NO319823B1 - Polymorphs of telmisartan, processes for their preparation and their use for the preparation of a drug - Google Patents

Polymorphs of telmisartan, processes for their preparation and their use for the preparation of a drug Download PDF

Info

Publication number
NO319823B1
NO319823B1 NO20013560A NO20013560A NO319823B1 NO 319823 B1 NO319823 B1 NO 319823B1 NO 20013560 A NO20013560 A NO 20013560A NO 20013560 A NO20013560 A NO 20013560A NO 319823 B1 NO319823 B1 NO 319823B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
telmisartan
organic solvent
water
formic acid
ethyl acetate
Prior art date
Application number
NO20013560A
Other languages
Norwegian (no)
Other versions
NO20013560D0 (en
NO20013560L (en
Inventor
Heinric Schneider
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
Publication of NO20013560D0 publication Critical patent/NO20013560D0/en
Publication of NO20013560L publication Critical patent/NO20013560L/en
Publication of NO319823B1 publication Critical patent/NO319823B1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/20—Two benzimidazolyl-2 radicals linked together directly or via a hydrocarbon or substituted hydrocarbon radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører polymorfer av 4'-[2-n-propyl-4-metyl-6-{1-metyl-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol-1 -ylmetyl]bifenyl-2-karboksylsyre {INN: telmisartan), spesielt den polymorfe form B, blandinger av polymorfene, fremgangsmåter for fremstilling av form B-inneholdende telmisartan, samt deres anvendelse til fremstilling av legemidler. The invention relates to polymorphs of 4'-[2-n-propyl-4-methyl-6-{1-methyl-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol-1-ylmethyl]biphenyl-2-carboxylic acid (INN: telmisartan), in particular the polymorphic form B, mixtures of the polymorphs, methods for the production of form B-containing telmisartan, as well as their use in the production of pharmaceuticals.

Bakgrunn for oppfinnelsen Background for the invention

Forbindelsen telmisartan er kjent fra europeisk patent EP 505 314 B1 og oppviser følgende kjemiske struktur: The compound telmisartan is known from European patent EP 505 314 B1 and has the following chemical structure:

Telmisartan og dets fysiologisk akseptable salter, har verdifulle farmakologiske egenskaper. Telmisartan utgjøren angiotensin-antagonist, spesielt en angiotensin-ll-antagonist, som på grunn av sine farmakologiske egenskaper kan finne anvendelse til behandling av for eksempel hypertoni og hjertesvikt, til behandling av iskemiske perifere gjennomblødningsforstyrrelser, myokardiell iskemi (angina), til forhindring av hjertesviktprogresjon etter myokardinfarkt, til behandling av diabetisk neuropati, glaukom, gastrointestinale sykdommer, samt blæresykdommer. Andre mulige terapiområder er å finne i EP 502314 B1, som herved med hele sitt innhold inkorporeres i foreliggende beskrivelse. Telmisartan and its physiologically acceptable salts have valuable pharmacological properties. Telmisartan constitutes an angiotensin antagonist, in particular an angiotensin-II antagonist, which due to its pharmacological properties can be used for the treatment of, for example, hypertension and heart failure, for the treatment of ischemic peripheral blood flow disorders, myocardial ischemia (angina), for the prevention of heart failure progression after myocardial infarction, for the treatment of diabetic neuropathy, glaucoma, gastrointestinal diseases and bladder diseases. Other possible areas of therapy can be found in EP 502314 B1, which is hereby incorporated with its entire content into the present description.

I løpet av telmisartan-syntesen foretas forsåpning av tert-butylesteren (II) ifølge reaksjonsskjema 1 som avsluttende syntesetrinn. During the telmisartan synthesis, saponification of the tert-butyl ester (II) is carried out according to reaction scheme 1 as the final synthesis step.

Reaksjonsskjema 1: Reaction scheme 1:

Den tilsvarende eksperimentelle arbeidsforskrift som kan utføres i laboratorieskala, finnes i EP 502314 B1. Imidlertid var overgangen av de allerede kjente syntese-metoder til en storteknisk fremstillingsprosess ikke gjennomførbar uten problemer. Telmisartan syntetisert storteknisk ifølge Reaksjonsskjema 1, dannes etter opparbeidning i form av et produkt som for en avsluttende rensing, må underkastes et ytterligere krystallisasjonstrinn. Ved nevnte, ubetinget nødvendige krystallisasjonstrinn, førte morfologien av det utkrystalliserende sluttprodukt til uventede vanskeligheter. The corresponding experimental work regulations that can be carried out on a laboratory scale can be found in EP 502314 B1. However, the transition from the already known synthesis methods to a large-scale manufacturing process was not feasible without problems. Telmisartan, synthesized technically according to Reaction Scheme 1, is formed after processing in the form of a product which, for a final purification, must be subjected to a further crystallization step. In the aforementioned, absolutely necessary crystallization step, the morphology of the crystallized end product led to unexpected difficulties.

Produktet som faller ut som faststoff i form av lange nåler, lar seg bare vanskelig filtrere, vaske og isolere, utmerker seg dessuten med en lang tørketid på grunn av innsluttet løsningsmiddel, og danner store, meget hårde brokker under tørkeprosessen. En knusing av disse brokkene fører til et tørt pulver som oppviser en høy tendens til elektrostatisk oppladning og som praktisk talt ikke har risleevne. The product, which falls out as a solid in the form of long needles, can only be filtered, washed and isolated with difficulty, it also has a long drying time due to the contained solvent, and forms large, very hard hernias during the drying process. A crushing of these hernias leads to a dry powder which shows a high tendency to electrostatic charging and which has practically no trickling ability.

