NO321985B1 - Dihydropyrimidinforbindelser, fremgangsmater for fremstilling av slike, samt fremgangsmate for fremstilling av farmasoytiske preparater og anvendelse av forbindelsene i farmasoytiske preparater for behandling av virussykdommer, saerlig hepatitt B - Google Patents

Dihydropyrimidinforbindelser, fremgangsmater for fremstilling av slike, samt fremgangsmate for fremstilling av farmasoytiske preparater og anvendelse av forbindelsene i farmasoytiske preparater for behandling av virussykdommer, saerlig hepatitt B Download PDF

Info

Publication number
NO321985B1
NO321985B1 NO20005215A NO20005215A NO321985B1 NO 321985 B1 NO321985 B1 NO 321985B1 NO 20005215 A NO20005215 A NO 20005215A NO 20005215 A NO20005215 A NO 20005215A NO 321985 B1 NO321985 B1 NO 321985B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
general formula
compounds
alkyl
amino
differently
Prior art date
Application number
NO20005215A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20005215D0 (no
NO20005215L (no
Inventor
Arnold Paessens
Juergen Stoltefuss
Siegfried Goldmann
Thomas Kramer
Ulrich Niewohner
Karl-Heinz Schlemmer
Olaf Weber
Erwin Graef
Stefan Lottmann
Kark Deres
Jorn Stolting
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of NO20005215D0 publication Critical patent/NO20005215D0/no
Publication of NO20005215L publication Critical patent/NO20005215L/no
Publication of NO321985B1 publication Critical patent/NO321985B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye dihydropyrimidmforbindelser, fremgangsmåter for fremstilling derav samt deres anvendelse som farmasøytiske preparater og særlig ved behandling og profylakse av hepatitt B.
Fra EP 103 796 A2 er det allerede kjent dihydropyrimidiner med en kretsløppåvirkende virkning.
Foreliggende oppfinnelse angår nye dihydropyrimidinforbindelser med den generelle formel (I)
henholdsvis den isomere form (Ia)
der
R<1> betyr fenyl,
eller
hvorved fenylgrupper eventuelt kan være substituert med en eller flere, like eller forskjellige substituenter valgt fra gruppen halogen, amino, trifluormetyl, nitro, cyano, trifluormetoksy, karboksyl, hydroksyl, (Ci-Cé)-alkoksy, (Ci-Ce)-alkoksykarbonyl og (Ci-Cy-alkyl,
R<2> betyr en rest med formelen -XR<12>
der
X betyr en binding eller oksygen,
R1<2> betyr en rett, forgrenet, mettet eller umettet (Ci-C8)-hydrokarbonrest,
som eventuelt er substituert med en aryl (Ce-Cio) oksygruppe,
R<3> betyr, amino, C] -Cg-alkylrest eller C3-C6-cykloalkyl,
R<4> betyr hydrogen,
R<5> betyr pyridyl som er substituert opp til 3 ganger, likt eller forskjellig, med halogen, hydroksy, cyano, trifluormetyl, (Ci-CeJ-alkoksy, (Ci-Ce)-alkyl, (d-C6)-alkyltio, karbalkoksy, (Ci-Cé)-acyloksy, amino, nitro, mono- eller (Ci-Cé)-dialkylamino,
samt deres salter.
Cykloalkyl med 3 til 6 karbonatomer henholdsvis (C3-Cfi)-cykloalkyl betyr innenfor oppfinnelsens ramme cyklopropyl, cyklopentyl, cyklobutyl eller cykloheksyl. Foretrukket er cyklopentyl eller cykloheksyl.
Aryl betyr generelt en aromatisk rest med 6 til 10 karbonatomer. Foretrukne arylrester er fenyl og naftyl.
(Ci-Cti)-alkyl betyr innenfor rammen av oppfinnelsen en rett eller forgrenet alkylrest med 1 til 6 karbonatomer. Eksempler er metyl, etyl, propyl, isopropyl, tert.butyl, n-pentyl og n-heksyl.
Foretrukket er en rett eller forgrenet alkylrest med 1 til 4 karbonatomer.
(C2-C6)-alkenyl betyr innenfor rammen av oppfinnelsen en rett eller forgrenet alkenylrest med 2 til 6 karbonatomer. Foretrukket er en rett eller forgrenet alkenylrest med 3 til 5 karbonatomer. Eksempler er etenyl, propenyl, alkyl, n-pentenyl og n-heksenyl.
(Ci-C6)-alkoksy betyr innenfor rammen av oppfinnelsen en rett eller forgrenet alkoksyrest med 1 til 6 karbonatomer. Foretrukket er en rett eller forgrenet alkoksyrest med 1 til 4 karbonatomer. Som eksempler skal nevnes metoksy, etoksy og propoksy.
(Ci-C6)-alkyltio betyr innenfor rammen av oppfinnelsen en rett eller forgrenet alkyltiorest med 1 til 6 karbonatomer. Foretrukket er en rett eller forgrenet alkyltiorest med 1 til 4 karbonatomer. Eksempler er metyltio, etyltio og propyltio.
(Ci-C6)-alkoksykarbonyl betyr innenfor rammen av oppfinnelsen en rett eller forgrenet alkoksykarbonylrest med 1 til 6 karbonatomer. Foretrukket er en rett eller forgrenet alkoksykarbonylrest med 1 til 4 karbonatomer. Som eksempler skal nevnes metoksykarbonyl, etoksykarbonyl og propoksykarbonyl.
En rett, forgrenet eller cyklisk, mettet eller umettet (Ct-C8>hydrokarbonrest omfatter f.eks. de ovenfor beskrevne (Ci-C6>alkyl, (C2-C6)-alkenyl eller (C3-C6>cykloalkyl, fortrinnsvis (Ci-Ce)-alkyl.
Oppfinnelsens forbindelser kan foreligge i stereoisomere former som enten forholder seg til hverandre som bilde og speilbilde (enantiomerer) eller som ikke forholder seg til hverandre som bilde og speilbilde (diastereomerer). Oppfinnelsen angår både enantiomerene og diastereomerene og deres blandinger. Racemformene kan på samme måte som diastereomerene på i og for seg kjent måte separeres i de stereoisomere enhetlige bestanddeler.
Siden R<4> er hydrogen, foreligger isomerene (I) og (Ia) i tautomer likevekt:
Oppfinnelsens stoffer kan også foreligge som salter. Innenfor rammen av oppfinnelsen foretrekkes fysiologisk godtagbare salter.
Fysiologisk godtagbare salter kan være salter av oppfinnelsens forbindelser med uorganiske eller organiske syrer. Foretrukket er salter med uorganiske syrer som saltsyre, bromhydrogensyre, fosforsyre eller svovelsyre, eller salter med organiske karboksyl- eller sulfonsyrer som eddik-, malein-, fumar-, eple-, sitron-, vin-, melke-, benzo-, metansulfon-, etansulfon-, fenylsulfon-, toluensulfon- eller naftalindisulfonsyre.
