NO324852B1

NO324852B1 - Soft gelatin capsules and their preparation

Info

Publication number: NO324852B1
Application number: NO20020628A
Authority: NO
Inventors: Werner Brox; Horst Zande; Armin Meinzer
Original assignee: Scherer Gmbh R P
Priority date: 1993-09-28
Filing date: 2002-02-08
Publication date: 2007-12-17
Also published as: NO20020628L; NO20020628D0

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører væskefylte mykgelatinkapsler, hvor en flytende blanding inneholdende cyklosporin A er innkapslet i en gelatinsammensetning. Oppfinnelsen vedrører videre en fremgangsmåte for fremstilling av slike myke gelatinkapsler. The present invention relates to liquid-filled soft gelatin capsules, where a liquid mixture containing cyclosporine A is encapsulated in a gelatin composition. The invention further relates to a method for producing such soft gelatin capsules.

Foreliggende søknad er avdelt fra NO 19943563. The present application has been issued from NO 19943563.

Enkelte farmakologisk aktive substanser kan ha biofarmasøytiske og/eller fysisk-kjemiske egenskaper som gjør at det er vanskelig å forme dem til kommersielt aksepterbare formuleringer. Slike substanser kan imidlertid passende administreres i flytende form, for eksempel i et komplekst bærermedium dannet av en rekke komponenter. Oppløsningsmidler som 1,2-propylenglykol og dimetylisosorbid har et stort potensiale som slike bærermedier. Bæreren kan være utformet til å danne en emulsjon i maven, noe som derved forenkler absorpsjon av en farmakologisk aktiv substans. Bæreren må prepareres nøyaktig og selv små variasjoner i sammensetningen kan ikke tolereres uten at systemet forstyrres irreversibelt og dets fordelaktige egenskaper ødelegges. Således kan de oppløsende egenskaper til kapselfyllmaterialet forandres og den aktive substans presipitere. Denne presipiteringsprosess kan være irreversibel og pasienten derved underdoseres. Emulgeringsegenskapene til kapselfyllmaterialet kan forandres og ved administrering vil det ikke dannes noen emulsjon i maven og den farmakologisk aktive substans blir ikke absorbert korrekt eller på reproduserbar måte. Certain pharmacologically active substances may have biopharmaceutical and/or physicochemical properties that make it difficult to shape them into commercially acceptable formulations. However, such substances can conveniently be administered in liquid form, for example in a complex carrier medium formed from a number of components. Solvents such as 1,2-propylene glycol and dimethyl isosorbide have great potential as such carrier media. The carrier can be designed to form an emulsion in the stomach, which thereby facilitates absorption of a pharmacologically active substance. The carrier must be prepared precisely and even small variations in composition cannot be tolerated without irreversibly disrupting the system and destroying its beneficial properties. Thus, the dissolving properties of the capsule filling material can be changed and the active substance precipitated. This precipitation process can be irreversible and the patient is thereby underdosed. The emulsifying properties of the capsule filling material can be changed and upon administration no emulsion will be formed in the stomach and the pharmacologically active substance will not be absorbed correctly or in a reproducible manner.

Innkapsling av slike flytende formuleringer i myke gelatinkapsler kan gi en svært passende måte for administrering av slike farmakologisk aktive substanser. Fremstillingen av kommersielt tålbare myke gelatinkapsler fylt med væske er imidlertid full av problemer som begrenser gyldigheten av denne fremgangsmåte. Under fremstilling dannes således kapselskallet fra våte gelatinbånd og de oppnådde våte kapsler tørkes. Under dette trinn, eller til og med etterpå, har man funnet at komponenter i kapselfyllmaterialet kan vandre inn i kapselskallet og vice versa, noe som derved forandrer sammensetningen til kapselfyllmaterialet, i det minste i grenseområdet nær grenseflaten mellom kapselfyllmaterialet og kapselskallet, med det resultat at de fordelaktige egenskaper til kapselfyllmaterialet går tapt. Encapsulation of such liquid formulations in soft gelatin capsules may provide a very convenient way of administering such pharmacologically active substances. However, the production of commercially acceptable liquid-filled soft gelatin capsules is fraught with problems that limit the validity of this method. During manufacture, the capsule shell is thus formed from wet gelatin bands and the obtained wet capsules are dried. During this step, or even afterwards, it has been found that components of the capsule filling material can migrate into the capsule shell and vice versa, thereby changing the composition of the capsule filling material, at least in the boundary region near the interface between the capsule filling material and the capsule shell, with the result that the beneficial properties of the capsule filling material are lost.

I de senere år er det utviklet mikroemulsjon-forkonsentrater som bærermedier for aktive substanser som er vanskelig oppløselige i vann, og hvor mikroemulsjon-forkonsentratene oppviser en utpreget forbedring i biotilgjengeligheten. Eksempler på slike mikroemulsjon-forkonsentrater er for eksempel beskrevet i GB 2.222.770 A (ekvivalent med DE-A-39 30 928) for den aktive substans cyklosporin. Mikroemulsjon-forkonsentrater består av en hydrofil fase, en lipofil fase og et overflateaktivt middel. Som den hydrofile fase er det uttrykkelig nevnt, og også anvendt i eksemplene, propylenglykol, og mer spesielt 1,2-propylenglykol. GB 2.222.770 A nevner, som en anvendelsesform av mikroemulsjon-forkonsentratene i tillegg til harde gelatinkapsler, også myke gelatinkapsler så vel som andre parenterale eller topisk anvendbare former, se s. 13, linjene 16-25. Man har funnet at mikroemulsjon-forkonsentrater omfattende 1,2-propylenglykol som den hydrofile fase i myke gelatinkapsler er tilbøyelig til å gi vandring av 1,2-propylenglykolet inn i kapselskallet fra kapselfyllmaterialet. Det skjer ikke bare en mykning av kapselskallet, men også en ødeleggelse av mikroemulsjon-forkonsentratene fordi den hydrofile komponent ble fjernet derfra. In recent years, microemulsion pre-concentrates have been developed as carrier media for active substances that are difficult to dissolve in water, and where the microemulsion pre-concentrates show a distinct improvement in bioavailability. Examples of such microemulsion pre-concentrates are for example described in GB 2,222,770 A (equivalent to DE-A-39 30 928) for the active substance ciclosporin. Microemulsion pre-concentrates consist of a hydrophilic phase, a lipophilic phase and a surfactant. As the hydrophilic phase, it is expressly mentioned, and also used in the examples, propylene glycol, and more particularly 1,2-propylene glycol. GB 2,222,770 A mentions, as a form of application of the microemulsion pre-concentrates in addition to hard gelatin capsules, also soft gelatin capsules as well as other parenteral or topically applicable forms, see p. 13, lines 16-25. It has been found that microemulsion pre-concentrates comprising 1,2-propylene glycol as the hydrophilic phase in soft gelatin capsules tend to cause migration of the 1,2-propylene glycol into the capsule shell from the capsule filling material. There is not only a softening of the capsule shell, but also a destruction of the microemulsion pre-concentrates because the hydrophilic component was removed therefrom.

