NO321054B1 - Fremgangsmate for fremstilling av omeprazol - Google Patents

Description

OPPFINNELSEN OMRÅDE

Foreliggende oppfinnelse frembringer en ny forbedret fremgangsmåte for fremstilling, isolering og rensing av det sårhelende middel omeprazol. Preparater av omeprazol som ikke inneholder noen kromatografisk detekterbare rester av ikke-alkoholiske organiske reaksjonsløsningsmiddel er beskrevet.

BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN

Omeprazol, det generiske navnet for 5-metoksy-2-[[4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol (betegnet som formel I nedenfor) er en vel beskrevet inhibitor av mageprotonpumpen og er på markedet som "LOSEC" eller "PRILOSEC" for behandling av magesår eller tolvfingertarmsår, gastritt duodenitt og refluksøsofagitt se Merck Index, 12. utgave, innføring 6977, og referanser sitert i denne). Omeprazol fremstilles kommersielt via en flertrinnssekvens, der det siste trinnet er oksidering av sulfidintermediatet 5-metoksy-2-[[4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]metyltio]-lH-benzimidazol (betegnet som formel II nedenfor), generisk kjent som pyrmetazol, som typisk effektueres med en peroksysyre, slik som meta-klorperoksybenzosyre (heretter betegnet MCPBA) U.S. patent nr 4 255 431 og 5 386 032), magnesiummonoperoksyftalat (MMPP) (U.S. patent nr 5 391 752) eller peroksyeddiksyre (WO 98/09962) i egnede ikke-alkoholiske organiske reaksjonsløsningsmidler. Det foretrukne oksidasjonsmiddel er vanligvis MCPBA, og egnede ikke-alkoholiske organiske reaksjonsløsningsmidler omfatter aromatiske hydrokrabonløsningsmidler, slik som benzen og toluen, og klorerte alifatiske hydrokarbonløsningsmidler, slik som kloroform og metylenklorid, i blanding med et alkoholisk løsningsmiddel, slik som metanol, etanol, isopropanol eller 1-butanol. Foretrukne ikke-alkoholiske organiske reaksjonsløsningsmidler er vanligvis metylenklorid og toluen, og foretrukne alkoholiske løsningsmidler er etanol.

Tidligere fremgangsmåter for omeprazol har mange ulemper som begrenser både utbyttet og renheten av sluttproduktet.

En betydelig ulempe ved slike tidligere fremgangsmåter er ufullstendig oksidativ konvertering av pyrmetazol til omeprazol så vel som ikke-kjemoselektiv oksidering. To aspekter ved kjemoselektivitet er viktig ved oksidering av pyrmetazol. For det første inneholder pyrmetazol to tertiære aminogrupper som kan konkurrere med sulfidgruppen om oksidasjonsmiddelet. Selv om disse aminogrupper er mindre reaktive enn det ønskede sulfid, kan de ikke desto mindre undergå kvantitativ oksidering med MCPBA under romtemperatur. For det andre kan produktet omeprazol (et sulfoksid) også reagere med MCPBA og danne et sulfonbiprodukt. Ikke-kjemoselektivitet og overoksidering, kjennetegnet ved tidligere fremgangsmåter, oppstår fra ueffektiv kontroll over mengden oksidasjonsmiddel så vel som måten oksidasjonsmiddelet bringes inn i reaksjonskaret. Tidligere fremgangsmåter anvender ikke nøyaktig bestemte mengder av oksidasjonsmiddelet og har ikke nøye kontroll med dens tilsetning til reaksjonsblandingen. Ikke-kjemoselektiv, over- og underoksidering bidrar alle til en høy urenhet og tap av utbytte av det ønskede sluttprodukt.

En annen ulempe ved tidligere fremgangsmåter er det betydelige tap av produkt ved rense- og isoleringstrinnene på grunn av løseligheten av omeprazol i moder-løsningene og løsningsmiddelvask.

Ytterligere en ulempe angår redusert produktkvalitet som oppstår fra innestenging av restløsningsmidler og reaksjon med biprodukter under krystalliseringstrinnene. Det er ønskelig å eliminere restnivået av organisk reaksjonsløsningsmiddel og rekrysstalliseringsløsningsmiddelurenheter i det endelige krystalliske produkt av toksisitet/sikkerhetshensyn.

Det er derfor et formål ved foreliggende oppfinnelse å frembringe en forbedret fremgangsmåte for fremstilling, rensing og isolering av omeprazol som overgår utbytte-og produktrenhetsbegrensningene til tidligere fremgangsmåter.

OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN

Foreliggende oppfinnelse frembringer en forbedret fremgangsmåte for fremstilling, rensing og isolering av omeprazol med formel I. Den siste kjemiske transformasjon ved fremstilling av omeprazol er en oksidative konvertering av sulfidintermediatet pyrmetazol med formel II til dens sulfoksidderivat omeprazol med formel I.