Ovennevnte ugunstige egenskaper ved et produkt viser seg ved den stortekniske fremstilling av en forbindelse alltid å være til stor hindring, idet den reproduserbare fremstilling i større mengder og høy renhet, bare er mulig gjennom store vanskeligheter eller ekstraordinær, sterk teknisk innsats. The above-mentioned unfavorable properties of a product always prove to be a major obstacle in the large-scale production of a compound, since the reproducible production in large quantities and high purity is only possible through great difficulties or extraordinary, strong technical effort.

Det er således foreliggende oppfinnelses oppgave å tilveiebringe telmisartan i en form som muliggjør den storteknisk gjennomførbare syntese, opparbeidning, rensing og isolering av telmisartan, hvor de ovennevnte ulemper overvinnes. It is thus the task of the present invention to provide telmisartan in a form which enables the technically feasible synthesis, processing, purification and isolation of telmisartan, where the above-mentioned disadvantages are overcome.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen Detailed description of the invention

Det har nå overraskende vist seg at telmisartan som faststoff, kan foreligge i forskjellige krystallmodifikasjoner. Alt etter anvendt krystallisasjonsprosess, lar det seg overføre i to forskjellige polymorfe former A og B. It has now surprisingly been shown that telmisartan as a solid can exist in different crystal modifications. Depending on the crystallization process used, it can be transferred in two different polymorphic forms A and B.

Ved polymorf A dreier det seg om den kjente tilgjengelige form av telmisartan, som forårsaker de ovennevnte vanskeligheter ved den stortekniske fremstilling, resp. rensing, isolering og tørking av produktet. In the case of polymorph A, it concerns the known available form of telmisartan, which causes the above-mentioned difficulties in the large-scale production, resp. cleaning, isolation and drying of the product.

Den overraskende polymorfe form B av telmisartan oppviser derimot nesten ingen tilbøyelighet til elektrostatisk oppladning, lar seg lett avsuge, sentrifugere, vaske og tørke, og har risleevne også uten forminskning. The surprisingly polymorphic form B of telmisartan, on the other hand, shows almost no tendency to electrostatic charging, can be easily aspirated, centrifuged, washed and dried, and has trickling ability even without shrinkage.

For fremstilling av den polymorfe form B av telmisartan, benyttes i henhold til oppfinnelsen følgende fremgangsmåte. For the production of the polymorphic form B of telmisartan, the following method is used according to the invention.

I et passende dimensjonert røreverkapparat tas telmisartan-råprodukt (krystaliisert for eksempel fra dimetylformamid, dimetylacetamid eller lignende), eventuelt med 1 -5 vekt%, fortrinnsvis med 3 vekt%, aktivkull, opp i en egnet løsningsmiddelblanding bestående av vann, maursyre og et egnet organisk løsningsmiddel og løses deretter ved øket temperatur, fortrinnsvis en temperatur på 50-90°C, særlig foretrukket ved 60-80°C. In a suitably sized agitator, telmisartan raw product (crystallized for example from dimethylformamide, dimethylacetamide or the like), optionally with 1-5% by weight, preferably with 3% by weight, activated charcoal, is taken up in a suitable solvent mixture consisting of water, formic acid and a suitable organic solvent and is then dissolved at an increased temperature, preferably a temperature of 50-90°C, particularly preferred at 60-80°C.

Vesentlig ifølge oppfinnelsen er bruken av løsningsmiddelblandingen maursyre/vann med et organisk løsningsmiddel, som ifølge oppfinnelsen må oppfylle følgende kriterier. Det må være i stand til dannelse av en løsning med blandingen maursyre/vann. Det må i stor grad være kjemisk inert overfor blandingen maursyre/vann og det må kunne skilles fra blandingen maursyre/vann ved destillasjon. Organiske karboksylsyreestere, ketoner eller etere kan finne anvendelse. Som eksempel kan nevnes aceton, metyletylketon, metylacetat, etylacetat, etylformiat, etylenglykol-dimetyleter eller tetrahydrofuran. Foretrukket i henhold til oppfinnelsen er aceton, metyletylketon, metylacetat, etylacetat, THF, og særlig foretrukket er etylacetat. Essential according to the invention is the use of the solvent mixture formic acid/water with an organic solvent, which according to the invention must meet the following criteria. It must be capable of forming a solution with the formic acid/water mixture. It must be largely chemically inert to the formic acid/water mixture and it must be able to be separated from the formic acid/water mixture by distillation. Organic carboxylic acid esters, ketones or ethers can be used. Examples include acetone, methyl ethyl ketone, methyl acetate, ethyl acetate, ethyl formate, ethylene glycol dimethyl ether or tetrahydrofuran. Preferred according to the invention are acetone, methyl ethyl ketone, methyl acetate, ethyl acetate, THF, and particularly preferred is ethyl acetate.

Løsningsmiddelblandingen bør i henhold til oppfinnelsen være sammensatt av 0,3-0,7 L vann, 10-15 mol maursyre og 0,3-0,9 L av det organiske løsningsmiddel per mol telmisartan. Foretrukket er et forhold på 0,4-0,6 L vann, 11-13 mol maursyre og 0,4-0,7 L av det organiske løsningsmiddel per 1 mol telmisartan. Særlig foretrukket er et forhold på ca. 0,5 L vann, ca. 11,5-12 mol maursyre og ca. 0,5 L av det organiske løsningsmiddel per 1 mol telmisartan. According to the invention, the solvent mixture should be composed of 0.3-0.7 L of water, 10-15 mol of formic acid and 0.3-0.9 L of the organic solvent per mol of telmisartan. A ratio of 0.4-0.6 L of water, 11-13 mol of formic acid and 0.4-0.7 L of the organic solvent per 1 mol of telmisartan is preferred. Particularly preferred is a ratio of approx. 0.5 L water, approx. 11.5-12 mol formic acid and approx. 0.5 L of the organic solvent per 1 mole of telmisartan.

