobenzodioksinyl, benzofuranyl, isokinolyl, benzotienyl eller oksazolyl; og
R5 og R<5 er, uavhengig av hverandre, hydrogen eller metyl;
og farmasøytisk akseptable salter, hydrater, geometriske isomerer, tautomerer, optiske isomerer eller N-oksider derav.
Dersom forbindelsene med formel (I) kan foreligge i form av optiske isomerer, omfatter oppfinnelsen den racemiske blandingen, så vel som de individuelle enantiomerer som sådan.
Dersom forbindelsene med formel (I) inneholder grupper som kan foreligge som tautomere former, omfatter oppfinnelsen de tautomere formene av forbindelsen, så vel som blandinger derav.
Dersom forbindelsene med formel (I) kan foreligge i form av geometriske isomerer, omfatter oppfinnelsen de geometriske isomerer, så vel som blandinger derav.
Et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringer et farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse i samsvar med formel (I) ovenfor, som aktiv forbindelse, sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer, og om ønskelig andre farmakologisk aktive midler.
Et annet aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringer anvendelsen av forbindelsene i samsvar med formel (I) ovenfor for fremstilling av et medikament for behandling av en serotonin-relatert sykdom, spesielt 5-HT2C-reseptorrelatert, særlig spiseforstyrrelser, spesielt overvekt; hukommelsesforstyrrelser; schizofreni, forstyrrelser i stemningsleie, angstlidelser, smerte, stoffmisbruk, seksuelle dysfunksjoner, epilepsi og urinveislidelser.
Enda et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse i samsvar med formel (I) ovenfor, som omfatter å ta en forbindelse med følgende formel
hvor
(i) både X og Y betyr nitrogen og Z betyr CH, noe som danner et pyrazinderivat, eller (ii) både X og Z betyr CH og Y betyr nitrogen, noe som danner et pyridinderivat, eller (iii) X betyr C-CF3, Z betyr CH og Y betyr nitrogen, noe som danner et 4-trifluormetylpyridinderivat, eller (iv) både Y og Z betyr nitrogen og X betyr CH, noe som danner et pyrimidinderivat, og hvor
hver Hal uavhengig er et halogen;
og omsette forbindelsen med en eller flere kjemiske reagenser i et eller flere trinn for å fremstille en forbindelse ifølge krav 1.
I tillegg er en metode for å modulere 5-HT2C-reseptorfunksjonen et aspekt ved oppfinnelsen.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
I henhold til foreliggende oppfinnelse er en klasse nye forbindelser utviklet, hvor forbindelsene bindes til 5-HT2C-reseptoren (agonister og antagonister) og som derfor kan anvendes ved behandling av serotonin-relaterte forbindelser.
Først en forklaring på de forskjellige begreper som er brukt, separat eller i kombinasjoner, i de ovennevnte definisjoner av forbindelsene med den generelle formel
(I)-
Med "heteroatom" menes nitrogen, oksygen, svovel og i heterosykliske ringer
(inkludert heteroaromater så vel som mettede og delvis mettede heterosykliske ringer)
også selenium.
Eksempelvis omfatter aryl-Ci-C6-alkyl, hvor alkyldelen av gruppen kan være rettkjedet eller forgrenet, benzyl, 2-fenyletyl, 3-fenyl-l-propyl, 1-fenyletyl, l-fenyl-2-propyl og lignende.
Eksempelvis omfatter aryl-Ci-C6-alkoksy, hvor alkyldelen i gruppen kan være rettkjedet eller forgrenet, benzyloksy, 2-naftylmetoksy, 2-fenyletoksy, 3-fenyl-l-propoksy, 1-fenyletoksy, l-fenyl-2-propoksy, 2-fenyl-l-propoksy og lignende.
Eksempelvis omfatter aryloksy-C2-C6-alkoksy, hvor alkyldelen i gruppen kan være rettkjedet eller forgrenet, 2-fenoksyetoky, 2-(l-naftyloksy)etoksy, 3-(2-naftyloksy)-l-propoksy, 3-fenoksy-l-propoksy, 4-fenoksy-l-butoksy, 5-fenoksy-l-pentoksy, 1-fenoksy-2-propoksy og lignende.
Eksempelvis omfatter C3-C8-cykloalkyl-Ci-C4-alkoksy, hvor alkyldelen av gruppen kan være rettkjedet eller forgrenet cyklopropylmetoksy, cyklopentylmetoksy, 2-cykloheksyletoksy, 1-cykloheksyletoksy, 1-cyklopropyletoksy, 1-cyklobutyletoksy og lignende.
Cs-s-alkoksy kan være rettkjedet eller forgrenet. Eksempelvis omfatter alkoksygrupper pentyloksy, isopentyloksy, heksyloksy og isoheksyloksy.
Halogen omfatter fluor, klor eller brom.
Begrepet "N-oksider" betyr at et eller flere nitrogenatomer, når det er tilstede i en forbindelse, er i formen N-oksid (N->0).
"Farmasøytisk akseptabel" betyr å være anvendelig ved fremstilling av et farmasøytisk preparat som vanligvis er trygt, ikke-toksisk og hverken biologisk eller på annen måte uønsket, og omfatter å være anvendelig for veterinær bruk så vel som ved human farmasøytisk bruk.
'Tarmasøytisk akseptable salter" betyr salter som er farmasøytisk akseptable som definert ovenfor, og som har den ønskede farmakologiske virkning. Slike salter omfatter syreaddisjonssalter som er dannet av organiske og uorganiske syrer, slik som hydrogenklorid, hydrogenbromid, hydrogenjodid, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, glykolsyre, maleinsyre, malonsyre, oksalsyre, toluensulfonsyre, metansulfonsyre, fumarsyre, ravsyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre, askorbinsyre og lignende.
Foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen er:
en forbindelse med formel (I), hvor både X og Y betyr nitrogen og Z betyr CH,
noe som danner et pyrazinderivat;
en forbindelse med formel (I), hvor både Y og Z betyr nitrogen og X betyr CH,
noe som dannet et pyrimidinderivat;
en forbindelse med formel (I) hvor Ri eller R2 ef valgt fra
og hvor R3 er hydrogen; en forbindelse med formel (I) hvor Ri og R2 er valgt fra
og hvor R3 er hydrogen og R4 er valgt fra hydrogen eller metyl eller etyl;
en forbindelse med formel (I) hvor Ri eller R2 er
og hvor R3 er hydrogen og R4 er valgt fra hydrogen eller metyl eller etyl; og en forbindelse med formel (I) hvor Ri eller R2 er valgt fra
I en ytterligere foretrukket utførelsesform er forbindelsene med formel (I) valgt fra forbindelser hvor både X og Y er nitrogen og Z er CH, noe som gir pyrazinderivater med formel (II):
hvor
R2 og R3 er definert som ovenfor, hvor enhver aryl- og heteroarylrest alene eller som en del av en annen gruppe i R2 igjen kan være substituert i en eller flere stillinger, fortrinnsvis en eller to, uavhengig av hverandre, med Ci-4-alkyl, Cm-alkoksy, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, halogen, -N(R5)(Re), aryl, aryloksy, aryl-Ci-4-alkyl, aryl-C2-4-alkynyl, heteroaryl, aryl-Ci_4-alkoksy, aryloksy-Ci -4-alkyl, dimetylamino-C2-4-alkoksy;
hvor enhver aryl- eller heteroarylrest som er substituenter på aryl eller heteroaryl, alene eller som en del av en annen gruppe i R2, igjen kan være substituert i en eller flere stillinger, fortrinnsvis en, uavhengige av hverandre med halogen;
R5 og R<5 er definert som ovenfor; og
R7 er hydrogen eller Ci .4-alkyl.
Et annet aspekt ved oppfinnelsen er en forbindelse ifølge hvilken som helst av formlene heri hvor R3 er hydrogen; eller hvor R7 er hydrogen, metyl eller etyl; eller hvor R7 er metyl og er forbundet til C2-stilling på piperazinringen; eller hvor R7 er hydrogen.
I formel (II) er R3 fortrinnsvis hydrogen og R7 er fortrinnsvis hydrogen eller CM-alkyl. Når R7 er CM-alkyl er den mest foretrukket substituert i 2-stilling på piperazinringen. R7 er mest foretrukket hydrogen eller metyl.
Foretrukne forbindelser med den generelle formel (I) ovenfor er: 2-(benzyloksy)-6-( 1 -piperazinyl)pyrazin,
2-[(2-metoksybenzyl)oksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin,
2-[(3-metoksybenzyl)oksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin,
2-[(3,5-difluorbenzyl)oksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin,
2-( 1 -naftylmetoksy)-6-( 1 -piperazinyl)pyrazin,
2-( 1 -fenyletoksy)-6-( 1 -piperazinyl)pyrazin,
2-[ 1 -(3-fluorfenyl)etoksy]-6-(l -piperazinyl)pyrazin,
2-[ 1 -(2-metoksyfenyl)etoksy]-6-(l -piperazinyl)pyrazin, 2-(3,4-dihydro-2H-kromen-4-yloksy)-6-( 1 -piperazinyl)pyrazin, 2-(2-fenyletoksy)-6-( 1 -piperazinyl)pyrazin,
2-[(2-fenoksybenzyl)oksy]-6-(l -piperazinyl)pyrazin,
2-[2-(3-klorfenyl)etoksy]-6-(l-piperazinyl)pyra2in, 2-[2-(2-metoksyfenyl)etoksy] -6-( 1 -piperazinyl)pyrazin, 2-[2-(3-metoksyfenyl)etoksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin, 2-[2-(4-metoksyfenyl)etoksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin, 2-[2-(2,5-dimetoksyfenyl)etoksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin, 2-[(2-fenyletyl)sulfanyl]-6-(l-piperazinyl)pyrazin, 2-[(5-fluor-2-rnetoksybenzyl)oksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin, 2-[(3 -cyanobenzyl)oksy] -6-( 1 -piperazinyl)pyrazin, 2-[(2-klorbenzyl)sulfanyl]-6-(l-piperazinyl)pyrazin, 2-[2-(4-dimetylaminofenyl)etoksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin, 2- [2-( 1 H-indol-3-yl)etoksy] -6-( 1 -piperazinyl)pyrazin, 2- [2-( 1 H-indol-1 -yl)etoksy] -6-( 1 -piperazinyl)pyrazin, 4-(benzyloksy)-2-( 1 -piperazinyl)pyrazin, 4-(benzyloksy)-2-( 1 -piperazinyl)pyrimidin, 4- [(2-metoksybenzyl)oksy] -2-( 1 -piperazinyl)pyrimidin,
2- {[3-(benzyloksy)benzyl]oksy} -4-(l -piperazinyl)pyrimidin, 2-benzyl-6-( 1 -piperazinyl)pyrimidin,
2-[(3,5-dirnetoksybenzyl)oksy]-6-(l-piperazinyl)pyrimidin, l-[6-(benzyloksy)-2-pyrazinyl]-2-metylpiperazin, l-[6-(benzyloksy)-2-pyrazinyl]-2-etylpiperazin, 1- [6-(benzyloksy)-2-pyrazinyl]-trans-2,5-dimetylpiperazin, 2- [2-(2-fluorfenyl)etoksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin, 2-(2,3-dihydro-1 H-inden-1 -ylmetoksy)-6-( 1 -piperazinyl)pyrazin, 2-(4-fenoksybutoksy)-6-( 1 -piperazinyl)pyrazin, 2- [(5-fenoksypentyl)oksy] -6-( 1 -piperazinyl)pyrazin, 2-[(2,5-dimetoksybenzyl)oksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin, 2- {[2-(2-fenyletyl)benzyl]oksy} -6-( 1 -piperazinyl)pyrazin, (2R)-1 -[6-(benzyloksy)-2-pyrazinyl]-2-metylpiperazin, 2-[2-(2,6-difluorfenoksy)etoksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin, 2- [2-(2-naftyloksy)etoksy] -6-( 1 -piperazinyl)pyrazin, 2-(l -metyl-2-fenyletoksy)-6-(l -piperazinyl)pyrazin, 2-{[2-(fenoksymetyl)benzyl]oksy}-6-(l-piperazinyl)pyrazin, 2-[(5-fluor-2-metoksybenzyl)oksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin, 2-[(2,5-difluorbenzyl)oksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin, 2-[(2-fluorbenzyl)oksy} -6-( 1 -piperazinyl)pyrazin, 2-(benzo[b]tiofen-3-ylmetoksy)-6-(l-piperazinyl)pyrazin, 2-[2-(5-metyl-2-fenyloksazol-4-yl)-etoksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin, 2- [ 1 -(2,6-difluorfenyl)-etoksy] -6-( 1 -piperazinyl)pyrazin, 2-(2-naftalen-2-yletoksy)-6-(l -piperazinyl)pyrazin, 2-[3-(naftalen-2-yloksy)-propoksy]-6-(l-piperazmyl)pyrazin, 2-[2-(7-metoksynaftalen-2-yloksy)etoksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin, 2-[5-(4-klorfenyl)-2-metylfuran-3-ylmetoksy]-6-(l-piperazinyl)pyra^ 2-(lH-indol-4-ylrnetoksy)-6-(l-<p>i<p>erazin<y>l)p<y>ra<z>in,
og deres farmakologisk akseptable salter og solvater;
og
2-(benzyloksy6)-6-( 1 -piperazinyl)pyrazin,
2-[(2-metoksybenzyl)oksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin, 2-[(3-metoksybenzyl)oksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin, 2-[(3,5-difluorbenzyl)oksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin, 2-( 1 -naftylmetoksy)-6-( 1 -piperazinyl)pyrazin,
2-( 1 -fenyletoksy)-6-( 1 -piperazinyl)pyrazin,
2-[ 1 -(3-fluorfenyl)etoksy]-6-(l -piperazinyl)pyrazin, 2-[ 1 -(2-metoksyfenyl)etoksy]-6-(l -piperazinyl)pyrazin, 2-(3,4-dihydro-2H-kromen-4-yloksy)-6-( 1 -piperazinyl)pyrazin, 2-(2-fenyletoksy)-6-( 1 -piperazinyl)pyrazin,
2-[(2-fenoksybenzyl)oksy] -6-( 1 -piperazinyl)pyrazin,
2- {[3 -(benzyloksy)benzyl] oksy} -6-( 1 -piperazinyl)pyrazin, 2-[2-(3-klorfenyl)etoksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin, 2-[2-(2-metoksyfenyl)etoksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin, 2-[2-(3 -metoksyfenyl)etoksy] -6-( 1 -piperazinyl)pyrazin, 2-[2-(4-metoksyfenyl)etoksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin, 2-[2-(2,5-dimetoksyfenyl)etoksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin, 2-[(2-fenyletyl)sulfanyl]-6-(l-piperazinyl)pyrazin, 2- [(5-fluor-2-metoksybenzyl)oksy] -6-( 1 -piperazinyl)pyrazin, 2-[(3-cyanobenzyl)oksy}-6-(l-piperazinyl)pyrazin, 2-[(2-klorbenzyl)sulfanyl]-6-(l-piperazinyl)pyrazin, 2- [2-(4-dimetylaminofenyl)etoksy] -6-( 1 -piperazinyl)pyrazin, 2-[2-(l H-indol-3 -yl)etoksy] -6-( 1 -piperazinyl)pyrazin, 2-[2-( 1 H-indol-1 -yl)etoksy] -6-( 1 -piperazinyl)pyrazin, 4-(benzyloksy)-2-( 1 -piperazinyl)pyrimidin,
4-[(2-metoksybenzyl)oksy]-2-(l-piperazinyl)pyrimidin, 2-{[3-(benzyloksy)benzyl]oksy}-4-(l-piperazinyl)pyrimidin,
2-benzyl-6-( 1 -piperazinyl)p yrazin,
2- [(3,5-dimetoksybenzyl)oksy] -6-( 1 -piperazinyl)pyrazin, l-[6-(benzyloksy)-2-pyrazinyl]-2-metylpiperazin
og deres farmakologisk akseptable salter og solvater.
Som nevnt ovenfor er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendelige ved behandling (inkludert forebyggende behandling) av serotonin-relaterte forstyrrelser, særlig 5-HT2C-reseptor-relaterte, hos et menneske eller et dyr (inkludert for eksempel kjæledyr), slik som spiseforstyrrelser, særlig overvekt; hukommelsesforstyrrelser slik som Alzheimers sykdom; schizofreni; forstyrrelser i stemningsleie, inkludert, men ikke begrenset til, alvorlig depresjon og bipolar depresjon, inkludert både svake og maniske, bipolare forstyrrelser, vinterdepresjon (seasonal affective disorder (SAD); angstlidelser, inkludert situasjonsbetinget angst, generelle angstlidelser, primære angstlidelser
(panikklidelser, fobier, obsessiv-kompulsive forstyrrelser og post traumatiske stress-forstyrrelser) og sekundære angstlidelser (for eksempel angst som er forbundet med stoffmisbruk); smerte; stoffmisbruk; seksuelle dysfunksjoner; epilepsi og urinveislidelser, slik som urimnkontinens. I tillegg er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vanligvis anvendelige ved behandling av sykdommer og forstyrrelser i sentralnervesystemet (CNS).
I radiomerket form kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes som et diagnostisk middel.
Denne oppfinnelsen angår fremgangsmåte for å fremstille forbindelser ifølge enhver av formlene heri, som omfatter å omsette hvilke som helst, en eller flere, av forbindelsene eller formlene som er skissert heri, inkludert enhver prosess som er skissert heri.
I et aspekt er oppfinnelsen en fremgangsmåte for å fremstille en forbindelse med formel (I) som skissert heri, hvor en forbindelse med den følgende formel:
hvor; (i) både X og Y betyr nitrogen og Z betyr CH, noe som danner et pyrazinderivat, eller (ii) både X og Z betyr CH og Y betyr nitrogen, noe som danner et pyridinderivat, eller (iii) X betyr C-CF3, Z betyr CH og Y betyr nitrogen, noe som danner et 4-trifluormetylpyridinderivat, eller (iv) både Y og Z betyr nitrogen og X betyr CH, noe som danner et pyrimidinderivat, og hvor hvert Hal uavhengig er et halogen; å omsette forbindelsen med et eller flere kjemiske reagenser i et eller flere trinn for å danne en forbindelse med den generelle formel (I) som er skissert heri.
Forbindelsene ifølge den generelle formel (I) ovenfor, kan fremstilles ved hjelp av, eller analogt med vanlige fremgangsmåter, og spesielt i samsvar med eller analogt med de følgende fremgangsmåter.
Fremgangsmåte A:
Forbindelser med formel (I) ovenfor, hvor Ri (eller R2) er bundet til pyrazin-, pyridin-eller pyrimidinringen i (I) via et O-, S- eller N-atom i Ri (eller R2), fremstilles ved å omsette en forbindelse med strukturformelen (III), (IV), (V) eller (VI)
hvor Hal er halogen, med en/et passende amin, alkohol eller tiol eller dets korresponderende anion, for å danne en forbindelse med formel (VII), (VIII), (IX) eller
(X):
hvor Ri (eller R2) er definert som ovenfor og med det forbehold at Ri (eller R2) ikke er noen av de følgende grupper Den/det passende alkohol, amin eller tiol kan omdannes fullstendig eller delvis til dets korresponderende anion ved behandling med baser slik som trietylamin, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en, K2C03, NaOH, NaH, KO-t-Bu, litiumdiisopropylamid eller lignende. Reaksjonen utføres i et løsningsmiddel, slik som dioksan, tetrahydrofuran, tert-butanol eller N,N-dimetylformamid (DMF) ved 0-200°C i 1-24 timer. Forbindelsen med formelen (VII), (VIII), (IX) eller (X) omsettes med 1-10 molare ekvivalenter av et passene amin valgt fra
og hvor R3 og R4 er definert som ovenfor, i et løsningsmiddel slik som acetonitril, dioksan, tetrahydrofuran, n-butanol, DMF eller en blanding av løsningsmidler som DMF/dioksan, eventuelt i nærvær av en base slik som K2C03, Na2C03, Cs2CC«3, NaOH, trietylamin, pyridin eller lignende, ved 0-200°C i 1-24 timer, for å fremstille
forbindelsen med formel (I). Når R3 er en nitrogenbeskyttende gruppe definert som ovenfor, utføres den påfølgende N-avbeskyttelse ved hjelp av vanlige fremgangsmåter som slike som er beskrevet i Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991 eller senere utgaver derav.
Fremgangsmåte B:
Forbindelser med formel (I) fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (VII), (VIII), (IX) eller (X) ovenfor med en 4-hydroksysubstituert piperidinforbindelse med formel (XI)
hvor R3 er definert som ovenfor.
Reaksjonen utføres i et løsningsmiddel slik som toluen, DMF, tert-butanol eller dioksan, i nærvær av en base slik som l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en, KOH, KO-t-Bu, NaH eller lignende, ved 0-200°C i 1-24 timer.
Nitrogenatomet i (XI) kan beskyttes med en egnet beskyttelsesgruppe, fortrinnsvis tert-butoksykarbonyl, trityl eller benzyl. N-avbeskyttelse utføres deretter ved hjelp av vanlige fremgangsmåter som slike som er beskrevet i Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991 eller i senere utgaver derav.
Fremgangsmåte C:
Forbindelser med formel (I) fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (III), (IV), (V) eller (VI) ovenfor med et passende amin valgt fra eller en 4-hydroksysubstituert piperidinforbindelse (XI) og hvor R3 og R4 er definert som ovenfor, for å fremstille en forbindelse med formel (XII) eller (XIII): hvor Hal er definert som ovenfor, og X, Y, Z har samme betydning som i formel (I) og Am er en aminrest valgt fra
og hvor R3 og R4 er definert som ovenfor. Reaksjonsbetingelsene kan være som beskrevet for fremgangsmåte A og B ovenfor. Forbindelsen med formel (XII) eller (XIII) omsettes med en/et passende alkohol, amin (andre enn de som er definert for Am ovenfor) eller tiol eller dets korresponderende anioner, for å fremstille en forbindelse med formel (I). Reaksjonsbetingelsene kan være som beskrevet for fremgangsmåte A ovenfor. Når R3 er en nitrogenbeskyttende gruppe definert som ovenfor, utføres den påfølgende N-avbeskyttelse ved hjelp av vanlige fremgangsmåter som slike som er beskrevet i Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991 eller i senere utgaver derav..
Fremgangsmåte D:
I henhold til en annen generell prosess (Suzuki-reaksjonen; for en oversikt se Chem.
Rev. 1995,95,2457-2483), kan forbindelser med formel (I) hvor Ri eller R2 er aryl eller heteroaryl fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (III), (IV), (V) eller (VI) med et borsyrederivat av typen heteroaryl-B(OH)2 eller aryl-B(OH)2, hvor heteroaryl og aryl er definert som ovenfor, i nærvær av en overgangsmetall-katalysator som (Ph2P)4Pd, hvor Ph betyr fenyl, i et passende løsningsmiddel som en eter (for eksempel 1,2-dimetoksyetan eller tetrahydrofuran), i nærvær eller fravær av vann, eller et aromatisk hydrokarbon (for eksempel toluen). Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base som et alkali- eller jordalkalimetallkarbonat (for eksempel natriumkarbonat) ved en passende temperatur opp til tilbakeløp for å tilveiebringe en forbindelse med formel (XIV) eller (XV)
Forbindelsen med formel (XIV) eller (XV) omsettes med 1-10 molare ekvivalenter av et passende amin valgt fra eller en 4-hydroksysubstituert piperidinforbindelse (XI)
for å fremstille, en forbindelse med formel (I) og hvor R3 og R4 er definert som ovenfor. Reaksjonsbetingelsene kan være som beskrevet for fremgangsmåte A og B ovenfor.
Fremgangsmåte E:
En forbindelse med formel (XII) eller (XIII) omsettes med et borsyrederivat heteroaryl-B(OH)2 eller aryl-B(OH)2, for å tilveiebringe en forbindelse med formel (I). Heteroaryl og aryl er definert som ovenfor. Reaksjonsbetingelsene kan være som beskrevet i fremgangsmåte D.
En fremstilt forbindelse med formel (I) kan omdannes til en annen forbindelse med formel (I) ved hjelp av fremgangsmåter som er velkjente innen teknikkens stand.
Prosessene som beskrives ovenfor kan utføres slik at det dannes en forbindelse ifølge oppfinnelsen i form av en fri base eller et syreaddisjonssalt. Et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt kan fremstilles ved å oppløse den frie basen i et passende organisk løsningsmiddel og behandle løsningen med en syre, i samsvar med vanlige prosedyrer for å fremstille syreaddisjonssalter fra baseforbindelser. Eksempler på syrer som danner addisjonssalter er maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, metansulfonsyre, eddiksyre, oksalsyre, benzosyre, saltsyre, svovelsyre, fosforsyre og lignende.
Forbindelsene med formel (I) kan ha et eller flere kirale karbonatomer, og kan derfor fremstilles i form av optiske isomerer, for eksempel i form av rene enantiomerer (racemat) eller en blanding som inneholder diastereomerer. Separering av blandinger av optiske isomerer for å oppnå rene enantiomerer er velkjent innen teknikkens stand, og kan for eksempel utføres ved fraksjonell krystallisering av salter med optisk aktive (kirale) syrer eller ved kromatograf-separering på kirale kolonner.