I en utførelsesform av den forbedrede fremgangsmåten er oksidasjonsmiddelet meta-klorperoksybenzosyre (MCPBA), og det ikke-alkoholiske organiske reaksjonsløsningsmiddel er metylenklorid eller toluen i blanding med et alkoholisk løsningsmiddel, slik som metanol, etanol, isopropanol eller 1-butanol, i særdeleshet etanol. I denne utførelsesform har fullstendigheten og kjemoselektiviteten av oksidasjonen blitt optimalisert ved nøyaktig kontroll av mengden MCPBA tilsatt reaksjonskaret. Anvendelse av en molarekvivalent av MCPBA i forhold til antall mol pyrmetazol forhindrer ikke-kjemoselektiv, over- og underoksidering hvilket resulterer i færre urenheter og høyere utbytte. I en annen utførelsesform av foreliggende oppfinnelse beregnes konsentrasjonen av MCPBA i den tilsettingsløsningen beregnes ved en ny analytisk fremgangsmåte basert på MCPBA-oksidering av 3-metylisokinolin til dens N-oksidderivat og etterfølgende HPLC-kvantifisering. Uten denne analyse finnes det ingen praktisk måte å unngå enten over-oksidering eller ufullstendig konvertering av pyrmetazol til omeprazol.

I ytterligere en utførelsesform ved foreliggende oppfinnelse oppnås kontroll over lokal overoksidering ved tilsetting av MCPBA under overflaten, hvilket frembringer innføring av den oksiderende løsning til reaksjonskaret ved tuppen på rørebladene, med samtidig kontroll av reaksjonstemperaturen. Inkorporering av disse nye trekk i fremgangsmåten sikrer fullstendig konvertering av pyrmetazol til omeprazol uten dannelse av sulfon-biprodukter.

I en annen utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er isoleringen av råproduktet forbedret ved vakuumdestillering av den urensede vandige fase etter ekstraksjon av reaksjonsblandingen før krystallisering for å fjerne det meste av det innblandede metylenklorid eller toluen fra oksidasjonstrinnet. Konsentrasjonen av det alkoholiske løsningsmiddel, særlig etanol, justeres om igjen for å fremme god krystallvekst under krystalliseirngstrinnet av det urensede produkt. Krystalliseirngstrinnet involverer en to-trinns nøytralisering enten med et Ci_3-alkylformat, fortrinnsvis metylformat, eller en løsning av maursyre i vandig metanol eller etanol, som tilsettes under overflaten gjennom et rør lokalisert nær eller orientert i rett vinkel på røreverkets tupp. Denne metode for tilsetting av metylformat- eller maursyreløsning sikrer rask dispergering av det nøytraliserende middel, hvilket fremmer krystallvekst fremfor spontan kjernedannelse. Ved å gjøre slik minimaliseres innestenging av modervæsker i krystallene. Ved å redusere konsentrasjonen av ammoniakk i ammoniakk- vannvasken nødvendig for å fjerne fargeurenheter i råmaterialet, i forhold til det som anvendes ved tidligere fremgangsmåter, frembringes ytterligere forbedringer i utbytte av omeprazol.

Ytterligere en utførelsesform ifølge oppfinnelsen angår det siste rensetrinn. En metanol-vannblanding anvendes for krystalliseringstrinnet som initieres ved tilsetting under overflaten av vandig eddiksyre og ettterfølgende såing med omeprazol. Den samme metano 1-vannblandingen anvendes som en fortrengningsvask for å fjerne modervæsker og løse opp urenheter samtidig som løslighetstap begrenses. På denne måten oppnås betydelige utbytteforbedringer uten skadelig virkning på produktkvaliteten.

Krystallinsk omeprazol oppnås følgelig med betydelig forbedret utbytte og renhet. Det isolerte materiale inneholder ingen påvisbare kromatografiske nivåer av rester av ikke-alkoholisk organisk reaksjonsløsningsmiddel og mindre enn 20 ppm restmetanol som krystalliseringsløsningsmiddel.

DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN

Foreliggende oppfinnelse angår en forbedret fremgangsmåte for fremstilling, rensing og isolering av protonpumpeinhibitoren omeprazol. Oppfinnelsen gjelder dermed en fremgangsmåte for fremstilling av omeprazol med formel I

kjennetegnet ved at den omfatter å

(a) behandle, ved ca. -5 til +5 °C, en løsning av pyrmetazol med formel II i et ikke-alkoholisk organisk reaksjonsløsningsmiddel som er bufret til en pH på omtrent 5 til 6 med én molar ekvivalent av meta-klorperoksybenzosyre (MCPBA) i forhold til antall mol av nevnte pyrmetazol, og MCPBA blir tilsatt under overflaten, oppløst i det ikke-alkoholiske organiske reaksjonsløsningsmiddelet i blanding med et alkoholisk løsningsmiddel ved ca. 0-5 °C etterfulgt av henstand i nærvær av en vandig base, (b) separere den vandige fasen i den hensatte reaksjonsblandingen fra den organiske fasen (c) fjerne det gjenværende ikke-alkoholiske organiske reaksjonsløsningsmiddelet fra nevnte vandige fase ved vakuumdestillasjon ved omtrent 25-70 mm Hg og omtrent 15-35°C i omtrent 1-4 timer, etterfulgt av justering om igjen av den alkoholiske løsningsmiddelkonsentrasjonen til ca. 15 volum%.

d) krystallisere råprodukt fra nevnte vandige fase ved tilsetning av Cl-3-alkylformat,

e) rekrystallisere råprodukt i metanol-vann inneholdende vandig natriumhydroksid og

f) isolere rent produkt ved hjelp av filtrering, vasking og vakuumtørking.

