NO319571B1 - Anvendelse av et defektivt, rekombinant adenovirus. - Google Patents
Anvendelse av et defektivt, rekombinant adenovirus. Download PDFInfo
- Publication number
- NO319571B1 NO319571B1 NO19953329A NO953329A NO319571B1 NO 319571 B1 NO319571 B1 NO 319571B1 NO 19953329 A NO19953329 A NO 19953329A NO 953329 A NO953329 A NO 953329A NO 319571 B1 NO319571 B1 NO 319571B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- defective
- adenovirus
- gene
- cells
- recombinant
- Prior art date
Links
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 title claims abstract description 35
- 230000002950 deficient Effects 0.000 title claims abstract description 28
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 64
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 19
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 17
- 230000008397 ocular pathology Effects 0.000 claims description 13
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 8
- 230000010076 replication Effects 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 6
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 3
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 43
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 19
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 19
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 7
- 210000000608 photoreceptor cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 5
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 5
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- 201000007737 Retinal degeneration Diseases 0.000 description 4
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 4
- 230000004258 retinal degeneration Effects 0.000 description 4
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001135569 Human adenovirus 5 Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 208000007014 Retinitis pigmentosa Diseases 0.000 description 3
- 241000714474 Rous sarcoma virus Species 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 3
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 2
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 2
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 210000004398 oculomotor muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 230000010473 stable expression Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- OPIFSICVWOWJMJ-AEOCFKNESA-N 5-bromo-4-chloro-3-indolyl beta-D-galactoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CNC2=CC=C(Br)C(Cl)=C12 OPIFSICVWOWJMJ-AEOCFKNESA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 206010001557 Albinism Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000032087 Hereditary Leber Optic Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010019899 Hereditary retinal dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 102100021244 Integral membrane protein GPR180 Human genes 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 206010048804 Kearns-Sayre syndrome Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 201000003533 Leber congenital amaurosis Diseases 0.000 description 1
- 208000024556 Mendelian disease Diseases 0.000 description 1
- 108020005196 Mitochondrial DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 102000007999 Nuclear Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010089610 Nuclear Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010055078 Rab geranylgeranyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010057430 Retinal injury Diseases 0.000 description 1
- 108090000820 Rhodopsin Proteins 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000001775 bruch membrane Anatomy 0.000 description 1
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000012761 co-transfection Methods 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002555 descemet membrane Anatomy 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000000871 endothelium corneal Anatomy 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 238000002406 microsurgery Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 230000030648 nucleus localization Effects 0.000 description 1
- 201000007909 oculocutaneous albinism Diseases 0.000 description 1
- 229940069265 ophthalmic ointment Drugs 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 231100000255 pathogenic effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M potassium chloride Inorganic materials [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004491 retinal development Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Inorganic materials [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- YFDSDPIBEUFTMI-UHFFFAOYSA-N tribromoethanol Chemical compound OCC(Br)(Br)Br YFDSDPIBEUFTMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004616 tribromoethanol Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
- C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
- C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
- C12N15/86—Viral vectors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
- C12N2710/00011—Details
- C12N2710/10011—Adenoviridae
- C12N2710/10311—Mastadenovirus, e.g. human or simian adenoviruses
- C12N2710/10341—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
- C12N2710/10343—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Virology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår anvendelse av nye rekombinante vimser.
Behandlingen av okulære patologier og særlig arvelige sykdommer utgjør et problem som i dag ikke er helt løst. Blant disse patologier kan for eksempel nevnes pigmentære retinitter som skyldes genetiske endringer og mot hvilke det i dag ikke er noen aktuell behandling til disposisjon. Videre finnes det i dag heller ingen brukbar behandling mot ikke-arvelige patologier som postinflammatoriske skader (retina-degenerering og så videre). Hvis man i særdeleshet tar sikte på å innvirke preventivt og særlig ved hjelp av korticoider, disponerer man i dag i virkeligheten intet tilfredsstillende middel for å behandle disse skader.
Det er således viktig å kunne definere verktøyet som tillater en spesifikk behandling, effektivt og lokalt, av okulære patologier. Foreliggende oppfinnelse tilbyr en fordelaktig løsning på dette problem og viser muligheten for å behandle okulære patologier ved genterapi.