De nødvendige utgangsmaterialer for å fremstille forbindelsene med formel (I) er enten kjente eller kan fremstilles analogt med fremstillingen av kjente forbindelser.
I henhold til foreliggende oppfinnelse kan forbindelsene med formel (I) i form av frie baser eller salter med fysiolgisk akseptable syrer innarbeides i egnede galeniske former slik som preparater for oral bruk, for injisering, for administrering i form av nesespray eller lignende, i samsvar med aksepterte farmasøytiske prosedyrer. Slike farmasøytiske preparater i henhold til oppfinnelsen omfatter en effektiv mengde av forbindelsene med formel (I) sammen med forenelige farmasøytisk akseptable bærermaterialer eller fortynningsmidler, som er velkjent innen teknikkens stand. Bærerne kan være ethvert inert materiale, organisk eller uorganisk, som er egnet for enteral, perkutan, subkutan eller parenteral administrering slik som vann, gelatin, gummi arabikum, laktose, mikrokrystallinsk cellulose, stivelse, natrium stivelsesglykolat, kalsiumhydrogenfosfat, magnesiumstearat, talkum, kolloid silikondioksid og lignende. Slike preparater kan også inneholde andre farmakologisk aktive midler og vanlige tilsetningsstoffer som stabilisatorer, fuktemidler, emulgatorer, smaksstoffer, buffere og lignende.
Preparatene i henhold til oppfinnelsen kan for eksempel fremstilles i fast eller flytende form beregnet for oral administrering, slik som tabletter, piller, kapsler, pulvere, siruper, miksturer ("elixirs"), dispergerbare granuler, "cachets", suppositorier og lignende i form av sterile løsninger, suspensjoner eller emulsjoner beregnet for parenteral administrering, sprayer, for eksempel nesespray, transdermale preparater, for eksempel plastere og lignende.
Som nevnt ovenfor kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes ved behandling av serotonin-relaterte forstyrrelser hos et menneske eller et dyr, slik som spiseforstyrrelser, spesielt overvekt, hukommelsesforstyrrelser, schizofreni, forstyrrelser i stemningsleie, angstlidelser, smerte, stoffmisbruk, seksuelle dysfunksjoner, epilepsi og urinveislidelser. Dosestørrelse og frekvens av dosering av den aktuelle forbindelse vil variere avhengig av mange faktorer som omfatter virkeevnen til den aktuelle forbindelse, metabolsk stabilitet og virkningstid for forbindelsen, pasientens alder, kroppsvekt, generelle helsetilstand, kjønn, kosthold, administreringsmåte og tidspunkt for denne, ekskresjonshastighet, legemiddel kombinering, alvorlighetsgraden av tilstanden som skal behandles og pasienten som gjennomgår terapi. Den daglige dose kan for eksempel være i området fra ca. 0,01 mg til ca. 100 mg/kg kroppsvekt, administrert som en enkelt eller flere doser, for eksempel fra ca. 0,01 mg til ca. 25 mg hver. Vanligvis gis en slik dose oralt, men parenteral administrering kan også velges.
Alle referanser som er nevnt heri, enten i trykket eller elektronisk form eller i form av computerlesbare lagermedia eller annen form er uttrykkelig inntatt som referanse i sin
helhet inkludert, men ikke begrenset til, sammendrag, artikler, journaler, publikasjoner, tekster, avhandlinger, web-sider på internett, databaser, patenter og patentpublikasjoner.
Oppfinnelsen vil nå forklares i de følgende eksempler som imidlertid har et forklarende formål og ikke er ment å begrense omfanget av oppfinnelsen.
EKSEMPLER
Generelt:
Strukturen av de fremstilte forbindelser ble bestemt ved hjelp av vanlige spektroskopiske metoder og elementanalyse og/eller høyoppløsnings MS. NMR-data ble oppnådd med et spektrometer av typen JEOL JNM-EX 270, Bruker 400 DPX eller Bruker DRX 500. JH-spektra ble oppnådd ved hjelp av et Perkin Eimer SPECTRUM 1000 FT-IR-spektrometer. Høy-oppløsnings MS ble oppnådd ved hjelp av et Micromass LCT-spektrometer. Elementanalyse ble utført av Mikro Kemi AB, Uppsala, Sverige eller ved Pharmacia AB, Stockholm, Sverige. Når smeltepunkt oppgis er de oppnådd ved hjelp av et Biichi- eller Gallenkamp-smeltepunktapparat og er ikke korrigert.
Eksempel 1
2-(l-naftylmetoksy)-6-(l-piperazinyl)pyrazin
En løsning av 2,6-diklorpyrazin (298 mg, 2,00 mmol) og 1-naftylmetanol (348 mg, 2,20 mmol) i dioksan (5 ml) ble det tilsatt NaH (55% i mineralolje, 96 mg, 2,2 mmol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur og ble fulgt ved hjelp av GC. Etter 3 timer ble piperazin (189 mg, 2,20 mmol) og NaH (55% i olje, 96 mg, 2,2 mmol) tilsatt reaksjonsflasken ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Løsningsmiddelet ble avdampet. Residuet ble tilsatt piperazin (671 mg, 7,80 mmol) og acetonitril (5 ml) og løsningen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble overført direkte til en kort kolonne med silikagel og utsatt for flash kolonnekromatografi. Eluering med MeOH/diklormetan (1:9) ga 0,41 g (64%) av tittelforbindelsen.
HRMS m/z beregnet for C19H20N4O (M)<+> 321,1715, målt 321,1721. Anal. (C9H20N4O • 0,1 H20) C, H, N.
Eksempel 2
2-[1 -(3-fluorfenyl)etoksy] -6-(l -piperazinyl)py razin
Trinn 1: 2- klor- 6-|" 1 - fS- fluorfenvlletoksvlp vrazin
En løsning av 2,6-diklorpyrazin (298 mg, 2,00 mmol) og l-(3-fluorfenyl)etanol (308 mg, 2,2 mmol i dioksan (5 ml) ble tilsatt NaH (55% i olje, 96 mg, 2,2 mmol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten. Vann (0,5 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 15 minutter. Tørking (K2CO3), filtering og konsentrering under vakuum ga tittelforbindelsen i form av en olje (0,55 g) som ble brukt direkte i neste trinn.
MS m/z 254 (M+H)<+>.
Trinn 2: 2- [" 1 -( 3- fluorfenyl) etoks v] - 6-( 1 - piperazinyDp vrazin
En blanding av produktet fra Trinn 1 ovenfor (ubehandlet, 1,09 g, ~ 4,3 mmol), piperazin (1,03 g, 12,0 mmol) og K2C03 (1,00 g, 7,2 mmol) i acetonitril (5 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp over natten (20 timer). Etter avkjøling ble etylacetat (15 ml) og vann (5 ml) tilsatt. Etylacetatsjiktet ble filtrert gjennom en kort kolonne av silikagel med MeOH/etyleter (1:1) som elueringsmiddel, hvilket ga 0,72 g (55%) av tittelforbindelsen i form av en olje.
HRMS m/z beregnet for C16H19N4O4F (M)<+> 302,1543, målt 302,1528. Anal.
(Cl6Hi9N4OF • 0,5 H20) C, H, N.
EKSEMPEL 3
2-(l,3-benzodioksol-5-ylmetoksy)-6-(l-piperazinyl)pyrazinj acetat Trinn 1: 2-( 1. 3- benzodioksol- 5- vlmetoksv)- 6- klorp vrazin
En løsning av 2,6-diklorpyrazin (298 mg, 2,00 mmol) og piperonylalkohol (335 mg, 2,20 mmol) i dioksan (5 ml) ble tilsatt NaH (55% i olje, 96 mg, 2,2 mmol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten. Vann (0,5 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 15 minutter. Tørking (K2CO3), filtering og konsentrering under vakuum ga tittelforbindelsen i form av en olje (0,54 g) som ble brukt direkte i neste trinn.
HRMS m/z beregnet for C12H9CIN2O3 (M)<+> 264,0302, målt 264,0303.
Trinn 2: 2-( l, 3- benzodioksol- 5- vlmetoksvV6-( l- piperazinyl') pvrazin, acetat
En blanding av produktet fra Trinn 1 ovenfor (0,54 g, 2,0 mmol), piperazin (0,86 g, 10 mmol) og K2CO3 (1,00 g, 7,2 mmol) i acetonitril (5 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 5 timer. Etter avkjøling ble etylacetat (20 ml) og vann (5 ml). Etylacetatsjiktet ble tatt vare på og ble filtrert gjennom en kort kolonne med silikagel med etanol/etyleter (1:1) som elueringsmiddel. Dette ga den frie basen av tittelforbindelsen i form av en olje (0,43 g). Dette materialet ble oppløst i metanol og eddiksyre (0,5 ml) ble tilsatt. Løsningen ble konsentrert. Dietyleter (25 ml) ble tilsatt og flasken ble ristet inntil utkrystallisering startet. Krystallene ble samlet, vasket med dietyleter og lufttørket, hvilket ga 0,34 g (45%) av tittelforbindelsen: smp. 124-127°C.
HRMS m/z beregnet for CkjHisNaOs (M)<+> 314,1379, målt 314,1308. Anal. (CieH^Cb
• CH3COOH • 1,6 H20) C, H, N.
EKSEMPEL 4
2-[(3-metoksybenzyl)oksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin, acetat
Trinn 1: 2- klor- 6-[( 3- metoksvbenzvl) oksv] pvrazin
En løsning av 2,6-diklorpyrazin (444 mg, 3,00 mmol) og 3-metoksybenzylalkohol (455 mg, 3,30 mmol i dioksan (5 ml) ble tilsatt NaH (55% i olje, 144 mg, 3,30 mmol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten. Vann (0,5 ml) og etylacetat (10 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 15 minutter og deretter filtrert. Filtratet ble tørket over K2SO3 og filtrert, hvilket ga en olje (0,86 g) som ble brukt direkte i neste trinn.
MS m/z 250 (M+H)<+>.
Trinn 2: 2-[( 3- metoksvbenzvl) oksvl- 6-( l- piperazinvDpvrazin. acetat
En blanding av produktet fra Trinn 1 ovenfor (0,57 g, ~ 2,0 mmol), piperazin (0,86 g, 10 mmol) og K2CO3 (1,00 g, 7,2 mmol) i acetonitril (5 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 10 timer. Etter avkjøling ble etylacetat (30 ml) tilsatt. Etylacetatsjiktet ble vasket med vann og saltløsning, tørket over Na2C03 og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i dietyleter. Eddiksyre (0,5 ml) ble tilsatt, og løsningen ble hensatt ved romtemperatur for utkrystallisering. Krystallene ble samlet, vasket med dietyleter og tørket under vakuum, hvilket ga 0,54 g (75%) av tittelforbindelsen: smp 111-113°C.
HRMS m/z beregnet for C16H20N4O2 (M)<+> 300,1586, målt 300,1589. Anal. (C16H20N4O2
CH3COOH) C, H, N.
EKSEMPEL 5
2-[(2-metoksybenzyl)oksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin, dihydroklorid Trinn 1: 2- klor- 6-[( 2- metoksvbenzyl) oksy] pyrazin
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 4, Trinn 1, med utgangspunkt i 2,6-diklorpyrazin (298 mg, 2,00 mmol), 2-metoksybenzylalkohol (303 mg, 2,20 mmol) og NaH (55% i mineralolje, 96 mg, 2,2 mmol). Utbyttet av råprodukt var 0,49 g (98%) som ble brukt direkte i neste trinn.
MS m/z 250 (M)<+.> HRMS m/z beregnet for C12H11CIN2O2 (M)<+> 250,0509, målt 250,0522.
Trinn 2: 2-|"( 2- metoksvbenzyl') oksv1- 6-( l - piperazinvDp vrazin. dih<y>droklorid Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 4, Trinn 2,
med utgangspunkt i produktet fra Trinn 1 ovenfor (0,49 g), piperazin (0,86 g, 10 mmol) og K2CO3 (1,00 g, 7,2 mmol). Dette ga den frie basen av tittelforbindelsen i form av en olje. Utbyttet 0,43 g (73%). Den frie basen ble oppløst i etyleter og en løsning av HC1 i dietyleter ble tilsatt inntil det ikke ble dannet ytterligere bunnfall. Bunnfallet ble samlet, vasket med dietyleter og tørket under vakuum, hvilket ga 0,41 g (56%) av tittelforbindelsen: smp. 171-173°C.
HRMS m/z beregnet for C16H20N4O2 (M)<+> 300,1586, målt 300,1586. Anal. (C16H20N4O2
• 2 HC1) C, H, N.
EKSEMPEL 6
2-[(3,5-difluorbenzyl)oksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin, acetat Trinn 1: 2- klor- 6-[ f3. 5- difluorbenzvl) oksv] pvrazin
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 4, Trinn 1, med utgangspunkt 2,6-diklorpyrazin (444 mg, 3,00 mmol), 3,5-difluorbenzylalkohol (475 mg, 3,30 mmol) og NaH (55% i mineralolje, 144 mg, 3,30 mmol). Det faste produktet ble samlet, vasket med vann og tørket, hvilket ga 0,77 g (100%) av råproduktet som ble brukt direkte i neste trinn. En analyseprøve ble omkrystallisert fra dietyleter/heksan: smp. 70-71°C.
Ms m/z 257 (M+H)<+.> Anal. (Ci 1H7CIFN2O) C, H, N.
Trinn 2: 2- | Y3. 5 - difluorbenzyDoksy] - 6-( 1 - piperazin vl) p vrazin. acetat Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 4, Trinn 2, med utgangspunkt i produktet fra Trinn 1 ovenfor (0,51 g, ~ 2,0 mmol), piperazin (0,86 g, 10 mmol) og K2CO3(l,00 g, 7,2 mmol). Utbytte 0,49 g, (67%); smp 70-72°C;
HRMS m/z beregnet for CisHieF^O (M)<+> 306,1292, målt 306,1292. Anal.
(Ci5H,6F2N40 • CH3COOH • H20) C, H, N.
EKSEMPEL 7
2-([l,l'-bifenyl]-4-ylmetoksy)-6-(l-piperazinyl)pyrazin, acetat Trinn 1: 2 -(\ 1. 1 '- bifenvl] - 4- vlmetoksv)- 6- klorp vrazin
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 4, Trinn 1,
med utgangspunkt i 2,6-diklorpyrazin (444 mg, 3,00 mmol), p-fenylbenzylalkohol (607 mg, 3,30 mmol) og NaH (55% i mineralolje, 144 mg, 3,30 mmol). Omkrystallisering fra heksan ga 0,55 g (88%) av tittelforbindelsen: smp 86-87°C. MS m/z: 297 (M+H)<+>. Anal.
(C,7H,3CIN20) C, H, N.
Trinn 2: 2-( f 1. 1 '- bifenvll- 4- ylmetoksy)- 6-( l- piperazinvl) pvrazin. acetat Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 4, Trinn 2, med utgangspunkt i produktet fra Trinn 1 ovenfor (0,54 g, 1,87 mmol), piperazin (0,86 g, 10,0 mmol) og K2C03 (1,00 g, 7,2 mmol). Utbytte: 0,35 g (44%); smp 102-104°C.
HRMS m/z beregnet for C2iH22N40 (M)<+> 346,1794, målt 346,1777. Anal. (C2iH22N40 CH3COOH • 0,55 H20) C, H, N.
EKSEMPEL 8
2-[2-(3-klorfenyl)etoksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin, acetat
Trinn 1: 2- klor- 6-[ 2-( 3- klorfenvl) etoksv1pyrazin
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 4, Trinn 1 med utgangspunkt i 2,6-diklorpyrazin (444 mg, 3,00 mmol) og m-klorfenetylalkohol (515 mg, 3,30 mmol) og NaH (55% i mineralolje, 144 mg, 3,30 mmol). Råproduktet (0,92 g) ble brukt direkte i neste trinn.
MS m/z 269 (M+H)<+>.
Trinn 2: 2-[ 2-( 3- klorfenyl) etoksy" l- 6-( l - piperazinyDpyrazin. acetat Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 4, Trinn 2 med utgangspunkt i produktet fra Trinn 1 ovenfor (0,81 g, 3,02 mmol), piperazin (0,86 g, 10 mmol) og K2CO3(l,00 g, 7,2 mmol). Utbytte: 0,75 g (65%); smp 118-119°C.
HRMS m/z beregnet for C16H19CIN4O (M)<+> 318,1247, målt 318,1249. Anal.
(Ci6H19CIN40 • CH3COOH) C, H, N.
EKSEMPEL 9
6-(l-piperazinyl)-2-pyrazinyl 1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyleter, acetat Trinn 1: 2- klor- 6-( 1. 2, 3. 4- tetrahvdro- 1 - naftalenvloksv) p vrazin Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 4, Trinn 1 med utgangspunkt i 2,6-diklorpyrazin (444 mg, 3,00 mmol) og 1,2,3,4-tetrahydro-l-naftol (488 mg, 3,30 mmol) og NaH (55% i olje, 144 mg, 3,30 mmol). Råproduktet (0,86 g) ble brukt direkte i neste trinn.
MS m/z 261 (M+H)<+>.
Trinn 2: 6-( 1 - piperazinvl)- 2- pvrazinvl 1. 2, 3, 4- tetrahvdro- 1 - naftalenvleter. acetat Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 4, Trinn 2, med utgangspunkt i produktet fra Trinn 1 ovenfor (0,75 g, 2,88 mmol), piperazin (0,86 g, 10 mmol) og K2CO3 (1,00 g, 7,2 mmol). Utbytte: 0,59 g (55%); smp 160-162°C.
MS m/z 310 (M)<+>. HRMS m/z beregnet for C18H22N4O (M)<+> 310,1794, målt 310,1799. Anal. (Ci8H22N40 • CH3COOH) C, H, N.
EKSEMPEL 10
2-(l-piperazinyl)-6-{[4-(trifluormetyl)benzyl]oksy}pyrazin, acetat Trinn 1: 2- klor- 6- ( ør- ftrifluormetvObenz yl] oksv) p vrazin
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 4, Trinn 1 med utgangspunktet i 2,6-dilklorpyrazin (444 mg, 3,00 mmol) og 4-trifluormetylbenzylalkohol (581 mg, 3,30 mmol) og NaH (55% i mineralolje, 144 mg, 3,30 mmol). Omkrystallisering fra heksan ga 0,81 g (93%) av tittelforbindelsen: smp 67-69°C.
MS m/z 289 (M+H)<+.> Anal. (CuHgCIFsNzO) C, H, N.
Trinn 2: 2-( 1 - piperazinyD- 6-([ 4-( trifluormetyl') benzvlloksvipvrazin, acetat Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 4, Trinn 2 med utgangspunkt i produktet fra Trinn 1 ovenfor (0,54 g, 1,89 mmol), piperazin (0,86 g, 10 mmol) og K2C03 (1,00 g, 7,20 mmol). Utbytte: 0,36 g (48%); smp 84-85°C.
MS m/z 338 (M)<+.> HRMS m/z beregnet for C16H17F3N4O (M)+ 338,1054, målt 338,1063. Anal. (C16H17CIF3N4O • CH3COOH) C, H, N.
EKSEMPEL 11
2-(l-piperazinyl)-6-(3-pyridinylmetoksy)pyrazin, acetat
Trinn 1: 2- klor- 6-( 3- pyridinylmetoksy) pvrazin
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 4, Trinn 1 med utgangspunktet i 2,6-diklorpyrazin (444 mg, 3,00 mmol) og nikotinalkohol (360 mg, 3,30 mmol) i dioksan (5 ml) og NaH (55% i olje, 144 mg, 3,30 mmol). Råproduktet ble oppnådd i form av en olje (0,72 g) ble brukt direkte i neste trinn.
MS m/z 221 (M)<+>.
Trinn 2: 2-( 1 - piperazinvl)- 6-( 3- pvridinylmetoksy) pvrazin. acetat Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 4, Trinn 2 med utgangspunkt i produktet fra Trinn 1 ovenfor (0,74 g, 3,35 mmol), piperazin (0,86 g, 10 mmol) og K2GO3 (1,00 g, 7,2 mmol). Utbytte: 0,73 g (44%); smp 98-99°C.
MS m/z 271 (M)<+.> HRMS m/z beregnet for C14H17N5O (M)<+> 271,1433, målt 271,1425. Anal. (Ci4Hi7N50 CH3COOH) C, H, N.
EKSEMPEL 12
2-(l-piperazinyl)-6-[2-(3-pyridinyl)etoksy]pyrazin, acetat
Trinn 1: 2- klor- 6-[ 2-( 3- pvridinvl) etoksv1pvrazin
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 4, Trinn 1 med utgangspunktet i 2,6-diklorpyrazin (444 mg, 3,00 mmol) og 2-(3-pyridyl)etanol (405 mg, 3,30 mmol) og NaH (55% i mineralolje, 144 mg, 3,30 mmol). Råproduktet ble oppnådd i form av en olje (0,62g, 88% utbytte) ble brukt direkte i neste trinn.
MS m/z 235 (M)<+>.
Trinn 2: 2- fl- piperazinviy6-[ 2-( 3- pvridinvl) etoksv] pvrazin. acetat Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 4, Trinn 2 med utgangspunkt i produktet fra Trinn 1 ovenfor (0,62 g, 2,64 mmol), piperazin (0,86 g, 10 mmol) og K2C03 (1,00 g, 7,20 mmol). Utbytte: 0,40 g (44%); smp 90-91°C.
MS m/z 285 (M)<+>. HRMS m/z beregnet for C15H19N5O (M)<+> 285,1590, målt 285,1598. Anal. (C15H19N5O • CH3COOH) C, H, N.
EKSEMPEL 13
2-(2-furyImetoksy)-6-(l-piperazinyl)pyrazin
Trinn 1: tert- butyl- 4-( 6- klor- 2- p vrazinyl)- 1 - piperazinkarboksylat
En blanding av tert-butyl-1-piperazinkarboksylat (5,07 g, 27,2 mmol), 2,6-diklorpyrazin (3,38 g, 22,7 mmol) og K2C03 (4,09 g, 30,0 mmol) i acetonitril (20 ml) ble omrørt ved 65°C i 12,5 timer og videre i 15 timer ved romtemperatur. Eter ble tilsatt og suspensjonen ble filtrert. Konsentrering under vakuum ga råproduktet i form av en olje som utkrystalliserte ved henstand. Rensing med kromatografi på silikagel med etylacetat/n-heksan (6:4) som elueringsmiddel ga 6,1 g (90%) av tittelforbindelsen i form av et faststoff.
HRMS m/z beregnet for C13H19CIN4O2 (M)<+> 298,1197, målt 298,1211. Anal.
(Ci3H19CIN402) C, H, N.
Trinn 2: 6- klor- 2-( l - piperazin vDpvrazin*
En løsning av trifluoreddiksyre (TFA, 6 ml) i diklormetan (24 ml) ble tilsatt en omrørt løsning av produktet fra Trinn 1 ovenfor (5,79 g, 19,4 mmol) i diklormetan (20 ml) ved 0°C. Etter 1 time og 1,5 time omrøring ble ytterligere TFA tilsatt (10 ml og 5 ml). Knust is og 5M vandig NaOH ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med diklormetan (12 x 200 ml). De samlede organiske sjikt ble tørket (K2CO3), filtrert og konsentrert under
vakuum. Dette ga 3,48 g (90%) av tittelforbindelsen i form av ei lysegult faststoff.
tidligere beskrevet i a) J. Med. Chem. 1978,21, 536-542; b) US 4,084,844.
Trinn 3: 2-( 2- furvlmetoks v)- 6-( 1 - piperazinvDp vrazin
K-t-BuO (1,55 g, 13,8 mmol) ble satt til en blanding av produktet fra Trinn 2 ovenfor (1,40 g, 7,05 mmol) og 2-furanmetanol (5,3 g, 54 mmol). Etter omrøring i 7,5 timer ved 110°C ble blandingen overført til et lag av silika (16 x 6 cm). Eluering med CHCl2/MeOH (95:5 etterfulgt av 90:10) ga l,35.g (74%) av tittelforbindelsen i form av en olje.
HRMS m/z beregnet for C13H16N4O2 (M)<+> 260,1273, målt 260,1276. Anal.
(C13H16N402)C,H,N.
EKSEMPEL 14
2-(2-fenyletoksy)-6-(l -piperazinyl)pyrazin, maleat
K-t-BuO (0,80 g, 7,13 mmol) ble satt til en blanding av produktet fra Eksempel 13, Trinn2 (0,638 g, 3,21 mmol) og 2-fenyletanol (5,62 g, 46,0 mmol). Etter omrøring i 5 timer ved 105°C i en forseglet flaske, ble blandingen overført til et lag av silika (16 x 5 cm). Eluering med CHCl3/MeOH (97:3 etterfulgt av 90:10) ga 0,68 g av en tykk, beige olje. Dette materialet ble oppløst i etylacetat og K2C03 ble tilsatt. Filtrering og konsentrering under vakuum ga 0,67 g (74%) av den frie basen av tittelforbindelsen i form av en olje. HRMS m/z beregnet for Ci6H20N4O (M)<+> 284,1637, målt 284,1630. Den frie basen ble omdannet til maleatsaltet som ble omkrystallisert fra MeOH/eter: smp 166-168°C. Anal. (Ci6H20N4O • C4H404) C, H, N.