I en utførelsesform av den foreliggende forbedrede fremgangsmåte omfatter

bufferløsningen kaliumbikarbonat, oskidasjonsmiddelet er meta-klorperoksybenzosyre og det alkoholiske organiske reaksjonsløsningsmiddel er metylenklorid eller toluen, begge i blanding med etanol. Reaksjonen utføres slik at fullstendighet og kjemoselektivitet av oksidasjonen optimaliseres. For å tvinge reaksjonen til å foregå på en nær kvantitativ måte, er det nødvendig at ethvert overskudd av oksidasjonsmiddel, MCPBA, minimaliseres. Derfor analyseres løsningen inneholdende oksidasjonsmiddelet nøyaktig slik at eksakt mengde av reagens vil tilføres reaksjonskaret. Ved tidligere fremgangsmåter ble mengden tilsatt MCPBA basert på den kommersielle leverandørs analysetall. Siden fast MCPBA inneholder ca. 15-25 % vann av sikkerhetsårsaker er det faste stoffet ikke homogent. Derfor kan produsenten bare fremskaffe gjennomsnittlig analyseresultater av MCPBA. Dersom MCPBA fra ulike beholdere og ulike leverandører anvendes vil en unøyaktig tilsetting av MCPBA oppstå. En ny analytisk fremgangsmåte har derfor blitt utviklet for å kvantifisere MCPBA i løsningen for å avlevere en nøyaktig mengde av oksidasjonsmiddel. Ifølge analysen reageres en overskuddsmengde av 3-metylisokinolin (III) med MCPBA i toluen/etanolløsning for å danne 3-merylisokinolin-N-oksid (IV) ifølge reaksjonslikningen:

Reaksjonen er rask og kvantitativ. Det gjenværende tertiære amin i reaksjonsblandingen kvantifiseres ved revers fase høyutnyttelses væskekromatografi (RP-HPLC). Mengden av amin forbrukt under reaksjonen anvendes for å beregne konsentrasjonen av MCPBA i løsningen.

Det er også viktig at ikke noe overskudd av oksidasjonsmiddel akkumulerer ved tilsetting av reagenset. Dette imøtekommes best ved tilsetting under overflaten av MCPBA, slik at løsningen kommer inn i reaksjonsblandingen ved et nedsenkningsrør lokalisert nær eller orientert vinkelrett på rørebladene. Denne fremgangsmåte for tilsetting frembringer umiddelbar dispergering av oksidanten, følgelig begrenses lokal overoksidering.

Kjemoselektivitet og omfang av oksidering økes også ved å kontrollere reaksjonstemperaturen uten krystallisering av oksidasjonsmiddelet. Det optimale temperaturområde er ca. 0-5 °C for løsningen med oksidasjonsmiddel og ca. -5 til +5 for reaksjonsblandingen under tilsettingsprosessen. Høyere temperaturer av enten MCPBA-løsningen eller reaksjonsblandingen vil resultere i noe sulfondannelse. På samme måte kan mye lavere temperaturer midlertidig undertrykke oksidasjonsreaksjonen, hvilket resulterer i en lokal akkumulering av oksidasjonsmiddel som kan føre til overoksiderte produkter.

Etter tilsetting av løsningen inneholdende oksidasjonsmiddelet, tilsettes vandig base f.eks. 50 % NaOH eller KOH, løsningen hensettes i ca. 0,5 til 1,0 timer ved 0-5 °C, og den vandige fase separeres fra den organiske fase. For å redusere det gjenværende nivå av ikke-alkoholisk organisk reaksjonsløsningsmiddel, i særdeleshet toluen eller metylenklorid, i det urensede produktet som overføres til høyere nivåer av flyktig ikke-alkoholisk organisk reaksjonsløsningsmiddel i det rene produkt, er det viktig å fjerne så mye innblandet toluen eller metylenklorid som mulig fra den urensede vandige fase. Kilden for resttoluen eller metylenklorid er en emulsjon som dannes når det urensede produkt ekstraheres fra toluen eller metylenklorid med vandig base. Fjerning av restløsningsmiddel kan utføres ved vakuumdestillering av den vandige fase ved et trykk på ca. 25-70 mm Hg og en temperatur på ca. 15-35 °C i ca. 1-4 timer. Som ytterligere eksempel utføres destillasjonen ved ca. 50 mm Hg og ca. 15 °C i 2 timer. Vakuumdestillasjonsprosedyren reduserer prekrystalli-seringsnivåene av toluen eller metylenklorid til mindre enn 400 ppm. Andre muligheter for å bryte opp emulsjonen og påvirke bedre faseseparasjon er mindre effektive; disse omfatter filtrering av den urensede vandige fase gjennom et lag av "Celite", hvilket øker sedimenteringstiden, og tilsetting en sterk elektrolytt.