Da propylenglykol, og mer spesielt 1,2-propylenglykol er et godt hydrofilt løsningsmiddel, vil det være ønskelig å anvende dette løsningsmiddel også for fremstillingen av kapselfyllmaterialer. Det er sant at det uten vanskeligheter er mulig å danne slike gelatinkapsler hvor for eksempel glyserol eller sorbitol anvendes som mykner for kapselskallet. Slike myke gelatinkapsler er imidlertid ikke stabile fordi, ettersom tiden går, vil propylenglykol migrere inn i kapselskallet fra kapselfyllmaterialet slik at kapslene svekkes. Videre vil slike myknede kapsler gjennomgå deformasjon, fordi det, på grunn av vandring av noe av oppløsningsmidlet inn i kapselskallet fra kapselfyllmaterialet, vil være et fall i volum og et trykkfall i det indre av kapselen. As propylene glycol, and more particularly 1,2-propylene glycol, is a good hydrophilic solvent, it would be desirable to use this solvent also for the production of capsule filling materials. It is true that it is possible without difficulty to form such gelatin capsules where, for example, glycerol or sorbitol is used as a plasticizer for the capsule shell. However, such soft gelatin capsules are not stable because, over time, propylene glycol will migrate into the capsule shell from the capsule filling material, weakening the capsules. Furthermore, such softened capsules will undergo deformation, because, due to migration of some of the solvent into the capsule shell from the capsule filling material, there will be a drop in volume and a drop in pressure in the interior of the capsule.

Man har nå funnet at vandring av for eksempel 1,2-propylenglykol kan hindres ved å anvende denne komponent i gelatinbåndblandingen med det resultat at den er til stede i kapselskallet. Man har imidlertid også kommet ut for problemer i forbindelse med en kommersiell fremstilling av myke gelatinkapsler som inneholder 1,2-propylenglykol. It has now been found that the migration of, for example, 1,2-propylene glycol can be prevented by using this component in the gelatin tape mixture, with the result that it is present in the capsule shell. However, problems have also been encountered in connection with a commercial production of soft gelatin capsules containing 1,2-propylene glycol.

IEP-B-0.121.321 er det omtalt myke gelatinkapsler hvor minst én farmakologisk aktiv substans er oppløst eller suspendert i en flytende polyetylenglykol, idet kapselen omfatter gelatin, en mykner og en forbindelse som forhindrer sprøhet, idet denne forbindelse er en blanding omfattende sorbitol og minst én sorbitan. Om ønsket blir alkoholer med flere hydroksylgrupper satt til kapselskallet som sprøhetshindrende forbindelse. Som flerverdige alkoholer som er egnet for dette formål er det nevnt glyserol, sorbitol og propylenglykol. Videre nevner dette patentskrift at kapselfyllmaterialet også kan inneholde slike alkoholer som omfatter flere hydroksylgrupper. Igjen er glyserol, sorbitol og propylenglykol beskrevet. Det er imidlertid iøynefallende at det i eksemplene utelukkende er anvendt glyserol for kapselfyllmaterialet så vel som for kapselskallet. Dette kan skyldes det faktum at forsøkene på å erstatte glyserol med propylenglykol i kapselskallet var mislykket. Skjønt propylenglykol egentlig er passende som en mykner for gelatin, kan gelatinbåndene i kommersiell produksjon i stor skala av slike myke gelatinkapsler i henhold til den såkalte Rotary Die Process, når de er helt på kjøletromlene, bare vanskelig fjernes fra kjøletromlene og føres til formvalsene hvor innkapslingen gjennomføres. Grunnen til dette er at gelatinbåndene som inneholder propylenglykol som mykner er vesentlig mer klebrige enn de som inneholder glyserol eller sorbitol som mykner. Dette er grunnen til at myke gelatinkapsler med et kapselskall som omfatter gelatin og propylenglykol som mykner aldri er blitt brukt i praksis. IEP-B-0.121.321 soft gelatin capsules are described where at least one pharmacologically active substance is dissolved or suspended in a liquid polyethylene glycol, the capsule comprising gelatin, a plasticizer and a compound that prevents brittleness, this compound being a mixture comprising sorbitol and at least one sorbitan. If desired, alcohols with more hydroxyl groups are added to the capsule shell as an anti-brittle compound. As polyhydric alcohols which are suitable for this purpose, glycerol, sorbitol and propylene glycol are mentioned. Furthermore, this patent document mentions that the capsule filling material can also contain such alcohols which comprise several hydroxyl groups. Again, glycerol, sorbitol and propylene glycol are described. However, it is striking that in the examples only glycerol has been used for the capsule filling material as well as for the capsule shell. This may be due to the fact that attempts to replace glycerol with propylene glycol in the capsule shell were unsuccessful. Although propylene glycol is actually suitable as a plasticizer for gelatin, in large-scale commercial production of such soft gelatin capsules according to the so-called Rotary Die Process, when completely on the cooling drums, the gelatin ribbons can only be removed with difficulty from the cooling drums and passed to the forming rolls where the encapsulation is carried out. The reason for this is that the gelatin bands that contain propylene glycol as a softener are significantly more sticky than those that contain glycerol or sorbitol as a softener. This is the reason why soft gelatin capsules with a capsule shell comprising gelatin and propylene glycol as a softener have never been used in practice.

I EP-B-0.257.386 er det omtalt gelatinkapsler som, i kapselfyllmaterialet, inneholder en oppløsningsmiddelblanding som omfatter minst 5 vekt-% etanol og minst 20 vekt-% av en eller flere partielle fettsyreglycerider med fra 6 til 18 karbonatomer. I beskrivelsen er det nevnt at kapselskallet kan inneholde glyserol, propylenglykol, sorbitol og sorbitaner som mykner. Igjen ble imidlertid bare glyserol, sorbitol og sorbitaner anvendt i kapselskallet, fordi propylenglykol ga den ovennevnte uønskede klebrighet. EP-B-0,257,386 mentions gelatin capsules which, in the capsule filling material, contain a solvent mixture comprising at least 5% by weight of ethanol and at least 20% by weight of one or more partial fatty acid glycerides with from 6 to 18 carbon atoms. In the description, it is mentioned that the capsule shell may contain glycerol, propylene glycol, sorbitol and sorbitans as softeners. Again, however, only glycerol, sorbitol and sorbitans were used in the capsule shell, because propylene glycol gave the above-mentioned undesirable stickiness.

Siden bruk av en mykner av propylenglykol i kapselskallet fører til problemer i fremstillingen av myke gelatinkapsler i overensstemmelse med the Rotary Die Process, var det et videre behov for å utvikle en prosess hvor fremstillingen av myke gelatinkapsler i henhold til the Rotary Die Process ble muliggjort, selv i det tilfellet hvor kapselskallet inneholder en komponent som fører til klebrighet, for eksempel 1,2-propylenglykol. Since the use of a plasticizer of propylene glycol in the capsule shell leads to problems in the production of soft gelatin capsules in accordance with the Rotary Die Process, there was a further need to develop a process where the production of soft gelatin capsules in accordance with the Rotary Die Process was made possible, even in the case where the capsule shell contains a component that leads to stickiness, for example 1,2-propylene glycol.

Man har overraskende funnet at det, ved å avkjøle kjøletrommelen med en kjølevæske, er mulig å eliminere, eller i det minste å undertrykke, den problemfylte observerte klebrighet, og at en kommersiell gjennomførbar fremstilling av slike myke gelatinkapsler er mulig. It has surprisingly been found that, by cooling the cooling drum with a coolant, it is possible to eliminate, or at least suppress, the problematic stickiness observed, and that a commercially viable production of such soft gelatin capsules is possible.

Foreliggende søknad er som nevnt ovenfor avdelt fra norsk søknad Pl9943563 som angår en med væske fylt mykgelatinkapsel som inneholder en farmakologisk aktiv substans i et bærermedium og som karakteriseres ved at kapselskallet omfatter den migrerende komponent 1,2-propylenglykol, som også foreligger i kapselfyllmaterialet og er et oppløsningsmiddel for den aktive bestanddel, og der kapselfyllingen foreligger i form av et mikroemulsjons-forkonsentrat. As mentioned above, the present application is separated from Norwegian application Pl9943563 which concerns a liquid-filled soft gelatin capsule containing a pharmacologically active substance in a carrier medium and which is characterized by the fact that the capsule shell comprises the migrating component 1,2-propylene glycol, which is also present in the capsule filling material and is a solvent for the active ingredient, and where the capsule filling is in the form of a microemulsion pre-concentrate.