Fysiologisk godtagbare salter kan også være metall- eller ammoniumsalter av oppfinnelsens forbindelser. Særlig foretrukket er f.eks. natrium-, kalium-, magnesium-eller kalsiumsalter samt ammoniumsalter som avledes fra ammoniakk, eller organiske aminer som etylamin, di- henholdsvis trietylamin, di- henholdsvis trietanolamin, dicykloheksylamin, dimetylaminoetanol, arginin, lysin, etylendiamin eller 2-fenyletylamin.
Foretrukket er oppfinnelsens forbindelser med den generelle formel (I) henholdsvis (Ia)
der
R<1> betyr fenyl,
eller
hvorved fenylgrupper eventuelt er substituert en eller to ganger, likt eller forskjellig, med substituenter valgt fra gruppen halogen, trifluormetyl, nitro, metyl, cyano, trifluormetoksy, amino, hydroksy, karboksyl og metoksykarbonyl.
R<2> betyr en rest med formelen -XR<12>
der
X er en binding eller et oksygenatom,
R12 betyr (Ci-C4)-alkenyl eller (Ci-C*)-alkyl,
R<3> betyr amino eller cyklopropyl eller (Ci-GO-alkyl,
R<4> betyr hydrogen,
R<5> betyr pyridyl som er substituert opptil to ganger lik eller forskjellig med fluor,
klor, brom, (Ci-C4)-alkoksy eller (Ci-CU)-alkyl,
samt salter derav.
Spesielt foretrukket er oppfinnelsens forbindelser med den generelle formelen (I) henholdsvis (Ia), kjennetegnet ved at
R<1> betyr fenyl,
eller
hvorved fenylgrupper eventuelt er substituert opptil to ganger, likt eller forskjellig, med substituenter valgt fra gruppen fluor, klor, brom, jod, hydroksy, trifluormetyl, nitro, metyl, cyano, amino, trifluormetoksy, carboksyl, metoksykarbonyl,
R<2> betyr en rest med formelen -XR<12>
der
X betyr en binding eller et oksygenatom,
R<12> betyr (Ci-C3)-alkenyl, eller (C|-C4)-alkyl,
R<3> betyr amino eller (Ci-CO-alkyl,
R<4> betyr hydrogen,
R<5> betyr pyridyl som er substituert opptil to ganger, likt eller forskjellig, med fluor,
klor, (C]-C3)-alkoksy eller (CrC3)-alkyl,
samt salter derav.
Ennå mer foretrukket er oppfinnelsens forbindelser med den generelle formel (I) eller (Ia) der R<5> betyr 2-pyridyl som kan være substituert med 1 til 2 fluoratomer.
Likeledes helt spesielt foretrukket er oppfinnelsens forbindelser med de generelle formlene (I) henholdsvis (Ia) som angitt i Tabell A:
Spesielt foretrukket er de følgende forbindelsene:
Oppfinnelsens angår videre en fremgangsmåte for fremstilling forbindelsene ifølge oppfinnelsen, kjennetegnet ved at man
[A] Omsetter aldehyder med den generelle formel (ET)
hvori
R1 har den ovenfor angitte betydningen,
Med amidiner eller deres hydroklorider med formel (III)
hvori
R<5> har den ovenfor angitte betydningen,
og forbindelser med den generelle formel (IV)
der
R<2> og R<3> har den ovenfor angitte betydningen,
eventuelt i nærvær av inerte, organiske oppløsningsmidler, med eller uten base-henholdsvis syretilsetning,
eller
[B] omsetter forbindelser med den generelle formel (V)
der
R<1>, R<2> og R<3> har den ovenfor angitte betydning,
med amidiner med den generelle formel (III)
der
R<5> har den ovenfor angitte betydning,
eventuelt i nærvær av inerte, organiske oppløsningsmidler, ved temperaturer mellom 20 og 150°C med eller uten base- eller syretilsetning,
eller
[C] omsetter aldehyder med den generelle formel (II)
der
R<1> har den ovenfor angitte betydning,
med forbindelser med den generelle formel (VI)
der
R<2> og R<3> har den ovenfor angitte betydning,
og amidiner med den generelle formel (III) som beskrevet ovenfor,
eller
[D] omsetter aldehyder med den generelle formel (II) med forbindelser med den generelle formel (IV) og iminoeter med den generelle formel (VII)
der
R<5> har den ovenfor angitte betydning
og
R<1> betyr (C]-C4)-alkyl,
i nærvær av ammoniumsalter.
Oppfinnelsens fremgangsmåte kan f.eks. illustreres ved det følgende formelskjema:
For alle fremgangsmåtevarianter A, B, C og D kan man som oppløsningsmiddel benytte alle inerte oppløsningsmidler. Til disse hører fortrinnsvis alkoholer som etanol, metanol eller isopropanol, etere som dioksan, dietyleter, tetrahydromran, glykolmonometyleter eller glykoldimetyleter eller iseddik, dimetylformamid, dimetylsulfoksid, acetomtril, pyridin og heksametylfosforsyretriamid.
Reaksjonstemperaturene kan varieres innen et stort område. Generelt arbeider man mellom 20 og 150°C, fortrinnsvis dog ved det angjeldende oppløsningsmiddels koketemperatur.
Omsetningen kan gjennomføres ved normaltrykk, men også ved forhøyet trykk. Generelt arbeider man under normaltrykk.
Omsetningen kan gjennomføres med eller uten base- henholdsvis syretilsetning, det har imidlertid vist seg at en omsetning innenfor oppfinnelsens ramme fortrinnsvis skjer i nærvær av svakere syrer som eddiksyre eller maursyre.
De som utgangsstoffer anvendte aldehyder med den generelle formel (II) er kjente eller kan fremstilles i hehold til litteraturkjente metoder [se T.D. Harris og G.P. Roth, J.Org.Chem. 44,146 (1979), Deutsche Offenlegungsschrift 2 165 260, Juli 1992, Deutsche Offenlegungschrift 2 401 665, juli 1994, Miljano et al., Chem. Abstr. 59,
(1963), 13 929 c, E. Adler og H.-D. Becker, Chem. Scand. 15,849 (1961), E.P. Papadopoulos, M. Mardin og Ch. Issidordis, J. Org. Chem. Soc. 78,2543 (1956)].
De som utgangsstoffer anvendte yliden-p-ketoestere med formel (V) kan fremstilles i henhold til litteraturkjente metoder, se G. Jones i 'The Knoevenagel Condensation" i Organic Reactions, vol. XV, 204 ff. (1967).
De som utgangsstoffer anvendte enamiokarboksylsyreestere med formel (VI) og de iminoeterene med den generelle formel (VII) er kjente eller kan fremstilles i henhold til letterarurkjente metoder, se S.A. GHckman and A.C. Cope, J.Am.Chem. Soc. 67,1017
(1945).
De som utgangsstoffer anvendte fl-ketokarboksylsyreestere med den generelle formel (IV) er kjente eller kan fremstilles i henhold til litteraturkjente metoder, se f.eks. D. Borrmann, "Umsetzung von Diketen mit Alkoholen, Phenolen und Marcaptanen", i Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", vol. VII/4,230 ff (1968); Y. Oikawa, K. Sugano og O. Yonemitsu, J.Org.Chem. 43,2087 (1978).