Genterapien omfatter å korrigere en defekt eller en anormalitet (mutasjon,
feilekspresjon og så videre) ved innføring av en genetisk informasjon i den angjeldende celle eller organ. Denne genetiske informasjon kan innføres enten in vitro i en celle som er ekstrahert fra organet og der den modifiserte celle deretter gjeninnføres i organismen, eller direkte in vivo i det angjeldende vev. I det andre tilfellet foreligger det diverse forskjellige teknikker blant hvilke skal nevnes transfeksjoner som implikerer DNA- og DEAE-dekstrankompleksene (Pagano et al., "J.Virol. 1 (1967) 891), DNA og nukleære proteiner "Science" 243 (1989) 375), DNA og lipider "PNAS" 84 (1987) 7413), anvendelse av liposomer (Fraley et al., "J.Biol.Chem." 255 (1980) 10431), og så videre. I den senere tid har anvendelsen av virus som vektorer for overføring av gener kommet frem som et lovende alternativ til disse fysiske transfeksjonsteknikker. I denne forbindelse er forskjellige vimser prøvet med henblikk på deres evne til åinfektere visse cellulære populasjoner. I særdeleshet gjelder dette retrovirusene (RSV, HMS, MMS, og så videre), HSV-viruset, de adeno-assosierte viruser samt adenovimsene.
Til i dag har imidlertid ingen av disse vektorer verken vært benyttet eller beskrevet som brukbare for overføring av gener til øyet. Foreliggende oppfinnelse utgjør den første påvisning av at det er mulig å behandle okulærpatologier ved genterapi.
En første gjenstand for oppfinnelsen ligger i anvendelse av et rekombinant, defekt vims inneholdende et innskutt gen for fremstilling av et farmasøytisk preparat ment for
behandling av okulære patologier.
Mer spesielt anvender man ifølge foreliggende oppfinnelse defektive, rekombinante vimser avledet fra vimser som er i stand til å infektere og uttrykke et innskutt gen i cellene i øyet uten å medføre cytopatologiske fenomener eller patogene effekter. Vimser som eventuelt kan benyttes ifølge oppfinnelsen er for eksempel adenovimsene, de adenoassosierte vimser eller også HSV-vimset.
Foreliggende oppfinnelse er mer spesielt basert på påvisning av at vimser av typen adenovirus er i stand til å overføre og å uttrykke de ønskede gener i øyet. Eksemplene som gis nedenfor viser at adenovimsene alt etter administreirngsmetoden er i stand til effektivt å overføre, med vesentlig varighet og uten cytopatologiske effekter, gener til det comeale endotelium, til fotoreseptorcellen, til de optiske nerveceller, til de bipolare celler og så videre. Tatt i betraktning den relativt enkle tilgang til de forskjellige deler av øyet ved hjelp av mikrokirurgi (mikroinjeksjon) samt eksistensen av de naturlige barrierer i dette organ (Descemet-membranet, Bruch-membranet, krystaller og så videre) tillater foreliggende oppfinnelse med fordel å gjennomføre en meget målrettet overføring av gener som funksjon av patologien som skal behandles. Resultatene viser likeledes at ekspresjonen av et ønsket gen er stabil over en lang periode (intet aktivitetstap etter 50 dager).
I en foretrukket utførelsesform ligger oppfinnelsen i anvendelsen av et rekombinant, defektiv adenovims inneholdende et innskutt gen for fremstilling av et farmasøytisk preparat som er ment for behandling av okulære patologier.
Uttrykket "defektivt vims eller adenovims" angir et vims som er ute av stand til autonom replikering i målcellen. Generelt er genomet til det defektive vims som benyttes innenfor rammen av oppfinnelsen berøvet for minst de sekvenser som er nødvendig for replikering av vimset i den infekterte celle. Disse områder kan således enten være eliminert (helt eller delvis), gjort ikke-funksjonelle, eller være erstattet med andre sekvenser og særlig med det innskutte gen. Fortrinnsvis bevarer ikke desto mindre det defektive vims sekvensene for sitt genom som er nødvendig for enkapsidering av de virale partikler.
Særlig når det dreier seg om adenoviruser eksisterer det forskjellige serotyper hvis struktur og egenskaper varierer noe. Imidlertid er disse vimser ikke patogene for mennesker og særlig ikke for ikke-immunodeprimerte personer.
Blant disse serotyper foretrekker man innenfor rammen av oppfinnelsen å benytte adenoviruser av type 2 eller 5 (Ad 2 eller Ad 5). Når det gjelder adenovims Ad 5 er sekvensene som er nødvendig for replikering områdene EIA og E1B.