EKSEMPEL 15
2-(2-furyl)-6-(l-piperazinyl)pyrazin
Trinn 1: 2- klor- 6-( 2- furvl') p vrazin
1,2-dimetoksyetan (130 ml) ble satt til en blanding av
tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,93 g, 0,80 mmol) og 2,6-diklorpyrazin (2,55 g,
17,1 mmol). Etter 5 minutters omrøring ved romtemperatur ble furan-2-borsyre (1,91 g, 17,1 mmol) tilsatt etterfulgt av vandig Na2C03 (30 ml; 2M). Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time (TLC-overvåking ved bruk av SiCVn-heksan/etylacetat (90:10)). Sjiktene ble separert og det lysebrune vannsjiktet ble ekstrahert med diklormetan (2 x 200 ml). De samlede organiske sjikt ble tørket (K2C03), filtrert og konsentrert under vakuum. Den brungule oljen som ble oppnådd ble renset med silikagel-kromatografi (18,5 x 4 cm) med n-heksan/etylacetat (90:10) som elueringsmiddel. Dette ga 1,47 g (48%) av tittelforbindelsen i form av et lysegult, faststoff.
HRMS m/z beregnet for C8H5CIN20 (M)<+> 180,0090, målt 180,0092. Anal.
(C8H5CIN2O) C, H, N.
Trinn 2: 2-( 2- furylV6-( l - piperazinvDp vrazin
En blanding av produktet fra trinn 1 ovenfor (0,94 g, 5,2 mmol), piperazin (1,28 g, 14,9 mmol), K2CO3 (0,87 g, 6,3 mmol) i acetonitril (5 ml) ble oppvarmet i et forseglet pyrex flaske ved 85°C i 3 timer. Blandingen ble fortynnet med diklormetan, filtrert og konsentrert under vakuum. Det oljeaktige residuet ble renset med silikagel-kromatografi (18x4 cm), hvilket ga en gul olje. Dette materialet ble oppløst i et lite volum CHCla/eter (9:1) og filtrert gjennom en kort (4 cm) propp av alumina med eter/MeOH (96:4) som elueringsmiddel. Filtratet ble konsentrert under vakuum, hvilket ga 0,77 g (64%) av tittelforbindelsen i form av et lysegult, faststoff.
HRMS m/z beregnet for C12H14N4O (M)<+> 230,1168, målt 230,1170, Anal. (Ci2Hi4N40)
C, H, N.
EKSEMPEL 16
2-(l-piperazinyl)-6-(3-tienyl)pyrazin
Trinn 1: 2- klor- 6-( 3 - tienvDp vrazin
1,2-dimetoksyetan (120 ml) ble satt til en blanding av
tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,87 g, 0,75 mmol) og 2,6-diklorpyrazin (2,43 g, 16,3 mmol). Etter 15 minutters omrøring ved romtemperatur ble tiofen-3-borsyre (2,09 g, 16,3 mmol) tilsatt, etterfulgt av vandig Na2CC>3 (2M; 25 ml). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer (TLC-overvåket ved bruk av Si02/n-heksan/etylacetat (85:15)). Sjiktene ble separert og det lysebrune vannsjiktet ble ekstrahert med eter (2 x 100 ml). De samlede organiske sjikt ble tørket (K2C03), filtrert og konsentrert under vakuum. Den brunaktige oljen som ble oppnådd ble renset med silikagel-kromatografi (18x5 cm) med n-heksan/etylacetat (85:15) som elueringsmiddel. Dette ga 1,46 g (45%) av tittelforbindelsen i form av et offwhite faststoff.
HRMS m/z beregnet for C8H5CIN2S (M)<+> 195,9862, målt 195,9868. Anal. (C8H5CIN2S)
C, H, N.
Trinn 2: 2-( 1 - piperazinvl)- 6-( 3- tienyl) p vrazin
En blanding av produktet fra Trinn 1 ovenfor (1,04 g, 5,29 mmol), piperazin (1,32 g, 15,3 mmol) og K2CC«3 (0,81 g, 5,82 mmol) i acetonitril (6 ml) ble oppvarmet i en forseglet pyrex flaske ved 85°C i 8,5 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan, filtrert og konsentrert under vakuum. Det halvfaste residuet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel (18x5 cm) ved bruk av CHCh/MeOH (9:1) som elueringsmiddel, hvilket ga en olje. Dette materialet ble oppløst i etylacetat, filtrert og konsentrert under vakuum. Dette ga 0,98 g (75%) av tittelforbindelsen i form av en gul, klebrig olje.
HRMS m/z beregnet for C12H14N4S (M)<+> 246,0939, målt 246,0943. Anal. (Ci2HMN4S)
C, H, N.
EKSEMPEL 17
N-benzyl-6-(l-piperazinyl)-2-pyrazinamin
Trinn 1: N- benzvl- 6- klor- 2- pvrazinamin
En blanding av 2,6-diklorpyrazin (1,31 g, 8,8 mmol), benzylamin (1,15 g, 10,7 mmol) og K2C03 (1,65 g, 11,9 mmol) i acetonitril (6 ml) ble oppvarmet ved 85°C i 13 timer i en forseglet pyrex flaske. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan, filtrert og konsentrert under vakuum. Det gule, faste residuet ble oppløst i et lite volum metanol og renset med silikagel-kromatografi (18x4 cm) med CHCU/MeOH (98:2) som elueringsmiddel. En andre rensing (Si02; 16x4 cm) med CHCI3 som elueringsmiddel ga 1,55 g (81%) av tittelforbindelsen, i form av et lysegult faststoff.
HRMS m/z beregnet for C11H10CIN3 (M)<+> 219,0568, målt 219,0568. Anal.
(CnH10CIN3) C, H, N.
Trinn 2: N- benzvl- 6r( 1 - piperazinvlV 2- p yrazinamin
En blanding av produktet fra Trinn 1 ovenfor (1,25 g, 5,7 mmol), piperazin (1,0 g, 11,6 mmol) og K2CC>3 (1,0 g, 7,3 mmol) i dioksan (3 ml) ble oppvarmet ved 160°C i 11 timer i en forseglet pyrex flaske. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan, filtrert og konsentrert under vakuum. Det rødbrune residuet ble oppløst i et lite volum CHCb/MeOH (9:1) og renset med silikagel-kromatografi (15x4 cm) med CHCl3/MeOH (95:5 etterfulgt av 9:1) som elueringsmiddel. Den frie basen ble oppnådd i form av et brunaktig faststoff (0,9 g, 3,33 mol) som ble oppløst i metanol (10 ml). Maleinsyre (0,45 g, 3,83 mmol) i metanol (5 ml) ble tilsatt og saltet ble utfelt ved tilsetting av eter. Saltet ble omkrystallisert fra MeOH-eter og til slutt omdannet tilbake til den frie basen ved alkalisering (10% vandig Na2COs) og ekstrahering med eter (5 x . 60 ml). De samlede etersjikt ble tørket (K2CC«3), filtrert og konsentrert. Dette ga 0,36 g (23%) av tittelforbindelsen i form av et lysegult pulver.
HRMS m/z beregnet for Ci5Hi9N5 (M)<+> 269,1640, målt 269,1641. Anal. (Ci5H,9N5) C,
H, N.
EKSEMPEL 18
1 - [6-(2-tienylmetoksy)-2-pyridinyl] piperazin
Trinn 1: 2- klor- 6-( 2- tienvlmetoksv) pvridin*
K-t-BuO (1,70 g, 15,1 mmol) ble satt porsjonsvis til en omrørt blanding av 2-tiofenmetanol (2,14 g, 18,7 mmol) og 2,6-diklorpyridin (2,13 g, 14,4 mmol) i dioksan (3 ml) ved romtemperatur. En eksoterm reaksjon startet og mer dioksan (3 ml) ble tilsatt. Etter 3 timers omrøring ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen ført gjennom en silikakolonne med n-heksan/etylacetat (85:15) som elueringsmiddel. En andre rensing på silika (16x4 cm) ved bruk av n-heksan/etylacetat (9:1) ga 3,0 g (93%) av tittelforbindelsen i form av en lys beige olje.
HRMS m/z beregnet for Ci0H8CINOS (M)<+> 225,0015, målt 225,0022. Anal.
(CioHgCINOS) C, H, N.
<*> Tidligere beskrevet i EP 693490.
Trinn 2: l- r6-( 2- tienvlmetoksv)- 2- pvridinyllpiperazin
En blanding av produktet fra Trinn 1 ovenfor (1,35 g, 5,98 mmol), piperazin (1,55 g, 17,9 mmol) og K2CO3(0,91 g, 6,58 mmol) i acetonitril (5 ml) ble oppvarmet ved 125°C i 6,5 timer i en forseglet pyrex flaske. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan, filtrert og konsentrert under vakuum. Det halvfaste residuet ble renset med silikagel-kromatografi (16 x 4 cm) med CHCk/MeOH (9:1) som elueringsmiddel. Løsningsmiddelet ble avdampet og det oljeaktige residuet ble oppløst i CHCVeter (1:1). Filtrering og konsentrering under vakuum ga 0,78 g (47%) av tittelforbindelsen i form av en beige olje.
HRMS m/z beregnet for C14H17N3OS (M)<+> 275,1092, målt 275,1101. Anal.
(C14H17N3OS) C, H, N.
EKSEMPEL 19
2-(2-fenoksyetoksy)-6-(l-piperazinyl)pyrazin
Trinn 1: 2- klor- 6-( 2- fenoksvetoksv) pvrazin
K-t-BuO (1,61 g, 14,3 mmol) ble satt porsjonsvis til en omrørt blanding av 2,6-diklorpyrazin (2,03 g, 13,6 mmol) og 2-fenoksyetanol (2,54 g, 18,4 mmol) i dioksan (8 ml) ved 0°C (isbad). Etter 5 min omrøring ble isbadet fjernet og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med eter, filtrert og konsentrert under vakuum. Det oljeaktige residuet ble renset med silikagel-kromatografi
(18x5 cm) med n-heksan/etylacetat (92:8) som elueringsmiddel. Dette ga 2,92 g (86%) av tittelforbindelsen i form av et hvitt faststoff.
HRMS m/z beregnet for Ci2HnCrN202 (M)<+> 250,0509, målt 250,0511. Anal.
(Ci2HnCIN202)C,H,N.
Trinn 2: 2-( 2- fenoks yetoks v)- 6-( 1 - piperazinyDpyrazin
En blanding av produktet fra Trinn 1 ovenfor (1,29 g, 5,15 mmol), piperazin (1,30 g, 15,1 mmol) og K.3CO3(0,71 g, 5,14 mmol) i acetonitril (5 ml) ble oppvarmet i en forseglet pyrex flaske ved 100°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan, filtrert og konsentrert under vakuum. Det lysebrune halvfaste residuet ble renset med silikagel-kromatografi (15x4 cm) med CHCU/MeOH (9:1) som elueringsmiddel. Løsningsmidlene ble avdampet og residuet ble oppløst i eter/CHCU (1:1). Filtrering og konsentrering under vakuum ga 1,05 g (68%) av tittelforbindelsen i form av et hvitt faststoff.
HRMS m/z beregnet for C16H20N4O2 (M)<+> 300,1586, målt 300,1578. Anal.
(C16H2oN402)C, H,N.
EKSEMPEL 20
2-(benzyloksy)-6-(l-piperazinyl)pyrazin<*>
En blanding av produktet fra Eksempel 13, Trinn 2 (0,73 g, 3,68 mmol), benzylalkohol (9,4 g, 87 mmol) og K-t-BuO ble omrørt ved 125°C i 4,5 time. Reaksjonsblandingen ble renset med silikagel-kromatografi (13 x 5 cm) med CHCl3/MeOH (7:3 etterfulgt av 9:1) som elueringsmiddel. Løsningsmiddelet ble avdampet og residuet ble oppløst i etylacetat. Filtrering og konsentrering under vakuum ga 0,90 g (90%) av tittelforbindelsen i form av en beige olje.
HRMS m/z beregnet for Ci5Hi8N40 (M)<+> 270,1481, målt 270,1482. Anal. (C,5H,8N40) C, H, N. * Denne forbindelsen ble også karakterisert som maleatsaltet: smp 155-156°C. HRMS m/z beregnet for Ci5H,8N40 (M)<+> 270,1481, målt 270,1482. Anal. (C,5Hi8N40 • C4H404) C, H, N.
EKSEMPEL 21
2-fenoksy-6-(l -piperazinyOpy razin
En blanding av produktet som ble oppnådd i Eksempel 13, Trinn 2 (1,97 g, 9,92 mmol), fenol (2,43 g, 25,8 mmol), CuO (1,0 g,. 12,6 mmol) og K2C03 (1,43 g, 10,3 mmol) i dioksan (2 ml) ble omrørt i 4,5 time ved 165°C i et forseglet pyrex reagensglass. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med CHCI3 og filtrert gjennom en pute av celite. Puten ble vasket med flere porsjoner CHCb/MeOH (95:5). Løsningsmiddelfjerning under vakuum ga en mørkebrun olje som ble renset med kolonnekromatografi på silikagel (14 x 5 cm) med CHCl3/MeOH (95:5, etterfulgt av 90:10) som elueringsmiddel. Den brune oljen (1,66 g) ble utsatt for kolonnekromatografi gjentatte ganger, først på silikagel (18x4 cm) med CHCb/MeOH (9:1) som elueringsmiddel og til slutt på alumina (4x5 cm) med eter/MeOH (95:5) som elueringsmiddel. Dette ga 1,37 g (54%) av tittelforbindelsen i form av en lys beige olje.
HRMS m/z beregnet for Ci4Hi6N40 (M)<+> 256,1324, målt 256,1321. Anal. (Ci4Hi6N40)
C,H,N.
EKSEMPEL 22
2-(l -fenyletoksy)-6-(l -piperazinyOpyrazin
Trinn 1: 2- klor- 6-( 1 - fenyletoks v) p vrazin
K-t-BuO (2,1 g, 18,7 mmol) ble satt til en omrørt løsning av 1 -fenyl- 1-etanol (2,45 g, 20,1 mmol) i dioksan (30 ml) ved 0°C (isbad). Etter 10 minutters omrøring ble 2,6-diklorpyrazin (2,49 g, 16,7 mmol) tilsatt hvorved reaksjonsblandingen endret farge til oransje. Etter omrøring i ytterligere 1,5 time ble eter tilsatt og blandingen ble filtrert. Konsentrering under vakuum ga en oransje olje som ble renset med silikagel-kromatografi (15x5 cm) med n-heksan/etylacetat (9:1) som elueringsmiddel. Dette ga 3,29 g (84%) av tittelforbindelsen i form av en fargeløs olje.
HRMS m/z beregnet for Ci2HnCrN20 (M)<+> 234,0560, målt 234,0551.
Trinn 2: 2-( 1 - fenvletoksv)- 6-( 1 - piperazinvDp vrazin
En blanding av produktet fra Trinn 1 ovenfor (1,53 g, 6,5 mmol), piperazin (1,62 g, 18,9 mmol) og K2CO3 (0,90 g, 6,5 mmol) i acetonitril (6 ml) ble oppvarmet i en forseglet pyrex flaske ved 90°C i 3,5 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan, filtrert og konsentrert under vakuum. Det halvfaste residuet ble renset med silikagel-kromatografi (13 x 4 cm) med CHCl3/MeOH (9:1) som elueringsmiddel. Løsningsmidlene ble avdampet og den gjenværende oljen ble oppløst i CHCI3, filtrert gjennom en kort propp alumina og konsentrert under vakuum. Dette ga 1,34 g (72%) av tittelforbindelsen i form av en olje som ble fast ved avkjøling.
HRMS m/z beregnet for Ci6H2oN40 (M)<+> 284,1637, målt 284,1650. Anal. (Ci6H2oN40 • C4H404) C, H, N.
EKSEMPEL 23
2-(2-fluoretoksy)-6-(l -piperazinyl)pyråzin, maleat
Trinn 1: 2- klor- 6-( 2- fluoretoksy) pyrazin
K-t-BuO (1,32 g, 11,8 mmol) ble satt porsjonsvis til en omrørt blanding av 2-fluoretanol (2,16 g, 33,7mmol) og 2,6-diklorpyrazin (1,61 g, 10,8 mmol) i dioksan (2 ml) ved 0°C (isbad). Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 1 time, fortynnet med diklormetan, filtrert og konsentrert under vakuum. Residuet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel (19x4 cm) med n-heksan/etylacetat (85:15) som elueringsmiddel. Dette ga 1,49 g (78%) av tittelforbindelsen i form av en beige væske.
Anal. (C6H6FCIN2IO) C, H, N.
Trinn 2: 2-( 2- fluoretoksy)- 6-( l - piperazinvDp vrazin. maleat
En blanding av produktet fra Trinn 1 ovenfor (0,94 g, 5,31 mmol), piperazin (1,40 g,. 16,3 mmol) og k2C03 (0,81 g, 5,9 mmol) i acetonitril (5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 8,5 time og ved 65°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med. diklormetan, filtrert og konsentrert under vakuum. Det halvfaste residuet ble renset med silikagel-kromatografi (17 x 4 cm) med CHCl3/MeOH (9:1) som elueringsmiddel. Løsningsmidlene ble avdampet og den gjenværende oljen (0,73 g) ble oppløst i eter/CHCU (1:1) og filtrert gjennom en kort propp (4 cm) alumina med eter/MeOH (96:4) som elueringsmiddel. Løsningsmiddelet ble avdampet og residuet ble oppløst i eter og K2C03 ble tilsatt. Filtrering og konsentrering under vakuum ga 0,57 g (47%) av den frie basen av tittelforbindelsen i form av en olje som ble omdannet til maleatsaltet. Omkrystallisering fra MeOH/eter ga 0,58 g av tittelforbindelsen i form av et hvitt pulver.
Anal. (CioH,5FN40 • C4H404) C, H, N.
EKSEMPEL 24
2-(cyklopentylmetoksy)-6-(l-piperazinyl)pyrazin
Trinn 1: 2- klor- 6-( cvklopentvlmetoksv) p vrazin
K-t-BuO (1,65 g, 14,7 mmol) ble satt porsjonsvis til en omrørt blanding av cyklopentametanol (2,99 g, 29,9 mmol) og 2,6-diklorpyrazin (1,90 g, 12,8 mmol) i dioksan (6 ml) ved 0°C (isbad). Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i 2,5 time, mens temperaturen fikk nå romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan/eter (1:1), filtrert og konsentrert under vakuum. Den beige væsken ble renset med kolonnekromatografi på silikagel (18x4 cm) med n-heksan/etylacetat (94:6) som elueringsmiddel. To kromatografi-kjøringer ga 1,66 g (61%) av tittelforbindelsen i form av en fargeløs olje.
HRMS m/z beregnet for C,oHi3CIN20 (M)<+> 212,0716, målt 212,0723. Anal.
(CioHnCJJSkO) C, H,N.
Trinn 2: 2-( c vklopentvlmetoksy)- 6-( 1 - piperazinyDp vrazin
En blanding av produktet fra Trinn 1 ovenfor (1,12 g, 5,27 mmol), piperazin (1,36 g, 15,8 mmol) og K2C03 (0,77 g, 5,6 mmol) i acetonitril (5 ml) ble omrørt ved 100°C i 4,5 time i en forseglet pyrex flaske. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan, filtrert og konsentrert under vakuum. Det halvfaste residuet ble renset med silikagel-kromatografi (15 x 4 cm) med CHCl3/MeOH (9:1) som elueringsmiddel. Løsningsmiddelet ble avdampet og den gjenværende tykke oljen ble oppløst i eter. Filtrering og konsentreirng under vakuum ga 1,02 g (74%) av tittelforbindelsen i form av en beige olje.
HRMS m/z beregnet for Ci4H22N40 (M)<+> 262,1794, målt 262,1800. Anal. (Ci4H22N40)
C, H, N.
EKSEMPEL 25
2-benzy 1-1 -6-(l -piperazmyl)pyrazin
Trinn 1: 2- klor- 6- benzvlpvrazin
Tittelforbindelsen ble fremstilt i en størrelsesorden på 20 mmol i henhold til fremgangsmåten som er beskrevet i WO 94/26715 med en liten modifisering. Reaksjonen ble utført ved 50°C i 8 timer og deretter i 10 timer ved romtemperatur. Utbytte: 0,75 g (18%).
HRMS m/z beregnet for CnH9CIN2 (M)<+> 204,0454, målt 204,0450.
Trinn 2: 2- benzyl- 6-( l - piperazinvPpvrazin
En blanding av produktet fra Trinn 1 ovenfor (0,83 g, 4,0 mmol), piperazin (1,1 g, 12,8 mmol) og K2C03 (0,62 g, 4,49 mmol) i acetonitril (7 ml) ble omrørt ved 85°C i 8,5 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan, filtrert og konsentrert under vakuum. Det halvfaste residuet ble renset med silikagel-kromatografi (20 x 4 cm) med CHCla/MeOH (9:1) som elueringsmiddel. Den resulterende oljen ble oppløst i CHCI3 og filtrert gjennom en kort propp (4 cm) av alumina med eter/MeOH (96:4) som elueringsmiddel. Løsningsmiddelderning i vakuum ga 0,59 g (57%) av tittelforbindelsen i form av en olje som ble halvfast ved nedkjøling.
HRMS m/z beregnet for Ci5Hi8N4 (M)<+> 254,1531, målt 254,1527. Anal. (Ci5Hi8N4) C,
H,N.
EKSEMPEL 26
2-(3,4-dihydro-2H-kromen-4-yloksy)-6-(l-piperazinyl)pyrazin, maleat Trinn 1: 2- klor- 6-( 3, 4- dihvdro- 2H- kromen- 4- yloksv) p vrazin
K-t-BuO (1,28 g, 11,42 mmol) ble satt en omrørt løsning av 4-kromanol (1,81 g, 12,0 mmol) i dioksan (30 ml) ved 0°C (isbad). Etter omrøring i 5 minutter ved romtemperatur ble blandingen avkjølt til 0°C (isbad) og 2,6-diklorpyrazin (1,49 g, 10,0 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter og fortynnet med diklormetan. Filtrering og konsentrering under vakuum ga en oransje, tykk olje som ble renset med silikagel-kromatografi (15x4 cm) med n-heksan/etylacetat (8:2) som elueringsmiddel. Dette ga 1,87 g (71%) av tittelforbindelsen i form av en fargeløs olje.
HRMS m/z beregnet for C13H11CIN2O2 (M)<+> 262,0509, målt 262,0520. Anal.
(C,3HnCIN202)C,H,N.
Trinn 2: 2-( 3. 4- dihydro- 2H- kromen- 4- yloksv)- 6-( l - piperazinyDpyrazin. maleat En blanding av produktet fra Trinn 1 ovenfor (1,53 g, 5,81 mmol), piperazin (1,45 g, 16,9 mmol) og K2C03 (0,80 g, 5,81 mmol) i acetonitril (10 ml) ble oppvarmet i en forseglet pyrex flaske ved 110°C i 6,5 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med CHCI3, filtrert og konsentrert under vakuum. Det halvfaste residuet ble renset med kolonnekromatografi på silika (13 x 4 cm) med CHCb/MeOH (9:1) som elueringsmiddel. Den frie basen av tittelforbindelsen ble oppnådd i form av en viskøs olje (1,76 g, 97% utbytte) som ble omdannet til maleatsaltet. Omkrystallisering fra MeOH/eter ga 1,78 g (74%) av tittelforbindelsen i form av et lysegult pulver: smp 179,5-182°C.
HRMS m/z beregnet for Ci7H2oN402 (M)<+> 3123,1586, målt 312,1581. Anal.
(C,7H2oN402 • C4H404) C, H, N.
EKSEMPEL 27
2-[2-(4-dimetylaminofenyl)etoksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin, maleat Trinn 1; 2- klor- 6-[ 2-( 4- dimetvlaminofenvl) etoksv] pvrazin
K-t-BuO (2,27 g, 20,3 mmol) ble satt til en omrørt løsning av 4-(dimetylamino)fenetylalkohol (3,55 g, 21,5 mmol) i dioksan (35 ml) ved 0°C (isbad). Etter omrøring i 5 minutter ved 0°C og i 12 minutter ved romtemperatur ble blandingen nedkjølt til 0°C (isbad) og 2,6-diklorpyrazin (2,62 g, 17,6 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 5 minutter og i 20 minutter ved romtemperatur og ble fortynnet med diklormetan/eter (1:1). Filtrering gjennom en pute av celite, dekket med K2CO3 og konsentrering under vakuum ga en gul olje. Dette materialet ble renset med kromatografi på silikagel (15x5 cm) med n-heksan/etylacetat (85:15) som elueringsmiddel. En kromatografikjøring nr. 2 på silikagel (14 x 5 cm) med n-heksan/etylacetat (88:12) som elueringsmiddel ga 3,91 g (80%) av tittelforbindelsen i form av en fargeløs olje.
Anal. (C14H16CIN3O) C, H, N.