Forbindelsene med den generelle formel (Ul) er delvist kjente eller, i det tilfellet R<5 >betyr difluorert pyridyl, nye, og kan fremstilles idet forbindelser med formel (VITJ)
der
R<5> er som angitt ovenfor,
som vanlig omsettes via iminoeter og deretter med ammoniumklorid i metanol, se til dette W.K. Fife, Heterocycles 22,93 - 96 (1984); T. Sakamoto, S. Kaneda, S. Nishimura, H. Yamanaka, Chem. Pharm. Bull. 33,565 - 571 (1986) eller andre litteraturkjente fremgangsmåter som f.eks. Garigipati, Tetrahedron Lett. 1990, s. 1969-1972, Boere et al., J. Organomet Chem. 1987,331,161, Caton et al., J. Chem. Soc. 1967,1204.
Alle fremgangsmåtetrinnene gjennomføres ved normaltrykk og i et temperaturområde fra 0 til 130°C, fortrinnsvis 20 til 100°C.
Forbindelsene med formel (VITJ) er i og for seg kjente eller de kan fremstilles ved kjente metoder, analogt Eksempel I og II, idet pyridiner med den generelle formel (DC)
der hydrogen står orto til hydrogen eller nitrogen og der R<5> har den ovenfor angitte betydningen, først omsettes ved 50 til 150<e>C og fortrinnsvis ved 100°C i H202/iseddik til de tilsvarende N-oksider og i tilknytning til dette gjennomfører en omsetning med trimetylsilylcyanid (TMSCN) i henhold til litteraturkjente metoder, i det ovenfor nevnte angitte oppløsningsmidler og fortrinnsvis acetonitril, THF, toluen ved romtemperatur eller ved tilbakeløpstemperatur, eventuelt under tilsetning av baser som trietylamin eller
DBU,
eller idet forbindelser med formel (X)
Der Y og Z angir de under R<5> angitte substitusjonsrester av pyridylringen, bytter ut klor mot cyanid ved hjelp av cyanider eller kaliumcyanid eller kobbercyanid,
eller, i det tilfellet Rs er difluorpyridyl, omsetter forbindelser med formel (XI)
Der Y<*> og Z<*> er like eller forskjellige og klor eller brom, med alkali- henholdsvis ammoniumfluorid, fortrinnsvis kaliumfluorid, i henhold til litteraturkjente metoder, i polare oppløsningsmidler som polyglykoler og deres etere, DMSO eller sulfolan, eventuelt under tilsetning av faseoverføringskatalysatorer innenfor rammen av en halogen-fluor-utbyttingsreaksjon.
Fremgangsmåten ovenfor illustreres når det gjelder 3,5-difluorpyridylforbindelsene ved det følgende reaksjonsskjema:
Den antivirale virkning for oppfinnelsens forbindelser er undersøkt i tilknytning til de av Seils et al. (M.A. Seils, M.-L.Chen, and G. Acs (19S7) Proe. Nati. Acad. Sei. 84, 1005 -1009) og Korba et al. (B.E. Korba and J.L. Gerin (1992) Antiviral Research 19, 55-70) beskrevne metoder.
De antivirale prøver ble gjennomført i 96 brønners mikrotiterplater. Den første vertikale rekke av platene inneholdt kun vekstmedium og HepG2.2.15-celler. Disse tjente som viruskontroll.
Stamoppløsninger av testforbindelsen (50 mM) ble først oppløst i DMSO, ytterligere fortynninger ble foretatt i vekstmedium med HepG2.2.15. Oppfinnelsens forbindelser ble som regel pipettert i en testkonsentrasjon på 100 uM (1. testkonsentrasjon) hele tiden i den andre vertikale testrekke av mikrotiterplatene og deretter fortynnet i 2-er skritt 2<10> ganger i vekstmedium pluss 2% føtalt kalveserum (volum 25 ul).
Hver brann i mikrotiterplaten fikk så 225 ul av en HepG2.2.15 cellesuspensjon (5 x IO<4 >celler/ml) i vekstmedium pluss 2% føtalt kalveserum. Hele testsatsen ble inkubert i 4 dager ved 37°C, 5%C02.
Deretter ble supernatanten sugd av og kassert og brønnene fikk 225 ul friskt vekstmedium. Oppfinnelsens forbindelser ble på ny, som 10-gangers konsentrert oppløsning, gitt til et volum på 25 ul. Disse satser inkuberte ytterligere i 4 dager.
Før innhøsting av supernatanten for bestemmelse av de antivirale virkninger, ble HepG2.2.15-cellene undersøkt lysmikroskopisk eller ved hjelp av biokjemiske påvisningsmetoder (f.eks. alamar-blåfarging eller trypanblåfarging) med henblikk på cytotoksiske endringer.
Deretter ble supernatanten høstet og sugd opp ved hjelp av vakuum med nylonmembraner overspente 96 -brønners-Dot-B lot-kammere (tilsvarende produsentens anvisninger).
Cvtotoksisitetsbestemmelser
Substansinduserte, cytotoksiske eller cytostatiske endringer av HepG2.2.15-cellene ble fastslåtte, f.eks. lysmikroskopisk som ved endringer av cellemorfologien. Slike substansinduserte endringer av HepG2.2.15-cellene sammenlignet med ikke-behandlede celler, ble f.eks. gjort synlige som cellelyse, vakuolisering eller forandret cellemorfologi. 50% cytotoksisitet, Tox.-50, betyr at 50% av cellene oppviste en morfologi sammenlignbar med den tilsvarende cellekontroH.
Toleransen til enkelte av oppfinnelsens forbindelser ble i tillegg testet på andre vertsceller som f.eks. HeLa-celler, primære perifere blodceller fra mennesker eller transformerte cellelinjer som H-9-celler.
Man kunne ikke fastslå noen cytotoksiske forandringer ved konsentrasjoner av oppfinnelsens forbindelser på >10 uM.
Bestemmelse av den antivirale virkning
Etter overføring av supernatanten på nylonmembranet av blotteapparaturen (se ovenfor) ble supernatanten av HepG2.2.15 cellene denaturert (1,5 M NaCl/0,5 N NaOH), neutralisert (3 M NaCl/0,5 M Tris HC1, pH 7,5) og vasket (2 x SSC). Deretter ble DNA behandlet på membranen ved inkubering av filteret ved 120°C i 2 - 4 timer.
Hybridisering av DNA
Påvisningen av det virale DNA fra de behandlede HepG2.2.15-celler på nylonfiteme ble som regel gjennomført med ikke-radioaktive, digoksigenin-merkede hepatitt B-spesifikke DNA-prober som hver gang, i henhold til produsentens anvisninger, ble merket med digoksygenin, renset og anvendt for hybridisering.
Prehybridiseringen og hybridiseringen skjedde i 5 x SSC, 1 x blokkeringsreagens, 0,1% N-lauroylsarkosin, 0,02% SDS og 100 jig spermie- DNA fra sild. Prehybridiseringen skjedde i 30 minutter ved 60°C, den spesifikke hybridiseringen og "med 20 til 40 ng/mm av de dioksigenerte, denaturerte HB V spesifikt DNA (14 timer, 60°C). Deretter ble filtrene vasket." (')