Stamsøknaden angår også en fremgangsmåte for fremstilling av slike mykgelatinkapsler som karakteriseres ved at kjølingen av gelatinbåndene for dannelse av kapselskallet gjennomføres under anvendelse av et flytende kjølemiddel. The parent application also relates to a method for producing such soft gelatin capsules which are characterized by the fact that the cooling of the gelatin bands to form the capsule shell is carried out using a liquid coolant.

Foreliggende oppfinnelse angår en væskefylt mykgelatinkapsel som kan oppnås ved en fremgangsmåte for innkapsling av en flytende blanding i en gelatinsammensetning, hvor en komponent av den flytende blandingen har en tilbøyelighet til å migrere inn i gelatinsammensetningen, kjennetegnet ved at det farmakologisk aktive stoffet er cyklosporin A, og gelatinsammensetningen anvendt i innkapslingsprosessen inneholder også nevnte migrerbare komponent, og nevnte migrerbare komponent er tetrahydrofurfurylalkoholeter, dietylenglykolmonoetyleter, l,3-dimetyl-2-imidazolidinon, dimetylisosorbid, polyetylenglykol eller propylenglykol. The present invention relates to a liquid-filled soft gelatin capsule which can be obtained by a method for encapsulating a liquid mixture in a gelatin composition, where a component of the liquid mixture has a tendency to migrate into the gelatin composition, characterized in that the pharmacologically active substance is cyclosporine A, and the gelatin composition used in the encapsulation process also contains said migrable component, and said migrable component is tetrahydrofurfuryl alcohol ether, diethylene glycol monoethyl ether, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, dimethyl isosorbide, polyethylene glycol or propylene glycol.

Foreliggende oppfinnelse angår videre en fremgangsmåte i henhold til roterende form prinsippet (Rotary Die Principle) for innkapsling av en flytende blanding i gelatin for å danne mykgelatinkapsler, hvor en komponent av blandingen har en tendens til å migrere inn i gelatin, kjennetegnet ved at det farmakologisk aktive stoffet er cyklosporin A, og gelatinsammensetningen anvendt i innkapslingsprosessen også inneholder tetrahydrofurfurylalkoholeter, dietylenglykolmonoetyleter, 1,3-dimetyl-2-imidazolidinon, dimetylisosorbid, polyetylenglykol eller propylenglykol som migrerbar komponent og kjøletrommelen avkjøles med et flytende kjølemiddel. The present invention further relates to a method according to the rotary die principle (Rotary Die Principle) for encapsulating a liquid mixture in gelatin to form soft gelatin capsules, where a component of the mixture has a tendency to migrate into gelatin, characterized in that the pharmacological the active substance is cyclosporin A, and the gelatin composition used in the encapsulation process also contains tetrahydrofurfuryl alcohol ether, diethylene glycol monoethyl ether, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, dimethyl isosorbide, polyethylene glycol or propylene glycol as a migratable component and the cooling drum is cooled with a liquid coolant.

Typisk migrerende komponenter er ikke-flyktige farmasøytisk tålbare oppløsningsmidler som kan gi en blanding eller en fast oppløsning med gelatinet. Som nevnt ovenfor er glyserol nevnt i ovennevnte EP-B-0-121-321. Glyserol er imidlertid ikke noe spesielt godt oppløsningsmiddel og fører generelt ikke til klebrighet. Typically, migrating components are non-volatile pharmaceutically acceptable solvents that can form a mixture or a solid solution with the gelatin. As mentioned above, glycerol is mentioned in the above mentioned EP-B-0-121-321. However, glycerol is not a particularly good solvent and generally does not lead to stickiness.

Typiske migrerende løsningsmidler er tetrahydrofurylalkoholetere, for eksempel glykofuroldietylenglykolmonoetyleter som transkutol, l-3-dimetyl-2-imidazolidinon, dimetylisosorbid, polyetylenglykol (for eksempel med molekylvekt fra 200 til 600) og foretrukket propylenglykol eller oppløsningsmidler med lignende evne til migrering. Konsentrasjonen av den migrerende komponent i kapselskallet er foretrukket valgt til å være så høy at det etableres en omtrentlig stabil likevekt mellom konsentrasjonene i kapselskallet og kapselfyllmaterialet like etter innkapsling. Under ekvilibreringsfasen kan den migrerende komponent vandre fra kapselskallet inn i kapselfyllmaterialet (for derved å øke konsentrasjonen derav i kapselfyllmaterialet og nedsette konsentrasjonen i gelatinskallet), men migrering av migrerende komponent inn i kapselskallet fra kapselfyllmaterialet er betydelig nedsatt. Typical migrating solvents are tetrahydrofuryl alcohol ethers, for example glycofurol diethylene glycol monoethyl ether such as transcutol, 1-3-dimethyl-2-imidazolidinone, dimethyl isosorbide, polyethylene glycol (for example with molecular weight from 200 to 600) and preferably propylene glycol or solvents with a similar ability to migrate. The concentration of the migrating component in the capsule shell is preferably chosen to be so high that an approximately stable equilibrium is established between the concentrations in the capsule shell and the capsule filling material immediately after encapsulation. During the equilibration phase, the migrating component can migrate from the capsule shell into the capsule filling material (thereby increasing its concentration in the capsule filling material and decreasing the concentration in the gelatin shell), but migration of the migrating component into the capsule shell from the capsule filling material is significantly reduced.

I en utførelsesform av oppfinnelsen har nevnte mykgelatinkapsler et kapselskall omfattende gelatin, myknere og, om ønsket eller påkrevet, ytterligere hjelpemidler, og et kapselfyll inneholdende et faststoff, hvor det faste stoffet i det minste delvis er 1,2-propylenglykol, men ikke overveiende polyetylenglykol, kjennetegnet ved at kapselskallet inneholder 1,2-propylenglykol. In an embodiment of the invention, said soft gelatin capsules have a capsule shell comprising gelatin, plasticizers and, if desired or required, additional aids, and a capsule filling containing a solid, where the solid is at least partially 1,2-propylene glycol, but not predominantly polyethylene glycol , characterized by the fact that the capsule shell contains 1,2-propylene glycol.

Betegnelsen gelatin slik den anvendes heri inkluderer ikke bare umodifisert gelatin som i the European Pharmacopeia og NF, men også modifisert gelatin som ravsyreholdig gelatin. The term gelatin as used herein includes not only unmodified gelatin as in the European Pharmacopeia and NF, but also modified gelatin such as succinic gelatin.

Som nevnt ovenfor vedrører foreliggende oppfinnelse væskefylte mykgelatinkapsler hvor en flytende blanding inneholdende cyklosporin A er innkapslet i en gelatinsammensetning. As mentioned above, the present invention relates to liquid-filled soft gelatin capsules where a liquid mixture containing cyclosporin A is encapsulated in a gelatin composition.