Trinn 2: 2-[ 2-( 4- dimetvlaminofenvl) etoksv1- 6-( l - piperazinvDpyrazin, maleat
En blanding av produktet fra Trinn 1 ovenfor (1,83 g, 6,59 mmol), piperazin (1,69 g, 19,6 mmol) og K2CO3 (0,92 g, 6,7 mmol) i acetonitril (25 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 8,5 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan, filtrert gjennom en pute av celite og konsentrert under vakuum. Det halvfaste residuet ble renset med kolonnekromatografi på silika (13x4 cm) med CHCU/MeOH (92:8) som elueringsmiddel. Den frie basen av tittelforbindelsen ble oppnådd som en beige, viskøs olje (1,17 g, 54%) som ble omdannet til maleatsalt. Omkrystallisering fra MeOH/eter ga 1,33 g av tittelforbindelsen i form av et lysegult pulver.
HRMS m/z beregnet for C18H25N5O (M)<+> 327,2059, målt 327,2066. Anal. (C18H25N5O • C4H4O4) C, H, N.
EKSEMPEL 28
2-[2-(lH-indol-l-yl)etoksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin, maleat Trinn 1: 2-( lH- indol- l- vl) etanol*
En blanding av indol (5,71 g, 48,7 mmol), etylenkarbonat (4,72 g, 53,6 mmol) og K2CO3 (6,73 g, 48,7 mmol) i DMF (20 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan, filtrert og konsentrert under vakuum. Det lysebrune, oljeaktige residuet ble renset med kromatografi på silikagel (13 x 6 cm) med n-heksan/etylacetat (1:1) som elueringsmiddel. Dette ga 1,78 g (23%) av tittelforbindelsen i form av en beige olje.
HRMS m/z beregnet for CioHnNO (M)<+> 161,0841, målt 161,0849. Anal. (Ci0HnNO •. 0,1 H20) C, H, N. * Tidligere beskrevet i a) J. Med. Chem. 1992, 35, 994-1001; b) ibid. 1998,41,1619-1630.
Trinn 2: 2- klor- 6-|" 2-( 1 H- indol- 1 - vDetoks vlpyrazin
K-t-BuO (0,67 g, 5,93 mmol) ble satt til en omrørt løsning av produktet som ble oppnådd i Trinn 1 ovenfor (0,67 g, 5,93 mmol) i dioksan (20 ml) ved 0°C (isbad). Etter omrøring i 7 minutter ved 0°C og i 5 minutter ved romtemperatur ble blandingen nedkjølt til 0°C (isbad) og 2,6-diklorpyrazin (2,62 g, 17,6 mmol) ble tilsatt. Den gulaktige reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 20 minutter og i 10 minutter ved romtemperatur og ble deretter fortynnet med diklormetan. Tørking (K2CO3), filtrering og konsentrering under vakuum ga en beige olje. Dette materialet ble renset med kromatografi på silikagel (13 x 4 cm) med n-heksan/etylacetat (80:20) som elueringsmiddel. Dette ga 1,39 g (94%) av tittelforbindelsen i form av en olje som ble fast ved henstand.
HRMS m/z beregnet for Ci4H12CrN30 (M)<+> 273,0669, målt 273,0671. Anal.
(Ci4H12CIN30) C, H, N.
Trinn 3: 2-[ 2-( lH- indol- l- vl') etoksvl- 6-( l- piperazinvnpvrazin. maleat
En blanding av produktet fra Trinn 1 ovenfor (1,05 g, 3,84 mmol), piperazin (0,96 g, 11,1 mmol) og K2C03 (0,53 g, 3,84 mmol) ble oppvarmet ved 85°C i 7 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med CHcU, filtrert og konsentrert under vakuum. Det halvfaste residuet ble renset med kromatografi på silikagel (11x4 cm) ved CHCU/MeOH (9:1) som elueringsmiddel. Den resulterende olje ble oppløst i CHCI3 og filtrert gjennom en kort propp (4 cm) av alumina dekket med K2CC>3 med CHC13 som elueringsmiddel. Løsningsmiddelfierning under vakuum ga 1,02 g (82%) av den frie basen av tittelforbindelsen i form av en beige olje som ble omdannet til maleatet. Omkrystallisering fra MeOH/eter ga 1,00 g (75%) av tittelforbindelsen i form av et lysegult pulver: smp 160,5-163°C.
HRMS m/z beregnet for Ci8H2,N50 (M)<+> 323,1746, målt 323,1757. Anal. (Ci8H2,N50 • C4H4O4) C, H, N.
EKSEMPEL 29
2- [2-(l H-indoI-3-yl)etoksy] -6-(l -piperazinyl)pyrazin
Trinn 1: 2- klor- 6- r2-( lH- indol- 3- vnetoksvlpvrazin
K-t-BuO (2,32 g, 20,6 mmol) ble satt til en omrørt løsning av tryptofol (1,7 g, 10,6 mmol) i dioksan (30 ml) ved 0°C (isbad). Etter omrøring i 10 minutter ved 0°C og i 10 minutter ved romtemperatur ble blandingen nedkjølt til 0°C (isbad) og 2,6-diklorpyrazin (1,37 g, 9,17 mmol) ble tilsatt. Den gulaktige reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 30 minutter og videre i 20 minutter ved romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med diklormetan, filtrert og konsentrert under vakuum, hvilket ga en brunaktig olje. Dette materialet ble renset med kromatografi på silikagel (14x5 cm) med n-heksan/etylacetat (75:25) som elueringsmiddel. Dette ga 1,38 g (55%) av tittelforbindelsen i form av et beige faststoff. Renhet > 90% målt med <!>H NMR i CDC13.
Trinn 2: 2-[ 2-( lH- indol- 3- vl) etoksv]- 6- fl- piperazinvl) pvrazin
En blanding av produktet fra Trinn 1 ovenfor (1,07 g, 3,90 mmol), piperazin (0,98 g, 11,3 mmol) og K2CO3 (0,54 g, 3,9 mmol) i acetonitril (11 ml) ble oppvarmet ved 85°C i 5 timer og ved 110°C i 8 timer i en forseglet pyrex flaske. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med CHCI3, filtrert og konsentrert under vakuum. Det halvfaste residuet ble renset med kromatografi på silikagel (11x4 cm) med CHCb/MeOH (9:1) som elueringsmiddel. Den resulterende olje ble oppløst i CHCI3 og filtrert gjennom en kort propp alumina dekket med K2CO3 med CHCI3 som elueringsmiddel. Løsningsmiddelfjerningen ved vakuum ga 0,50 g (23%) av tittelforbindelsen i form av en olje som ble fast ved henstand; smp 133-135°C.
HRMS m/z beregnet for Ci8H2iN50 (M)<+> 323,1746, målt 323,1763. Anal. (Ci8H2iN50)
C, H, N.
EKSEMPEL 30
4-[(4-fluorbenzyl)oksy]-2-(l-piperazinyl)pyrimidin, dihydroklorid K-t-BuO (0,224 g, 2,00 mmol) ble satt til en løsning av 4-fluorbenzylalkohol (0,252 g, 2,00 mmol) i tert-butanol (5,4 ml). Etter omrøring i 30 minutter ved romtemperatur ble 2,4-dikloryrimidin (0,298 g, 2,00 mmol) i tert-butanol (2 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten, hellet i 5% vandig NaOH og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble tørket (MgS04) og konsentrert under vakuum. En løsning av piperazin (0,516 g, 6,00 mmol) i THF (5 ml) ble tilsatt og den resulterende blanding ble omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og renset med kromatografi på silikagel med diklormetan/MeOH (1% HC1) (med en
gradient fra 99:1 til 9:1) som elueringsmiddel, hvilket ga 0,24 g (33%) av tittelforbindelsen.
MS m/z 288 (M)<+> og 5 fragmenter bekreftet den antatte struktur. HRMS m/z beregnet for Ci5H,7FN40 (M)<+> 288,1386, målt 288,1378.
EKSEMPEL 31
4-[(2-metoksybenzyI)oksy]-2-(l-piperazinyl)pyrimidin, dihydroklorid Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 30, med utgangspunkt i 2-metoksybenzylalkohol (0,28 g, 2,0 mmol), hvilket ga 0,30 g (40%) av tittelforbindelsen. MS m/z 300 (M)<+> og 3 fragmenter bekreftet den antatte struktur. HRMS m/z beregnet for C16H20N4O2 (M)<+> 300,1586, målt 300,1586.
EKSEMPEL 32
4-(benzyloksy)-2-(l-piperazinyl)pyrimidin, dihydroklorid
Tittelforbindelsen ble i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 30, med utgangspunkt i benzylalkohol (0,22 g, 2,0 mmol) hvilket ga 0,23 g (31%) av tittelforbindelsen. MS m/z 270 (M)<+> og 6 fragmenter bekreftet den antatte struktur. HRMS m/z beregnet for Ci5Hi8N40 (M)<+> 270,1481, målt 270,1488.
EKSEMPEL 33
4-(l-piperazinyl)-2-{[3-(trifluormetoksy)benzyl]oksy}pyrimidin, trifluoracetat Trinn 1: 2- klor- 4- [ 1 -( 4- tert- butoksvkarbonvDpiperazinvl] p vrimidin* 1- tert-butoksykarbonylpiperzin (3,72 g, 0,02 mol) ble satt til en omrørt løsning av 2,4-diklorpyrimidin (2,98 g, 0,02 mol) og diisopropyletylamin (2,58 g, 0,02 mol) i diklormetan (200 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer og deretter konsentrert under redusert trykk. Residuet som ble oppnådd ble flash-kromatografert over silika med diklormetan/eter (4:1) som elueringsmiddel, hvilket ga 3,44 g (58%) av tittelforbindelsen i form av et fargeløst faststoff og NMR- og MS-spektra var i overensstemmelse med den forventede struktur.
MS (ES+) m/z 299 og 301 (M+H)<+>. <*> Tidligere beskrevet i WO 9911657.
Trinn 2: 2- klor- 4-( 1 - piperazinvDp vrimidin*
2- klor-4-[l-(4-tert-butoksykarbonyl)piperazinyl]pyrimidin (2,00 g, 6,7 mmol; fremstilt i Trinn 1 ovenfor) ble oppløst i 25% v/v-løsning av trifluoreddiksyre i diklormetan (25 ml). Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 40 minutter og deretter ble
løsningsmiddelet fjernet ved avdamping under redusert trykk. Det oljeaktige residuet ble fordelt mellom etylacetat og mettet vandig natriumbikarbonat. Det organiske ekstraktet ble tørket og inndampet under redusert trykk, hvilket ga 1,04 g (79%) av tittelforbindelsen i form av et fargeløst faststoff og NMR- og MS-spektra var i overensstemmelse med den forventede struktur.
MS (ES+) m/z 199 og 301 (M+H)<+>. <*> Tidligere beskrevet i WO 9535293.
Trinn 3: 4-( 1 - piperazinvD- 2- ([ 3 -( trifluormetoksy) benzyl] oksvl p vrimidin.
trifluoracetat
En løsning av 2-klor-4-(l-piperazinyl)pyrimidin (0,04 g, 0,2 mmol); oppnådd i Trinn 2 ovenfor) og 3-trifluormetoksybenzylalkohol (0,077 g, 0,4 mmol) i tetrahydrofuran (4,0 ml) ble behandlet med en løsning av K-t-BuO i tert-butanol (IM; 0,4 ml, 0,4 mmol). Den resulterende blanding ble oppvarmet ved 70°C over natten og fikk deretter avkjøles. Løsningsmiddelet ble avdampet under redusert trykk og deretter ble den ubehandlede reaksjonsblandingen fordelt mellom etylacetat (4,0 ml) og vann (2,0 ml). Den organiske fasen ble inndampet og deretter renset med preparativ C-18-HPLC med CH3CN/H20/TFA (gradient: CH3CN 20% til 97%, TFA 0,1%) som elueringsmiddel, hvilket ga 11 mg (12%) av tittelforbindelsen. Renhet 85% (HPLC).
MS (ES+) m/z 355 (M+H)<+>.
EKSEMPEL 34
2-[(3-metoksybenzyl)oksy]-4-(l-piperazinyl)pyrimidin, trifluoracetat Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 33, Trinn 3, med utgangspunkt i 3-metoksybenzylalkohol (0,055 g, 0,40 mmol), hvilket ga 5 mg (6%) av det forventede produkt. Renhet >90% (HPLC).
MS (ES+) m/z 301 (M+H)<+>.
EKSEMPEL 35
2-{[3-(benzyloksy)benzyl]oksy}-4-(l-piperazinyl)pyrimidin, trifluoracetat Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 33, Trinn 3, med utgangspunkt i 3-benzyloksybenzylalkohol (0,086 g, 0,40 mmol), hvilket ga 10 mg (10%) av det forventede produkt. Renhet >90% (HPLC).
MS (ES+) m/z 377 (M+H)<+>.
EKSEMPEL 36
2-(2-naftylmetoksy)-4-(l-piperazinyl)pyrimidin, trifluoracetat Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 33, Trinn 3, med utgangspunkt i 3-fenoksybenzylalkohol (0,08 g, 0,4 mmol), hvilket ga 8 mg (8%) av det forventede produkt. Renhet >90% (HPLC).
MS (ES+) m/z 363 (M+H)<+>.
EKSEMPEL 37
2-(2-naftylmetoksy)-4-(l-piperazinyl)pyrimidin, trifluoracetat Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 33, Trinn 3, med utgangspunkt i 2-naftylmetylalkohol (0,063 g, 0,4 mmol), hvilket ga 10 mg (12%) av det forventede produkt. Renhet >90% (HPLC).
MS (ES+) m/z 321 (M+H)<+>.
EKSEMPEL 38
4-(l-piperazinyl)-2-{[3-(2-trifluormetyl)benzyl]oksy}pyrimidin, trifluoracetat En løsning av 2-klor-4-[l-(4-tert-butoksykarbonyl)piperazinyl]pyrimidin (oppnådd i Eksempel 33, Trinn 1; 0,04 g, 0,2 mmol) og 2-trifluormetylbenzylalkohol (0,035 g, 0,20 mmol) i tetrahydrofuran (2,0 ml) ble behandlet med K-t-BuO i tert-butanol (IM; 0,2 ml, 0,2 mmol). Den resulterende blanding ble oppvarmet ved 65°C over natten og fikk deretter avkjøles. Løsningsmiddelet ble avdampet under redusert trykk og deretter ble den ubehandlede reaksjonsblandingen fordelt mellom etylacetat (4,0 ml) og vann (2,0 ml). Den organiske fasen ble inndampet og deretter renset med preparativ C-18 HPLC med CH3CN/H2O/TFA (gradient: CH3CN 20% til 97%, TFA 0,1%) som elueringsmiddel hvilket ga det BOC-beskyttede produkt. Dette materialet ble deretter oppløst i en 25% (v/v) løsning av trifluoreddiksyre i diklormetan (5,0 ml) og ble hensatt ved romtemperatur i 30 minutter. Fjerning av løsningsmidlene under redusert trykk ga 40 mg (44%) av tittelforbindelsen. Renhet > 90% (HPLC).
MS (ES+) m/z 339(M+H)<+>.
EKSEMPEL 39
(2S)-l-[6-(benzyloksy)-2-pyrazinyl]-2-metylpiperazin
Trinn 1: ( 3 S)- 3 - metyl- 1 - tritylpiperazin
En løsning av 2-(S)-metylpiperazin (2,62 g, 26,2 mmol) i diklormetan (100 ml) ble tilsatt tritylklorid (7,30 g, 26,2 mmol) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 time. Den organiske fasen ble vasket (x 1) med IM vandig K2CO3, vann og saltløsning. Tørking (MgSC^) og løsningsmiddelfjerning under vakuum ga kvantitativt utbytte av tittelforbindelsen i form av en glassaktig olje som ble fast ved henstand. Dette materialet ble brukt direkte i neste trinn.
Trinn 2: ( 2SV1 -( 6- klor- 2- pvrazinvl)- 2- metvlpiperazin
En blanding av 2-6-diklorpyrazin (1,10 g, 7,39 mmol) og produktet fra Trinn 1 ovenfor (2,30 g, 6,72 mmol) og K2C03 (1,0 g, 7,39 mmol) i tørr DMF (40 ml) ble omrørt ved 110°C over natten. Den mørke reaksjonsblandingen blir filtrert gjennom en propp silika og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Den gjenværende olje ble oppløst i CHCVn-heptan (1:1) og ble filtrert gjennom en annen propp silika. Løsningsmiddelet ble avdampet og den gjenværende gule olje ble oppslemmet i EtOH (80 ml). 4M vandig HC1 (2 ml) ble tilsatt og blandingen ble ultrasonikert i 20 minutter. Løsningsmiddelet ble avdampet og den gjenværende olje ble ekstrahert med vann/CHCh. Den organiske fasen ble gjort alkalisk (1 IM vandig NaOH) og ekstrahert to ganger med CHCI3. De samlede tørkede (MgS04) organiske sjikt ble konsentrert under vakuum, hvilket ga 0,75 g (54%) av tittelforbindelsen i form av en gul olje.
MS m/z 212/214 (M)<+> (<3>5Cl/3<7>Cl-isotopmønster). HRMS m/z beregnet for C9H13CIN4 (M)<+>212,0829, målt 212,0827.
Trinn 3: ( 2SV1 -[ 6-( benzvloksv)- 2- pvrazinyll- 2- metvlpiperazin. acetat
En løsning av (2S)-l-(6-klor-2-pyrazinyl)-2-metylpiperazin (fremstilt i Trinn 2 ovenfor; 0,16 g, 0,72 mmol) og benzylalkohol (0,12 g, 1,1 mmol) i DMF (4 ml) ble tilsatt Na-t-BuO (0,14 g, 1,4 mmol) og blandingen ble omrørt ved 150°C over natten. Løsningsmiddelet ble avdampet under redusert trykk og residuet ble ekstrahert med CCI3/H2O. Den organiske fasen ble konsentrert og råproduktet ble renset med preparativ C18-HPLC med acetonitril/H20/HOAc som elueringsmiddel med UV-detektering ved 254 nm. Utbytte: 1 mg (0,4%).
MS m/z 284 (M)<+>. HRMS m/z beregnet for C16H20N4O (M)<+> 284,137, målt 284,1640.
EKSEMPEL 40
(2S)-l-[6-(benzyloksy)-4-(trifluormetyl-2-pyridinyI]-2-metylpiperazin, acetat Trinn 1: ( 2SVl-|" 6- klor- 4-( trifluormetvl)- 2- pvridinvll- 2- metvlpiperazin Tittelforbindelsen, oppnådd i form av en olje, ble fremstilt fra produktet i Eksempel 39, trinn 1 (2,62 g, 7,62 mmol) og 2,6-diklor-4-trifluormetylpyridin (1,81 g, 8,38 mmol) i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 39, Trinn 2. Utbytte: 0,24 g (11%).
MS m/z 279/281 (M)+ (35Cl/<37>Cl-isotopmønster). HRMS m/z beregnet for C11H13CIF3N3 (M)<+> 279,0750, målt 279,0751.
Trinn 2: ( 2S)- l-[ 6- fbenzvloksv)- 4-( trifluormetvn- 2- pvridinvll- 2- metvlpiperazin.
acetat
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet i Trinn 1 ovenfor (0,24 g, 0,86 mmol), benzylalkohol (0,14 g, 1,29 mmol) og Na-t-BuO (0,165 g, 1,72 mmol) i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 39, Trinn 3.
MS m/z 351 (M)<+>. HRMS m/z beregnet for C18H20F3N3O (M)<+> 351,1558, målt 351,1555.
EKSEMPEL 41
1- [6-(benzyloksy)-2-pyrazinyl]-2-etylpiperazin, acetat
Trinn 1: 1 - benzvl- 3- etvlpiperazin* Benzylbromid (38,7 g, 0,22 mol) ble tilsatt porsjonsvis til en avkjølt (~0°C) løsning av 2- etylpiperazin (25 g, 0,22 mol) i DMF (150 ml) i en slik hastighet at temperaturen ikke overskred 20°C. Blandingen ble omrørt i 1 time, løsningsmiddelet ble avdampet og residuet ble fordelt mellom CHCVO.SM vandig HC1. Den vandige fasen ble gjort alkalisk (1 IM NaOH) og ekstrahert tre ganger med CHCI3. De samlede organiske faser ble tørket (MgS04) og konsentrert. Den resulterende olje ble renset med kolonnekromatografi på silika med CHCI3 som elueringsmiddel, etterfulgt av CHCl3/MeOH/NH4OH (95:5:0,3) som elueringsmidler, hvilket ga 31,6 g (70%) av tittelforbindelsen i form av en gulaktig olje.
Anal. (C13H20N2) H, N, C: beregnet 76,42, målt 75,85. <*> Beskrevet i WO 00/76984.
Trinn 2: 4- benz yl- 1 -( 6- klor- 2- p wazinvl)- 2- etvlpiperazin
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 39, Trinn 2 med utgangspunkt i produktet som ble fremstilt i Trinn 1 ovenfor (4,60 g, 22,5 mmol), 2,6-diklorpyrazin (3,90 g, 26,2 mmol) og K2C03 (6,22 g, 45,0 mmol). Utbytte: 6,15 g (86%).
MS m/z 316/318 (M)<+> (<35>Cl/3<7>Cl-isotopmønster). HRMS m/z beregnet for C17H21CIN4 (M)<+>316,1455, målt 316,1455.
Trinn 3: l-( 6- klor- 2- pyrazinvD- 2- etvlpiperazin
1- kloretylklorformat (4,16 g, 29,1 mmol) ble tilsatt dråpevis i løpet av 2 timer til en omrørt løsning av produktet som ble oppnådd i Trinn 2 ovenfor (6,15 g, 19,4 mmol) i tørr diklormetan (75 ml) ved 0°C. Etter omrøring ved romtemperatur i 15 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert under vakuum og metanol ble tilsatt. Blandingen ble
oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer og konsentrert. Residuet ble oppløst i CHCI3 og ført gjennom en kort propp (4 cm) silikagel med CHCl3/MeOH (8:2) som elueringsmiddel. Løsningsmidlene ble avdampet og residuet ble renset med kromatografi på silikagel (12 x 5 cm) med CHCl3/MeOH/Et3N (95;5;0,2) som elueringsmiddel. Dette ga 1,9 g (43%) av tittelforbindelsen i form av en olje.
MS m/z 226/228 (M)+(3<5>Cl/<37>Cl-isotopmønster). HRMS m/z beregnet for CioHi5CrN4 (M)<+> 226,0985, målt 226,0986.
Trinn 4: 1 -|" 6-( benzvloksvV2- pyrazinyl)- 2- etvlpiperazin. acetat Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 39, Trinn 3, med utgangspunkt i produktet fra Trinn 3 ovenfor (0,163 g, 0,72 mmol), benzylalkohol (0,12 g, 1,08 mmol) og Na-t-BuO (0,14 g, 1,4 mmol). Renhet 90% (HPLC).
MS m/z 298 (M)<+>. HRMS m/z beregnet for C17H22N4O (M)<+> 298,1794, målt 298,1802.
EKSEMPEL 42
2- [(4-fluorbenzyl)oksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin
4-fluorbenzylalkohol (0,189 g, 1,50 mmol) ble oppløst i THF (1 ml) og behandlet med NaH (0,065 g, 55% dispersjon i mineralolje, 1,5 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. En løsning av 2,6-diklorpyrazin (1,57 g, 10,5 mmol) i THF (7 ml) ble tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Piperazin (0,580 g, 6,75 mmol) og K2C03 (0,43 g, 4,5 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 60°C over natten. Filtreririg, konsentrering og rensing med kromatografi på silikagel med bruk av etylacetat/eddiksyre/metanol/vann
(24:3:3:2) som elueringsmiddel ga 0,20 g (46%) av tittelforbindelsen i form av et hvitt faststoff: smp 183°C.
HRMS m/z beregnet for C15H17FN4O (M)<+> 288,1386, målt 288,1380. Anal.
(C15H17FN4O • 2,6 H20) C, H, N.
EKSEMPEL 43
2- [(4-metoksybenzyl)oksy] -6-(l -piperazinyl)py razin, acetat Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 42 med utgangspunkt i 4-metoksybenzylalkohol (0,207 g, 1,50 mmol) og ble isolert i form av et gult faststoff. Utbytte: 0.79 g (67%).
HRMS m/z beregnet for C16H20N4O2 (M)<+> 300,1586, målt 300,1584.
EKSEMPEL 44
2-[2-(4-fluorfenyl)etoksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin, 0,5 acetat Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 42 med utgangspunkt i 2-(4-fluorfenyl)etanol (0,210 g, 1,50 mmol) og ble isolert i form av et gult faststoff. Utbytte: 0,145 g (27%).
HRMS m/z beregnet for Ci6H19FN40 (M)<+> 302,1543, målt 302,1554. Anal.
(Ci6H19FN40 • 0,5 CH3COOH • H20) C, H, N.