I henhold til oppfinnelsen blir den oppnådde løsning etter den innledningsvis nevnte oppvarming, filtrert og ettervasket med en blanding av ovennevnte organiske løsningsmiddel og maursyre. Per mol telmisartan kan vaskeløsningen inneholde 0,3-1,0 mol, fortrinnsvis 0,4-0,6 mol, særlig foretrukket ca. 0,5 mol maursyre. Mengden av vaskeløsning avgjøres naturligvis av mengden av det oppløste telmisartan. I henhold til oppfinnelsen tilsettes per mol telmisartan 0,1-0,4, fortrinnsvis 0,15-0,3, særlig foretrukket 0,2 L av det organiske løsningsmiddel. According to the invention, the solution obtained after the initially mentioned heating, is filtered and washed with a mixture of the above-mentioned organic solvent and formic acid. Per mol of telmisartan, the washing solution can contain 0.3-1.0 mol, preferably 0.4-0.6 mol, particularly preferably approx. 0.5 mol of formic acid. The amount of washing solution is naturally determined by the amount of dissolved telmisartan. According to the invention, 0.1-0.4, preferably 0.15-0.3, particularly preferably 0.2 L of the organic solvent is added per mole of telmisartan.

Etter ettervasking av filterresten med den ovenfor beskrevne vaskeløsning, avdestilleres det organiske løsningsmiddel mest mulig fullstendig under samtidig tilførsel av vann. Derved holdes temperaturen innen området 60-100°C, fortrinnsvis mellom 70-100°C. Den totalt tilførte vannmengde tilsvarer i det vesentlige total- mengden av avdestillert løsningsmiddel. En praktisk talt fullstendig avdestillering av det organiske løsningsmiddel er i henhold til oppfinnelsen ønskelig. Destillasjonen bringes derfor så langt at også vann, tildels azeotropisk, avdestilleres. Det avdestillerte organiske løsningsmiddel kan eventuelt etter fraskilling av vannfasen, benyttes igjen i påfølgende omsetninger. After washing the filter residue with the washing solution described above, the organic solvent is distilled off as completely as possible while simultaneously supplying water. The temperature is thereby kept within the range 60-100°C, preferably between 70-100°C. The total amount of water added essentially corresponds to the total amount of distilled solvent. A practically complete distillation of the organic solvent is desirable according to the invention. The distillation is therefore carried so far that water is also distilled off, partly azeotropically. The distilled organic solvent may, after separation of the water phase, be used again in subsequent reactions.

For utfelling av telmisartan-polymorf B, foretas en nedkjøling til temperatur-området 15-60°C, fortrinnsvis til 20-30°C, og utfelling med base. Mengden nødvendig base er avhengig av mengden av den anvendte maursyre. Fortrinnsvis tilsettes 0-2 mol mindre base enn den maursyre som er tilstede. Særlig foretrukket tilsettes 0,3-1,5 mol mindre base enn den maursyre som er tilstede. Høyst foretrukket tilsettes 0,5-1 mol mindre base enn den maursyre som er tilstede. Som base kommer så vel vandige løsninger av kaliumhydroksyd, natriumhydroksyd, litiumhydroksyd eller ammoniakk, i betraktning. Dessuten kan det anvendes egnede organiske baser som trietylamin, diisopropyletylamin eller også DBU (diazabicyklo-undecen). Særlig foretrukket som baser er de ovenfor nevnte vandige løsninger av kaliumhydroksyd, natriumhydroksyd, litiumhydroksyd eller ammoniakk, hvorav de vandige løsninger av ammoniakk tilkommer en særlig betydning. Det utfelte produkt avsentrifugeres, vaskes med vann og tørkes på vanlig måte i vakuum ved 120-125°C. En prøve uttatt direkte etter sentrifugeringen og tørket i tynne skikt i laboratoriet i et omlufts-tørkeskap, oppviser typisk et innhold på 95-99% av krystallmodifikasjon B. For precipitation of telmisartan polymorph B, cooling to the temperature range 15-60°C, preferably to 20-30°C, and precipitation with base is carried out. The amount of base required depends on the amount of formic acid used. Preferably, 0-2 mol less base than the formic acid present is added. Particularly preferably, 0.3-1.5 mol less base than the formic acid present is added. Most preferably, 0.5-1 mol less base than the formic acid present is added. As a base, aqueous solutions of potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide or ammonia also come into consideration. In addition, suitable organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine or also DBU (diazabicycloundecene) can be used. Particularly preferred as bases are the above-mentioned aqueous solutions of potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide or ammonia, of which the aqueous solutions of ammonia are particularly important. The precipitated product is centrifuged off, washed with water and dried in the usual way in a vacuum at 120-125°C. A sample taken directly after the centrifugation and dried in thin layers in the laboratory in a circulating air drying cabinet, typically shows a content of 95-99% of crystal modification B.

Etter sentrifugeringen begynner produktet, avhengig av temperatur, pH, oppholdstid og vanninnhold, mot slutten av tørkingen delvis å omvandles til modifikasjon A. Ved driftssatser oppnås derfor etter tørking forhold mellom form A og form B på i beste fall ca. 10:90, men også forhold på 60-40. After centrifugation, the product, depending on temperature, pH, residence time and water content, begins to partially convert to modification A towards the end of drying. At operating rates, therefore, after drying, a ratio between form A and form B of at best approx. 10:90, but also ratios of 60-40.