Siden destillasjonsprosessen også resulterer i fjerning av alkoholen, i særdeleshet etanol, må dens konsentrasjon justeres om igjen til omtrent 15 % for å fremme krystallvekst gjennom krystalliseringsprosessen av råmaterialet. Et lavere nivå av alkoholisk løsningsmiddel, i særdeleshet etanol, frembringer finere krystaller som mer sannsynlig oppløses under etterfølgende vaskeprosedyrer dermed reduseres utbyttet av råproduktet.

På dette punkt initieres den reaktive krystallisering av omeprazol og opprettholdes under kontrollerte betingelser. Omtrent 40 % av et Cu-alkylformat, fortrinnsvis metylformat tilsettes i løpet av de første 30 minutter for å bringe produksjonsserien fra en pH på ca. 13,5 til nær overmetning ved en pH på ca. 10,6 til 10,8. Metylformattilsettingen utføres gjennom en rørende som er smalnet i en ende for å danne en fin strøm og som plasseres nær eller vinkelrett på rotorbladruppen. Denne teknikken sikrer rask dispersjon av metylformatet slik at inneslutting av urenheter minimaliseres. Når en pH på ca. 10,6 til 10,8 er oppnådd avbrytes metylformattilsettingen, og reaksjonsblandingen hensettes i 10 til 20 minutter for å få temperaturen ned til ca. 20 °C før såing. Det er viktig å så med kimkrystaller mellom pH 10,6 og 10,8. Under 10,6 vil spontan kjernedannelse oppstå med liten krystallvekst, dersom en tilstrekkelig såseng ikke er til stede. Såingen utføres med ren, knust omeprazol 100 % ved HPLC), og resten av metylformatet tilsettes under overflaten i løpet av 6-8 timer for å justere pH til ca. 9,0-9,3. Denne krystalliseringsfremgangsmåten forbedrer både utbyttet og renheten av produktet. Uten å måtte holde seg til en spesiell mekanisme, antas det at økningen i renhet i hovedsak skyldes forebyggelse av inneslutning av morvæsker ved å fremme krystallvekst fremfor kjernedannelse. Urenset omeprazol på dette stadium inneholder mindre enn 100 ppm av resttoluen eller metylenklorid, som bestemmes ved gass-væskekromatografiske analyser.

Reaktiv krystallisering av urenset omeprazol kan også utføres ved nøytralisering av den vandige basiske løsning av omeprazol med en løsning av maursyre i vandig metanol eller etanol, fortrinnsvis en løsning på ca. 20 volum% maursyre i ca. 25 % vandig metanol, som tilsettes under overflaten på en måte beskrevet i tidligere avsnitt. Tilstrekkelig maursyreløsning tilsettes på denne måten for å justere pH fra ca. 13,5 til nær overmetning ved en pH på ca. 10,6 til 10,8. På dette stadium fremkalles korndannelse med ren, knust omeprazol (100 % ved HPLC), og resten av maursyreløsningen tilsettes under overflaten i løpet av 6-8 timer for å justere pH til ca. 9,0-9,3. Denne alternative nøytraliseringsfrem-gangsmåte med maursyreløsning i stedet for metylformat produserer urenset krystallinsk omeprazol med større, mer uniforme krystaller. Gjennomsnittlig partikkelstørrelse på omeprazolkrystallene oppnådd med maursyrenøytralisering er omtrent 280 um i motsetning til en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 180 um oppnådd med metylformatnøytralisering. Denne økte partikkelstørrelse omformes til mer effektiv sentrifugering eller filtrering hvilket fører til en betydelig økt produktivitet på en produksjonsskala.

Det råkrystalliserte produkt oppnådd fra enten metylformat eller maursyrenøy-tralisering filtreres deretter, vaskes med 0,01-1,0 %, fortrinnsvis 0,1 % ammoniakkvann, og deretter metanol.

Det råe våte omeprazol renses deretter ved å løse det i 2:1-0,5-1 (volum/volum) metanol-vannløsning inneholdende vandig base, fortrinnsvis 50 % NaOH eller KOH, ved 20 °C, nedkjøling av den basiske løsning til omtrent 0-5 °C, redusering av pH fra >11 til omtrent 10,5 ved tilsetting under overflaten gjennom en smalnet rørende (utforming av apparatet tilsvarer det ved isolering av råmaterialet) av vandig eddiksyre, fortrinnsvis 25 % vandig eddiksyre over en 30-minutters periode samtidig som temperaturen opprettholdes ved 0-5 °C. På dette tidspunkt såes produksjonsserien med ren omeprazol (100 % ved HPLC), og tilsetningen under overflaten av 25 % vandig eddiksyre fortsetter over en 2-4 timers periode inntil en pH på ca. 9,0 er oppnådd. Reaksjonsblandingen hensettes deretter i 0,5-1,0, fortrinnsvis 0,5, timer. Etter denne henstandsperioden filtreres produktet, vaskes med den samme metanol-vannblandingen for å erstatte morløsningene inneholdende urenheter, og til slutt med kald metanol. Ren omeprazol oppnås etter vakuumtørking med nitrogenrensing ved 30-50 mm Hg og 30-35 °C.