EKSEMPEL 45
2- [2-(3-metoksyfenyl)etoksy] -6-(4-piperdinyloksy)pyrazin
Trinn 1: tert- butvl- 4-[( 6- klor- 2- pvrazinyl') oksv1- l- piperidinkarboksylat
En blanding av 2,6-diklorpyrazin (5,00 g, 33,6 mmol), tert-butyl-4-hydroksy-l-piperidinkarboksylat (6,76 g, 33,6 mmol) og K-t-BuO (IM i tert-butanol, 35 ml, 35 mmol) i E13N (200 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonen ble stanset med vann (15 ml) og reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Residuet ble oppløst i etylacetat, vasket med mettet vandig KH2PH4, tørket (MgS04) og konsentrert under vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra etanol/vann, hvilket ga 9,50 g (90%) av tittelforbindelsen i form av et hvitt faststoff: smp 886-87°C.
MS m/z 313 (M)<+.> Anal. (Ci4H20CIN3O3) C, H, N.
Trinn 2: 2- klor- 6-( 4- pipeirdinyloksy) pyrazin
Vandig 3,OM HC1 (12 ml) ble satt til en løsning av produktet som ble fremstilt i Trinn 1 ovenfor (5,00 g, 15,9 mmol) i metanol (200 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 50°C i 5 timer og konsentrert under vakuum. Residuet ble oppløst i vann (50 ml) og gjort basisk med K3PO4. Den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat (5 x 40 ml), tørket (MgSC>4) og konsentrert under vakuum. Dette ga 3,08 g (91%) av tittelforbindelsen i form av en fargeløs olje som langsomt ble nedbrutt ved henstand.
HRMS m/z beregnet for C9H12CIN3O (M)<+> 213,0669, målt 213,0663.
Trinn 3: 3- 1" 2-( 3 - metoksvfenyPetoks v] - 6-( 4- piperidinvloksy) p vrazin
En løsning av produktet som ble fremstilt i Trinn 2 ovenfor (0,043 g, 0,20 mmol) i DMF (1,1 ml) ble satt til en blanding av 3-metoksyfenetylalkohol (0,061 g, 0,40 mmol) og K-t-BuO (1,0 M i tert-butanol; 0,4 ml, 0,40 mmol) i DMF (0,8 ml). Reaksjonsblandingen ble virvlet (vortexed) i 16 timer ved 50°C under nitrogen, reaksjonen ble stanset med vann (0,1 ml) og reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Residuet ble fordelt mellom vann (2 ml) og 4 etylacetat (4 ml) og ble hellet gjennom en hydromatriks-kolonne som ble eluert med etylacetat/Ei3N (95:5). Løsningsmidlene ble avdampet og residuet ble oppløst i metanol/vann (50 ml) og ble anriket på en behandlet svak kationbytter SPE-kolonne (1 g, Amberlyst CG-50I). Kolonnen ble vasket med vann (10 ml) og metanol (10 ml). Forbindelsen ble eluert med vandig 2,0M NH3 i metanol (20 m) og ble konsentrert under vakuum. Residuet ble analysert med hensyn til identitet og renhet ved hjelp av LC-UV/MS. Utbytte: 8 mg (12%).
HRMS m/z beregnet for C18H23N3O3 (M)<+> 329,1739, målt 329,1743.
EKSEMPEL 46
2-(2-fenyletoksy)-6-(4-piperidinyloksy)pyrazin
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 45, Trinn 3, med utgangspunkt i 2-fenyletanol (49 mg, 0,40 mmol). Produktet ble analysert med hensyn til identitet og renhet ved hjelp av LC-UV/MS. Utbytte: 7 mg (12%).
HRMS m/z beregnet for C17H21N3O3 (M)<+> 299,1634, målt 299,1630.
EKSEMPEL 47
2-(3-fenoksypropoksy)-6-(4-piperidinyloksy)pyrazin
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 45, Trinn 3, med utgangspunkt i 3-fenoksy-1-propanol (61 mg, 0,40 mmol). Produktet ble analysert med hensyn til identitet og renhet ved hjelp av LC-UV/MS. Utbytte: 28 mg (43%).
HRMS m/z beregnet for C18H23N3O3 (M)<+> 329,1739, målt 329,1743.
EKSEMPEL 48
2- [(5-fenylpentyl)oksy]-6-(4-piperidinyloksy)pyrazin
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 45, Trinn 3, med utgangspunkt i 5-fenyl-l-pentanol (66 mg, 0,40 mmol). Produktet ble analysert med hensyn til identitet og renhet ved hjelp av LC-UV/MS. Utbytte: 17 mg (25%).
EKSEMPEL 49
2-{ [3-(benzyloksy)benzyl] oksy}-6-(4-piperidinyloksy)pyrazin Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 45, Trinn3, med i utgangspunkt i 3-benzyloksybenzylalkohol (86 mg, 0,40 mmol). Produktet ble analysert med hensyn til identitet og renhet ved hjelp av LC-UV/MS. Utbytte: 43 mg (55%).
HRMS m/z beregnet for C23H25N3O3 (M)<+> 391,1896, målt 391,1905.
EKSEMPEL 50
2-[l-(2-metoksyfenyl)etoksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin
Trinn 1: 2- klor- 6-|" 1 -( 2- metoksvfenvl) etoks vip vrazin
K-r-BuO (0,67 g, 5,97 mmol) ble satt til en omrørt løsning av l-(2-metoksyfenyl)etanol (0,96 g, 6,28 mmol) i dioksan (15 ml) ved 0°C (isbad). Etter 5 minutters omrøring ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0°C (isbad), og 2,6-diklorpyrazin (0,78 g, 5,23 mmol) ble tilsatt, hvorved reaksjonsblandingen ble gul. Etter omrøring i 35 minutter ble diklormetan og K2CO3 tilsatt og blandingen ble filtrert. Konsentrering under vakuum ga en gul olje som ble renset med silikagelkromatografi (15x4 cm) med n-heksanetylacetat (8:2) som elueringsmiddel. Dette ga 1,21 g (92%) av tittelforbindelsen i form av en fargeløs olje.
HRMS m/z beregnet for C3H13CIN2O2 (M)<+> 264,0666, målt 264,0677. Anal.
(Ci3H13CrN202)C,H,N. •
Trinn 2: [ 1 -( 2- metoksyfenyDetoksyl - 6-( 1 - piperazinvDp vrazin
En blanding av produktet fra Trinn 1 ovenfor (0,93 g, 3,53 mmol) piperazin (0,88 g, 10,2 mmol) og K2CO3 (0,49 g, 3,53 mmol) i acetonitril (7 ml) ble oppvarmet i en forseglet pyrex flaske ved 90°C i 6,5 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan, filtrert og konsentrert under vakuum. Det halvfaste residuet ble renset med silikagel-kromatografi (13x4 cm) med CHCU/MeOH (9:1) som elueringsmiddel. Løsningsmiddelet ble avdampet og den gjenværende olje ble oppløst i CHCI3, filtrert gjennom en kort propp av alumina, dekket med K2CO3 med CHCI3 som elueringsmiddel. Fjerning av løsningsmiddel under vakuum ga 0,74 g (67%) av tittelforbindelsen i form av en beige olje.
HRMS m/z beregnet for C17H22N4O2 (M)<+> 314,1743, målt 314,1733. Anal. (C7H22N4O2 0,5 H20) C, H, N.
EKSEMPEL 51
l-[6-(benzyloksy)-2-pyrazinyl]-trans-2,5-dimetylpiperazin
Trinn 1: l-( 6- klor- 2- pvrazinvl)- trans- 2<5- dimetylpiperazin
En blanding av 2,6-diklorpyrazin (0,40 g, 2,68 mmol), trans-2,5-dimetylpiperazin (0,62 g, 5,43 mmol), K2C03 (0,41 g, 3,0 mmol) i acetonitril (5 ml) ble omrørt ved 90°C i 6 timer i et forseglet pyrex rør. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen filtrert og konsentrert under vakuum. Det oljeaktige residuet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel med CHCl3/MeOH (9:1) som elueringsmiddel. Dette ga 0,15 g (25%) av tittelforbindelsen i form av en olje.
HRMS m/z beregnet for C10H15CIN4 (M)<+> 226,0985, målt 226,0983.
Trinn 2: l- r6T( benzvloksv)- 2- pvrazinvll- trans- 2. 5- dimetvlpiperazin Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 20, med utgangspunkt i l-(6-klor-2-pyrazinyl)-trand-2,5-dimetylpiperazin (1,23 g, 5,40 mmol; som ble fremstilt i Trinn 1 ovenfor), benzylalkohol (8,36 g, 77,3 mmol) og K-t-BuO (1,99 g, 17,7 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 95°C i 5,5 timer. Utbytte av tittelforbindelsen var 0,47 g (29%) som ble oppnådd i form av en olje. Renhet 99%
(HPLC).
MS m/z 298 (M)<+>. HRMS m/z beregnet for C17H22N4O (M)<+> 298,1794, målt 298,1798.
EKSEMPEL 52
2-[2-(2,3-dimetoksyfenyl)etoksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin, maleat Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 2, med utgangspunkt i 2-klor-6-[2-(2,3-dimetoksyfenyl)etoksy]pyrazin (0,65 g, 2,2 mmol; fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 1, med utgangspunkt i 2-(2,3-dimetoksyfenyl)etan-l-ol), piperazin (0,57 g, 6,7 mmol) og K2C03 (0,31 g, 2,22 mmol). Den frie basen av tittelforbindelsen ble omdannet til maleatsaltet. Omkrystallisering fra MeOH-eter ga 0,45 g (44%) av tittelforbindelsen. Renhet 98%
(HPLC).
MS m/z 345 (M)<+>. HRMS m/z beregnet for C18H24N4O3 (M)<+> 344,1848, målt 344,1861.
EKSEMPEL 53
2- [2-(2-fluorfenyl)etoksy] -6-(l -piperazinyl)py razin, maleat
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 2, med utgangspunkt i 2-klor-6-[2-(2-fluorfenyl)etoksy]pyrazin (2,76 g, 10,9 mmol; fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 1, med utgangspunkt i 2-fluorfenetylalkohol), piperazin (2,91 g, 33,8 mmol) og K2C03 (1,51 g, 10,9 mmol). Utbyttet av den frie basen av tittelforbindelsen var 1,88 g (57%) som ble omdannet til maleatsaltet. Omkrystallisering fra MeOH-eter ga 2,11 g av tittelforbindelsen. Renhet 100% (HPLC).
MS m/z 303 (M+H)<+.> HRMS m/z beregnet for Ci6H19FN40 (M)<+> 302,1543, målt 302,1550.
EKSEMPEL 54
2-[(2,3-dimetoksybenzyl)oksy]-6-(l-piperazlnyl)pyrazin
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 2, med utgangspunkt i 2-klor-6-[(2,3-dimetoksybenzyl)oksy]pyrazin (2,51 g, 8,93 mmol;
fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 1, med utgangspunkt i 2,3-dimetoksybenzylalkohol), piperazin (2,38 g, 27,7 mmol) og K2C03 (1,23 g, 8,9 mmol). Utbyttet av tittelforbindelsen var 1,6 g (56%) som ble oppnådd i form av en olje. Renhet 100% (HPLC).
MS m/z 331 (M+H)<+>. HRMS m/z beregnet for Ci7H22N403 (M)<+> 330,1692, målt 330,1690.
EKSEMPEL 55
2-(2,3-dihydro-lH-inden-l-ylmetoksy)-6-(l-piperazinyl)pyrazm, maleat Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 2, med utgangspunkt i 2-klor-6-(2,3-dihydro-lH-inden-l-ylmetoksy)pyrazin (3,22 g, 13,1 mmol; fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 1, med utgangspunkt i 1-indanol), piperazin (3,49 g, 40,5 mmol) og K2CO3 (1,8 g, 13,0 mmol). Utbyttet av den frie basen av tittelforbindelsen var 2,19 g (57%) som ble oppnådd i form av en olje. Den frie basen ble omdannet til maleatsaltet. Renhet 100% (HPLC).
MS m/z 296 (M)<+.> HRMS m/z beregnet for C17H20N4O (M)<+> 296,1637, målt 296,1643.
EKSEMPEL 56
2-(4-fenoksybutoksy)-6-(l-piperazinyl)pyrazin
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 2, med utgangspunkt i 2-klor-6-[(4-fenoksybutoksy)pyrazin (1,99 g, 7,14 mmol; fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 1, med utgangspunkt i 4-fenoksy-1-butanol<*>), piperazin (1,84 g, 21,4 mmol) og K2C03 (0,99 g, 7,14 mmol). Utbyttet av den frie basen av tittelforbindelsen var 1,52 g (65%) som ble oppnådd i form av en olje. Renhet 100% (HPLC).
MS m/z 329 (M+H)<+>. HRMS m/z beregnet for C18H24N4O2 (M)<+> 328,1899, målt 328,1894. <*> Fremstilt ved reduksjon (LiAlEL,) av den korresponderende syre (J. Org. Chem. 1965, 30,2441-2447; ibid. 1968, 33,2271-2284).
EKSEMPEL 57
2- [(5-fenoksypentyl)oksy] -6-(l -piperazinyl)py razin
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 2, med utgangspunkt i 2-klor-6-[(5-fenoksypentyl)oksy]pyrazin (2,06 g, 7,03 mmol; fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 1, med utgangspunkt i 5-fenoksy-l-pentanol<*>), piperazin (1,88 g, 21,8 mmol) og K2C03 (0,97 g, 7,03 mmol). Utbyttet av tittelforbindelsen var 1,15 g (48%) som ble oppnådd i form av et hvitt faststoff. Renhet 100% (HPLC).
MS m/z 343 (M+H)<+>. HRMS m/z beregnet for C19H26N4O2 (M)<+> 342,2056, målt 342,2054. <*> Beskrevet i J. Org. Chem. 1968, 33,2271-2284.
EKSEMPEL 58
2-[(2,5-dimetoksybenzyl)oksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 2, med utgangspunkt i 2-klor-6-[(2,5-dimetoksybenzyl)oksy]pyrazin (1,02 g, 3,63 mmol; fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 1, med utgangspunkt i 2,5-dimetoksybenzylalkohol), piperazin (0,94 g, 10,9 mmol) og K2CO3 (0,50 g, 3,63 mmol). Utbyttet av tittelforbindelsen var 0,64 g (53%) som ble oppnådd i form av et beige faststoff/Renhet 100% (HPLC).
MS m/z 331 (M+H)<+>. HRMS m/z beregnet for C17H22N4O3 (M)<+> 330,1692, målt 330,1692.
EKSEMPEL 59
2-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)etoksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin, maleat Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 2, med utgangspunkt i 2-klor-6-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)etoksy]pyrazin (2,13 g, 7,23 mmol; fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 1, med utgangspunkt i 2-(3,4-dimetoksyfenyl)etan-l-ol), piperazin (1,93 g, 22,4 mmol) og K2C03 (1,0 g, 7,2 mmol). Utbyttet av tittelforbindelsen var 1,72 g (69%) som ble oppnådd i form av en beige olje. Renhet 100% (HPLC).
MS m/z 345 (M+H)<+>. Den frie basen ble omdannet til maleatsaltet. HRMS m/z beregnet for Ci8H24N403 (M)<+> 344,1848, målt 344,1832.
EKSEMPEL 60
2-{[2-(2-fenyletyl)benzyl]oksy}-6-(l-piperazinyl)pyrazin
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 2, med utgangspunkt i 2-klor-6-{[2-(2-fenyletyl)benzyl]oksy}pyrazin (1,72 g, 5,30 mmol; fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 1, med utgangspunkt i 2-fenetylbenzylalkohol), piperazin (1,37 g, 16,0 mmol) og K2C03 (0,73 g, 5,3 mmol). Utbyttet av tittelforbindelsen var 1,38 g (69%) som ble oppnådd i form av en olje. Renhet 100% (HPLC).
MS m/z 375 (M+H)<+>. HRMS m/z beregnet for C23H26N4O (M)<+> 374,2107, målt 374,2113.
EKSEMPEL 61
2-[(3-fenoksybenzyl)oksy]-6-(l-piperazmyl)pyrazin
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 2, med utgangspunkt i 2-klor-6-[(3fenoksybenzyl)oksy]pyrazin (1,99 g, 6,36 mmol; fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 1, med utgangspunkt i 3-fenoksybenzylalkohol), piperazin (1,94 g, 22,5 mmol) og K2CO3 (0,88 g, 6,4 mmol). Utbyttet av tittelforbindelsen var 1,58 g (69%) som ble oppnådd i form av en olje. Renhet 100% (HPLC).
MS m/z 363 (M+H)<+>. HRMS m/z beregnet for C21H22N4O2 (M)<+> 362,1743, målt 362,1739.
EKSEMPEL 62
(2R)-l-[6-(benzyloksy)-2-pyrazinyI]-2-metylpiperazin, maleat Trinn 1: ( 3R)- 3 - metyl- 1 - tritylpiperazin
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 39, Trinn 1, bortsett fra at (2R)-metylpiperazin ble erstattet med (2S)-metylpiperazin. Tittelforbindelsen ble oppnådd i form av et lysegult, sprøtt faststoff.
Trinn 2: ( 2RV1 -( 6- klor- 2- p wazinvl)- 2- metylpiperazin. maleat
En blanding av 2,6-diklorpyrazin (2,33 g, 15,7 mmol), produktet fra Trinn 1 ovenfor, (5,11 g, 14,9 mmol) og K2C03 (3,09 g, 22,4 mmol) i tørr DMF (50 ml) ble omrørt ved 120°C i 7,5 time. Den mørke reaksjonsblandingen ble fortynnet med eter og fast stoff ble frafiltrert. Filterkaken ble vasket med CHCI3. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i CHC13 (150 ml) og 5M vandig HC1 (20 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 8,5 time. En løsning av 5M vandig NaOH (25 ml) ble forsiktig tilsatt og sjiktene ble separert. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med CHCI3 (2 x 150 ml). De samlede, tørkede (K2CO3) organiske faser ble konsentrert under vakuum. Det brunlige, oljeaktige residuet ble renset med silikagel-kromatografi (lagstørrelse: 11x6 cm) med CHCl3/MeOH (92:8) som elueringsmiddel. Utbyttet av den frie basen av tittelforbindelsen av 1,74 g (55%) som ble oppnådd i form av en gyllen olje. En del (0,41 g, 1,9 mmol) av den frie basen ble omdannet til maleatsaltet. Renhet 99% (HPLC).
HRMS m/z beregnet for C9H13CIN4 (M)<+> 212,0829, målt 212,0819.
Trinn 3: ( 2RV1 -[ 6- fl?enzyloksyV2- pyrazinvl1- 2- metylpiperazin. maleat K-t-BuO (2,07 g, 18,4 mmol) ble satt til en blanding av (2R)-l-(6-klor-2-pyrazinyl)-2-metylpiperazin (fremstilt i Trinn 2 ovenfor; 1,31 f, 6,15 mmol) og benzylalkohol (10,0 g, 92,5 mmol). Etter omrøring i 7 timer ved 95°C ble blandingen påført et lag silika (12 x 6 cm). Eluering med CHCl3/MeOH (97:3 etterfulgt av 92:8) ga 1,44 g (82%) av den frie basen av tittelforbindelsen i form av en lysegul olje. Den frie basen ble omdannet til maleatsaltet. Renhet 99% (HPLC).
MS m/z 284 (M)<+>. HRMS m/z beregnet for Ci6H2oN40 (M)<+> 284,1637, målt 284,1633.
EKSEMPEL 63
(2R)-l-[6-(benzyloksy)-4-(trifluormetyl)-2-pyridinyl]-2-metylpiperazin Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 40, bortsett fra at (2R)-metylpiperazin ble erstattet av (2S)-metylpiperazin i Trinn 1 og at N-avbeskyttelsen (N-detrityleringen) i Trinn 2 ble utført ved bruk av trifluoreddiksyre i diklormetan (3:1).
MS m/z 352 (M+H)<+>. HRMS m/z beregnet for C18H20F3N3O (M)<+> 351,1558, målt 351,1549.
EKSEMPEL 64
(2R)-l-[6-(benzyloksy)-2-pyridinyl]-2-metylpiperazin
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 39, bortsett fra at (2R)-metylpiperazin ble erstattet av (2S)-metylpiperazin i Trinn 1 og at 2,6-diklorpyridin ble erstattet av 2,6-diklorpyrazin i Trinn 2, og videre at N-avbeskyttelsen (N-detrityleringen) i Trinn 2 ble utført ved bruk av trifluoreddiksyre i diklormetan (3:1).
MS m/z 284 (M+H)<+>.
EKSEMPEL 65
2-(l-piperazinyl)-6-{[3-(lH-pyrrol-l-yl)-2-tienyl]metoksy}pyrazin Trinn 1: 2- klor- 6-([ 3-( lH- pvrrol- l- vl)- 2- tienvllmetoksvlpvrazin Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 1, med utgangspunkt i 3-(pyrrol-l-yl)tiofen-2-metanol (2,5 g, 14 mmol), K-t-BuO (1,43 g, 12,7 mmol) og 2,6-diklorpyrazin (1,73 g, 11,6 mmol). Utbyttet av tittelforbindelsen var 3,05 g (90%) som ble oppnådd i form av en olje.
Anal. (Ci3H,oCrN3OS) C, H, N.
Trinn 2: 2-( 1 - piperazinvD- 6- ([ 3 -( 1 H- p vrrol- 1 - yl>2- tienyl" lmetoks vi p vrazin Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 2, med utgangspunkt i produktet som ble fremstilt i Trinn 1 ovenfor (1,78 g, 6,10 mmol), piperazin (1,58 g, 18,3 mmol) og K2C03 (0,86 g, 6,2 mmol). Utbyttet av tittelforbindelsen var 1,43 g (69%) som ble oppnådd i form av et beige faststoff.
HRMS m/z beregnet for CitH^NjOS (M)<+> 341,1310, målt 341,1301.
EKSEMPEL 66
2-{[3-(benzyloksy)benzyl]oksy}-6-(l-piperazinyl)pyrazin
Trinn 1: 2- {\ 3 -( benzyloks v) benz yl] oks vi - 6- klorp vrazin
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 1, med utgangspunkt i 3-benzyloksybenzylalkohol (3,46 g, 16,2 mmol), K-t-BuO (1,69 g, 15,1 mmol) og 2,6-diklorpyrazin (1,97 g, 13,2 mmol). Utbyttet av tittelforbindelsen var 2,64 g (61%) som ble oppnådd i form av et halvfast stoff.
Anal. (C18H15CIN2O2) C, H, N.
Trinn 2; 2-(|" 3- fbenzyloksv') benzvlloksv}- 6-( l- piperazinvl') pvrazin Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 2, med utgangspunkt i produktet som ble oppnådd i Trinn 1 ovenfor (1,62 g, 4,96 mmol), piperazin (1,28 g, 14,9 mmol) og K2C03 (0,70 g, 5,1 mmol). Utbyttet av tittelforbindelsen var 1,16 g (62%) som ble oppnådd i form av en olje.
HRMS m/z beregnet for C22H24N402 (M)<+> 376,1899, målt 376,1890. Anal.
(C22H24N4O2) C, H,N.
EKSEMPEL 67
2-(l-piperazinyl)-6-[3-(2-pyridinyl)propoksy]pyrazin, maleat Trinn 1: 2- klor- 6-|" 3 -( 2- p vridinvDpropoks vi p vrazin
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 1 med utgangspunkt i 2-pyridinpropanol (4,08 g, 29,7 mmol), K-t-BuO (3,17 g, 28,3 mmol) og 2,6-diklorpyrazin (3,69 g, 24,8 mmol). Utbyttet av tittelforbindelsen var 5,18 g (84%) som ble oppnådd i form av en olje.
Anal. (Ci2Hi2CrN30) C, H, N.
Trinn 2: 2-( l- piperazinvl')- 6-|" 3-( 2- pvridinvDpropoksvlpvrazin. maleat Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 2, med utgangspunkt i produktet som ble fremstilt i Trinn 1 ovenfor (1,80 g, 7,20 mmol), piperazin (1,87 g, 21,6 mmol) og K2C03 (1,0 g, 7,2 mmol). Den frie basen (1,23 g) av tittelforbindelsen ble omdannet til maleatet. Omkrystallisering fra MeOH-eter ga 1,32 g (38%) av tittelforbindelsen.
HRMS m/z beregnet for Ci6H2iN50 (M)<+> 299,1758, målt 299,1748. Anal. (CieH^NsO • I, 5 C4H4O4 • 0,5 H20) C, H, N.
EKSEMPEL 68
2-[(3,5-dimetoksybenzyl)oksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin, maleat Trinn 1: 2- klor- 6-[( 3. 5- dimetoksvbenzvl) oksvlpvrazin
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 2, med utgangspunkt i 3,5-dimetoksybenzylalkohol (2,16 g, 12,8 mmol), K-t-BuO (1,34 g, II, 9 mmol) og 2,6-diklorpyrazin (1,59 g, 10,7 mmol). Utbyttet av tittelforbindelsen var 2,56 g (84%) som ble oppnådd i form av et hvitt faststoff.
HRMS m/z beregnet for Ci3Hi3CIN203 (M)<+> 280,0615, målt 280,0627. Anal.
(C13H13CIN203) C,H,N.
