NO323265B1 - Fremgangsmate for fremstilling av 6-(4-klorfenyl)-2,2-dimetyl-7-fenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl-eddiksyre, slik forbindelse, farmasoytisk preparat omfattende forbindelsen og anvendelse av den ved fremstilling av preparatet. - Google Patents

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av 6-(4-klorfenyl)-2,2-dimetyl-7-fenyl-2,3-dihydro- lH-pyrrolizin-5-yleddiksyre (ML 3000), og en ny polymorf av ML 3000 som er betegnet polymorf A. Oppfinnelsen angår også slike forbindelser, farmasøytiske preparater omfattende forbindelsene, og anvendelse av forbindelsene til fremstilling av preparatene.

ML 3000 er en lovende inhibitor for syklooksygenase og 5-lipoksygenase og er således egnet for behandling av lidelser av reumatisk type og for preventiv behandling av allergisk induserte lidelser, se f.eks. Drugs of the Future, 1995,20(10):1007-1009. I denne publikasjonen finnes også en mulig fremstillingsvei. Ytterligere fremstillings-muligheter er beskrevet i EP-A-39175; WO 95/32970; WO 95/32971; WO 95/32972; Archiv der Pharmazie, 312, 896-907 (1979), og 321, 159-162 (1988); J. Med. Chem., 1994, 37, 1894-1897; Arch. Pharm. Med. Chem., 330, 307-312 (1997). I alle disse synteser utføres oppbyggingen av pyn-olizingninnstrukturen i henhold til fremgangsmåten vist med reaksjonsskjemaet:

Omsetningen skjer i metylenklorid, etanol eller dietyleter. Hydrogenbromidet dannet ved reaksjonen fanges ved å tilsette en vannløsning av natriumbikarbonat.

Innføringen av eddiksyreradikaler i posisjon 5 utføres så ved omsetning med etyldiazoacetat eller etyloksalylklorid og påfølgende hydrolyse, eller hydrolyse og reduksjon av ketogruppen med hydrazin.

I Arch. Pharm., 312, 896-907 (1979), beskrives følgende reaksjon:

Omsetningen skjer i benzen som løsningsmiddel. COCOCl-gruppen blir så ikke omdannet til eddiksyregruppen, men omsatt med dietylamin.

I WO 95/32970, WO 95/32971 og WO 95/32972 beskrives innføringen av eddiksyreradikalet i forbindelser som er strukturelt beslektet med ML 3000 ved å omsette disse pyrrolizinforbindelser med oksalylklorid eller etyloksalylklorid, og påfølgende redusering med hydrazin og kaliumhydroksid (Huang-Minlon-varianten av Wolff-Kishner-reduksjonen). En nærmere beskrivelse av den eksperimentelle utførelse finnes kun i eksempel 5C i WO 95/32971. Omsetningen av pyrrolizinforbindelsen med oksalylklorid utføres så i THF. Vann og hydrazinhydrat tilsettes til reaksjonsproduktet, tetrahydrofuran destilleres av, residuet behandles med dietylenglykol og med kaliumhydroksid og oppvarmes til 140 °C med samtidig fjerning av vannet. Reaksjonsblandingen blandes så med vann, surgjøres, og den utfelte karboksylsyre tas opp i dietyleter. Produktet renses ved å omrøre eterløsningen over et tørkemiddel, så som vannfritt natriumsulfat eller magnesiumsulfat, i en viss tid og får så hvile, deretter frafiltreres det vann-mettede sulfat, og til slutt avdampes eteren varmt. Substansen som krystalliserer fra modervæsken ved konsentrering, samles opp og tørkes.

For industriell fremstilling av ML 3000 foretrekkes å innføre eddiksyreradikalet ved å anvende oksalylklorid. Imidlertid har det vist seg at etter omsetningen ved den tidligere fremgangsmåten for isolasjon og rensing av råmaterialet avtar utbyttet kraftig, og en rekke spaltingsprodukter dannes på nytt i rensetrinnet og også under tørkingen, slik at en ytterligere besværlig rensing av ML 3000, f.eks. ved rekrystalli-sering, er nødvendig for å oppnå farmasøytisk kvalitet.

Ved den allerede nevnte fremstillingsmetode ble forbindelser som var strukturmessig analoge med ML 3000, renset og krystallisert med følgende metoder.

IJ. Med. Chem., 1994, 37,1894-1897, ble den etanolisk-alkaliske løsning av natriumsaltet av ML 3000 oppnådd ved hydrolyse av etylesteren, surgjort med fosforsyre og ekstrahert med en blanding av tre deler dietyleter og én del metylenklorid. Det faste stoff som var tilbake etter tørking over natriumsulfat og avdriving av løsnings-middelblandingen, ble resuspendert i diisopropyleter, filtrert fra og tørket. Angående fremstillingen av ML 3000 henvises til Arch. Pharm., 321, 159-162 (1988) (angående diskusjon: se nedenfor).

I Arch. Pharm. Med. Chem., 330, 307-312 (1997), ble heterosykliske strukturanaloger til ML 3000, som var dannet av 2-oksoeddiksyreforløpere ifølge Huang-Minlon-metoden, oppnådd ved å konsentrere eluatene som ble oppnådd med en kort silikakolonne ved anvendelse av dietyleter.

I Arch. Pharm., 321,159-162 (1988), ble etylesterne av noen syrer som var strukturmessig beslektet med ML 3000, hydrolysert i etanolisk KOH. Etter hydrolysen ble syrene frigjort fra den vandig-etanoliske modervæske med kaliumsaltene ved hjelp av 6 %-ig fosforsyre og tatt opp i dietyleter. Etter volumreduksjon ble syrene adsorbert på nøytralt aluminiumoksid. Etter etereluering av de nøytrale forurensninger ble karboksyl-syrene desorbert fra mineralbæreren ved innvirkning av en vannløsning med natrium-dihydrogenfosfat og så igjen tatt opp i dietyleter. Denne andre dietyleterekstrakt ble konsentrert inntil krystallisering, krystallene ble skilt fra, og etter tilsetning av pentan for å felle ut en andre krystallfraksjon ble volumet av den eteriske modervæske igjen redusert.

I doktoravhandlingen til Kiefer (Frankfurt, 1992) angående fremstillingen av en analog pyrrolizin-5-yleddiksyre ble den korresponderende 2-oksoeddiksyre behandlet ved Huang-Minlon-reduksjonsmetoden. Før frigjøringen av pyrrolizin-5-yleddiksyren som var i reaksjonsblandingen som et kaliumsalt, ble nøytrale til alkaliske følgestoffer og forurensninger fjernet med en forekstrahering av den vandig-alkaliske produktfase med etylacetat. Først da ble karboksylsyren felt ut ved hjelp av 6 N HC1 og tatt opp i dietyleter. Dietyleterekstraktene ble vasket med vann, tørket, og løsningsmidlet ble fjernet fullstendig inntil det forelå et krystallinsk, fast stoff, som så ble vasket med kald dietyleter.