Det optimale metanol-vannforhold i dette endelige rensetrinn er 1:1. Tidligere fremgangsmåter anvender et høyere metanol-vannforhold. Reduksjon av andelen metanol i løsningsblandingen som anvendes i erstatningsvasken minimaliserer løselighetstap og frembringer rensekravene, dermed forbedres utbyttet av sluttproduktet uten at det går ut over produktkvaliteten.

Krystallinsk omeprazol oppnådd ved denne forbedre fremgangsmåte ved foreliggende oppfinnelse har en HPLC-renhet på 100 % uten noen påvisbare nivå av innblandet resttoluen eller metylenklorid fra det urensede trinn målt ved gass-væskekromatografi, der grensen for deteksjon er 3 ppm. Tidligere fremgangsmåter har fremstilt omeprazol inneholdende 30-100 ppm av rest av ikke-alkoholisk organisk reaksjonsløsningsmiddel, nemlig toluen eller metylenklorid. Det rene produkt inneholder mindre enn 20 ppm av restmetanol som krystalliseringsløsningsmiddel.

For fremstilling av farmasøytiske preparater i form av doseringsenheter for oral administrering kan omeprazol fremstilt ifølge fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse blandes med en fast, pulverisert bærer, slik som laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelse, amylopektin, cellulosederivater eller gelatin, så vel som et friksjonshindrende middel slik som magnesiumstearat, kalsiumstearat og polyetylenglykolvokser. Blandingen presses deretter til tabletter. Dersom belegging av tablettene er ønskelig kan kjernene fremstilt som ovenfor belegges med en konsentrert løsning av sukker, som kan inneholde gummi-arabikum, gelatin, talkum, titandioksid eller med en lakk oppløst i et flyktig organisk løsningsmiddel eller blanding av løsningsmidler. Til dette belegg kan ulike fargestoffer tilsettes for å skille mellom tabletter med ulike mengder av aktiv forbindelse til stede.

Myke gelatinkapsler kan fremstilles som inneholder en blanding av ren omeprazol fremstilt ifølge fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse og vegetabilsk olje. Harde gelatinkapsler kan inneholde granulat av aktiv forbindelse i kombinasjon med en fast, pulverisert bærer, slik som laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, potetstivelse, maisstivelse, amylopektin, cellulosederivater eller gelatin. •

Farmasøytiske tabletter for oral anvendelse fremstilles på følgende måte. De faste stoffer knuses eller siktes til en viss partikkelstørrelse og bindemiddelet homogeniseres og suspenderes i et egnet løsningsmiddel. Det faste omeprazol fremstilt ifølge fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse og hjelpestoffer blandes med bindemiddelløsningen. Den resulterende blanding fuktes for å danne en enhetlig suspensjon med en konsistens som våt snø. Filletingen forårsaker at partiklene aggregerer lett, og den dannede masse presses gjennom en rustfritt stålsil med en maskestørrelse på omtrent 1 mm. Lagene av blandingen tørkes i nøye kontrollerte tørkeskap i omtrent 10 timer for å oppnå den ønskede partikkel-størrelse og konsistens. Granulatene av den tørkede blandingen siktes for å fjerne ethvert pulver. Til denne blandingen settes desintegrerings, friksjonshindrende og klebehindrende stoffer. Til slutt presses blandingen til tabletter ved en maskin med passende hull og tørkes for å oppnå den ønskede tablettstørrelse. Trykket som anvendes påvirker størrelsen av tabletten, dens styrke og evne til å oppløses i vann. Det anvende kompresjonstrykk bør være i området fra 0,5 til 5 tonn. Tablettene, spesielt de som er ru eller bitre, kan belegges med et lag av sukker eller andre smaksregulerende substanser. De pakkes deretter med maskiner med elektronisk télleanordning.

De følgende eksempler illustrerer fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen og har ikke til hensikt å begrense rammen av oppfinnelsen beskrevet i de etterfølgende krav.

EKSEMPEL 1

HPLC- analyse av MCPBA- tilsettingsløsning

Trinn A HPLC- analyseparamtere

Høy-ytelsesvæskekromatografi ble utført med en "Waters uBondapak C-18"-kolonne (4,6 x 300 mm, 10 um partikkelstørrelse) med følgende tilleggsparametere: Mobil fase:A = acetonitril; B = 0,1 % H3P04

Dannelsesmåte: isokratisk 25 %A/75 %B ved en strømningshastighet på 1,0 ml/min.

