NO324468B1 - Kjemiske forbindelser - Google Patents

Kjemiske forbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO324468B1
NO324468B1 NO20031561A NO20031561A NO324468B1 NO 324468 B1 NO324468 B1 NO 324468B1 NO 20031561 A NO20031561 A NO 20031561A NO 20031561 A NO20031561 A NO 20031561A NO 324468 B1 NO324468 B1 NO 324468B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
methyl
bis
fluoro
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
NO20031561A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20031561L (no
NO20031561D0 (no
Inventor
Paolo Maragni
Giuseppe Alvaro
Romano Di Fabio
Marsia Tampieri
Maria Elvira Tranquillini
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of NO20031561D0 publication Critical patent/NO20031561D0/no
Publication of NO20031561L publication Critical patent/NO20031561L/no
Publication of NO324468B1 publication Critical patent/NO324468B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Forbindelser av formel (I). hvor R representerer et halogenatom eller en C_alkylgruppe; Ri representerer en C.alkylgruppe; Rrepresenterer hydrogen eller en Ci^ alkylgruppe; Rrepresenterer hydrogen eller en C_alkylgruppe; Rrepresenterer en trifluormetylgruppe; Rrepresenterer hydrogen,. en Cw alkylgruppe eller C(0)R; Rrepresenterer Cl-4 alkyl, C.cykloalkyl, NH(Cl-4 alkyl). eller N(Ci^ alkyl); m er 0 eller et helt tall fra 1 til 3; n er et helt tall fra 1 til 3; og farmasøytisk akseptable salter og solvater derav; fremgangsmåter for deres fremstilling og deres anvendelse i behandlingen av tilstander formidlet av tachykininer.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører piperidinderivater, fremgangsmåte for deres
fremstilling, farmasøytiske preparater som inneholder dem og deres medisinske anvendelse.
Spesielt angår oppfinnelsen nye forbindelser som er potente og spesifikke antagonister
av tachykininer, inkludert substans P og andre neurokiner.
WO 97/16440 beskriver l-(l,2-disubstituertpiperidinyl)-4-substituert
piperazinderivater av generell formel
hvor n og m blant annet er 1, p er 1; Q er blant annet oksygen; X er en kovalent binding eller et toverdig radikal av formel -O-, -S-, NR<3>; R<3> er hydrogen eller en Ci.6 alkylgruppe; R<1> er bl.a. Ar<1>; R<2> kan blant annet være Ai^Ci-6 alkyl hvor Ar<2> og Ar<1> blant annet er en fenylgruppe som kan være substituert med 1,2 eller 3 substituenter uavhengig valgt fra halogen, Cm alkyl, halogenCi-4 alkyl, L kan blant annet være hydrogen, Ci.6 alkyl eller L er et radikal av formel -(CHR4)rC(0)Y1R7, hvor r er 0,1,2, 3 eller 4, Y<1> er blant annet en NH- eller en N(Ci_6 alkyl)gruppe eller Y<1> er en kovalent binding og R<7> er blant annet Ci-6 alkyl eller C3.7 cykloalkyl. Forbindelsene er antagonister av tachykininer.
I foreliggende sammenheng er det nå funnet en spesiell klasse forbindelser som ikke er
spesifikt beskrevet deri, hvilken klasse har spesielle fordeler.
I foreliggende sammenheng er det nå oppdaget at ved valg av spesielle substituenter
(nemlig en piperazin-l-yl-substituent ved 4-stillingen i piperidinringen, substituerte fenylalkylamidgrupper ved 1-stillingen og substituerte fenylgrupper ved 2-stillingen)
oppnås det en klasse forbindelser som har fordelaktige egenskaper i behandlingen av tilstander formidlet at tachykininer.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således forbindelser av formel (I)
hvor
R representerer et halogenatom eller en Cm alkylgruppe;
Ri representerer en Ci.4 alkylgruppe;
R2 representerer hydrogen eller en Cm alkylgruppe;
R3 representerer hydrogen eller en Ci.4 alkylgruppe;
R4 representerer en trifluormetylgruppe;
R5 representerer hydrogen, en Cm alkylgruppe eller C(0)R6;
R6 representerer Cm alkyl, C3-7 cykloalkyl, NH(Cm alkyl) eller N(Cl-4alkyl)2;
m er 0 eller et helt tall fra 1 til 3;
n er et helt tall fra 1 til 3;
-v<^farmasøytisk akseptable salter og solvater derav.
En ytterligere utførelse av oppfinnelsen tilveiebringer forbindelser av formel (I) og farmasøytisk akseptable salter og solvater derav, hvor
R representerer et halogenatom eller en Cm alkylgruppe;
Ri representerer en Ci.4 alkylgruppe;
R2 representerer hydrogen eller en Cm alkylgruppe;
R3 representerer hydrogen eller en Cm alkylgruppe;
R4 representerer en trifluormetylgruppe;
R5 representerer hydrogen, en Ci.4 alkylgruppe eller C(0)R6;
R6 representerer Cm alkyl;
m er 0 eller et helt tall fra 1 til 3;
n er et helt tall fra 1 til 3.
Egnede farmasøytisk akseptable salter av forbindelsen av generell formel (I) inkluderer syreaddisjonssalter dannet med farmasøytisk akseptable organiske eller uorganiske syrer, for eksempel hydroklorider, hydrobromider, sulfater, alkyl- eller arylsulfonater (for eksempel metansulfonater eller p-toluensulfonater), fosfater, acetater, citrater, succinater, tartrater, fumarater og maleater.
Solvatene kan for eksempel være hydrater.
Referanser i det nedenstående til en forbindelse ifølge oppfinnelsen inkluderer både forbindelser av formel (I) og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter sammen med farmasøytisk akseptable solvater.
Egnede farmasøytisk akseptable salter av forbindelsen av generell formel (I) kan oppnås i en krystallinsk form og/eller i en amorf form eller som en blanding derav.
Det vil forstås av fagfolk innen teknikken at forbindelsene av formel (I) inneholder minst to chirale sentre (nemlig de karbonatomer vist som <*> i formel (I)) og disse kan representeres ved formlene (la, lb, lc og ld). ;De kileformede bindingene indikerer at bindingen er over papirplanet og er referert til som (3-konfigurasjon. Den brutte bindingen indikerer at bindingen er under papirplanet og er i a-konfigurasjonen. ;I de spesifikke forbindelsene som er navngitt i det nedenstående, tilsvarer generelt p-konfigurasjonen ved 2-stillingen R-konfigurasjonen og P-konfigurasjonen ved 4-stillingen tilsvarer S-konfigurasjonen. a-konfigurasjonen ved 2-stillingen tilsvarer S-konfigurasjonen og a-konfigurasjonen ved 4-stillingen tilsvarer R-konfigurasjonen. Utpekingen av R- eller S-konfigurasjonen ved 2- og 4-stillingene er foretatt ifølge reglene til Cahn, Ingold og Prelog, Experientia 1956,12, 81. ;Konfigurasjonen til de chirale karbonatomene i piperidinringen vist i la og lb, er i det følgende referert til som anti-konfigurasjon og i formler lc og ld som syn-konfigurasjonen. ;Ytterligere asymmetriske karbonatomer er mulig i forbindelsen av formel (I). Således, når R.2 og R3 ikke er den samme gruppen, så er forbindelsene av formel (I) i besittelse av minst tre asymmetriske karbonatomer. ;Det skal forstås at alle enantiomerer og diastereometer og blandinger derav omfattes av foreliggende oppfinnelse. ;Betegnelsen alkyl som benyttet heri, som en gruppe eller del av gruppen, refererer til en rettkjedet eller forgrenet akylgruppe inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer; og eksempler på slike grupper inkluderer metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl eller tert-butyl. ;Betegnelsen halogen refererer til et fluor-, klor-, brom- eller jodatom. ;Betegnelsen C3.7 cykloalkylgruppe betyr en ikke-aromatisk monocyklisk hydrokarbonring med 3 til 7 karbonatomer slik som for eksempel cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl. ;En foretrukket gruppe av forbindelser av formel (I) er de hvori karbonatomet ved 2-stillingen i piperidinringen er P-konfigurasjonen. Innenfor denne gruppen er de forbindelser hvor karbonatomet ved 4-stillingen er i P-konfigurasjonen spesielt foretrukket. ;Når R representerer halogen, er dette hensiktsmessig klor eller mer foretrukket fluor eller når R er Cm alkyl, er denne hensiktsmessig metyl eller etyl hvor m er 0 eller et helt tall fra 1 til 2. ;Egnede betydninger for R2 eller R3 inkluderer hydrogen, en metyl-, en etyl- eller en propylgruppe. ;R er fortrinnsvis et halogen (for eksempel fluor) og/eller en Cm alkyl (for eksempel metyl)-gruppe og m er fortrinnsvis 0 eller et helt tall fra 1 til 2. ;Ri er fortrinnvis en metylgruppe. ;R2 er fortrinnsvis et hydrogenatom eller en metylgruppe. ;R3 er fortrinnsvis et hydrogenatom eller en metylgruppe. ;R5 er fortrinnsvis et hydrogenatom, metyl-, isopropyl- eller en C(0)cyklopropyl-, en C(0)CH3-, en C(0)NHCH3 eller en C(0)N(CH3)2 gruppe. ;En foretrukket klasse av forbindelser av formel (I) er de hvor hver R uavhengig er et halogen (for eksempel fluor) eller en Cm alkyl (for eksempel metyl)-gruppe, hvor m er 0, 1 eller 2. Mer foretrukket er m 1 eller 2. Innenfor denne klassen er de hvor R er ved 2- og/eller 4-stillingen i fenylringen spesielt foretrukket. ;Forbindelser av formel (I) hvor n er 2, representerer en foretrukket klasse av forbindelser og innenfor denne klassen er gruppene R4 fortrinnsvis ved 3- og 4-sti Ilingen i fenylringen. ;En ytterligere foretrukket klasse av forbindelser av formel (I) er den hvor Ri er metyl, R2 eller R3 representerer uavhengig hydrogen eller en metylgruppe. ;En spesielt foretrukket gruppe av forbindelser med formel (I) er den hvor hver R uavhengig er halogen eller metyl ved 2- og/eller 4-stillingen, gruppene R4 er ved 3- og 5-stillingen, Ri er metyl, R2 og R3 er uavhengig hydrogen eller metyl, og R5 er metyl, isopropyl eller en C(0)cyklopropyl-, en C(0)CH3, en C(0)NHCH3 eller en C(0)N(CH3)2-gruppe, m er 1 eller 2 og n er 2. ;Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er: 4-(R)-(4-acetyl-piperazin-1 -yl)-2-(R)-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-piperidin-1 - karboksylsyre,[l-(R)-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-metylamid; 4-(S)-(4-acetyl-piperazin-1 -yl)-2-(R)-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-piperidin-1 - karboksylsyre,[l-(R)-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-metylamid; 4-(S)-(4-acetyl-piperazin-1 -yl)-2-(R)-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-pipeirdin-1 -karboksylsyre, (3,5-bis-tirfluormetyl-benzyl)-metylamid; ;4-(R)-(4-acetyl-piperazin-1 -yl)-2-(R)-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-piperidin-1 - karboksylsyre, (3,5-bis-trifluormetyl-benzyl) -metylamid; ;2-(R)-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-4-(R,S)-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 - karboksylsyre, [ 1 -(R)-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-metylarnid; 2-(R)-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-4-(S)-piperazin-1 -yl-piperidin-1 -karboksylsyre, [ 1 -(R)-(3,5-bis-tirfluormetyl-fenyl)-etyl]-metylarnid; ;2-(R)-(4-lfuor-2-metyl-fenyl)-4-(R,S)-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 - karboksylsyre, (3,5-bis-tirfluormetyl-benzyl)-metylamid; ;4-(S)-(4-cyklopropanyl-piperazin-1 -yl)-2-(R)-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-piperidin-1 - karboksylsyre,[l-(R)-(3,5-bis-lrifluormetyl-fenyl)-etyl]-metylarnid; 4-(R)-(4-cyklopropanoyl-piperazin-1 -yl)-2-(R)-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-piperidin-1 - karboksylsyre,[l-(R)-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-metylamid; 4-(S)-[4-(2-metylpropanoyl)-piperazin-1 -yl] -2-(R)-(4-lfuor-2-metyl-fenyl)-piperidin-1 - karboksylsyre,[l-(R)-(3,5-bis-trilfuormetyl-fenyl)-etyl]-metylamid; 4-(R)- [4-(2-metyl-propanoyl)-piperazin-1 -yl] -2-(R)-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-piperidin-1 - karboksylsyre, [ 1 -(R)-(3,5-bis-1rifluormetyl-fenyl)-etyl]-rnetylainid; ;4-(S)-[ 1 -[ (3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl]-karbamoyl]-2-(R)-(4-lfuor-2-^ fenyl)-piperidin-4-yl] -piperazin-1 -karboksylsyre, dimetylamid; 4-(S)-[l-[ (3,5-bis-tirfluormet<y>l-benz<y>l)-met<y>l]-karbamo<y>l]-2-(R)-(4-fluor-2-met<y>U fenyl)-piperidin-4-yl]-karbbksylsyre, metylamid; ;4-(S)-[ 1 -[ (3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl]-karbamoyl]-2-(R)-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-piperidin-4-yl]-piperazin; ;4-(S)-(4-acetyl-piperazin-1 -yl)-2-(R)-(4-fluor-fenyl)-piperidin-1 -karboksylsyre, [ 1 -(R)-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-metylamid; ;4-(R)-(4-acetyl-piperazin-1 -yl)-2-(R)-(4-fluor-fenyl)-piperidin-1 -karboksylsyre, [ 1 -(R)-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-etyl] metylamid; ;og farmasøytisk akseptable salter (for eksempel hydroklorid, metansulfonat, sulfat, p-toluensulfonat) eller solvater derav. ;Ytterligere foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er: 4-(S)-(4-acetyl-piperazin-1 -yl)-2-(R)-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-piperidin-1 -karboksylsyre, [l-(R)-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-metylamid metansulfonat; 4-(S)-(4-acetyl-piperazin-1 -yl)-2-(R)-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-pipeirdin-1 -karboksylsyre, [ 1 -(R)-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-metylamidsulfat; ;4-(S)-(4-acetyl-piperazin-1 -yl)-2-(R)-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-piperidin-1 -karboksylsyre, (3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metylamid hydroklorid. ;En spesielt foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen er: 4-(S)-(4-acetyl-piperazin-1 -yl)-2-(R)-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-piperidin-1 -karboksylsyre, [l-(R)-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-metylamid metansulfonat. ;Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er antagonister av tachykininer, inkludert substans P og andre neurokiner, både in vitro og in vivo og er således anvendbare i behandlingen av tilstander formidlet av tachykininer, inkludert substans P og andre neurokininer. ;NKi-reseptorbindingsaffinitet er bestemt in vitro av forbindelsenes evne til å fortrenge [3H]-substans P (SP) fra rekombinante humane NKi-reseptorer uttrykt i ovarie (CHO)-cellemembraner fra kinesisk hamster. ;CHO-cellemembraner ble preparert ved bruk av en modifikasjon av metoden beskrevet av Dam T og Quirion R (Peptides, 7: 855-864,1986). Ligandbinding ble således utført i 0,4 ml av 50 med mer HEPES, pH 7,4, inneholdende 3 mM MnCl2,0,02% BSA, 0,5 nM [<3>H] substans P (30 -s- 56 Ci/mmol, Amersham), en sluttlig membrankonsentrasjon på 25 |a.g av protein/ml, og testforbindelsene. Inkubasjonen forløp ved romtemperatur i 40 min.. Dcke-spesifikk binding ble bestemt ved bruk av overskudd av substans P (1 uM) og representerer ca. 6% av den totale betydningen. Forbindelser ifølge oppfinnelsen ble ytterligere karakterisert i en funksjonell prøve for bestemmelse av deres inhiberende effekt. Human-NKi-CHO-celler ble stimulert med substans P og reseptoraktiveringen ble evaluert ved måling av aklcumuleringen av cytidindifosfodiacylglycerol (CDP-DAG), som er liponukleotid-forløperen for fosfatidylinositoldifosfat. CDP-DAG akkumuleres i nærvær av Li<+> som en følge av den reseptorformidlede aktivering av fosfolipase C (PLC) (Godfrey, Biochem. J., 258:621-624, 1989). Metoden er beskrevet i detalj av Ferraguti et al. (Mol. Cell. Neurosci., 5:269-276,1994). ;Virkningen til forbindelsene ifølge oppfinnelsen ved NKi-reseptoren kan bestemmes ved bruk av konvensjonelle tester. Evnen til å penetrere sentralnervesystemet og bindes ved NKi -reseptoren ble demonstrert in vivo ved deres inhiberende effekt på endringen i oppførselen indusert av intracerebroventrikulær påført substans P i gerbil, ifølge gerbilfot-bankemodellen som beskrevet av Rupniak & Williams, Eur. J. of Pharmacol., 1994. ;Forbindelser ifølge oppfinnelsen er nyttige i behandlingen av CNS-forstyrrelser. De er spesielt nyttige i behandling eller forebyggelse av alvorlige depressive forstyrrelser inkludert bipolar depresjon, unipolar depresjon, enkelte eller gjentagende alvorlige depressive episoder med eller uten psykotiske trekk, katatomiske trekk, melankoliske trekk, atypiske trekk eller postpartum begynnelse, behandling av angst og behandling av paniske forstyrrelser. Andre sinnstemningsforstyrrelser som omfattes av betegnelsen alvorlig depressive forstyrrelser, inkluderer dystymisk forstyrrelse med tidlig eller sen begynnelse og med eller uten atypiske trekk, neurotisk depresjon, post-traumatisk stressforstyrrelse og sosial fobi; demente av Alzheimers-typen, med tidlig eller sen begynnelse, ved deprimert sinnstemning; vaskulær demente med deprimert sinnstemning; sinnstemningsforstyrrelser indusert av alkohol, amfetaminer, kokain, halusinogener, inhaleringsmidler, opioider, fencyklidin, sedativer, hypnotika, anxiolytika og andre substanser; schizoaffektiv forstyrrelse av depresjonstypen; og tilpasningsforstyrrelse med deprimert sinnstemning. Alvorlige depressive forstyrrelser kan også resultere fra en generell medisinsk tilstand inkludert, men ikke begrenset til, myokardinfarkt, diabetes, abort, osv. ;Det er også funnet at forbindelser ifølge oppfinnelsen utviser anxiolytisk aktivitet i konvensjonelle tester. For eksempel i marmosett human trusseltest (Costall et al., 1988). ;Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er nyttige som analgetika. De er spesielt nyttige i behandlingen av traumatisk smerte, slik som postoperativ smerte, traumatisk avulsjonssmerte slik som brakial pleksus; kronisk smerte slik som artrittisk smerte som forekommer i osteo-, reumatoid- eller psoriatisk artritt; neuropatisk smerte slik som posthermetisk neuralgi, trigeminal neuralgi, segmental eller interkostal neuralgi, fibromyalgi, kausalgi, perifer neuropati, diabetisk neuropati, kjemoterapiindusert neuropati, AIDS-relatert neuropati, oksipital neuralgi, kneneuralgi, glossofaryngal neuralgi, sympatetisk refleksdystrofi, fantomlemmesmerte; forskjellige former for hodepine, slik som migrene, akutt eller kronisk tensjonshodepine, temporomandibular smerte, kjevehulesmerte, clusterhodepine; og odontalgi; kreftsmerte, smerte av visceral opprinnelse; gastrointestinal smerte, nerveklemsmerte; sportskadesmerte; dysmenoré; ;menstruell smerte; meningitt; araknoiditt; muskelskjelettsmerte; korsryggsmerte, for ;eksempel spinal stenose; skiveprolaps; isjas; angina; ankyloserende spondylitt; ;urinsyregikt; brannsår; arrsmerte; kløe; og talmisk smerte, slik som talmisk smerte etter slag. ;Forbindelser ifølge oppfinnelsen er også nyttige i behandlingen av søvnforstyrrelser, inkludert dysomni, insomni, søvnapné, narkolepsi og circadian ritmiske forstyrrelser. Forbindelser ifølge oppfinnelsen er også nyttige i behandling eller forebyggelse av kognitive forstyrrelser. Kognitive forstyrrelser inkluderer demens, amnestiske forstyrrelser og kognitive forstyrrelser som ikke ellers er spesifisert. ;Ytterligere forbindelser ifølge oppfinnelsen er også nyttige som hukommelses- og/eller kognisjonsforsterkere i friske mennesker som ikke har noen kognitiv og/eller hukommelsessvikt. ;Forbindelser ifølge oppfinnelsen er også nyttige i behandlingen av toleranse for og avhengighet av en rekke substanser. De er for eksempel nyttige i behandlingen av avhengighet av nikotin, alkohol, kaffein, fencyklidin (fencyklidinlignende forbindelser), eller i behandlingen av toleranse for og avhengighet av opiater (for eksempel cannabis, heroin, morfin) eller benzodiazepiner; i behandlingen av avhengighet av kokain-, ;sedative ipnotiske, amfetamin- eller amfetaminrelaterte legemidler (for eksempel dekstroamfetamin, metylamfetamin) eller en kombinasjon derav. ;Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også nyttige som antiinflamrnatoriske midler. Spesielt er de nyttige i behandlingen av inflammasjon ved astma, influensa, kronisk bronkitt og reumatoid artritt; i behandlingen av inflammatoriske sykdommer i den gastrointestinale kanal, slik som Crohns sykdom, ulcerativ kolitt, inflammatorisk tarmsykdom og ikke-steroid antiinflammatorisk legemiddelindusert skade; inflammatoriske sykdommer i huden, slik som herpes og eksem; inflammatoriske sykdommer i blæren, slik som cystitt og urge inkontinens; og øye- og dentalinflammasjon. ;Forbindelser ifølge oppfinnelsen er også nyttige i behandlingen av allergiske forstyrrelser, spesielt allergiske forstyrrelser i huden, slik som urtikarie, og allergiske forstyrrelser i luftveiene, slik som rhinitt. ;Forbindelser ifølge oppfinnelsen er også nyttige i behandlingen av emesis, dvs. kvalme, brekning og oppkast. Emesis inkluderer akutt emesis, forsinket emesis og forventet emesis. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er nyttige i behandlingen av emesis uansett hvordan den er indusert. Emesis kan for eksempel induseres av legemiddel slik som kjemoterapeutiske kreftmidler, slik som alkylerende midler, for eksempel cyklofosfamid, karmustin, lomustin og klorambucil; cytotoksiske antibiotika, for eksempel daktinomycin, doksorubicin, mitomycin-C og bleuomycin; anti-metabolitter, for eksempel cytarabin, metotreksat og 5-fluoruracil; vinca-alkaloider, for eksempel etoposid, vinblastin og vinkristin; og andre slik som cisplatin, dacarbazin, prokarbazin og hydroksyurea; og kombinasjoner derav; strålingssyke; strålingsterapi; for eksempel bestråling av thoraks eller abdomen, slik som i behandlingen av kreft; gifter; toksiner, slik som toksiner forårsaket av metaboliske forstyrrelser eller ved infeksjon, for eksempel gastritt, eller frigjort under bakteriell eller viral gastrointestinal infeksjon; graviditet; vestibulare forstyrrelser, slik som bevegelsessyke, vertigo, svimmelhet og Meniers sykdom; post-operativ sykdom; gastrointestinal obstruksjon; redusert gastrointestinal motilitet; viceral smerte, for eksempel myokardinfarkt eller peritonitt; migrene; forøket interkranialt trykk; nedsatt interkranialt trykk (for eksempel høydesyke); opioid analgetika slik som morfin; og gastroøsofageal reflukssykdom, syreindigestion, overdrevet inntak av mat eller drikke, syremage, sur mage, halsbrann/regurgitasjon, kardialgi, slik som episodisk halsbrann, noktumal halsbrann, og måltidsindusert halsbrann og dyspepsi. ;Forbindelser ifølge oppfinnelsen er også nyttige i behandlingen av gastrointestinale forstyrrelser slik som irritabelt tarmsyndrom; hudforstyrrelser slik som psoriasis, pruritt og solbrenthet; vasospastiske sykdommer slik som angina, vaskulær hodepine og Reynauds sykdom; cerebral iskemi slik som cerebral vasospasme etter subaraknoid blødning; fibroserende og kollagensykdommer slik som skleroderma og eosinofilisk fascioliasis; forstyrrelser relatert til immunforsterkning eller suppresjon slik som systemisk lupus erythematosus og reumatiske sykdommer slik som fibrositt; og hoste. ;Forbindelser ifølge oppfinnelsen er av spesiell nytte i behandlingen av depressive tilstander, i behandlingen av angst og paniske forstyrrelser. Depressive tilstander inkluderer alvorlige depressive forstyrrelser inkludert bipolar depresjon, unipolar depresjon, enkelte eller gjentagende alvorlige depressive episoder med eller uten psykotiske trekk, katatoniske trekk, melankoliske trekk, atypiske trekk eller postpartum begynnelse, dystymisk forstyrrelse med tidlig eller sen begynnelse og med eller uten atypiske trekk, neurotisk depresjon og sosial fobi; demens av Alzheimers typen, med tidlig eller sen begynnelse, med deprimert sinnstemning; vaskulær demens med deprimert sinnstemning; sinnstemningsforstyrrelser indusert av alkohol, amfetaminer, kokain, halusinogener, inhaleringsmidler, opioider, fencyklidin, sedativer, hypnotika, anxiolytika og andre substanser; schizoaffektiv forstyrrelse av depresjonstypen. ;Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan administreres i kombinasjon med andre aktive substanser slik som 5HT3-antagonister, serotoninagonister, selektive serotoningjenopptaksinhibitorer (SSPJ), noradrenalingjenopptaksinhibitorer (SNRI), tricykliske antidepressiva eller dopaminerge antidepressiva. ;Egnede 5HT3 antagonister som kan benyttes i kombinasjon med foreliggende forbindelser inkluderer f.eks. ondansetron, granisetron og metoklopramid. ;Egnede serotoninagonister som kan benyttes i kombinasjon med forbindelsen ifølge oppfinnelsen inkluderer sumatriptan, rauwolscin, yohimbin og metoklopramid. ;Egnede SSRI som kan anvendes i kombinasjon med foreliggende forbindelser, inkluderer fluoksetin, citalopram, femokxetin, fluvoksamin, paroksetin, indalpin, sertralin og zimeldin. ;Egnede SNRI som kan benyttes med foreliggende forbindelser inkluderer venlafaksin og reboksetin. ;Egnede tricykliske antidepressiva som kan benyttes i kombinasjon med en forbindelse ifølge oppfinnelsen, inkluderer imipramin, amitriptilin, klomipramin og nortriptilin. ;Egnede dopaminerge antidepressiva som kan benyttes i kombinasjon med en forbindelse ifølge oppfinnelsen inkluderer bupropion og amineptin. ;Det vil forstås at forbindelsene i kombinasjonen eller preparatet kan administreres samtidig (enten i samme eller forskjellige farmasøytiske formuleringer) eller sekvensielt. ;Oppfinnelsen tilveiebringer derfor en forbindelse av formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav for bruk i terapi, spesielt i humanmedisin. ;Det også tilveiebrakt som et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen anvendelse av en forbindelse av formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav i fremstillingen av et medikament for bruk i behandlingen av tilstander formidlet av tachykininer, inkludert substans P og andre neurokininer. ;I et alternativ eller ytterligere aspekt er det tilveiebrakt en fremgangsmåte for behandling av et pattedyr, inkludert menneske, spesielt i behandlingen av tilstander formidlet av tachykininer, inkludert substans P og andre neurokininer, innbefattende administrasjon av en effektiv mengde av en forbindelse av formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. ;Det vil forstås at henvisning til behandling er ment å inkludere profylakse samt lindringen av etablerte symptomer. Forbindelser av formel (I) kan administreres som kjemikalier alene, men den aktive bestanddelen presenteres fortrinnsvis som en farmasøytisk formulering. ;Oppfinnelsen tilveiebringer følgelig også et farmasøytisk preparat som innbefatter minst én forbindelse av formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og formulert for administrasjon ved bruk av en hvilken som helst hensiktsmessig vei. Slike preparater er fortrinnsvis i en form som er tilpasset for bruk i medisinen, spesielt humanmedisinen, og kan hensiktsmessig formuleres på en konvensjonell måte ved bruk av én eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienser. ;Forbindelser av formel (I) kan således formuleres for oral, buccal, parenteral, topisk (inkludert oftalmisk og nasal), depot eller rektal administrasjon eller i en form egnet for administrasjon ved inhalering eller insufflasjon (enten gjennom munnen eller nesen). ;For oral administrasjon kan de farmasøytiske preparatene ha form av f.eks. tabletter eller kapsler fremstilt ved konvensjonelle metoder med farmasøytisk akseptable eksipienser slik som bindemidler (f.eks. pregelatinert maisstivelse, polyvinylpyrrolidon eller hydroksypropylmetylcellulose); fyllstoffer (f.eks. laktose, mikrokrystallinsk cellulose eller kalsiumhydrogenfosfat); smøremidler (f.eks. magnesiumstearat, talk eller silika); desintegreirngsmidler (f.eks. potetstivelse eller natriumstivelseglykolat); eller fuktemidler (f.eks. natriumlaurylsulfat). Tablettene kan belegges ved bruk av metoder som er velkjent innen teknikken. Flytende preparater for oral administrasjon kan ha form av f.eks. oppløsninger, siruper eller suspensjoner, eller de kan presenteres som et tørt produkt for konstituering med vann eller annen egnet vehikkel før bruk. Slike flytende preparater kan fremstilles ved bruk av konvensjonelle metoder med farmasøytisk akseptable additiver slik som suspensjonsmidler (f.eks. sorbitolsirup, cellulosederivater eller hydrogenerte spiselige fettstoffer); emulgeringsmidler (f.eks. lecitin eller akasie); ikke-vandige vehikler (f.eks. mandelolje, oljeholdige estere, etylalkohol eller fraksjonerte vegetabilske oljer); og preservativer (f.eks. metyl- eller propyl-p-hydroksybenzoater eller sorbinsyre). Preparatene kan også inneholde buffersalter, smaksstoffer, fargestoffer og søtningsmidler, slik det passer. ;Preparater for oral administrasjon kan hensiktsmessig formuleres for oppnåelse av regulert frigivning av den aktive forbindelsen. ;For buccal administrasjon kan preparatet ha form av tabletter eller pastiller formulert på konvensjonell måte. ;Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan formuleres for parenteral administrasjon ved bolusinfeksjon eller kontinuerlig infusjon. Formuleringer for injeksjon kan presenteres i enhetsdoseringsform f.eks. i ampuller eller i flerdosebeholdere, med et tilsatt preservativ. Preparatene kan ha slike former som suspensjoner, oppløsninger eller emulsjoner i oljeholdig eller vandig vehikkel, og kan inneholde formuleringsmidler slik som suspensjonsmidler, stabiliseirngsmidler og/eller dispergeringsmidler. Den aktive bestanddelen kan alternativt være i pulverform for konstituering med en egnet vehikkel, f.eks. sterilt pyrogenfritt vann, før bruk. ;Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan formuleres for topisk administrasjon i form av salver, kremer, geler, lotioner, pessarer, aerosoler eller dråper (f.eks. øye-, øre- eller nesedråper). Salver og kremer kan f.eks. formuleres med en vandig eller oljeholdig base med tilsetning av egnede fortyknings- og/eller geldannelsesmidler. Salver for administrasjon til øyet kan produseres på en steril måte ved bruk av steriliserte forbindelser. ;Lotioner kan formuleres med en vandig eller oljeholdig base og vil generelt også inneholde ett eller flere emulgeringsmidler, stabiliseirngsmidler, dispergeringsmidler, suspensjonsmidler, fortykningsmidler, eller fargestoffer. Dråper kan formuleres med en vandig eller ikke-vandig base også innbefattende ett eller flere dispergeringsmidler, stabiliseirngsmidler, oppløseliggjørende midler eller suspensjonsmidler. De kan også inneholde et preservativ. ;Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også formuleres i rektale preparater slik som suppositorier eller retensjonsenemaer, f.eks. inneholdende konvensjonelle suppositoriebaser slik som kokossmør eller andre glycerider. ;Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også formuleres som depotpreparater. Slike lengevirkende formuleringer kan administreres ved implantering (f.eks. subkutant eller intramuskulært) eller ved intramuskulær injeksjon. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan således f.eks. formuleres med egnede polymere eller hydrofobe materialer (f.eks. som en emulsjon i en akseptabel olje) eller ionevekslerharpikser, eller som tungt oppløselige derivater, f.eks. som et tungt oppløselig salt. ;For intranasal administrasjon kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen formuleres som oppløsninger for administrasjon via en egnet utmålings- eller enhetsdoseanordning eller alternativt som en pulverblanding med en egnet bærer for administrasjon ved bruk av en egnet avleveringsinnretning. ;En foreslått dose av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er 1 til 1000 mg pr. dag. Det vil forstås at det kan være nødvendig å foreta rutinemessige variasjoner av doseringen, avhengig av pasientens alder og tilstand og den nøyaktige dosen vil til syvende og sist avgjøres av legen eller veterinæren. Doseringen vil også avhenge av administrasjonsveien og den spesielle forbindelsen som velges. ;Forbindelser av formel (I) og salter og solvater derav, kan fremstilles ved de generelle fremgangsmåtene som er beskrevet i det nedenstående. I det følgende har gruppene R, Ri, R2, R3, R4, R-s, R6, m og n de betydninger som er definert i det ovenstående for forbindelser av formel (I) med mindre annet er angitt. ;Forbindelser av formel (I) kan fremstilles ved reduktiv N-alkylering av en forbindelse av formel (II), ;;med et piperazinderivat (III) i et aprotisk oppløsningsmiddel slik som dikloretan og i nærvær av et egnet metallreduksjonsmiddel slik som natriumborhydrid eller natriumtriacetoksyborhydrid. ;Forbindelser av formel (II) kan fremstilles ved behandling av forbindelser av formel ;(IV) ;med trifosgen i et aprotisk oppløsningsmiddel slik som diklormetan og i nærvær av en organisk base slik som trietylamin til dannelse av karbonylklorid-mellomproduktforbindelsen (V) som kan isoleres etter behov, fulgt av omsetning av forbindelsen (V) med aminforbindelsen (VI) ;Reaksjonen finner hensiktsmessig sted i et aprotisk oppløsningsmiddel slik som et hydrokarbon, et halogenhydrokarbon slik som diklormetan eller en eter slik som tetrahydrofuran, eventuelt i nærvær av en base slik som et tertiært amin, f.eks. diisopropyletylamin. ;Når det er ønskelig å isolere en forbindelse av formel (I) som et salt, f.eks. et farmasøytisk akseptabelt salt, kan dette gjennomføres ved omsetning av forbindelsen av formel (I) i form av den frie basen med en passende mengde av egnet syre og i et egnet oppløsningsmiddel, slik som en alkohol (f.eks. etanol eller metanol), en ester (f.eks. etylacetat) eller en eter (f.eks. dietyleter eller tetrahydrofuran). ;Farmasøytisk akseptable salter kan også fremstilles fra andre salter, inkludert andre farmasøytisk akseptable salter, av forbindelsene av formel (I) ved bruk av konvensjonelle metoder. ;Forbindelser av formel (111), (IV), (V) og (VI) kan fremstilles ved metoder som er analoge med de benyttet for kjente forbindelser. ;Forbindelsene av formel (I) kan lett isoleres i forbindelse med ;oppløsningsmiddelmolekyler ved krystallisering eller fordampning av et passende oppløsningsmiddel til oppnåelse av de tilsvarende solvater. ;Når en spesifikk enantiomer av en forbindelse av generell formel (I) er ønsket, kan den oppnås f.eks. ved oppløsning av en tilsvarende enantiomerisk blanding av en forbindelse av formel (I) ved bruk av konvensjonelle metoder. ;Spesifikke enantiomerer av forbindelsen av formel (I) kan således f.eks. oppnås fra den tilsvarende enantiomeriske blandingen av en forbindelse av formel (I) ved bruk av chiral HPLC-prosedyre. ;Enantiomerer av en forbindelse av generell formel (I) kan alternativt syntetiseres fra de passende optisk aktive mellomproduktene ved bruk av de heri beskrevne generelle fremgangsmåtene. ;Den ønskede enantiomeren kan således f.eks. fremstilles ved bruk av den tilsvarende chirale piperidin-4-on av formel (IV) ved bruk av fremgangsmåten beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelser av formel (I) fra forbindelser av formel (IV), fulgt av separering av den diastereomere blandingen av en forbindelse av formel (I) ved bruk av konvensjonell prosedyre. ;De chirale forbindelsene (IV) kan fremstilles fra den tilsvarende racemiske forbindelsen (IV) ved bruk av konvensjonelle prosedyrer, slik som saltdannelse med en egnet optisk aktiv syre, separering av de resulterende diastereoisomere saltene ved konvensjonelle metoder, f.eks. kromatografi og krystallisering fulgt av hydrolyse av de diastereoisomere saltene. En egnet optisk aktiv syre for bruk i fremgangsmåten er L(+) mandelsyre. ;I en ytterligere utførelse av oppfinnelsen kan den chirale forbindelsen (IV) fremstilles ved bruk av Comins reaksjon, som beskrevet i Journal American Chemical Society 1994,116,4719-4728, fulgt av reduksjon av 2,3-dihydro-lH-pyirdin-4-on-derivat til piperidin-4-on-derivat. Reduksjonen kan bevirkes ved bruk av hydrogen og metallkatalysator f.eks. palladium på en egnet bærer, f.eks. karbon eller aluminiumoksyd. Reaksjonen utføres i et oppløsningsmiddel slik som ester, f.eks. etylacetat. ;I en ytterligere utførelse av oppfinnelsen kan enantiomerene av forbindelsen av formel (I) fremstilles ved omsetning av et chiralt amin (VI) ved bruk av en hvilken som helst av fremgangsmåtene som er beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelser av formel (I) fra amin (V). ;Det chirale aminet (III) kan fremstilles fra det tilsvarende racemiske amin (III) ved bruk av hvilke som helst konvensjonelle prosedyrer slik som saltdannelse med en egnet optisk aktiv syre. ;Oppfinnelsen illustreres ytterligere gjennom følgende Mellomprodukter og Eksempler som ikke er ment som begrensende for oppfinnelsen. ;I Mellomproduktene og Eksemplene gjelder følgende med mindre annet er angitt: Smeltepunkter (smp.) ble bestemt på et Buchi-smeltepunktapparat og er ukorrigerte. R.T. eller r.t. refererer til romtemperatur. ;Infrarøde spektra (IR) ble målt i kloroform eller nujoloppløsninger på et FT-IR-instrument. Protonmagnetisk resonans (NMR) spektra ble registrert på Varian-instrumenter ved 400 eller 500 MHz, kjemiske skift er rapportert i ppm (8) ved bruk av den resterende oppløsningsmiddellinjen som indre standard. Splittingsmønsteret er betegnet som s, singlett; d, dublett; t, triplett; q, kvartett; m, multiplett; b, bred. Massespektra (MS) ble tatt på et VG Quattro-massespektrometer. Optiske rotasjoner ble bestemt ved 20°C med et Jasco DIP360-instrument (1=10 cm, cellevolum = 1 mL, = 589 nm). Silikagel-flashkromatografi ble utført over silikagel 230 - 400 mesh levert av Merck AG Darmstadt, Tyskland. T.I.c. refererer til tynnsjiktskromatografi på 0,25 nm silikagelplater (60F-254 Merck) og visualisert med UV-lys Oppløsninger ble tørket over vannfritt natriumsulfat. ;Metylenklorid ble redestillert over kalsiumhydrid og tetrahydrofuran ble redestillert over natrium. ;Følgende forkortelser er benyttet i teksten: AcOEt = etylacetat, CH = cykloheksan, DCM = metylenklorid, DIPEA = N,N-diisopropyletylamin, DMF = N,N<X->dimetylformamid, Et20 = dietyleter, EtOH = etanol, MeOH = metanol, TEA = trietylamin, THF = tefrahydrofuran. ;Mellomprodukt 1 ;l-( benzvloksvkarbonvn- 2-( 4- flttor- 2- metvl- fenvl)- 2, 3- dihvdro- 4- pvridon ;En liten mengde jod ble tilsatt til en suspensjon av magnesiumspon (13,2 g) i tørr THF (300 mL) ved r.t, under en nitrogenatmosfære, deretter ble blandingen utsatt for sterk tilbakeløpskoking i 20 minutter. Til denne suspensjonen ble det tilsatt 15% av en oppløsning av 2-brom-5-fluortoluen (52,5 mL) i vannfri THF (300 mL). Suspensjonen ble oppvarmet under sterk tilbakeløpskoking inntil den brune fargen hadde forsvunnet. Den gjenværende delen av bromidoppløsningen ble tilsatt dråpevis i løpet av 1 time til den tilbakeløpskokende suspensjonen som deretter ble omrørt i ytterligere 1 time. ;Denne oppløsningen av Grignard-reagens ble deretter tilsatt dråpevis til ;pyridiniumsaltet oppnådd fra benzylklorformiat (48,7 mL) og 4-metoksypyridin (25 ;mL) i tørr THF (900 mL) ved -23°C. ;Den oppnådde oppløsningen ble omrørt i 1 time ved -20°C, deretter ble den oppvarmet til 20°C, en 10% saltsyreoppløsning (560 mL) ble tilsatt og det vandige laget ble ekstrahert med AcOEt (2 x 750 mL). ;De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med 5% natriumhydrogenkarbonatoppløsning (600 mL) og saltoppløsning (600 mL), deretter delvis konsentrert i vakuum. ;CH (400 mL) ble tilsatt dråpevis i løpet av 1 time ved 20°C og den resulterende blandingen ble omrørt i 30 minutter og deretter filtrert og dette ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (66 g). ;IR (nujol, cm-<1>): 1726 og 1655 (C=0), 1608 (C=C). ;NMR (d6-DMSO): 8 (ppm) 8,19 (d, 1H); 7,31 - 7,18 (m, 5H); 7,08 (m, 2H); 6,94 (dt, ;1H); 5,77 (d, 1H); 5,36 (d, 1H); 5,16 (2d, 2H); 3,26 (dd, 1H); 2,32 (d, 1H); 2,26 (s, 3H). MS(ES/+): m/z = 340 [MH]<+>. ;Mellomprodukt 2 ;2-( 4- fluor- 2- metvl- fenyl>piperidin- 4- on ;Fremgangsmåte A ;2-metyl-4-fluor-benzaldehyd (4 g) ble tilsatt til en oppløsning av 4-aminobutan-2-on etylacetal (3,8 g) i tørr benzen (50 mL) og oppløsningen ble omrørt ved r.t. under en nitrogenatmosfære. Etter 1 time ble blandingen oppvarmet ved tilbakeløp i 16 timer og fikk deretter avkjøles til r.t. Denne oppløsningen ble langsomt tilsatt til en tilbakeløpskokende oppløsning av p-toluensulfonsyre (10,6 g) i tørr benzen (50 mL) som på forhånd var tilbakeløpskokt i 1 time med et Dean-Stark-apparat. Etter 3,5 timer ble den urene oppløsningen avkjølt og gjort basisk med en mettet kaliumkarbonatoppløsning og opptatt med AcOEt (50 mL). Den vandige fasen ble ekstrahert med AcOEt (3 x 50 mL) og Et20 (2 x 50 mL). Det organiske laget ble tørket og konsentrert i vakuum til en gul tykk olje som rest (7,23 g). En del av den urene blandingen (3 g) ble oppløst i en 6N saltsyreoppløsning (20 mL) og omrørt ved 60°C i 16 timer. Oppløsningen ble gjort basisk med fast kaliumkarbonat og ekstrahert med DCM (5 x 50 mL). De kombinerte organiske fasene ble vasket med saltoppløsning (50 mL), tørket og konsentrert i vakuum og dette ga tittelforbindelsen (2,5 g) som en tykk gul olje. ;Fremgangsmåte B ;L-selektrid (IM oppløsning i tørr THF, 210 mL) ble tilsatt dråpevis i løpet av 80 minutter til en oppløsning av Mellomprodukt 1 (50 g) i tørr THF (1065 mL) på forhånd avkjølt til -72°C under en nitrogenatmosfære. Etter 45 minutter ble 2% natriumhydrogenkarbonatoppløsning (994 mL) tilsatt dråpevis og oppløsningen ble ekstarahert med AcOEt (3 x 994 mL). De kombinerte organiske fasene ble vasket med vann (284 mL) og saltoppløsning (568 mL). Den organiske fasen ble tørket og konsentrert i vakuum og dette ga l-benzyloksykarbonyl-2-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-piperidin-4-on som en blekgul tykk olje (94 g) som ble benyttet som et råstoff. ;Dette materialet (94 g) ble oppløst i AcOEt (710 mL), deretter ble 10% Pd/C (30,5 g) tilsatt under nitrogenatmosfære. Oppslemmingen ble hydrogenert ved 1 atmosfære i 30 minutter. Blandingen ble filtrert gjennom Celite og den organiske fasen ble konsentrert i vakuum og dette ga uren 2-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-piperidin-4-on som en gul olje. Dette materialet ble oppløst i AcOEt (518 mL) ved r.t. og racemisk kamfersulfonsyre (48,3 g) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved r.t. i 18 timer, deretter ble det faste stoffet frafiltrert, vasket med AcOEt (2 x 50 mL) og tørket i vakuum i 18 timer og dette ga 2-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-piperidin-4-on, 10-kamfersulfonsyresalt som et blekgult faststoff (68,5 g). (Smp.: 167-169°C - NMR (d6-DMSO): 5 (ppm) 9,43 (bs, 1H); 9,23 (bs, 1H); 7,66 (dd, 1H); 7,19 (m, 2H); 4,97 (bd, 1H); 3,6 (m, 2H); 2,87 (m, 3H); 2,66 (m, 1H); 2,53 (m, 2H); 2,37 (s + d, 4H); 2,22 (m, 1H); 1,93 (t, 1H); 1,8 (m, 2H); 1,26 (m, 2H); 1,03 (s, 3H), 0,73 (s, 3H). ;Dette materialet (68,5 g) ble suspendert i AcOEt (480 mL) og omrørt med et mettet natriumhydrogenkarbonat (274 mL). Det organiske laget ble separert og vasket med ytterligere vann (274 mL). Den organiske fasen ble tørket og konsentrert i vakuum og dette ga tittelforbindelsen (31 g) som en gul-orange olje. ;NMR (d6-DMSO): 8 (ppm) 7,49 (dd, 1H); 7,00 (m, 2H); 3,97 (dd, 1H); 3,27 (m, 1H); 2,82 (dt, 1H); 2,72 (bm, 1H); 2,47 (m, 1H); 2,40 (m, 1H); 2,29 (s, 3H); 2,25 (dt, 1H); 2,18 (m, 1H). ;MS(ES/+): m/z = 208 [MH]<+>. ;Mellomprodukt 3 ;. M4- fluor- 2- metvl- fenvn- 4- okso- piperidin- l- karboksvlsyre, ( 3, 5- bis- trifluormetyl-benzvD- metylamid ;En oppløsning av trifosgen (1,43 g) oppløst i tørr DCM (10 mL) ble tilsatt til en oppløsning av Mellomprodukt 2 (2,5 g) og DJPEA (8,4 mL) i tørr DCM (20 mL) på forhånd avkjølt til 0°C under en nitrogenatmosfære. Oppløsningen ble omrørt ved 0°C i 2 timer, deretter ble (3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metylamin hydroklorid (5,63 g) og DEPEA (3,34 mL) tilsatt. Blandingen ble omrørt under nitrogen ved r.t. i 14 timer. Blandingen ble opptatt med AcOEt (50 mL), vasket med kald IN saltsyreoppløsning (3 x 20 mL) og saltoppløsning (10 mL). Det organiske laget ble tørket og konsentrert i vakuum til en rest som ble renset ved flashkromatografi (AcOEt/CH 3:7) og dette ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (3,85 g). ;IR(nujol, cm-<1>): 1721 og 1641 (CO). ;NMR (de-DMSO): 8 (ppm) 7,96 (s, 1H); 7,76 (s, 2H); 7,25 (dd, 1H); 6,97 (dd, 1H); 6,90 (dt, 1H); 5,22 (t, 1H); 4,59 (d, 1H); 4,43 (d, 1H); 3,63 - 3,49 (m, 2H); 2,79 (s, 3H); 2,69 (m, 2H); 2,49 (m, 2H); 2,26 (s, 3H). ;MS (ES/+): m/z = 491 [MH]<+>. ;Mellomprodukt 4 ;2- fRV( 4- fluor- 2- metvl- fenvl)- 4- okso- piperidin- l- karboksvlsvre, fl- fR)- 3, 5- bis- trifluormetvl- fenvl)- etvll- metylamid ( 4a) og ;2-( S)-( 4- fluor- 2- metvl- fenyl)- 4- okso- piperidin- l- karboksylsyre, fl - rR)- 3, 5- bis- trifluormetvl- fenyl)- etyll - metylamid ( 4b) ;Fremgangsmåte A ;En oppløsning av trifosgen (147 mg) oppløst i tørr DCM (5 mL) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av Mellomprodukt 2 (250 mg) og DEPEA (860 uL) i tørr DCM (15 mL) på forhånd avkjølt til 0°C under en nitrogenatmosfære. Etter 2 timer ble [l-(R)-3,5-bis-trifluometyl-fenyl)-etyl]-metylaminhydroklorid (503 mg) og DIPEA (320 uL) i tørr acetonitril (20 mL) tilsatt og blandingen ble oppvarmet til 70°C i 16 timer. Ytterligere [l-(R)-(3,5-bis-1xifluormetyl-fenyl)-etyl]-metylaminhydroklorid (170 mg) og DIPEA (100 uL) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved 70°C i ytterligere 4 timer. Deretter fikk blandingen avkjøles til r.t., opptalt med AcOEt (30 mL), vasket med en kald IN saltsyreoppløsning (3x15 mL) og saltoppløsning (2 x 10 mL). Det organiske laget ble tørket og konsentrert i vakuum til en rest som ble renset ved flashkromatografi (CH/AcOEt 8:2) hvilket ga: ;1. Mellomprodukt 4a (230 mg) som et hvitt skum. ;2. Mellomprodukt 4b (231 mg) som et hvitt skum. ;Mellomprodukt 4a ;NMR (de-DMSO): 8 (ppm) 7,98 (bs, 1H); 7,77 (bs, 2H); 7,24 (dd, 1H); 6,97 (dd, 1H); 6,89 (m, 1H); 5,24 (t, 1H); 5,14 (q, 1H); 3,61 (m, 1H); 3,55 (m, 1H); 2,71 (m, 2H); 2,56 (s, 3H); 2,50 (m, 2H); 2,26 (s, 3H); 1,57 (d, 3H). ;Mellomprodukt 4b ;NMR (ds-DMSO): 8 (ppm) 7,96 (bs, 1H); 7,75 (bs, 2H); 7,24 (dd, 1H); 6,98 (dd, 1H); 6,93 (dt, 1H); 5,29 (q, 1H); 5,24 (t, 1H); 3,56 (m, 1H); 3,48 (m, 1H); 2,70 (s, 3H); 2,50 (m, 4H); 2,26 (s, 3H); 1,54 (d, 3H). ;Mellomprodukt 4a ;Fremgangsmåte B ;En mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning (324 mL) ble tilsatt til en oppløsning av Mellomprodukt 9 (21,6 g) i AcOEt (324 mL) og den resulterende blandingen ble sterkt omrørt i 15 minutter. Det vandige laget ble tilbakeekstrahert med ytterligere AcOEt (216 mL) og de kombinerte organiske ekstraktene ble tørket og konsentrert i vakuum og dette ga Mellomprodukt 8 som en gul olje, som ble behandlet med TEA (19 mL) og AcOEt (114 mL). Den oppnådde oppløsning ble tilsatt dråpevis i løpet av 40 minutter ;til en oppløsning av trifosgen (8 g) i AcOEt (64 mL) på forhånd avkjølt til 0°C under en nitrogenatmosfære, mens temperaturen ble holdt mellom 0°C og 8°C. Etter omrøring i 1 time ved 0°C og i 3 timer ved 20°C ble [l-(R)-(3,5-bis-trifIuormetyl-fenyl)-etyljmetylamin hydroklorid (29,7 g), AcOEt (190 mL) og TEA (38 mL) tilsatt til reaksjonsblandingen som deretter ble oppvarmet til tilbakeløp i 16 timer. ;Oppløsningen ble vasket med 10% natriumhydroksydoppløsning (180 mL), 1% saltsyreoppløsning (4 x 150 mL), vann (3 x 180 mL) og saltoppløsning (180 mL). Det organiske laget ble tørket og konsentrert i vakuum til en rest, som ble renset gjennom en silikapute (CH/AcOEt 9:1) og dette ga tittelforbindelsen (21,5 g) som en tykk brun olje. ;NMR (de-DMSO): 8 (ppm) 7,97 - 7,77 (bs + bs, 3H); 7,24 (dd, 1H); 6,97 (dd, 1H); 6,88 (td, 1H); 5,24 (m, 1H); 5,14 (q, 1H); 3,58 (m, 1H); 2,7 (m, 2H); 2,56 (s, 3H); 2,49 (m, 2H); 2,26 (s, 3H); 1,57 (d, 3H). ;Mellomprodukt 5 ;2-( SV( 4- fluor- 2- metyl- fenylV4- okso- piperidin- l - karboksylsyre, H-( S)-( 3, 5- bis- trifluormetyl- fenvl)- etvll- metvlamid ( 5a) og ;2-( R)-( 4- fluor- 2- metvl- fenvl)- 4- okso- piperidin- l- karboksvlsvre, fl-( S)- 3, 5- bis- trifluormetvl- fenyl)- etvll- metylamid ( 5b) ;En oppløsning av trifosgen (147 mg) oppløst i tørr DCM (5 mL) ble tilsatt til en oppløsning av Mellomprodukt 2 (250 mg) og DIPEA (860 uL) i tørr DCM (15 mL) på forhånd avkjølt til 0°C under en nitrogenatmosfære. Etter 2 timer ble en oppløsning av [l-(S)-3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-metylaminhydroklorid (510 mg) og DIPEA ;(320 uL) i tørr acetonitril (20 mL) tilsatt og blandingen ble oppvarmet til 70°C i 16 ;timer. Deretter ble ytterligere [l-(S)-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-metylaminhydroklorid (170 mg) og DIPEA (105 uL) tilsatt. Etter ytterligere 4 timer ved 70°C fikk blandingen avkjøles til r.t., opptatt med AcOEt (30 mL), vasket med en ;kald IN saltsyreoppløsning (3x15 mL) og saltoppløsning (2x10 mL). Det organiske laget ble tørket og konsentrert i vakuum til en rest som ble renset ved flashkromatografi (CH/AcOEt 8:2) hvilket ga: ;1. Mellomprodukt 5a (234 mg) som et hvitt skum. ;2. Mellomprodukt 5b (244 mg) som et hvitt skum. ;Mellomprodukt 5a ;NMR (de-DMSO): 8 (ppm) 7,97 - 7,77 (bs + bs, 3H); 7,24 (dd, 1H); 6,97 (dd, 1H); 6,88 (td, 1H); 5,24 (m, 1H); 5,14 (q, 1H); 3,58 (m, 2H); 2,7 (m, 2H); 2,56 (s, 3H); 2,49 (m, 2H); 2,26 (s, 3H); 1,57 (d, 3H). ;Mellomprodukt 5b ;NMR (de-DMSO): 8 (ppm) 7,98 (bs, 1H); 7,77 (bs, 2H); 7,24 (dd, 1H); 6,97 (dd, 1H); 6,89 (m, 1H); 5,24 (t, 1H); 5,14 (q, 1H); 3,61 (m, 1H); 3,55 (m, 1H); 2,71 (m, 2H); 2,56 (s, 3H); 2,50 (m, 2H); 2,26 (s, 3H); 1,57 (d, 3H). ;Mellomprodukt 6 ;2-( S)-( 4- lfuor- 2- metvlfenvlV4- okso- 3, 4- dihvdro- 2H- pyridin- l- karboksvlsvre, ;( IR, 2S. 5R)- 2- isopropvl- 5- metvlcvkloheksylester ( 6a) og ;2-( R)-( 4- lfuor- 2- metvlfenvl)- 4- okso- 3, 4- dihvdro- 2H- pvridinl- karboksvlsvre, ;( IR, 2S. 5R)- 2- isopropvl- 5- metvl- cvkloheksvlester ( 6b) ;En oppløsning av 2-brom-5-fluor-toluen (3,68 g) i tørr THF (10 mL) ble dryppet i løpet av 30 minutter i en blanding av magnesium (525 mg) og jod (1 krystall) i tørr THF (5 mL) på forhånd oppvarmet til 70°C under en nitrogenatmosfære. Blandingen ble omrørt ved 70°C i 1,5 timer og fikk deretter avkjøles til r.t. ;En oppløsning av (-)-mentyl klorformiat (3,53 mL) i tørr THF (15 mL) ble tilsatt en oppløsning av 4-metoksypyridin (1,52 mL) i tørr THF (35 mL) på forhånd avkjølt til -78°C under en nitrogenatmosfære. Etter 15 timer ble oppløsningen inneholdende 4-fluor-2-metylfenylmagnesiumbromid tilsatt dråpevis og blandingen ble omrørt ved -78°C i 1 time. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av IM saltsyreoppløsning (20 mL), oppvarming ble foretatt til r.t. og omrøring ved 23°C i 30 minutter. Etter ekstraksjon med AcOEt (2 x 150 mL) ble de kombinerte organiske ekstraktene vasket med saltoppløsning (50 mL), tørket og konsentrert i vakuum til en rest, som ble renset ved flashkromatografi (CH/THF/toluen 8:1:1) hvilket ga: ;1. Mellomprodukt 6a (3,44 g - gul olje) ;2. Mellomprodukt 6b (530 mg - hvitt fast stoff). ;Mellomprodukt 6a ;T.Lc.: CH/THF/toluen 7:2:1, Rf = 0,59. ;IR (nujol, cm'<1>): 1718 og 1675 (C=0) ;NMR (de-DMSO): 5 (ppm) 8,14 (d, 1H); 7,08 (dd, 1H); 7,02 (dd, 1H); 6,95 (m, 1H); 5,68 (d, 1H); 5,34 (d, 1H); 4,47 (m, 1H); 3,26 (dd, 1H); 2,30 (m, 4H); 1,7 (m, 4H); 1,33 (m, 2H); 0,8 (m, 1H). ;Mellomprodukt 6b ;Smp.: 117-120°C. ;T.I.c: CH/THF/toluen 7:2:1, Rf = 0,56. ;IR (nujol, cm'<1>): 1718 og 1669 (C=0). ;NMR (d6-DMSO): 6 (ppm) 8,17 (d, 1H); 7,04-6,94 (m, 3H); 5,70 (d, 1H); 5,35 (d, 1H); 4,42 (m, 1H); 3,26 (dd, 1H); 2,30 (m, 4H); 1,58 - 140 (m, 3H); 1,2 - 0,7 (m, 8H); 0,51 - 0,34 (bs, 6H). ;Mellomprodukt 7 ;2-( RV( 4- fluor- 2- metvlfenvU- 2. 3- dihvdro- lH- pvridin- 4- on ;Natriummetoksid (100 mg) ble tilsatt til en oppløsning av Mellomprodukt 6b (170 mg) i MeOH (15 mL) under en nitrogenatmosfære. Blandingen ble tilbakeløpskokt i to timer, og oppløsningsmiddelet ble fjernet i vakuum. Resten ble skilt mellom vann (10 mL) og AcOEt (15 mL). Lagene ble separert, og det vandige laget ble ekstrahert med ytterligere AcOEt (4x10 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltoppløsning (10 mL), tørket og konsentrert i vakuum og dette ga tittelforbindelsen (145 mg) som en lysegul olje. ;NMR (de-DMSO): 5 (ppm) 7,71 (bd, 1H); 7,45 (dd, 1H); 7,38 (t, 1H); 7,03 (m, 2H); 4,86 (dd, 1H); 4,77 (d, 1H); 2,42 (dd, 1H); 2,31 (m, 4H). ;MS(ES/+): m/z = 206 [M + H]<+>. ;Mellomprodukt 8 ;2-( RW4- fluor- 2- metvlfenvlVpipeirdin- 4- on ;Palladium over trekull (10% - 74 mg) ble tilsatt til en oppløsning av Mellomprodukt 7 (145 mg) i MeOH (8 mL) og THF (2 mL). Blandingen fikk reagere med hydrogen i en trykkreaktor (2 atm) natten over. Etter spyling med nitrogen ble oppløsningen filtrert og oppløsningsmiddelet fjernet i vakuum. Råproduktet ble renset ved flashkromatografi (AcOEt/MeOH 9:1) og dette ga tittelforbindelsen (26 mg) som en gul olje. ;Det enantiomeriske overskuddet (90 - 95%) ble detektert ved chiral HPLC. ;T.Lc.: AcOEt/MeOH 9:1, Rf = 0,2. ;NMR (de-DMSO): 5 (ppm) 7,49 (dd, 1H); 7,00 (m, 2H); 3,97 (dd, 1H); 3,27 (m, 1H); 2,82 (dt, 1H); 2,72 (bm, 1H); 2,47 (m, 1H); 2,40 (m, 1H); 2,29 (s, 3H); 2,25 (dt, 1H); 2,18 (m, 1H). ;MS(ES/+): m/z = 208 [MH]<+>. ;[a]D = +82,1 (c = 1,07, DMSO). ;Mellomprodukt 9 ;2-( R)-( 4- lfuor- 2- metylfenyl)- piperidin- 4- on mandelsvre ;En oppløsning av L-(+)-mandelsyre (22,6 g) i AcOEt (308 mL) ble tilsatt til en oppløsning av Mellomprodukt 2 (31 g) i AcOEt (308 mL). Deretter ble isopropanol (616 mL) tilsatt og oppløsningen ble konsentrert i vakuum til 274 mL. Oppløsningen ble deretter avkjølt til 0°C og ytterligere kald isopropanol (96 mL) ble tilsatt. Den tykke utfellingen ble omrørt under nitrogen i 5 timer ved 0°C, deretter filtrert og vasket med kald Et20 (250 mL) og dette ga tittelforbindelsen som et blekt gult faststoff (20,3 g). Smp.: 82 - 85°C. ;NMR (dfi-DMSO): 8 (ppm) 7,51 (dd, 1H); 7,40 (m, 2H); 7,32 (m, 2H); 7,26 (m, 1H); 7,0 (m, 2H); 4,95 (s, 1H); 4,04 (dd, 1H); 3,31 (m, 1H); 2,88 (m, 1H); 2,49 - 2,2 (m, 4H); 2,29 (s, 3H). ;Chiral HPLC: HP 1100 HPLC system; kolonne Chiralcel OD-H, 25 cm x 4,6 mm; mobil fase: n-heksan/isopropanol 95:5 + 1% dietylamin; strømning: 1,3 ml/min.; deteksjon: 240/215 nm; retensjonstid 12,07 minutter. ;Mellomprodukt 10 ;2-( R)- 4- fluor- 2- metvlfenvl)- 4- okso- piperidin- l- karboksylsvre, ( 3, 5- bis- trifluormetvlbenzvD- metylamid ;Fremgangsmåte A ;En oppløsning av trifosgen (17 mg) i tørr DCM (2 mL) ble tilsatt til en oppløsning av Mellomprodukt 8 (26 mg) og DIPEA (65 mg) i tørr DCM (3 mL) på forhånd avkjølt til 0°C under en nitrogenatmosfære. Etter to timer ble acetonitril (10 mL) tilsatt, temperaturen fikk nå r.t. og DCM ble inndampet under en nitrogenspyling. Deretter ble en oppløsning av 3,5-(bis-trifluormetylbenzyl)-metylaminhydroklorid (74 mg) og DIPEA (130 mg) i acetonitril (3 mL) tilsatt og blandingen ble omrørt ved 23°C natten over. Oppløsningsmiddelet ble konsentrert i vakuum. Resten ble oppløst i AcOEt (10 mL) og vasket med IN saltsyreoppløsning (3x5 mL), 5% natriumhydrogenkarbonat (5 mL) og saltoppløsning (10 mL). Det organiske laget ble tørket og konsentrert i vakuum til en rest, som ble renset ved flashkromatografi (CH/AcOEt 1:1) hvilket ga tittelforbindelsen (50 mg) som et hvitt faststoff. ;Fremgangsmåte B ;En mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning (348 mL) ble tilsatt til en oppløsning av Mellomprodukt 9 (23,2 g) i AcOEt (348 mL) og den resulterende blanding ble sterkt omrørt i 15 minutter. Det vandige laget ble tilbakeekstrahert med ytterligere AcOEt ;(230 mL) og de kombinerte organiske ekstraktene ble tørket og konsentrert i vakuum og dette ga Mellomprodukt 8 (12,31 g) som en gul olje, som ble behandlet med TEA (20,5 mL) og AcOEt (123 mL). Den oppnådde oppløsningen ble tilsatt dråpevis i løpet av 40 minutter til en oppløsning av trifosgen (8 g) i AcOEt (61 mL) på forhånd avkjølt til 0°C under nitrogenatmosfære, mens temperaturen ble holdt mellom 0 og 8°C. Etter ;omrøring i 2 timer ved 20°C, ble 3,5-(bis-trifluormetylbenzyl)-metylaminhydroklorid (28,1 g), AcOEt (184 mL) og TEA (33 mL) tilsatt til reaksjonsblandingen som deretter ble ytterligere omrørt i 2 timer ved 20°C. ;Oppløsningen ble vasket med 10% natriumhydroksydoppløsning (3 x 185 mL) og 1% saltsyreoppløsning (3 x 185 mL). Det organiske laget ble tørket og konsentrert i vakuum til et råprodukt (38 g), som ble renset gjennom en silikapute (CH/AcOEt fra 9:1 til 1:1) og dette ga tittelforbindelsen (24,7 g) som en fargeløs olje. ;NMR (de-DMSO): 8 (ppm) 7,96 (s, 1H); 7,76 (s, 2H); 7,26 (dd, 1H); 6,98 (dd, 1H); 6,90 (td, 1H); 5,23 (t, 1H); 4,61 (d, 1H); 4,41 (d, 1H); 3,60 (m, 2H); 2,69 (m, 2H); 2,79 (s, 3H); 2,50 (m, 2H); 2,27 (s, 3H). ;MS(ES/+): m/z = 491 [MH]<+>. ;Mellomprodukt 11 ;4- cvklopropanoyl- piperazin- l- karboksylsyre, tert- butylester ;Cyklopropanoylklorid (112 uL) ble tilsatt til en blanding av N-tert-butoksykarbonylpiperazin (200 mg) og et overskudd av kaliumkarbonat i vannfri DCM (10 mL) under en nitrogenatmosfære. Blandingen ble omrørt ved r.t. i 18 timer, deretter ble den frafiltrert fra uorganiske stoffer. Den organiske fasen ble fortynnet med Et20 (20 mL) og vasket med IN saltsyreoppløsning (10 mL). Den vandige fasen ble gjort basisk med IN natriumhydroksydoppløsning og ekstrahert to ganger med DCM. De kombinerte organiske lagene ble tørket og konsentrert i vakuum og dette ga tittelforbindelsen (210 mg) som en olje. ;T.I.C.: AcOEt, Rf =0,45. ;NMR (d6-DMSO): 6 (ppm) 3,64 - 3,28 (m, 8H); 1,94 (m, 1H); 1,4 (s, 9H); 0,7 (m, 4H). MS(ES/+): m/z 0= 255 [M + H]<+>. ;Mellomprodukt 12 ;1 - cvklopropan ovlpiperazin ;TFA (965 uL) ble tilsatt til en oppløsning av Mellomprodukt 11 (210 mg) i vannfri DCM (1 mL). Oppløsningen ble omrørt ved r.t. i 2 timer, deretter ble den konsentrert i vakuum. Resten ble fortynnet i en mettet kaliumkarbonatoppløsning (10 mL) og ekstrahert med AcOEt (2 x 20 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket og konsentrert i vakuum og dette ga tittelforbindelsen (110 mg) som en olje. ;T.Lc: AcOEt, Rf =0,14. ;IR (CDC13, cm'<1>): 1626 (C=0). ;NMR (CDCI3): 8 (ppm) 3,7 (bs, 1H); 3,63 (bd, 4H); 2,88 (bd, 4H); 1,72 (m, 1H); 0,99 (m, 2H); 0,75 (m, 2H). ;MS(ES/+): m/z = 155 [M+H]<+>. ;Mellomprodukt 13 ;4-( 2- metyl- propanovl)- piperazin- l- karboksvlsyre, fert- butvlester ;Isopropanoylklorid (112 uL) ble tilsatt til en blanding av N-tert-butoksykarbonylpiperazin (200 mg) og et overskudd av kaliumkarbonat i vannfritt DCM (10 mL) under en nitrogenatmosfære. Blandingen ble omrørt ved r.t. i 18 timer, deretter ble den frafiltrert fra uorganiske stoffer. Den organiske fasen ble fortynnet med Et20 (20 mL) og vasket med IN saltsyreoppløsning (10 mL). Den vandige fasen ble gjort basisk med IN natriumhydroksydoppløsning og ekstrahert to ganger med DCM. De kombinerte organiske lagene ble tørket og konsentrert i vakuum og resten ble renset ved flashkromatografi (AcOEt 100%) og dette ga tittelforbindelsen (133 mg) som et hvitt faststoff. ;T.I.C.: AcOEt, Rf = 0,58. ;IR (nujol, cm"<1>): 1703 og 1630 (C=0). ;NMR (D6 -DMSO): 8 (ppm) 3,45 - 3,4 (m, 4H); 3,3-3,26 (m, 4H); 2,84 (m, 1H). MS(ES/+): m/z = 257 [M+H]<+>. ;Mellomprodukt 14 ;l-( 2- metyl- propanoyl)- piperazin ;TFA (900 uL) ble tilsatt til en oppløsning av Mellomprodukt 13 (133 mg) i vannfri DCM (10 mL). Oppløsningen ble omrørt ved r.t. i 3,5 timer, deretter ble den konsentrert i vakuum. Resten ble fortynnet i en mettet kaliumkarbonatoppløsning (10 mL) og ekstrahert med AcOEt (2 x 20 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket og konsentrert i vakuum og dette ga tittelforbindelsen (50 mg) som en olje. ;•". JgføRr AcOEt, Rf = 0,12. ;IR (CDC13, cm<1>): 1624 (CO). ;NMR (CDCI3): 8 (ppm) 3,7 (bs, 2H); 3,5 (bs, 2H); 2,86 (m, 4H); 2,78 (m, 1H); 1,13 (d, 6H). ;MS(ES/+): m/z = 157 [M+H]<+>. ;Mellomprodukt 15 ;4-( RVfl- f( 3, 5- bis- trifluormetvl- benzvl)- metvl- karbamovll- 2-( R)-( 4- fluor- 2- metvl-fenvl)- piperidin- 4- vll- piperazin- l- karboksvlsvre, fert- butvlester ( 15a) og 4-( SVIl-[( 3, 5- bis- trifluormetvl- benzvn- metvlkarbamovll- 2-( RVf4- fluor- 2-metvlfenvl)- piperidin- 4- yll- piperazin- l- karboksvlsvre, fert- butylester ( 15b) ;En oppløsning av Mellomprodukt 10 (400 mg) og N-tert-butoksykarbonylpiperazin (151,8 mg) i tørr 1,2-dikloretan (10 mL) ble omrørt ved r.t. i 30 minutter under en nitrogenatmosfære. Deretter ble natriumtriacetoksyborhyclrid (310 mg) tilsatt og blandingen ble omrørt ved 23°C i 24 timer. Oppløsningen ble fortynnet med AcOEt og vasket med vann. Det organiske laget ble tørket og konsentrert i vakuum til en rest, som ble renset ved flashkromatografi (AcOEt/MeOH fra 9:1) og dette ga: ;1. Mellomprodukt 15a (181 mg) ;2. Mellomprodukt 15b (155 mg). ;Mellomprodukt 15a ;T.Lc.: AcOEt/MeOH, Rf = 0,35. ;IR (nujol, cm-<1>): 1703 og 1651 (C=0) ;NMR (d6-DMSO): 8 (ppm) 7,91 (s, 1H); 7,65 (s, 2H); 7,26 (dd, 1H); 6,89 (dd, 1H); 6,79 (bt, 1H); 4,78 (dd, 1H); 4,52 (d, 1H); 4,37 (d, 1H); 3,25 (m, 6H); 3,09 (m, 1H); 2,78 (s, 3H); 2,37 (bs, 4H); 2,22 (s, 3H); 1,86 (m, 1H); 1,78 (m, 1H); 1,68 (m, 2H); 1,35 (s, 9H). MS(ES/+): m/z = 661 [MH]<+.>;Mellomprodukt 15b ;T.Lc: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0,14. ;IR (nujol, cm-<1>): 1702 og 1654 (C=0). ;NMR (d6-DMSO): 8 (ppm) 7,90 (s, 1H); 7,56 (s, 2H); 7,18 (dd, 1H); 6,85 (dd, 1H); 6,73 (dt, 1H); 4,59 (d, 1H); 4,32 (d, 1H); 4,1 (dd, 1H); 3,41 (bm, 1H); 3,21 (bs, 4H); 2,87 (s, 3H); 2,64 (t, 1H); 2,5 (m, 1H); 2,39 (bs, 4H); 2,3 (s, 3H); 1,82 (bs, 1H); 1,73 (m, 1H); 1,56 (dq, 1H); 1,33 (s, 9H); 1,33 (q, 1H). ;MS(ES/+): m/z = 661 [MH]<+>. ;Mellomprodukt 16 l-( benzvloksvkarbonyl)- 2-( 4- fluorfenvl)- 2, 3- dilivdro- 4- pvridon ;En oppløsning av benzylklorformiat (48,7 mL) i tørr THF (60 mL) ble tilsatt til en oppløsning av 4-metoksypyridin (25 mL) i tørr THF (900 mL) på forhånd avkjølt ved -23°C under en nitrogenatmosfære. Blandingen ble omrørt ved -23°C i 50 minutter, deretter ble p-fluorfenylmagnesiumbromid (IM i THF - 48,7 mL) tilsatt. Oppløsningen ble omrørt ved -20°C i 1 time, deretter ble den oppvarmet til 20°C og en 10% saltsyreoppløsning (560 mL) ble tilsatt. Det vandige laget ble ekstrahert med AcOEt (1000 mL). ;Det organiske ekstraktet ble vasket med 5% natriumhydrogenkarbonatoppløsning (600 mL) og saltoppløsning (600 mL), deretter delvis konsentrert i vakuum. CH (200 mL) ble tilsatt dråpevis i løpet av 1 time ved 20°C og den resulterende blandingen ble omrørt ved r.t. i 10 minutter, deretter ved 0°C i 1,5 timer. Det oppnådde faste stoffet ble frafiltrert og dette ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (51,6 g). ;NMR (de-DMSO): 8 (ppm) 8,05 (d, 1H); 7,4 - 7,3 (m, 5H); 7,24 (dd, 2H); 7,15 (t, 1H), 5,73 (d, 1H); 5,29 (d, 1H); 5,24 (dd, 2H); 3,25 (dd, 1H); 2,62 (d, 1H); 2,26 (s, 3H). MS (EI/+): m/z = 325 [M]<+>. ;Mellomprodukt 17 ;1- benzvloksvkarbonvl2-( 4- lfuorfenvD- piperidin- 4- on ;L-selektrid (IM oppløsning i THF, 62 mL) ble tilsatt dråpevis i løpet av 80 minutter til en oppløsning av Mellomprodukt 16 (20 g) i tørr THF (300 mL) på forhånd avkjølt til -72°C under en nitrogenatmosfære. Etter 45 minutter fikk oppløsningen oppvarmes til -30°C og 2% natriumhydrogenkarbonatoppløsning (280 mL) ble tilsatt dråpevis. Oppløsningen ble ekstrahert med AcOEt (3 x 280 mL). De kombinerte organiske fasene ble vasket med vann (80 mL) og saltoppløsning (160 mL). Den organiske fasen ble tørket og konsentrert i vakuum og dette ga tittelforbindelsen som en blekgul olje (27 ;g)<.>;NMR (d6-DMSO): 8 (ppm) 7,26 (m, 7H); 7,17 (t, 2H); 5,53 (bt, 1H); 5,12 (m, 2H); 4,1 ;(m, 1H); 3,44 (m, 1H); 3,01 - 2,84 (2dd, 2H); 2,54 - 2,3 (m, 2H). ;Mellomprodukt 18 ;2- ( 4- fluorfenyl)- piperidin- 4- on ;Mellomprodukt 17 (94 g) ble oppløst i AcOEt (300 mL), deretter ble 10% Pd/C (6,8 g) tilsatt under en nitrogenatmosfære. Oppslemmingen ble hydrogenert ved 1 atmosfære i 3 timer. Blandingen ble filtrert gjennom Celite og den organiske fasen ble konsentrert i vakuum og dette ga uren 2-(4-fluorfenyl)-piperidin-4-on (10 g). ;En del av dette materialet (9 g) ble renset ved flashkromatografi (fra CH/AcOEt 7:3 til AcOEt 100%) og dette ga tittelforbindelsen som en gul olje (5 g). ;NMR (d6-DMSO): 8 (ppm) 7,43 (m, 2H); 7,15 (m, 2H); 3,86 (dd, 1H); 3,29 (m, 1H); 2,87 (bs, 1H); 2,81 (m, 1H); 2,48 (m, 1H); 2,42 (m, 1H); 2,33 (m, 1H); 2,19 (m, 1H): ;Mellomprodukt 19 ;2-( 4- fluorfenvD- piperidin- 4- on, L-(+)- mandelat ;L-(+)-mandelsyre (2,6 g) ble tilsatt til en oppløsning av Mellomprodukt 18 (3,3 g) i aceton (50 mL) ved r.t. Blandingen ble omrørt ved r.t. i 3 timer og ved 0°C i 30 minutter, deretter ble det faste stoffet frafiltrert og dette ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (4,4 g). ;Smp.: 123 - 124°C ;NMR (dVDMSO): 8 (ppm) 7,39 (m, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,27 (t, 2H); 7,2 (t, 1H); 7,11 (t, 2H); 4,86 (s, 1H); 3,83 (dd, 1H); 3,3 - 2,78 (m, 2H); 2,6 - 2,35 (m, 2H); 2,3 - 2,15 (m, 2H). ;Mellomprodukt 20a og 20b ;2-( R)-( 4- fluorfenvl)- 4- okso- piperidm- l- karboksvlsvre. [l-fR)-3.5-bis-trifluormetvlfenvD- etyll- metylamid ( 20a) og ;2-( S)-( 4- fluorfenvl)- 4- okso- piperidin- l- karboksvlsyre, fl( R)- 3, 5- bis-trifluormetvlfenvD- etvll- metylamid ( 20b) ;Mellomprodukt 19 (600 mg) ble behandlet med en mettet kaliumkarbonatoppløsning (60 mL) og ekstrahert med AcOEt (3 x 30 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket og konsentrert i vakuum og dette ga 2-(4-fluorfenyl)-piperidin-4-on (267 mg). En oppløsning av trifosgen (205 mg) oppløst i tørr DCM (2 mL) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 2-(4-fluorfenyl)-piperidin-4-on (267 mg) og TEA (800 uL) i tørr DCM (9 mL) på forhand avkjølt til 0°C under en nitrogenatmosfære. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 3 timer og i løpet av denne tiden ble ytterligere TEA (800 uL) og trifosgen (205 mg) tilsatt inntil utgangsmaterialet hadde forsvunnet helt. Deretter ble [l-(R)-3,5-bis-trifluormetylfenyl)-etyl]-metylaminhydroklorid (560 mg) og DIPEA (1 mL) i tørr acetonitril (15 mL) tilsatt og blandingen ble oppvarmet til 70°C i 14 timer. Blandingen fikk avkjøles til r.t. opptatt med AcOEt (30 mL), vasket med kald IN saltsyreoppløsning (3x15 mL) og saltoppløsning (3 x 20 mL). Det organiske laget ble tørket og konsentrert i vakuum til en rest, som ble renset ved flashkromatografi (CH/AcOEt 7:3) hvilket ga: ;1. Mellomprodukt 20a (140 mg) som en gul olje. ;2. Mellomprodukt 20b (195 mg) som en gul olje. ;Mellomprodukt 20a ;T.I.c: CH/AcOEt 1:1, Rf = 0,65 ;IR (film, cm-<1>): 1719 og 1636 (C=0) ;NMR (d6-DMSO): 8 (ppm) 8,0 (s, 1H); 7,87 (s, 2H); 7,3 (dd, 2H); 7,11 (t, 2H); 5,19 (m, 2H); 3,68 (m, 1H); 3,36 (m, 1H); 2,8 (m, 2H); 2,66 (s, 3H); 2,58 (m, 1H); 2,3 (m, 1H); 1,59 (d, 3H). ;MS (ES/+): m/z = 491 [M+H]<+>. ;Mellomprodukt 20b ;T.Lc.: CH/AcOEt 1:1, Rf= 0,49. ;IR (film, cm4): 1721 og 1639 (C=0). ;NMR (06-DMSO): 8 (ppm) 7,97 (s, 1H); 7,82 (s, 2H); 7,29 (dd, 2H); 7,1 (dd, 1H); 5,21 (q, 1H); 5,11 (t, 1H); 3,6 (m, 1H); 3,46 (m, 1H); 2,85 - 2,7 (2dd, 2H); 2,76 (s, 3H); 2,56 (m, 1H); 2,39 (m, 1H); 1,54 (d, 3H). ;MS (ES/+): m/z = 491 [M+H]<+>. ;Eksempel 1 ;4-( R)-( 4- acetvlpiperazin- l- yl)- 2-( R)-( 4- fluor- 2- metvlfenvl)- piperidin 1-karboksylsyre, [ l-( R)-( 3. 5- bis- trifluormetvlfenvl)- etvH- metylamid ( la) 4-( S)-( 4- acetvl- piperazin- l - yl)- 2-( R)-( 4- fluor- 2- metyl- fenyl)- piperidin- 1 - karboksylsyre, f 1 ( R)-( 3, 5- bis- trifluormetylfenvl)- etvll- metylamid ( lb) ;En oppløsning av Mellomprodukt 4a (120 mg), 1-acetylpiperazin (29,8 mg) og natriumtriacetoksyborhydrid (126 mg) i tørr 1,2-dikloretan (5 mL) ble omrørt ved 23°C i 24 timer under en nitrogenatmosfære. Oppløsningen ble vasket med en 5% natriumhydrogenkarbonatoppløsning (15 mL) og saltoppløsning (10 mL). Det organiske laget ble tørket og konsentrert i vakuum til en rest som ble renset ved flashkromatografi (AcOEt/MeOH 7:3) og dette ga: 1. 4-(R)-(4-acetylpiperazin-l -yl)-2-(R)-(4-fluor-2-metylfenyl)-piperidin 1-karboksylsyre, [l-(R)-(3,5-bis-trifluormetylfenyl)-etyl]-metylamid (40,0 mg - T.Lc: AcOEt/MeOH 6:4 Rf = 0,37) 2. 4-(S)-(4-acetyl-piperazin-1 -yl)-2-(R)-(4-fluor-2-metyl-fenyl)- piperidin-1 - karboksylsyre, [l(R)-(3,5-bis-trifluormetylfenyl)-etyl]-metylamid (30,0 mg - T.Lc: AcOEt/MeOH 6:4 Rf = 0,36). ;Eksempel 2 ;4-( R)-( 4- acetvlpiperazin- l- vl)- 2-( R)-( 4- fluor- 2- metylfenyl)- piperidin 1-karboksylsyre, fl-( R)-( 3, 5- bis- trifluormetvlfenvl)- etyll- metylamidhydroklorid ;En oppløsning av Eksempel la (40,0 mg) i tørr Et20 (5 mL) ble behandlet med saltsyre (IM i Et20 -1 mL). Den resulterende oppløsningen ble omrørt ved 23°C i 30 minutter, deretter ble den konsentrert i vakuum og dette ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (41,2 mg). ;IR (nujol, cm'<1>): 3416 (NH<+>), 1652 (C=0). ;NMR (de-DMSO): 8 (ppm) 10,35 (bs, 1H); 8,00 (s, 1H); 7,77 (s, 2H); 7,37 (dd, 1H); 7,01 (dd, 1H); 6,93 (dt, 1H); 5,25 (bm, 1H); 5,06 (q, 1H); 4,44 (bm, 1H); 3,99 (m, 1H); 3,70 - 3,45 (m, 4H); 3,20 - 2,90 (2m, 4H); 2,15 (m, 2H); 1,90 - 1,75 (2m, 3H); 2,04 (s, 3H); 1,57 (d, 3H). ;MS(ES/+): m/z = 617 [MH-HC1]<+>. ;Eksempel 3 ;4-( S)-( 4- acetylpiperazin- l- vn- 2-( R)-( 4- fluor- 2- metvlfenyn- piperidin 1-karboksvlsyre, fl-( R)-( 3, 5- bis- trifluormetvlfenvl)- etvll- metvlamidhydroklorid ;En oppløsning av Eksempel lb (30,0 mg) i tørr Et20 (5 mL) ble behandlet med saltsyre (IM i Et20 -1 mL). Den resulterende blandingen ble omrørt ved 23°C i 15 minutter, deretter filtrert; filtratet ble behandlet med ytterligere tørr ET20 (2 mL) og dette ga tittelforbindelsen som et hvitaktig faststoff (26,5 mg). ;IR (nujol, cm<-1>): 3383 (NH<+>), 1650 (C=0). ;NMR (d6-DMSO): 8 (ppm) 11,17 (bs, 1H); 7,98 (s, 1H); 7,67 (s, 2H); 7,21 (t, 1H); 6,94 (dd, 1H); 6,82 (dt, 1H); 5,3 (q, 1H); 4,4 (bd, 1H); 4,18 (dd, 1H); 3,96 - 3,42 (m, 5H); 3,10 - 2,70 (m, 4H); 2,72 (s, 3H); 2,43 (s, 3H); 2,17 (m, 2H); 2,00 (s, 3H); 1,73 -1,24 (m, 3H); 1,45 (d, 3H). ;MS(ES/+): m/z = 617 [MH-HC1]<+>. ;Eksempel 4 ;4-( S)-( 4- acetvlpiperazin- l- vl)- 2-( R)-( 4- fluor- 2- metvlfenyl)- piperidin 1-karboksylsyre, [ l-( RH3, 5- bis- trifluormetvlfenvQ- etvll- metvlamid metansulfonat ;En oppløsning av Mellomprodukt 4a (7,7 g) i acetonitril (177 mL) ble tilsatt til en oppløsning av 1-acetyl-piperazin (3,9 g) i acetonitril (17,7 mL) fulgt av ;natriumtriacetoksyborhydrid (6,4 g) under en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romteperatur i 24 timer og deretter ble reaksjonen stoppet med en mettet natriumhydrogenkarbonat (23,1 mL)-oppløsning og vann (61,6 mL). Den resulterende oppløsningen ble konsentrert i vakuum, deretter ble AcOEt (208 mL) tilsatt; lagene ble separert og det vandige laget ble tilbakeekstrahert med ytterligere AcOEt (2 x 77 mL). De oppsamlede organiske fasene ble vasket med saltoppløsning (2x118 mL), tørket og konsentrert i vakuum og dette ga den urene blandingen av syn- og anti-diastereomerene (omtrent 1:1) som et hvitt skum (9,5 g). ;En oppløsning av dette mellomproduktet i THF (85,4 mL) ble tilsatt til en oppløsning av metansulfonsyre (0,890 mL) i THF (6,1 mL) ved r.t.. Etter kimsetting begynte den ønskede syn-diastereomeren å utfelles. Den resulterende suspensjonen ble omrørt i 3 timer ved 0°C og deretter filtrert under en nitrogenatmosfære. Den resulterende filterkaken ble vasket med kald THF (15,4 mL) og tørket i vakuum ved +20°C i 48 ;timer og dette ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (4,44 g). ;NMR (d6-DMSO): 8 (ppm) 9,52 (bs, 1H); 7,99 (bs, 1H); 7,68 (bs, 2H); 7,23 (m, 1H); 6,95 (dd, lH); 6,82 (m, 1H); 5,31 (q, 1H); 4,45 (bd, 1H); 4,20 (dd, 1H); 3,99 (bd, 1H); 3,65 - 3,25 (bm, 5H); 3,17 (m, 1H); 2,96 (m, 1H); 2,88 - 2,79 (m+m, 2H); 2,73 (s, 3H); 2,36 (s, 3H); 2,30 (s, 3H); 2,13 - 2,09 (bd+bd, 2H); 2,01 (s, 3H); 1,89 - 1,73 (m+m, 2H); 1,46 (d, 3H). ;Smp.: 243,0°C. ;Forbindelsen isoleres i en krystallinsk form. ;Eksempel 5 ;4-( S)-( 4- acetvlpiperazin- l- vn- 2-( R)-( 4- fluor- 2- metvlfenvl)- piperidin 1-karboksylsyre, [ l-( R)-( 3, 5- bis- trifluormetvlfenvl)- etyll- metvlamidsulfat ;Svovelsyre 96% ble tilsatt (0,06 mL) til en oppløsning av Eksempel lb (0,65 g) i THF (6,5 mL) ved 23°C under en nitrogenatmosfære. Suspensjonen ble omrørt ved 23°C i 15 timer, deretter avkjølt til 4°C, omrørt i 4 timer og fikk oppvarmes til r.t.. Det faste stoffet ble frafiltrert og tørket ved 23°C i 18 timer og dette ga tittelforbindelsen (0,681 ;g)<.>;NMR (d6-DMSO): 8 (ppm) 9,58 (bs, 1H); 7,99 (bs, 1H); 7,68 (bs, 2H); 7,23 (m, 1H); ;6,95 (dd, 1H); 6,83 (m, 1H); 5,31 (q, 1H); 4,45 (bd, 1H); 4,20 (d, 1H); 3,98 (bm, 1H); 3,65 - 3,30 (bm, 5H); 3,20 - 2,70 (bm, 4H); 2,74 (s, 3H); 2,36 (s, 3H); 2,13 (bd, 1H); 2,08 (bd, 1H); 2,02 (s, 3H); 1,87 (m, 1H); 1,72 (m, 1H); 1,46 (d, 3H). ;Smp.: 237,4 ;Forbindelsen isoleres i en krystallinsk form. ;Eksempel 6 ;4-( S)-( 4- acetvlpiperazin- l- vn- 2-( R)-( 4- nuor- 2- metvlfenvn- piperidin 1-karboksylsyre, H-( R)-( 3, 5- bis- trifluormetvlfenvl)- etvll- metvlamid p- tohiensulfonat ;Para-toluensulfonsyre monohydrat (0,20 g) ble tilsatt til en oppløsning av Eksempel lb (0,65 g) i THF (6,5 mL) ved 23°C under en nitrogenatmosfære. Isooktan (10 mL) ble tilsatt og suspensjonen ble omrørt ved 23°C i 24 timer. Det faste stoffet ble frafiltrert og tørket ved 23°C i 18 timer og dette ga tittelforbindelsen (0,567 g). ;NMR (de-DMSO): 8 (ppm) 9,53 (bs, 1H); 8,00 (bs, 1H); 7,68 (bs, 2H); 7,46 (d, 2H); 7,22 (bm, 1H); 7,10 (d, 2H); 6,95 (dd, 1H); 6,82 (m, 1H); 5,30 (q, 1H); 4,45 (bd, 1H); 4,19 (d, 1H); 3,99 (bm, 5H); 3,65 - 3,05 (m, 3H); 3,05 - 2,70 (m, 2H); 2,73 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 2,12 (m, 1H); 2,07 (m, 1H); 2,02 (s, 3H); 1,87 (m, 1H); 1,72 (m, 1H); 1,46 (d, 3H). ;Eksempel 7 ;4-( R)-( 4- acetvlpiperazin- l- vn- 2-( R)-( 4- fluor- 2- metvlfenvl)- piperidin 1-karboksvlsvre, ( 3, 5- bis- trilfuormervlbenzvl)- metylamidhvdroklorid ( 7a) 4-( S)-( 4- acetvlpiperazin- l - yl)- 2-( R)-( 4- fluor- 2- metvlfenyl)- piperidin 1 - karboksylsyre, ( 3, 5- bis- trilfuormetylbenzvO- metvlamidhvdroklorid ( 7b) ;En oppløsning av Mellomprodukt 10 (86,7 mg), 1-acetylpiperazin (22 mg) og natriumtriacetoksyborhydrid (67 mg) i tørr 1,2-dikloretan (5 mL) ble omrørt ved 23°C i 24 timer under en nitrogenatmosfære. Oppløsningen ble vasket med en 5% natriumhydrogenkarbonatoppløsning (15 mL) og saltoppløsning (10 mL). Det organiske laget ble tørket og konsentrert i vakuum til en rest som ble renset ved flashkromatografi (AcOEt/MeOH 7:3) og dette ga: 1. 4-(R)-(4-acetyl-piperazin-l-yl)-2-(R)-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-piperidin-l-karboksylsyre; (3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metylamid (34,6 mg i det følgende forbindelse 1); 2. 4-(S)-(4-acetylpiperazin-1 -yl)-2-(R)-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-piperidin-1 - karboksylsyre, (3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metylamid (19 mg i det følgende forbindelse 2). ;Eksempel 7a ;En oppløsning av forbindelse 1 (33 mg) i tørr Et20 (2 mL) ble behandlet med saltsyre (IM i Et20 - 0,5 mL). Den resulterende oppløsningen ble omrørt ved 23°C i 30 minutter. Oppløsningen ble konsentrert i vakuum og dette ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (30 mg). ;IR (nujol, ei<n1>): 3395 (NH<+>), 1632 (C=0). ;NMR (dg-DMSO): 8 (ppm) 10,35 (bs, 1H); 7,98 (bs, 1H); 7,8 (bs, 2H); 7,37 (dd, 1H); 7,0 (dd, 1H); 6,92 (m, 1H); 5,24 (m, 1H); 4,57 (d, 1H); 4,41 (d, 1H); 4,45 (bm, 1H); 3,99 (bm, 1H); 3,8 - 3,4 (bm, 6H); 3,2 - 2,8 (m, 4H); 2,73 (s, 3H); 2,34 (2H); 2,23 (s, 3H); 2,03 (s, 3H); 2,17 (1H); 1,69 (m, 1H). ;MS (ES/+): m/z = 603 [MH-HC1]<+.>;Eksempel 7b ;En oppløsning av forbindelse 2 (19 mg) i tørr Et20 (5 mL) ble behandlet med saltsyre (IM i Et20 -1 mL). Den resulterende blandingen ble omrørt ved 23°C i 15 minutter, deretter konsentrert i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (14 mg). ;IR (nujol, ein<1>): 3387 (NH<+>), 1652 (C=0) ;NMR (d6-DMSO): 8 (ppm) 11,77 (bs, 1H); 7,94 (s, 1H); 7,58 (s, 2H); 7,24 (t, 1H); 6,93 (dd, 1H); 6,81 (m, 1H); 4,62 (d, 1H); 4,4 (dd, 1H); 4,35 (d, 1H); 4,19 (dd, 1H); 3,8 - 3,4 (m, 4H); 3,2 - 2,7 (m, 4H); 3,9 -1,25 (m, 6H); 2,92 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 2,00 (s, 3H). MS(ES/+): m/z = 603 [MH-HC1]<+>, 625 [M-HCl+Na]<+>. ;Eksempel 8 ;2- fR)-( 4- fluor- 2- metvl- fenvn- 4-( R. SV( 4- metvl- piperazin- l- vn- piperidin 1-karboksylsyre, [ l-( R)-( 3, 5- bis- trifluormetvlfenvl)- etvn- metvlamidlivdroklorid ;En oppløsning av Mellomprodukt 4a (100 mg), N-metylpiperazin (22 uL) og natriumdiacetoksyborhydrid (64 mg) i tørr 1,2-dikloretan (5 mL) ble omrørt ved 23°C i 6 timer ved en nitrogenatmosfære. Oppløsningen ble vasket med en 5% natriumhydrogenkarbonatoppløsning (10 mL) og saltoppløsning (10 mL). Det organiske laget ble tørket og konsentrert i vakuum til en rest, som ble renset ved flashkromatografi (AcOEt/MeOH fra 95:5 til 8:2) og dette ga 2-(R)-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-4-(R,S)-(4-metyl-1 -piperazinyl)-piperidin-1 -karboksylsyre, [ 1 -(R)-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-metylamid (57 mg T.Lc: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0,2) som ble oppløst i tørr Et20 (5 mL) og deretter behandlet med saltsyre (IM i Et20 - 2 mL) og den resulterende oppløsningen ble omrørt ved 23°C i 5 minutter. Oppløsningen ble konsentrert i vakuum, hvilket ga et faststoff som ble triturert i Et20 (2 mL) og dette ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (35,4 mg). ;IR (nujol, cm'<1>): 3405 (NH2+), 1639 (C=0). ;NMR (de-DMSO): 8 (ppm) 7,95 (s, 2H); 7,71 (s, 2H); 7,67 (s, 2H); 7,26 (dd, 1H); 7,15 (dd, 1H); 6,93 (dd, 1H); 6,87 (dd, 1H); 6,82 (m, 1H); 6,74 (m, 1H); 5,32 (q, 1H); 5,16 (q, 1H); 4,84 (m, 1H); 4,12 (dd, 1H); 3,5 - 3,0 (m, 3H); 2,69 (s, 3H); 2,61 (s, 3H); 2,32 (s, 3H); 2,24 (s, 3H); 2,13 (s, 3H); 2,09 (s, 3H); 2,5 -1,5 (m, 12H); 1,50 (d, 3H); 1,45 (d, 3H). ;MS(ES/+): m/z = 589 [MH-HC1]<+>. ;Eksempel 9 ;2- rR)-( 4- lfuor- 2- metvl- fenylV4-( SVpiperazin- l- vl- piperidin- l- karboksvlsvre, fl-( R)-( 3, 5- bis- trifluormetvl- »fenvl)- etyll- metvlamidhvdroklorid ;En oppløsning av Mellomprodukt 4a (160 mg), N-tert-butoksykarbonyl-piperazin (60 mg) og natriumtriacetoksyborhydrid (100 mg) i tørr 1,2-dikloretan (12 mL) ble omrørt ved 23°C i 24 timer under en nitrogenatmosfære. Oppløsningen ble vasket med en 5% natriumhydrogenkarbonatoppløsning (20 mL) og saltoppløsning (20 mL). Det organiske laget ble tørket og konsentrert i vakuum til en rest som ble renset ved flashkromatografi (CH/AcOEt fra 1:1 til 3:7) og dette ga: 1. 2(R)-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-4-(R)-[(4-tert-butoksykarbonyl)-piperazin-l-yl]-piperidin-1-karboksylsyre, [(l-(R)-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-metylamid (74 mg ;- T.Lc.: CH/AcOEt 1:1, Rf = 0,35 i det følgende forbindelse 1) ;2. -2-(R)-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-4-(S)-[(4-tert-butoksykarbonyl)-piperazin-l-yl]-piperidin-1 -karboksylsyre, [l-(R)-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-metylamid (48 mg ;- T.Lc.: CH/AcOEt 1:1, Rf = 0,19 i det følgende forbindelse 2). ;Trifluoreddiksyre (1 mL) ble tilsatt dråpevis ved 0°C til en oppløsning av forbindelse 2 (48 mg) i tørr DCM (3 mL). Oppløsningen ble omrørt i 1 time ved den samme ;temperaturen og i 1 time ved r.t.. Deretter ble oppløsningsmiddelet fjernet i vakuum og råproduktet oppløst i AcOEt (5 mL). Den resulterende oppløsningen ble vasket med en mettet kaliumkarbonatoppløsning og tørket. Etter konsentrering i vakuum ble det urene 2-(R)-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-4-(S)-piperazin-1 -yl-piperidin-1 -karboksylsyre [ 1 (R)-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-metylamid (18 mg) oppløst i tørr Et20 (1 mL) og ble deretter behandlet med saltsyre (IM i Et20 -220 uL) ved 0°C. Den resulterende blandingen ble omrørt ved r.t. i 30 minutter, deretter filtrert og triturert med n-pentan og dette ga tittelforbindelsen som et hvitaktig faststoff (15 mg). ;IR (nujol, cm<-1>): 1653 (C=0). ;NMR (de-DMSO): 8 (ppm) 7,94 (s, 1H); 7,59 (s, 2H); 7,22 (dd, 1H); 6,89 (dd, 1H); 6,77 (m, 1H); 4,62 (d, 1H); 4,36 (d, 1H); 4,13 (dd, 1H); 3,44 (m, 1H); 3,3 (m, 1H); 2,9 (s, 3H); 2,67 (m, 1H); 2,65 (m, 4H); 2,4 (bm, 4H); 2,34 (s, 3H); 1,86 (bd, 1H); 1,77 (bd, 1H); 1,6 (dq,lH); 1,34 (q, 1H). ;MS(ES/+): m/z = 561 [MH-HC1]<+>. ;Eksempel 10 ;2- fRW4- lfnor- 2- metvl- fenvn- 4- ffLSV( 4- metvl- piperazin- l- vlVpipeir<iin- l-karboksylsyre, ( 3, 5- bis- trilfuormetyl- benzvn- etvll- metvlamid dihvdroklorid ;En oppløsning av Mellomprodukt 10 (120 mg) og N-metylpiperazin (41 uL) og i tørr 1,2-dikloretan (2 mL) og acetonitril (2 mL) ble omrørt ved r.t. i 1 time under en nitrogenatmosfære. Deretter ble natriumtriacetoksyborhydrid (78 mg) tilsatt og blandingen omrørt ved 23°C i 18 timer. Oppløsningen ble vasket med en 5% natriumhydrogenkarbonatoppløsning (10 mL) og ekstrahert med DCM (2 x 10 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltoppløsning (10 mL), tørket og konsentrert i vakuum til en rest som ble renset ved flashkromatografi (AcOEt/MeOH 1:1) og dette ga: 2(R)-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-4-(R,S)-[(4-metyl-piperazin-l-yl]-piperidin-1-karboksylsyre, (3,5-bis-trifluormetyl)-benzyl-metylamid (115 mg - T.Lc: AcOEt/MeOH 1:1, Rf = 0,09), som ble oppløst i tørr Et20 (5 mL), deretter behandlet med saltsyre (IM i Et20 - 0,5 mL) og den resulterende blandingen ble omrørt ved 23°C i 5 minutter. Blandingen ble konsentrert i vakuum til et faststoff som ble triturert i Et20 (2 mL) og dette ga tittelforbindelsen som et hvitaktig faststoff (115 mg). Smp.: 208-9°C. - "' ;IR (nujol, Mn1): 3384 (NH<*>), 1645 (C=0).
NMR (d6-DMSO): 8 (ppm) 7,9 (s, 1H); 7,7 (s, 1H); 7,59 (s, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,24 (t, 1H); 6,95 - 6,82 (m, 2H); 4,63 (d, 1H); 4,59 (d, 1H); 4,36 (d, 1H); 4,21 (d, 1H); 4,19 (d, 1H); 2,93 (s, 3H); 2,37 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 3,7 -1,0 (m, 17H).
MS(ES/+): m/z = 575 [M+H-2HC1]<+>.
Eksempel 11
4-( R)-( 4- cvklopropanovl- piperazin- l- vD- 2- ( R)-( 4- fluor- 2- metvl- fenyl)- piperidin- l-karboksvlsvre, fl-( R)-( 3. 5- bis- trifluormeryl- fenylVetvll- metylamid ( 11 a) 4-( SV( 4- cyklopropanoyl- piperazin- l- vl)- 2-( RV( 4- flttor- 2- metvl- fenylVpiperidin- l-karboksylsyre, [ l-( R)-( 3, 5- bis- trifluormetvl- fenvlVetvl1- metvlaniid ( 11b)
i i
En oppløsning av Mellomprodukt 4a (100 mg), og Mellomprodukt 12 (31 mg) i tørr 1,2-dikloretan (5 mL) og acetonitril (1 mL) ble omrørt ved r.t. i 30 minutter under en nitrogenatmosfære. Deretter ble natriumtriacetoksyborhydrid (42 mg) tilsatt og blandingen omrørt ved 23°C i 24 timer. Oppløsningen ble fortynnet med AcOEt og vasket med vann. Det organiske laget ble tørket og konsentrert i vakuum til en rest som ble renset ved flashkromatografi (AcOEt/MeOH 9:1) og dette ga:
Eksempel 1 la (2 mg - T.Lc.: AcOEt/MeOH 8:2 Rf = 0,33),
Eksempel 1 lb (7 mg - T.Lc: AcOEt/MeOH 8:2 Rf = 0,16).
Eksempel 12
4-( S)-( 4- cyklopropanovl- piperazin- l- yl)- 2- ( R)-( 4- fluor- 2- metvl- fenvl)- piperidin- l-karboksylsvre, [ l-( R)-( 3, 5- bis- trifluormetyl- fenvl)- etyll- metvlamid hydroklorid
En oppløsning av Eksempel 1 lb (7 mg) i tørr Et20 (5 mL) ble behandlet med saltsyre (IM i Et20 - 40 uL). Den resulterende blandingen ble omrørt ved 23°C i 15 minutter, deretter konsentrert i vakuum og dette ga tittelforbindelsen som et hvitaktig faststoff (7,2 mg).
IR (nujol, cm"<1>): 3395 (NH<+>), 1644 (C=0).
NMR (de-DMSO): 8 (ppm) 10,13 (bs, 1H); 8,0 (bs, 1H); 7,69 (s, 2H); 7,23 (m, 1H); 6,96 (m, 1H); 6,84 (m, 1H); 5,31 (bq, 1H); 4,44 (bm, 2H); 4,2 (bd, 1H); 3,7 - 2,9 (bm, 5H); 2,8 (t, 4H); 2,75 (s, 3H); 2,37 (s, 3H); 2,16 (m, 2H); 1,99 (m, 1H); 2,0 - 1,5 (m, 2H); 1,47 (d, 3H); 0,87 (m, 2H); 0,74 (m, 2H).
MS (ES/+): m/z = 643 [MH-HC1]<+>.
Eksempel 13
4-( R)-[ 4-( 2- metvlpropanovD- piperazin- l- yll- 2- ( R)-( 4- fluor- 2- metvl- fenvD-piperidin- l- karboksylsyre, [ l-( R)-( 3, 5- bis- trifluormetvl- fenyl)- etvll- metvlamid
OM
4-( SH4-( 2- metvlpropanovO- piperaziD- l- vll- 2- ( R)-( 4- fluor- 2- metvl- fenvD-piperidin- l- karboksylsyre, [ l-( R)-( 3., 5- bis- trifluormetvl- fenvl)- etvll- metvlamid
OM
En oppløsning av Mellomprodukt 4a (100 mg) og Mellomprodukt 14 (30 mg) i tørr 1,2-dikloretan (5 mL) ble omrørt ved r.t. i 30 minutter under en nitrogenatmosfære. Deretter ble natriumtriacetoksyborhydrid (42 mg) tilsatt og blandingen ble omrørt ved 23°C i 24 timer. Oppløsningen ble fortynnet med AcOEt og vasket med Vann. Det organiske laget ble tørket og konsentrert i vakuum til en rest som ble renset ved flashkromatografi (AcOEt/MeOH fra 9:1 til 8:2) og dette ga:
Eksempel 13a (15 mg - T.Lc: AcOEt/MeOH 8:2 Rf = 0,33),
Eksempel 13b (27,5 mg - T.Lc: AcOEt/MeOH 8:2 Rf = 0,25).
Eksempel 14
4-( S)-[ 4-( 2- metvlpropanovlVpiperaziii- l- vll- 2-( RV( 4- fluor- 2- mervl- fenvn-piperidin- l- karboksvlsvre, fl-( R)-( 3, 5- bis- trifluormetvl- fenyl)- etvll- metvlamid hydroklorid
En oppløsning av eksempel 13b (27,5 mg) i tørr Et20 (1 mL) ble behandlet med saltsyre (IM i Et20 - 60 uL). Den resulterende blandingen ble omrørt ved 23°C i 15 minutter, deretter konsentrert i vakuum. Resten ble triturert med pentan og dette ga tittelforbindelsen som et hvitaktig faststoff (25,8 mg).