De krystallinske pulverprøver av ML 3000, fremstilt i henhold til de tidligere kjente fremgangsmåter, ble målt røntgenograflsk i pulverrefraktometere, og refraktogrammene, pulverspektrene, ble sammenlignet med hverandre. Substansprøvene ble i tillegg undersøkt ved å anvende metoden med differensiell skanningskalorimetri (DSC) eller ved å anvende den termogravimetriske metode (TGA). De pulverrefrakto-metriske målinger og DSC-målingene viste at etter krystallisering fra dietyleter var substansen først et etersolvat formet som krystallinske staver. Ved krystallisering fra etylacetat ble det tilsvarende dannet et etylacetatsolvat formet som romber. Det har vist seg at disse solvater er ustabile. De spaltes i vakuum og/eller ved forhøyede temperaturer med kun ufullstendig frigivelse av bundet løsningsmiddel og gir stort sett amorfe sub-stanser, som imidlertid fortsatt inneholder rester av løsningsmidlet, og hvor økte mengder spaltingsstoffer kan påvises etter tørking. For solvatene er det ved hjelp av DSC-tekno-logi funnet karakteristiske overgangstemperaturer for desolvatisering.

Rå-ML 3000, som oppnås som et kaliumsalt ved hydrazinfremgangsmåten og som så utfelles fra reaksjonsblandingen ved å gjøre denne sur med mineralsyre, inneholder også hydrazin, biprodukter og spaltingsprodukter (dekarboksyleringsprodukt og også dimer) som forurensninger i tillegg til de svakt vannløselige kaliumsalter. Dette gjør ytterligere renseoperasjoner nødvendig. For å fjerne hydrazinkomponentene må således den rå krystallinske syre bli vasket flere ganger med fortynnede mineralsyrer, eller oppløsningen må ekstraheres for at hydrazininnholdet i det rene stoff skal bli minsket til ufarlige restmengder.

Ingen av fremgangsmåtene publisert til nå gir et materiale som uten begrensning er egnet for administrering til mennesker.

Målet med den foreliggende oppfinnelse er derfor å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av ML 3000, hvor ML 3000 oppnås i høyt utbytte og i ren, definert krystallinsk form.

Det er nå uventet funnet at dette mål kan oppnås dersom den korresponderende pyrrolizinforbindelse omsettes med oksalylklorid og hydrazin og reaksjonsproduktet underkastes en spesiell opparbeidelse. Videre er det funnet at under opparbeidelsen dannes en ny polymorf 3000 (polymorf A).

Den foreliggende oppfinnelse angår derfor en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel I (ML 3000)

hvor forbindelsen med formel III

omsettes med oksalylklorid, og det oppnådde produkt behandles med hydrazin og et alkalimetallhydroksid i vannfasen ved 120-180 °C i nærvær av en alifatisk mono- eller dialkohol som har kokepunkt på minst 140 °C, og etter at behandlingen er ferdig, blir det ved tilsetning av en eter dannet et 3-fasesystem, og forbindelsen med formel I oppnås ved å surgjøre den midterste fase.

Oppfinnelsen angår også en forbindelse som har formel II

Videre angår oppfinnelsen forbindelsen med formel I, hvor forbindelsen i krystallinsk form har en enkelt endoterm i DSC-diagrammet og denne er i området 155-70 °C.

Med oppfinnelsen tilveiebringes også et farmasøytisk preparat som er kjennetegnet ved at det omfatter de ovennevnte forbindelsene, om hensiktsmessig sammen med vanlige eksipienser.

Videre angår oppfinnelsen anvendelse av de ovennevnte forbindelsene til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av lidelser av reumatisk type.

Med oppfinnelsen tilveiebringes også en fremgangsmåte for fremstilling av de ovennevnte forbindelser, kjennetegnet ved at det til en eterløsning av forbindelsen med formel I tilsettes et alifatisk eller sykloalifatisk hydrokarbon som koker høyere enn eteren, og eventuelt blir eteren minst delvis fjernet ved destillasjon, og forbindelsen med formel I oppnås.

Kort beskrivelse av tegninger:

Figur 1 viser DSC-diagrammet av en krystallinsk polymorf (polymorf A) av ML 3000.

Figur 2 viser IR-spekteret av polymorf A.

Figur 3 viser røntgendiffraksjonsspekteret av polymorf A.

Figur 4 viser DSC-diagrammet av etylacetatsolvatet av ML 3000 (polymorf

C).

Figur 5 viser IR-spekteret av polymorf C.

Figur 6 viser røntgendiffraksjonsdiagrammet av polymorf C.

Figur 7 viser DSC-diagrammet av dietyleteratet av ML 3000 (polymorf E).

Figur 8 viser IR-spekteret av polymorf E.

Figur 9 viser røntgendiffraksjonsdiagrammet av polymorf E.

Fremstillingen av 6-(4-klorfenyl)-2,2-dimetyl-7-fenyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizin-5-yleddiksyre (ML 3000) ved å anvende fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan vises med følgende reaksjonsligninger ved å starte med forbindelsen som har formel

IV

Forbindelsen med formel IV er kjent. Den er blant annet beskrevet i Arch. Pharm., 321,159-162 (1988). Den kan fremstilles ved å omsette benzylmagnesiumklorid med 3,3-dimetyl-4-klorbutyronitril, som beskrevet i J. Med. Chem., 37, 1894-1897

(1994). Omsetningen foregår i et inert løsningsmiddel, så som eter, eller et hydrokarbon som toluen. Forbindelsen med formel IV omsettes så med et ©-brom-4-kloracetofenon V. Forbindelsen o-brom-4-kloracetofenon og fremstillingen av denne er kjent, blant annet er de beskrevet i Bull. Soc. Chim. Fr., 21, 69 (1899).

Omsetningen foregår generelt i et polart, organisk løsningsmiddel. Egnede polare, organiske løsningsmidler er spesielt Ci-C4-alkoholer, så som metanol, etanol eller isopropanol, eller etere som dietyleter, THF eller dioksan. Reaksjonskomponentene kan benyttes i ekvimolare mengder. Generelt anvendes imidlertid ca-brom-4-kloracetofenon i overskudd, f.eks. i en mengde på opptil 40 mol%.