Cyklosporiner omfatter en gruppe av strukturelt forskjellige, cykliske poly-N-metylerte undekapeptider, som generelt har immunoundertrykkende, anti-inflammatorisk antivirus-, multimedikamentresistent og/eller antiparasittaktivitet, hver i større eller mindre grad. Det første av de identifiserte cyklosporiner var soppmetabolitten cyklosporin A, eller ciklosporin, og denne struktur er gitt i The Merck Index, 11. utgave, Merck & Co., Inc.; Rahway, New Jersey, USA (1989) under listing 2759. Et stort antall andre cyklosporiner er også kjent og eksempler er omtalt i GB 2.222.770 A. Disse inkluderer for eksempel naturlige cyklosporiner som cyklosporin A eller G eller syntetiske cyklosporinderivater derav som ( ^'-desoksy-S-okso-MeBmt^-rVal]<2->ciklosporin) eller [0-(2-hydroksyetyl)-(D)Ser]<8->cyklosporin. Cyclosporins comprise a group of structurally diverse, cyclic poly-N-methylated undecapeptides, which generally have immunosuppressive, anti-inflammatory antiviral, multidrug-resistant and/or antiparasitic activity, each to a greater or lesser extent. The first of the cyclosporins to be identified was the fungal metabolite cyclosporin A, or ciclosporin, the structure of which is given in The Merck Index, 11th edition, Merck & Co., Inc.; Rahway, New Jersey, USA (1989) under listing 2759. A large number of other cyclosporins are also known and examples are disclosed in GB 2,222,770 A. These include, for example, natural cyclosporins such as cyclosporin A or G or synthetic cyclosporin derivatives thereof such as ( ^ '-desoxy-S-oxo-MeBmt^-rVal]<2->cyclosporine) or [O-(2-hydroxyethyl)-(D)Ser]<8->cyclosporine.

Bærermediumet kan inneholde en rekke forskjellige komponenter foruten den migrerende komponent, for eksempel som beskrevet nedenfor. Det kan for eksempel inneholde en komponent som i en viss utstrekning er flyktig ved temperaturen for kapselproduksjon eller lagring som etanol som i en viss utstrekning vil passere gjennom kapselskallet inntil oppnåelse av likevekt. The carrier medium may contain a number of different components in addition to the migrating component, for example as described below. It may, for example, contain a component which to a certain extent is volatile at the temperature for capsule production or storage such as ethanol which will to a certain extent pass through the capsule shell until equilibrium is reached.

Foreliggende oppfinnelse er særlig viktig for fremstillingen av myke gelatinkapsler hvor kapselfyllmaterialet kan danne en emulsjon ved blanding med vann, se for eksempel WO 94/5312. Således kan kapselfyllmaterialet være et mikroemulsjons-forkonsentrat som for eksempel inneholder 1,2-propylenglykol som den hydrofile komponent, for eksempel som er omtalt i GB 2.222.770 A og 2.257.359 A. The present invention is particularly important for the production of soft gelatin capsules where the capsule filling material can form an emulsion when mixed with water, see for example WO 94/5312. Thus, the capsule filling material can be a microemulsion pre-concentrate which, for example, contains 1,2-propylene glycol as the hydrophilic component, for example which is discussed in GB 2,222,770 A and 2,257,359 A.

Andre komponenter kan inkludere en hydrofil komponent, lipofil komponent, surfaktanter og ko-surfaktanter blandet sammen for å gi en ensartet blanding. Other components may include a hydrophilic component, lipophilic component, surfactants and co-surfactants mixed together to provide a uniform mixture.

Kapselfyllmaterialet kan omfatte en blanding av Ci2-20 fettsyremono-, di- og/eller triglycerider, for eksempel fra maisolje. Mono-, di- og triglyceridene har foretrukket et lavt innhold av mettede fettsyrer foretrukket oppnådd fra kommersielt tilgjengelige glyserol-omestirngsprodukter ved hjelp av kjente separasjonsteknikker (for eksempel rensing for å fjerne glyserol ved vaske- og fryseprosedyrer sammen med separasjonsteknikker som sentrifugering) for å fjerne de mettede fettsyrekomponenter og øke innholdet av umettet fettsyrekomponent. Typisk vil det totale innhold av mettet fettsyrekomponent være mindre enn 15 vekt-% (for eksempel <10 vekt-% eller <5 vekt-%) basert på totalvekten av komponenten. En reduksjon av innholdet av mettet fettsyrekomponent i monoglyceridfraksjonen kan observeres etter anvendelse av separasjonsteknikken. En passende prosess er beskrevet i WO 93/09211. The capsule filling material can comprise a mixture of Ci2-20 fatty acid mono-, di- and/or triglycerides, for example from corn oil. The mono-, di- and triglycerides preferably have a low content of saturated fatty acids preferably obtained from commercially available glycerol esterification products using known separation techniques (for example purification to remove glycerol by washing and freezing procedures together with separation techniques such as centrifugation) to remove the saturated fatty acid components and increase the content of unsaturated fatty acid components. Typically, the total content of saturated fatty acid component will be less than 15% by weight (for example <10% by weight or <5% by weight) based on the total weight of the component. A reduction of the content of saturated fatty acid component in the monoglyceride fraction can be observed after application of the separation technique. A suitable process is described in WO 93/09211.

Fordi uønsket vandring inn i kapselskallet fra kapselfyllmaterialet nedsettes, vil mengden migrerende komponent som anvendes i kapselskallet avhenge av de ønskede initiale og endelige konsentrasjoner av den migrerende komponent i kapselfyllmaterialet. Således kan innholdet av migrerende komponent velges slik at den endelige konsentrasjon av migrerende komponent i kapselskallet etter tørking er fra 2, for eksempel 5 til 4 vekt-%. Dette kan gjennomføres ved å sette fra 1 til 35 vekt-% migrerende oppløsningsmiddel til gelatinblanding. Gelatinblandingen inneholder opprinnelig vann som deretter fjernes i den etterfølgende tørkeoperasjon. Because unwanted migration into the capsule shell from the capsule filling material is reduced, the amount of migrating component used in the capsule shell will depend on the desired initial and final concentrations of the migrating component in the capsule filling material. Thus, the content of migrating component can be selected so that the final concentration of migrating component in the capsule shell after drying is from 2, for example 5 to 4% by weight. This can be accomplished by adding from 1 to 35% by weight of migrating solvent to the gelatin mixture. The gelatin mixture initially contains water which is then removed in the subsequent drying operation.

Et typisk vektforhold mellom migrerbar komponent og gelatin er fra 1:1 til 1:4. A typical weight ratio between migratable component and gelatin is from 1:1 to 1:4.

Det foretrukne området av innhold av migrerende komponent i det tørre kapselskall er mellom 10 og 32 %. For å gjennomføre dette blir fra 4 til 30 % migrerende komponent satt til den vandige gelatinblanding. Særlig gode resultater med mikroemulsjons-forkonsentrater som inneholder 1,2-propylenglykol som den hydrofile komponent oppnås ved å sette en mengde på fra 8 til 25 % migrerende komponent til den vandige gelatinblanding. The preferred range of migrating component content in the dry capsule shell is between 10 and 32%. To accomplish this, from 4 to 30% migrating component is added to the aqueous gelatin mixture. Particularly good results with microemulsion pre-concentrates containing 1,2-propylene glycol as the hydrophilic component are obtained by adding an amount of from 8 to 25% migrating component to the aqueous gelatin mixture.