Påvisning av HB V DNA ved di goksieenin- antistoffer.
Den immunologiske påvisningen av det digoksigeninmerkede DNA skjedde i henhold til produsentens anvisninger: Filteret ble vasket og prehybridisert i en blokkeringsreagens (i henhold til produsentens anvisninger). Deretter ble det hybridisert med et anti-DIG-antistoff som var koblet med alkalisk fosfatase, i 30 minutter. Etter et vasketrinn ble substratet tilsatt den alkaliske fosfatase, CSPD, inkubert 5 minutter med filtrene, deretter pakket i plastfolie og inkubert ytterligere 15 minutter ved 37°C. Kjemiluminescensen til de hepatitt B-spesifikke DNA-signaler ble synliggjort ved eksponering av filteret på røntgenfilm (inkubert alt etter signalstyrke: 10 minutter til 2 timer).
K1) Denne teksten ble uheldigvis ikke medtatt i PCT-teksten.].
Den halvmaksimale inhiberingskonsentrasjonen (IC-SO, inhibitorisk konsentrasjon 50%) ble bestemt som den konsentrasjonen ved hvilken en ubehandlet prøve av det hepatitt B-spesifikke bånd var redusert med 50% på grunn av oppfinnelsens forbindelse.
Behandling av de hepatitt B-virusproduserende HepG2.2.15-celler med oppfinnelsens forbindelser, førte overraskende til en reduksjon av viral DNA i cellesupematanten som var fjernet fra cellene i form av virioner til celle-supernatanten.
Oppfinnelsens forbindelser oppviser en ny, ikke forutsigbar og også verdifull virkning mot virus. De er overraskende antiviralt virksomme mot hepatitt B (HBV) og er derved egnet for behandling av virusinfiserte sykdommer og særlig av akutte og kroniske vedvarende virusinfeksjoner av HBV. En kronisk virus sykdom, fremkalt på grunn av HB V, kan føre til forskjellige alvorlige sykdomsbilder, som kjent fører den kroniske hepatitt B virusinfeksjonen i mange tilfeller til levercirrhose og/eller til hepatocellulære karsinom.
Som indikatorområder for oppfinnelsens anvendbare forbindelser, kan f.eks. nevnes: Behandling av akutte og kroniske virusinfeksjoner som kan føre til infeksiøs hepatitt, f.eks. infeksjoner med hepatitt B vira. Særlig foretrukket er behandlingen av kroniske hepatitt B infeksjoner og behandlingen av akutte hepatitt B virusinfeksjoner.
Foreliggende oppfinnelse angår også farmasøytiske preparater som ved siden av ikke-toksiske, inerte farmasøytisk egnede bærere, inneholder en eller flere forbindelser med formelen (I), (Ia) henholdsvis Tabell A eller består av en eller flere aktive bestanddeler av formlene (I) og (Ia), samt fremgangsmåter for fremstilling av disse preparater.
De aktive bestanddelene med formlene (I) og (Ia) bør være til stede i de angitte farmasøytiske preparater i en konsentrasjon fra rundt 0,1 til 99,5 vekt-%, fortrinnsvis rundt 0,5 til 95 vekt-%, av den totale blanding.
De ovenfor anførte farmasøytiske preparater kan i tillegg til forbindelsene med formlene (I) og (Ia) også inneholde ytterligere farmasøytisk aktive bestanddeler.
Foreliggende oppfinnelse angår også anvendelse av forbindelsen med den generelle formel (I) eller (Ia) ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et legemiddel for behandling av akutte eller kroniske virussykdommer, spesielt hepatitt B-virusinfeksjoner.
Fremstillingen av de ovenfor anførte farmasøytiske preparater skjer på vanlig måte i henhold til vanlige metoder, f.eks. ved blanding av aktive bestanddeler med bærere.
Generelt har det både ved human- og i veterinærmedisinen vist seg fordalaktig å administrere den eller de aktive bestanddeler ifølge oppfinnelsen i totale mengder på fra 0,5 til rundt 500, og fortrinnsvis 1 til 100 mg/kg kroppsvekt pr. 24 timer, eventuelt i form av flere enkeltdoser, for å oppnå det ønskede resultatet. En enkelt dose inneholder den eller de aktive bestanddeler fortrinnsvis i mengder på fra 1 til rundt 80 og særlig 1 til 30 mg/kg kroppsvekt. Det kan imidlertid være nødvendig å avvike fra de nevnte doseringer, nemlig avhengig av art og kroppsvekt hos individer som skal behandles, alvor og type sykdom, type tilberedning og legemiddelapplikasjonen, samt tidsrommet henholdsvis intervallet innen hvilket denne administrering foregår.
Oppfinnelsen skal illustreres nærmere ved de følgende eksempler.
Uteanesforbindelser
Eksempel 1
3-fluorpyridin-N-oksid
11,10 g (114,324 mmol) 3-fluorpyridin ble oppløst i 74,00 ml eddiksyre. Dertil ble det satt til 22,20 ml H2O2 og det hele ble omrørt i 7 timer ved en badtemperatur på 100°C. Deretter ble det hele dampet inn til 30 ml, 30 ml vann ble tilsatt og det hele ble dampet inn nok en gang til 30 ml. Oppløsningen ble omrørt med diklormetan, gjort basisk ved tilsetning av K2CO3, separert og den vandige fase rystet ut ganger med diklormetan, tørket og dampet inn.
Utbytte: 11,5 g (88,9%)
Smeltepunkt: 66 - 68°C
Eksempel II
2-cyano-3-fluorpyridin
5,20 g (45,980 mmol) av forbindelsen fra Eksempel 1 ble oppløst i 50 ml acetonitril. Under argon ble det tilsatt 13,70 g (138,092 mmol) trimetylsilylnitril og man lot langsomt 12,80 ml trietylamin dryppe til. Løsningen ble så omrørt i 7 timer under tilbakeløp over natten ved romtemperatur. Etter inndamping med en vannstrålepumpe ble det hele tatt opp i diklormetan, rystet med 2 x 50 ml 2N natriumkarbonat, vasket med vann, tørket og dampet inn.
Utbytte (urent): 5,3 g (olje)
Søylekromatografi: metylenklorid □ metylenklorid:eddikester 10:1.
Oljen ble fast!
Eksempel III
2-amiamo-3-fluor<p>yirdiri-hydroklorid
10,30 g (84,355 mmol) av forbindelsen fra Eksempel II ble oppløst i 30 ml metanol. Oppløsningen ble tilsatt en oppløsning av 0,40 g (17,391 mmol) natrium i 65 ml metanol og omrørt i 72 timer ved 20°C. 5,44 g (101,682 mmol) ammoniumklorid (knust i morter) og 17,39 mmol (1,04 ml) eddiksyre ble tilsatt, det hele så omrørt i 28 timer ved 40°C og avkjølt. Det ble sugd av fra ikke-oppløselig salt (1,78 g), dampet inn med aceton og deretter omrørt med aceton, sugd av og vasket.