For å fange opp frigjort hydrogenbromid ved reaksjonen foregår omsetningen i nærvær av en base. Fortrinnsvis anvendes en uorganisk base, spesielt et alkali-metallhydrogenkarbonat eller et alkalimetallkarbonat, og særlig foretrukket er de korresponderende natrium- og kaliumforbindelser. En uorganisk base kan benyttes i form av en vannløsning. Det har imidlertid vist seg å være særlig foretrukket å anvende en uorganisk base i fast form. Dette gjør fraskillelsen av de uorganiske reaksjonsprodukter lettere og reduserer spekteret med biprodukter. En uorganisk base benyttes generelt i ekvimolare mengder, basert på mengden frigjort hydrogenbromid. Hensiktsmessig anvendes en uorganisk base, men imidlertid i overskudd, f.eks. opptil 1,8 ekvivalenter. Videre har det vist seg hensiktsmessig å utføre omsetningen i fravær av lys. Reaksjonstemperaturen kan varieres innen et bredt område. Fortrinnsvis arbeider man imidlertid innen et område fra 0 til 50 °C.

Forbindelsen med formel III kan oppnås på vanlig måte ved å fjerne de dannede salter og løsningsmidlet. Forbindelsen med formel III oppnås på denne måten i et utbytte på minst 40 % og med en renhet på minst 97 %. Spesielt vil innholdet av isomeren med 4-klorfenylgruppen i 5-posisjon ikke utgjøre mer enn ca. 1,5 % og i allmennhet ca. 1 %.

Forbindelsen med formel III omsettes så med oksalylklorid. I allmennhet anvendes et inert løsningsmiddel som en eter, spesielt dietyleter, metyl-t-butyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, et hydrokarbon som toluen eller et klorert hydrokarbon som metylenklorid. Det foretrekkes å anvende tetrahydrofuran.

I allmennhet er reaksjonstemperaturen innen området fra -20 °C til +30 °C. For å oppnå dette kontrolleres den eksoterme reaksjon gjennom tilsetningshastigheten med oksalylklorid og/eller ved å kjøle reaksjonsblandingen. På denne måten oppnås forbindelsen med formel II.

Reaksjonsblandingen bringes så i kontakt med vann for å hydrolysere overskuddet av oksalylklorid. Uventet vil hydrolyse av forbindelsen med formel II til den korresponderende karboksylsyre ikke skje her.

Reaksjonsblandingen behandles så med et reagens som er egnet for reduksjon av ketokarbonylgruppen i 5-posisjon under dannelse av eddiksyregruppen. Anvendelse av hydrazin (Wolff-Kishner-reduksjon) foretrekkes for dette formål. Huang-Minlon-varianten, hvor omsetningen med hydrazin utføres i en høytkokende alkohol i nærvær av et alkalimetallhydroksid, har vist seg å være særlig hensiktsmessig. Hensiktsmessig anvendes en fremgangsmåte hvor løsningsmidlet anvendt for omsetningen med oksalylklorid blir minst delvis fjernet før eller etter tilsetning av den høytkokende alkohol. Hydrazin, spesielt hydrazinhydrat, tilsettes så, og reaksjonstemperaturen økes til ca. 70-80 °C for ved destillasjon å fjerne eventuelt løsningsmiddel som kan være tilbake. Etter dette økes reaksjonstemperaturen til 120-180 °C, spesielt 130-160 °C. Alkalimetallhydroksidet tilsettes i fast form eller som en konsentrert vandig væske, men fortrinnsvis i fast form. Tidspunktet for tilsetningen er ikke kritisk, men hensiktsmessig tilsettes det etter at gjenværende løsningsmiddel anvendt for omsetningen med oksalylklorid er fjernet. Fortrinnsvis anvendes kaliumhydroksid.

Som en høytkokende alkohol anvendes spesielt en alifatisk mono- eller dialkohol som har et kokepunkt på minst 140 °C. Egnede alkoholer er etylenglykol, etylenglykolmonometyleter etc, og spesielt dietylenglykol.

Reaksjonstiden er generelt i området fra 30 til 300 minutter.

Bestanddelene som er flyktige ved reaksjonstemperaturen, som hoved-sakelig er vann, hydrazin og eventuelt fortsatte rester av løsningsmidlet anvendt ved omsetningen med oksalylklorid, fjernes hensiktsmessig, f.eks. ved destillasjon.

Etter avsluttet omsetning blandes reaksjonsblandingen med en eter (eterisk løsningsmiddel) og med vann eller elektrolyttholdig (f.eks. NaCl-holdig) vann. Fortrinnsvis anvendes en eter som har begrenset blandbarhet med vann. Anvendelige etere er f.eks. metyl-t-butyleter, tetrahydrofuran og spesielt dietyleter.

Som et resultat av tilsetningen av eter dannes et 3-fasesystem. Den øverste fase er en eterfase som inneholder de tilstedeværende organiske forurensninger. Den nederste fase er en sterkt alkalisk vannfase som inneholder de uorganiske bestanddeler. Den midterste fase er en oljefase som i det vesentlige består av saltet av ML 3000 med alkalimetallhydroksidet anvendt ved omsetningen, som er dårlig løselig i den dietylen-glykolholdige alkaliske vannfase. Det har uventet vist seg at den midterste fase inneholder saltet av ML 3000 med høy renhet.

Fasene separeres, og den midterste fase behandles med en blanding av vann og en eter som er bare begrenset blandbar med vann, f.eks. dietyleter eller metyl-t-butyleter, og dette surgjøres til ca. pH 1-2 ved å anvende en uorganisk eller organisk syre, som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, oksalsyre eller sitronsyre. ML 3000 oppløses så i eterfasen. Om ønsket kan denne eterfase så underkastes ytterligere ekstraheringstrinn med en syre eller vann på vanlig måte. Om ønsket kan det tilføyes et ytterligere rense-trinn som behandling med aktivt karbon eller med andre adsorbenter (f.eks. bentonitt etc.).

Mengden eter og vann som tilsettes for å danne 3-fasesystemet, er ikke kritisk. I allmennhet anvendes tilstrekkelig eter og vann til at fasene kan dannes og bli atskilt på en enkel måte. I allmennhet anvendes 5-10 vektdeler vann og 3-20 vektdeler eter pr. vektdel utgangsforbindelse.

Utvinningen av ML 3000 fra eterfasen kan utføres på forskjellige måter. For eksempel kan eteren bli dampet av og ML 3000 utvunnet ved krystallisering fra etylacetat eller isopropanol. Ved fordampingen av eter vil det krystallisere et etersolvat som i tilfellet dietyleter inneholder 1 molekyl løsningsmiddel pr. 2 molekyler ML 3000. Med etylacetat vil det oppnås et motsvarende solvat som inneholder 1 molekyl etylacetat pr. 2 molekyler ML 3000.

Det foretrekkes imidlertid å tilsette til eterfasen minst ett hydrokarbon som koker høyere enn eteren, eventuelt i det minste delvis destillere av eteren, og utfelt ML 3000 i fast, krystallinsk form skilles fra modervæsken, f.eks. ved filtrering eller sentrifugering, hvoretter det tørkes i forsiktig vakuum ved svakt forhøyet temperatur. Det anvendes fortrinnsvis et hydrokarbon som koker ved minst 30 °C, spesielt minst 40 °C, høyere enn eteren. Det anvendes tilstrekkelig hydrokarbon til at dette er til stede i ca. 2-15 ganger overskudd (volum), eventuelt etter at eteren er destillert av.