Trinn 2: 2- r( 3. 5- dimetoksvbenzvl) oksvl- 6-( l- piperazinvl) pvrazin. maleat Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 2, med utgangspunkt i produktet som ble fremstilt i Trinn 1 ovenfor (1,26 g, 4,50 mmol), piperazin (1,12 g, 13,0 mmol) og K2C03 (0,62 g, 4,5 mmol). Den frie basen (1,14 g) av tittelforbindelsen ble omdannet til maleatsaltet. Omkrystallisering fra MeOH-eter ga 1,05 g (68%) av tittelforbindelsen: smp 134-137°C.
HRMS m/z beregnet for Ci7H22N403 (M)<+> 330,1692, målt 330,1699. Anal. (Ci7H22N403 C4H4O4) C, H, N.
EKSEMPEL 69
2- [2-(4-metoksyfenyl)etoksy] -6-(l -piperazinyl)py razin, maleat Trinn 1: 2- klor- 6-[ 2-( 4- metoksyfenyl) etoksy1pvrazin
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 1, med utgangspunkt i 4-metoksyfenetylalkohol (1,99 g, 13,1 mmol), K-t-BuO (1,34 g, 12,0 mmol) og 2,6-diklorpyrazin (1,56 g, 10,5 mmol). Utbyttet av tittelforbindelsen var 2,14 g (77%) som ble oppnådd i form av et hvitt faststoff.
Anal. (C13H13CIN2O2) C, H, N.
Trinn 2: 2- [ 2-( 4- metoksvfenyl) etoksy1 - 6-( 1 - piperazinvDp vrazin. maleat Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 2, med utgangspunkt i produktet som ble fremstilt i Trinn 1 ovenfor (1,31 g, 4,95 mmol), piperazin (1,24 g, 14,4 mmol) og K2CO3 (0,68 g, 4,9 mmol). Den frie basen (1,29 g) av tittelforbindelsen ble omdannet til maleatsaltet. Omkrystallisering fra MeOH-eter ga 1,41 g (79%) av tittelforbindelsen: smp 149-151°C.
HRMS m/z beregnet for C17H22N4O2 (M)<+> 314,1743, målt 314,1727. Anal. (C17H22N4O2 C4H404) C, H, N.
EKSEMPEL 70
2-[2-(4-metyl-l,3-tiazol-5-yl)etoksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin, acetat Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 42 med utgangspunkt i 4-metyl-5-hydroksyetyltiazol (0,215 g, 1,50 mmol) og ble isolert i form av en brun olje. Utbytte: 0,41 g (66%).
HRMS m/z beregnet for C14H19N5OS (M)<+> 305,1310, målt 300,1325. Anal.
(Ci4H19N5OS • 1,5 CH3COOH • 0,7 H20).
Generell fremgangsmåte for syntese av tittelforbindelsene som er beskrevet i eksemplene 71-96
Egnet alkohol eller tiol (1,8 mmol) i tørr DMF (5 ml) ble tilsatt Na-t-BuO (1,20 ml, 2,5M i DMF) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Blandingen ble tilsatt en løsning av egnet piperazonosubstituert klorheterocykel (0,625 ml, 2,0M i DMF) og blandingen ble omrørt ved 100°C i 5 timer. Reaksjonene ble stanset med vann (0,2 ml) og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble tatt opp i vann/CHCl3 (20:80; 5 ml) og anriket på en kolonne med hydromatriks (40 ml) som var tilsatt vann (5 ml). Eluering med CHCI3 (4x8 ml) ga råproduktene. Konsentrering under redusert trykk og rensing av residuene ved hjelp av preparativ HPLC ga de ønskede produkter i form av eddiksyresaltene.
EKSEMPEL 71
2-[2-(3-metoksyfenoksy)etoksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin, eddiksyresalt Utgangsmaterialer: 2-klor-6-(l-piperazinyl)pyrazin<*> og 2-(3-metoksyfenoksy)etanol. Renhet 90% (HPLC). Fragment-masseanalyse underbygge den oppgitte struktur.
HRMS m/z beregnet for C17H22N4O3 (M)<+> 330,1692, målt 330,1681. <*> Fremstilt i Eksempel 13, Trinn 2.
EKSEMPEL 72
2-[2-(2,6-difluorfenoksy)etoksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin, eddiksyresalt Utgangsmaterialer: 2-klor-6-(l-piperazinyl)pyrazin og 2-(2,6-difluorfenoksy)etanol. Fragment-masseanalyse underbygger den oppgitte struktur. Renhet 90% (HPLC).
HRMS m/z beregnet for C16H18F2N4O3 (M)<+> 336,1398, målt 336,1403.
EKSEMPEL 73
2-[2-(kinolin-8-yloksy)etoksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin, eddiksyresalt Utgangsmaterialer: 2-klor-6-(l-piperazinyl)pyrazin og 2-(kinolin-8-yloksy)etanol.<* >Fragment-masseanalyse underbygger den oppgitte struktur. Renhet 90% (HPLC).
HRMS m/z beregnet for C19H21N5O2 (M)<+> 351,1683, målt 351,1683. <*> Beskrevet i WO 00/76984.
EKSEMPEL 74
2-[(2R)-2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2-ylmetoksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin, eddiksyresalt
Utgangsmaterialer: 2-klor-6-(l-piperazinyl)pyrazin og (2R)-2-hydroksymetyl-l,4-benzodioksan<*>. Fragment-masseanalyse underbygger den oppgitte struktur. Renhet 90%
(HPLC).
HRMS m/z beregnet for C17H20N4O3 (M)<+> 328,1535, målt 328,1524. <*> Beskrevet i Tetrahedron Lett. 1988, 29, 3671-4.
EKSEMPEL 75
2-[2-(2-naftyloksy)etoksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin, eddiksyresalt Utgangsmaterialer: 2-klor-6-(l-piperazinyl)pyrazin og 2-(naftalen-2-yloksy)etanol. Fragment-masseanalyse underbygger den oppgitte struktur. Renhet 90% (HPLC).
HRMS m/z beregnet for C20H22N4O2 (M)<+> 350,1743, målt 350,1752.
EKSEMPEL 76
2-{2-[(2-etoksy-3-pyridinyl)oksy]etoksy}-6-(l-piperazinyl)pyrazin, eddiksyresalt Utgangsmaterialer: 2-klor-6-(l-piperazinyl)pyrazin og 2-(2-etoksypyridin-3-yloksy)etanol<*>. Fragment-masseanalyse underbygger den oppgitte struktur. Renhet 80%
(HPLC).
HRMS m/z beregnet for C17H23N5O3 (M)<+> 345,1801, målt 345,1793. <*> Beskrevet i WO 00/76984.
EKSEMPEL 77
2-{[4-(benzyloksy)-3-metoksybenzyl]oksy}-6-(l-piperazinyl)pyrazin, eddiksyresalt Utgangsmaterialer: 2-klor-6-(l-piperazinyl)pyrazin og (4-benzyloksy-3-metoksyfenyl)metanol. Fragment-masseanalyse underbygger den oppgitte struktur. Renhet 90% (HPLC).
HRMS m/z beregnet for C23H26N4O3 (M)<+> 406,2005, målt 406,1967.
EKSEMPEL 78
2-{[5-(fenyletynyl)-2-tienyl]metoksy}-6-(l-piperazinyl)pyrazin, eddiksyresalt Utgangsmaterialer: 2-klor-6-(l-piperazinyl)pyrazin og (5-fenyletynyltiofen-2-yl)metanol. Fragment-masseanalyse underbygger den oppgitte struktur. Renhet 80%
(HPLC).
HRMS m/z beregnet for C21H20N4OS (M)<+> 376,1358, målt 376,1346.
EKSEMPEL 79
2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-6-ylmetoksy)-6-(l-piperazinyl)pyrazin, eddiksyresalt
Utgangsmaterialer: 2-klor-6-(l-piperazinyl)pyrazin og (2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-6-yl)metanol. Fragment-masseanalyse underbygger den oppgitte struktur. Renhet 90%
(HPLC).
HRMS m/z beregnet for C17H20N4O3 (M)<+> 328,1535, målt 328,1543.
EKSEMPEL 80
2-(l-metyl-2-fenyletoksy)-6-(l-piperazinyl)pyrazin, eddiksyresalt Den generelle fremgangsmåten ble fulgt, bortsett fra at reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 100°C over natten. Utgangsmaterialer 2-klor-6-(l-piperazinyl)pyrazin og 1- fenylpropan-2-ol. Fragment-masseanalyse underbygger den oppgitte struktur. Renhet 70% (HPLC).
HRMS m/z beregnet for C17H22N4O (M)<+> 298,1794, målt 298,1801.
EKSEMPEL 81
2- [(2-klorbenzyl)sulfanyl]-6-(l-piperazinyl)pyrazin, eddiksyresalt Utgangsmaterialer: 2-klor-6-(l-piperazinyl)pyrazin og (2-klorfenyl)-metantiol. Fragment-masseanalyse underbygger den oppgitte struktur. Renhet 90% (HPLC).
HRMS m/z beregnet for Ci5Hi7CrN4S (M)<+> 320,0862, målt 320,0868.
EKSEMPEL 82
2- [(2-feny letyl)sulfanyl]-6-(l -piperazinyl)py razin, eddiksyresalt Utgangsmaterialer: 2-klor-6-(l-piperazinyl)pyrazin og 2-fenyletantiol. Fragment-masseanalyse underbygger den oppgitte struktur. Renhet 90% (HPLC).
HRMS m/z beregnet for Ci6H2oN4S (M)<+> 300,1409, målt 300,1419.
EKSEMPEL 83
2-[(4-fenoksybenzyl)oksy]-6-(l-piperazinyI)pyrazin, eddiksyresalt Utgangsmaterialer: 2-klor-6-(l-piperazinyl)pyrazin og 4-fenoksybenzylalkohol<*>. Fragment-masseanalyse underbygger den oppgitte struktur. Renhet 90% (HPLC).
HRMS m/z beregnet for C21H22N4O2 (M)<+> 362,1743, målt 362,1738. <*> Fremstilt ved reduksjon av 4-fenoksybenzaldehyd.
EKSEMPEL 84
2-{[4-(3-dimetylaminopropoksy)benzyl]oksy}-6-(l-piperazinyl)pyrazin, eddiksyresalt
Utgangsmaterialer: 2-klor-6-(l-piperazinyl)pyrazin og [4-(3-dimetylaminopropoksy)fenyl]metanol. Fragment-masseanalyse underbygger den oppgitte struktur. Renhet 90% (HPLC).
HRMS m/z beregnet for C20H29N5O2 (M)<+> 371,2321, målt 371,2314.
EKSEMPEL 85
2-{2-[2-(benzyloksy)fenyl]etoksy}-6-(l-piperazinyl)pyrazin, eddiksyresalt Utgangsmaterialer: 2-klor-6-(l-piperazinyl)pyrazin og 2-(2-benzyloksyfenyl)etanol<*>. Fragment-masseanalyse underbygger den oppgitte struktur. Renhet 70% (HPLC).
HRMS m/z beregnet for C23H26N4O2 (M)<+> 390,2056, målt 390,2043. <*> Fremstilt ved reduksjon av (2-benzyloksyfenyl)eddiksyre.
EKSEMPEL 86
2-[2-(2,5-dimetoksyfenyl)etoksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin, eddiksyresalt Utgangsmaterialer: 2-klor-6-(l-piperazinyl)pyrazin og 2-(2,5-dimetoksyfenyl)etanol<*>. Fragment-masseanalyse underbygger den oppgitte struktur. Renhet 80% (HPLC).
HRMS m/z beregnet for C18H24N4O3 (M)<+> 344,1848, målt 344,1861. <*> Fremstilt ved reduksjon av (2,5-dimetoksyfenyl)eddiksyre.
EKSEMPEL 87
2-(l-benzofuran-2-ylmetoksy)-6-(l-piperazinyl)pyrazin, eddiksyresalt Utgangsmaterialer: 2-klor-6-(l-piperazinyl)pyrazin og benzofuran-2-yl-metanol<*>. Fragment-masseanalyse underbygger den oppgitte struktur. Renhet 80% (HPLC).
HRMS m/z beregnet for C17H18N4O2 (M)<+> 310,1430, målt 310,1419. <*> Fremstilt ved reduksjon av benzofuran-2-karbaldehyd.
EKSEMPEL 88
2-{2-[3-metoksy-2-(fenksymetyl)fenyl]etoksy}-6-(l-piperazinyl)pyrazin, eddiksyresalt
Utgangsmaterialer: 2-klor-6-(l-piperazinyl)pyrazin og (3-metoksy-2-fenoksymetylfeny61)metanol<*>. Fragment-masseanalyse underbygger den oppgitte struktur. Renhet 90% (HPLC).
HRMS m/z beregnet for C23H26N4O3 (M)<+> 406,2005, målt 406,2011. <*> Fremstilt ved reduksjon av 3-metoksy-2-fenoksymetylbenzaldehyd.
EKSEMPEL 89
2-[2-(isokinolin-7-yloksy)etoksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin, eddiksyresalt Trinn 1: 2-( 7- isokinolinoksy) etanol
En blanding av 7-hydroksyisokinolin (1,15 g, 7,9 mmol), etylenkarbonat (0,98 g, 11,1 mmol), pulverisert K2C03 (0,65 g, 4,7 mmol) i tørr DMF (20 ml) ble omrørt ved 145°C i 2 timer. Reaksjonen ble stanset med MeOH (1 ml), filtrert og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble tatt opp og fordelt mellom alkalisk vann (K2CO3) og CHCI3. Konsentrasjon av den tørkede (MgSC^) organiske fase ga 1,4 g (94%) av tittelforbindelsen i form av en gul olje som ble fast ved henstand. Renhet 91%
(HPLC). Fragment-masseanalyse underbygger den oppgitte struktur.
Trinn 2: 2- |" 2-( isokinolin- 7- vloks v) etoksvl - 6-( 1 - piperazinvDpvrazin. eddiks<y>resalt Den generelle fremgangsmåte ble fulgt med utgangspunkt i 2-klor-6-(l-piperazinyl)pyrazin og 2-(7-isokinolinyloksy)etanol. Fragment-masseanalyse underbygger den opptigge struktur. Renhet 80% (HPLC).
HRMS m/z beregnet for C19H21N5O2 (M)<+> 351,1695, målt 351,1696.
EKSEMPEL 90
2-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yloksy)-6-(l-piperazinyl)pyrazin, eddiksyresalt Utgangsmaterialer: 2-klor-6-(l-piperazinyl)pyrazin og 2-indanol. Den generelle fremgangsmåte ble fulgt, bortsett fra at reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 100°C over natten. Fragment-masseanalyse underbygger den oppgitte struktur. Renhet 90%
(HPLC).
HRMS m/z beregnet for C17H20N4O (M)<+> 296,1637, målt 296,1652.
EKSEMPEL 91
2- {[2-(fenoksymetyl)benzyl] oksy }-6-(l -piperazinyl)pyrazin, eddiksyresalt Utgangsmaterialer: 2-klor-6-(l-piperazinyl)pyrazin og 2-fenoksymetylbenzylalkohol<*>. Fragment-masseanalyse underbygger den oppgitte struktur. Renhet 90% (HPLC).
HRMS m/z beregnet for C22H24N4O2 (M)<+> 376,1899, målt 376,1889. <*> Fremstilt ved reduksjon av 2-fenoksymetylbenzosyre med litiumaluminiumhydrid i THF, J. Chem. Soc. 1954,2819.
EKSEMPEL 92
2-(2-cykloheksyletoksy)-6-(l -piperazinyl)pyrazin, eddiksyresalt Utgangsmaterialer: 2-klor-6-(l-piperazinyl)pyrazin og 2-cykloheksyletanol. Fragment-masseanalyse underbygger den oppgitte struktur. Renhet 90% (HPLC).
HRMS m/z beregnet for CÆeW (M)<+> 290,2107, målt 290,2109.
EKSEMPEL 93
2-[2-(2-aminokinolin-8-yloksy)etoksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin, eddiksyresalt Utgangsmaterialer: 2-klor-6-(l-piperazinyl)pyrazin og 2-(2-aminokinolin-8-yloksy)etanol<*>. Fragment-masseanalyse underbygger den oppgitte struktur. Renhet 90%
(HPLC).
HRMS m/z beregnet for Ci9H22N602 (M)<+> 366,1804, målt 366,1791. <*> Fremstilt som beskrevet i WO 00/76984.
EKSEMPEL 94
2- [(3-cy anobenzyl)oksy] -6-(l -piperazinyl)pyrazin
Utgangsmaterialer: 2-klor-6-(l-piperazinyl)pyrazin og 3-cyanobenzylalkohol. Fragment-masseanalyse underbygger den oppgitte struktur. Renhet 90% (HPLC).
HRMS m/z beregnet for CieHnNjO (M)<+> 295,1433, målt 295,1431.
EKSEMPEL 95
2-[(5-fluor-2-metoksybenzyl)oksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin, eddiksyresalt Utgangsmaterialer: 2-klor-6-(l-piperazinyl)pyrazin og (5-fluor-2-metoksyfenyl)metanol.<*> Fragment-masseanalyse underbygger den oppgitte struktur. Renhet 90% (HPLC).
HRMS m/z beregnet for C16H19FN4O2 (M)<+> 318,1492, målt 318,1490. <*> Fremstilt ved reduksjon av 5-fluor-2-metoksybenzaldehyd.
EKSEMPEL 96
2-(l-cyklopentyletoksy)-6-(l-piperazinyl)pyrazin, eddiksyresalt Utgangsmaterialer: 2-klor-6-(l-piperazinyl)pyrazinog 1-cyklopentyletanol. Den generelle fremgangsmåte ble fulgt, bortsett fra at dioksan ble brukt som løsningsmiddel og at reaksjonsblandingen ble oppvarmet i et forseglet rør med mikrobølger ved 160°C i 20 minutter. Fragment-masseanalyse underbygger den oppgitte struktur. Renhet 90%
(HPLC).
HRMS m/z beregnet for C15H24N4O (M)<+> 276,1950, målt 276,1955.
EKSEMPEL 97
2-[(2,5-difluorbenzyl)oksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin, maleat Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 2, med utgangspunkt i 2-klor-6-[(2,5-difluorbenzyl)oksy]pyrazin (3,43 g, 13,4 mmol; fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 1, med utgangspunkt i 2,5-difluorbenzylalkohol), piperazin (3,51 g, 40,7 mmol) og K2CO3 (1,94 g, 14,0 mmol) bortsett fra at den siste filtreringen gjennom alumina ble utelatt. Utbyttet av den frie basen av tittelforbindelsen var 2,84 g (69%) som ble oppnådd i form av en olje. Den frie basen ble omdannet til maleatsaltet. Renhet 100% (HPLC).
MS m/z 306 (M)<+>. HRMS m/z beregnet for Ci5Hi6N40 (M)<+> 306,1292, målt 306,1297.
EKSEMPEL 98
2-[(3-dimetylaminobenzyl)oksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 2, med utgangspunkt i 2-klor-6-[(3-dimetylaminobenzyl)oksy]pyrazin (3,04 g, 11,5 mmol; fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 1 med utgangspunkt i 3-dimetylaminobenzylalkohol), piperazin (3,08 g, 35,7 mmol) og K2CC«3 (1,59 g, 11,5 mmol), bortsett fra at den siste filtreringen gjennom alumina ble utelatt. Utbyttet av tittelforbindelsen var 2,06 g (57%) som ble oppnådd i form av en beige farget olje som ble fast ved nedkjøling. Renhet 98% (HPLC).
MS m/z 313 (M)<+.> HRMS m/z beregnet for C17H23N5O (M)<+> 313,1903, målt 313,1910.
EKSEMPEL 99
2-[{4-(2-pyridinyl)benzyl}oksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 2, med utgangspunkt i 2-klor-6-[{4-(2-pyridinyl)benzyl}oksy]pyrazin (2,73 g, 9,16 mmol; fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 1 med utgangspunkt i 4-(2-pyridinyl)benzylalkohol<*>), piperazin (2,41 g, 27,9 mmol) og K2CO3 (1,33 g, 9,62 mmol), bortsett fra at den siste filtreringen gjennom alumina ble utelatt. Utbyttet av tittelforbindelsen var 2,06 g (65%) som ble oppnådd i form av en beige farget olje som ble fast ved nedkjøling. Renhet 100% (HPLC).
MS m/z 347 (M)<+>. HRMS m/z beregnet for C20H21N5O (M)<+> 347,1746, målt 347,1749.
<*> Fremstilt ved reduksjon (NaBIL;) av 4-(2-pyridyl)benzaldehyd.
EKSEMPEL 100
2-[(2-fluorbenzyl)oksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin, maleat
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 2, med utgangspunkt i 2-klor-6-[(2-fluorbenzyl)oksy]pyrazin (3,68 g, 15,4 mmol; fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 1, med utgangspunkt i 2-fluorbenzylalkohol), piperazin (4,06 g, 47,1 mmol) og K2CO3 (2,24 g, 16,2 mmol) bortsett-fra at den siste filtreringen gjennom alumina ble utelatt. Utbyttet av den frie basen av tittelforbindelsen var 3,28 g (74%) som ble oppnådd i form av en olje. Den frie basen ble omdannet til maleatsaltet. Renhet 100% (HPLC).
MS m/z 288 (M)<+.> HRMS m/z beregnet for C5H17FN4O (M)<+> 288,1386, målt 288,1378.
EKSEMPEL 101
2-(benzo[b]tiofen-3-ylmetoksy)-6-(l-piperazinyl)pyrazin, maleat Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 2, med utgangspunkt i 2-klor-6-(benzo[b]tiofen-3-ylmetoksy)pyrazin (2,88 g, 10,4 mmol; fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 1 med utgangspunkt i benzo[b]tiofen-3-metanol), piperazin (2,73 g, 31,7 mmol) og K2C03 (1,51 g, 10,9 mmol), bortsett fra at den siste filtreringen gjennom alumina ble utelatt. Utbyttet av den frie basen av tittelforbindelsen var 2,34 g (69%) som ble oppnådd i form av en beige farget olje. Den frie basen ble omdannet til maleatsaltet. Renhet 99% (HPLC).
MS m/z 326 (M)<+>. HRMS m/z beregnet for Ci7Hi8N4OS (M)<+> 326,1201, målt 326,1207.
EKSEMPEL 102
2-(3-fenoksytiofen-2-ylmetoksy)-6-(l-piperazinyl)pyrazin, maleat Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 2, med utgangspunkt i 2-klor-6-(3-fenoksytiofen-2-ylmetoksy)pyrazin (2,83 g, 8,88 mmol; fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 1 med utgangspunkt i (3-fenoksy-2-tienyl)metanol], piperazin (2,33 g, 27,1 mmol) og K2CO3 (1,29 g, 9,3 mmol), bortsett fra at den siste filtreringen gjennom alumina ble utelatt. Utbyttet av den frie basen av tittelforbindelsen var 1,80 g (55%) som ble oppnådd i form av en beige farget olje. Den frie basen ble omdannet til maleatsaltet. Renhet 98% (HPLC).
MS m/z 368 (M)<+>. HRMS m/z beregnet for C19H20N4O2S (M)<+> 368,1307, målt 368,1306.
EKSEMPEL 103
2- [5-(2-py ridinyl)tiofen-2-ylmetoksy)] -6-(l -piperazin yl)pyrazin, maleat Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 2, med utgangspunkt i 2-klor-6-[5-(2-pyridinyl)tiofen-2-ylmetoksy)pyrazin (2,17 g, 7,13 mmol; fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 1 med utgangspunkt i 5-(pyridin-2-yl)tiofen-2-metanol], piperazin (1,84 g, 21,4 mmol) og K2CO3 (0,99 g, 7,1 mmol), bortsett fra at den siste filtreringen gjennom alumina ble utelatt. Utbyttet av den frie basen av tittelforbindelsen var 1,66 g (66%) som ble oppnådd i form av en beige farget olje. Den frie basen ble omdannet til maleatsaltet. Renhet 100% (HPLC).
MS m/z 353 (M)<+.> HRMS m/z beregnet for Ci8Hi9N5OS (M)<+> 353,1310, målt 353,1307.
EKSEMPEL 104
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 2, med utgangspunkt i 2-klor-6-[2-(5-metyl-2-fenyloksazol-4-yl)etoksy]pyrazin (2,90 g, 9,18 mmol; fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 1 med utgangspunkt i 2-(5-metyl-2-fenyloksazol-4-yl)etanol, piperazin (2,37 g, 27,6 mmol) og K2C03 (1,27 g, 9,19 mmol), bortsett fra at den siste filtreringen gjennom alumina ble utelatt. Utbyttet av tittelforbindelsen var 2,09 g (62%) som ble oppnådd i form av en lysegul olje som ble fast ved nedkjøling. Renhet 100% (HPLC).
MS m/z 365 (M)<+>. HRMS m/z beregnet for C20H23N5O2 (M)<+> 365,1852, målt 365,1855.
EKSEMPEL 105
2-[2-(2,6-difluorfenyl)etoksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin, maleat Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 2, med utgangspunkt i 2-klor-6-[l-(2,6-difluorfenyl)etoksy]pyrazin (3,20 g, 11,8 mmol;
fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 1 med utgangspunkt i 2,6-difluor-a-metylbenzylalkohol, piperazin (3,05 g, 35,4 mmol) og K2CO3 (1,63 g, 11,8 mmol), bortsett fra at den siste filtreringen gjennom alumina ble utelatt. Utbyttet av den frie basen av tittelforbindelsen var 2,95 g (78%) som ble oppnådd i form av en beige farget olje. Den frie basen ble omdannet til maleatsaltet. Renhet 100% (HPLC).