Injeksjonsmengde: 10 uJ

Deteksjonsbølgelengde: 254 nm

Analysetid: 32 min.

Kvantiseringsmetode: Areal ved elektronisk integrering

Omtrentlig retensjonstider: 3-metylisokinolin: 3,5 min.

3-metylisokinolin N-oksid: 5,7 min.

MCPBA: 11,4 min.

Toluen: 25,1 min.

Trinn C Fremstilling av 3- metvlisokinolinstandard

20 ± 5 mg 3-metylisokinolin (98 %) ble overført til en 10 ml volumetrisk flaske og oppløst i 1,0 ml MeCN. 1,0 ml MCPBA ble forsiktig pipettert i flasken etter oppvarming til romtemperatur, og sidene av flasken ble vasket med 1,0 ml MeCN. Flasken ble deretter tildekket med parafilm og sonikert i 5 minutter. Etter avkjøling ble sidene av flasken vasket med 1,0 ml MeCN og flasken sonikert i ytterligere et minutt. Blandingen ble forsiktig fortynnet opp til merket acetonitril. 1,0 ml av denne løsning ble overført med pipette til en 25 ml volumetrisk flaske og fortynnet til merket med

prøvefortynningsmiddelet fra trinn B.

Trinn D. Fremgangsmåter

HPLC-systemet ble ekvilibrert i minst 10 minutter ved mobilfasebetingelsene gitt i trinn A. Standardløsningen fra trinn C ble injisert to ganger, og den gjennomsnittlige arealrespons for 3-metylisokinolintoppene skulle være innenfor ± 1% av deres gjennomsnitt.

Prøveløsningen ble injisert en gang.

Trinn E. Beregninger

Konsentrasjonen (mg/ml) av MCPBA-løsningen ble beregnet etter følgende likning:

der A = arealresponsen til 3-metylisokinolin for prøveløsningen

B = vekt(mg) av 3-metylisokinolin i prøvetilberedningen

As = gjennomsnittlig arealrespons av 3-metylisokinolin for standardløsningen

Cs = konsentrasjonen av 3-metylisokinolin i standard tilberedningen

172,57 = formelvekten for 3-metylisokinolin

143,19 = formelvekten for MCPBA

Som en illustrasjon av analysen ble en MCPBA-prøve fra Spectrum (Lot# LF0102, 72,7 % MCPBA) analysert, og en verdi på 72,8 % (vekt%) for MCPBA ble oppnådd.

EKSEMPEL 2

Fremstilling av omeprazol med metylenklorid som løsningsmiddel

En løsning av kaliumbikarbonat (14,0 g, 0,140 mol, 1,2 ekvivalenter) i deionisert

vann (115 ml) ble tilsatt en løsning av pyrmetazol (0,114 mol) i metylenklorid (170 ml) i en en-liter, trehalset rundbundet flaske, og blandingen ble avkjølt til 0 °C. En løsning av meta-klorperoksybenzosyre (MCPBA) (28 g, 0,114 mol, 1,0 ekvivalent) i metylenklorid (51 ml) og etanol (13,3 ml) ble tilberedt og analysert etter 3-metylisokmolin/HPLC-fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 for å sikre at nøyaktig en mol ekvivalent av MCPBA anvendes. Løsningen avkjøles deretter mellom 0-5 °C og settes under overflaten direkte på tuppen av rotorbladet, til den raskt omrørte løsning av pyrmetazol over en 2 timers periode. Oksidasjonskonverteringen var 99,8 % uten noe overoksidering til sulfon eller N-oksider, slik bestemt ved HPLC-analyser. Kaldt deionisert vann (115 ml, 5 °C) og 50 % NaOH (15 ml) ble deretter tilsatt reaksjonsblandingen. Løsningen ble hensatt ved 0-5 °C i 30 minutter

og fasene separert. Methylenkloridlaget ble kastet og det vandige lag konsentrert under vakuum (50 mm Hg) i 2 timer ved 15 °C for å fjerne det meste av det resterende metylenklorid. Etanolnivået ble deretter justert til 15 volum%. På dette tidspunkt var restmetylenkloridnivået mindre enn 200 ppm, bestemt ved gass-væskekromatografisk analyse.

Råproduktet ble deretter isolert ved reaktiv krystallisering ved tilsetting under overflaten av metylformat. Omtrent 40 % av metylformattilsetningen (omtrent 6 ml) ble tilsatt i løpet av de første 30 minutter for å justere pH fra ca. 13,5 til 10,8. Blandingen fikk stå i ca. tyve minutter for at indre temperatur skulle kjøles tilbake til ca. 20 °C. Blandingen ble sådd med ren omeprazol (0,5 g), og det resterende av metylformat (ca. 9 ml) ble tilsatt under overflaten i løpet av en 7 timers periode til en pH på 9,0. Råproduktet ble filtrert, vasket med 0,1 % ammoniakkvann (50 ml) etterfulgt av etanol (40 ml).