Likevel garanterer også et slikt lavt innhold av form B de ved den stortekniske fremstilling nødvendige positive produktegenskaper {f. eks. liten tendens til elektrostatisk oppladning, liten tendens til klumpdannelse, risleevne, etc). Hva som i henhold til oppfinnelsen er vesentlig ved ovennevnte krystallisasjonsprosess, er at det først dannes utelukkende form B med dens karakteristisk makroskopiske krystallform. Denne makroskopiske krystallform opprettholdes i stor grad under tørkebetingelsene på tross av partiell mikroskopisk omdannelse i form A. Nevertheless, such a low content of form B also guarantees the positive product properties necessary for large-scale production {e.g. e.g. little tendency to electrostatic charging, little tendency to lump formation, rippling ability, etc). According to the invention, what is essential in the above-mentioned crystallization process is that only form B with its characteristic macroscopic crystal form is first formed. This macroscopic crystal form is largely maintained under drying conditions despite partial microscopic transformation into form A.

Ytterligere meget verdifulle aspekter ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen Further very valuable aspects of the method according to the invention

er de høye rom-tid-utbyttene ved foreliggende prosess, samt det høye utbytte av telmisartan-renprodukt, som kan isoleres nesten kvantitativt. are the high space-time yields of the present process, as well as the high yield of telmisartan pure product, which can be isolated almost quantitatively.

Det telmisartan av form A som oppnås etter fremgangsmåter kjent i henhold til teknikkens stand, adskiller seg fra det telmisartan som oppnås i henhold til oppfinnelsen og som kjennetegnes gjennom et innhold av polymorf form B med de innledningsvis nevnte fordelaktige produktegenskaper. Ytterligere forskjeller i kjennetegn beskrives i det følgende. The telmisartan of form A which is obtained according to methods known according to the state of the art, differs from the telmisartan which is obtained according to the invention and which is characterized by a content of polymorphic form B with the initially mentioned advantageous product properties. Further differences in characteristics are described below.

Telmisartan av form A krystalliserer i lange, fine, resp. tynne, nåler, som Telmisartan of form A crystallizes in long, fine, resp. thin, needles, like

kleber filtaktig til hverandre. Krystallmodifikasjonen av telmisartan av form B danner meget kompakte, terning-til-kuleformede krystaller som oppviser sand- eller kiselgel-aktige risleforhold. stick to each other like felt. The crystalline modification of form B telmisartan forms very compact, cube-to-spherical crystals that exhibit sand or silica gel-like trickle conditions.

De to polymorfe formene A og B av telmisartan adskiller seg sterkt i deres smeltepunkt. Fonn B smelter ved 183+/-2°C (bestemt ved DSC), The two polymorphic forms A and B of telmisartan differ greatly in their melting point. Fonn B melts at 183+/-2°C (determined by DSC),

form A ved 269+/- 2°C (bestemt ved DSC). Etter smeltingen krystalliserer den lavere smeltende form B av telmisartan ut igjen som form A. Dette kommer til uttrykk ved at det endoterme maksimum ved 183+/ 2°C, bestemt ved DSC, etterfølges av et karakteristisk eksotermt maksimum som gjenspeiler seg i krystallisasjon av smeiten av form B i den høytsmeltende form A. De DSC-diagrammer (DSC=Differeiitial Scanning Calorimetry) som er oppnådd med et Mettler DSC-20, TA8000 system, er form A at 269+/- 2°C (determined by DSC). After melting, the lower-melting form B of telmisartan crystallizes out again as form A. This is expressed by the fact that the endothermic maximum at 183+/ 2°C, determined by DSC, is followed by a characteristic exothermic maximum which is reflected in crystallization of the melt of form B in the high-melting form A. The DSC diagrams (DSC=Differeiitial Scanning Calorimetry) obtained with a Mettler DSC-20, TA8000 system are

vist i Figur 1. shown in Figure 1.

Polymorfene A og B adskiller seg likeledes i deres IR-spektrum. På grunn av denne forskjell kan IR-spektroskopi eventuelt benyttes til kvantitativ bestemmelse av forholdet mellom de to krystallmodifikasjonene i sluttproduktet etter tørking. IIR-spekteret oppviser ren polymorf A et karakteristisk bånd ved 815 cm'<1>. Ved polymorf B er denne svingning forskjøvet til 830 cm'<1>. Da disse to karakteristiske bånd for polymorf A og B er tilstrekkelig separert fra hverandre, er de særlig egnet til den nevnte kvantitative bestemmelse av forholdet mellom de to krystallmodifikasjonene. Polymorphs A and B also differ in their IR spectrum. Because of this difference, IR spectroscopy can possibly be used for quantitative determination of the ratio between the two crystal modifications in the final product after drying. The IIR spectrum of pure polymorph A shows a characteristic band at 815 cm'<1>. In the case of polymorph B, this oscillation is shifted to 830 cm'<1>. As these two characteristic bands for polymorphs A and B are sufficiently separated from each other, they are particularly suitable for the aforementioned quantitative determination of the ratio between the two crystal modifications.

Den IR-spektroskopiske karakterisering av de to polymorfe formene A og B, The IR spectroscopic characterization of the two polymorphic forms A and B,

ble foretatt med Nicolet FTIR Spectrometer Magna - IR 550 i KBr (2,5 umol per 300 mg KBr; Nicolet software package, OMNIC, versjon 1.20). was performed with Nicolet FTIR Spectrometer Magna - IR 550 in KBr (2.5 umol per 300 mg KBr; Nicolet software package, OMNIC, version 1.20).

Oe etterfølgende eksempler tjener til illustrasjon av de eksempelvis gjennom-førte rense- og krystallisasjonsmetoder for fremstilling av den polymorfe form B av telmisartan. De er kun å forstå som mulige eksempelvis angitte fremgangsmåter, uten å begrense oppfinnelsens ramme. The following examples serve to illustrate the purification and crystallization methods carried out, for example, for the production of the polymorphic form B of telmisartan. They are only to be understood as possible, for example, specified methods, without limiting the scope of the invention.