En annen overraskende fordel med den foreliggende oppfinnelse er at man ved å anvende en migrerende komponent som 1,2-propylenglykol som mykner i kapselskallet kan redusere mengden vann som er nødvendig for å oppløse og smelte gelatinet. Mens glyserol er svært viskøst eller sirupaktig og sorbitol i seg selv er et faststoff, kan den migrerende komponent som 1,2-propylenglykol være en væske med lav viskositet. Nedsettelsen av vanninnholdet i gelatinløsningen for fremstilling av gelatinskallet er en viktig fordel idet, under tørkeprosessen av de våte kapsler, vil en mindre mengde vann trenge inn i kapselfyllmaterialet fra det opprinnelige fuktige skall. Med medikamenter som er tungt oppløselige i vann, kan, i mange tilfeller, derfor presipitering ved krystallisering av den aktive substans i kapselfyllmaterialet forhindres. Videre, på grunn av den lave diffusjon av vann inn i kapselfyllmaterialet fra kapselskallet, oppnås en mer stabil kapsel. Another surprising advantage of the present invention is that by using a migrating component such as 1,2-propylene glycol which softens the capsule shell, the amount of water required to dissolve and melt the gelatin can be reduced. While glycerol is highly viscous or syrupy and sorbitol itself is a solid, the migrating component such as 1,2-propylene glycol may be a low viscosity liquid. The reduction of the water content in the gelatin solution for the production of the gelatin shell is an important advantage since, during the drying process of the wet capsules, a smaller amount of water will penetrate into the capsule filling material from the original moist shell. With drugs that are poorly soluble in water, precipitation by crystallization of the active substance in the capsule filling material can therefore, in many cases, be prevented. Furthermore, due to the low diffusion of water into the capsule filling material from the capsule shell, a more stable capsule is obtained.

Kapselskallet kan selvfølgelig ytterligere, som mykningsmiddel i tillegg til den migrerende komponent, inneholde bestemte mengder glyserol så vel som konvensjonelle additiver som farvestoffer, pigmenter, smaksstoffer, sukker, oligosakkarider eller polysakkarider. Det er imidlertid foretrukket at kapselskallet i våt tilstand og således ved tidspunktet for innkapsling inneholder tilstrekkelig migrerende komponenter slik at enhver vandring av den migrerende komponent inn i kapselskallet fra kapselfyllmaterialet nedsettes eller forhindres. Likevektskonsentrasjonen bestemmes for det første ved konsentrasjonen av migrerende komponent som propylenglykol i kapselfyllmaterialet. Den kan imidlertid også påvirkes av den kvalitative og kvantitative sammensetning av den lipofile komponent, surfaktanter og ko-surfaktanter så vel som mengden av ytterligere komponenter i kapselfyllmaterialet og kapselskallet. Den optimale mengde migrerende komponent i den vandige gelatinblanding beregnet for et kapselfyllmateriale kan således bestemmes ved noen enkle og konvensjonelle innledende forsøk. The capsule shell can of course further, as a plasticizer in addition to the migrating component, contain certain amounts of glycerol as well as conventional additives such as dyes, pigments, flavorings, sugar, oligosaccharides or polysaccharides. However, it is preferred that the capsule shell in a wet state and thus at the time of encapsulation contains sufficient migrating components so that any migration of the migrating component into the capsule shell from the capsule filling material is reduced or prevented. The equilibrium concentration is determined first by the concentration of migrating component such as propylene glycol in the capsule filling material. However, it can also be influenced by the qualitative and quantitative composition of the lipophilic component, surfactants and co-surfactants as well as the amount of additional components in the capsule filling material and the capsule shell. The optimum amount of migrating component in the aqueous gelatin mixture intended for a capsule filling material can thus be determined by some simple and conventional initial experiments.

Dersom glyserol anvendes som et ytterligere mykningsmiddel i kapselskallet i kombinasjon med migrerende komponent, kan konsentrasjonen av glyserol være mindre enn 18 % og foretrukket til og med under 12 % i forhold til vekten av fuktig kapselskall. Et typisk vektforhold mellom migrerende komponent og glyserol er fra 1:1 til 1:0,2. Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse gjennomføres stort sett på samme måte som er vanlig i overensstemmelse med the Rotary Die Process som beskrevet mer detaljert blant annet i Lachmann et al., "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", 2. utgave, s. 404-419. Fra fig. 13-9 og beskrivelsen på s. 414, høyre spalte, siste avsnitt, fremgår det at gelatinbånd føres over en lufttørket roterende trommel. Temperaturen til den kalde luft ble rapportert til å være fra 13,3 °C til 14,4 °C, men dette avkjøler gelatinen ineffektivt. If glycerol is used as an additional plasticizer in the capsule shell in combination with a migrating component, the concentration of glycerol can be less than 18% and preferably even below 12% in relation to the weight of moist capsule shell. A typical weight ratio between migrating component and glycerol is from 1:1 to 1:0.2. The method according to the present invention is carried out largely in the same way as is usual in accordance with the Rotary Die Process as described in more detail in, among others, Lachmann et al., "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", 2nd edition, pp. 404- 419. From fig. 13-9 and the description on p. 414, right-hand column, last paragraph, it appears that gelatin tape is passed over an air-dried rotating drum. The temperature of the cold air was reported to be from 13.3°C to 14.4°C, but this cools the gelatin inefficiently.

I den vedlagte fig. I angir: In the attached fig. You specify:

A et kjøleapparat for kjølemediet, A a cooling device for the refrigerant,

B tilførselsstrømmen av kjølemedium, B the supply flow of refrigerant,

C gelatin, C gelatin,

D fordelerboksen, D distributor box,

E kjøletrommelen, E the cooling drum,

F gelatinbåndet, F the gelatin band,

G rotasjonsretningen for kjøletrommelen, G the direction of rotation of the cooling drum,

H gelatinbånd "take-off, og H gelatin tape "take-off, and

I retur av anvendt kjølemedium. In the return of used refrigerant.

Det anvendes en kjøletrommel for å avkjøle gelatinbånd for å danne myke gelatinkapselskall hvor trommelen er utstyrt med midler for å avkjøle trommeloverflaten ved A cooling drum is used to cool gelatin ribbons to form soft gelatin capsule shells where the drum is equipped with means to cool the drum surface by

anvendelse av et flytende kjølemiddel som vann. Kjøletrommelen kan være forbundet med en maskin for dannelse av myke gelatinkapsler. use of a liquid coolant such as water. The cooling drum can be connected to a machine for forming soft gelatin capsules.

Kjøletrommelen blir, som vist i den vedlagte skjematiske figur, avkjølt med et flytende kjølemiddel, idet vann er særlig foretrukket som kjølemiddel, og som tilføres i en slik mengde at det raskt kan fjerne store mengder varme til å gi en hurtig og inngående avkjøling av gelatinbåndene. As shown in the attached schematic figure, the cooling drum is cooled with a liquid coolant, with water being particularly preferred as a coolant, and which is supplied in such a quantity that it can quickly remove large amounts of heat to provide a rapid and thorough cooling of the gelatin bands .

Gelatinbåndene har passende temperatur på omtrent 65 °C når de kommer i kontakt med kjøletrommelen. Båndene kan avkjøles bedre og mer jevnt ved hjelp av kjøletrommelen enn med en luftavkjølt kjøletrommel. The gelatin ribbons are at a suitable temperature of approximately 65°C when they come into contact with the cooling drum. The strips can be cooled better and more evenly using the cooling drum than with an air-cooled cooling drum.

Gelatinbåndene kleber mindre sterkt til kjøletrommelen i henhold til oppfinnelsen og etter at båndene er blitt avkjølt til omtrent 20 °C kan de lett fjernes fra kjøletrommelen. Dette gir ikke bare en bedre, men også er mer ensartet avkjøling av gelatinbåndene. Den foretrukne temperatur for kjølevannet kan være fra omtrent 15 til 20 °C, sammenlignet med fra 20 °C til 22 °C for gelatinbånd i fravær av 1,2-propylenglykol. For gelatinbånd som for eksempel omfatter 10 % av en slik komponent, for eksempel 1,2-propylenglykol (tilsvarende eksempler 1 og 3 nedenfor) er foretrukne temperaturer fra 18 °C til 20 °C og for gelatinbånd omfattende 21 % av en slik komponent (tilsvarende eksempel 2) er temperaturen enda lavere, det vil si fra 16 °C til 18 °C. Temperaturen av kjølemediumet kan styres nøyaktig termostatisk, for eksempel med en kryostat. The gelatin bands adhere less strongly to the cooling drum according to the invention and after the bands have cooled to approximately 20°C they can be easily removed from the cooling drum. This not only provides better, but also more uniform cooling of the gelatin strips. The preferred temperature for the cooling water may be from about 15 to 20°C, compared to from 20°C to 22°C for gelatin tape in the absence of 1,2-propylene glycol. For gelatin bands comprising, for example, 10% of such a component, for example 1,2-propylene glycol (corresponding to examples 1 and 3 below), preferred temperatures are from 18°C to 20°C and for gelatin bands comprising 21% of such a component ( corresponding to example 2) the temperature is even lower, that is from 16 °C to 18 °C. The temperature of the cooling medium can be precisely controlled thermostatically, for example with a cryostat.

Strømningsmengden av kjølemedium, for eksempel vann, er passende fra omtrent 300 til 500 liter pr. time. Mengden kan passende styres ved hjelp av en strømningsmåler. Strømningsmengden kan naturlig økes eller nedsettes, for eksempel med spesielt tykke eller tynne gelatinbånd, eller ved å øke eller nedsette rotasjonshastigheten for kjøletrommelen. Den typiske rotasjonshastighet for en kjøletrommel med en diameter på omtrent 50 cm er omtrent 0,5 rotasjoner pr. minutt. The flow rate of cooling medium, for example water, is suitably from about 300 to 500 liters per hour. The amount can conveniently be controlled using a flow meter. The amount of flow can naturally be increased or decreased, for example with particularly thick or thin gelatin bands, or by increasing or decreasing the rotation speed of the cooling drum. The typical rotation speed for a cooling drum with a diameter of about 50 cm is about 0.5 rotations per minute. minute.

Kjølemediumet, for eksempel vann, kan pumpes i et enkelt kretsløp eller foretrukket et dobbeltkretsløp som vist i den vedlagte figur, gjennom kjøletrommelen. Ved separasjon av kjølemediet til et øvre og nedre kretsløp kan en særlig god og ensartet avkjøling av gelatinbåndet oppnås. Kjøletrommelen kan være dannet av metall eller metallegering med god ledningsevne, for eksempel av aluminium eller stål. The cooling medium, for example water, can be pumped in a single circuit or preferably a double circuit as shown in the attached figure, through the cooling drum. By separating the cooling medium into an upper and lower circuit, a particularly good and uniform cooling of the gelatin strip can be achieved. The cooling drum can be formed from metal or a metal alloy with good conductivity, for example from aluminum or steel.

I det følgende: In the following:

Labrafil M 2125 CS er en omesteret etoksylert vegetabilsk olje som er kjent og kommersielt tilgjengelig under varebetegnelsen Labrafil og er oppnådd fra maisolje og har et syretall på mindre enn omtrent 2, et forsepningstall fra 155 til 175, en HLB verdi fra 3 til 4 og et jodtall fra 90 til 110. Cremophor RH 40 er en polyetylenglykol-hydrogenert riciniusolje som er tilgjengelig under navnet Cremophor RH 40, og som har et forsepningstall fra omtrent 50 til 60, et syretall på under 1, et vanninnhold (Fischer) med mindre enn omtrent 2 %, en no<60> på omtrent 1,453 til 1,457 og en HLB på omtrent 14 til 16. Labrafil M 2125 CS is an transesterified ethoxylated vegetable oil known and commercially available under the trade name Labrafil and is obtained from corn oil and has an acid number of less than about 2, a saponification number of 155 to 175, an HLB value of 3 to 4 and a iodine number from 90 to 110. Cremophor RH 40 is a polyethylene glycol-hydrogenated castor oil available under the name Cremophor RH 40, which has a saponification number of about 50 to 60, an acid number of less than 1, a water content (Fischer) of less than about 2%, a no<60> of about 1.453 to 1.457 and an HLB of about 14 to 16.

Ytterligere detaljer vedrørende tilsetninger er tilgjengelige i litteraturen, for eksempel H. Fiedler, "Lexikon der Hilfstoffe", 3. utg. vol. 2, s. 707, så vel som i produsentens brosjyrer. Further details regarding additives are available in the literature, for example H. Fiedler, "Lexikon der Hilfstoffe", 3rd ed. Vol. 2, p. 707, as well as in the manufacturer's brochures.

De myke gelatinkapsler i overensstemmelse med oppfinnelsen og fremgangsmåten for femstilling derav er ytterligere illustrert i de følgende eksempler. The soft gelatin capsules in accordance with the invention and the method for pentaposition thereof are further illustrated in the following examples.

EKSEMPEL 1 EXAMPLE 1

500 mg av en fosfolipidløsning inneholdende 12 % 1,2-propylenglykol som oppløsningsmiddel og fortynningsmiddel innkapsles med følgende gelatinblanding: 500 mg of a phospholipid solution containing 12% 1,2-propylene glycol as solvent and diluent is encapsulated with the following gelatin mixture:

Etter innkapsling og tørking pakkes kapslene i glassflasker. Kapslene som er fremstilt på denne måte har en god kapselform og kan lagres i flere år. After encapsulation and drying, the capsules are packed in glass bottles. The capsules produced in this way have a good capsule shape and can be stored for several years.

SAMMENLIGNINGSEKSEMPEL 1 COMPARISON EXAMPLE 1

500 mg av en fosfolipidløsning som inneholder 12 % 1,2-propoylenglykol som oppløsningsmiddel og fortynningsmiddel innkapsles med følgende gelatinblanding: 500 mg of a phospholipid solution containing 12% 1,2-propylene glycol as solvent and diluent is encapsulated with the following gelatin mixture:

Etter innkapsling og tørking har kapslene deformasjoner i kapselskallet slik at de ikke er egnet for kommersiell utnyttelse. After encapsulation and drying, the capsules have deformations in the capsule shell so that they are not suitable for commercial use.

EKSEMPEL 2 EXAMPLE 2

a) Mikroemulsjons-forkonsentrat omfattende 1,2-propylenglykol som den hydrofile komponent for innkapsling i myke gelatinkapsler: (1) Cremophor RH 40 er en polyoksyetylenglykolert hydrogenert risiniusolje og et handelsnavn for firma BASF Ludwigshafen, Tyskland. b) Gelatinblanding inneholdende 1,2-propylenglykol som mykningsmiddel for innkapsling av mikroemulsjon-forkonsentratet. a) Microemulsion pre-concentrate comprising 1,2-propylene glycol as the hydrophilic component for encapsulation in soft gelatin capsules: (1) Cremophor RH 40 is a polyoxyethylene glycol hydrogenated castor oil and a trade name of the company BASF Ludwigshafen, Germany. b) Gelatin mixture containing 1,2-propylene glycol as plasticizer for encapsulating the microemulsion pre-concentrate.

Etter innkapsling av mikroemulsjon-forkonsentratet tørkes kapslene. Etter tørking pakkes kapslene i fuktighetstette glassflasker. De myke gelatinkapsler som fremstilles på denne måte er stabile i mer enn to år, for eksempel mer enn tre år, og har en passende fremtreden, det vil si en tilfredsstillende kapselhardhet og en tilfredsstillende kapselform. After encapsulation of the microemulsion pre-concentrate, the capsules are dried. After drying, the capsules are packed in moisture-proof glass bottles. The soft gelatin capsules produced in this way are stable for more than two years, for example more than three years, and have a suitable appearance, that is, a satisfactory capsule hardness and a satisfactory capsule shape.