MS m/z 320 (M)<+>. HRMS m/z beregnet for CieHigFjrø (M)<+> 320,1449, målt 320,1447.
EKSEMPEL 106
2-(2-naftalen-2-yletoksy)-6-(l-piperazinyl)pyrazin, maleat
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 2, med utgangspunkt i 2-klor-6-(2-naftalen-2-yletoksy)pyrazin (2,73 g, 9,60 mmol; fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 1 med utgangspunkt i 2-naftalenetanol), piperazin (2,89 g, 33,5 mmol) og K2C03 (1,39 g, 10,1 mmol), bortsett fra at den siste filtreringen gjennom alumina ble utelatt. Utbyttet av den frie basen av tittelforbindelsen var 2,63 g (82%) som ble oppnådd i form av en beige farget olje. Den frie basen ble omdannet til maleatsaltet. Renhet 99% (HPLC).
MS m/z 334 (M)<+>. HRMS m/z beregnet for C20H22N4O (M)<+> 334,1794, målt 334,1794.
EKSEMPEL 107
2-[3-(naftalen-2-yloksy)propoksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin, maleat Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 2, med utgangspunkt i 2-klor-6-[3-(naftalen-2-yloksy)propoksy]pyrazin (2,24 g, 7,12 mmol; fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 1 rned utgangspunkt i 3-(naftalen-2-yloksy)propan-l-ol<*>), piperazin (1,90 g, 22,1 mmol) og K2C03 (1,03 g, 7,45 mmol), bortsett fra at den siste filtreringen gjennom alumina ble utelatt. Utbyttet av den frie basen av tittelforbindelsen var 1,10 g (42%) som ble oppnådd i form av en lys beige farget olje. Den frie basen ble omdannet til maleatsaltet. Renhet 100% (HPLC).
MS m/z 364 (M)<+>. HRMS m/z beregnet for C21H24N4O2 (M)<+> 364,1899, målt 364,1895.
<*> Beskrevet i J. Am. Chem. Soc. 1929, 51,3417 og ibid. 1954, 76, 56.
EKSEMPEL 108
2-(4-fenyletynyltiofen-2-ylmetoksy)-6-(l-piperazinyl)pyrazin, maleat Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 2, med utgangspunkt i 2-klor-6-(4-fenyletynyltiofen-2-ylmetoksy)pyrazin (2,05 g, 6,28
mmol; fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 1 med utgangspunkt i 4-(fenyletynyl)tiofen-2-metanol<*>), piperazin (1,62 g, 18,8 mmol) og K2CO3 (0,89 g, 6,4 mmol), bortsett fra at den siste filtreringen gjennom alumina ble utelatt. Utbyttet av den frie basen av tittelforbindelsen var 1,80 g (76%) som ble oppnådd i form av en lys beige farget olje. Den frie basen ble omdannet til maleatsaltet. Renhet 100% (HPLC).
MS m/z 376 (M)<+.> HRMS m/z beregnet for C21H20N4OS (M)<+> 376,1358, målt 376,1351.
<*> Fremstilt ved reduksjon (NaBH4) av 4-(fenyletynyl)tiofen-2-karboksaldehyd.
EKSEMPEL 109
2-(l -cyklopropyletoksy)-6-(l -piperazinyl)pyrazin, maleat
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 2, med utgangspunkt i 2-klor-6-(l-cyklopropyletoksy)pyrazin (2,38 g, 12,0 mmol; fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 1 med utgangspunkt i a-metylcyklopropanmetanol), piperazin (3,60 g, 41,8 mmol) og K2CO3 (1,75 g, 12,7 mmol), bortsett fra at den siste filtreringen gjennom alumina ble utelatt. Utbyttet av den frie basen av tittelforbindelsen var 2,05 g (69%) som ble oppnådd i form av en fargeløs olje. Den frie basen ble omdannet til maleatsaltet. Renhet 100% (HPLC).
MS m/z 248 (M)<+>. HRMS m/z beregnet for Ci3H2oN4OS (M)<+> 248,1637, målt 248,1636.
EKSEMPEL 110
2-[2-(6-metoksynaftalen-2-yloksy)etoksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 2, med utgangspunkt i 2-klor-6-[2-(6-metoksynaftalen-2-yloksy)etoksy]pyrazin (0,94 g, 2,8 mmol; fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 1, med utgangspunkt i 2-(6-metoksynaftalen-2-yloksy)etanol<*>], piperazin (1,00 g, 11,6 mmol) og K2CO3 (0,50 g, 3,6 mmol), bortsett fra at den siste filtreringen gjennom alumina ble utelatt. Utbyttet av tittelforbindelsen var 0,52 g (48%) som ble oppnådd i form av et beige farget faststoff. Renhet 100% (HPLC).
MS m/z 380 (M)<+>. HRMS m/z beregnet for C21H24N4O3 (M)<+> 380,1848, målt 380,1845.
<*> Fremstilt fra 6-metoksy-2-naftol og etylenkarbonat i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 134, Trinn 1 i WO 00/76984. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer. Ren 2-(6-metoksynaftalen-2-yloksy)etanol ble oppnådd ved omkrystallisering fra MeOH/CHCVn-heksan.
EKSEMPEL 111
2- [2-(7-metoksynaftalen-2-yloksy)etoksy]-6-(l -piperazinyl)pyrazin Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 2, med utgangspunkt i 2-klor-6-[2-(7-metoksynaftalen-2-yloksy)etoksy]pyrazin (1,19 g, 3,60 mmol; fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 1 med utgangspunkt i 2-(7-metoksynaftalen-2-yloksy)etanol<*>], piperazin (1,25 g, 14,5 mmol) og K2CO3 (0,60 g, 4,3 mmol), bortsett fra at den siste filtreringen gjennom alumina ble utelatt. Utbyttet av tittelforbindelsen var 0,98 g (71%) som ble oppnådd i form av en olje som ble fast ved nedkjøling. Renhet 100% (HPLC).
MS m/z 380 (M)<+>. HRMS m/z beregnet for C21H24N4O3 (M)<+> 380,1848, målt 380,1851.
<*> Fremstilt fra 7-metoksy-2-naftol og etylenkarbonat i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 134, Trinn 1, i WO 00/76984. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer. Ren 2-(7-metoksynaftalen-2-yloksy)etanol ble oppnådd etter kolonnekromatografi på silikagel ved bruk av n-heksan/etylacetat (6:4) som elueringsmiddel.
EKSEMPEL 112
2-[5-(4-klorfenyl)-2-metylfuran-3-ylmetoksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 2, med utgangspunkt i 2-klor-6-[5-(4-klorfenyl)-2-metylfuran-3-ylmetoksy]pyrazin (3,14 g, 9,39 mmol; fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 1 med utgangspunkt i 5-(4-klorfenyl)-3-hydroksymetyl-2-metylfuran), piperazin (2,47 g, 28,6 mmol) og K2C03 (1,36 g, 9,86 mmol), bortsett fra at den siste filtreringen gjennom alumina ble utelatt. Utbyttet av tittelforbindelsen var 2,11 g (58%) som ble oppnådd i form av et beige farget faststoff. Renhet 100% (HPLC).
MS m/z 384 (M)<+>. HRMS m/z beregnet for C20H21CIN4O2 (M)<+> 384,1353, målt 384,1357.
EKSEMPEL 113
2-(l H-indol-4-ylmetoksy)-6-(l -piperazinyl)pyrazin, maleat Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 2, med utgangspunkt i 2-klor-6-(lH-indol-4-ylmetoksy)pyrazin (0,486 g, 1,87 mmol; fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 1 med utgangspunkt i (1H-indol-4-yl)metanol<*>), piperazin (0,491 g, 5,71 mmol) og K2C03 (0,272 g, 1,96 mmol), bortsett fra at den siste filtreringen gjennom alumina ble utelatt. Utbyttet av den frie basen av tittelforbindelsen var 0,198 g (34%) som ble oppnådd i form av en olje. Den frie basen ble omdannet til maleatsaltet. Renhet 100% (HPLC).
MS m/z 309 (M)<+>. HRMS m/z beregnet for Ci7H19N50 (M)<+> 309,1590, målt 309,1582.
<*> Reaksjonen ble utført ved bruk av (lH-indol-4-yl)metanol (0,712 g, 4,84 mmol), K-t-BuO (0,517 g, 4,61 mmol) og 2,6-diklorpyrazin (0,687 g, 4,61 mmol).
EKSEMPEL 114
2-(2-fenylpropoksy)-6-(l -piperazinyl)pyrazin, maleat
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 2, med utgangspunkt i 2-klor-6-(2-fenylpropoksy)pyrazin (2,39 g, 9,61 mmol; fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 1 med utgangspunkt i 2-fenyl-2-propanol), piperazin (2,90 g, 3,36 mmol) og K2CO3 (1,40 g, 10,1 mmol), bortsett fra at . den siste filtreringen gjennom alumina ble utelatt. Utbyttet av den frie basen av tittelforbindelsen var 1,66 g (58%) som ble oppnådd i form av en fargeløs olje. Den frie basen ble omdannet til maleatsaltet. Renhet 99% (HPLC).
HRMS m/z beregnet for C17H22N4O (M)<+> 298,1794, målt 298,1795.
EKSEMPEL 115
2-[2-(2-metoksyfenyl)etoksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin, maleat
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 2, med utgangspunkt i 2-klor-6-[2-(2-metoksyfenyl)etoksy]pyrazin (0,967 g, 3,65 mmol; fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 1 med utgangspunkt i 2-metoksyfenetylalkohol), piperazin (0,913 g, 10,6 mmol) og K2C03 (0,505 g, 3,65 mmol). Utbyttet av den frie basen av tittelforbindelsen var 0,63 g (55%) som ble oppnådd i form av en fargeløs olje. Den frie basen ble omdannet til maleatsaltet. Renhet 100% (HPLC).
MS m/z 314 (M)<+>. HRMS m/z beregnet for C17H22N4O2 (M)<+> 314,1743, målt 314,1750. EKSEMPEL 116
2-[2-(3-metoksyfenyl)etoksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 2, med utgangspunkt i 2-klor-6-[2-(3-metoksyfenyl)etoksy]pyrazin (1,12 g, 4,23 mmol; fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 1 med utgangspunkt i 3-metoksyfenetylalkohol), piperazin (1,06 g, 12,3 mmol) og K2CO3 (0,585 g, 4,23 mmol). Utbyttet av tittelforbindelsen var 0,91 g (69%) som ble oppnådd i form av en lys beige olje.
HRMS m/z beregnet for C17H22N4O2 (M)<+> 314,1743, målt 314,1759. Anal.
(C17H22N402)C,H,N.
EKSEMPEL 117
2-[(2-fenoksybenzyl)oksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin, maleat
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 2, med utgangspunkt i 2-klor-6-[(2-fenoksybenzyl)oksy]pyrazin (0,981 g, 3,14 mmol; fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 1 med utgangspunkt i 2-fenoksybenzylalkohol), piperazin (0,784 g, 9,10 mmol) og K2C03 (0,434 g, 3,14 mmol), bortsett fra at den siste filtreringen gjennom alumina ble utelatt. Utbyttet av den frie basen av tittelforbindelsen var 0,80 g (70%) som ble oppnådd i form av en fargeløs olje. Den frie basen ble omdannet til maleatsaltet.
Anal. (C2iH22N402 • C4H404), C, H, N.
EKSEMPEL 118
2-benzylamino-4-(l-piperazinyl)pyrimidin, hydroklorid
Trinn 1: 2- benzvlamino- 4-[ 1 -( 4- tert- butoksvkarbonvl) piperazinyl1pyrimidin
En blanding av 2-klor-4-[l-(4-tert-butoksykarbonyl)piperazinyl]pyrimidin (fremstilt i Eksempel 33, Trinn 1; 1,80 g, 6,02 mmol), benzylamin (10 ml, stort overskudd) og kaliumkarbonat (0,91 g. 6,62 mmol) ble omrørt i 50 ml propionitril ved 110°C i 1,5 time. Blandingen ble hellet i vann (200 ml) og hensatt over natten. Tittelforbindelsen ble samlet, vasket med vann + 10% metanol og tørket. Utbytte: 2,08 g (94%). Renhet > 90% (HPLC).
HRMS m/z beregnet for C2oH27N502 (M)<+> 369,2165, målt 369,2152.
Trinn 2: 2- benzvlamino- 4-( 1 - piperazinvDp vrimidin. hvdroklorid
En løsning av 2-benzylamino-4-[l-(4-tert-butoksykarbonyl)piperazinyl]pyirmidin (37 mg, 0,10 mmol) i en blanding av metyl-tert-butyleter (3 ml) og metanol (1 ml) ble tilsatt 4,0M HC1 i dioksan (1 ml). Reaksjonsblandingen ble ristet over natten. Metyl-tert-butyleter (2 ml) ble tilsatt. Tittelforbindelsen ble samlet i form av et hvitt faststoff. Utbytte: 29 mg (95%). Renhet >90% (HPLC).
MS m/z 270 (M+H)<+>.
EKSEMPEL 119
(2R)-l-[6-{(2-klorbenzyl)sulfanyl}-2-pyrazinyl]-2-metylpiperazin, hydroklorid Na-t-BuO (8,7 mmol, 0,84 g) ble satt til en løsning av 2-klorbenzyltiol (5,7 mmol, 0,90 g) i tørr DMF (25 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. (2R)-1- (6-klor-2-pyrazinyl)-2-metylpiperazin (0,92 g, 4,34 mmol; fremstilt i Eksempel 62,
Trinn 2) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 70°C i 2 timer. Blandingen ble filtrert gjennom en propp av silika, og løsningsmiddelet ble avdampet fra filtratet ved redusert trykk. Det brune residuet ble kromatografert over silikagel ved bruk av CHCb/MeOH/vandig NH3 90/10/0,25 som elueringsmiddel. Dette ga den frie basen av tittelforbindelsen i form av en gul olje. Den frie basen ble utfelt i form av HCl-saltet med HCl/eter, hvilket ga 1,10 g (68%) av tittelforbindelsen i form av lysegule krystaller. Renhet 98% (HPLC).
HRMS m/z beregnet for Ci6H,9CrN4S (M)<+> 334,1019, målt 334,1036.
EKSEMPEL 120
2- (3-tienylmetoksy)-6-(l-piperazinyl)pyrazin
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 20 med utgangspunkt i 3-tiofenmetanol (6,05 g, 53,0 mmol), K-t-BuO (0,897 g, 7,99 mmol) og 6-klor-2-(l-piperazinyl)pyrazin (0,845 g, 4,25 mmol: fremstilt i Eksempel 13, Trinn 2). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 105°C i 7,5 time. Etter kromatografi på silika ble løsningsmidlene avdampet. Den gjenværende olje ble oppløst i etylacetat og filtrert gjennom en kort propp av alumina (5x3 cm) ved bruk av eter/MeOH (96:4) som elueringsmiddel. Løsningsmiddelfjerning under vakuum ga 0,76 g (64%) av tittelforbindelsen i form av en fargeløs olje.
HRMS m/z beregnet for Ci3H16N4OS (M)<+> 276,1045, målt 276,1037. Anal.
(C,3Hi6N4OS • 0,25 H20) C, H, N.
EKSEMPEL 121
2-(3-fenoksypropoksy)-6-(l-piperazinyl)pyrazin, maleat
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 2,
med utgangspunkt i 2-klor-6-(3-fenoksypropoksy)pyrazin (1,04 g, 3,93 mmol; fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 1 med utgangspunkt i 3-fenoksy-l-propanol), piperazin (0,981 g, 11,4 mmol) og K2C03 (0,543 g, 3,93 mmol). Etter kromatografi på silika ble løsningsmidlene avdampet. Det halvfaste residuet (0,83 g) ble oppløst i CHC13 og filtrert. Den klare løsningen ble konsentrert under vakuum og den resulterende frie basen av tittelforbindelsen ble omdannet til maleatsaltet. Utbytte: 0,90 g(53%).
HRMS m/z beregnet for C,7H22N402 (M)<+> 314,1743, målt 314,1728. Anal. (Ci7H22N402 C4H404) C, H, N.
EKSEMPEL 122
2-{[4-(benzyloksy)benzyl]oksy}-6-(l-piperazinyl)pyrazin
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 2, med utgangspunkt i 2-klor-6-{[4-(benzyloksy)benzyl]oksy}pyrazin (1,15 g, 3,52 mmol; fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 1 med utgangspunkt i 4-benzyloksybenzylalkohol), piperazin (0,894 g, 10,4 mmol) og K2C03 (0,486 g, 3,52 mmol). Utbyttet av tittelforbindelsen var 0,57 g (43%) som ble oppnådd i form av en fargeløs, viskøs olje som ble fast ved henstand. Fragment-masseanalyse underbygger den oppgitte struktur.
HRMS m/z beregnet for C22H24N402 (M)+ 376,1899, målt 376,1892.
EKSEMPEL 123
2-(n-heksyloksy)-6-(l-piperazinyl)pyrazin
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 2, med utgangspunkt i 2-klor-6-(n-heksyloksy)pyrazin (1,54 g, 7,17 mmol; fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 1 med utgangspunkt i n-heksanol), piperazin (1,90 g, 22,1 mmol) og K2C03 (0,99 g, 7,16 mmol). Utbyttet av tittelforbindelsen var 1,21 g (64%) som ble oppnådd i form av en fargeløs olje.
HRMS m/z beregnet for C14H24N4S (M)<+> 264,1950, målt 264,1953. Anal. (C14H24N4O)
C, H, N.
EKSEMPEL 124
2-(propargyloksy)-6-(l-piperazinyl)pyrazin, maleat
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 2, med utgangspunkt i 2-klor-6-(propargyloksy)pyrazin (1,70 g, 10,1 mmol; fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 50, Trinn 1 med utgangspunkt i propargylalkohol), piperazin (1,91 g, 22,2 mmol) og K2CO3 (1,39 g, 10,1 mmol), bortsett fra at den siste filtreringen gjennom alumina ble utelatt. Etter gjentatte kromatografikjøringer på silika ble løsningsmidlene avdampet. Utbyttet av den frie basen av tittelforbindelsen var 0,48 g (22%) som ble oppnådd i form av en beige farget olje. Den frie basen ble omdannet til maleatsaltet.
HRMS m/z beregnet for C11H14N4O (M)<+> 218,1168, målt 218,1158. Anal. (C11H14N4O C4H404) C, H, N.
FREMSTILLING AV FARMASØYTISKE PREPARATER
Eksempel: Fremstilling av tabletter
Den aktive forbindelse 1 blandes med ingrediensene 2, 3,4 og 5 i ca. 10 minutter. Deretter tilsettes magnesiumstearat, og den resulterende blanding blandes i ca. 5 minutter og komprimeres til tabletter med eller uten filmovertrekk.
Farmakologiske tester
Den evne en forbindelse ifølge oppfinnelsen har til å binde seg til eller virke ved spesifikke 5-HT-reseptorsubtyper kan bestemmes ved hjelp av in vitro- og in vivo-undersøkelser som er kjent innen teknikkens stand. Den biologiske virkning av forbindelser fremstilt i henhold til eksemplene ble undersøkt ved hjelp av forskjellige tester.
Affinitetsforsøk
5-HT2c-reseptor-affiniteten til forbindelser i henhold til eksemplene ble bestemt i kompetitive eksperimenter hvor evnen til hver enkelt forbindelse i seriefortynning, til å fortrenge H-merket 5-HT som er bundet til membraner fremstilt fra en transfisert (transfectet) HEK293-cellelinje som ga stabil (stably) ekspresjon av det humane 5-HT2c-reseptorprotein, ble bestemt ved hjelp av forsøk som omfatter proksimal scintillasjonsteknologi (Scintillation Proximity Assay technology). Ikke-spesifikk binding ble bestemt ved hjelp av 5 uM mianserin. Resultater som ble oppnådd for eksempler på forbindelser ifølge oppfinnelsen er oppgitt i Tabell 1 nedenfor. Verdier for 5-HT2c-reseptoraffinitet (Kj, nM) var vanligvis i området fra 1 nM til 1500 nM.
Virkningsforsøk
Den agonistvirkning som forbindelsen i henhold til eksemplene har på 5-HT2c-reseptoren ble bestemt ved å måle den evne hver enkelt forbindelse har til å mobilisere intracellulært kalsium i transfiserte (transfected) HEK293-celler som gir stabil (stably) ekspresjon av den humane 5-HT2C-reseptorprotein, ved hjelp av det kalsium-kelerende fluoriserende fargestoff FLUO-3 (Sigma, St. Louis, MO, USA).
Maksimum respons for 5-HT2c-agonister var vanligvis i området fra 20-100%, i forhold til maksimum respons av 5-HT (serotonin) i en konsentrasjon på 1 uM.

Claims (27)

1. Forbindelse med den generelle formel (I): hvor, (i) både X og Y betyr et nitrogen og Z betyr CH, noe som danner et pyrazinderivat, eller (ii) både X og Z betyr CH og Y betyr nitrogen, noe som danner et pyridinderivat, eller (iii) X betyr C-CF3, Z betyr CH og Y betyr nitrogen, noe som danner et 4-trifluormetylpyridinderivat, eller (iv) både Y og Z betyr nitrogen og X betyr CH, noe som danner et pyrimidinderivat, og hvor Ri og R2 er uavhengig av hverandre valgt fra en gruppe A som består av eller fra en gruppe B som består av aryl-Ci-C6-alkyl, aryl-Ci-C6-alkoksy, heteroaryl-C 1 -C6-alkoksy, aryloksy-C2-C6-alkoksy, heteroaryloksy-C2-C6-alkoksy, 1-indanyloksy, 2-indanyloksy, aryloksy, heteroaryloksy, Cs-Cs-alkoksy, C3-C6-alkynyloksy, fluor-C2-C4-alkoksy, C3-Cg-cykloalkyl-Ci-C4-alkoksy, halogen, aryl-Ci-C4-alkyltio, aryl-Ci-C4-alkylamino, heteroaryl og aryl; med det forbehold at: (i) Ri og R2 er forskjellige og er ikke begge valgt fra gruppe A eller gruppe B samtidig; (ii) når formel (I) er et pyrazinderivat, er Ri eller R2 noe annet enn fenylmetyltio, fenyl eller fenyl substituert med halogen; (iii) Ri i formel (I) er halogen, bare når (I) er et pyrazinderivat og når R2 samtidig er 2-metylpiperazin-l-yl, 2-etylpiperazin-l-yl eller trans-2,5-dimetylpiperazin-1-yl; (iv) når formel (I) er et pyrazinderivat og Ri er 4-piperidinyloksy er R2 noe annet enn 3-pyridinylmetoksy, 4-kinolinylmetoksy og 3-(4-pyridinyl)-propoksy; (v) når både X og Z er CH og Y er N i formel (I), noe som danner et pyridinderivat, og Ri er 1-piperazinyl eller 4-metylpiperazin-l-yl, er R2 noe annet enn 2-fenyletyl, benzyloksy, benzylamino, fenyltio, fenoksy, substituert fenoksy, C4-Cg-cykloalkyloksy og C3-C8-cykloalkylmetoksy; (vi) når X er CH og både Z og Y er nitrogen i formel (I), noe som danner et pyrimidinderivat, og R2 er 1-piperazinyl, da er Ri noe annet enn fenoksy, fenyl eller fenyl substituert med brom, og Cs-Cg-alkoksy; (vii) når X er CH og både Z og Y er nitrogen i formel (I), noe som danner et pyrimidinderivat, og Ri er 1-piperazinyl, da er R2 noe annet enn Cs-Cg-alkoksy; og hvor R3erH; R4 er hydrogen eller Ci-4-alkyl; og hvor enhver aryl- eller heteroarylrest, alene eller som en del av en annen gruppe, i Ri eller R2 kan være uavhengig substituert i en eller flere stillinger med CM-alkyl, Ci-4-alkoksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, halogen, -N(R5)(R<5), aryl, aryloksy, aryl-Ci .4-alkyl, aryl-C2-4-alkynyl, heteroaryl, aryl-Ci_4-alkoksy, aryloksy-Ci-4-alkyl, dimetylamino-C2-4-alkoksy; og hvor enhver aryl- eller heteroarylrest som er substituenter på aryl eller heteroaryl, alene eller som en del av en annen gruppe i Ri eller R2, igjen kan være substituert i en eller flere stillinger uavhengig av hverandre med halogen; og der aryl er valgt blant fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl eller dihydroindenyl, og heteroaryl er valgt blant pyridyl, furyl, tienyl, dihydrokromenyl, indolyl, pyrrolyl, tiazolyl, kinolyl, benzodioksolyl, dihydrobenzodioksinyl, benzofuranyl, isokinolyl, benzotienyl eller oksazolyl; og R5 og R6 er, uavhengig av hverandre, hydrogen eller metyl; og farmasøytisk akseptable salter, hydrater, geometriske isomerer, tautomerer, optiske isomerer eller N-oksider derav.
2. Forbindelse i henhold til krav 1, hvor både X og Y betyr nitrogen og Z betyr CH, noe som danner et pyrazinderivat.
3. Forbindelse i henhold til krav 1, hvor både X og Z betyr CH og Y betyr nitrogen, noe som danner et pyridinderivat.
4. Forbindelse i henhold til krav 1, hvor formel (I) betyr et 4-trifluormetylpyridinderivat.
5. Forbindelse i henhold til krav 1, hvor både Y og Z betyr nitrogen og X betyr CH, noe som danner et pyrimidinderivat.
6. Forbindelse i henhold til krav 1, hvor R3 er hydrogen og Ri eller R2 er valgt fra
7. Forbindelse i henhold til krav 1, hvor Ri eller R2 er valgt fra og hvor R3 er hydrogen og R4 er valgt fra hydrogen, metyl eller etyl.
8. Forbindelse i henhold til krav 1, hvor Ri eller R2 er og hvor R3 er hydrogen og R4 er valgt fra hydrogen, metyl eller etyl.
9. Forbindelse i henhold til krav 1, hvor Ri eller R2 er valgt fra
10. Forbindelse i henhold til krav 1, med den generelle formel (II): hvor R2 og R3 er definert som ovenfor; R7 er hydrogen eller CM-alkyl; og hvilken som helst aryl- eller heteroarylrest, alene eller som en del av en annen gruppe i R2 kan være substituert i en eller flere stillinger, fortrinnsvis en eller to, uavhengige av hverandre med CM-alkyl, CM-alkoksy, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, halogen, -N(R5)(R6), aryl, aryloksy, aryl-CM-alkyl, aryl-C2^-alkynyl, heteroaryl, aryl-Ci-4-alkoksy, aryloksy-CM-alkyl, dimetylamino-C2-4-alkoksy; og hvilken som helst aryl- eller heteroarylrest som er substituenter på aryl eller heteroaryl, alene eller som en del av en annen gruppe i R2, kan igjen være substituert i en eller flere stillinger, fortrinnsvis en, uavhengige av hverandre med halogen; R5 og R<5 er definert som ovenfor.
11. Forbindelse i henhold til krav 10, hvor R7 er valgt fra hydrogen, metyl eller etyl.
12. Forbindelse i henhold til krav 10, hvor R7 er metyl og hvor nevnte metyl er bundet til C2-stilling i piperazinringen.
13. Forbindelse i henhold til krav 10, hvor R7 er hydrogen.
14. Forbindelse i henhold til krav 1, som er valgt fra gruppen som består av: 2-(benzyloksy)-6-( 1 -piperazinyl)pyrazin, 2-[(2-metoksybenzyl)oksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin, 2-[(3-metoksybenzyl)oksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin, 2-[(3,5-difluorbenzyl)oksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin, 2-( 1 -naftylmetoksy)-6-( 1 -piperazinyl)pyrazin, 2-( 1 -fenyletoksy)-6-( 1 -piperazinyl)pyrazin, 2-[ 1 -(3-fluorfenyl)etoksy]-6-(l -piperazinyl)pyrazin, 2- [ 1 -(2-metoksyfenyl)etoksy] -6-( 1 -piperazinyl)pyrazin, 2-(3,4-dihydro-2H-kromen-4-yloksy)-6-(l-piperazinyl)pyrazin, 2-(2-fenyletoksy)-6-( 1 -piperazinyl)pyrazin, 2- [(2-fenoksybenzyl)oksy] -6-( 1 -piperazinyl)pyrazin, 2-[2-(3-klorfenyl)etoksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin, 2-[2-(2-metoksyfenyl)etoksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin, 2-[2-(3-metoksyfenyl)etoksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin, 2-[2-(4-metoksyfenyl)etoksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin, 2-[2-(2,5-dimetoksyfenyl)etoksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin, 2- [(2-fenyletyl)sulfanyl] -6-( 1 -piperazinyl)pyrazin, 2-[(5-fluor-2-metoksybenzyl)oksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin, 2-[(3-cyanobenzyl)oksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin, 2- [(2-klorbenzyl)sulfanyl] -6-( 1 -piperazinyl)pyrazin, 2-[2-(4-dimetylaminofenyl)etoksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin, 2- [2-( 1 H-indol-3 -yl)etoksy] -6-( 1 -piperazinyl)pyrazin, 2-[2-( 1 H-indol-1 -yl)etoksy] -6-( 1 -piperazinyl)pyrazin, 4-(benzyloksy)-2-(l-piperazinyl)pyrazin, 4-(benzyloksy)-2-(l -piperazinyl)pyrimidin, 4-[(2-metoksybenzyl)oksy]-2-(l-piperazinyl)pyrimidin, 2- {[3 -(benzyloksy)benzyl]oksy} -4-( 1 -piperazinyl)pyrimidin, 2-benzyl-6-( 1 -piperazinyl)pyrimidin, 2-[(3,5-dimetoksybenzyl)oksy]-6-(l-piperazinyl)pyrimidin, l-[6-(benzyloksy)-2-pyrazinyl]-2-metylpiperazin, 1 - [6-(benzyloksy)-2-pyrazinyl] -2-etylpiperazin, 1- [6-(benzyloksy)-2-pyrazinyl]-trans-2,5-dimetylpiperazin, 2- [2-(2-fluorfenyl)etoksy] -6-( 1 -piperazinyl)pyrazin, 2-(2,3-dihydro-1 H-inden-1 -ylmetoksy)-6-( 1 -piperazinyi)pyrazin, 2-(4-fenoksybutoksy)-6-( 1 -piperazinyl)pyrazin, 2-[(5-fenoksypentyl)oksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin, 2-[(2,5-dimetoksybenzyl)oksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin, 2-{[2-(2-fenyletyl)benzyl]oksy}-6-(l-piperazinyl)pyrazin, (2R)-1 -[6-(benzyloksy)-2-pyrazinyl]-2-metylpiperazin, 2-[2-(2,6-difluorfenoksy)etoksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin, 2-[2-(2-naftyloksy)etoksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin, 2-( 1 -metyl-2-fenyletoksy)-6-( 1 -piperazinyl)pyrazin, 2- {[2-(fenoksymetyl)benzyl] oksy} -6-( 1 -piperazinyl)pyrazin, 2- [(5-fluor-2-metoksybenzyl)oksy] -6-( 1 -piperazinyl)pyrazin, 2-[(2,5-difluorbenzyl)oksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin, 2- [(2-fluorbenzyl)oksy} -6-( 1 -piperazinyl)pyrazin, 2-(benzo[b]tiofen-3-ybnetoksy)-6-(l-piperazinyl)pyrazin, 2-[2-(5-metyl-2-fenyloksazol-4-yl)-etoksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin, 2-[l-(2,6-difluorfenyl)-etoksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin, 2-(2-naftalen-2-yletoksy)-6-( 1 -piperazinyl)pyrazin, 2- [3 -(naftalen-2-yloksy)-propoksy]-6-( 1 -piperazinyl)pyrazin, 2-[2-(7-metoksynaftalen-2-yloksy)etoksy]-6-(l-piperazinyl)pyrazin, 2- [5 -(4-klorfenyl)-2-metylfuran-3 -ylmetoksy] -6-( 1 -piperazinyl)pyrazin, 2-(lH-indol-4-ylmetoksy)-6-(l-piperazinyl)pyrazin, og deres farmakologisk akseptable salter og solvater.
15. Farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse i henhold til hvilket som helst av kravene 1-14 som aktiv forbindelse, sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer.
16. Anvendelse av en forbindelse i henhold til hvilket som helst av kravene 1-14 ved fremstilling av et medikament for forebygging eller behandling av en serotonin-relatert medisinsk tilstand.
17. . Anvendelse i henhold til krav 16, hvor den medisinske tilstanden er relatert til 5-HT2C-reseptoren.
18. Anvendelse i henhold til krav 16, hvor den medisinske tilstanden er en spiseforstyrrelse.
19. Anvendelse i henhold til krav 16, hvor den medisinske tilstanden er overvekt.
20. Anvendelse i henhold til krav 16, hvor den medisinske tilstanden er en hukommelsesforstyrrelse.
21. Anvendelse i henhold til krav 16, hvor den medisinske tilstanden er en forstyrrelse i stemningsleie.
22. Anvendelse i henhold til krav 16, hvor den medisinske tilstanden er en angstlidelse.
23. Anvendelse i henhold til krav 16, hvor den medisinske tilstanden er valgt fra seksuelle dysfunksjoner, epilepsi og urinveislidelser.
24. Anvendelse i henhold til krav 16, hvor den medisinske tilstanden er smerte.
25. Anvendelse i henhold til krav 16, hvor den medisinske tilstanden er en stoffmisbruk.
26. Anvendelse i henhold til krav 16, hvor den medisinske tilstanden er schizofreni.
27. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1, som omfatter å ta en forbindelse med følgende formel hvor (i) både X og Y betyr nitrogen og Z betyr CH, noe som danner et pyrazinderivat, eller (ii) både X og Z betyr CH og Y betyr nitrogen, noe som danner et pyridinderivat, eller (iii) X betyr C-CF3, Z betyr CH og Y betyr nitrogen, noe som danner et 4-trifluormetylpyridinderivat, eller (iv) både Y og Z betyr nitrogen og X betyr CH, noe som danner et pyrimidinderivat, og hvor hver Hal uavhengig er et halogen; og omsette forbindelsen med en eller flere kjemiske reagenser i et eller flere trinn for å fremstille en forbindelse ifølge krav 1.
NO20032252A 2000-11-20 2003-05-19 Piperazinylpyrazinforbindelser som agonist eller antagonist av serotonin 5HT-2-reseptor NO325181B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0004245A SE0004245D0 (sv) 2000-11-20 2000-11-20 Novel compounds and their use
US25350900P 2000-11-28 2000-11-28
PCT/SE2001/002569 WO2002040456A1 (en) 2000-11-20 2001-11-20 Piperazinylpyrazine compounds as agonist or antagonist of serotonin 5ht-2 receptor

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20032252D0 NO20032252D0 (no) 2003-05-19
NO20032252L NO20032252L (no) 2003-07-18
NO325181B1 true NO325181B1 (no) 2008-02-11

Family

ID=26655311

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20032252A NO325181B1 (no) 2000-11-20 2003-05-19 Piperazinylpyrazinforbindelser som agonist eller antagonist av serotonin 5HT-2-reseptor

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP1335907B1 (no)
JP (2) JP4387103B2 (no)
KR (1) KR100846339B1 (no)
CN (1) CN1267424C (no)
AT (1) ATE470662T1 (no)
AU (2) AU2426602A (no)
BR (1) BR0115400A (no)
CA (1) CA2448729A1 (no)
DE (1) DE60142355D1 (no)
HK (2) HK1061855A1 (no)
IL (2) IL155702A0 (no)
MX (1) MXPA03004390A (no)
NO (1) NO325181B1 (no)
NZ (1) NZ525700A (no)
PL (1) PL361690A1 (no)
WO (1) WO2002040456A1 (no)

Families Citing this family (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2441080A1 (en) * 2001-03-23 2002-10-03 Eli Lilly And Company Non-imidazole aryl alkylamines compounds as histamine h3 receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
US6825198B2 (en) * 2001-06-21 2004-11-30 Pfizer Inc 5-HT receptor ligands and uses thereof
MXPA04008097A (es) 2002-02-22 2004-11-26 Upjohn Co Derivados de piridilsulfona como antagonistas del receptor 5-ht.
US7314937B2 (en) 2002-03-21 2008-01-01 Eli Lilly And Company Non-imidazole aryl alkylamines compounds as histamine H3 receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
SE0201544D0 (sv) * 2002-05-17 2002-05-17 Biovitrum Ab Novel compounds and thier use
US6989392B2 (en) 2002-06-18 2006-01-24 Abbott Laboratories 2-Aminoquinolines as melanin concentrating hormone receptor antagonists
CA2485537A1 (en) * 2002-06-19 2003-12-31 Biovitrum Ab Novel compounds, their use and preparation
US7226925B2 (en) 2002-06-19 2007-06-05 Biovitrum Ab Compounds, their use and preparation
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
GB0215775D0 (en) * 2002-07-06 2002-08-14 Astex Technology Ltd Pharmaceutical compounds
MXPA05007485A (es) 2003-01-14 2006-01-30 Arena Pharm Inc Derivados de arilo y heteroarilo 1,2,3-trisubstituidos como moduladores del metabolismo y la profilaxis y tratamiento de trastornos relacionados con ello tales como diabetes e hiperglicemia.
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
JP5015586B2 (ja) * 2003-01-29 2012-08-29 アステランド ユーケイ リミテッド Ｅｐ４受容体アンタゴニスト
CL2004000826A1 (es) * 2003-04-25 2005-03-04 Pfizer Uso de un agonista para el receptor 5-ht2c para preparar un medicamento util en el tratamiento de la incontinencia urinaria provocada por estres, con la condicion de que el agonista no sea 1-[6-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]piperazina (org-129
AR045697A1 (es) 2003-07-14 2005-11-09 Arena Pharm Inc Aril y heteroaril derivados fusionados como moduladores del metabolismo y la prevencion y tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
AU2004274309B2 (en) 2003-09-22 2010-04-08 Msd K.K. Novel piperidine derivative
WO2005033105A2 (en) * 2003-09-30 2005-04-14 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
JP4529116B2 (ja) * 2003-10-16 2010-08-25 東レ・ファインケミカル株式会社 高純度トリチルピペラジン誘導体の製造方法
WO2005053688A1 (en) 2003-11-26 2005-06-16 Alcon, Inc. Substituted furo[2,3-g] indazoles for the treatment of glaucoma
US7338972B1 (en) 2003-12-15 2008-03-04 Alcon, Inc. Substituted 1-alkylamino-1H-indazoles for the treatment of glaucoma
US20080194574A1 (en) * 2003-12-16 2008-08-14 Axxima Pharmaceuticals Ag Pyrazine Derivatives As Effective Compounds Against Infectious Diseases
EP1734963A4 (en) 2004-04-02 2008-06-18 Merck & Co Inc METHOD FOR TREATING PEOPLE WITH METABOLIC AND ANTHROPOMETRIC DISORDER
WO2006022420A1 (ja) 2004-08-25 2006-03-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited 腹圧性尿失禁の予防・治療剤及びそのスクリーニング方法
EP2127676A3 (en) 2004-11-01 2013-09-04 Amylin Pharmaceuticals, LLC Treatment of obesity and related disorders
AU2006228378A1 (en) 2005-03-31 2006-10-05 Pfizer Products Inc. Cyclopentapyridine and tetrahydroquinoline derivatives
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
US8138206B2 (en) 2005-05-30 2012-03-20 Msd. K.K. Piperidine derivative
US20100216758A1 (en) 2005-08-10 2010-08-26 Makoto Ando Pyridone Compounds
EP1922336B1 (en) 2005-08-11 2012-11-21 Amylin Pharmaceuticals, LLC Hybrid polypeptides with selectable properties
EP2330125A3 (en) 2005-08-11 2012-12-12 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid polypeptides with selectable properties
DE602006017712D1 (de) 2005-08-24 2010-12-02 Banyu Pharma Co Ltd Phenylpyridonderivat
WO2007029847A1 (ja) 2005-09-07 2007-03-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 二環性芳香族置換ピリドン誘導体
BRPI0616463A2 (pt) 2005-09-29 2011-06-21 Merck & Co Inc composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
BRPI0617621A2 (pt) 2005-10-21 2011-08-02 Novartis Ag combinação de compostos orgánicos
JPWO2007049798A1 (ja) 2005-10-27 2009-04-30 萬有製薬株式会社 新規ベンゾオキサチイン誘導体
KR101318127B1 (ko) 2005-11-10 2013-10-16 엠에스디 가부시키가이샤 아자 치환된 스피로 유도체
EP2742936A1 (en) 2006-05-16 2014-06-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound and use thereof
WO2008039327A2 (en) 2006-09-22 2008-04-03 Merck & Co., Inc. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20090247560A1 (en) 2006-09-28 2009-10-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diaryl ketimine derivative
MY154869A (en) 2007-01-16 2015-08-14 Ipintl Llc Composition for treating metabolic syndrome
CA2682727C (en) 2007-04-02 2016-03-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Indoledione derivative
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US20100266504A1 (en) 2007-11-15 2010-10-21 Takahiro Matsumoto Condensed pyridine derivative and use thereof
US20110015181A1 (en) 2008-03-06 2011-01-20 Makoto Ando Alkylaminopyridine derivative
WO2009119726A1 (ja) 2008-03-28 2009-10-01 萬有製薬株式会社 メラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用を有するジアリールメチルアミド誘導体
CA2666036C (en) 2008-05-16 2017-09-12 Chien-Hung Chen Novel compositions and methods for treating hyperproliferative diseases
AU2009261248A1 (en) 2008-06-19 2009-12-23 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spirodiamine-diarylketoxime derivative
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
EP2319841A1 (en) 2008-07-30 2011-05-11 Msd K.K. (5-membered)-(5-membered) or (5-membered)-(6-membered) fused ring cycloalkylamine derivative
WO2010047982A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
PE20110852A1 (es) 2008-10-30 2011-11-25 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de orexina de isonicotinamida
AU2009309037A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010075069A1 (en) 2008-12-16 2010-07-01 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives as nicotinic acid receptor agonists
US20110245209A1 (en) 2008-12-16 2011-10-06 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
WO2011071136A1 (ja) 2009-12-11 2011-06-16 アステラス製薬株式会社 線維筋痛症治療剤
CA2786314A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US20130267500A1 (en) 2010-09-01 2013-10-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists in the treatment of disorders ameliorated by reduction of norepinephrine level
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
JP5941916B2 (ja) 2010-09-22 2016-06-29 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｇｐｒ１１９レセプターのモジュレーターおよびそれに関連する障害の処置
MY159058A (en) 2011-02-25 2016-12-15 Merck Sharp & Dohme Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agent
CN103764672A (zh) 2011-03-01 2014-04-30 辛纳吉制药公司 制备鸟苷酸环化酶c激动剂的方法
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
ES2811129T3 (es) * 2011-12-28 2021-03-10 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos de benzaldehído sustituidos y métodos para su uso en el aumento de la oxigenación tisular
US9012450B2 (en) 2011-12-28 2015-04-21 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
CN104363908B (zh) * 2012-05-30 2017-12-22 霍夫曼-拉罗奇有限公司 吡咯烷基杂环类
RU2015106909A (ru) 2012-08-02 2016-09-27 Мерк Шарп И Доум Корп. Антидиабетические трициклические соединения
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EA034922B1 (ru) 2013-03-15 2020-04-07 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
KR101971385B1 (ko) 2013-03-15 2019-04-22 글로벌 블러드 테라퓨틱스, 인크. 헤모글로빈 조정을 위한 화합물 및 이의 용도
US9486494B2 (en) 2013-03-15 2016-11-08 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
ES2864707T3 (es) 2013-03-15 2021-10-14 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos y usos de los mismos para la modulación de la hemoglobina
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
KR102272746B1 (ko) 2013-06-05 2021-07-08 보슈 헬스 아일랜드 리미티드 구아닐레이트 사이클라제 c의 초순수 작용제, 및 이의 제조 및 사용 방법
WO2015066344A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists and compositions and methods of use
CN114181194A (zh) 2014-02-07 2022-03-15 全球血液疗法股份有限公司 一种化合物的结晶多晶型物
CA2959208C (en) 2014-08-29 2023-09-19 Tes Pharma S.R.L. Pyrimidine derivatives and their use as inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconate-epsilon-semialdehyde decarboxylase
JP6895378B2 (ja) 2015-01-06 2021-06-30 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓ１ｐ１受容体に関連する状態の処置方法
EP3939965A1 (en) 2015-06-22 2022-01-19 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline l-arginine salt of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acetic acid for use in sipi receptor-associated disorders
SG11201804647TA (en) 2015-12-04 2018-06-28 Global Blood Therapeutics Inc Dosing regimens for 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
MX2019004321A (es) 2016-10-14 2019-06-12 Tes Pharma S R L Inhibidores de la acido alfa-amino-beta-carboximuconico semialdehido descarboxilasa.
CN110520124A (zh) 2017-02-16 2019-11-29 艾尼纳制药公司 用于治疗原发性胆汁性胆管炎的化合物和方法
US20210052600A1 (en) 2017-12-27 2021-02-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Therapeutic agents for stress urinary incontinence and incotinence of feces
US11014884B2 (en) 2018-10-01 2021-05-25 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin
CN113302189A (zh) 2018-11-20 2021-08-24 Tes制药有限责任公司 α-氨基-β-羧基己二烯二酸半醛去羧酶的抑制剂
EP3924058A1 (en) 2019-02-13 2021-12-22 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
US20220340546A1 (en) * 2019-06-14 2022-10-27 Disarm Therapeutics, Inc. Inhibitors of sarm1
WO2021026047A1 (en) 2019-08-08 2021-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
CN116249697A (zh) 2020-08-18 2023-06-09 默沙东有限责任公司 二环庚烷吡咯烷食欲素受体激动剂

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4954502A (en) * 1988-06-10 1990-09-04 Bristol-Myers Squibb Company 1-indolyalkyl-4-(substituted-pyridinyl)piperazines
IE911774A1 (en) * 1990-06-11 1991-12-18 Akzo Nv Pyridinylpiperazine derivatives
WO1994011363A1 (en) * 1992-11-09 1994-05-26 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha 2-alkoxy-5,6,7,8-tetrahydroquinoxaline derivative, process for producing the same, and use thereof
JPH07300474A (ja) * 1994-05-02 1995-11-14 Asahi Chem Ind Co Ltd テトラハイドロキノキサリン誘導体およびその用途
FR2761071B1 (fr) * 1997-03-20 1999-12-03 Synthelabo Derives de quinolein-2(1h)-one et de dihydroquinolein-2(1h)- one, leur preparation et leur application en therapeutique
GB9718833D0 (en) * 1997-09-04 1997-11-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JP3390744B2 (ja) * 1998-09-22 2003-03-31 山之内製薬株式会社 シアノフェニル誘導体
FR2788772B1 (fr) * 1999-01-26 2001-03-02 Adir Nouveaux composes cyano-indoles inhibiteurs de recapture de serotonine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
NZ513370A (en) * 1999-02-24 2004-02-27 F 3-Phenylpyridine derivatives and their use as NK-1 receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
NO20032252L (no) 2003-07-18
NZ525700A (en) 2004-12-24
CN1479727A (zh) 2004-03-03
KR100846339B1 (ko) 2008-07-15
JP2004532806A (ja) 2004-10-28
PL361690A1 (en) 2004-10-04
EP1335907B1 (en) 2010-06-09
CA2448729A1 (en) 2002-05-23
HK1061855A1 (en) 2004-10-08
JP2009280587A (ja) 2009-12-03
BR0115400A (pt) 2003-09-30
HK1099292A1 (en) 2007-08-10
DE60142355D1 (de) 2010-07-22
ATE470662T1 (de) 2010-06-15
IL155702A (en) 2010-05-31
WO2002040456A1 (en) 2002-05-23
IL155702A0 (en) 2003-11-23
AU2002224266B2 (en) 2007-05-24
NO20032252D0 (no) 2003-05-19
JP4387103B2 (ja) 2009-12-16
EP1335907A1 (en) 2003-08-20
MXPA03004390A (es) 2004-05-14
CN1267424C (zh) 2006-08-02
AU2426602A (en) 2002-05-27
KR20030060947A (ko) 2003-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO325181B1 (no) Piperazinylpyrazinforbindelser som agonist eller antagonist av serotonin 5HT-2-reseptor
US6593330B2 (en) Compounds and their use
AU2002224266A1 (en) Piperazinylpyrazine compounds as agonist or antagonist of serotonin 5HT-2 receptor
AU777276B2 (en) Novel compounds, their use and preparation
US6465467B1 (en) Certain aryl-aliphatic and heteroaryl-aliphatic piperazinyl pyrazines and their use in the treatment of serotonin-related diseases
AU2003228196B2 (en) Novel compounds and their use
CA2449899C (en) Piperazinylpyrazines compounds as antagonists of serotonin 5-ht2 receptor
CN101035533B (zh) 抗精神***症的双重nk1/nk3拮抗剂
KR20020082229A (ko) 아데노신 수용체 조절인자
AU2011249167A1 (en) Picolinamide and pyrimidine-4-carboxamide compounds, process for preparing and pharmaceutical composition comprising the same
US20050171131A1 (en) Diaminopyrimidine derivatives as growth hormone secrectgogue receptor (GHS-R) antagonists
TW200404067A (en) New compounds
KR20140138654A (ko) 트리아지논 화합물 및 t형 칼슘채널 저해제
NZ503604A (en) 2-substituted 1,2-benzoisothiazole derivatives and their use as serotonin antagonists (5-ht1a, 5-ht1b and 5-ht1d)
NZ536688A (en) Piperazinylpyrazine compounds as agonists or antagonists of serotonin 5HT-2 receptors
JP2003502317A (ja) 新規化合物、その使用および製造
TWI291958B (en) Pyrazinyl-piperazine compounds, their use in the treatment of serotonin related diseases, and their preparation
AU2004202227A1 (en) Novel compounds, their use and preparation

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees