ES2282794T3 - Composicion farmaceutica. - Google Patents

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ES2282794T3 ES04077714T ES04077714T ES2282794T3 ES 2282794 T3 ES2282794 T3 ES 2282794T3 ES 04077714 T ES04077714 T ES 04077714T ES 04077714 T ES04077714 T ES 04077714T ES 2282794 T3 ES2282794 T3 ES 2282794T3
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piperidine
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Giuseppe Alvaro
Romano Di Fabio
Paolo Maragni
Marisa Tampieri
Maria Elvira Tranquillini
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Glaxo Group Ltd
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Abstract

Una composición que comprende un compuesto de fórmula (I) (I) en la que R representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-4; R1 representa un grupo alquilo C1-4; R2 representa hidrógeno o un grupo alquilo C1-4; R3 representa hidrógeno o un grupo alquilo C1-4; R4 representa un grupo trifluorometilo; R5 representa hidrógeno, un grupo alquilo C1-4 ó C(O)R6; R6 representa alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, NH(alquilo C1-4) ó N(alquilo C1-4)2; m es cero o un número entero de 1 a 3; n es un número entero de 1 a 3, o sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables y un inhibidor selectivo de la reabsorción de la serotonina.

Description

Composición farmacéutica.
La presente invención se refiere a una composición que comprende derivados de la piperidina y un inhibidor selectivo de la reabsorción de la serotonina, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que la contienen y a su uso médico.
En particular, la invención se refiere a una composición que comprende nuevos compuestos que son antagonistas potentes y específicos de las taquicininas, incluyendo la sustancia P y otras neurocininas, y un inhibidor selectivo de la reabsorción de la serotonina.
La solicitud de patente internacional WO 97/16440 describe derivados de la piperazina 1-(piperidinilo disustituido en 1,2)-sustituidos en 4, de fórmula general
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en la que n y m son, entre otros, 1, p es 1; Q es, entre otros, oxígeno; X es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula -O-, -S-, NR^{3}; R^{3} es hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}; R^{1} es, entre otros, Ar^{1}; R^{2} puede ser, entre otros, un Ar^{2}-alquilo C_{1-6}, en el que Ar^{2} y Ar^{1} son, entre otros, un grupo fenilo, que puede estar sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno, seleccionados independientemente entre halo, alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, L puede ser entre otros hidrógeno, alquilo C_{1-6}, o L es un radical de fórmula -(CHR^{4})rC(O)Y^{1}R^{7}, en el que r es 0, 1, 2, 3 ó 4, Y^{1} es, entre otros, un grupo NH o un grupo N(alquilo C_{1-6}), o Y^{1} es un enlace covalente, y R^{7} es, entre otros, un alquilo C_{1-6} o un cicloalquilo C_{3-7}. Los compuestos son antagonistas de las taquicininas.
Los autores de la invención han encontrado ahora una clase particular de compuestos que no se describe específicamente en ese documento, clase que tiene ventajas especiales.
Los autores de la invención han descubierto que mediante la selección de sustituyentes particulares (a saber, un sustituyente piperazin-1-ilo en la posición 4 del anillo de piperidina, grupos fenilalquilamida sustituidos en la posición 1 y grupos fenilo sustituidos en la posición 2) se obtiene una clase de compuestos que tienen propiedades ventajosas en el tratamiento de dolencias mediadas por las taquicininas.
Así, la presente invención proporciona una composición que comprende un compuesto de fórmula (I)
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en la que
R representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_{1-4};
R_{1} representa un grupo alquilo C_{1-4};
R_{2} representa hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4};
R_{3} representa hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4};
R_{4} representa un grupo trifluorometilo;
R_{5} representa hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4} ó C(O)R_{6};
R_{6} representa un alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7}, NH(alquilo C_{1-4}) ó N(alquilo C_{1-4})_{2};
m es cero o un número entero de 1 a 3;
n es un número entero de 1 a 3;
y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables y un inhibidor selectivo de la reabsorción de la serotonina.
Una realización adicional de la invención proporciona compuestos de fórmula (I) o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en los que
R representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_{1-4};
R_{1} representa un grupo alquilo C_{1-4};
R_{2} representa hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4};
R_{3} representa hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4};
R_{4} representa un grupo trifluorometilo;
R_{5} representa hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4} ó C(O)R_{6};
R_{6} representa un alquilo C_{1-4};
m es cero o un número entero de 1 a 3;
n es un número entero de 1 a 3.
Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de fórmula general (I) incluyen sales de adición ácida formadas con ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, hidrocloruros, hidrobromuros, sulfatos, alquil- o arilsulfonatos (p. ej., metanosulfonatos o p-toluensulfonatos), fosfatos, acetatos, citratos, succinatos, tartratos, fumaratos y maleatos.
Los solvatos pueden, por ejemplo, ser hidratos.
Las referencias, de aquí en adelante, a un compuesto de fórmula (I) acorde con la invención, incluyen tanto los compuestos de fórmula (I) como sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables, junto con sus solvatos farmacéuticamente aceptables.
Se pueden obtener sales adecuadas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula general (I) en una forma cristalina y/o en una forma amorfa, o como una mezcla de ellas.
Los expertos en la técnica apreciarán que los compuestos de fórmula (I) contienen al menos dos centros quirales (a saber, los átomos de carbono mostrados con * en la fórmula (I)) y estos pueden representarse por las fórmulas (1a, 1b, 1c y 1d).
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El enlace con forma de cuña indica que el enlace está por encima del plano del papel, y se denomina configuración \beta. El enlace roto indica que el enlace está por debajo del plano del papel, y está en la configuración \alpha.
En general, en los compuestos específicos nombrados más adelante, la configuración \beta en la posición 2 corresponde a la configuración R, y la configuración \beta en la posición 4 corresponde a la configuración S. La configuración \alpha en la posición 2 corresponde a la configuración S, y la configuración \alpha en la posición 4 corresponde a la configuración R. La asignación de la configuración R ó S en las posiciones 2 y 4 se ha hecho según las reglas de Cahn, Ingold y Prelog, Experientia 1956, 12, 81.
La configuración de los átomos de carbono quirales del anillo de piperidina mostrada en 1a y 1b se denomina de aquí en adelante configuración anti, y en las fórmulas 1c y 1d, configuración syn.
Son posibles más átomos de carbono asimétricos en el compuesto de fórmula (I). Así, cuando R_{2} y R_{3} no son el mismo grupo, los compuestos de fórmula (I) poseen al menos tres átomos de carbono asimétricos.
Es de entender que todos los enantiómeros y diastereoisómeros y sus mezclas están incluidos dentro del alcance de la presente invención.
El término alquilo, como se usa en la presente memoria, como un grupo o una parte del grupo, se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a 4 átomos de carbono; ejemplos de tales grupos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo o terc-butilo.
El término halógeno se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término grupo cicloalquilo C_{3-7} significa un anillo hidrocarbonado monocíclico no aromático de 3 a 7 átomos de carbono, tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
Un grupo preferido de compuestos de fórmula (I) es el de aquellos en los que el átomo de carbono en la posición 2 del anillo de piperidina está en la configuración \beta. Dentro de este grupo, se prefieren particularmente los compuestos en los que el átomo de carbono en la posición 4 está en la configuración \beta.
Cuando R representa halógeno, este es, adecuadamente, cloro, o más preferiblemente, flúor, o cuando R es un alquilo C_{1-4} este es, adecuadamente, metilo o etilo, en el que m es cero o un número entero de 1 a 2.
Los valores adecuados para R_{2} ó R_{3} incluyen hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo propilo.
R es, preferiblemente, un halógeno (p. ej., flúor) y/o un grupo alquilo C_{1-4} (p. ej., metilo), y m es preferiblemente cero o un número entero de 1 a 2.
R_{1} es, preferiblemente, un grupo metilo.
R_{2} es, preferiblemente, un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
R_{3} es, preferiblemente, un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
R_{5} es, preferiblemente, un átomo de hidrógeno, metilo, isopropilo o un grupo C(O)ciclopropilo, un grupo C(O)CH_{3}, un grupo C(O)NHCH_{3} o un grupo C(O)N(CH_{3})_{2}.
Una clase preferida de compuestos de fórmula (I) es la de aquellos en los que cada R es independientemente un halógeno (p. ej., flúor) o un grupo alquilo C_{1-4} (p. ej., metilo), en los que m es 0, 1 ó 2. Más preferiblemente, m es 1 ó 2. Dentro de esta clase se prefieren particularmente aquellos en los que R está en la posición 2 y/o la posición 4 en el anillo de fenilo.
Los compuestos de fórmula (I), en los que n es 2, representan una clase preferida de compuestos, y dentro de esta clase, los grupos R_{4} están preferiblemente en la posición 3 ó 5 del anillo de fenilo.
Una clase preferida adicional de compuestos de fórmula (I) es aquella en la que R_{1} es metilo, R_{2} ó R_{3} representan independientemente hidrógeno o un grupo metilo.
Un grupo particularmente preferido de compuestos de fórmula (I) es el de aquellos en los que cada R es independientemente halógeno o metilo en la posición 2 y/o 4, los grupos R_{4} están en la posición 3 y 5, R_{1} es metilo, R_{2} y R_{3} son independientemente hidrógeno o metilo y R_{5} es metilo, isopropilo o un grupo C(O)ciclopropilo, un grupo C(O)CH_{3}, un grupo C(O)NHCH_{3} o un grupo C(O)N(CH_{3})_{2}, m es 1 ó 2 y n es 2.
Los compuestos preferidos de acuerdo con la invención son:
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 4-(R)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-
metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico;
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-
metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico;
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamida del ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico;
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamida del ácido 4-(R)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico;
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(R,S)-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidina-1-carboxílico;
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-piperazin-1-il)-piperidina-1-carboxílico;
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(R,S)-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidina-1-carboxílico;
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 4-(S)-(4-ciclopropanoil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-
fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico;
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 4-(R)-(4-ciclopropanoil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-
fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico;
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 4-(S)-[4-(2-metil-propanoil)-piperazin-1-il]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico;
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 4-(R)-[4-(2-metil-propanoil)-piperazin-1-il]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico;
Dimetilamida del ácido 4-(S)-[1-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-4-il]-piperazin-1-carboxílico;
Metilamida del ácido 4-(S)-[1-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-4-il]-1-carboxílico;
4-(S)-[1-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-4-il]-piperazina;
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-fenil)-piperidina-1-carboxílico;
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 4-(R)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-fenil)-piperidina-1-carboxílico;
y sus sales (p. ej., hidrocloruro, metanosulfonato, sulfato, p-toluensulfonato) o solvatos farmacéuticamente aceptables.
Unos compuestos de fórmula (I) preferidos adicionales de la invención son:
Metanosulfonato de la [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico;
Sulfato de la [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico;
Hidrocloruro de la (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamida del ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico.
Un compuesto de fórmula (I) particularmente preferido de la invención es:
Metanosulfonato de la [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico.
Los compuestos de fórmula (I) son antagonistas de las taquicininas, que incluyen la sustancia P y otras neurocininas, tanto in vitro como in vivo, y son por ello de uso en el tratamiento de dolencias mediadas por las taquicininas, incluyendo la sustancia P y otras neurocininas.
La afinidad de unión con el receptor NK_{1} ha sido determinada in vitro por la capacidad de los compuestos de desplazar la sustancia P-[3H] (SP) de receptores humanos NK_{1} recombinantes expresados en membranas celulares de Ovario de Hámster Chino (OHC).
Se prepararon membranas de células de OHC usando una modificación del método descrito por Dam T y Quirion R (Peptides, 7:855-864, 1986). Así, la unión del ligando se realizó en 0,4 ml de HEPES 50 mM, pH 7,4, que contenía MnCl_{2} 3 mM, BSA 0,02%, Sustancia P-[^{3}H] 0,5 nM (30\div56 Ci/mmol, Amersham), una concentración final de membrana de 25 \mug de proteína/ml, y los compuestos de ensayo. La incubación procedió a temperatura ambiente durante 40 min. La unión no específica se determinó usando exceso de Sustancia P (1 \muM), y representa alrededor de 6% de la unión total.
Los compuestos de fórmula (I) fueron caracterizados además en un ensayo funcional para la determinación de su efecto inhibitorio. Se estimularon células OHC-NK_{1} humano con Sustancia P, y la activación del receptor se evaluó midiendo la acumulación de citidindifosfodiacilglicerol (CDF-DAG), que es el precursor liponucleótido del difosfato de fosfatidilinositol. El CDF-DAG se acumula en presencia de Li^{+} como consecuencia de la activación de la fosfolipasa C (FLC) mediada por el receptor (Godfrey, Biochem. J., 258:621-624, 1989). El método es descrito con detalle por Ferraguti et al. (Mol. Cell. Neurosci., 5:269-276, 1994).
La acción de los compuestos de fórmula (I) en el receptor NK_{1} se puede determinar usando ensayos convencionales. Así, la capacidad de penetrar en el sistema nervioso central y de unirse al receptor NK_{1} se demostró in vivo por su efecto inhibitorio sobre el cambio en el comportamiento inducido por sustancia P aplicada por vía intracerebroventricular en el jerbo, según el modelo de taconeo de pies en el jerbo descrito por Rupniak y Williams, Eur. J. of Pharmacol.,
1994.
Los compuestos de fórmula (I) de la invención son útiles en el tratamiento de desórdenes del SNC. En particular, son útiles en el tratamiento o la prevención de los desórdenes depresivos mayores, que incluyen depresión bipolar, depresión unipolar, episodios depresivos mayores únicos o recurrentes con o sin rasgos psicóticos, rasgos catatónicos, rasgos melancólicos, rasgos atípicos, o de aparición post-parto, el tratamiento de la ansiedad y el tratamiento de desórdenes pánicos. Otros desórdenes del comportamiento englobados dentro del término desórdenes depresivos mayores incluyen desorden distímico con comienzo temprano o tardío y con o sin rasgos atípicos, depresión neurótica, desórdenes de estrés post-traumático y fobia social; demencia de tipo Alzheimer, con comportamiento deprimido; desórdenes del comportamiento inducidos por alcohol, anfetaminas, cocaína, alucinógenos, inhalantes, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias; desorden esquizoafectivo del tipo deprimido; y desorden de ajuste con comportamiento deprimido. Los desórdenes depresivos principales también pueden resultar de una dolencia médica general, que incluye, pero no se limita a, infarto miocárdico, diabetes, aborto espontáneo o provocado, etc.
Se ha encontrado también que los compuestos de fórmula (I) de la invención exhiben actividad ansiolítica en ensayos convencionales. Por ejemplo, en el ensayo de amenaza humana al mono tití (Costall et al., 1988).
Los compuestos de fórmula (I) de la invención son útiles como analgésicos. En particular, son útiles en el tratamiento del dolor traumático, tal como dolor postoperatorio; dolor de avulsión traumática, tal como en el plexo braquial; dolor crónico, tal como dolor artrítico tal como el que se produce en la osteoartritis, artritis reumatoide o artritis psoriática; dolor neuropático, tal como neuralgia post-herpética, neuralgia trigeminal, neuralgia segmental o intercostal, fibromialgia, causalgia, neuropatía periférica, neuropatía diabética, neuropatía inducida por quimioterapia, neuropatía relacionada con el SIDA, neuralgia occipital, neuralgia geniculada, neuralgia glosofaríngea, distrofia simpática refleja, dolor en miembro fantasma; diversas formas de dolor de cabeza, tales como migraña, dolor de cabeza por tensión aguda o crónica, dolor temporomandibular, dolor de senos maxilares, dolor de cabeza en racimos; odontalgia; dolor por cáncer, dolor de origen visceral; dolor gastrointestinal; dolor por pinzamiento nervioso; dolor de lesiones deportivas; dismenorrea; dolor menstrual; meningitis; aracnoiditis; dolor musculoesquelético; dolor de la parte baja de la espalda, p. ej. estenosis espinal, disco prolapsado; ciática, angina; espondilitis anquilosante; gota; quemaduras; dolor de cicatrices; picazón; y dolor talámico tal como dolor talámico tras una apoplejía.
Los compuestos de fórmula (I) de la invención también son útiles en el tratamiento de desórdenes del sueño, que incluyen disomnia, insomnio, apnea del sueño, narcolepsia, y desórdenes del ritmo circadiano.
Los compuestos de fórmula (I) de la invención también son útiles en el tratamiento o prevención de los desórdenes cognitivos. Los desórdenes cognitivos incluyen demencia, desórdenes amnésicos y desórdenes cognitivos no especificados de otro modo.
Además, los compuestos de fórmula (I) también son útiles como potenciadores de la memoria y/o la cognición en seres humanos sanos sin déficit cognitivo y/o de memoria.
Los compuestos de fórmula (I) de la invención también son útiles en el tratamiento de la tolerancia y dependencia de varias sustancias. Por ejemplo, son útiles en el tratamiento de la dependencia de la nicotina, alcohol, cafeína, fenciclidina (compuestos similares a la fenciclidina), o en el tratamiento de la tolerancia y dependencia de los opiáceos (p. ej., cannabis, heroína, morfina) o benzodiacepinas; en el tratamiento de la adicción a la cocaína, hipnóticos sedantes, amfetamina o fármacos relacionados con la amfetamina (p. ej., dextroamfetamina, metilamfetamina) o una combinación de ellos.
Los compuestos de fórmula (I) de la invención también son útiles como agentes antiinflamatorios. En particular, son útiles en el tratamiento de la inflamación en el asma, gripe, bronquitis crónica y artritis reumatoide; en el tratamiento de enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal, tal como la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedades inflamatorias del intestino y daño inducido por antiinflamatorios no esteroideos; enfermedades inflamatorias de la piel, tales como herpes y eccema; enfermedades inflamatorias de la vejiga, tales como cistitis e incontinencia de urgencia, e inflamación ocular y dental.
Los compuestos de fórmula (I) de la invención también son útiles en el tratamiento de desórdenes alérgicos, en particular desórdenes alérgicos de la piel, tales como urticaria, y desórdenes alérgicos de las vías respiratorias, tales como rinitis.
Los compuestos de fórmula (I) de la invención también son útiles en el tratamiento de la emesis, es decir, náuseas, arcadas y vómitos. La emesis incluye emesis aguda, emesis retardada y emesis anticipatoria. Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de la emesis inducida de algún modo. Por ejemplo, la emesis puede ser inducida por fármacos, tales como agentes quimioterapéuticos contra el cáncer tales como agentes alquilantes, p. ej., ciclofosfamida, carmustina, lomustina y clorambucilo; antibióticos citotóxicos, p. ej., dactinomicina, doxorubicina, mitomicina-C y bleomicina; anti-metabolitos, p. ej., citarabina, metotrexato y 5-fluorouracilo; alcaloides de la vinca, p. ej., etopósido, vinblastina y vincristina; y otros, tales como cisplatino, dacarbazina, procarbazina e hidroxiurea, y combinaciones de ellos; malestar por radiación; terapia por radiación, p. ej., irradiación del tórax o abdomen, tal como en el tratamiento del cáncer; venenos; toxinas, tales como las toxinas causadas por desórdenes metabólicos o por infección, p. ej., gastritis, o liberadas durante una infección gastrointestinal bacteriana o vírica; embarazo; desordenes vestibulares, tales como malestar por movimiento, vértigo, mareos y enfermedad de Meniere; malestar post-operatorio; obstrucción gastrointestinal; movilidad gastrointestinal reducida; dolor visceral, p., ej., infarto miocárdico o peritonitis; migraña; presión intracraneal incrementada; presión intracraneal disminuida (p. ej., enfermedad de la altura); analgésicos opioides, tales como morfina; y enfermedad de reflujo gastro-esofagico, indigestión ácida, abuso de comida o bebida, estómago ácido, estómago amargo, regurgitación de saliva/líquidos, ardor de estómago, tal como ardor de estómago episódico, ardor de estómago nocturno, y ardor de estómago y dispepsia inducidos por la comida.
Los compuestos de fórmula (I) de la invención también son útiles en el tratamiento de desórdenes gastrointestinales, tales como el síndrome del colon irritable; desórdenes de la piel, tales como psoriasis, pruritis y quemaduras solares; enfermedades vasoespásticas, tales como angina, dolor de cabeza vascular y enfermedad de Reynaud; isquemia cerebral, tal como vasoespasmo cerebral seguido a hemorragia subaracnoidea; enfermedades fibrosantes y del colágeno, tales como escleroderma y fascioliasis eosinofílica; desórdenes relacionados con potenciación o supresión inmune, tal como lupus eritematoso sistémico, y enfermedades reumáticas tales como fibrositis; y tos.
Los compuestos de fórmula (I) de la invención son de uso particular en el tratamiento de estados depresivos, en el tratamiento de la ansiedad y de desórdenes pánicos.
Los estados depresivos incluyen desórdenes depresivos mayores, que incluyen depresión bipolar, depresión unipolar, episodios depresivos mayores únicos o recurrentes con o sin rasgos psicóticos, rasgos catatónicos, rasgos melancólicos, rasgos atípicos o de aparición post-parto, desorden distímico con aparición temprana o tardía y con o sin rasgos atípicos, depresión neurótica y fobia social; demencia de tipo Alzheimer, con aparición temprana o tardía, con comportamiento deprimido; demencia vascular con comportamiento deprimido; desórdenes del comportamiento inducidos por el alcohol, anfetaminas, cocaína, alucinógenos, inhalantes, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias; desorden esquizoafectivo del tipo deprimido.
Los compuestos de fórmula (I) de la invención se pueden administrar en combinación con otras sustancias activas, tales como antagonistas de los 5HT3, agonistas de la serotonina, inhibidores selectivos de la reabsorción de la serotonina (ISRS), inhibidores selectivos de la reabsorción de la noradrenalina (ISRN), antidepresivos tricíclicos o antidepresivos dopaminérgicos.
Los antagonistas de los 5HT3 adecuados que se pueden usar en combinación con los compuestos de fórmula (I) de la invención incluyen por ejemplo ondansetron, granisetron y metoclopramida.
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Los agonistas de la serotonina adecuados que se pueden usar en combinación con los compuestos de fórmula (I) de la invención incluyen sumatriptano, rauwolscina, yohimbina y metoclopramida.
Los ISRS adecuados que se pueden usar en combinación con los compuestos de fórmula (I) de la invención incluyen fluoxetina, citalopram, femoxetina, fluvoxamina, paroxetina, indalpina, sertralina y zimeldina.
Los ISRN adecuados que se pueden usar en combinación con los compuestos de fórmula (I) de la invención incluyen venlafaxina y reboxetina.
Los antidepresivos tricíclicos adecuados que se pueden usar en combinación con un compuesto de fórmula (I) de la invención incluyen imipramina, amitriptilina, clomipramina y nortriptilina.
Los antidepresivos dopaminérgicos adecuados que se pueden usar en combinación con un compuesto de fórmula (I) de la invención incluyen bupropión y amineptina.
Se apreciará que los compuestos de la combinación o composición se pueden administrar de manera simultánea (bien en la misma o bien en diferentes formulaciones farmacéuticas) o de manera secuencial.
También se proporciona, como un aspecto adicional de la invención, el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato suyo farmacéuticamente aceptable en la preparación de un medicamento para el uso en el tratamiento de dolencias mediadas por taquicininas, incluyendo la sustancia P y otras neurocininas.
En un aspecto alternativo o adicional, se proporciona un método para el tratamiento de un mamífero, incluyendo el hombre, en particular en el tratamiento de dolencias mediadas por taquicininas, incluyendo la sustancia P y otras neurocininas, que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal suya farmacéuticamente aceptable.
Se apreciará que la referencia al tratamiento pretende incluir la profilaxis así como el alivio de los síntomas establecidos. Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar como producto químico en bruto, pero el ingrediente activo se presenta preferiblemente como una formulación farmacéutica.
Por consiguiente, la invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) o una sal suya farmacéuticamente aceptable, y formulado para la administración por cualquier ruta conveniente. Tales composiciones están preferiblemente en una forma adaptada para el uso en medicina, en particular la medicina humana, y pueden estar formuladas convenientemente de una manera convencional, usando uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Así, los compuestos de fórmula (I) se pueden formular para la administración oral, bucal, parenteral, tópica (incluyendo oftálmica y nasal), en depósito o rectal, o en una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación (bien a través de la boca o bien de la nariz).
Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos o cápsulas, preparados por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como agentes aglutinantes (p. ej., almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxi-propilcelulosa); cargas (p. ej., lactosa, celulosa microcristalina o hidrogenofosfato cálcico); lubricantes (p. ej., estearato de magnesio, talco o sílice); agentes desintegrantes (p. ej., almidón de patata o glicolato de almidón sódico); o agentes humectantes (p. ej., laurilsulfato sódico). Los comprimidos pueden ser revestidos por métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para la administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, disoluciones, jarabes o suspensiones, o se pueden presentar como un producto seco para su constitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Tales preparaciones líquidas se pueden preparar por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables, tales como agentes suspensores (p. ej., jarabe de sorbitol, derivados de la celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (p. ej., lecitina o acacia); vehículos no acuosos (p. ej., aceite de almendra, ésteres oleosos, alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados); y conservantes (p. ej., p-hidroxibenzoatos metílicos o propílicos o ácido sórbico). Las preparaciones también pueden contener sales amortiguadoras, agentes aromatizantes, colorantes y edulcorantes según sea apropiado.
Las preparaciones para la administración oral se pueden formular adecuadamente para dar una liberación controlada del compuesto activo.
Para la administración bucal, la composición puede tomar la forma de comprimidos o pastillas formulados de manera convencional.
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Los compuestos de fórmula (I) se pueden formular para la administración parenteral por inyección en bolo o infusión continua. Las formulaciones para la inyección se pueden presentar en una forma de dosificación unitaria, p. ej., en ampollas o en recipientes multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, disoluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes formulatorios, tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. De manera alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para su constitución con un vehículo adecuado, p. ej., agua estéril libre de pirógenos, antes del uso.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden formular para la administración tópica en forma de pomadas, cremas, geles, lociones, pesarios, aerosoles o gotas (p. ej., gotas para el ojo, oído o nariz). Las pomadas y cremas se pueden formular, por ejemplo, con una base acuosa u oleosa, con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las pomadas para la administración al ojo se pueden fabricar de manera estéril usando componentes esterilizados.
Las lociones se pueden formular con una base acuosa u oleosa, y en general contendrán uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, o agentes colorantes. Las gotas se pueden formular con una base acuosa o no acuosa, que comprende también uno o más agentes dispersantes, agentes estabilizantes, agentes solubilizantes o agentes suspensores. También pueden contener un conservante.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden formular también en composiciones rectales, tales como supositorios o enemas de retención, p. ej., que contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden formular también como preparaciones para depósito. Tales formulaciones de larga actuación se pueden administrar por implantación (por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. Así, por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) se pueden formular con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, como una sal escasamente soluble.
Para la administración intranasal, los compuestos de fórmula (I) se pueden formular como disoluciones para la administración por un dispositivo medidor de dosis adecuado o, alternativamente, como una mezcla en polvo con un vehículo adecuado para la administración usando un dispositivo de administración adecuado.
Una dosis propuesta de los compuestos de fórmula (I) es de 1 a alrededor de 1000 mg por día. Se apreciará que puede ser necesario hacer variaciones de rutina en la dosificación, dependiendo de la edad y dolencia del paciente, y la dosificación precisa estará al final a la discreción del médico o veterinario asistente. La dosificación también dependerá de la ruta de administración y del compuesto seleccionado particular.
Los compuestos de fórmula (I), y sus sales o solvatos, se pueden preparar por los métodos generales explicados de aquí en adelante. En la siguiente descripción, los grupos R, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, m y n, tienen el significado definido previamente para los compuestos de fórmula (I), a no ser que se indique de otra manera.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar por N-alquilación reductora de un compuesto de fórmula (II),
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con un derivado de la piperazina (III) en un disolvente aprótico tal como dicloroetano y en presencia de un agente reductor metálico adecuado, tal como borohidruro sódico o triacetoxiborohidruro sódico.
Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar tratando compuestos de fórmula (IV)
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con trifosgeno en un disolvente aprótico, tal como diclorometano, y en presencia de una base orgánica, tal como trietilamina, para formar el compuesto intermedio de cloruro de carbonilo (V), que se puede aislar si se requiere, seguido de reacción del compuesto (V) con el compuesto de amina (VI)
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La reacción tiene lugar de manera conveniente en un disolvente aprótico, tal como un hidrocarburo, un halohidrocarburo, tal como diclorometano, o un éter, tal como tetrahidrofurano, opcionalmente en presencia de una base, tal como una amina terciaria, p. ej., diisopropiletilamina.
Donde se desee aislar un compuesto de fórmula (I) como una sal, por ejemplo una sal farmacéuticamente aceptable, esto se puede conseguir haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (I) en forma de la base libre con una cantidad apropiada de un ácido adecuado, y en un disolvente adecuado tal como un alcohol (p. ej., etanol o metanol), un éster (p. ej., acetato de etilo), o un éter (p. ej., éter dietílico o tetrahidrofurano).
Se pueden preparar también sales farmacéuticamente aceptables a partir de otras sales, incluyendo otras sales farmacéuticamente aceptables, de los compuestos de fórmula (I), usando métodos convencionales.
Los compuestos de fórmula (III), (IV), (V), y (VI) se pueden preparar por métodos análogos a los que se usan para compuestos conocidos.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden aislar fácilmente en asociación con moléculas de disolvente por cristalización a partir de la evaporación de un disolvente apropiado, para dar los solvatos correspondientes.
Cuando se requiere un enantiómero específico de un compuesto de fórmula general (I), esto se puede obtener por ejemplo por resolución de una correspondiente mezcla enantiomérica de un compuesto de fórmula (I) usando métodos convencionales.
Así, por ejemplo, se pueden obtener enantiómeros específicos de los compuestos de fórmula (I) a partir de la mezcla enantiomérica correspondiente de un compuesto de fórmula (I) usando un procedimiento de HPLC quiral.
De manera alternativa, se pueden sintetizar enantiómeros de un compuesto de fórmula general (I) a partir de los intermedios ópticamente activos apropiados, usando cualquiera de los procedimientos generales descritos en la presente memoria.
Así, por ejemplo, se puede preparar el enantiómero requerido por la correspondiente piperidina-4-ona quiral de fórmula (IV), usando el procedimiento descrito anteriormente para preparar los compuestos de fórmula (I) a partir de los compuestos (IV), seguido de separación de la mezcla diastereomérica de un compuesto de fórmula (I) usando un procedimiento convencional.
Los compuestos quirales (IV) se pueden preparar a partir del compuesto racémico correspondiente (IV) usando procedimientos convencionales, tales como formación de sal con un ácido ópticamente activo adecuado, separar las sales diastereoisómeras resultantes por medios convencionales, p. ej., cromatografía y cristalización, seguido de hidrólisis de las sales diastereoisómeras.
Un ácido ópticamente activo adecuado para el uso en el procedimiento es el L(+) ácido mandélico.
En una realización adicional de la invención, el compuesto quiral (IV) se puede preparar usando la reacción de Comins, descrita en el Journal American Chemical Society 1994, 116, 4719-4728, seguido de reducción del derivado 2,3-dihidro-1H-piridin-4-ona a derivado piperidina-4-ona. La reducción se puede efectuar usando hidrógeno y un catalizador metálico, p. ej., paladio en un soporte adecuado, p. ej., carbón o alúmina. La reacción se lleva a cabo en un disolvente tal como un éster, p. ej., acetato de etilo.
En una realización adicional de la invención, los enantiómeros del compuesto de fórmula (I) se pueden preparar por reacción de una amina quiral (VI) usando cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente para preparar los compuestos de fórmula (I) a partir de la amina (V).
La amina quiral (III) se puede preparar a partir de la amina racémica (III) correspondiente usando cualquier procedimiento convencional, tal como formación de sal con un ácido ópticamente activo adecuado.
La invención se ilustra adicionalmente por los siguientes intermedios y Ejemplos, que no pretenden ser una limitación de la invención.
En los intermedios y Ejemplos, a no ser que se exprese de otra manera:
Los puntos de fusión (p.f.) se determinaron en un aparato de p.f. Buchi, y están sin corregir. T.A. o t.a. se refiere a la temperatura ambiente.
Los espectros de infrarrojos (IR) se midieron en disoluciones de cloroformo o nujol en un instrumento FT-IR. Los espectros de Resonancia Magnética de Protones (RMN) se registraron en instrumentos Varian a 400 ó 500 MHz, los desplazamientos químicos se dan en ppm (\delta) usando la línea del disolvente residual como patrón interno. Los patrones de desdoblamiento se designan como s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuartete, m, multiplete; b, ancho. Los espectros de masas (EM) se tomaron en un espectrómetro de masas VG Quattro. Las rotaciones ópticas se determinaron a 20ºC con un instrumento Jasco DIP360 (I = 10 cm, volumen de celda = 1 ml, \lambda = 589 nm). La cromatografía instantánea en gel de sílice se llevó a cabo sobre gel de sílice de 230-400 de malla suministrado por Merck AG, Darmstadt, Alemania. C.c.f. se refiere a cromatografía en capa fina en placas de gel de sílice de 0,25 mm (60F-254 Merck) y se visualizaron con luz UV.
Las disoluciones se secaron sobre sulfato sódico anhidro.
El cloruro de metileno fue redestilado sobre hidruro de calcio, y el tetrahidrofurano fue redestilado sobre sodio.
Se usan las siguientes abreviaturas en el texto: AcOEt = acetato de etilo, CH = ciclohexano, DCM = cloruro de metileno, DIPEA = N,N-diisopropiletilamina, DMF = N,N'-dimetilformamida, Et2O = éter dietílico, EtOH = etanol, MeOH = metanol, TEA= trietilamina, THF = tetrahidrofurano.
Intermedio 1
1-(Benciloxicarbonil)-2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-2,3-dihidro-4-piridona
Se añadió una pequeña cantidad de yodo a una suspensión de virutas de magnesio (13,2 g) en THF seco (300 ml), a t.a., bajo una atmósfera de nitrógeno, después la mezcla fue llevada a reflujo enérgicamente durante 20 minutos. A esta suspensión, se le añadió un 15% de una disolución de 2-bromo-5-fluoro-tolueno (52,5 ml) en THF anhidro (300 ml). La suspensión se calentó bajo un reflujo enérgico hasta que el color marrón desapareció. Se añadió gota a gota la parte restante de la disolución del bromuro durante 1 hora a la suspensión en reflujo, que se agitó después durante 1 hora más. Esta disolución de reactivo de Grignard se añadió después gota a gota a la sal de piridinio obtenida a partir de cloroformiato de bencilo (48,7 ml) y 4-metoxipiridina (25 ml) en THF seco (900 ml) a -23ºC.
La disolución obtenida se agitó durante 1 hora a -20ºC, después se calentó hasta 20ºC, se añadió una disolución de ácido clorhídrico 10% (560 ml) y la capa acuosa se extrajo con AcOEt (2 x 750 ml).
Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una disolución de hidrogenocarbonato sódico 5% (600 ml) y salmuera (600 ml), después se concentró parcialmente a vacío.
Se añadió CH (400 ml) gota a gota durante 1 hora a 20ºC y la mezcla resultante se agitó 30 minutos y después se filtró para dar el compuesto del título como un sólido blanco (66 g).
IR (nujol, cm^{-1}): 1726 y 1655 (C=O), 1608 (C=C).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,19 (d, 1H); 7,31-7,18 (m, 5H); 7,08 (m, 2H); 6,94 (dt, 1H); 5,77 (d, 1H); 5,36 (d, 1H); 5,16 (2d, 2H); 3,26 (dd, 1H); 2,32 (d, 1H); 2,26 (s, 3H).
EM (ES/+): m/z = 340 [MH]^{+}.
Intermedio 2
2-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-4-ona
Método A
Se añadió 2-metil-4-fluoro-benzaldehído (4 g) a una disolución de etilenacetal de 4-aminobutan-2-ona (3,8 g) en benceno seco (50 ml) y la disolución se agitó a t.a. bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 1 hora, la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas y después se dejó enfriar a t.a. Esta disolución se añadió lentamente a una disolución llevada a reflujo de ácido p-toluensulfónico (10,6 g) en benceno seco (50 ml) llevado a reflujo previamente durante 1 hora con un aparato Dean-Stark. Después de 3,5 horas, la disolución en bruto se enfrió y se hizo básica con una disolución saturada de carbonato potásico, y se recogió con AcOEt (50 ml). La fase acuosa se extrajo con AcOEt (3 x 50 ml) y Et2O (2 x 50 ml). La capa orgánica se secó y concentró a vacío hasta un aceite amarillo espeso como residuo (7,23 g). Una parte de la mezcla en bruto (3 g) se disolvió en una disolución de ácido clorhídrico 6N (20 ml) y se agitó a 60ºC durante 16 horas. La disolución se basificó con carbonato potásico sólido y se extrajo con DCM (5 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron y concentraron a vacío para dar el compuesto del título (2,5 g) como un aceite amarillo espeso.
Método B
Se añadió L-selectrida (disolución 1M en THF seco, 210 ml) gota a gota, durante 80 minutos, a una disolución de intermedio 1 (50 g) en THF seco (1065 ml) enfriada previamente a -72ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 45 minutos, se añadió gota a gota una disolución de hidrogenocarbonato sódico al 2% (994 ml) y la disolución se extrajo con AcOEt (3 x 994 ml). Las fases orgánicas combinadas se levaron con agua (284 ml) y salmuera (568 ml). La fase orgánica se secó y concentró a vacío para obtener 1-benciloxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-4-ona como un aceite espeso amarillo pálido (94 g) que se usó en bruto.
Este material (94 g) se disolvió en AcOEt (710 ml), después se añadió Pd/C 10% (30,5 g) bajo una atmósfera de nitrógeno. La suspensión se hidrogenó a 1 atmósfera durante 30 minutos. La mezcla se filtró a través de Celite y la fase orgánica se concentró a vacío para dar 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-4-ona en bruto como un aceite amarillo. Este material se disolvió en AcOEt (518 ml) a t.a. y se añadió ácido alcanforsulfónico racémico (48,3 g). La mezcla se agitó a t.a. durante 18 horas, después el sólido se recogió por filtración, se lavó con AcOEt (2 x 50 ml) y se secó a vacío durante 18 horas para dar 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-4-ona, sal del ácido 10-alcanforsulfónico, como un sólido amarillo pálido (68,5 g). (P.f.: 167-169ºC - RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 9,43 (bs, 1H); 9,23 (bs, 1H); 7,66 (dd, 1H); 7,19 (m, 2H); 4,97 (bd, 1H); 3,6 (m, 2H); 2,87 (m, 3H); 2,66 (m, 1H); 2,53 (m, 2H); 2,37 (s + d, 4H); 2,22 (m, 1H); 1,93 (t, 1H); 1,8 (m, 2H); 1,26 (m, 2H); 1,03 (s, 3H); 0,73 (s, 3H).
Este material (68,5 g) se suspendió en AcOEt (480 ml) y se agitó con un hidrogenocarbonato sódico saturado (274 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con agua adicional (274 ml). La fase orgánica se secó y concentró a vacío para dar el compuesto del título (31 g) como un aceite amarillo-naranja.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,49 (dd, 1H); 7,00 (m, 2H); 3,97 (dd, 1H); 3,27 (m, 1H); 2,82 (dt, 1H); 2,72 (bm, 1H); 2,47 (m, 1H); 2,40 (m, 1H); 2,29 (s, 3H); 2,25 (dt, 1H); 2,18 (m, 1H).
EM (ES/+): m/z = 208 [MH]^{+}.
Intermedio 3
(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-metilamida del ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-oxo-piperidina-1-carboxílico
Se añadió una disolución de trifosgeno (1,43 g) disuelto en DCM seco (10 ml) a una disolución del intermedio 2 (2,5 g) y DIPEA (8,4 ml) en DCM seco (20 ml) previamente enfriada a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La disolución se agitó a 0ºC durante 2 horas, después se añadieron hidrocloruro de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamina (5,63 g) y DIPEA (3,34 ml). La mezcla se agitó bajo nitrógeno a t.a. durante 14 horas. La mezcla se recogió con AcOEt (50 ml), se lavó con una disolución fría de ácido clorhídrico 1N (3 x 20 ml) y salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó y concentró a vacío hasta un residuo que se purificó por cromatografía flash (AcOEt/CH 3:7) para dar el compuesto del título como una espuma blanca (3,85 g).
IR (nujol, cm^{-1}): 1721 y 1641 (C=O).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,96 (s, 1H); 7,76 (s, 2H); 7,25 (dd, 1H); 6,97 (dd, 1H); 6,90 (dt, 1H); 5,22 (t, 1H); 4,59 (d, 1H); 4,43 (d, 1H); 3,63-3,49 (m, 2H); 2,79 (s, 3H); 2,69 (m, 2H); 2,49 (m, 2H); 2,26 (s, 3H).
EM (ES/+): m/z = 491 [MH]^{+}.
Intermedio 4
[1-(R)-3,5-bis-trifluorometil-fenil]-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-oxo-piperidina-1-carboxílico (4a) y [1-(R)-3,5-bis-trifluorometil-fenil]-etil]-metilamida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-oxo-piperidina-1-carboxílico (4b)
Método A
Se añadió gota a gota una disolución de trifosgeno (147 mg) en DCM seco (5 ml) a una disolución del intermedio 2 (250 mg) y DIPEA (860 \mul) en DCM seco (15 ml) enfriada previamente a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 2 horas, se añadieron hidrocloruro de [1-(R)-3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamina (503 mg) y DIPEA (320 \mul) en acetonitrilo seco (20 ml) y la mezcla se calentó a 70ºC durante 16 horas. Se añadieron hidrocloruro de [1-(R)-3,5-bis-trifluorometil-fenil]-etil]-metilamina (170 mg) y DIPEA (100 \mul) adicionales y la mezcla se agitó a 70ºC durante 4 horas más. Después, se dejó enfriar la mezcla hasta t.a., se recogió con AcOEt (30 ml), se lavó con una disolución fría de ácido clorhídrico 1N (3 x 15 ml) y salmuera (2 x 10 ml). La capa orgánica se secó y concentró a vacío hasta un residuo, que se purificó por cromatografía instantánea (CH/AcOEt 8:2) para dar:
1. Intermedio 4a (230 mg) como una espuma blanca.
2. Intermedio 4b (231 mg) como una espuma blanca.
Intermedio 4a
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,98 (bs, 1H); 7,77 (bs, 2H); 7,24 (dd, 1H); 6,97 (dd, 1H); 6,89 (m, 1H); 5,24 (t, 1H); 5,14 (q, 1H); 3,61 (m, 1H); 3,55 (m, 1H); 2,71 (m, 2H); 2,56 (s, 3H); 2,50 (m, 2H); 2,26 (s, 3H); 1,57 (d, 3H).
Intermedio 4b
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,96 (bs, 1H); 7,75 (bs, 2H); 7,24 (dd, 1H); 6,98 (dd, 1H); 6,93 (dt, 1H); 5,29 (q, 1H); 5,24 (t, 1H); 3,56 (m, 1H); 3,48 (m, 1H); 2,70 (s, 3H); 2,50 (m, 4H); 2,50 (m, 2H); 2,26 (s, 3H); 1,54 (d, 3H).
Método B
Se añadió una disolución saturada de hidrogenocarbonato sódico (324 ml) a una disolución del intermedio 9 (21,6 g) en AcOEt (324 ml) y la mezcla resultante se agitó enérgicamente durante 15 minutos. La capa acuosa se volvió a extraer con AcOEt adicional (216 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron y concentraron a vacío para dar el intermedio 8 como un aceite amarillo, que se trató con TEA (19 ml) y AcOEt (114 ml). La disolución obtenida se añadió gota a gota durante 40 minutos a una disolución de trifosgeno (8 g) en AcOEt (64 ml) enfriada previamente a 0ºC, bajo una atmósfera de nitrógeno, manteniendo la temperatura entre 0ºC y 8ºC.
Después de agitar durante 1 hora a 0ºC y durante 3 horas a 20ºC, se añadió hidrocloruro de [1-(R)-3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamina (29,7 g), AcOEt (190 ml) y TEA (38 ml) a la mezcla de reacción, que se calentó después a reflujo durante 16 horas.
La disolución se lavó con disolución de hidróxido sódico 10% (180 ml), disolución de ácido clorhídrico al 1% (4 x 150 ml), agua (3 x 180 ml) y salmuera (180 ml). La capa orgánica se secó y concentró a vacío hasta un residuo, que se purificó a través de una almohadilla de sílice (CH/AcOEt 9:1) para dar el compuesto del título (21,5 g) como un aceite espeso marrón.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,97-7,77 (bs + bs, 3H); 7,24 (dd, 1H); 6,97 (dd, 1H); 6,88 (td, 1H); 5,24 (m, 1H); 5,14 (q, 1H); 3,58 (m, 2H); 2,7 (m, 2H); 2,56 (s, 3H); 2,49 (m, 2H); 2,26 (s, 3H); 1,57 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 5
[1-(S)-3,5-bis-trifluorometil-fenil]-etil]-metilamida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-oxo-piperidina-1-carboxílico (5a) y [1-(S)-3,5-bis-trifluorometil-fenil]-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-oxo-piperidina-1-carboxílico (5b)
Se añadió una disolución de trifosgeno (147 mg) disuelto en DCM (5 ml) a una disolución de intermedio 2 (250 mg) y DIPEA (860 \mul) en DCM seco (15 ml), enfriada previamente a 0ºC, bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 2 horas, se añadió una disolución de hidrocloruro de [1-(S)-3,5-bis-trifluorometil-fenil]-etil]-metilamina (510 mg) y DIPEA (320 \mul) en acetonitrilo seco (20 ml) y la mezcla se calentó hasta 70ºC durante 16 horas. Después, se añadieron hidrocloruro de [1-(R)-3,5-bis-trifluorometil-fenil]-etil]-metilamina (170 mg) y DIPEA (105 \mul) adicionales. Después de 4 horas más a 70ºC, se dejó enfriar la mezcla hasta t.a., se recogió con AcOEt (30 ml), se lavó con una disolución fría de ácido clorhídrico 1N (3 x 15 ml) y salmuera (2 x 10 ml). La capa orgánica se secó y concentró a vacío hasta un residuo, que se purificó por cromatografía instantánea (CH/AcOEt 8:2) para dar:
1. Intermedio 5a (234 mg) como una espuma blanca.
2. Intermedio 5b (244 mg) como una espuma blanca.
Intermedio 5a
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,97-7,77 (bs + bs, 3H); 7,24 (dd, 1H); 6,97 (dd, 1H); 6,88 (td, 1H); 5,24 (m, 1H); 5,14 (q, 1H); 3,58 (m, 2H); 2,7 (m, 2H); 2,56 (s, 3H); 2,49 (m, 2H); 2,26 (s, 3H); 1,57 (d, 3H).
Intermedio 5b
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,98 (bs, 1H); 7,77 (bs, 2H); 7,24 (dd, 1H); 6,97 (dd, 1H); 6,89 (m, 1H); 5,24 (t, 1H); 5,14 (q, 1H); 3,61 (m, 1H); 3,55 (m, 1H); 2,71 (m, 2H); 2,56 (s, 3H); 2,50 (m, 2H); 2,26 (s, 3H); 1,57 (d, 3H).
\newpage
Intermedio 6
Éster (1R, 2S, 5R)-2-isopropil-5-metil-ciclohexílico del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-oxo-3,4-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico (6a) y Éster (1R, 2S, 5R)-2-isopropil-5-metil-ciclohexílico del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-oxo-3,4-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico (6b)
Se hizo gotear una disolución de 2-bromo-5-fluoro-tolueno (3,68 g) en THF seco (10 ml) durante 30 minutos, en una mezcla de magnesio (525 mg) y yodo (1 cristal) en THF seco (5 ml) calentada previamente a 70ºC, bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 70ºC durante 1,5 horas, después se dejó enfriar a t.a.
Se añadió una disolución de (-)-cloroformiato de mentilo (3,53 ml) en THF seco (15 ml) a una disolución de 4-metoxipiridina (1,52 ml) en THF seco (35 ml), enfriada previamente a -78ºC, bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 15 minutos, se añadió gota a gota la disolución que contenía el bromuro de 4-fluoro-2-metil-fenilmagnesio, y la mezcla se agitó a -78ºC durante 1 hora. La reacción se suavizó por la adición de disolución de ácido clorhídrico 1 M (20 ml), se calentó hasta t.a. y se agitó a 23ºC durante 30 minutos. Después de una extracción con AcOEt (2 x 50 ml), los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron y concentraron a vacío hasta un residuo, que se purificó por cromatografía instantánea (CH/THF/tolueno 8:1:1) para dar:
1. Intermedio 6a (3,44 g - aceite amarillo).
2. Intermedio 6b (530 mg - sólido blanco).
Intermedio 6a
C.c.f.: CH/THF/tolueno 7:2:1, Rf = 0,59.
IR (nujol, cm^{-1}): 1718 y 1675 (C=O).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,14 (d, 1H); 7,08 (dd, 1H); 7,02 (dd, 1H); 6,95 (m, 1H); 5,68 (d, 1H); 5,34 (d, 1H); 4,47 (m, 1H); 3,26 (dd, 1H); 2,30 (m, 4H); 1,7 (m, 4H); 1,33 (m, 2H); 0,8 (m, 11H).
Intermedio 6b
P.f.: 117-120ºC.
C.c.f.: CH/THF/tolueno 7:2:1, Rf = 0,56.
IR (nujol, cm^{-1}): 1718 y 1669 (C=O).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,17 (d, 1H); 7,04-6,94 (m, 3H); 5,70 (d, 1H); 5,35 (d, 1H); 4,42 (m, 1H); 3,26 (dd, 1H); 2,30 (m, 4H); 1,58-1,40 (m, 3H); 1,2-0,7 (m, 8H); 0,51-0,34(bs, 6H).
Intermedio 7
2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-2,3-dihidro-1H-piridin-4-ona
Se añadió metóxido sódico (100 mg) a una disolución del intermedio 6b (170 mg) en MeOH (15 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se mantuvo a reflujo durante dos horas, y el disolvente se retiró a vacío. El residuo se repartió entre agua (10 ml) y AcOEt (15 ml). Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo con AcOEt adicional (4 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron y concentraron a vacío para dar el compuesto del título (145 mg) como un aceite amarillo claro.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,71 (bd, 1H); 7,45 (dd, 1H); 7,38 (t, 1H); 7,03 (m, 2H); 4,86 (dd, 1H); 4,77 (d, 1H); 2,42 (dd, 1H); 2,31 (m, 4H).
EM (ES/+): m/z = 206 [M+H]^{+}.
Intermedio 8
2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-4-ona
Se añadió paladio sobre carbón (10% - 74 mg) a una disolución del intermedio 7 (145 mg) en MeOH (8 ml) y THF (2 ml). La mezcla se dejó reaccionar con hidrógeno en un reactor a presión (2 atm) durante una noche. Después de hacer pasar una corriente de nitrógeno, la disolución se filtró y el disolvente se retiró a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía flash (AcOEt/MeOH 9:1) para dar el compuesto del título (26 mg) como un aceite amarillo. El exceso enantiomérico (90-95%) se detectó por HPLC quiral.
C.c.f.: AcOEt/MeOH 9:1, Rf = 0,2.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,49 (dd, 1H); 7,0 (m, 2H); 3,97 (dd, 1H); 3,27 (m, 1H); 2,82 (dt, 1H); 2,72 (bm, 1H); 2,47 (m, 1H); 2,40 (m, 1H); 2,29 (s, 3H); 2,25 (dt, 1H); 2,18 (m, 1H).
EM (ES/+): m/z = 208 [MH]^{+}.
[\alpha]_{D} = +82,1 (c = 1,07, DMSO).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 9
Ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidin-4-ona-mandélico
Se añadió una disolución de L-(+)-ácido mandélico (22,6 g) en AcOEt (308 ml) a una disolución del intermedio 2 (31 g) en AcOEt (308 ml). Después se añadió isopropanol (616 ml) y la disolución se concentró a vacío hasta 274 ml. Después se enfrió la disolución hasta 0ºC y se añadió isopropanol frío adicional (96 ml). El espeso precipitado se agitó bajo atmósfera de nitrógeno durante 5 horas a 0ºC, después se filtró y se lavó con Et2O frío (250 ml) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (20,3 g).
P.f.: 82-85ºC.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,51 (dd, 1H); 7,40 (m, 2H); 7,32 (m, 2H); 7,26 (m, 1H); 7,0 (m, 2H); 4,95 (s, 1H); 4,04 (dd, 1H); 3,31 (m, 1H); 2,88 (m, 1H); 2,49-2,2 (m, 4H); 2,29 (s, 3H).
HPLC quiral: sistema HPLC HP 1100; columna Chiralcel OD-H, 25 cm x 4,6 mm; fase móvil: n-hexano/isopropa-
nol 95:5 + dietilamina al 1%; flujo: 1,3 ml/min; detección: 240/215 nm; tiempo de retención 12,07 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 10
(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-metilamida del ácido 2-(R)-4-fluoro-2-metil-fenil)-4-oxo-piperidina-1-carboxílico
Método A
Se añadió una disolución de trifosgeno (17 mg) en DCM seco (2 ml) a una disolución del intermedio 8 (26 mg) y DIPEA (65 mg) en DCM seco (3 ml) enfriada previamente a 0ºC, bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de dos horas, se añadió acetonitrilo (10 ml), se dejó que la temperatura alcanzara la t.a. y se evaporó el DCM bajo una corriente de nitrógeno. Después, se añadió una disolución de hidrocloruro de 3,5-(bis-trifluorometil-bencil)-metilamida (74 mg) y DIPEA (130 mg) en acetonitrilo (3 ml) y la mezcla se agitó a 23ºC durante una noche. El disolvente se concentró a vacío. El residuo se disolvió en AcOEt (10 ml) y se lavó con disolución de ácido clorhídrico 1 N (3 x 5 ml), hidrogenocarbonato sódico 5% (5 ml) y salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó y concentró a vacío hasta un residuo, que fue purificado por cromatografía instantánea (CH/AcOEt 1:1) para dar el compuesto del título (50 mg) como un sólido blanco.
Método B
Se añadió una disolución saturada de hidrogenocarbonato sódico (348 ml) a una disolución del intermedio 9 (23,2 g) en AcOEt (348 ml) y la mezcla resultante se agitó enérgicamente durante 15 minutos. La capa acuosa se volvió a extraer con AcOEt adicional (230 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron y concentraron a vacío para dar el intermedio 8 (12,31 g) como un aceite amarillo, que se trató con TEA (20,5 ml) y AcOEt (123 ml). La disolución obtenida se añadió gota a gota durante 40 minutos a una disolución de trifosgeno (8 g) en AcOEt (61 ml) enfriada previamente a 0ºC, bajo una atmósfera de nitrógeno, manteniendo la temperatura entre 0ºC y 8ºC.
Después de agitar durante 2 horas a 20ºC, se añadieron hidrocloruro de 3,5-(bis-trifluorometil-bencil)-metilamina (28,1 g), AcOEt (184 ml) y TEA (33 ml) a la mezcla de reacción, que se agitó después adicionalmente durante 2 horas a 20ºC.
La disolución se lavó con una disolución de hidróxido sódico 10% (3 x 185 ml) y una disolución de ácido clorhídrico al 1% (3 x 185 ml). La capa orgánica se secó y concentró a vacío hasta un producto en bruto (38 g), que se purificó a través de una almohadilla de sílice (CH/AcOEt de 9:1 a 1:1) para dar el compuesto del título (24,7 g) como un aceite incoloro.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,96 (s, 1H); 7,76 (s, 2H); 7,26 (dd, 1H); 6,98 (dd, 1H); 6,90 (td, 1H); 5,23 (t, 1H); 4,61 (d, 1H); 3,60 (m, 2H); 2,69 (m, 2H); 2,79 (s, 3H); 2,50 (m, 2H); 2,27 (s, 3H).
EM (ES/+): m/z = 491 [MH]^{+}.
Intermedio 11
Éster terc-butílico del ácido 4-ciclopropanoil-piperazina-1-carboxílico
Se añadió cloruro de ciclopropanoilo (112 \mul) a una mezcla de N-terc-butoxicarbonilpiperazina (200 mg) y un exceso de carbonato potásico en DCM anhidro (10 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a t.a. durante 18 horas, después se retiraron los inorgánicos por filtración. La fase orgánica se diluyó con Et2O (20 ml) y se lavó con disolución de ácido clorhídrico 1N (10 ml). La fase acuosa se hizo básica con disolución de hidróxido sódico 1N y se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron a vacío para dar el compuesto del título (210 mg) como un aceite.
C.c.f.: AcOEt, Rf = 0,45.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 3,64-3,28 (m, 8H); 1,94 (m, 1H); 1,4 (s, 9H); 0,7 (m, 4H).
EM (ES/+): m/z = 255 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 12
1-ciclopropanoil-piperazina
Se añadió TFA (965 \mul) a una disolución del intermedio 11 (210 mg) en DCM anhidro (1 ml). La disolución se agitó a t.a. durante 2 horas, después se concentro a vacío. El residuo se diluyó en una disolución saturada de carbonato potásico (10 ml) y se extrajo con AcOEt (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron y concentraron a vacío para dar el compuesto del título (110 mg) como un aceite.
C.c.f.: AcOEt, Rf = 0,14.
IR (CDCl_{3}, cm^{-1}): 1626 (C=O).
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 3,7 (bs, 1H); 3,63 (bd, 4H); 2,88 (bd, 4H); 1,72 (m, 1H); 0,99 (m, 2H); 0,75 (m, 2H).
EM (ES/+): m/z = 155 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 13
Éster terc-butílico del ácido 4-(2-metil-propanoil)-piperazina-1-carboxílico
Se añadió cloruro de isopropanoilo (112 \mul) a una mezcla de N-terc-butoxicarbonilpiperazina (200 mg) y un exceso de carbonato potásico en DCM anhidro (10 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a t.a. durante 18 horas, después se retiraron los inorgánicos por filtración. La fase orgánica se diluyó con Et2O (20 ml) y se lavó con disolución de ácido clorhídrico 1N (10 ml). La fase acuosa se hizo básica con disolución de hidróxido sódico 1N y se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron a vacío y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (AcOEt 100%) para dar el compuesto del título (133 mg) como un sólido blanco.
C.c.f.: AcOEt, Rf = 0,58.
IR (nujol, cm^{-1}): 1703 y 1630 (C=O).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 3,45-3,4 (m, 4H); 3,3-3,26 (m, 4H); 2,84 (m, 1H); 1,4 (s, 9H); 0,97 (d, 6H).
EM (ES/+): m/z = 257 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 14
1-(2-Metil-propanoil)-piperazina
Se añadió TFA (900 \mul) a una disolución del intermedio 13 (133 mg) en DCM anhidro (10 ml). La disolución se agitó a t.a. durante 3,5 horas, después se concentró a vacío. El residuo se diluyó en una disolución saturada de carbonato potásico (10 ml) y se extrajo con AcOEt (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron y concentraron a vacío para dar el compuesto del título (50 mg) como un aceite.
C.c.f.: AcOEt, Rf = 0,12.
IR (CDCl_{3}, cm^{-1}): 1624 (C=O).
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 3,7 (bs, 2H); 3,5 (bs, 2H); 2,86 (m, 4H); 2,78 (m, 1H); 1,13 (d, 6H).
EM (ES/+): m/z = 157 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 15
Éster terc-butílico del ácido 4-(R)-[1-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidin-4-il]-piperazina-1-carboxílico (15a) y Éster terc-butílico del ácido 4-(S)-[1-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidin-4-il]-piperazina-1-carboxílico (15b)
Se agitó una disolución del intermedio 10 (400 mg) y N-terc-butoxicarbonil-piperazina (151,8 mg) en 1,2-dicloroetano seco (10 ml) a t.a. durante 30 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno. Después, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (310 mg) y la mezcla se agitó a 23ºC durante 24 horas. La disolución se diluyó con AcOEt y se lavó con agua. La capa orgánica se secó y concentró a vacío hasta un residuo, que se purificó por cromatografía instantánea (AcOEt/MeOH desde 9:1) para dar:
1. Intermedio 15a (181 mg).
2. Intermedio 15b (155 mg).
Intermedio 15a
C.c.f.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0,35.
IR (nujol, cm^{-1}): 1703 y 1651 (C=O).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,91 (s, 1H); 7,65 (s, 2H); 6,89 (dd, 1H); 6,79 (bt, 1H); 4,78 (dd, 1H); 4,52 (d, 1H); 4,37 (d, 1H); 3,25 (m, 6H); 3,09 (m, 1H); 2,78 (s, 3H); 2,37 (bs, 4H); 2,22 (s, 3H); 1,86 (m, 1H); 1,78 (m, 1H); 1,68 (m, 2H); 1,35 (s, 9H).
EM (ES/+): m/z = 661 [MH]^{+}.
Intermedio 15b
C.c.f.: AcOEt/MeOH 8:2 Rf = 0,14.
IR (nujol, cm^{-1}): 1702 y 1654 (C=O).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,90 (s, 1H); 7,56 (s, 2H); 7,18 (dd, 1H); 6,85 (dd, 1H); 6,73 (dt, 1H); 4,59 (d, 1H); 4,32 (d, 1H); 4,1 (dd, 1H); 3,41 (bm, 1H); 3,21 (bs, 4H); 2,87 (s, 3H); 2,64 (t, 1H); 2,5 (m, 1H); 2,39 (bs, 4H); 2,3 (s, 3H); 1,82 (bs, 1H); 1,73 (m, 1H); 1,56 (dq, 1H); 1,33 (s, 9H); 1,33 (q, 1H).
EM (ES/+): m/z = 661 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 16
1-(Benciloxicarbonil)-2-(4-fluoro-fenil)-2,3-dihidro-4-piridona
Se añadió una disolución de cloroformiato de bencilo (48,7 ml) en THF seco (60 ml) a una disolución de 4-metoxipiridina (25 ml) en THF seco (900 ml) enfriada previamente a -23ºC, bajo una atmósfera de nitrógeno.
La mezcla se agitó a -23ºC durante 50 minutos, después se añadió bromuro de p-fluorofenilmagnesio (1M en THF - 48,7 ml). La disolución se agitó a -20ºC durante 1 hora, después se calentó hasta 20ºC y se añadió una disolución de ácido clorhídrico 10% (560 ml). La capa acuosa se extrajo con AcOEt (1000 ml).
La capa orgánica se lavó con disolución de hidrogenocarbonato sódico 5% (600 ml) y salmuera (600 ml), después se concentró parcialmente a vacío. Se añadió CH (200 ml) gota a gota durante 1 hora a 20ºC y la mezcla resultante se agitó a t.a. durante 10 minutos, después a 0ºC durante 1,5 horas. El sólido obtenido se recogió por filtración para dar el compuesto del título como un sólido blanco (51,6 g).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,05 (d, 1H); 7,4-7,3 (m, 5H); 7,24 (dd, 2H); 7,15 (t, 1H); 5,73 (d, 1H); 5,29 (d, 1H); 5,24 (dd, 2H); 3,25 (dd, 1H); 2,62 (d, 1H); 2,26 (s, 3H).
EM (EI/+): m/z = 325 [M]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 17
1-Benciloxicarbonil-2-(4-fluoro-fenil)-piperidina-4-ona
Se añadió L-selectrida (disolución 1M en THF, 62 ml) gota a gota, durante 80 minutos, a una disolución del intermedio 16 (20 g) en THF seco (300 ml), enfriada previamente a -72ºC, bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 45 minutos, la disolución se dejó calentar hasta -30ºC y se añadió gota a gota una disolución de hidrogenocarbonato sódico al 2% (280 ml). La disolución se extrajo con AcOEt (3 x 280 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (80 ml) y salmuera (160 ml). La fase orgánica se secó y concentró a vacío para dar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (27 g).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,26 (m, 7H); 7,17 (t, 2H); 5,53 (bt, 1H); 5,12 (m, 2H); 4,1 (m, 1H); 3,44 (m, 1H); 3,01-2,84 (2dd, 2H); 2,54-2,3 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 18
2-(4-Fluoro-fenil)-piperidina-4-ona
Se disolvió el intermedio 17 (94 g) en AcOEt (300 ml), después se añadió Pd/C 10% (6,8 g) bajo una atmósfera de nitrógeno. La suspensión se hidrogenó a 1 atmósfera durante 3 horas. La mezcla se filtró a través de Celite y la fase orgánica se concentró a vacío para dar la 2-(4-fluoro-fenil)-piperidina-4-ona en bruto (10 g).
Una parte de este material (9 g) se purificó por cromatografía instantánea (de CH/AcOEt 7:3 a AcOEt 100%) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (5 g).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,43 (m, 2H); 7,15 (m, 2H); 3,86 (dd, 1H); 3,29 (m, 1H); 2,87 (bs, 1H); 2,81 (m, 1H); 2,48 (m, 1H); 2,42 (m, 1H); 2,33 (m, 1H); 2,19 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 19
L-(+)-mandelato de 2-(4-fluoro-fenil)-piperidina-4-ona
Se añadió L-(+)-ácido mandélico (2,6 g) a una disolución del intermedio 18 (3,3 g) en acetona (50 ml) a t.a. La mezcla se agitó a t.a. durante 3 horas y a 0ºC durante 30 minutos, después el sólido se recogió por filtración para dar el compuesto del título como un sólido blanco (4,4 g).
P.f: 123-124ºC.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,39 (m, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,27 (t, 2H); 7,2 (t, 1H); 7,11 (t, 2H); 4,86 (s, 1H); 3,83 (dd, 1H); 3,3-2,78 (m, 2H); 2,6-2,35 (m, 2H); 2,3-2,15 (m, 2H).
Intermedios 20a y 20b
[1-(R)-3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-piperidina-1-carboxílico (20a) y [1-(R)-3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(S)-(4-Fluoro-fenil)-4-oxo-piperidina-1-carboxílico (20b)
Se trató el intermedio 19 (600 mg) con una disolución saturada de carbonato potásico (50 ml) y se extrajo con AcOEt (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron y concentraron a vacío para dar 2-(4-fluoro-fenil)-piperidina-4-ona (267 mg). Se añadió gota a gota una disolución de trifosgeno (205 mg) disuelto en DCM seco (2 ml) a una disolución de 2-(4-fluoro-fenil)-piperidina-4-ona (267 mg) y TEA (800 \mul) en DCM seco (9 ml) enfriada previamente a 0ºC, bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 horas y durante este tiempo se añadieron TEA (800 \mul) y trifosgeno (205 mg) adicionales hasta la desaparición completa del material de partida. Después, se añadieron hidrocloruro de [1-(R)-3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamina (560 mg) y DIPEA (1 ml) en acetonitrilo seco (15 ml) y la mezcla se calentó hasta 70ºC durante 16 horas. Se dejó enfriar la mezcla hasta t.a., se recogió con AcOEt (30 ml), se lavó con una disolución fría de ácido clorhídrico 1N (3 x 15 ml) y salmuera (3 x 20 ml). La capa orgánica se secó y concentró a vacío hasta un residuo, que se purificó por cromatografía instantánea (CH/AcOEt 7:3) para dar:
3. Intermedio 20a (140 mg) como un aceite amarillo
4. Intermedio 20b (195 mg) como un aceite amarillo.
Intermedio 20a
C.c.f.: CH/AcOEt 1:1, Rf = 0,65.
IR (película, cm^{-1}): 1719 y 1636 (C=O).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,0 (s, 1H); 7,87 (s, 2H); 7,3 (dd, 2H); 5,19 (m, 2H); 3,68 (m, 1H); 3,36 (m, 1H); 2,8 (m, 2H); 2,66 (s, 3H); 2,58 (m, 1H); 2,3 (m, 1H); 1,59 (d, 3H).
EM (ES/+): m/z = 491 [M+H]^{+}.
Intermedio 20b
C.c.f.: CH/AcOEt 1:1, Rf = 0,49.
IR (película, cm^{-1}): 1721 y 1639 (C=O).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,97 (s, 1H); 7,82 (s, 2H); 7,29 (dd, 2H); 7,1 (dd, 1H); 5,21 (q, 1H); 5,11 (t, 1H); 3,6 (m, 1H); 3,46 (m, 1H); 2,85-2,7 (2dd, 2H); 2,76 (s, 3H); 2,56 (m, 1H); 2,39 (m, 1H); 1,54 (d, 3H).
EM (ES/+): m/z = 491 [M+H]^{+}.
Ejemplo 1
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 4-(R)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico (1a) [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico (1b)
Una disolución del intermedio 4a (120 mg), 1-acetilpiperazina (29,8 mg) y triacetoxiborohidruro sódico (126 mg) en 1,2-dicloroetano seco (5 ml) se agitó a 23ºC durante 24 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La disolución se lavó con una disolución de hidrogenocarbonato sódico 5% (15 ml) y salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó y concentró a vacío hasta un residuo que fue purificado por cromatografía instantánea (AcOEt/MeOH 7:3) para dar:
1. [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 4-(R)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico (40,0 mg -C.c.f.: AcOEt/MeOH 6:4 Rf = 0,37),
2. [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico (30,0 mg -C.c.f.: AcOEt/MeOH 6:4 Rf = 0,36).
Ejemplo 2 Hidrocloruro de la [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 4-(R)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico
Se trató una disolución del ejemplo 1a (40,0 mg) en Et2O seco (5 ml) con ácido clorhídrico (1M en Et2O - 1 ml). La disolución resultante se agitó a 23ºC durante 30 minutos, después se concentró a vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco (41,2 mg).
IR (nujol, cm^{-1}): 3416 (NH^{+}), 1652 (C=O).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 10,35 (bs, 1H); 8,00 (s, 1H); 7,77 (s, 2H); 7,37 (dd, 1H); 7,01 (dd, 1H); 6,93 (dt, 1H); 5,25 (bm, 1H); 5,06 (q, 1H); 4,44 (bm, 1H); 3,99 (m, 1H); 3,70-3,45 (m, 4H); 3,20-2,90 (2m, 4H); 2,15 (m, 2H); 1,90-1,75 (2m, 3H); 2,04 (s, 3H); 1,57 (d, 3H).
EM (ES/+): m/z = 617 [MH-HCl]^{+}.
Ejemplo 3 Hidrocloruro de la [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico
Se trató una disolución del ejemplo 1b (30,0 mg) en Et2O seco (5 ml) con ácido clorhídrico (1M en Et2O - 1 ml). La mezcla resultante se agitó a 23ºC durante 15 minutos, después se filtró; el filtrado se trató con Et2O seco adicional (2 ml) para dar el compuesto del título como un sólido blancuzco (26,5 mg).
IR (nujol, cm^{-1}): 3383 (NH^{+}), 1650 (C=O).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 11,17 (bs, 1H); 7,98 (s, 1H); 7,67 (s, 2H); 7,21 (t, 1H); 6,94 (dd, 1H); 6,82 (dt, 1H); 5,3 (q, 1H); 4,4 (bd, 1H); 4,18 (dd, 1H); 3,96-3,42 (m, 5H); 3,10-2,70 (m, 4H); 2,72 (s, 3H); 2,43 (s, 3H); 2,17 (m, 2H); 2,00 (s, 3H); 1,73-1,24 (m, 3H); 1,45 (d, 3H).
EM (ES/+): m/z = 617 [MH-HCl]^{+}.
Ejemplo 4
Metanosulfonato de la [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico
Se añadió una disolución del intermedio 4a (7,7 g) en acetonitrilo (177 ml) a una disolución de 1-acetil-piperazina (3,9 g) en acetonitrilo (17,7 ml) seguido de triacetoxiborohidruro sódico (6,4 g) bajo una atmósfera de nitrógeno.
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y después se suavizó con una disolución saturada de hidrogenocarbonato sódico (23,1 ml) y agua (61,6 ml). La disolución resultante se concentró a vacío, después se añadió AcOEt (208 ml); se separaron las capas y la capa acuosa se volvió a extraer con AcOEt adicional (2 x 77 ml). Las fases orgánicas recogidas se lavaron con solución salina (2 x 118 ml), se secaron y concentraron a vacío para dar la mezcla de diasteréomeros syn y anti en bruto (cerca de 1:1) como una espuma blanca (9,5 g).
Se añadió una disolución de este intermedio en THF (85,4 ml) a una disolución de ácido metanosulfónico (0,890 ml) en THF (6,1 ml) a t.a. Después de la siembra, el diasteréomero syn deseado empezó a precipitar. La suspensión resultante se agitó durante 3 horas a 0ºC y después se filtró bajo una atmósfera de nitrógeno. La pasta resultante se lavó con THF frío (15,4 ml) y se secó a vacío a +20ºC durante 48 horas para dar el compuesto del título como un sólido blanco (4,44 g).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 9,52 (bs, 1H); 7,99 (bs, 1H); 7,68 (bs, 2H); 7,23 (m, 1H); 6,95 (dd, 1H); 6,82 (m, 1H); 5,31 (q, 1H); 4,45 (bd, 1H); 4,20 (dd, 1H); 3,99 (bd, 1H); 3,65-3,25 (bm, 5H); 3,17 (m, 1H); 2,96 (m, 1H); 2,88-2,79 (m+m, 2H); 2,73 (s, 3H); 2,36 (s, 3H); 2,30 (s, 3H); 2,13-2,09 (bd+bd, 2H); 2,01 (s, 3H); 1,89-1,73 (m+m, 2H); 1,46 (d, 3H).
P.f. 243,0ºC.
El compuesto es aislado en forma cristalina.
Ejemplo 5
Sulfato de la [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico
Se añadió ácido sulfúrico 96% (0,06 ml) a una disolución del ejemplo 1b (0,65 g) en THF (6,5 ml) a 23ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La suspensión se agitó a 23ºC durante 15 horas, después se enfrió hasta 4ºC, se agitó durante 4 horas y se dejó calentar hasta t.a. El sólido se recogió por filtración y se secó a 23ºC durante 18 horas para dar el compuesto del título (0,861 g).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 9,58 (bs, 1H); 7,99 (bs, 1H); 7,68 (bs, 2H); 7,23 (m, 1H); 6,95 (dd, 1H); 6,83 (m, 1H); 5,31 (q, 1H); 4,45 (bd, 1H); 4,20 (d, 1H); 3,98 (bm, 1H); 3,65-3,30 (bm, 5H); 3,20-2,70 (bm, 4H); 2,74 (s, 3H); 2,36 (s, 3H); 2,13 (bd, 1H); 2,08 (bd, 1H); 2,02 (s, 3H); 1,87 (m, 1H); 1,72 (m, 1H); 1,46 (d, 3H).
P.f. 237,4ºC
El compuesto es aislado en forma cristalina.
Ejemplo 6
p-Toluensulfonato de la [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico
Se añadió ácido para-toluensulfónico monohidrato (0,20 g) a una disolución del ejemplo 1b (0,65 g) en THF (6,5 ml) a 23ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió isooctano (10 ml) y la suspensión se agitó a 23ºC durante 24 horas. El sólido se recogió por filtración y se secó a 23ºC durante 18 horas para dar el compuesto del título (0,567 g).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 9,53 (bs, 1H); 8,00 (bs, 1H); 7,68 (bs, 2H); 7,46 (d, 2H); 7,22 (bm, 1H); 7,10 (d, 2H); 6,95 (dd, 1H); 6,82 (m, 1H); 5,30 (q, 1H); 4,45 (bd, 1H); 4,19 (d, 1H); 3,99 (bm, 5H); 3,65-3,05 (m, 3H); 3,05-2,70 (m, 2H); 2,73 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 2,12 (m, 1H); 2,07 (m, 1H); 2,02 (s, 3H); 1,87 (m, 1H); 1,72 (m, 1H); 1,46 (d, 3H).
\newpage
Ejemplos 7
Hidrocloruro de la (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamida del ácido 4-(R)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico (7a) Hidrocloruro de la (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamida del ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico (7b)
Se agitó una disolución del intermedio 10 (86,7 mg), 1-acetilpiperazina (22 mg) y triacetoxiborohidruro sódico (67 mg) en 1,2-dicloroetano seco (5 ml) a 23ºC durante 24 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La disolución se lavó con una disolución de hidrogenocarbonato sódico 5% (15 ml) y salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó y concentró a vacío hasta un residuo que se purificó por cromatografía instantánea (AcOEt/MeOH 7:3) para
dar:
1. (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamida del ácido 4-(R)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico (34,6 mg, de aquí en adelante compuesto 1);
2. (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamida del ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico (19 mg, de aquí en adelante compuesto 2).
Ejemplo 7a
Se trató una disolución del compuesto 1 (33 mg) en Et2O seco (2 ml) con ácido clorhídrico (1M en Et2O - 0,5 ml). La disolución resultante se agitó a 23ºC durante 30 minutos. La disolución se concentró a vacío para dar el compuesto del título como una espuma blanca (30 mg).
IR (nujol, cm^{-1}): 3395 (NH^{+}), 1632 (C=O).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 10,35 (bs, 1H); 7,98 (bs, 1H); 7,8 (bs, 2H); 7,37 (dd, 1H); 7,0 (dd, 1H); 6,92 (m, 1H); 5,24 (m, 1H); 4,57 (d, 1H); 4,41 (d, 1H); 4,45 (bm, 1H); 3,99 (bm, 1H); 3,8-3,4 (bm, 6H); 3,2-2,8 (m, 4H); 2,73 (s, 3H); 2,34 (2H); 2,23 (s, 3H); 2,03 (s, 3H); 2,17 (1H); 1,69 (m, 1H).
EM (ES/+): m/z = 603 [MH-HCl]^{+}.
Ejemplo 7b
Se trató una disolución del compuesto 2 (19 mg) en Et2O seco (5 ml) con ácido clorhídrico (1M en Et2O - 1 ml). La mezcla resultante se agitó a 23ºC durante 15 minutos, después se concentró a vacío para dar el compuesto del título como una espuma blanca (14 mg).
IR (nujol, cm^{-1}): 3387 (NH^{+}), 1652 (C=O).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 11,77 (bs, 1H); 7,94 (s, 1H); 7,58 (s, 2H); 7,24 (t, 1H); 6,93 (dd, 1H); 6,81 (m, 1H); 4,62 (d, 1H); 4,4 (dd, 1H); 4,35 (d, 1H); 4,19 (dd, 1H); 3,8-3,4 (m, 4H); 3,2-2,7 (m, 4H); 3,9-1,25 (m, 6H); 2,92 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 2,00 (s, 3H).
EM (ES/+): m/z = 603 [MH-HCl]^{+}, 625 [M-HCl+Na]^{+}.
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Ejemplo 8
Hidrocloruro de la [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4- (R,S)-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidina-1-carboxílico
Se agitó una disolución del intermedio 4a (100 mg), N-metilpiperazina (22 \mul) y triacetoxiborohidruro sódico (64 mg) en 1,2-dicloroetano (5 ml) a 23ºC durante 6 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La disolución se lavó con una disolución de hidrogenocarbonato sódico 5% (10 ml) y salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó y concentró a vacío hasta un residuo, que se purificó por cromatografía instantánea (AcOEt/MeOH desde 95:5 hasta 8:2) para dar [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(R,S)-(4-metil-1-piperazinil)-piperidina-1-carboxílico (57 mg - C.c.f.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0,2) que se disolvió en Et2O seco (5 ml) y se trató después con ácido clorhídrico (1M en Et2O - 2 ml), y la disolución resultante se agitó a 23ºC durante 5 minutos. La disolución se concentró a vacío para dar un sólido que se trituró en Et2O (2 ml) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (35,4 mg).
IR (nujol, cm^{-1}): 3405 (NH_{2}^{+}), 1639 (C=O).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,95 (s, 2H); 7,71 (s, 2H); 7,67 (s, 2H); 7,26 (dd, 1H); 7,15 (dd, 1H); 6,93 (dd, 1H); 6,87 (dd, 1H); 6,82 (m, 1H); 6,74 (m, 1H); 5,32 (q, 1H); 5,16 (q, 1H); 4,84 (m, 1H); 4,12 (dd, 1H); 3,5-3,0 (m, 3H); 2,69 (s, 3H); 2,61 (s, 3H); 2,32 (s, 3H); 2,24 (s, 3H); 2,13 (s, 3H); 2,09 (s, 3H); 2,5-1,5 (m, 12H); 1,50 (d, 3H); 1,45 (d, 3H).
EM (ES/+): m/z = 589 [MH-HCl]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9
Hidrocloruro de la [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-piperazin-1-il-piperidina-1-carboxílico
Se agitó una disolución del intermedio 4a (160 mg), N-terc-butoxicarbonil-piperazina (60 mg) y triacetoxiborohidruro sódico (100 mg) en 1,2-dicloroetano seco (12 ml) a 23ºC durante 24 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La disolución se lavó con una disolución de hidrogenocarbonato sódico 5% (20 ml) y salmuera (20 ml). La capa orgánica se secó y concentró a vacío hasta un residuo, que se purificó por cromatografía instantánea (CH/AcOEt desde 1:1 hasta 3:7) para dar:
1. [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(R)-[(4-terc-
butoxicarbonil)-piperazin-1-il]-piperidina-1-carboxílico (74 mg - C.c.f.: CH/AcOEt 1:1, Rf = 0,35, de aquí en adelante compuesto 1)
2. [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-[(4-terc-
butoxicarbonil)-piperazin-1-il]-piperidina-1-carboxílico (48 mg - C.c.f.: CH/AcOEt 1:1, Rf = 0,19, de aquí en adelante compuesto 2).
Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (1 ml) a 0ºC a una disolución del compuesto 2 (48 mg) en DCM seco (3 ml). La disolución se agitó durante 1 hora a la misma temperatura y durante 1 hora a t.a. Después, el disolvente se retiró a vacío y el producto en bruto se disolvió en AcOEt (5 ml). La disolución resultante se lavó con una disolución saturada de carbonato potásico y se secó. Después de concentración a vacío, la [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-piperazin-1-il-piperidina-1-carboxílico en bruto (18 mg) se disolvió en Et2O seco (1 ml) y se trató después con ácido clorhídrico (1M en Et2O - 220 \mul) a 0ºC. La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 30 minutos, después se filtró y trituró con n-pentano para dar el compuesto del título como un sólido blancuzco (15 mg).
IR (nujol, cm^{-1}): 1653 (C=O).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,94 (s, 1H); 7,59 (s, 2H); 7,22 (dd, 1H); 6,89 (dd, 1H); 6,77 (m, 1H); 4,62 (d, 1H); 4,36 (d, 1H); 4,13 (dd, 1H); 3,44 (m, 1H); 3,3 (m, 1H); 2,9 (s, 3H); 2,67 (m, 1H); 2,65 (m, 4H); 2,4 (bm, 4H); 2,34 (s, 3H); 1,86 (bd, 1H); 1,77 (bd, 1H); 1,6 (dq, 1H); 1,34 (q, 1H).
EM (ES/+): m/z = 561 [MH-HCl]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10
Dihidrocloruro de la (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(R,S)-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidina-1-carboxílico
Se agitó una disolución del intermedio 10 (120 mg) y N-metilpiperazina (41 \mul) en 1,2-dicloroetano seco (2 ml) y acetonitrilo (2 ml) a t.a. durante 1 hora bajo una atmósfera de nitrógeno. Después, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (78 mg) y la mezcla se agitó a 23ºC durante 18 horas. La disolución se lavó con una disolución de hidrogenocarbonato sódico 5% (10 ml) y se extrajo con DCM (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron y concentraron a vacío hasta un residuo, que se purificó por cromatografía instantánea (AcOEt/MeOH 1:1) para dar (3,5-bis-trifluorometil)-bencil-metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(R,S)-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidina-1-carboxílico (115 mg, C.c.f. AcOEt/MeOH 1:1, Rf = 0,09), que se disolvió en Et2O seco (5 ml), después se trató con ácido clorhídrico (1M en Et2O - 0,5 ml) y la mezcla resultante se agitó a 23ºC durante 5 minutos. La mezcla se concentró a vacío hasta un sólido que se trituró en Et2O (2 ml) para dar el compuesto del título como un sólido blancuzco (115 mg).
P.f.: 208-9ºC.
IR (nujol, cm^{-1}): 3384 (NH^{+}), 1645 (C=O).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,9 (s, 1H); 7,7 (s, 1H); 7,59 (s, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,24 (t, 1H); 6,95-6,82 (m, 2H); 4,63 (d, 1H); 4,59 (d, 1H); 4,36 (d, 1H); 4,21 (d, 1H); 4,19 (d, 1H); 2,93 (s, 3H); 2,37 (m, 1H); 2,27 (s, 3H); 3,7-1,0 (m, 17H).
EM (ES/+): m/z = 575 [M+H-2HCl]^{+}.
\newpage
Ejemplo 11
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 4-(R)-(4-ciclopropanoil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico (11a) [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 4-(S)-(4-ciclopropanoil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico (11b)
Se agitó una disolución del intermedio 4a (100 mg) e intermedio 12 (31 mg) en 1,2-dicloroetano seco (5 ml) y acetonitrilo (1 ml) a t.a. durante 30 munitos bajo una atmósfera de nitrógeno. Después, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (42 mg) y la mezcla se agitó a 23ºC durante 24 horas. La disolución se diluyó con AcOEt y se lavó con agua. La capa orgánica se secó y concentró a vacío hasta un residuo que se purificó por cromatografía instantánea (AcOEt/MeOH 9:1) para dar:
ejemplo 11a (2 mg - C.c.f.: AcOEt/MeOH 8:2 Rf = 0,33),
ejemplo 11b (7 mg - C.c.f.: AcOEt/MeOH 8:2 Rf = 0,16).
Ejemplo 12
Hidrocloruro de la [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 4-(S)-(4-ciclopropanoil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico
Se trató una disolución del ejemplo 11b (7 mg) en Et2O seco (5 ml) con ácido clorhídrico (1M en Et2O - 40 \mul). La mezcla resultante se agitó a 23ºC durante 15 minutos, después se concentró a vacío para dar el compuesto del título como un sólido blancuzco (7,2 mg).
IR (nujol, cm^{-1}): 3395 (NH^{+}), 1644 (C=O).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 10,13 (bs, 1H); 8,0 (bs, 1H); 7,69 (s, 2H); 7,23 (m, 1H); 6,96 (m, 1H); 6,84 (m, 1H); 5,31 (bq, 1H); 4,44 (bm, 2H); 4,2 (bd, 1H); 3,7-2,9 (bm, 5H); 2,8 (t, 4H); 2,75 (s, 3H); 2,37 (s, 3H); 2,16 (m, 2H); 1,99 (m, 1H); 2,0-1,5 (m, 2H); 1,47 (d, 3H); 0,87 (m, 2H); 0,74 (m, 2H).
EM (ES/+): m/z = 643 [MH-HCl]^{+}.
Ejemplo 13
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 4-(R)-[4-(2-metil-propanoil)-piperazin-1-il]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico (13a) [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 4-(S)-[4-(2-metil-propanoil)-piperazin-1-il]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico (13b)
Se agitó una disolución del intermedio 4a (100 mg) e intermedio 14 (30 mg) en 1,2-dicloroetano seco (5 ml) a t.a. durante 30 munitos bajo una atmósfera de nitrógeno. Después, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (42 mg) y la mezcla se agitó a 23ºC durante 24 horas. La disolución se diluyó con AcOEt y se lavó con agua. La capa orgánica se secó y concentró a vacío hasta un residuo que se purificó por cromatografía instantánea (AcOEt/MeOH desde 9:1 hasta 8:2) para dar:
ejemplo 13a (15 mg - C.c.f.: AcOEt/MeOh 8:2 Rf = 0,33),
ejemplo 13b (27,5 mg - C.c.f.: AcOEt/MeOH 8:2 Rf = 0,25).
Ejemplo 14
Hidrocloruro de la [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 4-(S)-[4-(2-metil-propanoil)-piperazin-1-il]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico
Se trató una disolución del ejemplo 13b (27,5 mg) en Et2O seco (1 ml) con ácido clorhídrico (1M en Et2O - 60 \mul). La mezcla resultante se agitó a 23ºC durante 15 minutos, después se concentró a vacío. El residuo se trituró con pentano para dar el compuesto del título como un sólido blancuzco (25,8 mg).
IR (nujol, cm^{-1}): 3395 (NH^{+}), 1641 (C=O).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 10,37 (bs, 1H); 8,0 (s, 1H); 7,68 (s, 2H); 7,22 (dd, 1H); 6,94 (dd, 1H); 6,83 (bt, 1H); 5,31 (bq, 1H); 4,46 (bm, 1H); 4,18 (bd, 1H); 4,12 (m, 1H); 3,6-3,4 (m, 5H); 3,1-2,7 (m, 5H); 2,73 (s, 3H); 2,36 (s, 3H); 2,18-2,11 (m, 2H); 1,89 (bq, 1H); 1,73 (q, 1H); 1,46 (d, 3H); 0,98 (bs, 6H).
Ejemplo 15 Hidrocloruro de la dimetilamida del ácido 4-(S)-[1-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-4-il]-piperazin-1-carboxílico
Se añadieron TEA (74,6 \mul) y trifosgeno (13,2 mg) a una disolución del ejemplo 17 (50 mg) en DCM anhidro (2 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. La disolución se agitó a 23ºC durante 2 horas, después se añadieron DIPEA (31,9 \mul) y dimetilamina (disolución 2M en THF - 49 \mul). La mezcla se agitó a 23ºC durante 18 horas, después se vertió en una disolución de ácido clorhídrico 1M (10 ml) y se extrajo con AcOEt (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron y concentraron a vacío para dar dimetilamida del ácido 4-(S)-[1-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-4-il]-piperazin-1-carboxílico (60 mg).
Se trató una disolución de este compuesto (60 mg) en Et2O seco (1 ml) con ácido clorhídrico (1M en Et2O - 100 \mul). La mezcla resultante se agitó a 23ºC durante 15 minutos, después se concentró a vacío. El residuo se trituró con petróleo para dar el compuesto del título como un sólido blancuzco (52 mg).
IR (nujol, cm^{-1}): 3382 (NH^{+}), 1652 (C=O).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 10,34 (bs, 1H); 7,95 (s, 1H); 7,59 (s, 2H); 7,26 (m, 1H); 6,94 (dd, 1H); 6,84 (m, 1H); 4,63 (d, 1H); 4,36 (d, 1H); 4,2 (dd, 1H); 3,6-3,4 (m, 5H); 3,4-3,1 (m, 5H); 2,93 (s, 3H); 2,75 (s, 6H); 2,7 (m, 1H); 2,36 (s, 3H); 2,17 (m, 2H); 1,9-1,65 (m, 2H).
EM (ES/+): m/z = 632 [MH-HCl]^{+}.
Ejemplo 16 Hidrocloruro de la metilamida del ácido 4-(S)-[1-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-4-il]-1-carboxílico
Se añadieron TEA (74,6 \mul) y trifosgeno (13,2 mg) a una disolución del ejemplo 17 (50 mg) en DCM anhidro (2 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. La disolución se agitó a 23ºC durante 2 horas, después se añadieron DIPEA (31,9 \mul) y metilamina (disolución 2M en THF - 49 \mul). La mezcla se agitó a 23ºC durante 18 horas, después se vertió en una disolución de ácido clorhídrico 1M (10 ml) y se extrajo con AcOEt (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron y concentraron a vacío para dar metilamida del ácido 4-(S)-[1-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-4-il]-1-carboxílico (65,3 mg).
Se trató una disolución de este compuesto (60 mg) en Et2O seco (1 ml) con ácido clorhídrico (1M en Et2O - 100 \mul). La mezcla resultante se agitó a 23ºC durante 15 minutos, después se concentró a vacío. El residuo se trituró con petróleo para dar el compuesto del título como un sólido blancuzco (55 mg).
IR (nujol, cm^{-1}): 3351 (NH^{+}), 1652 (C=O).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 10,35 (bs, 1H); 7,95 (s, 1H); 7,59 (s, 2H); 7,25 (m, 1H); 6,94 (dd, 1H); 6,84 (m, 1H); 6,68 (bs, 1H); 4,63 (d, 1H); 4,36 (d, 1H); 4,18 (dd, 1H); 4,0 (m, 1H); 3,6-3,4 (m, 5H); 3,1-2,9 (m, 4H); 2,93 (s, 3H); 2,73 (m, 1H); 2,56 (s, 3H); 2,36 (s, 3H); 2,19 (m, 2H); 1,9 (m, 1H); 1,7 (m, 1H).
EM (ES/+): m/z = 618 [MH-HCl]^{+}.
Ejemplo 17 4-(S)-[1-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-4-il]-piperazina
Se añadió ATF (1 ml) a una disolución del intermedio 15b (155 mg) en DCM anhidro (5 ml). La disolución se agitó a t.a. durante 3 horas, después se concentró a vacío. El residuo se diluyó en una disolución saturada de carbonato potásico (10 ml) y se extrajo con DCM (2 x 20 ml) y AcOEt (20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron y concentraron a vacío para dar el compuesto del título (104 mg) como un aceite.
C.c.f.: AcOEt/MeOH 8:2 Rf = 0,12.
IR (nujol, cm^{-1}): 1653 (C=O).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,94 (s, 1H); 7,59 (s, 2H); 7,22 (dd, 1H); 6,89 (dd, 1H); 6,77 (dt, 1H); 4,62 (d, 1H); 4,36 (d, 1H); 4,13 (dd, 1H); 3,44 (dt, 1H); 3,3 (m, 1H); 2,9 (s, 3H); 2,67 (m, 1H); 2,65 (m, 4H); 2,4 (bm, 4H); 2,34 (s, 3H); 1,86 (bd, 1H); 1,77 (bd, 1H); 1,6 (dq, 1H); 1,34 (q, 1H).
EM (ES/+): m/z = 561 [MH]^{+}.
Ejemplo 18 [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 4-(R)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-fenil)-piperidina-1-carboxílico (18a) [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-fenil)-piperidina-1-carboxílico (18b)
Se agitó una disolución del intermedio 20a (140 mg), 1-acetilpiperazina (73 mg) y triacetoxiborohidruro sódico (121 mg) en acetonitrilo seco (8 ml) a 23ºC durante 24 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Después, se añadió triacetoxiborohidruro sódico adicional (60 mg) y la disolución se agitó durante una 1 hora más. La disolución se diluyó con AcOEt (20 ml) y se lavó con una disolución saturada de hidrogenocarbonato sódico (15 ml) y salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó y concentró a vacío hasta un residuo, que se purificó por cromatografía instantánea (AcOEt/MeOH desde 9:1 hasta 8:2) para dar:
- compuesto 18a (4 mg) C.c.f.: AcOEt/MeOH 8:2 Rf = 0,48);
- compuesto 18b (20 mg) C.c.f.: AcOEt/MeOH 8:2 Rf = 0,40).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19 Hidrocloruro de la [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-fenil)-piperidina-1-carboxílico
Se trató una disolución de 18b (20 mg) en Et2O seco (1 ml) a -8ºC con ácido clorhídrico (1M en Et2O - 0,5 ml). La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 10 minutos, después se filtró; el filtrado se trituró con pentano seco (2 x 2 ml) para dar el compuesto del título como un sólido blancuzco (14,7 mg).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 10,15 (bs, 1H); 7,91 (s, 1H); 7,68 (s, 2H); 7,26 (m, 2H); 7,01 (m, 2H); 5,28 (q, 1H); 4,4 (bd, 1H); 4,09 (dd, 1H); 3,8-3,4 (m, 5H); 3,8-2,8 (m, 4H); 3,1-2,7 (m, 4H); 2,01 (s, 3H); 2,2-1,8 (m, 4H); 1,47 (d, 3H).
EM (ES/+): m/z = 603 [MH-HCl]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de farmacia A. Cápsulas/Comprimidos
Ingrediente activo 20,0 mg
Almidón 1500 2,5 mg
Celulosa microcristalina 200,0 mg
Croscarmelosa sódica 6,0 mg
Estearato de magnesio 1,5 mg
El ingrediente activo se mezcla con los otros excipientes. La mezcla se puede usar para rellenar cápsulas de gelatina o comprimir para formar comprimidos usando troqueles apropiados. Los comprimidos se pueden revestir usando técnicas y revestimientos convencionales.
\vskip1.000000\baselineskip
B. Comprimidos
Ingrediente activo 20,0 mg
Lactosa 200,0 mg
Celulosa microcristalina 70,0 mg
Povidona 25,0 mg
Croscarmelosa sódica 6,0 mg
Estearato de magnesio 1,5 mg
El ingrediente activo se mezcla con lactosa, celulosa microcristalina y parte de la croscarmelosa sódica. La mezcla se granula con povidona después de dispersarla en un disolvente adecuado (es decir, agua). El granulado, después del secado y la trituración, se mezcla con los excipientes restantes. La mezcla puede comprimirse usando troqueles apropiados y los comprimidos revestirse usando técnicas y revestimientos convencionales.
C. Bolo
Ingrediente activo 2-60 mg/ml
Fosfato sódico 1,0-50,0 mg/ml
Agua para inyección c.s. hasta 1 ml
La formulación se puede envasar en ampollas de vidrio o viales y jeringuillas con un tapón de goma y un precinto de plástico/metal (sólo viales).
\vskip1.000000\baselineskip
D. Infusión
Ingrediente activo 2-60 mg/ml
Solución de infusión (NaCl 0,9% o dextrosa 5%) c.s. hasta 100 ml
La formulación se puede envasar en viales de vidrio o bolsa de plástico.
La afinidad del compuesto de fórmula (I) por el receptor NK1 se determinó usando el método de afinidad de unión con el receptor NK1, midiendo in vitro la capacidad de los compuestos de desplazar la sustancia P-[3H] (SP) de receptores humanos NK1 recombinantes expresados en membranas celulares de Ovario de Hámster Chino (OHC). Los valores de la afinidad se expresan como el logaritmo negativo de la constante de inhibición (ki) de los ligandos desplazadores (pKi).
En la siguiente tabla se dan los valores de pKi obtenidos como la media de al menos dos determinaciones con compuestos representativos de fórmula (I):
Ejemplo Nº pKi
2 9,36
3 10,29
7a 9,15
7b 10,13
8 9,68
9 9,93
10 9,94
12 9,91
14 10,00
15 10,34
16 10,36
19 9,38
La capacidad de los compuestos de fórmula (I) de penetrar en el sistema nervioso central y de unirse al receptor NK1 se puede determinar usando el modelo de taconeo de pies en el jerbo descrito por Rupniak y Williams, Eur. Jour. Of Pharmacol., 1994.
El compuesto se administró por vía oral, y cuatro horas más tarde se infundió un agonista de NK1 (p. ej., delta-aminovaleril^{6}[Pro^{9}, Me-Leu^{10}]-sustancia P (7-11)) (3 pmoles en 5 \mul icv) directamente en los ventrículos cerebrales de los animales. La duración del taconeo de los pies inducido por el agonista de NK1 (p. ej. delta-aminovaleril^{6}[Pro^{9}, Me-Leu^{10}]-sustancia P (7-11)) se registró de manera continua durante 3 min usando un cronómetro. La dosis del compuesto de ensayo requerida para inhibir hasta el 50% el taconeo inducido por el agonista de NK1 (p. ej., delta-aminovaleril^{6}[Pro^{9}, Me-Leu^{10}]-sustancia P (7-11)), expresada como mg/kg, se denomina valor ED_{50}. De manera alternativa, los compuestos se pueden administrar por vía subcutánea o por vía intraperitoneal.
En la siguiente tabla se dan resultados representativos obtenidos para los compuestos de fórmula (I) cuando se dan por administración oral
Ej. Nº ED_{50} (mg/kg)
3 0,05
7b 0,19
12 0,27
Los ejemplos Nos. 47, 49 y 52 descritos en la solicitud de patente internacional WO 97/16440 no han mostrado, en el modelo de taconeo de pies en el jerbo, una capacidad, hasta 1 mg/kg, de penetrar en el sistema nervioso central cuando se administran por vía oral 4 horas antes de la administración de un agonista de NK1 (p. ej., delta-aminovaleril^{6}[Pro^{9}, Me-Leu^{10}]-sustancia P (7-11)) (3 pmoles en 5 \mul icv).
No se han observado efectos desfavorables cuando se han administrado los compuestos de fórmula (I) al jerbo en las dosis farmacológicas activas.

Claims (14)

1. Una composición que comprende un compuesto de fórmula (I)
7
en la que
R representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_{1-4};
R_{1} representa un grupo alquilo C_{1-4};
R_{2} representa hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4};
R_{3} representa hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4};
R_{4} representa un grupo trifluorometilo;
R_{5} representa hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4} ó C(O)R_{6};
R_{6} representa alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7}, NH(alquilo C_{1-4}) ó N(alquilo C_{1-4})_{2};
m es cero o un número entero de 1 a 3;
n es un número entero de 1 a 3, o sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables y un inhibidor selectivo de la reabsorción de la serotonina.
2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el compuesto de fórmula (I) se selecciona entre:
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 4-(R)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-
metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico;
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-
metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico;
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamida del ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico;
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamida del ácido 4-(R)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico;
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(R,S)-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidina-1-carboxílico;
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-piperazin-1-il-piperidina-1-carboxílico;
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(R,S)-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidina-1-carboxílico;
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 4-(S)-(4-ciclopropanoil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-
fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico;
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 4-(R)-(4-ciclopropanoil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-
fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico;
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 4-(S)-[4-(2-metil-propanoil)-piperazin-1-il]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico;
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 4-(R)-[4-(2-metil-propanoil)-piperazin-1-il]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico;
dimetilamida del ácido 4-(S)-[1-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-4-il]-piperazin-1-carboxílico;
metilamida del ácido 4-(S)-[1-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-4-il]-1-carboxílico;
4-(S)-[1-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-4-il]-piperazina;
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-fenil)-piperidina-1-carboxílico;
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 4-(R)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-fenil)-piperidina-1-carboxílico;
o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la que el compuesto de fórmula (I) es [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
4. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el compuesto de fórmula (I) es metanosulfonato de la [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico.
5. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el inhibidor selectivo de la reabsorción de la serotonina se selecciona entre fluoxetina, citalopram, femoxetina, fluvoxamina, paroxetina, indalpina, sertralina o zimeldina.
6. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el compuesto de fórmula (I) es metanosulfonato de la [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico y el inhibidor selectivo de la reabsorción de la serotonina es citalopram.
7. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para el uso en el tratamiento y/o profilaxis de la depresión y/o la ansiedad.
8. Una formulación farmacéutica que comprende una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, junto con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
9. El uso de un compuesto de fórmula (I) y un inhibidor selectivo de la reabsorción de la serotonina en la fabricación de un medicamento para administración simultánea o secuencial para el tratamiento y/o profilaxis de la depresión y/o la ansiedad.
10. El uso según la reivindicación 9, en el que el compuesto de fórmula (I) se selecciona entre:
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 4-(R)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-
metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico;
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-
metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico;
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamida del ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico;
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamida del ácido 4-(R)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico;
\newpage
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(R,S)-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidina-1-carboxílico;
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-piperazin-1-il-piperidina-1-carboxílico;
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(R,S)-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidina-1-carboxílico;
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 4-(S)-(4-ciclopropanoil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-
fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico;
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 4-(R)-(4-ciclopropanoil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-
fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico;
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 4-(S)-[4-(2-metil-propanoil)-piperazin-1-il]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico;
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 4-(R)-[4-(2-metil-propanoil)-piperazin-1-il]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico;
dimetilamida del ácido 4-(S)-[1-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-4-il]-piperazin-1-carboxílico;
metilamida del ácido 4-(S)-[1-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-4-il]-1-carboxílico;
4-(S)-[1-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-4-il]-piperazina;
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-fenil)-piperidina-1-carboxílico;
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 4-(R)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-fenil)-piperidina-1-carboxílico; o sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
11. El uso según la reivindicación 9 ó 10, en el que el compuesto de fórmula (I) es [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
12. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en el que el compuesto de fórmula (I) es metanosulfonato de la [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico.
13. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, en el que el inhibidor selectivo de la reabsorción de la serotonina se selecciona entre fluoxetina, citalopram, femoxetina, fluvoxamina, paroxetina, indalpina, sertralina o zimeldina.
14. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, en el que el compuesto de fórmula (I) es metanosulfonato de la [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico y el inhibidor selectivo de la reabsorción de la serotonina es citalopram.
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