Hydrokarbonet kan være et rettkjedet eller forgrenet, alifatisk hydrokarbon som fortrinnsvis har 6-12 karbonatomer. Eksempler er n-heksan, n-heptan, n-oktan, isooktan, n-dekan, sykloheksan, sykloheptan. Det foretrekkes n-heptan eller en blanding av isomere heptaner, og også sykloheksan.

Det har uventet vist seg at ved behandling av en eterløsning av ML 3000, f.eks. den nevnte eterfase, med hydrokarbonet oppnås en ny, i det vesentlige løsnings-middelfri, krystallmodifikasjon av ML 3000, nemlig polymorf A. I DSC-diagrammet (fra 50 °C til 200 °C) har Polymorf A en eneste endoterm topp, som er i området 155-170 °C. DSC-diagrammet er vist på figur 1.

Polymorf A kan oppnås fra amorf ML 3000 eller andre krystallinske modifikasjoner derav (polymorfer G og E, se eksempler 4 og 5) ved behandling med hydrokarbonet ved forhøyet temperatur, f.eks. ved en temperatur i området 40-110 °C. Behandlingen med hydrokarbonet utføres hensiktsmessig ved ekstrahering med omrøring (digerering).

Polymorf A har videre følgende signifikante topper i IR-spekteret (tri-turering med KBr i forholdet 1:3; "Spectrum 2000 FT-IR"-spektrometer fra Perkin Eimer; apparaturstyring med programmet Spektrum 2.00; målingene ble utført med diffus refleksjon): bølgetall (cm-<1>): 1706,1601,1536, 1487,1463,1450,1441,1413,1395, 1383, 1369, 1293, 1219, 1177, 1099,1013, 836, 765,698.

IR-spekteret er vist på figur 2.

Røntgendiffraksjonsdiagrammet (pulverrefraktogrammet) for polymorf A er vist på figur 3. Polymorf A har følgende karakteristiske d-verdier: 11,9,4,2,4,0 (2 ®: 7,5,21,2,22,4).

Polymorf A har en smal partikkelstørrelsesfordeling, den midlere partikkel-størrelse (bestemt ved hjelp av laserdiffraksjonsspektra med systemet fra Helios-Sym-patec: "Dry disperser RODOS; focal length 50mm") var i området 30-50 um. Solvatene hadde imidlertid en bred partikkelstørrelsesfordeling med en høy andel finkornet materiale på ca. 10 Jim og et høyt innhold med grove korn på ca. 1 mm, og den midlere partikkelstørrelse var i området ca. 100-150 um.

Sammenlignet med kjente solvater og den amorfe form av ML 3000 har polymorf A vesentlige fordeler. På grunn av den krystallinske struktur er polymorf A stabil ved tørking og lagring. Ingen faseoverganger og ingen sekundær aggregering er blitt observert slik som for den amorfe form. Videre har polymorf A høyere renhet fordi ingen forurensninger er innlemmet i lcrystallstrukturen under gjenvinningen.

Polymorf A har et kompakt krystallsystem med et forholdsvis lite overflateareal. Overflatefenomener som elektrostatisk ladning, adhesjon, adsorpsjon etc. forekommer kun i liten utstrekning sammenlignet med amorf ML 3000. Krystall-strukturen krever videre en høy kjemisk stabilitet, mens den amorfe ML 3000 har et høyt overflateareal og er derfor utsatt for forholdsvis alvorlig oksidativ spalting.

Solvatene er ikke stabile ved lagring fordi de avgir løsningsmiddel ved romtemperatur. Den derved forekommende faseovergang til den løsningsmiddelfrie, amorfe form foregår ikke entydig. Under aldringen av solvatene blir det tilbake kaviteter i krystallsystemet. Stoffet vil derfor være utsatt for en forholdsvis alvorlig oksidativ degradering. Under aldringen vil man dessuten få et produkt med en bred partikkel-størrelsesfordeling, og dette har ugunstige innvirkninger på flytegenskapene og den videre bearbeidbarhet.

Med fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen oppnås ML 3000 i utmerket utbytte på minst 70 % ved å starte med forbindelsen som har formel III. Dette betyr en vesentlige forbedring sammenlignet med kjent teknikk. Ifølge eksempel 5C i WO 95/32971 oppnås en forbindelse som er analog med ML 3000 med bare 29 %. Uventet oppnås ML 3000 med høy renhet i en løsningsmiddelfri, krystallinsk form. Konsentrasjonen, bestemt ved titrering med tetrabutylammoniumhydroksid, er 100 %. Konsentrasjonen av tungmetaller er < 10 ppm, og mengden aske er 0 %. Summen av isomerer og derivater av ML 3000 er < 0,2 % (bestemt ved hjelp av HPLC), og konsentrasjonen av gjenværende løsningsmiddel er under 0,2 % (bestemt med "head space"-gasskromatografimetoden).

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen (polymorf A) har vist seg å være en potent syklooksygenase- og/eller lipoksygenaseinhibitor. Den utmerker seg ved en sterk analgetisk virkning og ved en jevn inhiberende virkning på enzymene syklooksygenase

(CO) og lipoksygenase (LO) (IC50LO/IC5oCO ~ 1). Den er derfor anvendelig ved behandlingen av lidelser som følges av en endring i metabolismen av arakidonsyre. Spesielt kan nevnes lidelser av reumatisk type og forhindring av allergisk induserte lidelser. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen er således et effektivt betennelseshemmende, analgetisk, antipyretisk og antiallergisk middel og har antibronkokonstriktoraktivitet og er videre anvendelig for tromboseprofylakse og for profylakse av anafylaktisk og septisk sjokk, og også for behandling av dermatologiske lidelser, så som psoriasis, urticaria, akutt og kronisk eksantem av allergisk og ikke-allergisk opprinnelse. Den er videre anvendelig til behandling av hyperkolesterolemi.

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan administreres enten som en indivi-duell, terapeutisk aktiv forbindelse eller som en blanding med andre terapeutisk aktive forbindelser. Den kan administreres som sådan, men administreres i allmennhet i form av et farmasøytisk preparat, dvs. en blanding av den aktive forbindelse og farmasøytisk akseptable eksipienser, spesielt bærere eller fortynningsmidler og/eller additiver. Forbindelsen eller preparatet kan administreres enterisk, f.eks. oralt eller rektalt, eller parenteralt, f.eks. subkutant, intravenøst eller intramuskulært, men de gis fortrinnsvis i orale doseringsformer.