Eksempel 1 Example 1

I et 1200 L røreverksapparat ble det anbragt 205,6 kg telmisartan-omkrystallisat (omkrystallisert fra dimetylformamid eller dimetylacetamid), 6,2 kg aktivkull, 205,6 L vann, 211,6 kg maursyre (99-100%) og 205,6 L etylacetat. Det ble omrørt i 1 time ved 70-80°C, og deretter filtrert over i et annet 1200 L røreverks-apparat og ettervasket med en blanding av 82,2 L etylacetat og 9,2 kg maursyre (99-100%). Under samtidig innføring av 308 L vann, avdestilleres ved 80-100°C, ca. 205.6 kg of telmisartan recrystallized (recrystallized from dimethylformamide or dimethylacetamide), 6.2 kg of activated carbon, 205.6 L of water, 211.6 kg of formic acid (99-100%) and 205.6 L ethyl acetate. It was stirred for 1 hour at 70-80°C, and then filtered into another 1200 L stirrer apparatus and washed with a mixture of 82.2 L ethyl acetate and 9.2 kg of formic acid (99-100%). During the simultaneous introduction of 308 L of water, distilled off at 80-100°C, approx.

308 L løsningsmiddel. Deretter foretas avkjøling til 20-30°C og utfelling ved innføring av 313 kg 25% ammoniakkløsning. Det utfelte produkt frasentrifugeres, vaskes med vann og tørkes ved 120-125°C. 308 L solvent. Cooling to 20-30°C is then carried out and precipitation by introducing 313 kg of 25% ammonia solution. The precipitated product is centrifuged off, washed with water and dried at 120-125°C.

Utbytte: 200 kg telmisartan (97,3% av det teoretiske). Yield: 200 kg of telmisartan (97.3% of the theoretical).

Eksempel 2 Example 2

I et 1200 L røreverksapparat ble det anbragt 185 kg telmisartan-omkrystallisat (omkrystallisert fra dimetylformamid eller dimetylacetamid), 5,6 kg aktivkull, 185 L vann, 190,4 kg maursyre (99-100%) og 185 L tetrahydrofuran. Det ble omrørt i 1 time ved 60-70°C, og deretter filtrert over i et annet 1200 L røreverksapparat og ettervasket med en blanding av 74 L tetrahydrofuran og 8,3 kg maursyre (99-100%). Under samtidig innføring av 278 L vann, avdestilleres ved 70-100°C, ca. 308 L løsningsmiddel. Deretter foretas avkjøling til 20-30°C og utfelling ved innføring av 281,5 kg 25% ammoniakkløsning. Det utfelte produkt frasentrifugeres, vaskes med vann og tørkes ved 120-125°C. 185 kg of telmisartan recrystallisate (recrystallized from dimethylformamide or dimethylacetamide), 5.6 kg of activated carbon, 185 L of water, 190.4 kg of formic acid (99-100%) and 185 L of tetrahydrofuran were placed in a 1200 L mixer apparatus. It was stirred for 1 hour at 60-70°C, and then filtered into another 1200 L mixer apparatus and washed with a mixture of 74 L of tetrahydrofuran and 8.3 kg of formic acid (99-100%). During the simultaneous introduction of 278 L of water, distilled off at 70-100°C, approx. 308 L solvent. Cooling to 20-30°C is then carried out and precipitation by introducing 281.5 kg of 25% ammonia solution. The precipitated product is centrifuged off, washed with water and dried at 120-125°C.

Utbytte: 180 kg telmisartan (97,3% av det teoretiske). Yield: 180 kg of telmisartan (97.3% of the theoretical).

Eksempel 3 Example 3

I et 1200 L røreverksapparat ble det anbragt 185 kg telmisartan-omkrystallisat (omkrystallisert fra dimetylformamid eller dimetylacetamid), 5,6 kg aktivkull, 185 L vann, 190,4 kg maursyre (99-100%) og 185 L metyletylketon. Det ble omrørt i 1 time ved 60-70°C, og deretter filtrert over i et annet 1200 L røreverksapparat og ettervasket med en blanding av 74 L metyletylketon og 8,3 kg maursyre (99-100%). Under samtidig innføring av 278 L vann, avdestilleres ved 80-100°C, ca. 278 L løsningsmiddel. Deretter foretas avkjøling til 20-30°C og utfelling ved innføring av 281,5 kg 25% ammoniakkløsning. Det utfelte produkt frasentrifugeres, vaskes med vann og tørkes ved 120-125°C. 185 kg of telmisartan recrystallized (recrystallized from dimethylformamide or dimethylacetamide), 5.6 kg of activated carbon, 185 L of water, 190.4 kg of formic acid (99-100%) and 185 L of methyl ethyl ketone were placed in a 1200 L mixer apparatus. It was stirred for 1 hour at 60-70°C, and then filtered into another 1200 L mixer apparatus and washed with a mixture of 74 L of methyl ethyl ketone and 8.3 kg of formic acid (99-100%). During the simultaneous introduction of 278 L of water, distilled off at 80-100°C, approx. 278 L solvent. Cooling to 20-30°C is then carried out and precipitation by introducing 281.5 kg of 25% ammonia solution. The precipitated product is centrifuged off, washed with water and dried at 120-125°C.

Utbytte: 178 kg telmisartan (96,2% av det teoretiske). Yield: 178 kg of telmisartan (96.2% of the theoretical).

Sammenligningseksempel Comparative example

I et 1200 L røreverksapparat ble det anbragt 150 kg telmisartan (omkrystallisert fra dimetylformamid eller dimetylacetamid), 7,5 kg aktivkull, 750 L etanol og 30 kg 25% vandig ammoniakkløsning. Det ble omrørt i ca. 1 time og deretter filtrert over i et annet 1200 L røreverksapparat og ettervasket med 150 L etanol. Det oppvarmes til 70-80°C, tilsettes 35 kg iseddik og omrøres i ytterligere 1,5-2 timer ved 75-80°C. Deretter foretas avkjøling til 0-10°C og ytterligere omrøring i 2 timer. Det utfelte produkt frasentrifugeres, vaskes med 300 L etanol og med 300 L vann og tørkes ved 70-90°C. 150 kg of telmisartan (recrystallized from dimethylformamide or dimethylacetamide), 7.5 kg of activated carbon, 750 L of ethanol and 30 kg of 25% aqueous ammonia solution were placed in a 1200 L mixer apparatus. It was stirred for approx. 1 hour and then filtered into another 1200 L mixer apparatus and washed with 150 L of ethanol. It is heated to 70-80°C, 35 kg of glacial acetic acid is added and stirred for a further 1.5-2 hours at 75-80°C. Cooling to 0-10°C is then carried out and further stirring for 2 hours. The precipitated product is centrifuged off, washed with 300 L of ethanol and with 300 L of water and dried at 70-90°C.

Utbytte: 135 kg telmisartan (90% av det teoretiske) ren form A. Yield: 135 kg of telmisartan (90% of the theoretical) pure form A.

På grunn av den delvise omdannelse av den polymorfe form B til den polymorfe form A i løpet av tørkeprosessen, dannes telmisartan i henhold til fremstillingsprosessen ifølge oppfinnelsen, som rensubstans i en blanding av to polymorfe former. Dette har imidlertid ingen innvirkning på legemidlets egenskaper, idet blandingen av de polymorfe formene A og B ved fremstilling av telmisartan-tabletter, løses i 0,1 N NaOH og ved forstøvningstørking, overføres i et homogent og fullstendig amorft granulat som deretter bringes frem til de videre tablett-fremstillingstrinn. For mer fullstendige, detaljerte, opplysninger med hensyn til anvendelsen av produktet ifølge oppfinnelsen til fremstilling av et legemiddel, vises til EP 502314 B1, som herved med hele sitt innhold inkorporeres i foreliggende beskrivelse. Due to the partial conversion of the polymorphic form B to the polymorphic form A during the drying process, telmisartan is formed according to the manufacturing process according to the invention, as a pure substance in a mixture of two polymorphic forms. However, this has no effect on the properties of the medicine, as the mixture of the polymorphic forms A and B in the production of telmisartan tablets is dissolved in 0.1 N NaOH and by spray drying, transferred into a homogeneous and completely amorphous granule which is then brought to the further tablet manufacturing step. For more complete, detailed information with regard to the use of the product according to the invention for the manufacture of a medicinal product, reference is made to EP 502314 B1, which is hereby incorporated in its entirety into the present description.

Claims (9)

1. Polymorf krystallmodifikasjon B (form B) av telmisartan (Formel I) 1. Polymorphic crystal modification B (form B) of telmisartan (Formula I) karakterisert vedett ved den termiske analyse ved hjelp av DSC forekommende endotermt maksimum ved 183±2°C.characterized by the thermal analysis using DSC occurring endothermic maximum at 183±2°C. 2. Telmisartan,karakterisert vedet innhold av form B ifølge krav 1.2. Telmisartan, characterized by content of form B according to claim 1. 3. Fremgangsmåte for fremstilling av telmisartan ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat a) telmisartan opptatt i en løsningsmiddelblanding bestående av vann, maursyre og et dermed blandbart organisk løsningsmiddel, oppvarmes og den oppnådde løsning deretter filtreres, b) det organiske løsningsmiddel - eventuelt under samtidig tilførsel av vann - avdestilleres, c) telmisartan form B utfelles fra den gjenværende løsning ved tilsetning av en base, og d) det utfelte produkt frasentirfugeres, vaskes og tørkes.3. Process for the production of telmisartan according to claim 1 or 2, characterized in that a) telmisartan taken up in a solvent mixture consisting of water, formic acid and a thus miscible organic solvent is heated and the solution obtained is then filtered, b) the organic solvent - possibly under simultaneous supply of water - is distilled off, c) telmisartan form B is precipitated from the remaining solution by adding a base, and d) the precipitated product is centrifuged, washed and dried. 4. Fremgangsmåte ifølge krav 3,karakterisert vedat det som organisk løsningsmiddel benyttes organiske karboksylsyreestere, ketoner eller etere.4. Method according to claim 3, characterized in that organic carboxylic acid esters, ketones or ethers are used as organic solvent. 5. Fremgangsmåte ifølge krav 3 eller 4,karakterisert vedat det som organisk løsningsmiddel benyttes aceton, metyletylketon, metylacetat, etylacetat, etylformiat, etylenglykol-dimetyleter eller tetrahydrofuran.5. Method according to claim 3 or 4, characterized in that acetone, methyl ethyl ketone, methyl acetate, ethyl acetate, ethyl formate, ethylene glycol dimethyl ether or tetrahydrofuran is used as organic solvent. 6. Fremgangsmåte ifølge krav 3,4 eller 5,karakterisert vedat det som organisk løsningsmiddel benyttes aceton, metyletylketon, metylacetat, etylacetat eller tetrahydrofuran.6. Method according to claim 3, 4 or 5, characterized in that acetone, methyl ethyl ketone, methyl acetate, ethyl acetate or tetrahydrofuran is used as organic solvent. 7. Fremgangsmåte ifølge krav 3, 4, 5 eller 6,karakterisert vedat det som organisk løsningsmiddel benyttes etylacetat.7. Method according to claim 3, 4, 5 or 6, characterized in that ethyl acetate is used as organic solvent. 8. Fremgangsmåte ifølge krav 3, 4, 5, 6 eller 7, karakterisert vedat det som base anvendes ammoniakk.8. Method according to claim 3, 4, 5, 6 or 7, characterized in that ammonia is used as a base. 9. Anvendelse av telmisartan ifølge krav 1 eller 2 til fremstilling av et legemiddel.9. Use of telmisartan according to claim 1 or 2 for the production of a medicinal product.
NO20013560A 1999-01-19 2001-07-18 Polymorphs of telmisartan, processes for their preparation and their use for the preparation of a drug NO319823B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19901921A DE19901921C2 (en) 1999-01-19 1999-01-19 Polymorphs of telmisartan, process for their preparation and their use in the manufacture of a medicament
PCT/EP2000/000065 WO2000043370A1 (en) 1999-01-19 2000-01-07 Telmisartan polymorphs, methods for producing same and their use in the preparation of a medicament