Analyser av 1,2-propylenglykolinnholdet i mikroemulsjon-forkonsentratet og i kapselskallet viser følgende verdier 2, 7,18 og 35 dager etter innkapsling: Analyzes of the 1,2-propylene glycol content in the microemulsion pre-concentrate and in the capsule shell show the following values 2, 7, 18 and 35 days after encapsulation:

1,2-propylenglykolinnholdet i kapselinnholdende og i kapselskallet forblir omtrent konstant over hele testperioden, det vil si at sammensetning av mikroemulsjon-forkonsentratet ikke er forandret. The 1,2-propylene glycol content in the capsule contents and in the capsule shell remains approximately constant over the entire test period, i.e. the composition of the microemulsion pre-concentrate has not changed.

EKSEMPEL 3 EXAMPLE 3

a) Mikroemulsjon-forkonsentrat omfattende 1,2-propylenglykol som den hydrofile komponent og etanol som oppløsningsmiddel i den hydrofile komponent for a) Microemulsion pre-concentrate comprising 1,2-propylene glycol as the hydrophilic component and ethanol as solvent in the hydrophilic component for

innkapsling i myke gelatinkapsler: encapsulation in soft gelatin capsules:

b) Gelatinblanding inneholdende 1,2-propylenglykol og glyserol som mykningsmidler for innkapsling av mikroemulsjon-forkonsentratet. b) Gelatin mixture containing 1,2-propylene glycol and glycerol as plasticizers for encapsulating the microemulsion pre-concentrate.

Etter innkapsling av mikroemulsjon-forkonsentratet tørkes kapslene som I eksempel 2 og pakkes i glassflasker. De således fremstilte kapsler er stabile i mer enn to år og har en passende fremtreden, det vil si en tilfredsstillende kapselhardhet og en tilfredsstillende kapselform. After encapsulation of the microemulsion pre-concentrate, the capsules are dried as in example 2 and packed in glass bottles. The capsules thus produced are stable for more than two years and have a suitable appearance, i.e. a satisfactory capsule hardness and a satisfactory capsule shape.

Analyser av 1,2-propylenglykolinnholdet i mikroemulsjon-forkonsentratet og i kapselskallet viser følgende verdier etter 18 dager og 42 dager: Analyzes of the 1,2-propylene glycol content in the microemulsion pre-concentrate and in the capsule shell show the following values after 18 days and 42 days:

SAMMENLIGNINGSEKSEMPEL 2 COMPARISON EXAMPLE 2

a) Mikroemulsjon-forkonsentrat omfattende 1,2-propylenglykol som den hydrofile komponent for innkapsling i myke gelatinkapsler: b) Gelatinblanding inneholdende glyserol som mykningsmidler for innkapslingen av mikroemulsj on-forkonsentratet. a) Microemulsion pre-concentrate comprising 1,2-propylene glycol as the hydrophilic component for encapsulation in soft gelatin capsules: b) Gelatin mixture containing glycerol as softening agents for the encapsulation of the microemulsion pre-concentrate.

Etter innkapsling av mikroemulsjon-forkonsentratet tørkes kapslene som i eksemplene 2 og 3 og pakkes i glassflasker. De således fremstilte kapsler er ikke stabile. De har et deformert kapselskall som med en økende lagringsperiode blir mykere og mer klebrig slik at kapslene ikke lenger er egnet for kommersiell anvendelse. After encapsulation of the microemulsion pre-concentrate, the capsules are dried as in examples 2 and 3 and packed in glass bottles. The capsules produced in this way are not stable. They have a deformed capsule shell which with increasing storage period becomes softer and more sticky so that the capsules are no longer suitable for commercial use.

Analyser av 1,2-propylenglykolinnholdet i mikroemulsjon-forkonsentratet og i kapselskallet viser følgende verdier etter 2, 7,18 og 56 dager: Analyzes of the 1,2-propylene glycol content in the microemulsion pre-concentrate and in the capsule shell show the following values after 2, 7, 18 and 56 days:

1,2-propylenglykolinnholdet i kapselfyllmaterialet avtar med tiden, fordi 1,2-propylenglykol diffunderer inn i kapselskallet. Forandringen i den hydrofile komponent fører til stabilitetsproblemer i mikroemulsjon-forkonsentratet. The 1,2-propylene glycol content in the capsule filling material decreases with time, because 1,2-propylene glycol diffuses into the capsule shell. The change in the hydrophilic component leads to stability problems in the microemulsion pre-concentrate.

EKSEMPEL 4: EXAMPLE 4:

a) Mikroemulsjon-forkonsentrat omfattende 1,2-propylenglykol som den hydrofile komponent og etanol som ko-oppløsningsmiddelet i den hydrofile komponent for a) Microemulsion pre-concentrate comprising 1,2-propylene glycol as the hydrophilic component and ethanol as the co-solvent in the hydrophilic component for

innkapsling i myke gelatinkapsler. encapsulation in soft gelatin capsules.

Etter innkapsling av mikroemulsjon-forkonsentratet tørkes kapslene. Etter tørking pakkes kapslene i glassflasker. De således fremstilte kapsler er stabile i mer enn tre år og har en passende fremtreden, det vil si tilfredsstillende kapselhardhet og en tilfredsstillende kapselform. After encapsulation of the microemulsion pre-concentrate, the capsules are dried. After drying, the capsules are packed in glass bottles. The capsules produced in this way are stable for more than three years and have a suitable appearance, i.e. satisfactory capsule hardness and a satisfactory capsule shape.

Analyser av 1,2-propylenglykolinnholdet i mikroemulsjon-forkonsentratet og i kapselskallet viser følgende verdier etter 7,18 og 35 dager. Analyzes of the 1,2-propylene glycol content in the microemulsion pre-concentrate and in the capsule shell show the following values after 7, 18 and 35 days.

1,2-propylenglykolinnholdet i kapselfyllmaterialet øker etter innkapsling, særlig de første syv dager. Det høyere propylenglykolinnholdet har imidlertid ingen negativ effekt å stabiliteten av mikroemulsjon-forkonsentratet. The 1,2-propylene glycol content in the capsule filling material increases after encapsulation, particularly during the first seven days. However, the higher propylene glycol content has no negative effect on the stability of the microemulsion pre-concentrate.

EKSEMPEL 5 EXAMPLE 5

a) Mikroemulsjon-forkonsentratet omfattende 1,2-propylenglykol som den hydrofile komponent og etanol som ko-oppløsningsmiddel i den hydrofile komponent for a) The microemulsion pre-concentrate comprising 1,2-propylene glycol as the hydrophilic component and ethanol as co-solvent in the hydrophilic component for

innkapsling i myke gelatinkapsler. encapsulation in soft gelatin capsules.

b) Gelatinblanding inneholdende 1,2-propylenglykol og glyserol som mykningsmidler for inkaspling av mikroemulsjon-forkonsentratet. b) Gelatin mixture containing 1,2-propylene glycol and glycerol as plasticizers for encapsulating the microemulsion pre-concentrate.

Etter innkapsling av mikroemulsjon-forkonsentratet tørkes kapslene. Etter tørking pakkes kapslene i glassflasker. De således fremstilte kapsler er stabile i flere år og har en passende fremtreden. After encapsulation of the microemulsion pre-concentrate, the capsules are dried. After drying, the capsules are packed in glass bottles. The capsules produced in this way are stable for several years and have a suitable appearance.

Analyser av 1,2-propylenglykolinnholdet i mikroemulsjon-forkonsentratet og i kapselskallet viser følgende verdier etter 2, 7,18 og 56 dager. Analyzes of the 1,2-propylene glycol content in the microemulsion pre-concentrate and in the capsule shell show the following values after 2, 7, 18 and 56 days.

1,2-propylenglykolinnholdet i kapselfyllmaterialet øker etter innkapsling, særlig de to første dager. Mikroemulsjon-forkonsentratet forblir imidlertid stabilt blandet med vann. a) Mikroemulsjon-forkonsentrat omfattende 1,2-propylenglykol som den hydrofile komponent og etanol som ko-oppløsningsmiddel i den hydrofile komponent for The 1,2-propylene glycol content in the capsule filling material increases after encapsulation, especially in the first two days. However, the microemulsion pre-concentrate remains stably mixed with water. a) Microemulsion pre-concentrate comprising 1,2-propylene glycol as the hydrophilic component and ethanol as co-solvent in the hydrophilic component for

innkapsling i myke gelatinkapsler. encapsulation in soft gelatin capsules.

b) Gelatinblanding inneholdende 1,2-propylenglykol som mykningsmiddel for innkapsling av mikroemulsjon-forkonsentratet. b) Gelatin mixture containing 1,2-propylene glycol as plasticizer for encapsulating the microemulsion pre-concentrate.

1,2-propylenglykolinnholdet i kapselfyllmaterialet øker etter innkapsling de første 7 The 1,2-propylene glycol content in the capsule filling material increases after encapsulation for the first 7

dager. Deretter avtar 1,2-propylenglykolinnholdet i kapselfyllmaterialet i noen grad. days. Thereafter, the 1,2-propylene glycol content in the capsule filling material decreases to some extent.

5 Mikroemulsjon-forkonsentratet forblir imidlertid tilstrekkelig stabilt. 5 However, the microemulsion pre-concentrate remains sufficiently stable.

Claims

1. Væskefylt mykgelatinkapsel som kan oppnås ved en fremgangsmåte for innkapsling av en flytende blanding i en gelatinsammensetning, hvor en komponent av den flytende blandingen har en tilbøyelighet til å migrere inn i gelatinsammensetningen, karakterisert ved at det farmakologisk aktive stoffet er cyklosporin A, og gelatinsammensetningen anvendt i innkapslingsprosessen inneholder også nevnte migrerbare komponent, og nevnte migrerbare komponent er tefrahydrofurfurylalkoholeter, dietylenglykolmonoetyleter, 1,3-dimetyl-2-imidazolidinon, dimetylisosorbid, polyetylenglykol eller propylenglykol.1. Liquid-filled soft gelatin capsule which can be obtained by a method for encapsulating a liquid mixture in a gelatin composition, where a component of the liquid mixture has a tendency to migrate into the gelatin composition, characterized in that the pharmacologically active substance is cyclosporin A, and the gelatin composition used in the encapsulation process also contains said migrable component, and said migrable component is tetrahydrofurfuryl alcohol ether, diethylene glycol monoethyl ether, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, dimethyl isosorbide, polyethylene glycol or propylene glycol.

2. Mykgelatinkapsel ifølge krav 1, hvor den migrerbare komponenten er 1,2-propylenglykol.2. Soft gelatin capsule according to claim 1, where the migrable component is 1,2-propylene glycol.

3. Mykgelatinkapsel ifølge krav 1, som har et kapselskall omfattende gelatin, myknere og, om ønsket eller påkrevet, ytterligere hjelpemidler, og et kapselfyll inneholdende et faststoff, hvor det faste stoffet i det minste delvis er 1,2-propylenglykol, men ikke overveiende polyetylenglykol, karakterisert ved at kapselskallet inneholder 1,2-propylenglykol.3. Soft gelatin capsule according to claim 1, which has a capsule shell comprising gelatin, plasticizers and, if desired or required, additional aids, and a capsule filling containing a solid, where the solid is at least partially 1,2-propylene glycol, but not predominantly polyethylene glycol, characterized in that the capsule shell contains 1,2-propylene glycol.

4. Mykgelatinkapsel ifølge hvilket som helst foregående krav, karakterisert ved at kapselfyllet inneholder en lipofil komponent.4. Soft gelatin capsule according to any preceding claim, characterized in that the capsule filling contains a lipophilic component.

5. Mykgelatinkapsel ifølge hvilket som helst foregående krav, karakterisert ved at kapselfyllet inneholder et overflateaktivt middel.5. Soft gelatin capsule according to any preceding claim, characterized in that the capsule filling contains a surfactant.

6. Mykgelatinkapsel ifølge hvilket som helst foregående krav, karakterisert ved at kapselfyllet er i stand til å danne en emulsjon ved blanding med vann.6. Soft gelatin capsule according to any preceding claim, characterized in that the capsule filling is able to form an emulsion when mixed with water.

7. Mykgelatinkapsel ifølge hvilket som helst foregående krav, karakterisert ved at kapselfyllet er i form av et mikroemulsjons forkonsentrat som inneholder 1,2-propylenglykol som en hydrofil og migrerbar komponent.7. Soft gelatin capsule according to any preceding claim, characterized in that the capsule filling is in the form of a microemulsion pre-concentrate containing 1,2-propylene glycol as a hydrophilic and migrable component.

8. Mykgelatinkapsel ifølge hvilket som helst foregående krav, karakterisert ved at kapselfyllet inneholder minst 5% migrerbar komponent.8. Soft gelatin capsule according to any preceding claim, characterized in that the capsule filling contains at least 5% migrable component.

9. Mykgelatinkapsel ifølge hvilket som helst foregående krav, karakterisert ved at kapselskallet inneholder fra 5 til 40% migrerbar komponent.9. Soft gelatin capsule according to any preceding claim, characterized in that the capsule shell contains from 5 to 40% of a migratable component.

10. Mykgelatinkapsel ifølge hvilket som helst foregående krav, karakterisert ved at det tørkede kapselfyllet inneholder etanol.10. Soft gelatin capsule according to any preceding claim, characterized in that the dried capsule filling contains ethanol.

11. Mykgelatinkapsel ifølge hvilket som helst foregående krav, karakterisert ved at det tørkede kapselskallet inneholder opptil 32% migrerbar komponent.11. Soft gelatin capsule according to any preceding claim, characterized in that the dried capsule shell contains up to 32% of a migrable component.

12. Mykgelatinkapsel ifølge hvilket som helst foregående krav, karakterisert ved at det tørkede kapselskallet inneholder mellom 10 og 32% migrerbar komponent.12. Soft gelatin capsule according to any preceding claim, characterized in that the dried capsule shell contains between 10 and 32% of a migratable component.

13. Mykgelatinkapsel ifølge hvilket som helst foregående krav, karakterisert ved at kapselskallet også inneholder glyserol.13. Soft gelatin capsule according to any preceding claim, characterized in that the capsule shell also contains glycerol.

14. Fremgangsmåte i henhold til roterende form prinsippet (Rotary Die Principle) for innkapsling av en flytende blanding i gelatin for å danne mykgelatinkapsler, hvor en komponent av blandingen har en tendens til å migrere inn i gelatin, karakterisert ved at det farmakologisk aktive stoffet er cyklosporin A, og gelatinsammensetningen anvendt i innkapslingsprosessen også inneholder tetrahydrofurfurylalkoholeter, dietylenglykolmonoetyleter, l,3-dimetyl-2-imidazolidinon, dimetylisosorbid, polyetylenglykol eller propylenglykol som migrerbar komponent og kjøletrommelen avkjøles med et flytende kjølemiddel.14. Method according to the rotary die principle (Rotary Die Principle) for encapsulating a liquid mixture in gelatin to form soft gelatin capsules, where a component of the mixture tends to migrate into gelatin, characterized in that the pharmacologically active substance is cyclosporin A , and the gelatin composition used in the encapsulation process also contains tetrahydrofurfuryl alcohol ether, diethylene glycol monoethyl ether, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, dimethyl isosorbide, polyethylene glycol or propylene glycol as a migratable component and the cooling drum is cooled with a liquid coolant.