Utbytte: 10,6 g
Smeltepunkt: □ 150°C under spalting.
Eksempel IV
2-cyano-3,5-diklor-pyridin
Metode 1:
26 g (0,158 mol) 3,5-diklor-pyirdin-l-oksid (Johnson et al., J.Chem.Soc.B, 1967,1211) ble oppløst i 80 ml CH2C12 og deretter ble det tilsatt 21,8 ml (0,174 mol) trimetylsilylcyanid og 14,6 ml (0,158 mol) dimetylkarbamidsyreklorid og det hele så omrørt i 48 timer ved romtemperatur. Deretter ble det tilsatt 100 ml av en 10%-ig NaHC03-oppløsning og det hele omrørt intenst i 10 minutter. Etter separering av fasene, ble det rystet ut lx med CH2CI2 og de rensede organiske fasene ble tørket og dampet inn. Resten ble kromatografert med CH2CI2 på kiselgel og omkrystallisert fra noe metanol.
Man oppnådde 11 g (40,2%) 2-cyano-3,5-diklor-pyridin (Smp.: 102°C).
Metode 2:
Analogt Troschuetz, R. Et al., J. Heterocycl. Chem. 1996,33,1815-1821 ble 150 ml dietylenglykoldimetyleter (diglyme), 47,68 g (0,261 mol) 2,3,5-triklorpyridin, 2,0 g (0,005 mol) tetrafenylfosfoniumbromid, 4,0 g (0,024 mol) finpulveret kaliumjodid og 75,0 g (0,838 mol) kopper(I)cyamd blandet under nitrogen og omrørt i 24 timer under tilbakeløp. Deretter ble det tilsatt ytterligere 100 ml diglym, 2,0 g (0,005 mol) tetrafenylfosfoniumbromid, 4,0 g (0,024 mol) finpulveret Kl og 75 g (0,838 mol) CuCN og man omrørte i ytterligere 89 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling til romtemperatur ble det hele sugd av og filteret i høy grad befridd for diglym destillativt. Resten ble tatt opp i toluen og så vasket med en vandig oppløsning av Mohrs salt- og så med NaHCCVoppløsning (peroksidtest). Deretter ble det hele vasket diglymfritt med vann. Det ble filtrert over celitt og filtratet tørket over MgS04 hvorved oppløsningen ble dampet inn.
Man oppnådde 18,0 g (40,0%) 2-cyano-3,5-diklorpyridin.
Eksempel V
3,5-(hfluor-pyridin-2-karbonitril
50 g (0,29 mol) 3,5-diklor-pyridin-2-karbonitril (Eksempel IV), 33,6 g (0,58 mol) kaliumfluorid og 10 g polyetylenglykol 8000 ble tilsatt 125 ml DMSO og det hele oppvarmet i 30 minutter til 160°C. Etter avkjøling ble produktet destillert av sammen med DMSO under høyvakuum, destillatet tilsatt vann, ekstrahert med toluen og tørket over Na2S04. Produktet ble benyttet videre som toluenoppløsning.
(Rf-verdi: 0,43, cykloheksan:eddiksyre = 7:3).
Eksempel VI
3,5-difluor-2-pyridinkarb^
33,4 g (0,624 mol) ammoniumklorid ble suspendert i 11 toluen og avkjølt til 0 - 5°C. Deretter ble det dryppet 328 ml trimetylalummium (2 M i heksan, 0,624 mol) og det hele omrørt ved romtemperatur inntil metanutviklingen var ferdig. Deretter ble toluenoppløsningen av 3,5-diklor-pyridin-2-karbonitril (oppløsning fra Eksempel V) dryppet til og det hele så omrørt over natten ved 80<*>C. Etter avkjøling til 0 til -5°C ble MeOH dryppet til, til avsluttet gassutvikling, saltene sugd av og vasket 2x med litt MeOH. Det hele ble dampet inn med en rotasjonsfordamper, resten oppløst i 500 ml CH2Cl2:MeOH (9:1) og så sugd av igjen fra uorganiske salter. Etter innrotering var det tilbake 23,6 g (39,1%) 3,5-difluor-2-pyridinkarboksimidamid som hydroklorid (Smp. 183°C). 'H-NMR (DMSO-D6): 8,3 - 8,45 (m, 1H), 8,8 (d, J=2Hz,lH), 9,7 (s, bred, 4H) ppm. Eksempel VII 2-acetyl-3--(2-klor-4-£luorfenyl)-2-propensyremetylester 50 g (315 mmol) 2-klor-4-fluor-benzaldehyd og 36,6 g (315 mmol) aceteddiksyremetylester ble oppløst i 150 ml isopropanol og tilsatt 1,7 ml piperidinacetat. Etter omrøring over natten ved romtemperatur ble det fortynnet med metylenklorid og ristet med vann, tørket over natriumsulfat og dampet inn. Produktet ble omsatt videre som urent cis/trans-blanding.
Fremstilliagseksempler
Eksempel 1
4-(2-bromfenyl)-2-(3-fluoipyrid karbonsyreetylester
92,50 mg (500 umol) 2-brombenzaldehyd ble i 3,00 ml etanol etter hverandre blandet med 65,0 mg aceteddiksyreetylester, 91,80 mg av forbindelsen fra Eksempel JJI og 43,06 mg natriumacetat og så kokt i 6 timer. Det hele ble avkjølt, dampet inn, oppløst i 2 ml 1 N HC1 og 4 ml H20 og eddikester, separert, den organiske fase ekstrahert i 1 ml IN HC1 og vann og de forente faser vasket med eter. Den vandige fasen ble gjort basisk med fortynnet ammoniakkoppløsning, ekstrahert med eddikester, det ble vasket med H2O, tørket og dampet inn. Det hele ble oppløst med litt eter og krystallisert ut. Det ble sugd av, vasket med eter og tørket ved 60°C under vakuum.
Tørrsjiktkromatografi: ren (toluen:eddikester = 4:1)
Utbytte: 92 mg (44%)
Smp.: 163-165°C.
Analogt det som er angitt i Eksempel I supra, fremstilte man de i Tabell 1 oppførte forbindelser:
4-(2-klor-4-fluorfenyl)-2-(3f5-difluor-2-pyridinyl)-6-metyl-karboksylsyre-metylester (se tabellen)
4,5 g (23,2 mmol) 3,5-difluor-2-pvridinkarboksimidamid-hydroklorid (Eksempel VI) ble opløst henholdsvis suspendert med 7,7 g (30 mmol) 2-acetyl-3-(2-klor-4-fluorfenyl)-2-propensyremetylester (Eksempel VII) og 2,3 g (27,9 mmol) natriumacetat i 120 ml isopropanol og kokt i 4 timer under tilbakeløp.
Etter avkjøling til romtemperatur ble det sugd av de uorganiske syrer og så dampet inn. Resten ble tatt opp i 30 ml IN HC1 og 35 ml eddikester og fasene separert. Eddikesterfasen ble nok en gang etterekstrahert med 30 ml IN HC1. De forente faser ble ristet ut med 3x 10 ml dietyleter. Den vandige fase ble gjort alkalisk med NaOH og ristet ut med eddikester. De organiske faser ble tørket over Na2S04 og dampet inn. Man oppnådde 7,4 g (80%) produkt. (Smp.: 126°C).
'H-NMR (DMSO-D6): 2,4 (s, 3H), 3,5(s, 3H), 6,0(s,lH), 7,2(m,lH), 7,4(m, 2H), 8,0(m,lH), 8,55(d,J=2Hz, 1H), 9,75(s, NH) ppm.
Etter separering av enantiomerene på kirale søyler (Chiralpak AS fra Baker, elueringsmiddel n-heptan:etanol=8:2) kunne (-)-enantiomeren oppnås.
Smp.: 117<0>C(fraetanol)
Spesifikk dreining: -62,8° (MeOH)

Claims (13)

1. Forbindelse, karakterisert ved den generelle formel (I) henholdsvis den isomere form (Ia) der R<1> betyr fenyl, eller hvorved fenylgrupper eventuelt kan være substituert med en eller flere, like eller forskjellige substituenter valgt fra gruppen halogen, amino, trifluormetyl, nitro, cyano, trifluormetoksy, karboksyl, hydroksyl, (Ci-Ce)-alkoksy, (Ci-Cé)-alkoksykarbonyl og (Ci-C«)-alkyl, vit R<2> betyr en rest med formelen -XR<12 > der X betyr en binding eller oksygen, R12 betyr en rett, forgrenet, mettet eller umettet (Ci-C8)-hydrokarbonrest, som eventuelt er substituert med en aryl (Ce-Cio) oksygruppe, R<3> betyr, amino, Ci-Cs-alkylrest eller C3-C6-cykloalkyl, R<4> betyr hydrogen, R<5> betyr pyridyl som er substituert opp til 3 ganger, likt eller forskjellig, med halogen, hydroksy, cyano, trifluormetyl, (Ci-C6)-alkoksy, (Ci-C6)-alkyl, (Ci-C6)-alkyltio, karbalkoksy, (Ci-C<>)-acyloksy, amino, nitro, mono- eller (Ci-Cg)-dialkylamino, samt deres salter.
2. Forbindelser med den generelle formel (I) henholdsvis (Ia) ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> betyr fenyl, eller hvorved fenylgrupper eventuelt er substituert en eller to ganger, likt eller forskjellig, med substituenter valgt fra gruppen halogen, trifluormetyl, nitro, metyl, cyano, trifluormetoksy, amino, hydroksy, karboksyl og metoksykarbonyl. R<2> betyr en rest med formelen -XR<12 > der X er en binding eller et oksygenatom, R12 betyr (Ci-C4)-alkenyl eller (Ci-C4)-alkyl, R<3> betyr amino eller cyklopropyl eller (Ci-C4)-alkyl, R<4> betyr hydrogen, R<5> betyr pyridyl som er substituert opptil to ganger lik eller forskjellig med fluor, klor, brom, (Ci-C4)-alkoksy eller (Ci-C4)-alkyl, samt salter derav.
3. Forbindelser med den generelle formel (I) og (Ia) ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> betyr fenyl, eller hvorved fenylgrupper eventuelt er substituert opptil to ganger, likt eller forskjellig, med substituenter valgt fra gruppen fluor, klor, brom, jod, hydroksy, trifluormetyl, nitro, metyl, cyano, amino, trifluormetoksy, carboksyl, metoksykarbonyl, R<2> betyr en rest med formelen -XR<12 > der X betyr en binding eller et oksygenatom, R<12> betyr (Ci-C3)-alkenyl, eller (Ci-C^-alkyl, R<3> betyr amino eller (Ci-C^-alkyl, R<4> betyr hydrogen, R<5> betyr pyridyl som er substituert opptil to ganger, likt eller forskjellig, med fluor, klor, (C]-C3)-alkoksy eller (Ci-C3)-alkyl, samt salter derav.
4. Forbindelser med den generelle formel (I) henholdsvis (Ia) ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> betyr fenyl som eventuelt er substituert opptil to ganger, likt eller forskjellig, med fluor, klor, brom, jod, metyl eller nitro, R<2> betyr -XR12 der X betyr oksygen og R<12> betyr rett eller forgrenet alkyl med opp til 4 karbonatomer, R<3> betyr metyl, etyl eller cyklopropyl, R<4> betyr hydrogen, og R<5> betyr pyridyl som er substituert opptil to ganger, likt eller forskjellig, med fluor eller klor, eller deres salter.
5. Forbindelser med den generelle formel (I) henholdsvis (Ia) ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at R<5 >betyr 2-pyridyl som er substituert med 1 eller 2 fluoratomer.
6. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved de følgende strukturer:
7. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved de følgende strukturer: eller salter derav.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene ifølge kravene 1 - 7, karakterisert ved atman: [A] Omsetter aldehyder med den generelle formel (II) Hvori R<1> har den ovenfor angitte betydningen, Med amidiner eller deres hydroklorider med formel (III) hvori R<5> har den ovenfor angitte betydningen, og forbindelser med den generelle formel (IV) der R<2> og R<3> har den ovenfor angitte betydningen, eventuelt i nærvær av inerte, organiske oppløsningsmidler, med eller uten base-henholdsvis syretilsetning, eller [B] omsetter forbindelser med den generelle formel (V) der R<1>, R<2> og R<3> har den ovenfor angitte betydning, med amidiner med den generelle formel (III) der R<5> har den ovenfor angitte betydning, eventuelt i nærvær av inerte, organiske oppløsningsmidler, ved temperaturer mellom 20 og 150°C med eller uten base- eller syretilsetning, eller [C] omsetter aldehyder med den generelle formel (II) der R<1> har den ovenfor angitte betydning, med forbindelser med den generelle formel (VI) der R<2> og R<3> har den ovenfor angitte betydning, og amidiner med den generelle formel (111) som beskrevet ovenfor, eller [D] omsetter aldehyder med den generelle formel (TJ) med forbindelser med den generelle formel (IV) og iminoeter med den generelle formel (VII) der R<5> har den ovenfor angitte betydning og R<1> betyr (Ci-C4)-alkyl, i nærvær av ammoniumsalter.
9. Farmasøytiske preparater, karakterisert ved at de inneholder minst en forbindelse med den generelle formel (I) eller (Ia) ifølge et av kravene 1 - 7 og eventuelt inneholder ytterligere farmasøytisk aktive bestanddeler.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av legemidler, karakterisert ved at minst en forbindelse med den generelle formel (I) eller (Ia) ifølge kravene 1-7, eventuelt under anvendelse av vanlige hjelpe- og bærestoffer, overføres til en egnet applikasjonsform.
11. Forbindelser med den generelle formel (I) eller (Ia) ifølge et av kravene 1 - 7 for anvendelse som legemiddel.
12. Anvendelse av forbindelsen med den generelle formel (I) eller (Ia) ifølge et av kravene 1 - 7 for fremstilling av et legemiddel for behandling av akutte eller kroniske virussykdommer.
13. Anvendelse av forbindelser med den generelle formel (I) eller (Ia) ifølge et av kravene 1 - 7 for fremstilling av et legemiddel for behandling av akutte eller kroniske hepatitt-B-infeksjoner.
NO20005215A 1998-04-18 2000-10-17 Dihydropyrimidinforbindelser, fremgangsmater for fremstilling av slike, samt fremgangsmate for fremstilling av farmasoytiske preparater og anvendelse av forbindelsene i farmasoytiske preparater for behandling av virussykdommer, saerlig hepatitt B NO321985B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19817264A DE19817264A1 (de) 1998-04-18 1998-04-18 Neue Dihydropyrimidine
PCT/EP1999/002344 WO1999054326A1 (de) 1998-04-18 1999-04-07 Dihydropyrimidine

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20005215D0 NO20005215D0 (no) 2000-10-17
NO20005215L NO20005215L (no) 2000-12-13
NO321985B1 true NO321985B1 (no) 2006-07-31

Family

ID=7864972

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20005215A NO321985B1 (no) 1998-04-18 2000-10-17 Dihydropyrimidinforbindelser, fremgangsmater for fremstilling av slike, samt fremgangsmate for fremstilling av farmasoytiske preparater og anvendelse av forbindelsene i farmasoytiske preparater for behandling av virussykdommer, saerlig hepatitt B
NO20045259A NO329020B1 (no) 1998-04-18 2004-12-01 Difluorpyridiner

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20045259A NO329020B1 (no) 1998-04-18 2004-12-01 Difluorpyridiner

Country Status (37)

Country Link
US (3) US6696451B1 (no)
EP (1) EP1080086B1 (no)
JP (2) JP4590097B2 (no)
KR (1) KR100636771B1 (no)
CN (1) CN1159311C (no)
AR (1) AR018187A1 (no)
AT (1) ATE223401T1 (no)
AU (1) AU740318B2 (no)
BG (1) BG64649B1 (no)
BR (2) BRPI9917862B8 (no)
CA (1) CA2328780C (no)
CO (1) CO5021127A1 (no)
CU (1) CU23049A3 (no)
CZ (1) CZ293482B6 (no)
DE (2) DE19817264A1 (no)
DK (1) DK1080086T3 (no)
ES (1) ES2183548T3 (no)
GT (1) GT199900056A (no)
HK (1) HK1039119A1 (no)
HU (1) HUP0102372A3 (no)
ID (1) ID27263A (no)
IL (2) IL138584A0 (no)
MY (1) MY126527A (no)
NO (2) NO321985B1 (no)
NZ (1) NZ507569A (no)
PE (1) PE20000427A1 (no)
PL (1) PL193898B1 (no)
PT (1) PT1080086E (no)
RU (1) RU2245881C9 (no)
SI (1) SI1080086T1 (no)
SK (1) SK286407B6 (no)
SV (1) SV1999000047A (no)
TR (1) TR200003011T2 (no)
TW (1) TW548274B (no)
UA (1) UA63998C2 (no)
WO (1) WO1999054326A1 (no)
ZA (1) ZA200005136B (no)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU4289100A (en) * 1999-03-25 2000-10-16 Bayer Aktiengesellschaft Dihydropyrimidines and their use in the treatment of hepatitis
EP1193259A4 (en) 1999-06-23 2003-01-29 Ajinomoto Kk dihydropyrimidine
AU3009801A (en) * 1999-12-22 2001-07-03 Bayer Aktiengesellschaft Combinations of medicaments for treating viral diseases
DE10012823A1 (de) * 2000-03-16 2001-09-20 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
DE10013125A1 (de) * 2000-03-17 2001-09-20 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
DE10013126A1 (de) * 2000-03-17 2001-09-20 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
DE10125131A1 (de) 2001-05-23 2002-12-05 Bayer Ag Verfahren zur Spaltung des Methyl 4-(2-chlor-4-fluorphenyl)-2-(3,5-difluor-2-pyridinyl)-6-methyl-1,4-dihydro-5-pyrmidincarboxylat-Racemats
US20040092735A1 (en) * 2002-11-08 2004-05-13 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of cefuroxime sodium
CN101104617B (zh) * 2006-07-10 2010-06-23 北京摩力克科技有限公司 二氢嘧啶类化合物及其用于制备治疗和预防病毒性疾病的药物的用途
CN101104604B (zh) * 2006-07-10 2011-03-02 北京摩力克科技有限公司 光学纯二氢嘧啶类化合物及其用于制备治疗和预防病毒性疾病的药物的用途
RU2452733C2 (ru) * 2007-04-27 2012-06-10 Пэдью Фарма Л.П. Антагонисты trpv1 и их применение
PL2159224T3 (pl) * 2007-06-18 2012-12-31 Ruyuan Wei Xiang Tech Co Ltd Tiazolilohydropirymidyny podstawione bromofenylem
AR067630A1 (es) 2007-07-12 2009-10-21 Novartis Ag Soluciones farmaceuticas de telbivudina y metodo de tratamiento
US20130267517A1 (en) 2012-03-31 2013-10-10 Hoffmann-La Roche Inc. Novel 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
TWI668217B (zh) 2012-08-24 2019-08-11 廣東東陽光藥業有限公司 二氫嘧啶類化合物及其在藥物中的應用
CN104603125A (zh) 2012-09-10 2015-05-06 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的6-氨基酸杂芳基二氢嘧啶
CN103664899B (zh) * 2012-09-11 2017-06-16 广东东阳光药业有限公司 杂芳基取代的二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用
CN105051017A (zh) * 2012-11-09 2015-11-11 美国印第安纳大学研究和技术公司 用于hbv组装效应剂的替代用途
CN117180582A (zh) 2013-03-15 2023-12-08 费雪派克医疗保健有限公司 用于医疗回路的组件
TW201609652A (zh) * 2013-11-12 2016-03-16 陶氏農業科學公司 用於氟化化合物之過程（三）
KR20160077050A (ko) 2013-11-19 2016-07-01 선샤인 레이크 파르마 컴퍼니 리미티드 다이하이드로피리미딘 화합물 및 이의 약제학적 용도
JP6382977B2 (ja) 2013-11-27 2018-08-29 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． ジヒドロピリミジン誘導体およびその中間体の製造方法
KR20160133563A (ko) 2014-03-28 2016-11-22 선샤인 레이크 파르마 컴퍼니 리미티드 다이하이드로피리미딘 화합물 및 이의 약제학적 용도
ES2687606T3 (es) 2014-05-30 2018-10-26 Qilu Pharmaceutical Co., Ltd. Derivado de bucle de dihidropirimido como inhibidor de HBV
CN105153164B (zh) * 2014-05-30 2018-10-30 齐鲁制药有限公司 作为hbv抑制剂的二氢嘧啶并环衍生物
TW201629054A (zh) 2015-02-07 2016-08-16 廣東東陽光藥業有限公司 二氫嘧啶衍生物的複合物及其在藥物中的應用
EP3645516A4 (en) * 2017-06-27 2021-07-07 Janssen Pharmaceutica NV HETEROARYLDIHYDROPYRIMIDE DERIVATIVES AND METHODS OF TREATMENT OF HEPATITIS B INFECTIONS
US10759774B2 (en) 2017-09-28 2020-09-01 The Curators Of The University Of Missouri Inhibitors of hepatitis B virus targeting capsid assembly
AR113826A1 (es) 2017-11-02 2020-06-17 Aicuris Gmbh & Co Kg Indol-2-carboxamidas sustituidas con amino-tiazol activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
CA3081399A1 (en) 2017-11-02 2019-05-09 Aicuris Gmbh & Co. Kg Novel, highly active pyrazolo-piperidine substituted indole-2-carboxamides active against the hepatitis b virus (hbv)
AU2019266729A1 (en) * 2018-05-08 2021-03-11 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Dihydropyrimidine derivatives and uses thereof in the treatment of HBV infection or of HBV-induced diseases
US11053235B2 (en) 2018-08-09 2021-07-06 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Substituted 1,4-dihydropyrimidines for the treatment of HBV infection or HBV-induced diseases
AR117188A1 (es) 2018-11-02 2021-07-21 Aicuris Gmbh & Co Kg Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
UY38436A (es) 2018-11-02 2020-05-29 Aicuris Gmbh & Co Kg Nuevas 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a] pirazinindol-2-carboxamidas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
AR116948A1 (es) 2018-11-02 2021-06-30 Aicuris Gmbh & Co Kg Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
WO2020089460A1 (en) 2018-11-02 2020-05-07 Aicuris Gmbh & Co. Kg Novel urea 6,7-dihydro-4h-thiazolo[5,4-c]pyridines active against the hepatitis b virus (hbv)
UY38434A (es) 2018-11-02 2020-05-29 Aicuris Gmbh & Co Kg Nuevas 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazin indol-2-carboxamidas activas contra el virus de la hepatitis b (hbv)
AR116946A1 (es) 2018-11-02 2021-06-30 Aicuris Gmbh & Co Kg Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[4,3-c]piridinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
WO2020125729A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryldihydropyrimidine derivatives and methods of treating hepatitis b infections
SG11202111236UA (en) 2019-04-30 2021-11-29 Aicuris Gmbh & Co Kg Novel indole-2-carboxamides active against the hepatitis b virus (hbv)
US20220227789A1 (en) 2019-04-30 2022-07-21 Aicuris Gmbh & Co. Kg Novel indolizine-2-carboxamides active against the hepatitis b virus (hbv)
EP3962912A1 (en) 2019-04-30 2022-03-09 AiCuris GmbH & Co. KG Novel phenyl and pyridyl ureas active against the hepatitis b virus (hbv)
SG11202111493WA (en) 2019-04-30 2021-11-29 Aicuris Gmbh & Co Kg Novel oxalyl piperazines active against the hepatitis b virus (hbv)
WO2020255016A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and dihydropyrimidine derivatives as capsid assembly modulators

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH550189A (de) 1971-01-08 1974-06-14 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von neuen dibenzo (b,f) thiepincarbonsaeuren.
CH569043A5 (no) 1973-01-23 1975-11-14 Ciba Geigy Ag
US4371537A (en) * 1981-08-13 1983-02-01 The Dow Chemical Company Sulfur-substituted phenoxypyridines having antiviral activity
DE3234684A1 (de) 1982-09-18 1984-03-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue dihydropyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
JPS60185764A (ja) * 1984-03-05 1985-09-21 Wako Pure Chem Ind Ltd ピリジン誘導体の新規な製造法
US4698340A (en) 1984-07-19 1987-10-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine derivatives, processes for preparation thereof and composition containing the same
US4727073A (en) 1984-10-01 1988-02-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine derivatives and composition of the same
GB8906168D0 (en) * 1989-03-17 1989-05-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
KR20000053201A (ko) 1996-11-12 2000-08-25 한스 루돌프 하우스, 헨리테 브룬너, 베아트리체 귄터 제초제로서 유용한 피라졸 유도체
SE9702564D0 (sv) 1997-07-02 1997-07-02 Astra Ab New compounds

Also Published As

Publication number Publication date
GT199900056A (es) 2000-10-07
SI1080086T1 (en) 2003-02-28
MY126527A (en) 2006-10-31
US20040167135A1 (en) 2004-08-26
CA2328780C (en) 2008-09-23
AR018187A1 (es) 2001-10-31
BRPI9917862B1 (pt) 2013-05-07
NO20045259L (no) 2000-12-13
RU2245881C2 (ru) 2005-02-10
CN1159311C (zh) 2004-07-28
BG64649B1 (bg) 2005-10-31
UA63998C2 (uk) 2004-02-16
US6696451B1 (en) 2004-02-24
JP2002512243A (ja) 2002-04-23
ATE223401T1 (de) 2002-09-15
BRPI9917862B8 (pt) 2021-05-25
CZ20003871A3 (cs) 2001-01-17
CZ293482B6 (cs) 2004-05-12
CN1305471A (zh) 2001-07-25
HK1039119A1 (en) 2002-04-12
WO1999054326A8 (de) 1999-12-29
PL193898B1 (pl) 2007-03-30
SK15652000A3 (sk) 2001-04-09
DE59902573D1 (en) 2002-10-10
JP5237332B2 (ja) 2013-07-17
DK1080086T3 (da) 2002-12-23
ID27263A (id) 2001-03-22
KR20010042788A (ko) 2001-05-25
NO20005215D0 (no) 2000-10-17
NO329020B1 (no) 2010-07-26
JP2010241837A (ja) 2010-10-28
CA2328780A1 (en) 1999-10-28
ES2183548T3 (es) 2003-03-16
HUP0102372A2 (hu) 2001-12-28
IL138584A (en) 2006-09-05
TW548274B (en) 2003-08-21
RU2245881C9 (ru) 2006-02-10
AU3813399A (en) 1999-11-08
CU23049A3 (es) 2005-06-24
BR9909730B1 (pt) 2012-09-04
TR200003011T2 (tr) 2001-01-22
PE20000427A1 (es) 2000-06-25
AU740318B2 (en) 2001-11-01
US7514565B2 (en) 2009-04-07
SK286407B6 (sk) 2008-09-05
BRPI9917862A2 (no) 2010-12-07
NO20005215L (no) 2000-12-13
NZ507569A (en) 2002-04-26
KR100636771B1 (ko) 2006-10-23
DE19817264A1 (de) 1999-10-21
BG104812A (en) 2001-06-29
IL138584A0 (en) 2001-10-31
JP4590097B2 (ja) 2010-12-01
EP1080086A1 (de) 2001-03-07
ZA200005136B (en) 2001-03-02
HUP0102372A3 (en) 2003-01-28
CO5021127A1 (es) 2001-03-27
EP1080086B1 (de) 2002-09-04
US20070117812A1 (en) 2007-05-24
SV1999000047A (es) 2000-06-23
BR9909730A (pt) 2000-12-19
PL343481A1 (en) 2001-08-27
PT1080086E (pt) 2002-12-31
WO1999054326A1 (de) 1999-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO321985B1 (no) Dihydropyrimidinforbindelser, fremgangsmater for fremstilling av slike, samt fremgangsmate for fremstilling av farmasoytiske preparater og anvendelse av forbindelsene i farmasoytiske preparater for behandling av virussykdommer, saerlig hepatitt B
US6436943B1 (en) Use of dihydropyrimidines as medicaments, and novel substances
RU2443703C2 (ru) Бром-фенил замещенные тиазолилдигидропиримидины
EP0579496B1 (en) 4-Aminoquinazoline derivatives, and their use as medicine
US20030232842A1 (en) Medicaments against viral diseases
EP1877396B1 (de) Dipyridyl-dihydropyrazolone und ihre verwendung 4- (pyridin-3-yl) -2- (pyridin-2-yl) -1,2-dihydro-3h-pyrazol-3-on derivate als spezifische hemmstoffe der hif-prolyl-4-hydroxylasen zur behandlung kardiovaskulärer und hämatologischer erkrankungen
TW201922757A (zh) 製備6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈的方法
US5354759A (en) Angiotenin II antagonizing heterocyclic compounds
WO2000058302A1 (de) Dihydropyrimidine und ihre verwendung zur behandlung von hepatitis b
KR20050047128A (ko) 신규 피리미딘아미드 유도체 및 그의 용도
CN113105394A (zh) 一种含芳杂环结构的联苯二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法和应用
Kouznetsov et al. 4‐Aryl (benzyl) amino‐4‐heteroarylbut‐1‐enes as Building Blocks in Heterocyclic Synthesis. 4.1 Synthesis of 4, 6‐Dimethyl‐5‐nitro (amino)‐2‐pyridylquinolines and their Antiparasitic Activities
CZ395592A3 (en) 4-aryl-3-(heteroarylureido)quinoline derivatives, process of their preparation and use
MX2015002046A (es) Tris-(hetero)aril-pirazoles y su uso.
CA1323876C (en) Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof
Liu et al. Synthesis and Anti‐HBV Activities Evaluation of New Ethyl 8‐Imidazolylmethyl‐7‐hydroxyquinoline‐3‐carboxylate Derivatives in vitro
JPH0240383A (ja) １，４−ジヒドロピリジン誘導体
NO782455L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive amidino-benzylpyrimidiner
US4347362A (en) 1-Alkyl-4-amino-3-(3-aminotriazolo)-1,8 naphthyridine-2-ones
CA2561621A1 (en) Quinolone carboxylic acid derivatives for treatment of hyperproliferative conditions
MXPA00010153A (en) Dihydropyrimidines
KR19990023074A (ko) 신규 피리돈카르복실산 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, DE

MK1K Patent expired