Typen farmasøytisk preparat og farmasøytisk bærer eller fortynningsmiddel avhenger av den ønskede type administrering. Orale preparater kan foreligge f.eks. som

tabletter eller kapsler, og de kan inneholde vanlige eksipienser, så som bindemidler (f.eks. sirup, akasie, gelatin, sorbitol, tragant eller polyvinylpyrrolidon), fyllstoffer (f.eks. laktose, sukker, maisstivelse, kalsiumfosfat, sorbitol eller glysin), smøremidler (f.eks. magnesiumstearat, talkum, polyetylenglykol eller silika), desintegrerende midler (f.eks. stivelse) eller fuktemidler (f.eks. natriumlaurylsulfat). Orale, flytende preparater kan foreligge i form av vannbaserte eller oljebaserte suspensjoner, oppløsninger, emulsjoner, siruper, eliksirer eller sprayer etc., og de kan foreligge som et tørt pulver for rekonsti-tuering med vann eller en annen egnet bærer. Flytende preparater av denne typen kan inneholde vanlige additiver, f.eks. suspensjonsmidler, smaksstoffer, fortynningsmidler eller emulgatorer. For parenteral administrasjon kan det benyttes oppløsninger eller suspensjoner med vanlige farmasøytiske bærere.

Behandlingen med forbindelsen ifølge oppfinnelsen finner sted ved å administrere en effektiv mengde av forbindelsen, som regel formulert i henhold til farmasøytisk praksis, til individet som skal behandles, fortrinnsvis et pattedyr, spesielt et menneske. Om en slik behandling er angitt, og i hvilken form den skal finne sted, avhenger av det enkelte tilfellet og er basert på medisinsk undersøkelse (diagnose), tegn, symptomer og/eller dysfunksjoner som foreligger og risikoer for å utvikle spesifikke tegn, symptomer og/eller dysfunksjoner, samt ytterligere faktorer som tas i betraktning.

Som regel utføres behandlingen med en enkelt, daglig administrering eller med gjentatte daglige administreringer, om hensiktsmessig sammen eller vekselvis med andre aktive forbindelser eller preparater som inneholder aktive forbindelser, slik at individet som skal behandles får administrert en daglig dose fra ea. 0,1 mg til ca. 1000 mg, og spesielt fra 0,5 mg til ca. 100 mg, pr. kg kroppsvekt.

De følgende eksempler belyser oppfinnelsen.

DSC-diagrammene og røntgendiffraksjonsspektrene (pulverrefrakto-grammer) angitt i sammenheng med den foreliggende oppfinnelse, ble oppnådd som følger: DSC-analyser ble utført ved å anvende et "TA 4000"-system fra Mettler (målecelle DSC-20, prosessor Tl 1, bedømmelser ved å anvende programmet TA-72). Oppvarmingshastigheten var 5 °C/minutt, i smelteområdet 2 °C/minutt.

Pulverrefraktogrammene ble bestemt ved å anvende et "STOE"-pulverdif-fraksjonssystem med et pulverdiffraktometer fra Stoe, Darmstadt, ved å anvende mono-kromatisk CuKal-stråling.

Eksempel 1

6-( 4- klorfenvn- 2, 2- dimetyl- 7- fenyl- 2, 3- dihvdro- 1 H- pyrrolizin

I en 250 1 reaktor ble det etter tre gangers evakuering og spyling med N2 tilsatt i rekkefølge 4,64 g (190,9 mol) magnesium og 18,8 kg dietyleter. Eteren ble brakt til refluks. Med røreren avslått ble 0,03 kg jod og 0,5 kg (4 mol) benzylklorid tilsatt, hvoretter reaksjonen mellom magnesium og halogenidet startet umiddelbart (avfarging og turbiditet). Med røreren slått på ble det fra et tilførselskar i løpet av 2 timer tilsatt en oppløsning av 23,5 kg (185,6 mol) benzylklorid i 37,8 kg dietyleter, og den gråsvarte blanding reflukserte kraftig. Etter at tilsetningen var ferdig, ble Grignard-løsningen holdt under tilbakeløp i ytterligere 2 timer. Fra et tilførselskar ble det så i løpet av 1,5 time tilsatt en oppløsning av 17,7 kg (134,6 mol) destillert 4-klor-3,3-dimetylbutyronitril i 48,5 kg dietyleter ved tilbakeløpstemperaturen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i ytterligere 2 timer. Dietyleteren ble deretter destillert av fra den blekgrå suspensjonen ved normalt trykk. 54-59 kg av destillatet ble fjernet (nødvendig tid 2 timer), slik at reaksjonsblandingen fortsatt var rørbar.

Til den gjenværende rest ble det tilsatt 106,3 kg toluen. Temperaturen i reaksjonsblandingen var 43 °C. En eter-/toluenblanding ble deretter destillert av inntil en indre temperatur på 85-90 °C var nådd (ca. 36-40 kg destillat).

Den gjenværende rest ble til en tykk, men fortsatt rørbar suspensjon uten skorpe. Denne suspensjonen ble så overført til en reaktor hvor det på forhånd var fylt 76,7 kg is og 38,5 kg 32 %-ig saltsyre. Ved tilsetning økte den indre temperatur i fasene fra 0 °C til 23 °C. pH i vannfasen bør være mellom 0,5 og 1,5 (pH = 1,0). Etter oppvarming av reaktoren til en indre temperatur på 40-45 °C ble fasene kraftig omrørt i ytterligere 1,75-2 timer. De fikk så hvile ved denne temperaturen, og med omrøringen slått av i 10-IS minutter for å oppnå faseseparasjon. Vannfasen som inneholdt produktet, ble skilt fra (147 kg).

Vannfasen ble avkjølt til -8 °C til 0 °C i en ekstraheringsapparatur og deretter gjort basisk med 33,2 kg 24 %-ig ammoniakk, idet tilførselshastigheten for ammoniakken ble regulert slik at den indre temperatur ikke overskred et maksimum på 5 °C.pH var 10,5-11.