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20013560D0 NO20013560D0 (en) 2001-07-18
NO20013560L NO20013560L (en) 2001-09-18
NO319823B1 true NO319823B1 (en) 2005-09-19

Family

ID=7894715

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20013560A NO319823B1 (en) 1999-01-19 2001-07-18 Polymorphs of telmisartan, processes for their preparation and their use for the preparation of a drug

Country Status (36)

Country Link
EP (1) EP1144386B1 (en)
JP (1) JP4700813B2 (en)
KR (1) KR100658959B1 (en)
CN (1) CN1144790C (en)
AR (1) AR035475A1 (en)
AT (1) ATE252564T1 (en)
AU (1) AU765081B2 (en)
BG (1) BG65027B1 (en)
BR (1) BR0007584A (en)
CA (1) CA2352436C (en)
CO (1) CO5150238A1 (en)
CZ (1) CZ297412B6 (en)
DE (2) DE19901921C2 (en)
DK (1) DK1144386T3 (en)
EA (1) EA003065B1 (en)
EE (1) EE04344B1 (en)
ES (1) ES2208265T3 (en)
HK (1) HK1041485B (en)
HR (1) HRP20010514B1 (en)
HU (1) HU227401B1 (en)
IL (2) IL143634A0 (en)
MY (1) MY122755A (en)
NO (1) NO319823B1 (en)
NZ (1) NZ513528A (en)
PE (1) PE20001362A1 (en)
PL (1) PL211829B1 (en)
PT (1) PT1144386E (en)
RS (1) RS50044B (en)
SA (1) SA99200838B1 (en)
SK (1) SK285429B6 (en)
TR (1) TR200102074T2 (en)
TW (1) TWI280241B (en)
UA (1) UA56358C2 (en)
UY (1) UY25980A1 (en)
WO (1) WO2000043370A1 (en)
ZA (1) ZA200104771B (en)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6737432B2 (en) 2001-10-31 2004-05-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Crystalline form of telmisartan sodium
DE10153737A1 (en) * 2001-10-31 2003-05-28 Boehringer Ingelheim Pharma Crystalline sodium salt of telmisartan, process for its preparation and its use for the manufacture of a medicament
PT1467712E (en) * 2002-01-16 2008-01-09 Boehringer Ingelheim Pharma Bilayer pharmaceutical tablet comprising telmisartan and hydrochlorothiazide
DE10314702A1 (en) 2003-03-31 2004-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Process for the preparation of telmisartan
GB2414019A (en) * 2004-05-11 2005-11-16 Cipla Ltd One-step preparation of telmisartan by condensation and hydrolysis
JP2008503595A (en) 2004-10-15 2008-02-07 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド Preparation of telmisartan
US7943781B2 (en) 2004-10-18 2011-05-17 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for preparing telmisartan
US8637078B2 (en) 2005-11-24 2014-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bilayer tablet comprising telmisartan and diuretic
EP1908469A1 (en) 2006-10-06 2008-04-09 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Angiotensin II receptor antagonist for the treatment of systemic diseases in cats
DE102008059206A1 (en) 2008-11-27 2010-06-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pharmaceutical dosage form containing nifedipine or nisoldipine and an angiotensin II antagonist and / or a diuretic
NZ597049A (en) 2009-05-20 2014-01-31 Boehringer Ingelheim Vetmed Pharmaceutical oral telmisartan solution
EP2443094B1 (en) 2009-06-19 2013-03-20 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of telmisartan
EP2277866A1 (en) 2009-06-22 2011-01-26 Inke, S.A. Process for preparing telmisartan
WO2011002425A2 (en) 2009-07-02 2011-01-06 Bilgig Mahmut Pharmaceutical composition increasing solubility and stability
EP2448576A2 (en) 2009-07-02 2012-05-09 Mahmut Bilgic Solubility enhancing pharmaceutical composition
EA025946B1 (en) 2010-10-27 2017-02-28 Крка, Товарна Здравил, Д. Д., Ново Место Multilayer pharmaceutical composition comprising telmisartan and amlodipine
ITMI20102416A1 (en) * 2010-12-27 2012-06-28 Chemelectiva S R L INTERMEDIATE FOR THE PREPARATION OF AN ACTIVE PRINCIPLE AND PROCESS FOR ITS PREPARATION
EP2612658A1 (en) 2012-01-05 2013-07-10 Laboratorios Lesvi, S.L. Pharmaceutical compositions of 4'-[(1,4'dimethyl-2'-propyl[2,6'-bi-1h-benzimidazol]-1'-yl)methyl]-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylic acid and is 6-chloro-3,4-dihydro-2h-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide-1,1-dioxide
JP6147546B2 (en) * 2013-04-10 2017-06-14 株式会社トクヤマ Method for producing telmisartan A-type crystals with reduced acetic acid
EP2979691A1 (en) 2014-07-30 2016-02-03 Boehringer Ingelheim International GmbH Oral disintegrating tablet
JP6275596B2 (en) * 2014-09-03 2018-02-07 株式会社トクヤマ Method for producing ammonium salt of telmisartan
JP5871294B1 (en) 2015-02-27 2016-03-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Immediate release oral tablets
KR20170001921A (en) 2015-06-26 2017-01-05 대원제약주식회사 A pharmaceutical composition comprising telmisartan with increased stability and a preparation method thereof
KR20170012703A (en) 2015-07-22 2017-02-03 대원제약주식회사 A pharmaceutical composition comprising telmisartan and a preparation method thereof
EP3463309B1 (en) 2016-05-30 2020-06-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Fixed dose combination of telmisartan, hydrochlorothiazide and amlodipine
KR102044223B1 (en) * 2016-09-12 2019-11-13 성균관대학교산학협력단 Solid dispersions comprising Telmisartan and the preparation method thereof
CN106749037B (en) * 2016-12-21 2019-06-21 山东大学 A kind of unformed Telmisartan-glutaric acid eutectic and its preparation method and application
CN106749036B (en) * 2016-12-21 2019-06-21 山东大学 A kind of unformed Telmisartan-pimelic acid eutectic and its preparation method and application
WO2019008077A1 (en) 2017-07-07 2019-01-10 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Angiotensin ii receptor antagonist for the prevention or treatment of systemic diseases in cats
CN109851562A (en) * 2019-01-30 2019-06-07 浙江省食品药品检验研究院 A kind of Telmisartan crystal and preparation method thereof
WO2023001880A1 (en) 2021-07-22 2023-01-26 Krka, D. D., Novo Mesto Bilayer tablet comprising telmisartan and indapamide