IR (nujol, cm-<1>): 3395 (NH<+>), 1641 (C=0).
NMR (de-DMSO): 8 (ppm) 10,37 (bs, 1H); 8,0 (s, 1H); 7,68 (s, 2H); 7,22 (dd, 1H); 6,94 (dd, 1H); 6,83 (bt, 1H); 5,31 (bq, 1H); 4,46 (bm, 1H); 4,18 (bd, 1H); 4,12 (m, 1H); 3,6 - 3,4 (m, 5H); 3,1 - 2,7 (m, 5H); 2,73 (s, 3H); 2,36 (s, 3H); 2,18 - 2,11 (m, 2H); 1,89 (bq, 1H); 1,73 (q, 1H); 1,46 (d, 3H); 0,98 (bs, 6H).
Eksempel 15
4-( SV[ l- K3, 5- bis- trifluormetvl- benzvlVmetvl- karbamovll- 2-( RV( 4- fluor- 2- metvl-fenvD- piperidin- 4- vll- piperazin- l- karboksvlsyre, dimetvlamid hydroklorid
TEA (74,6 uL) og trifosgen (13,2 mg) ble tilsatt til en oppløsning av eksempel 17 (50 mg) i vannfri DCM (2 mL) under en nitrogenatmosfære. Oppløsningen ble omrørt ved 23°C i 2 timer, deretter ble DIPEA (31,9 uL) og dimetylamin (2M oppløsning i THF - 49 uL) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 23°C i 18 timer, deretter helt i IM saltsyreoppløsning (10 mL) og ekstrahert med AcOEt (2 x 20 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket og konsentrert i vakuum og dette ga 4-(S)-[l-[(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-karbamoyl]-2-(R)-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-pipeirdin-4-yl]-piperazin-1-karboksylsyre, dimetylamid (60 mg). En oppløsning av denne forbindelsen (60 mg) i tørr Et20 (1 mL) ble behandlet med saltsyre (IM i Et20 - 100 uL). Den resulterende blandingen ble omrørt ved 23°C i 15 minutter, deretter konsentrert i vakuum. Resten ble triturert med petroleum og dette ga tittelforbindelsen som et hvitaktig faststoff (52 mg).
IR (nujol, cm<-1>): 3382 (NH<+>), 1652 (C=0).
NMR (d6-DMSO): 8 (ppm) 10,34 (bs, 1H); 7,95 (s, 1H); 7,59 (s, 2H); 7,26 (m, 1H); 6,94 (dd, 1H); 6,84 (m, 1H); 4,63 (d, 1H); 4,36 (d, 1H); 4,2 (dd, 1H); 3,6 - 3,4 (m, 5H); 3,4 - 3,1 (m, 5H); 2,93 (s, 3H); 2,75 (s, 6H); 2,7 (m, 1H); 2,36 (s, 3H); 2,17 (m, 2H); 1,9-1,65 (m, 2H).
MS(ES/+): m/z = 632 [MH-HC1]<+>.
Eksempel 16
4-( S)- fl-[( 3. 5- bis- trifluormetvl- benzvlVmetvl- karbamovll- 2-( RV( 4- fluor- 2- metvl-fenyl)- piperidm- 4- vll- l- karboksvlsyre, metylamid hydroklorid
TEA (74,6 uL) og trifosgen (13,2 mg) ble tilsatt til en oppløsning av eksempel 17 (50 mg) i vannfri DCM (2 mL) under en nitrogenatmosfære. Oppløsningen ble omrørt ved 23°C i 2 timer, deretter ble DEPEA (31,9 uL) og metylamin (2M oppløsning i THF - 49 uL) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 23°C i 18 timer, deretter helt i IM saltsyreoppløsning (10 mL) og ekstrahert med AcOEt (2 x 20 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket og konsentrert i vakuum og dette ga 4-(S)-[l-[(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-karbamoyl]-2-(R)-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-pipeirdin-4-yl]-1-karboksylsyre, metylamid (65,3 mg).
En oppløsning av denne forbindelsen (60 mg) i tørr Et20 (1 mL) ble behandlet med saltsyre (IM i Et20 - 100 uL). Den resulterende blandingen ble omrørt ved 23°C i 15 minutter, deretter konsentrert i vakuum. Resten ble triturert med petroleum og dette ga tittelforbindelsen som et hvitaktig faststoff (55 mg).
IR (nujol, cm<-1>): 3351 (NH<+>), 1652 (C=0).
NMR (d6-DMSO): 5 (ppm) 10,35 (bs, 1H); 7,95 (s, 1H); 7,25 (m, 1H); 6,94 (dd, 1H); 6,84 (m, 1H); 6,68 (bs, 1H); 4,63 (d, 1H); 4,36 (d, 1H); 4,18 (dd, 1H); 4,0 (m, 1H); 3,6 - 3,4 (m, 5H); 3,1 - 2,9 (m, 4H); 2,93 (s, 3H); 2,73 (m, 1H); 2,56 (s, 3H); 2,36 (s, 3H); 2,19 (m, 2H); 1,9 (m, 1H); 1,7 (m, 1H).
MS (ES/+): m/z = 618 [MH-HC1]<+>.
Eksempel 17
4-( S)- fl- f( 3, 5- bis- trifluormetyl- benzvl)- metvl- karbamovll- 2-( R)-( 4- fluor- 2- metvl-fenvQ- piperidin- 4- yll- piperazin
TFA (1 mL) ble tilsatt til en oppløsning av Mellomprodukt 15b (155 mg) i vannfri DCM (5 mL). Oppløsningen ble omrørt ved r.t. i 3 timer, deretter ble den konsentrert i vakuum. Resten ble fortynnet i en mettet kaliumkarbonatoppløsning (10 mL) og ekstrahert med DCM (2 x 20 mL) og AcOEt (20 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket og konsentrert i vakuum og dette ga tittelforbindelsen (104 mg) som en olje.
T.I.C.: AcOEt/MeOH 8:2 Rf = 0,12.
IR (nujol, cm-1): 1653 (C=0).
NMR (dVDMSO): 8 (ppm) 7,94 (s, 1H); 7,59 (s, 2H); 7,22 (dd, 1H); 6,89 (dd, 1H); 6,77 (dt, 1H); 4,62 (d, 1H); 4,36 (d, 1H); 4,13 (dd, 1H); 3,44 (dt, 1H); 3,3 (m, 1H); 2,9 (s, 3H); 2,67 (m, 1H); 2,65 (m, 4H); 2,4 (bm, 4H); 2,34 (s, 3H); 1,86 (bd, 1H); 1,77 (bd, 1H); 1,6 (dq,lH); 1,34 (q, 1H).
MS(ES/+): m/z = 561 [MH]<+>.
Eksempel 18
4-( R)-( 4- acetvl- piperazin- l- vl)- 2-( R)-( 4- fluor- fenyl)- piDeridin- l- karboksvlsvre, [1-( RVrf3. 5- bis- trifluormetvl- fenvl)- etvll- metvlamid ( 18 a)
4-( SV ( 4- acetvl- piper azin- 1 - yl)- 2-( R)-( 4- flttor- fenyQ- piperidin- l - karboksylsyre, 11 -
( R)- K3. 5- bis- trifluormetvl- fenvn- etvn- metvlamid ( 18b)
En oppløsning av Mellomprodukt 20a (140 mg), 1-acetylpiperazin (73 mg) og natriumtriacetoksyborhydrid (121 mg) i tørr acetonitril (8 mL) ble omrørt ved 23°C i 24 timer under en nitrogenatmosfære. Deretter ble ytterligere natriumtriacetoksyborhydrid (60 mg) tilsatt og oppløsningen ble omrørt i ytterligere 1 time. Oppløsningen ble fortynnet med AcOEt (20 mL) og vasket med en mettet natriurnhydrogenkarbonatoppløsning (15 mL) og saltoppløsning (10 mL). Det organiske laget ble tørket og konsentrert i vakuum til en rest, som ble renset ved flashkromatografi (AcOEt/MeOH fra 9:1 til 8:2) og dette ga: - forbindelse 18a (4 mg) T.Lc: AcOEt/MeOH 8:2 Rf=0,48);
- forbindelse 18b (20 mg) T.Lc: AcOEt/MeOH 8:2 Rf=0,40).
Eksempel 19
4-( S)-( 4- acetvl- piperazin- l- vl)- 2-( R)-( 4- fluor- fenvl)- piperidin- l- karboksvlsvre, [1-( R)-[( 3, 5- bis- trifluormetvl- fenvl)- etyll- metvlamid hydroklorid
En oppløsning av 18b (20 mg) i tørr Et20 (1 mL) ble behandlet ved -8°C med salts<y>re (IM i Et20 - 0,5 mL). Den resulterende blandingen ble omrørt ved 0°C i 10 minutter, deretter filtrert; filtratet ble triturert med tørr pentan (2x2 mL) og dette ga tittelforbindelsen som et hvitaktig faststoff (14,7 mg).
NMR (d6-DMSO): 8 (ppm) 10,15 (bs, 1H); 7,91 (s, 1H); 7,68 (s, 2H); 7,26 (m, 2H); 7,01 (m, 2H); 5,28 (q, 1H); 4,4 (bd, 1H); 4,09 (dd, 1H); 3,8 - 3,4 (m, 5H); 3,8 - 2,8 (m, 4H); 3,1 - 2,7 (m, 4H); 2,01 (s, 3H); 2,2 - 1,8 (m, 4H); 1,47 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z = 603 [MH-HC1]<+>.
Farmasieksempler
A. Kapsler/ tabletter
Den aktive bestanddelen blandes med de andre eksipiensene. Blandingen kan benyttes til å fylle gelatinkapsler eller presses til dannelse av tabletter ved bruk av passende stanser. Tablettene kan belegges ved bruk av konvensjonelle teknikker og belegg.
B. Tabletter
Den aktive bestanddelen blandes med laktose, mikrokrystallinsk cellulose og en del av nevnte kroskarmellose natrium. Blandingen granuleres med povidone etter dispergering i et egnet oppløsningsmiddel (dvs. vann). Granulen blir etter tørking og findeling blandet med de gjenværende eksipiensene. Blandingen kan presses ved bruk av hensiktsmessige stanser og tablettene belegges ved bruk av konvensjonelle teknikker og belegg.
C. Bolus
Formuleringen kan pakkes i glassampuller eller medisinflasker og sprøyter med en gummikork og en plast/metallforsegling (kun medisinflasker).
D. Infusjon
Formuleringen kan pakkes i glassflasker eller plastpose.
Foreliggende forbindelses affinitet for NKI reseptor ble bestemt ved bruk av NKi-reseptorbindingsaffinitetmetoden ved måling in vitro av forbindelsens evne til å fortrenge [3H]-substans P (SP) fra rekombinante humane NKi reseptorer uttrykt i kinesiske hamsterovarie (CHO)-cellemembraner. Affinitetsverdiene er uttrykt som negativ logaritme av inhiberingskonstanten (Ki) til fortrengningsligander (pKi).
PKi-verdiene oppnådd som gjennomsnittet av minst to bestemmelser med representative forbindelser ifølge oppfinnelsen er gitt i følgende tabell:
Foreliggende forbindelsers evne til å penetrere sentralnervesystemet og bindes ved Nkl-reseptoren kan bestemmes ved bruk av gerbill-fotbankemodellen som beskrevet av Rupniak & Williams, Eur. Jour. Of Pharmacol., 1994.
Forbindelsen ble administrert oralt og fire timer senere ble en NKl-agonist (for eksempel delta-aminovaleryl<6>[Pro<9>, Me-Leu<10>]-substans P (7-11)) (3pmol i 5 uL icv) infusert direkte i dyrenes hjerneventrikler. Varigheten av bakfotbanking indusert av NKl-agonisten (for eksempel delta-Aminovaleryl<6>[Pro<9>, Me-Leu<10>]-substans P (7-11)) ble registrert kontinuerlig i 3 min. ved bruk av en stoppeklokke. Dosen av testforbindelsen som skulle til for å gi 50% inhibering av bankingen indusert av NKl-agonisten (for eksempel delta-Aminovaleryl<6>[Pro<9>, Me-Leu<10>]-substans P (7-11)) uttrykt som mg/kg er referert som EDso-verdiene. Forbindelsene kan alternativt administreres subkutant eller intraperitonealt.
Representative resultater oppnådd for forbindelsene ifølge oppfinnelsen gitt ved oral administrasjon, er angitt i følgende tabell
Eksempler nr. 47,49 og 52 beskrevet i WO 97/16440 har i gerbil-fotbankemodellen ikke vist noen evne opp til 1 mg/kg til å penetrere sentralnervesystemet ved oral administrasjon 4 timer før administrasjonen av en NKl-agonist (for eksempel delta-Aminovaleryl<6>[Pro<9>, Me-Leu<10>]-substans P (7-11)) (3pmol i 5 uL icv).
Ingen ugunstige effekter er observert ved administrasjon av forbindelsene ifølge oppfinnelsen til gerbilen ved de farmakologisk aktive dosene.

Claims (12)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel (I) hvor R representerer et halogenatom eller en Cm alkylgruppe; Ri representerer en Cm alkylgruppe; R2 representerer hydrogen eller en Cm alkylgruppe; R3 representerer hydrogen eller en Cm alkylgruppe; R4 representerer en trifluormetylgruppe; R5 representerer hydrogen, en Cm alkylgruppe eller C(0)R6; Re representerer Cm alkyl, C3.7 cykloalkyl, NH(Cm alkyl) eller N(CMalkyl)2; m er 0 eller et helt tall fra 1 til 3; n er et helt tall fra 1 til 3; og farmasøytisk akseptable salter og solvater derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at karbonatomet ved 2-posisjonen i piperidinringen er i (3-konfigurasjonen.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at m er 1 eller 2, hver R er uavhengig et halogenatom eller en Cm alkylgruppe ved 2-og/eller 4-posisj onene i fenylringen.
4. Forbindelse ifølge hvilket som helst av krav 1 til 3, karakterisert ved at n er 2 og gruppene R4 er ved 3- og 5-posisjonene i fenylringen.
5. Forbindelse ifølge hvilket som helst av krav 1 til 4, karakterisert ved at hver R uavhengig er halogen eller metyl ved 2- og/eller 4-posisjonen i fenylringen, R4-gruppene er ved 3- og 5-posisjonene, Ri er metyl, R2 og R3 er uavhengig hydrogen eller metyl og R5 er metyl, isopropyl, eller en C(0)cyklopropyl-, en C(0)CH3-, en C(0)NHCH3- eller en C(0)N(CH3)2-gruppe, m er 1 eller 2 og n er 2.
6. Forbindelse, karakterisert ved at den er valgt fra: 4-(R)-(4-acetyl-piperazin-1 -yl)-2-(R)-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-piperidin-1 - karboksylsyre, [ 1 -(R)-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-metylamid; 4-(S)-(4-acetyl-piperazin-l-yl)-2-(R)-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-piperidin-l-karboksylsyre, [ 1 -(R)-(3,5 -bis-trifluormetyl-fenyl)-etyl] -metylamid; 4-(S)-(4-acetyl-piperazin-1 -yl)-2-(R)-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-pipeirdin-1 -karboksylsyre, (3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metylamid; 4-(R)-(4-acetyl-piperazin-l-yl)-2-(R)-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-piperidin-l- . „ karboksylsyre, (3,5-bis-trifluormetyl-benzyl) -metylamid; 2-(R)-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-4-(R,S)-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 - karboksylsyre, [ 1 -(R)-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-metylamid; 2-(R)-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-4-(S)-piperazin-1 -yl-piperidin-1 -karboksylsyre, [ 1 -(R)-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-metylamid; 2-(R)-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-4-(R,S)-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 - karboksylsyre, (3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metylamid; 4-(S)-(4-cyklopropanyl-piperazin-1 -yl)-2-(R)-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-piperidin-1 - karboksylsyre,[ 1 -(R)-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-metylamid; 4-(R)-(4-cyklopropahoyl-piperazin-1 -yl)-2-(R)-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-piperidin-1 - karboksylsyre,[l-(R)-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-metylamid; 4-(S)-[4-(2-metylpropanoyl)-piperazin-l-yl]-2-(R)-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-piperidin-l-karboksylsyre,[l-(R)-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-metylamid; 4-(R)-[4-(2-metyl-propanoyl)-piperazin-1 -yl]-2-(R)-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-piperidin-1 - karboksylsyre, [l-(R)-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-metylamid; 4-(S)-[l-[(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl]-karbamoyl]-2-(R)-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-piperidin-4-yl]-piperazin-1 -karboksylsyre, dimetylamid; 4-(S)-[l-[ (3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl]-karbamoyl]-2-(R)-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-piperidin-4-yl]-karboksylsyre, metylamid; 4-(S)-[l-[ (3,5-bis-trifluormetyl-be^ fenyl)-piperidin-4-yl]-piperazin; 4-(S)-(4-acetyl-piperazin-1 -yl)-2-(R)-(4-fluor-fenyl)-piperidin-1 -karboksylsyre, [ 1 -(R)-(3,5-bis-tirfluonrietyl-fenyl)-etyl]-metylamid; 4-(R)-(4-acetyl-piperazin-1 -yl)-2-(R)-(4-fluor-fenyl)-piperidin-1 -karboksylsyre, [ 1 -(R)-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-etyl] metylamid; og farmasøytisk akseptable salter og solvater derav.
7. Forbindelse, karakterisert ved at den utgjøres av 4-(S)-(4-acetyl-piperazin-1 -yl)-2-(R)-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-piperidin-1 -karboksylsyre, [l(R)-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-metylamid metansulfonat.
8. Forbindelse ifølge hvilket som helst av krav 1 til 7 for bruk i terapi.
9. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av krav 1 til 7 for fremstilling av medikament for bruk i behandlingen av tilstander formidlet av tachykininer, inkludert substans P og andre neurokininer.
10. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av krav 1 til 7 for bruk i behandlingen av tilstander formidlet av tachykininer, inkludert substans P og andre neurokininer.
11. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det innbefatter en forbindelse som definert i hvilket som helst av krav 1 til 7 i blanding med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienser.
12. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge hvilket som helst av krav 1 til 7, karakterisert ved at den innbefatter omsetning av en forbindelse av formel (II), med en piperazin (III) i nærvær av et egnet metallreduksjonsmiddel, fulgt, om nødvendig eller ønsket, av ett eller flere av følgende trinn: i) isolering av forbindelsen som et salt et solvat derav; ii) separering av en forbindelse av formel (I) eller et derivat derav i enantiomerene derav.
NO20031561A 2000-10-17 2003-04-07 Kjemiske forbindelser NO324468B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0025354.2A GB0025354D0 (en) 2000-10-17 2000-10-17 Chemical compounds
PCT/GB2001/004580 WO2002032867A1 (en) 2000-10-17 2001-10-12 Chemical compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20031561D0 NO20031561D0 (no) 2003-04-07
NO20031561L NO20031561L (no) 2003-06-14
NO324468B1 true NO324468B1 (no) 2007-10-22

Family

ID=9901397

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20031561A NO324468B1 (no) 2000-10-17 2003-04-07 Kjemiske forbindelser

Country Status (29)

Country Link
US (5) US7119092B2 (no)
EP (4) EP1921064B1 (no)
JP (1) JP3940359B2 (no)
KR (1) KR100847414B1 (no)
CN (1) CN1231468C (no)
AR (1) AR034268A1 (no)
AT (3) ATE355271T1 (no)
AU (4) AU2001295723B2 (no)
BR (1) BR0114637A (no)
CA (1) CA2425876C (no)
CY (1) CY1107634T1 (no)
CZ (1) CZ299824B6 (no)
DE (3) DE60142197D1 (no)
DK (2) DK1326832T3 (no)
ES (3) ES2346108T3 (no)
GB (1) GB0025354D0 (no)
HK (2) HK1058788A1 (no)
HU (1) HU228146B1 (no)
IL (3) IL155165A0 (no)
MX (1) MXPA03003536A (no)
MY (1) MY124957A (no)
NO (1) NO324468B1 (no)
NZ (1) NZ525091A (no)
PL (1) PL203071B1 (no)
PT (2) PT1326832E (no)
SI (2) SI1326832T1 (no)
TW (1) TWI299730B (no)
WO (1) WO2002032867A1 (no)
ZA (1) ZA200302801B (no)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9923748D0 (en) 1999-10-07 1999-12-08 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
USRE39921E1 (en) 1999-10-07 2007-11-13 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
GB0025354D0 (en) 2000-10-17 2000-11-29 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0108595D0 (en) 2001-04-05 2001-05-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0119797D0 (en) 2001-08-14 2001-10-03 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0203020D0 (en) * 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP1472222A1 (en) * 2002-02-08 2004-11-03 Glaxo Group Limited Piperidylcarboxamide derivatives and their use in the treatment of tachykinim-mediated diseases
GB0203022D0 (en) 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
TWI283241B (en) * 2002-05-29 2007-07-01 Tanabe Seiyaku Co Novel piperidine compound
JP4079727B2 (ja) * 2002-09-06 2008-04-23 セントラル硝子株式会社 光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンｎ−モノアルキル誘導体とその製造方法
ES2282731T3 (es) 2002-12-23 2007-10-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivados de 1-piperidin-4-il-4-azetidin-3-il-piperazina sustituida y su uso como antagonistas de neuroquininas.
JO2485B1 (en) 2002-12-23 2009-01-20 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في 1-Piperidine-3-Yl-4-Piperidine-4-Yl-Piperazine derivatives substituted and used as quinine antagonists
CA2509090C (en) * 2002-12-23 2012-01-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted 4-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-azepane derivatives and their use as neurokinin antagonists
JO2696B1 (en) * 2002-12-23 2013-03-03 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Derivatives of 1-piperdine-4-yl-4-biprolidine-3-yl-piperazine substituted and used as quinine antagonists
JP2006516581A (ja) * 2003-01-27 2006-07-06 グラクソ　グループ　リミテッド 機能性消化不良を治療するための化学化合物の使用
FR2853648B1 (fr) * 2003-04-11 2006-08-18 Fournier Lab Sa Nouveaux derives de benzenesulfonamides et leur utilisation en therapeutique
US7262197B2 (en) 2003-03-31 2007-08-28 Janssen Pharmaceutica, N.V Phospholipase C inhibitors for use in treating inflammatory disorders
US20040242639A1 (en) * 2003-03-31 2004-12-02 Bharat Lagu Phospholipase C inhibitors for use in treating inflammatory disorders
WO2004087685A2 (en) * 2003-03-31 2004-10-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Phospholipase c inhibitors for use in treating inflammatory disorders
GB0308968D0 (en) * 2003-04-17 2003-05-28 Glaxo Group Ltd Medicaments
WO2004110451A1 (en) * 2003-06-10 2004-12-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Combinations for opioid-based treatment of pain comprising 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperazine derivatives
BRPI0410630A (pt) * 2003-06-19 2006-06-13 Pfizer Prod Inc antagonista de nk1
JO2525B1 (en) * 2004-04-08 2010-03-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Derived 4-alkyl-and-4-canoelperidine derivatives and their use as anti-neroquin
WO2006062110A1 (ja) * 2004-12-06 2006-06-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ピペラジン誘導体
GB0426942D0 (en) * 2004-12-08 2005-01-12 Glaxo Group Ltd Medicament
EP1858896B1 (en) 2005-03-08 2010-08-18 Janssen Pharmaceutica NV Diaza-spiro-[4.4]-nonane derivatives as neurokinin (nk1) antagonists
GB0514707D0 (en) * 2005-07-18 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0514705D0 (en) * 2005-07-18 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0514704D0 (en) * 2005-07-18 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP4904945B2 (ja) 2006-06-30 2012-03-28 セントラル硝子株式会社 光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンｎ−モノアルキル誘導体の製造方法
EP2129381A1 (en) 2007-01-24 2009-12-09 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 3, 5-diamin0-6- (2, 3-dichl0phenyl) -l, 2, 4-triazine or r (-) -2, 4-diamino-5- (2, 3-dichlorophenyl) -6-fluoromethyl pyrimidine and an nk1
CA2698808A1 (en) 2007-09-13 2009-03-19 Concert Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of deuterated catechols and benzo[d][1,3] dioxoles and derivatives thereof
GB0812849D0 (en) * 2008-07-14 2008-08-20 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Novel compounds
DK2729147T3 (en) 2011-07-04 2017-12-18 Irbm - Science Park S P A NK-1 RECEPTOR ANTAGONISTS FOR TREATMENT OF CORNOVA
PL2817312T3 (pl) 2012-02-22 2016-08-31 Leo Pharma As Nowe związki będące antagonistami receptora neurokininy 1
WO2015024203A1 (en) * 2013-08-20 2015-02-26 Leo Pharma A/S Novel neurokinin 1 receptor antagonist compounds ii
IL269875B2 (en) 2017-04-10 2024-06-01 Chase Therapeutics Corp NK1 antagonist combination and a method for the treatment of synucleinopathies
CN111032158A (zh) 2017-06-30 2020-04-17 才思治疗公司 用于治疗抑郁的nk-1拮抗剂组合物和方法
CN111116514B (zh) * 2020-01-10 2024-03-19 广州科锐特生物科技有限公司 一种1-环丙甲酰基哌嗪盐酸盐的制备方法

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US536020A (en) * 1894-04-09 1895-03-19 Washing or bathing apparatus
US4327097A (en) 1974-05-09 1982-04-27 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel penicillins
US4087424A (en) 1974-05-09 1978-05-02 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel penicillins and cephalosporins and process for producing the same
IL47168A (en) 1974-05-09 1979-07-25 Toyama Chemical Co Ltd Mono or dioxo piperazino(thio)carbonylamino derivatives ofpenicillins and cephalosporins and process for producing the same
US4379152A (en) 1974-05-09 1983-04-05 Toyama Chemical Co., Ltd. Cephalosporins
US4110327A (en) 1974-05-09 1978-08-29 Toyama Chemical Co., Ltd. 2,3 Diketo-piperazinocarbonylamino alkanoic acids and derivatives
US4410522A (en) 1974-05-09 1983-10-18 Toyama Chemical Co., Ltd. Cephalosporins
US4112090A (en) 1974-05-09 1978-09-05 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel penicillins and cephalosporins and process for producing the same
US4219554A (en) 1974-05-09 1980-08-26 Toyama Chemical Company, Limited Novel penicillins and cephalosporins and process for producing same
NO154582C (no) 1978-10-20 1986-11-05 Ferrosan Ab Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive difenyl-dibutylpiperazinkarboksamider.
JPS57118587A (en) 1981-11-26 1982-07-23 Toyama Chem Co Ltd Novel penicillin
US5028610A (en) 1987-03-18 1991-07-02 Sankyo Company Limited N-benzhydryl-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and their use
GB8709666D0 (en) 1987-04-23 1987-05-28 Beecham Group Plc Compounds
GB8713061D0 (en) 1987-06-04 1987-07-08 Beecham Group Plc Compounds
US5109014A (en) 1990-12-10 1992-04-28 Jacobson Richard M N-aryl-3-aryl-4-substituted-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrazole-1-carboxamides
SE9100860D0 (sv) 1991-03-22 1991-03-22 Kabi Pharmacia Ab New use
EP1082959A1 (en) 1991-09-20 2001-03-14 Glaxo Group Limited NK1 Antagonists for the treatment of depression
EP0545478A1 (en) 1991-12-03 1993-06-09 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Heterocyclic compounds as tachykinin antagonists
US5334387A (en) * 1993-02-23 1994-08-02 Colgate-Palmolive Company Topical composition comprising mono and dialkyl phosphates with a cosurfactant
US5563127A (en) 1993-03-24 1996-10-08 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Boronic acid and ester inhibitors of thrombin
US5348955A (en) 1993-06-22 1994-09-20 Merck & Co., Inc. N,N-diacylpiperazines
DE59308873D1 (de) 1993-11-26 1998-09-17 Rockwool Mineralwolle Verfahren zum Herstellen einer Schmelze für die Mineralfaserherstellung
IL111730A (en) * 1993-11-29 1998-12-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
IL112778A0 (en) 1994-03-04 1995-05-26 Merck & Co Inc Substituted heterocycles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5464788A (en) 1994-03-24 1995-11-07 Merck & Co., Inc. Tocolytic oxytocin receptor antagonists
TW397831B (en) 1994-07-15 2000-07-11 Meiji Seika Kaisha The anti-platelet-agglutination hexahydrogenated pyridine and its derivatives
DE4425146A1 (de) 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Verwendung heterocyclischer Verbindungen
WO1996003378A1 (fr) 1994-07-26 1996-02-08 Sankyo Company, Limited Derives d'amide n-phenyle et d'uree
US5696123A (en) 1994-09-17 1997-12-09 Boehringer Ingelheim Kg Neurokinin antagonists
DE19520499C2 (de) 1994-09-17 2003-06-18 Boehringer Ingelheim Kg Neurokinin-Antagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen sowie ihre Verwendung
ATE212981T1 (de) 1994-09-30 2002-02-15 Novartis Erfind Verwalt Gmbh 1-acyl-4-aliphatische aminopiperidin verbindungen
EP0709375B1 (en) 1994-10-25 2005-05-18 AstraZeneca AB Therapeutic heterocycles
US5998444A (en) 1995-10-24 1999-12-07 Zeneca Ltd. Piperidinyl compounds as NK1 or NK2 antagonists
US5629322A (en) 1994-11-15 1997-05-13 Merck & Co., Inc. Cyclic amidine analogs as inhibitors of nitric oxide synthase
US5576317A (en) 1994-12-09 1996-11-19 Pfizer Inc. NK-1 receptor antagonists and 5HT3 receptor antagonists for the treatment of emesis
SK79797A3 (en) 1994-12-23 1997-11-05 Thomae Gmbh Dr K Piperazine derivatives, medicaments containing the same, their use and process for preparing the same
US5700801A (en) 1994-12-23 1997-12-23 Karl Thomae, Gmbh Piperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
IL117149A0 (en) 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
NZ321575A (en) * 1995-10-30 1999-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4- substituted piperazine derivatives
DE19608665A1 (de) 1996-03-06 1997-09-11 Boehringer Ingelheim Kg Neue Arylglycinamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US6057323A (en) 1996-03-08 2000-05-02 Adolor Corporation Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith
AU707139B2 (en) 1996-04-03 1999-07-01 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5859012A (en) 1996-04-03 1999-01-12 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
AU706495B2 (en) 1996-04-03 1999-06-17 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
CA2249604A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Theresa M. Williams Inhibitors of farnesyl-protein transferase
WO1998001133A1 (fr) 1996-07-08 1998-01-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibiteurs de la resorption osseuse
US6117855A (en) 1996-10-07 2000-09-12 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of a NK-1 receptor antagonist and an antidepressant and/or an anti-anxiety agent
US5929077A (en) 1996-11-08 1999-07-27 Leftheris; Katerina Thioproline-containing inhibitors of farnesyl protein transferase
US6114315A (en) 1996-12-02 2000-09-05 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptor antagonists for treating major depressive disorders with anxiety
WO1998024443A1 (en) 1996-12-02 1998-06-11 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating bipolar disorders
US5977104A (en) 1996-12-02 1999-11-02 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptor antagonists for treating bipolar disorders
AUPO735997A0 (en) 1997-06-17 1997-07-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
WO1999009985A1 (en) 1997-08-27 1999-03-04 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
AU751950B2 (en) 1997-11-24 2002-09-05 Merck & Co., Inc. Substituted beta-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors
GB9923748D0 (en) 1999-10-07 1999-12-08 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US6253732B1 (en) * 1999-11-11 2001-07-03 Ford Global Technologies, Inc. Electronic throttle return mechanism with a two-spring and two-lever default mechanism
GB0025354D0 (en) * 2000-10-17 2000-11-29 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US20030022891A1 (en) 2000-12-01 2003-01-30 Anandan Palani MCH antagonists and their use in the treatment of obesity
GB0203022D0 (en) * 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
MY141736A (en) 2002-10-08 2010-06-15 Elanco Animal Health Ireland Substituted 1,4-di-piperidin-4-yi-piperazine derivatives and their use as neurokinin antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200302801B (en) 2004-04-21
SI1326832T1 (en) 2005-02-28
JP2004511544A (ja) 2004-04-15
DE60106287T2 (de) 2006-02-23
ES2346108T3 (es) 2010-10-08
EP1326832B1 (en) 2004-10-06
MY124957A (en) 2006-07-31
NO20031561L (no) 2003-06-14
HU228146B1 (en) 2012-12-28
CA2425876A1 (en) 2002-04-25
AR034268A1 (es) 2004-02-18
EP1921064A1 (en) 2008-05-14
US7648990B2 (en) 2010-01-19
DE60106287D1 (de) 2004-11-11
CY1107634T1 (el) 2013-04-18
IL155165A0 (en) 2003-10-31
HK1058788A1 (en) 2004-06-04
CA2425876C (en) 2009-07-07
ES2227287T3 (es) 2005-04-01
AU2009201407A1 (en) 2009-05-07
US20040014770A1 (en) 2004-01-22
MXPA03003536A (es) 2003-08-07
AU2005204234B2 (en) 2009-05-07
AU2001295723B2 (en) 2005-05-26
ATE355271T1 (de) 2006-03-15
HUP0301459A3 (en) 2007-11-28
CN1231468C (zh) 2005-12-14
ES2282794T3 (es) 2007-10-16
US20080021041A1 (en) 2008-01-24
AU9572301A (en) 2002-04-29
US7060702B2 (en) 2006-06-13
GB0025354D0 (en) 2000-11-29
PT1326832E (pt) 2005-01-31
HUP0301459A2 (en) 2006-09-28
DE60127002D1 (de) 2007-04-12
CN1483025A (zh) 2004-03-17
EP1524266B1 (en) 2007-02-28
US20100081667A1 (en) 2010-04-01
TWI299730B (en) 2008-08-11
KR100847414B1 (ko) 2008-07-18
AU2009201407B2 (en) 2011-12-15
SI1524266T1 (sl) 2007-08-31
HK1075889A1 (en) 2005-12-30
JP3940359B2 (ja) 2007-07-04
IL155165A (en) 2008-11-26
ATE278669T1 (de) 2004-10-15
ATE468324T1 (de) 2010-06-15
NZ525091A (en) 2005-04-29
EP1524266A1 (en) 2005-04-20
US20050137208A1 (en) 2005-06-23
US7119092B2 (en) 2006-10-10
DK1326832T3 (da) 2005-01-31
CZ20031082A3 (cs) 2004-08-18
WO2002032867A1 (en) 2002-04-25
PT1524266E (pt) 2007-05-31
DE60142197D1 (de) 2010-07-01
PL203071B1 (pl) 2009-08-31
AU2005204234A1 (en) 2005-09-15
IL191486A0 (en) 2008-11-03
US20060142302A1 (en) 2006-06-29
DE60127002T2 (de) 2007-10-31
US7294630B2 (en) 2007-11-13
CZ299824B6 (cs) 2008-12-03
BR0114637A (pt) 2003-09-30
EP1752449A1 (en) 2007-02-14
NO20031561D0 (no) 2003-04-07
EP1326832A1 (en) 2003-07-16
KR20030036932A (ko) 2003-05-09
PL361180A1 (en) 2004-09-20
EP1921064B1 (en) 2010-05-19
DK1524266T3 (da) 2007-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO324468B1 (no) Kjemiske forbindelser
AU2001295723A1 (en) Chemical compounds
NO323776B1 (no) Piperazinderivater, fremgangsmater for fremstilling av samme, farmasoytisk sammensetning innbefattende samme og anvendelse av samme for fremstilling av medikament
PL211082B1 (pl) Pochodne piperydyny, ich zastosowanie, zawierająca je kompozycja i sposób ich wytwarzania
JP2005524636A (ja) ピペリジン誘導体およびそのタキキニンのアンタゴニストとしての使用
EP1377558B1 (en) [1,4]-diazepane-1-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as tachykinin antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: GLAXO GROUP LTD, GB

MM1K Lapsed by not paying the annual fees