Vannfasen som var gjort basisk,.ble grundig omrørt med 106,3 kg dietyleter i 30-40 minutter ved 10-25 °C og fikk så hvile i 25-30 minutter for å oppnå fasesepa-rering. Den klare, svakt gule vannfasen (170 kg) ble skilt fra og kastet. Den klare, gulgrønne eterfasen ble konsentrert fullstendig i vakuum (0,7-0,8 mbar), og det ble oppnådd 95 kg eterdestillat (1,40 timer). Som destillasjonsrest ble det oppnådd 20,6 kg blekgrønn olje, som inneholdt 86,7 % 2-benzyl-4,4-dimetyl-l-pyrrolin. 20,6 kg av residuet (86,7 %-ig), tilsvarende 17,9 kg (95,5 mol) 2-benzyl-4,4-dimetyl-l-pyrrolin, 29,7 kg (127,2 mol, 1,33 ekv.) ©-brom-4-kloracetofenon og 226,6 kg metanol ble fylt i en reaktor (500 ml). Etter tilsetning av 12,7 kg (151,2 mol, 1,58 ekv.) natriumhydrogenkarbonat ble blandingen omrørt i fravær av lys ved 17-24 °C, og det ble dannet en beige suspensjon. Reaksjonen fikk pågå inntil restinnholdet med pyrrolinforbindelse i blandingen var < 5 %. Etter 17 timer ble det tatt en prøve og testet med hensyn til innhold av pyrrolinforbindelse ved hjelp av gasskromatografi. Analysen viste en konsentrasjon på 2 %. Suspensjonen ble så sentrifugert ved en indre temperatur på 18-22 °C, og det faste stoff oppnådd ved sentrifugering ble vasket ut ved anvendelse av 14,4 kg metanol i til porsjoner. Det fortsatt fuktige, svakt gule produkt veide 25,8 kg.

Det fortsatt fuktige råprodukt (25,8 kg) ble suspendert i 150 kg vann og deretter varmet til en indre temperatur på 50-60 °C i løpet av 15 minutter og omrørt ved denne temperaturen i 40 minutter. Suspensjonen avkjølt til 40 °C (40 minutter) ble sentrifugert, og det blekgule, krystallinske, faste stoff oppnådd ved sentrifugeringen ble deretter vasket med 27 kg vann i til porsjoner. Produktet ble tørket i vakuum ved 50-60 °C i 12-24 timer. Det ble oppnådd 18,6 kg 6-(4-klorfenyl)-2,2-dimetyl-7-fenyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizin, som inneholdt 0,33 % aske og hadde et isomerinnhold av (5-(4-klorfenyl)-2,2-dimetyl-7-fenyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizin) på 1,0 %.

Eksempel 2 .. 6-( 4- klorfenvl)- 2, 2- dimetvl- 7- fenvl- 2, 3- dihvdro- lH- pvrrolizin- 5- vleddiksvre

I en 250 1 reaktor ble det etter tre gangers evakuering og spyling med N2 fylt 11,5 kg (35,7 mol) 6-(4-klorfenyl)-2,2-dimetyl-7-fenyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizin i 60 kg tetrahydrofuran (THF). Den gulfargede oppløsning ble avkjølt til 10-15 °C under en 0,5 bar nitrogentilførsel (N2). Fra et tilførselskar ble det deretter under N2 i løpet av 35 minutter dosert inn 6,8 kg (54,7 mol) oksalylklorid, slik at den indre temperatur ikke overskred 20 °C.

Etter at tilsetningen var ferdig, ble den nå mørkegrønne, tynne suspensjon omrørt ved en indre temperatur på 18-25 °C i 20-30 minutter.

I en 5001 reaktor ble det fylt 18 kg isflak. Den varme suspensjon (25 °C) ble tilsatt til isen i løpet av 5 minutter, slik at den indre temperatur i blandingen ikke overskred 20 °C.

Reaksjonsblandingen ble omrørt ved en indre temperatur på 25-35 °C i ytterligere 10-20 minutter. Den fortsatt grønne oppløsning ble fortynnet med 62,2 kg dietylenglykol ved 25-35 °C. Fra et tilførselskar ble det så tilsatt 14,9 kg (298 mol) hydrazinhydrat i løpet av 10-15 minutter. Den indre temperatur økte til høyst 40-45 °C. Ved å øke temperaturen trinnvis i løpet av 1,5 time ble den nå beigefargede suspensjon oppvarmet til en indre temperatur på 70-75 °C, og THF ble avdestillert. Inntil det var nådd en indre temperatur på 75 °C var det samlet opp 45,4 kg THF-destillat.

Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 50-55 °C og i løpet av 45 minutter behandlet med totalt 26,4 kg kaliumhydroksidflak (KOH) fordelt på 8-10 porsjoner. Den indre temperatur steg til 65-70 °C allerede med de første 5 kg KOH, og den opprinnelig tykke suspensjon skiftet farge til gult, ble lettflytende og det oppstod raskt et svakt tilbakeløp.

Denne suspensjon ble nå med en temperaturstigning på 15 °C varmet til 90 °C. Fra 85 °C startet en svak skumming, og suspensjonen tyknet. Med en temperatur-økning på 2 °C/time ble den indre temperatur nå økt videre til 102 °C, og samtidig ble nitrogen blåst gjennom reaksjonsblandingen gjennom et dypperør og ved en økt rører-hastighet. Som følge av sterk skumming og i tillegg utvikling av gass økte volumet av innholdet i reaktoren til det dobbelte. Om nødvendig ble reaksjonstemperaturen senket ved kjøling. Ved en indre temperatur på 100-105 °C begynte skummet å kollapse, og det ble dannet en rødbrun, tynn suspensjon som så ble oppvarmet videre med en oppvarm-ingshastighet på 15 °C/time til en indre temperatur på 140-145 °C. Ved for sterk skumming ble reaksjonstemperaturen hurtig senket ved kjøling. Samtidig ble det samlet opp flere vandige destillater på totalt 44 kg.

Satsen ble holdt ved 120-145 °C i 2-2,5 timer. Reaktortemperaturen ble så senket til 30-40 °C, og det ble tilsatt 74,7 kg vann og 56,7 kg dietyleter. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 10-15 minutter ved en indre temperatur på 30-33 °C, hvoretter fasene fikk komme til ro. Det resulterende 3-fasesystem ble separert. Den nederste, sterkt basiske vannfase veide 154,9 kg og var fargeløs og bare svakt turbid. Den ble fjernet som avløpsvann. Den midterste gulfargede, turbide fase med oljeaktig konsistens veide 29,6 kg og inneholdt hovedmengden av produktet i form av kaliumsalt. Den øverste klare, gulfargede eterfase ble i en ekstraheringsapparatur omrørt kraftig med 10 kg vann i 10 minutter ved en indre temperatur på 30 °C. 10 minutter etter at røringen var stanset, ble vannfasen skilt fra. Den midterste fase (29,6 kg) og den vandige ekstrakt av eterfasen

(10,9 kg) ble i en ekstraheringsapparatur blandet med 126,2 kg dietyleter og 59,7 kg vann, og blandingen ble avkjølt til en indre temperatur på 0-5 °C.

Ved hjelp av et tilførselskar ble en blanding av 6,0 kg 32,5 %-ig saltsyre og 6,0 kg vann dosert inn i løpet av 15 minutter, slik at en maksimal indre temperatur på 10 °C ikke ble overskredet og en pH på 1-2 ble nådd. Dersom denne pH ikke ble nådd, ble det tilsatt ytterligere 0,2 kg 32,5 %-ig saltsyre i blanding med 0,2 kg vann. Etter at denne pH var nådd, ble fasene grundig omrørt i ytterligere 5-10 minutter, og med omrøringen avslått fikk de hvile i 10-20 minutter for faseseparasjon.

Den HCl-sure vannfase ble fjernet. Eterfasen ble igjen behandlet med en blanding av 9,5 kg saltsyre og 19 kg vann via tilførselskaret og grundig omrørt ved en indre temperatur som ikke overskred 10 °C i 5-10 minutter. Fasene ble separert, og HC1-behandlingen ble om ønsket gjentatt opptil tre ganger.

Eterfasen ble så behandlet med 30 kg demineralisert vann, grundig omrørt i 10-20 minutter og varmet til 15-20 °C. Fasene ble separert og ekstraheringen gjentatt.

Eterfasen vasket fri for spor av syre ble behandlet med 6,5 kg vannfritt magnesiumsulfat og 0,4 kg aktivt kull ("Acticarbon 2S") som var suspendert i 1 kg dietyleter, og omrørt ved 18 °C i 30-45 minutter. Suspensjonen ble filtrert klar gjennom et trykkfilter belagt med 0,5 kg filtreringshjelpemiddel ("Cell Flock") i en destillasjons-apparatur. Filteret.bg apparaturen ble skylt med 8 kg dietyleter.

Det ble tilsatt 95,6 kg n-heptan til eterfasen, og eteren ble ved en indre temperatur på 15-20 °C destillert av under vakuum. Etter at eteren var destillert av, ble den dannede krystallsuspensjon avkjølt til en indre temperatur på 13-18 °C og omrørt ved denne temperaturen i 0,5-1,5 timer, hvoretter krystallene ble fjernet ved sentrifugering. Det oppnådde fuktige produkt ble vasket med 23,0 kg n-heptan i til porsjoner. Det fuktige produktet ble tørket over natten i en vakuumtørkeovn ved 50-60 °C, og om ønsket malt. Det ble oppnådd 10,5 kg (77,2 %) ML 3000.

Beskrivelse av produktet

Produktet hadde en svakt gulaktig til elfenbensfarget farge. Oppløsningen i tetrahydrofuran var fargeløs (Y7) og klar. Smeltepunktet bestemt med DSC-metoden (under andre betingelser enn angitt ovenfor) var 157 °C. En andre bestemmelse av smeltepunktet under betingelsene angitt ovenfor, ga DSC-diagrammet vist på figur 1.

IR-spekteret og pulverrefraktogrammet er vist på figurer 2 og 3. Gitter-avstandene (d-verdier) var som følger (alle topper opp til 2 © = 34 ble tatt i betraktning):

Innholdet bestemt ved titrering med tetrabutylammoniumhydroksid var 100,9 %.

Eksempel 3

Fremstilling av pol<y>morf A av 6-( 4- klorfenvl)- 2t2- dimetvl- 7- fenvl- 2, 3- dihvdro- lH-pvrrolizin- 5- vleddiksvre ved krystallisasjon fra dietvleter/ svkloheksan

Den vannfuktige rå 6-(4-klorfenyl)-2,2-dimetyl-7-fenyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizin-5-yleddiksyre (500 g) ble fullstendig oppløst i dietyleter (13 1) under omrøring ved forhøyet temperatur (40-50 °C), filtrert gjennom aluminiumoksid, A1203, og løsningsmidlet ble fjernet fra filtratet. Råkrystallrfaksjonen oppnådd som en gjenværende rest ble suspendert i sykloheksan (3,61) og digerert varmt. Etter avkjøling til romtemperatur ble krystallene filtrert fra, vasket med kaldt sykloheksan, deretter med kald metanol og så tørket ved 50-60 °C i flere timer. Det ble oppnådd 470 g (73 % av utgangs-forbindelsene) polymorf A av 6-(4-klorfenyl)-2,2-dimetyl-7-fenyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizin-5-yleddiksyre med 99,69 % renhet.

Eksempel 4

Fremstilling av 6-( 4- klorfenylV2. 2- dimetvl- 7- fenvl- 2. 3- dihvdro- lH- pvrrolizin- 5- yl-eddiksvre- 1/ 2 et<y>lacetat ( polymorf C)

Denrå6-(4-klorfenyl)-2,2-dimetyl-7-fenyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizin-5-yl-eddiksyre (33 kg) suspendert i etylacetat (1151) ved forhøyet temperatur (40-50 °C) ble brakt i oppløsning under tilbakeløp. Den nå klare oppløsning ble filtrert gjennom en oppvarmet filtertrakt og så under omrøring avkjølt med en kjølehastighet på 0,5

°C/minutt til 15-20 °C i løpet av 2-2,5 timer. Med omrøringen slått av i 20 minutter fikk krystallene falle ut ved denne temperatur, og de ble sentrifugert og vasket med kald etylacetat (331). Etylacetatinnholdet i friskt fremstilte krystallrfaksjoner etter klemming og lufttørking ble bestemt ved hjelp av 1H-NMR (CDC13) Den forventede teoretiske verdi på 10,38 vekt% for 2:l-solvatet (hemisolvat) ble tilnærmet oppnådd. Mellom integralet over resonanslinjen for acetylmetylgruppen i etylacetatet (d = 2,04, 3 H) og integralet over resonanslinjen for metylengruppen i ML 3000 ved d (ppm) = 2,85 (2 H)

var det et numerisk forhold på 3:4, som forventet for hemisolvatet.

DSC-diagrammet, IR-spekteret og pulverrefraktogrammet er vist på figurer

4, 5 og 6.

Eksempel 5

Fremstilling av 6-( 4- klorfenvlV2. 2- dimetvl- 7- fenvl- 2, 3- dihvd^ o- lH- pvrrolzin- 5- vl-eddiksyre- dietvleter ( polymorf E)

6<4-klorfenyl)-2,2-dimetyl-7-fenyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizin-5-yl-eddiksyre (2 g) ble fullstendig oppløst i dietyleter (36 ml) under tilbakeløp. Under utelukkelse av lys ble oppløsningen sakte avkjølt til romtemperatur i løpet av 7 timer. Ved å senke temperaturen videre til 0 °C fant det sted dannelse av krystaller fira 15 °C. For å oppnå krystallvekst ble oppløsningen lagret ved 0 °C i 2 dager, deretter ble modervæsken dekantert fra krystallene.

Dietyletérinnholdet i friskt fremstilte krystaller etter dekantering og luft-tørking ble bestemt ved hjelp av 1H-NMR (CDC13). Den forventede teoretiske verdi på

8,87 vekt% for 2:l-solvatet (hemisolvat) ble omtrentlig oppnådd. Mellom integralet over tripletten for etylmetylgruppene i dietyleteren (5 = 1,21, 6 H) og integralet over resonanslinjen for den geminale dimetylgruppe i ML 3000 (8 = 1,29, 6 H) ble det for hemisolvatet oppnådd det forventede numeriske forhold på 1:2.

DSC-diagrammet, IR-spekteret og pulverrefraktogrammet er vist på figurer 7,8 og 9.

Eksempel 6

Fremstillin<g> av enkeltkrystaller av polymorf E

6-(4-klorfenyl)-2,2-dimetyl-7-fenyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizin-5-yleddik-syre (250 mg) ble oppløst i dietyleter (5 ml) med tilsetning av 1,4-diklorbenzen (0,5 ml). Under utelukkelse av lys ble løsningen i 1 time kjølt ved 4 °C, deretter avkjølt til -25 °C. I løpet av én dag krystalliserte stoffet i form av store, velformede, fargeløs staver.

Eksempel 7

Fremstilling av polymorf A av 6-( 4- klorfenyl)- 2, 2- dimetvl- 7- fenvl- 2. 3- dihvdro- lH-pyrrolizin- 5- vleddiksyre ved kr<y>stalliserin<g> fra metyl- tert.- butyleter ( MTBVn- heptan

I en 100 ml tohalskolbe utstyrt med tilbakeløpskjøler og magnetrørerstav, og innpakket i aluminiumfolie for beskyttelse mot innfallende lys, ble ML 3000 (1 g) suspendert i metyl-tert-butyleter (14 ml) og under oppvarming til koketemperatur under argonatmosfære (1,2 atm) oppløst fullstendig. Etter omrøring (200 rpm) og med tilbakeløp i 15 minutter ble n-heptan tilsatt til den klare oppløsningen inntil den begynte å bli turbid (30 ml), deretter ble det under betingelser med varme tilsatt mer n-heptan (40 ml) inntil det ble dannet en suspensjon (65 °C), som så under omrøring fikk avkjøles til romtemperatur. Etter 3 timer ble suspensjonen lagret i et kjøleskap ved 4 °C i ytterligere 15 timer. Krystallene ble filtrert fra modervæsken med suging gjennom et G4-glassinter-filter ved å.anvende svakt vakuum (500 mbar). Krystallkaken ble resuspendert (5 ganger) i n-heptan (10 ml) og suget tørr (1 minutt), og deretter uten ytterligere tørking lagret i en forseglet glassbeholder. Utbyttet av krystaller var 81 %, og de hadde en ren, hvit farge. Krystallene viste pulverrefraktogrammet for ren polymorf A.

Claims (22)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel Ikarakterisert ved at forbindelsen med formel III omsettes med oksalylklorid, og det oppnådde produkt behandles med hydrazin og et alkalimetallhydroksid i vannfasen ved 120-180 °C i nærvær av en alifatisk mono- eller dialkohol som har kokepunkt på minst 140 °C, og etter at behandlingen er ferdig, blir det ved tilsetning av en eter dannet et 3-fasesystem, og forbindelsen med formel I oppnås ved å surgjøre den midterste fase.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor det som eter anvendes dietyleter, metyl-t-butyleter eller tetrahydrofuran.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, hvor behandlingen med hydrazin og alkalimetallhydroksidet utføres i nærvær av etylenglykol, etylenglykolmonometyleter eller dietylenglykol.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, hvor behandlingen med hydrazin og alkalimetallhydroksidet utføres i nærvær av dietylenglykol.

5. Fremgangsmåte ifølge kravene 1-4, hvor produktet oppnådd ved omsetningen med oksalylklorid først behandles med hydrazin og deretter med alkalimetallhydroksid.

6. Fremgangsmåte ifølge krav S, hvor behandlingen med alkalimetallhydroksidet utføres ved en temperatur i området 120-180 °C.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, hvor bestanddelene som er flyktige ved behandlingstemperaturen fjernes minst delvis under behandlingen.

8. Fremgangsmåte ifølge kravene 1-7, hvor den midterste fase behandles med en blanding av vann og en eter som ikke er blandbar med vann, før surgjøringen.

9. sFremgangsmåte ifølge krav 8, hvor det ønskede produkt oppnås fra eterfasen ved å tilsette til eterfasen et alifatisk eller sykloalifatisk hydrokarbon som har høyere kokepunkt enn eteren.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 8 eller 9, hvor minst en del av eteren destilleres av for å oppnå det ønskede produkt.

11. Fremgangsmåte ifølge kravene 1-10, hvor fremstillingen av forbindelsen med formel III skjer ved å omsette 2-benzyl-4,4-dimetyl-l-pyrrolin med et ©-halogen-4-kloracetofenon i et polart, organisk løsningsmiddel i nærvær av et alkalimetallhydro-genkarbonat og/eller et alkalimetallkarbonat i fast form.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, hvor det som polart, organisk løsningsmiddel anvendes metanol.

13. Fremgangsmåte ifølge krav 11 eller 12, hvor omsetningen utføres i nærvær av fast natriumhydrogenkarbonat.

14. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel II

15. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel I hvor forbindelsen i krystallinsk form har en enkelt endoterm i DSC-diagrammet og denne er i området 155-170 °C.

16. Forbindelse ifølge krav 15, hvor forbindelsen har følgende signifikante topper i IR-spekteret (bølgetall, cm"<1>): 1706,1601,1536,1487,1463,1450,1441,1413, 1395, 1383, 1369, 1293, 1219, 1177, 1099, 1013, 836, 765,698.

17. Forbindelse ifølge krav 15 eller 16, hvor forbindelsen i det vesentlige har IR-spekteret vist på figur 2.

18. Forbindelse ifølge kravene 15-17, hvor forbindelsen har de følgende karakteristiske d-verdier (gitteravstand) i røntgendiffraksjonsdiagrammet: 11,9,4,2 og 4,0.

19. Forbindelse ifølge krav 18, hvor forbindelsen har følgende d-verdier: 11,9, 8,2,7,9,6,4, 5,9, 5,8, 5,6, 5,3, 5,0,4,9,4,7,4,5,4,4,4,3, 4,2,4,05,4,0,3,9,3,7, 3,6,3,55, 3,5,3,4, 3,3, 3,25, 3,2, 3,1,2,95,2,9,2,85,2,8, 2,75,2,7,2,65,2,6.

20. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter forbindelsen ifølge kravene 15-19, om hensiktsmessig sammen med vanlige eksipienser.

21. Anvendelse av forbindelsene ifølge kravene 15-19, til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av lidelser av reumatisk type.

22. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene ifølge kravene 15-19, karakterisert ved at det til en eterløsning av forbindelsen med formel I tilsettes et alifatisk eller sykloalifatisk hydrokarbon som koker høyere enn eteren, og eventuelt blir eteren minst delvis fjernet ved destillasjon, og forbindelsen med formel I oppnås.