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI9210098B (en) * 1991-02-06 2000-06-30 Dr. Karl Thomae Benzimidazoles, drugs with this compounds, and process for their preparation
US5139114A (en) * 1991-03-18 1992-08-18 Abex Corporation Visible brake block wear indicator

Also Published As

Publication number Publication date
NO20013560D0 (en) 2001-07-18
DE50004150D1 (en) 2003-11-27
KR100658959B1 (en) 2006-12-19
KR20010101552A (en) 2001-11-14
ATE252564T1 (en) 2003-11-15
ES2208265T3 (en) 2004-06-16
SK285429B6 (en) 2007-01-04
DK1144386T3 (en) 2004-01-12
YU51101A (en) 2004-05-12
HRP20010514A2 (en) 2002-08-31
CA2352436A1 (en) 2000-07-27
UA56358C2 (en) 2003-05-15
DE19901921C2 (en) 2001-01-04
HUP0105148A3 (en) 2003-01-28
JP2002535315A (en) 2002-10-22
WO2000043370A1 (en) 2000-07-27
TWI280241B (en) 2007-05-01
CN1144790C (en) 2004-04-07
UY25980A1 (en) 2001-08-27
EP1144386B1 (en) 2003-10-22
EE200100375A (en) 2002-10-15
CZ20012634A3 (en) 2001-10-17
SA99200838B1 (en) 2006-03-06
TR200102074T2 (en) 2001-12-21
EE04344B1 (en) 2004-08-16
IL143634A (en) 2006-10-05
PL211829B1 (en) 2012-06-29
DE19901921A1 (en) 2000-08-03
BG105654A (en) 2002-01-31
PT1144386E (en) 2004-03-31
AU765081B2 (en) 2003-09-11
CO5150238A1 (en) 2002-04-29
IL143634A0 (en) 2002-04-21
NO20013560L (en) 2001-09-18
PE20001362A1 (en) 2000-12-15
EP1144386A1 (en) 2001-10-17
AU2288100A (en) 2000-08-07
SK10202001A3 (en) 2001-12-03
MY122755A (en) 2006-05-31
PL349425A1 (en) 2002-07-29
HU227401B1 (en) 2011-05-30
AR035475A1 (en) 2004-06-02
HK1041485B (en) 2004-10-08
NZ513528A (en) 2003-08-29
BG65027B1 (en) 2006-12-29
HUP0105148A2 (en) 2002-07-29
CZ297412B6 (en) 2006-12-13
HK1041485A1 (en) 2002-07-12
JP4700813B2 (en) 2011-06-15
HRP20010514B1 (en) 2010-01-31
BR0007584A (en) 2001-11-06
EA200100730A1 (en) 2002-02-28
EA003065B1 (en) 2002-12-26
RS50044B (en) 2008-11-28
ZA200104771B (en) 2002-12-02
CA2352436C (en) 2010-03-23
CN1336920A (en) 2002-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO319823B1 (en) Polymorphs of telmisartan, processes for their preparation and their use for the preparation of a drug
US6358986B1 (en) Polymorphs of telmisartan
CN101535284B (en) Processes for the preparation of 1,2,4-oxadiazole benzoic acids
US6610718B2 (en) Processes for making- and a new crystalline form of- leflunomide
KR20110041431A (en) Solid and crystalline dutasteride and processes for preparation thereof
CN111349075A (en) Preparation method of trelagliptin succinate
CN114437007B (en) Preparation method of prizepride intermediate
MXPA01006995A (en) Telmisartan polymorphs, methods for producing same and their use in the preparation of a medicament
CN111620857A (en) Continuous synthesis method of prucalopride succinate
CN110563721A (en) Preparation method of azasetron hydrochloride
CN115448979A (en) Method for preparing nemadevir in solid phase
AU2005202109A1 (en) Novel processes for making- and a new crystalline form of- leflunomide
CN114560853A (en) Preparation method of 5-chloro-N- [ (2S) -epoxy-2-yl-methyl ] thiophene-2-formamide
CN113549012A (en) Preparation method of edaravone
CN116425684A (en) Synthesis method of oxaagole sodium intermediate
WO2007088063A1 (en) Acid addition salts of n-{3-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]-propyl}-7-oxo-5- trifluoromethyl-7h-thieno[3,2-b]pyran-3-carboxamide
HU177183B (en) New process for preparing prenoxdiazine and salts thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees