JP2010241837A - ジヒドロピリミジン類 - Google Patents
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Abstract
Description
R1はフェニル、フリル、チエニル、トリアゾリル、ピリジル、炭素数が3〜6のシクロアルキルを示すか、又は式
ここで、上記の環系は場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、カルボキシル、ヒドロキシル、それ自身が炭素数が6〜10のアリールもしくはハロゲンにより置換されていることができる(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルコキシカルボニル及び(C1−C6)−アルキルより成る群から選ばれる同一もしくは異なる置換基により一−もしくは多置換されていることができ、
ならびに/あるいは上記の環系は場合により式−S−R6、NR7R8、CO−NR9R10、SO2−CF3及び−A−CH2−R11の基により置換されていることができ、
ここで
R6は場合によりハロゲンで置換されていることができるフェニルを示し、
R7、R8、R9及びR10は同一もしくは異なり、それぞれ水素、フェニル、ヒドロキシ−置換フェニル、ヒドロキシル、(C1−C6)−アシル又は(C1−C6)−アルキルを示し、それ自身はヒドロキシル、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、フェニルもしくはヒドロキシ−置換フェニルにより置換されていることができ、
Aは基O、S、SO又はSO2を示し、
R11は場合によりハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、(C1−C6)−アルキル及び(C1−C6)−アルコキシより成る群から選ばれる同一もしくは異なる置換基により一−〜多置換されていることができるフェニルを示し、
R2は式−XR12又は−NR13R14の基を示し、
ここで
Xは結合又は酸素を示し、
R12は水素、直鎖状もしくは分枝鎖状(C1−C6)−アルコキシカルボニル又は直鎖状、分枝鎖状もしくは環状、飽和もしくは不飽和(C1−C8)−炭化水素基を示し、それは場合によりO、CO、NH、−NH−(C1−C4)−アルキル、−N−((C1−C4)−アルキル)2、S及びSO2より成る群からの1つもしくは2つの同一もしくは異なる複素鎖メンバーを含有することができ、且つ場合によりハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、炭素数が6〜10のアリールもしくは炭素数が6〜10のアラルキル、ヘテロアリール又は式−NR15R16の基により置換されていることができ、
ここで
R15及びR16は同一もしくは異なり、それぞれ水素、ベンジル又は(C1−C6)−アルキルを示し、
R13及びR14は同一もしくは異なり、それぞれ水素、(C1−C6)−アルキル又は炭素数が3〜6のシクロアルキルを示し、
R3は水素、アミノを示すか、又は
式
ホルミル、シアノ、トリフルオロメチル又はピリジルを示すか、あるいは
炭素数が最高で8の直鎖状、分枝鎖状もしくは環状、飽和もしくは不飽和炭化水素基を示し、それは場合により炭素数が6〜10のアリールオキシ、アジド、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、それ自身がアジドもしくはアミノにより置換されていることができる(C1−C6)−アルコキシカルボニル、5−〜7−員複素環式環、(C1−C6)−アルキルチオ及び(C1−C6)−アルコキシより成る群からの同一もしくは異なる置換基により、一−もしくは多置換されていることができ、
ならびに/あるいは、それ自身が(C1−C6)−アルコキシカルボニルにより最高で3回置換されていることができるトリアゾリルにより置換されており、
ならびに/あるいは式−OSO2−CH3又は(CO)a−NR17R18の基により
置換されていることができ、
ここで
aは0もしくは1の数を示し、
R17及びR18は同一もしくは異なり、それぞれ水素又はアリール、炭素数が6〜10のアラルキルを示すか、
あるいは(C1−C6)−アルキルを示し、それは場合により(C1−C6)−アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、フェニルもしくはベンジルにより置換されていることができ、ここでフェニルもしくはベンジルは場合によりヒドロキシル、カルボキシル、(C1−C6)−アルキル及び(C1−C6)−アルコキシより成る群からの同一もしくは異なる置換基により一−もしくは多置換されていることができるか
あるいは(C1−C6)−アルキルは場合により式NH−CO−CH3又はNH−CO−CF3の基により置換されていることができるか、
あるいは
R17及びR18は窒素原子と一緒になってモルホリン、ピペリジニル又はピロリジニル環を形成するか、
あるいは
R3は場合によりメトキシで置換されていることができるフェニルを示すか、
あるいは
R2及びR3は一緒になって式
R4は水素、(C1−C4)−アルキル、(C2−C4)−アルケニル、ベンゾイルを示すか、あるいは炭素数が2〜6のアシルを示し、
R5はピリジルを示し、それはハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキルチオ、カルバルコキシ、(C1−C6)−アシルオキシ、アミノ、ニトロ、モノ−及び(C1−C6)−ジアルキルアミノより成る群からの同一もしくは異なる置換基により最高で3回置換されている]
及びそれらの塩を提供する。
像として関連していない(ジアステレオマー)立体異性体として存在し得る。本発明はエナンチオマー又はジアステレオマーならびにそれらのそれぞれの混合物の両方に関する。ラセミ体を、ちょうどジアステレオマーと同様に、既知の方法で立体異性体的に均一な成分に分離することができる。
又は式
ここで、上記の環系は場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、SO2−CF3、メチル、シアノ、トリフルオロメトキシ、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、メトキシカルボニルならびに式−CO−NH−CH2−C(CH3)3、−CO−NH(CH2)2OH、−CO−NH−CH2−C6H5、−CO−NH−C6H5、−CO−NH−(pOH)−C6H4、−O−CH2−C6H5又は−S−pCl−C6H4の基より成る群から選ばれる同一もしくは異なる置換基により一−もしくは二置換されていることができ、
R2が式−XR12又は−NR13R14の基を示し、
ここで
Xは結合又は酸素原子を示し、
R12は水素、(C1−C4)−アルケニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル又は(C1−C4)−アルキルを示し、それらは場合によりピリジル、シアノ、フェノキシ、ベンジルにより、あるいは式−NR15R16の基により置換されていることができ、
ここで
R15及びR16は同一もしくは異なり、それぞれ水素、ベンジル又は(C1−C4)−アルキルを示し
R13及びR14は同一もしくは異なり、それぞれ水素、(C1−C4)−アルキル又はシクロプロピルを示し、
R3が水素、アミノ又は式
あるいは
ホルミル、シアノ、トリフルオロメチル、シクロプロピル又はビリジルを示すか、あるいは
(C1−C4)−アルキルを示し、それは場合によりハロゲン、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、ヒドロキシルにより、あるいはそれ自身が(C1−C4)−アルコキシカルボニルにより最高で3回置換されていることができるトリアゾリルにより置換されていることができ、
ならびに/あるいはアルキルは場合により式−OSO2−CH3又は(CO)a−NR17R18の基により置換されていることができ、
ここで
aは0又は1の数を示し、
R17及びR18は同一もしくは異なり、それぞれ水素、フェニル又はベンジルを示すか、あるいは
C1−C4−アルキルを示し、それは場合により(C1−C4)−アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、フェニルもしくはベンジルにより置換されていることができ、ここでフェニルもしくはベンジルは場合によりヒドロキシル、カルボキシル、(C1−C4)−アルキル及び(C1−C4)−アルコキシより成る群からの同一もしくは異なる置換基により一−もしくは多置換されていることができ、
ならびに/あるいは(C1−C4)−アルキルは場合により式−NH−CO−CH3又は−NH−CO−CF3の基により置換されていることができるか、
あるいは
R17及びR18は窒素原子と一緒になってモルホリン、ピペリジニルもしくはピロリジニル環を形成するか、
あるいは
R3が場合によりメトキシで置換されていることができるフェニルを示すか、
あるいは
R2及びR3が一緒になって式
R4が水素、メチル、ベンゾイル又はアセチルを示し、
R5がピリジルを示し、それはフッ素、塩素、臭素、(C1−C4)−アルコキシ及び(C1−C4)−アルキルより成る群からの同一もしくは異なる置換基により最高で2回置換されている
本発明に従う一般式(I)及び(Ia)の化合物ならびにそれらの塩が好ましい。
式
ここで、上記の環系は場合によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ニトロ、SO2−CF3、メチル、シアノ、アミノ、トリフルオロメトキシ、カルボキシル、メトキシカルボニル及び式−CO−NH−CH2−C(CH3)3、−CO−NH(CH2)2OH、−CO−NH−CH2−C6H5、−CO−NH−C6H5、−CO−NH−(pOH)−C6H4、−O−CH2−C6H5又は−S−pCl−C6H4の基より成る群から選ばれる同一もしくは異なる置換基により最高で2回置換されていることができ、
R2が式−XR12又は−NR13R14の基を示し、
ここで
Xは結合又は酸素原子を示し、
R12は水素、(C1−C3)−アルケニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル又は(C1−C4)−アルキルを示し、それらは場合によりピリジル、シアノ、フェノキシ、ベンジルにより、又は式−NR15R16の基により置換されていることができ、
ここで
R15及びR16は同一もしくは異なり、それぞれ水素又はメチルを示し、
R13及びR14は同一もしくは異なり、それぞれ水素、(C1−C3)−アルキル又はシクロプロピルを示し、
R3が水素、アミノを示すか、又は式
あるいは
ホルミル、シアノ、トリフルオロメチル、シクロプロピル又はピリジルを示すか、あるいは
(C1−C4)−アルキルを示し、それは場合によりフッ素、塩素、(C1−C3)−アルコキシカルボニル、ヒドロキシルにより、又はそれ自身が(C1−C3)−アルコキシカルボニルにより最高で3回置換されていることができるトリアゾリルにより置換されて
いることができ、
ならびに/あるいはアルキルは場合により式−OSO2−CH3又は(CO)a−NR17R18の基により置換されていることができ、
ここで
aは0又は1の数を示し、
R17及びR18は同一もしくは異なり、それぞれ水素、フェニル又はベンジルを示すか、あるいは
(C1−C3)−アルキルを示し、それは場合により(C1−C3)−アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、フェニルもしくはベンジルにより置換されていることができ、ここでフェニルもしくはベンジルは場合によりヒドロキシル、カルボキシル、(C1−C3)−アルキル及び(C1−C3)−アルコキシより成る群からの同一もしくは異なる置換基により一−もしくは二置換されていることができ、
ならびに/あるいは(C1−C4)−アルキルは場合により式−NH−CO−CH3又は−NH−CO−CF3の基により置換されていることができるか、
あるいは
R17及びR18は窒素原子と一緒になってモルホリン、ピペリジニルもしくはピロリジニル環を形成するか、
あるいは
R3が場合によりメトキシで置換されていることができるフェニルを示すか、
あるいは
R2及びR3が一緒になって式
R4が水素、メチル、ベンゾイル又はアセチルを示し、
R5がピリジルを示し、それはフッ素、塩素、(C1−C3)−アルコキシ及び(C1−C3)−アルキルより成る群からの同一もしくは異なる置換基により最高で2回置換されている
本発明に従う一般式(I)及び(Ia)の化合物ならびにそれらの塩が特に好ましい。
R2が−XR12を示し、ここでXは酸素を示し、R12は炭素数が最高で4の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
R3がメチル、エチル又はシクロプロピルを示すか、
あるいは
R2及びR3が一緒になって式
R4が水素又はアセチルを示し、
R5がビリジルを示し、それはフッ素及び塩素より成る群からの同一もしくは異なる置換基により最高で2回置換されている
本発明に従う一般式(I)及び(Ia)の化合物ならびにそれらの塩が特に好ましい。
[A]一般式(II)
R1−CHO (II)
[式中、
R1は上記で定義した通りである]
のアルデヒドを式(III)
R5は上記で定義した通りである]
のアミジン又はその塩酸塩及び一般式(IV)
R3−CO−CH2−CO−R2 (IV)
[式中、
R2及びR3はそれぞれ上記で定義した通りである]
の化合物と、適宜不活性有機溶媒の存在下に、塩基もしくは酸を添加して、又は添加せずに反応させるか、
あるいは
[B]一般式(V)
R1、R2及びR3はそれぞれ上記で定義した通りである]
の化合物を一般式(III)
R5は上記で定義した通りである]
のアミジンと、適宜不活性有機溶媒の存在下に、20℃〜150℃の温度で、塩基もしくは酸を添加して又は添加せずに反応させるか、
あるいは
[C]一般式(II)
R1−CHO (II)
[式中、
R1は上記で定義した通りである]
のアルデヒドを一般式(VI)
R2及びR3はそれぞれ上記で定義した通りである]
の化合物及び上記の通りの一般式(III)のアミジンと反応させるか。
あるいは
[D]一般式(II)のアルデヒドを一般式(IV)の化合物及び一般式(VII)
R5は上記で定義した通りであり、
R1は(C1−C4)−アルキルを示す]
のイミノエーテルと、アンモニウム塩の存在下で反応させる
ことにより製造され得る。
いだされた。
H.−D.Becker,Chem.Scand.15,849(1961)、E.P.Papadopoulos,M.Mardin and Ch.Issidoridis,J.Org.Chem.Soc.78,2543(1956)を参照されたい]。
R5−CN (VIII)
[式中、
R5は上記で定義した通りである]
の化合物を通常の方法でイミノエーテルを介し、最後にメタノール中で塩化アンモニウムと反応させることにより[これに関し、W.K.Fife,Heterocycles 22,93−96(1984);T.Sakamoto,S.Kaneda,S.Nishimura,H.Yamanaka,Chem.Pharm.Bull.33,571(1986)を参照されたい]、あるいはGarigipati,Tetrahedron Lett.1990,pp.1969−1972,Boere et al.,J.Organomet.Chem.1987,331,161,Caton et al.,J.Chem.Soc.1967,1204のような文献から既知の他の方法により製造され得る。
R5−H (IX)
[式中、水素は窒素に対してオルトにあり、R5は上記で定義した通りである]
のピリジンを最初に50〜150℃、好ましくは100℃において、H2O2/氷酢酸中で反応させて対応するN−オキシドを得、続いて文献から既知の方法により上記の不活性溶媒中、好ましくはアセトニトリル、THF、トルエン中で、室温もしくは還流温度で、適宜トリエチルアミンもしくはDBUのような塩化を添加して、シアン化トリメチルシリル(TMSCN)と反応させることにより、
あるいは式(X)
の化合物において、シアン化カリウム又はシアン化銅のようなシアン化物を用いて塩素をシアニドで置き換えることにより、
あるいはR5がジフルオロピリジルを示す場合、式(XI)
の化合物を、文献から既知の方法により、例えばポリグリコール及びそのエーテル、DM
SO又はスルホランのような極性溶媒中で、適宜、相間移動触媒を添加して、ハロゲン−フッ素交換反応においてアルカリ金属もしくはアンモニウムフルオリド、好ましくはフッ化カリウムと反応させる
ことにより製造することができる。
HepG2.2.15細胞における物質−誘導細胞毒性もしくは静細胞性変化を、例えば光学顕微鏡下で細胞の形態における変化として決定した。未処理細胞との比較におけるHepG2.2.15細胞におけるそのような物質−誘導変化は、例えば細胞溶解、空胞化又は変化した細胞形態として観察され得る。50%毒性(Tox.−50)は、細胞の50%が対応する細胞標準と類似の形態を有することを意味する。
>10μMの本発明に従う化合物の濃度において、細胞毒性変化は観察されなかった。
点染装置(上記を参照されたい)のナイロン膜に上澄み液を移した後、HepG2.2.15細胞の上澄み液を変性させ(1.5M NaCl/0.5N NaOH)、中和し(3M NaCl/0.5M トリスHCl、pH7.5)、洗浄した(2xSSC)。続いてフィルターを120℃で2〜4時間インキュベーションすることにより、DNAを膜上に焼き付けた(baked)。
ナイロンフィルター上の処理されたHepG2.2.15細胞のウィルスDNAは通常、非−放射性、ジゴキシゲニン−標識B型肝炎−特異的DNAプローブを用いて検出され、それはそれぞれ製造者の規定に従ってジゴキシゲニンで標識され、精製され、ハイブリッド形成に用いられた。
備ハイブリッド形成及びハイブリッド形成を行った。60℃で30分間予備ハイブリッド形成を行い、特異的ハイブリッド形成は20〜40ng/mlのジゴキシゲニン化、変性HBV−特異的DNAを用いて行った(14時間、60℃)。続いてフィルターを洗浄した。
ジゴキシゲニン−標識DNAは、製造者の規定に従って免疫学的に検出された:
フィルターを洗浄し、遮断薬中で予備ハイブリッド形成させた(製造者の規定に従って)。続いてアルカリ性ホスファターゼに結合している抗−DIG抗体を用いて30分間それをハイブリッド形成させた。洗浄段階の後、アルカリ性ホスファターゼの基質であるCSPDを加え、フィルターと一緒に5分間インキュベーションし、続いてプラスチックフィルム内に包み、37℃でさらに15分間インキュベーションした。B型肝炎−特異的DNAシグナルの化学発光を、X−線フィルム上でフィルターを露出することにより視覚化した(インキュベーションはシグナル強度に依存する:10分〜2時間)。
感染性肝炎に導き得る急性及び慢性ウィルス感染、例えばB型肝炎ウィルスによる感染の処置である。慢性B型肝炎感染の処置及び急性B型肝炎ウィルス感染の処置は特に好ましい。
好ましくは1〜100mgの合計量で、適宜、数回の個別の投薬の形態で投与するのが有利であることが見いだされた。個別の投薬量は、好ましくは体重の1kg当たりに約1〜約80、特に1〜30mgの量で単数もしくは複数の活性化合物を含有する。しかしながら、処置されるべき患者の性質及び体重、疾患の性質及び重度、調剤の型及び薬剤の投与ならびに投与が行われる時間もしくは間隔に依存して、特定した投薬量から変動させることが必要であり得る。
実施例I
3−フルオロピリジン N−オキシド
収量:11.5g(88.9%)
融点:66〜68℃
2−シアノ−3−フルオロピリジン
カラムクロマトグラフィー:メチレンクロリドからメチレンクロリド/酢酸エチル 10:1
油は固化する!
2−アミジノ−3−フルオロピリジン塩酸塩
収量:10.6g
融点:約150℃、分解。
2−シアノ−3,5−ジクロロ−ピリジン
26g(0.158モル)の3,5−ジクロロ−ピリジン 1−オキシド(Johnson et al.,J.Chem.Soc.B,1967,1211)を80mlのCH2Cl2中に溶解し、21.8ml(0.174モル)のシアン化トリメチルシリル及び14.6ml(0.158モル)のジメチルカルバモイルクロリドと連続的に混合し、室温で48時間撹拌する。混合物を100mlの10%濃度NaHCO3溶液と混合し、10分間激しく撹拌する。相を分離し、水相をCH2Cl2で1回抽出し、合わせた有機相を乾燥し、濃縮する。残留物をシリカゲル上でCH2Cl2を用いてクロマトグラフィーにかけ、少量のメタノールから再結晶する。これは11g(40.2%)の2−シアノ−3,5−ジクロロ−ピリジンを与える(融点:102℃)。
Troschuetz,R.et al.,J.Heterocycl.Chem.1996,33,1815−1821の方法により、150mlのジエチレングリコールジメチルエーテル(ジグライム)、47.68g(0.261モル)の2,3,5−トリクロロピリジン、2.0g(0.005モル)のテトラフェニルホスホニウムブロミド、4
.0g(0.024モル)の微粉末化ヨウ化カリウム及び75.0g(0.838モル)のシアン化銅(I)を窒素下において加え、混合物を還流において24時間撹拌する。さらに100mlのジグライム、2.0g(0.005モル)のテトラフェニルホスホニウムブロミド、4.0g(0.024モル)の微粉末化KI及び75g(0.838モル)のCuCNを続いて加え、混合物を還流においてさらに89時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、吸引濾過し、蒸留により濾液からほとんどのジグライムを除去する。残留物をトルエン中に取り上げ、モール塩の水溶液及び次いでNaHCO3溶液で洗浄する(過酸化物試験)。次いで水を用いて混合物を洗浄してジグライムを除去し、セライトを介して濾過し、濾液をMgSO4上で乾燥し、溶液を濃縮する。これは18.0g(40.0%)の2−シアノ−3,5−ジクロロピリジンを与える。
3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−カルボニトリル
(Rf値:0.43、シクロヘキサン/酢酸エチル=7.3)
3,5−ジフルオロ−2−ピリジンカルボキシイミドアミド塩酸塩
溶解し、もう一度吸引濾過して無機塩を除去する。回転蒸発器を用いて混合物を濃縮し、23.6g(39.1%)の3,5−ジフルオロ−2−ピリジンカルボキシイミドアミドを塩酸塩として得る(融点:183℃)。
1 H−NMR(DMSO−D6):8.3−8.45(m,1H),8.8(d,J=2Hz,1H),9.7(s,ブロード,4H)ppm。