Råproduktet ble oppløst i 1:1 metanol-vann (270 ml) og 50 5 NaOH (4 ml) i en 500 ml trehalset rundbundet flaske ved 20 °C. Løsningen ble deretter avkjølt til 0-5 °C og pH justert fra >11,0 til 10,5 ved tilsetning under overflaten av 25 % eddiksyre i løpet av en 30 minutters periode, under opprettholdelse av temperaturen ved 25 °C. Blandingen ble sådd med ren omeprazol (0,5 g) og tilsettingen under overflaten av 25 % eddiksyre ble fortsatt over en 4 timers periode inntil pH 9,0 ble oppnådd. Etter 30 minutter ble det resulterende faste stoff filtrert, og vasket med 11:1 metanol-vann (30 ml), og til slutt med kald (5 °C metanol (30 ml). Ren omeprazol (100 % bestemt ved HPLC-analyse) ble oppnådd etter vakuumtørking (50 mm Hg, 30-35 °C) Det totale utbytte var 92,7 %. Restmetanolnivået var 10 ppm bestemt ved gass-væskekromatografi uten detekterbare nivå av metylenklorid (deteksjonsgrense på 3 ppm).

EKSEMPEL 3

Fremstilling av omeprazol med toluen som løsningsmiddel

En løsning av kaliumbikarbonat (14,0 g, 0,140 mol, 1,2 ekvivalenter) i deionisert vann (115 ml) ble tilsatt en løsning av pyrmetazol (0114 mol) i toluen (310 ml) i en en-liter, trearmet rundbunnet flaske, og blandingen ble nedkjølt til 0 °C. Etter bikarbonattilsetningen ble en løsning av meta- klorperoksybenzosyre (0,114 mol, 1 ekvivalent) i toluen (53 ml) og etanol (20 ml) analysert og tilført pyrmetazolløsningen som i eksempel 2. Oksiderings-konverteringen var 99,8 % uten noen overoksidering til sulfon eller N-oksider. Kaldt deionisert vann (245 ml, 5 °C) og 50 % NaOH (12ml) ble deretter reaksjonsblandingen. Løsningen fikk stå ved 0-5 °C i 30 minutter og fasene ble separert. Toluenlaget ble kastet og det vandige laget konsentrert under vakuum (50 mm Hg) i 2 timer ved 15 °C for å fjerne det meste av det resterende toluen. Etanolnivået ble deretter justert til 15 volum%. På dette tidspunkt var resttoluennivået mindre enn 400 ppm, bestemt ved gass-væskekromatografisk analyse.

Råproduktet ble deretter isolert ved reaktiv krystallisering ved tilsetting under overflaten et metylformat som i eksempel 2. Det ble filtrert, vasket med 0,1 % ammoniakkvann (50 ml) etterfulgt av metanol (40 ml). Det våte råproduktet ble deretter bearbeidet til ren omeprazol som i eksempel 2. Totalutbyttet ble 93,8 % med en HPLC-renhet på 100 %. Restmetanolnivået var 10 ppm bestemt ved gass-væskekromatografi uten noe detekterbart nivå av toluen (deteksjonsgrense 3 ppm).

EKSEMPEL 4

Islolering av rå omeprazol ved reaktiv krystallisering med maursyre

Den vandige basiske løsning av omeprazol ble fremstilt akkurat som i eksempel 3 frem til krystallisering av råproduktet. En løsning av maursyre, metanol og vann i forholdet 20:20:60 ble deretter tilsatt den vandige løsning av råprodukt under overflaten ved romtemperatur for å fremkalle krystallisering. Ca. 40 % av maursyreløsningen ble tilsatt i løpet av de første 30 minutter for å justere pH fra ca. 13,5. Løsningen ble deretter sådd med ren omeprazol (0,5g), og den resterende av maursyreløsningen ble tilsatt under overflaten i løpet av en 7 timers periode til en pH på 9,0. Råproduktet ble deretter filtrert, vasket med 0,1 % ammoniakkvann (50 ml ved 20 °C) etterfulgt av metanol (40 ml ved 5 °C) og vakuumtørket (50 mm Hg, 30-35 °C). Utbyttet fra dette trinn var 95,4 % med en HPLC renhet på 99,9 % og en medianpartikkelstørrelse på 285 \ im.

EKSEMPEL 5

Et farmasøytisk preparat inneholdende omeprazol fremstilt ifølge fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse som den aktive ingrediens illustreres ved den følgende formulering.

Kapsler inneholdende 30 mg omeprazol ifølge foreliggende oppfinnelse ble fremstilt fra de følgende ingredienser:

Omeprazole fra eksempel 2 eller 3 ble blandet med de tørre ingredienser og annullert men en løsning av dinatriumhydrogenfosfat. Den våte massen ble presset gjennom en ekstruderer og gjort sfæriske og tørket i en fluidisert sjikttørker.

500 g av pelletene ble belagt med en løsning av hydroksypropylmetylcellulose (30 g) i vann (750 ml) ved hjelp av en fluidisert sjiktbeleggingsanordning. Etter tørking ble pelletten belagt med et annet beleggingsmateriale som følger:

Beleggingsløsning:

De endelig belagte pelleter ble fylt på kapsler.

Claims (19)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av omeprazol med formel I karakterisert ved at den omfatter å (a) behandle, ved ca. -5 til +5 °C, en løsning av pyrmetazol med formel II i et ikke- alkoholisk organisk reaksjonsløsningsmiddel som er bufret til en pH på omtrent 5 til 6 med én molar ekvivalent av meta-klorperoksybenzosyre (MCPBA) i forhold til antall mol av nevnte pyrmetazol, og MCPBA blir tilsatt under overflaten, oppløst i det ikke-alkoholiske organiske reaksjonsløsningsmiddelet i blanding med et alkoholisk løsningsmiddel ved ca. 0-5 °C etterfulgt av henstand i nærvær av en vandig base, (b) separere den vandige fasen i den hensatte reaksjonsblandingen fra den organiske fasen (c) fjerne det gjenværende ikke-alkoholiske organiske reaksjonsløsningsmiddelet fra nevnte vandige fase ved vakuumdestillasjon ved omtrent 25-70 mm Hg og omtrent 15-35°C i omtrent 1-4 timer, etterfulgt av justering om igjen av den alkoholiske løsningsmiddelkonsentrasjonen til ca. 15 volum%. d) krystallisere råprodukt fra nevnte vandige fase ved tilsetning av Cl-3-alkylformat, e) rekrystallisere råprodukt i metanol-vann inneholdende vandig natriumhydroksid og f) isolere rent produkt ved hjelp av filtrering, vasking og vakuumtørking.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det alkoholiske løsningsmiddel er valgt blant metanol, etanol, isopropanol og 1-butanol.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det alkoholiske løsningsmiddelet er etanol.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den i trinn (d) ytterligere omfatter å: krystallisere råprodukt fra nevnte vandige fase ved tilsetting under overflaten av et Ci_3-alkylformat for å justere pH fira ca. 13,5 til ca. 10,6-10,8, hensette i omtrent 10-20 minutter, tillate temperaturen å nå ca. 20 °C, såing og tilsetting av det resterende alkylformat over 6-8 timer for å justere pH til ca. 9,0-9,3 eller ved tilsetting under overflaten av omtrent 20 volum% maursyre i vandig metanol eller etanol for å justere pH fra ca. 13,5 til ca. 10,6-10,8, såing og tilsetting av det resterende av nevnte maursyreløsning over 6-8 timer for å justere pH til ca. 9,0-9,3 og isolere råprodukt ved filtrering og vasking med ammoniakk-vann og metanol.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at den i trinn (e) og (f) ytterligere omfatter å: (e) rekrystallisere råprodukt i metanol-vann inneholdende vandig natriumhydroksid ved å avkjøle til ca. 0-5 °C, justere pH til ca. 10,5 ved tilsetting under overflaten av 25 % vandig eddiksyre, såing, tilsetting av 25 % vandig eddiksyre til en pH på ca. 9,0 og henstand i ca. 0,5 timer og (f) isolere rent produkt ved filtrering, vasking med metanol-vann og kald metanol og vakuumtørking.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det ikke-alkoholiske organiske reaksjonsløsningsmiddel er utvalgt fra et aromatisk hydrokarbonløsningsmiddel og et klorert alifatisk hydrokarbonløsningsmiddel.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at det aromatiske hydrokarbonløsningsmiddel er toluen.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at det klorerte alifatiske hydrokarbonløsningsmiddel er valgt blant metylenklorid, 1,2-dikloretan og kloroform.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at det klorerte alifatiske hydrokarbonløsningsmiddel er metylenklorid.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at henstanden foregår ved ca. 0-5 °C i ca. 0,5-1,0 timer.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at bufferen omfatter vandig natriumbikarbonat eller vandig kaliumbikarbonat.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den vandige base omfatter vandig natriumhydroksid eller vandig kaliumhydroksid.

13. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at Ci.3-alkylformatet i trinn (d) er metylformat.

14. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at volumforholdet mellom metanol og vann i trinn (e) og (f) er 2:1 til 0,5:1.

15. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at volumforholdet mellom metanol og vann er 1:1.

16. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at vakuumdestillasjonen utføres ved et trykk på ca. 50 mm Hg og en temperatur på ca. 15-25 °C.

17. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at konsentrasjonen av ammoniakk-vann er 0,01-1,0 volum%.

18. Fremgangsmåte ifølge krav 17, karakterisert ved at konsentrasjonen av ammoniakk-vann er 0,1 volum%.

19. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den molare mengde av oksidasjonsmiddel som skal tilsettes pyrmetazolløsningen beregnes ved hjelp av en høyytelsesvæskekromatografianalyse som kvantifiserer omfanget av oksidasjonen av et overskudd av 3-metylisokinolin til 3-metylisokinolin-N-oksid.