2−アセチル−3−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−プロペン酸メチル
実施例1
4−(2−ブロモフェニル)−2−(3−フルオロピリジン−2−イル)−6−メチル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸エチル
TLC:純粋(トルエン/酢酸エチル=4:1)
収量:92mg(44%)
融点:163〜165℃
4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(3,5−ジフルオロ−2−ピリジニル)−6−メチル−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボン酸メチル(表を参照されたい)
4.5g(23.2ミリモル)の3,5−ジフルオロ−2−ピリジンカルボキシイミドアミド塩酸塩(実施例VI)を7.7g(30ミリモル)の2−アセチル−3−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−プロペン酸メチル(実施例VII)及び2.3g(27.9ミリモル)の酢酸ナトリウムと一緒に120mlのイソプロパノール中に溶解するか、又は懸濁させ、還流下で4時間煮沸する。
mlの1N HCl及び35mlの酢酸エチル中に取り上げ、相を分離する。酢酸エチル相を30mlの1N HClを用いて1回再抽出する。合わせた水相を各回10mlのジエチルエーテルを用いて3回抽出する。NaOHを用いて水相をアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出する。有機相をNa2SO4上で乾燥し、濃縮する。
1 H−NMR(DMSO−D 6 ):2.4(s,3H),3.5(s,3H),6.0(s,1H),7.2(m,1H),7.4(m,2H),8.0(m,1H),8.55(d,J=2Hz,1H),9.75(s,NH)ppm。
融点:117℃(エタノールから)
比旋光度:−62.8o(MeOH)
Claims (2)
- 一般式(I)
R1はフェニルを示すか、又は式
ここで、上記の環系は場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシル及び(C1−C6)−アルキルより成る群から選ばれる同一もしくは異なる置換基により一−もしくは多置換されていることができ、
ならびに/あるいは上記の環系は場合により式NR7R8の基により置換されていることができ、
ここで
R7及びR8は水素を示し、
R2は式−XR12の基を示し、
ここで
Xは酸素を示し、
R12はアリル又は場合によりフェノキシにより置換されていることができる直鎖状もしくは分枝鎖状の(C1−C8)アルキルを示し、
R3はアミノ、(C1−C4)アルキル又はシクロプロピルを示し、
R4は水素を示し、
R5はピリジルを示し、それはハロゲン、トリフルオロメチル、(C1−C6)−アルコキシ及び(C1−C6)−アルキルより成る群からの同一もしくは異なる1〜3個の置換基により置換されている]
又はそれらの塩、ただし、下記の構造
- [A]一般式(II)
R1−CHO (II)
[式中、
R1は請求項1で定義した通りである]
のアルデヒドを式(III)
R5は請求項1で定義した通りである]
のアミジン又はその塩酸塩及び一般式(IV)
R3−CO−CH2−CO−R2 (IV)
[式中、
R2及びR3はそれぞれ請求項1で定義した通りである]
の化合物と、適宜不活性有機溶媒の存在下に、塩基もしくは酸を添加して又は添加せずに反応させるか、
あるいは
[B]一般式(V)
R1、R2及びR3はそれぞれ上記で定義した通りである]
の化合物を一般式(III)
R5は上記で定義した通りである]
のアミジンと、適宜不活性有機溶媒の存在下に、20℃〜150℃の温度で、塩基もしくは酸を添加して又は添加せずに反応させるか、
あるいは
[C]一般式(II)
R1−CHO (II)
[式中、
R1は上記で定義した通りである]
のアルデヒドを一般式(VI)
R2及びR3はそれぞれ上記で定義した通りである]
の化合物及び上記の通りの一般式(III)のアミジンと反応させるか、
あるいは
[D]一般式(II)のアルデヒドを一般式(IV)の化合物及び一般式(VII)
R5は上記で定義した通りであり、
R1は(C1−C4)−アルキルを示す]
のイミノエーテルと、アンモニウム塩の存在下で反応させる
ことを特徴とする請求項1に記載の化合物の製造法。
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