Defektive, rekombinante vimser som avledes fra retrovirus, adenoassosierte vimser eller HSV-vims (herpes simplex vims) er allerede beskrevet i litteraturen [Roemer et Friedmann, "Eur. J. Biochem." 208 (1992) 211; Dobson et al., "Neuron" 5 (1990) 353; Chiocca et al., "New Biol." 2 (1990) 739; Miyanohara et al., "New Biol." 4 (1992) 238; WO91/18088].
Innenfor oppfinnelsens kontekst angir uttrykket "innskutt gen" en hvilken som helst DNA-sekvens som er innført i det rekombinante vims og hvis ekspresjon i målcellen er ønsket.
Det kan særlig dreie seg om et eller flere strukturgener som koder for et eller flere proteiner eller for en del av et eller flere proteiner. Proteinet eller delen av proteinet det således kodes for kan således være et protein som er homologt vis-å-vis målcellen (det vil si et protein som vanligvis uttrykkes i målcellen når denne ikke oppviser noen patologi), eller et protein som er heterologt vis-å-vis cellen. I det førstnevnte tilfellet tillater ekspresjonen av proteinet for eksempel å bøte på en utilstrekkelig ekspresjon i cellen eller ekspresjon av et protein som er inaktivt eller lite aktivt på grunn av en modifikasjon, eller også en overekspresjon av proteinet. I det andre tilfellet kan det eksprimerte protein for eksempel komplettere eller tilveiebringe en defisient aktivitet i cellen for å tillate den å kjempe mot en patologi.
Blant de innskutte gener innenfor oppfinnelsens kontekst kan særlig nevnes:
gener som implikeres i de genetiske okulære patologier,
gener som koder for vekstfaktorer, cytokiner eller neurotrofiner: den beskyttende eller helbredende rolle for ekspresjonsproduktet for disse gener i de forskjellige okulære patologier er påvist og særlig på forringelsen av fotoreseptor-cellene under innvirkning av lys (Lavail et al., "PNAS" 89 (1992) 11249). -
reguleringsfaktorgener (transkripsjonsfaktorer, traduksjonsfaktorer),
gener som koder for enzymer,
gener som koder for proteiner som har anticancerøse egenskaper, for eksempel
interferoner, nekrose-tumor-faktorer og så videre, eller også
gener som koder for antigener som tillater en lokal vaksinasjon (beskyttelse) mot en infeksjon i øyet.
Som spesifikke, men ikke begrensende eksempler kan nevnes:
aminotransferase ornitingenet som er implikert i gyrert atrofi (Akaki et al.,
"J.Biol.Chem." 267 (18)(1992)12950),
rhodopsingenet, implikert i en form for pigmentær retinitt (Dryja et al., "Nature"
343 (1990) 364),
RDS periferingenet, implikert i en form for pigmentær retinitt (Farrar et al.,
"Nature" 354 (1991) 478),
tyrosinasegenet, implikert i oculocutan-albinisme type Bl (Giebel et al.,
"AmJ.Hum.Genet." 48 (1991) 1159),
det NDI-mitochondriske gen, implikert i Leber's sykdom (Howell et al.,
"Am.J.Hum." 48 (1991) 935),
6-subenhetgenet av cGMP-fosfodiesterease som tillater å forsinke retina-degenerering (Lem et al., "PNAS" 89 (1992) 4422),
rab-geranylgeranyl-transferase-genet hvis defekt synes forbundet med en retina-degenerering under korroidermis (Seabra et al., "Science" 259 (1993) 377),
det basiske fibroblast-vekstfaktor-gen (bFGF), i stand til å forsinke degenerering av fotoreseptorcellene som observeres under visse arvelige retina-dystrofier
(Faktorovich et al., "Nature" 347 (1990) 83),
interleukin-8-genet som tillater å indusere neovaskularisering i comea (Strieter et
al., "Am.J.Pathol." 141 (6)(1992)1279).
Uttrykket "innskutt gen" angir likeledes antiretningssekvenser hvis ekspresjon i målcellen tillater å kontrollere ekspresjonen av gener eller den cellulære mRNA-transkripsjon. Slike celler kan for eksempel være transkribert i målcellen, til RNA som er komplementær den cellulære mRNA og således blokkerer traduksjonen til protein.
Generelt omfatter det innskutte gen likeledes sekvenser som tillater dets ekspresjon i den infekterte celle. Det kan dreie seg om sekvenser som er naturlig ansvarlige for ekspresjonen av genet når disse sekvenser er i stand til å funksjonere i den infekterte celle. Det kan likeledes dreie seg om sekvenser av annen opprinnelse (ansvarlige for ekspresjonen av andre proteiner, eller sågar syntetiske). Særlig kan det dreie seg om sekvenser som stammer fra genomet av cellen som man ønsker å infektere, eller genomet av det benyttede virus. Dreier det seg om adenovims kan man for eksempel nevne promoterne for genene EIA, MLP og så videre. Videre kan disse ekspresjonssekvenser modifiseres ved tilsetning av sekvenser for aktivering, regulering og så videre. Når videre det innskutte gen ikke omfatter ekspresjonssekvenser, kan det
skytes inn i genomet av det defektive virus nedstrøms en slik sekvens.
Nedenfor skal i større detalj konstruksjonen og anvendelsen av defektive, rekombinante adenoviruser beskrives. Det skal være klart at denne beskrivelse av fagmannen kan anvendes på andre vimser som er i stand til å kunne benyttes innenfor rammen av oppfinnelsen, slik det er antydet ovenfor.
De defektive, rekombinante adenoviruser kan fremstilles ved homolog rekombinering mellom et adenovims og et plasmid som blant annet bærer genet man ønsker å skyte inn. Den homologe rekombinering skjer etter ko-transfektering av adenoviruset og plasmidet i en egnet cellelinje. Den benyttede cellelinje må fortrinnsvis (i) være transformerbart av de nevnte elementer og (ii) bære sekvenser som er i stand til å komplementere delen av genomet av det defektive adenovims, fortrinnsvis i integrert form for å unngå rekombineringsrisiki. Som eksempel på cellelinje kan nevnes den humane 293 embryonyrelinje (Graham et al.,"J.Gen.Virol." 36 (1977) 59) som særlig, integrert i genomet, inneholder den venstre del av genomet til Ad5-adenovimset (12 %).
Deretter gjenvinnes de oppnådde vektorer og de renses i henhold til klassiske teknikker i molekylærbiologien.
Foreliggende oppfinnelse muliggjør et farmasøytisk preparat omfattende en tilstrekkelig mengde av et defektivt, rekombinant vims som beskrevet ovenfor, i en form tilpasset okulær anvendelse.
Særlig kan det defektive rekombinantvirus foreligge i form av en injiserbar oppløsning, en collyre, oftalmisk pommade og så videre. De farmasøytisk akseptable bærere for slike formuleringer tilpasset okulær anvendelse er særlig saltoppløsninger (mononatirumfosfat, dinatriumfosfat, natrium-, kalium-, kalsium- eller magnesiumklorid og så videre, eller blandinger av slike salter), vaselin, vaselinolje og så videre.
Når det gjelder collyrer eller oftalmiske pomader, skal det være klart at den terapeutiske anvendelse kan være ytterligere begrenset på grunn av en for lav diffusjon av det defektive rekombinantvirus.
Ved deres anvendelse for behandling av okulære patologier kan de defektive rekombinantviruser administres i henhold til forskjellige metoder og særlig ved subretinal injeksjon, eventuelt etter en vitrektomi, eller ved intravenøs, enkel eller multippel injeksjon (se figur 1). Den subretinale injeksjon kan gjennomføres selektivt i forskjellige rom av øyet og særlig kan injeksjonen gjennomføres i glassvæsken, i det fremre kammer eller i de retrobulbære rom. De resultater som presenteres i foreliggende søknad viser at disse forskjellige injeksjonsmetoder tillater på rettet måte å infisere de forskjellige vev i øyet og særlig det korneale endotelium, fotoreseptorcellen, de bipolare cellene, de ganglionære celler eller også de okulomotoriske muskelceller.
Virusdosene som benyttes for injeksjonen kan tilpasses som funksjon av forskjellige parametere og særlig som en funksjon av den benyttede administreringsvei, den angjeldende patologi, genet som skal uttrykkes eller også den tilsiktede behandlingsvarighet. Generelt formuleres og administreres de rekombinante adenoviruser ifølge oppfinnelsen i form av doser mellom 10^ og 10<*4> pfu/ml og fortrinnsvis 10^ til 10^ pfu/ml. Uttrykket pfu ("plaque forming unity") tillater den infektive evne for en virusoppløsning og bestemmes ved infeksjon av en egnet cellekultur og måling, generelt etter 48 timer, av antallet infekterte plater av celler. Bestemmelsesteknikkene for pfu-verdien for en viral oppløsning er godt dokumentert i litteraturen. ;Tatt i betraktning ekspresjonsstabiliteten til genet som innskytes i målcellen tillater oppfinnelsen å behandle hovedandelen av de okulære potologier med få injeksjoner. ;Foreliggende oppfinnelse muliggjør således et meget effektivt middel for behandling av okulære patologier og særlig slike der mekanismene er påvist på det molekylære nivå. Særlig er implikasjon av gener påvist i gyrert atrofi, Norries<1> sykdom ("Hum.Mol.Genet." 1(7)(1992)461), ved retina-degenerering ("Bowes et al.", PNAS 86 ;(1989) 9722), ved Lebers' sykdom, ved choroiderrnier (Cremers et al., "Nature" 347 ;(1990) 674), ved degenerering av fotoreseptorcellene, ved pigmentær retinit, albinisme, Kearns-Sayre-syndromet (Shoffner et al. "PNAS" 86 (1989) 7952), og så videre. Oppfinnelsen kan likeledes benyttes for behandling av endringer av cornea som et resultat av inflammatoriske sykdommer, postinflammatoriske retinaskader og så videre. Foreliggende oppfinnelse muliggjør også terapi med proteiner eller peptider hvis anvendelse ved klassiske administrasjonsmåler er meget hypotetiske på grunn av deres sterke sensibilitet overfor nedbrytningsmekanisme og organismens eliminering, og problemer forbundet med penetrering inn i cellene. Anvendelsen av virus ifølge oppfinnelsen tillater direkte, i det indre av målcellepopulasjonen, å eksprimere det ønskede polypeptid eller protein, noe som ikke har vært mulig med de ovenfor nevnte mekanismer. ;Totaliteten av resultatene som angis ifølge foreliggende søknad viser mer spesielt at de rekombinante adenoviruser, defektive for replikering, utgjør spesielt interessante vektorer for overføring av gener in vivo til okulærceller. De oppnådde erfaringer viser muligheten for en langtidsstabil ekspresjon av gener i cellene. Særlig er en stabil ekspresjon observert 50 dager etter injeksjonen. Videre utgjør det brede ekspresjonsspektrum i de forskjellige okulære celler likeledes et spesielt interessant resultat idet praktisk talt alle retina-sykdommer (særlig pigmentøs retinit) påvirker en stor overflate av retina. ;Videre kan behandlingen gjennomføres både på mennesker og på dyr som sau og geit, kveg, husdyr som hunder og katter, hester, fisk og så videre. ;Foreliggende oppfinnelse omfatter anvendelse av et defektivt, rekombinant adenovims inneholdende et innskutt gen for fremstilling av et farmasøytisk preparat ment for behandling av okulære patologier. ;Oppfinnelsen skal beskrives nærmere nedenfor ved hjelp av ikke-begrensende eksempler. ;Figurforklaring: ;Figur 1: Skjematisk snitt gjennom øyet: C = comea; AC = antékammere; L = linsen; V = glassvæsken; I = iris; ON = optisk nerve; R = retrobulbært rom. ;Konstruksjon av en defektiv rekombinant adenovirus ( Ad. RSVBGal) : ;Den generelle prosedyre som beskrives fremstilling av rekombinante adenoviruser er beskrevet i den generelle del av beskrivelsen. ;Adenoviruset Ad.RSVBGal er et defektivt, rekombiannt adenovirus (berøvet område El og E3), oppnådd ved homolog rekombinering in vivo mellom det mutante adenovirus Ad-dl324 (Thimmappaya et al., "Cell", 31 (1982) 543) og plasmidet pAd.RSVBGal (Aklietal. 1993). ;Plasmidet pAd.RSVBGal inneholder i retningen 5' - > 3': ;fragmentet PvuII tilsvarende den venstre ekstremitet av adenovirus Ad5 ;omfattende: ITR-sekvensen, replikasjonsopprinnelsen, enkapsideringssignalet og ;forsterkeren EIA; ;genet som koder for B-galactosidase under kontroll av promoteren RSV (Rous-sarcom-virus), ;et andre genom-fragment av adenovirus Ad5 som tillater homolog rekombinering ;mellom plasmid pAd.RSVBGal og adenovirus dl324. ;Etter linearisering med Clal-enzymet blir plasmid pAd.RSVUGal og adenovirus dl324 ko-transfektert i linje 293 i nærvær av kalsiumfosfatet for å tillate homolog rekombinering. De rekombinante adenoviruser som på denne måte omdannes seleksjoneres ved platerensing. Etter isolering blir DNA fra det rekombinante adenovirus forsterket i cellelinje 293, noe som fører til en kultursupernatant inneholdende ikke-renset rekombinant, defektivt adenovirus med en titer på ca. 10^ pfu/ml. ;De virale partikler renses generelt ved sentrifugering på ceciumklorid-gradient i henhold til i og for seg kjente teknikker (se særlig Graham et al., "Virology" 52 (1973) 456). Adenovirus Ad.RSVBGal oppbevares ved -80°C i 20 % glycerol. Før injeksjon blir adenovirus-suspensjonen fortynnet til tredjedelen i en PBS-fosfatbuffer. ;In vivo injeksjon ;- Protokoll ;3 til 7 uker gamle C57Bl/6-mus anestetiseres med avertin. I hvert øye injiseres det deretter 10<?> til 10^ pfu rekombinant adenovirus Ad.RSVBGal i antekammeret, i glassvæsken eller i de retrobulbære rom (se figur 1). Dyrene avlives 7 til 50 dager etter injeksjonen ved cervical dislokasjon og øyet skjæres ut og fikseres i flytende nitrogen. Sagital- og korronalsnitt på 10 til 15 um tas i krystat og farves deretter i nærvær av X-gal for å avdekke B-galctosidase-aktivitet som kan visualiseres ved opptreden av en blåfarving i infekterte cellekjerner, og kontrafarving med hemotoxylin og eosin. ;- Injeksjon i antekammeret ;Etter injeksjon av IO* pfu adenovirus Ad.RSVBGal i antekammeret er det kun cellene fra det endoteliale sjikt som viser B-galactosidase-aktivitet. I motsetning til dette viser de epiteliale eller stroma-celler slett ingen farving etter en slik injeksjon. Videre er de markerte (infekterte) celler fordelt regelmessig i det endoteliale sjikt uansett tidspunktet for administrering. Dette resultat viser at foreliggende oppfinnelse tillater å transferer og eksprimere et gen i de endoteliale celler i øyet.
- Intravenøse injeksjoner
Det ble likeledes gjennomført intravenøse injeksjoner med det formål å infektere forskjellige typer retinaceller. I motsetning til den enhetlige fordeling i de endoteliale celler etter injeksjon i antekammer-rommet, er fordelingen av positive (infekterte) celler etter intravenøs injeksjon begrenset til det hemi-retina som tilsvarer injeksjonspunktet. Den betydelige dimensjon av linsen og viskositetsegenskapene for glassvæsken kan forklare denne begrensede ekspresjon. Når imidlertid temporale og nasale injeksjoner gjennomføres samtidig blir cellene i de to hemiretina-områder infektert. Dette resultat viser således at det er mulig å overføre og å eksprimere et gen i retina. Det viser likeledes at det, alt etter patologi som skal behandles og særlig i henhold til fordelingen på retina, er mulig å styre denne overføring på kun et hemiretina.
Tre nukleære sjikt tilsvarende de ganglionære, bipolare og fotoreseptor-celler oppviser likeledes en intens farving i tre uker (det tidspunkt fra hvilket retina-utviklingen er avsluttet), samt hos voksne mus. På tross av nærværet av signalet som tillater den nukleære lokalisering av LacZ-proteinet er markeringen (og således infeksjonen) av visse celler i injeksjonssetet så intens at farvingen diffuserer i cytoplasma. Av denne grunn blir nervefibersjiktet som tilsvarer aksonene for de markerte kjerner (som konvergerer for å danne øyenerven) markert på homogen måte.
En sluttanalyse av de forskjellige retina cellesjikt tilveiebringer ingen signifikant forringelse i tykkelsen. Videre blir hodet av øyenerven ikke endret uansett forhøyede adenovirusdoser (10<?> pfu).
- Injeksjon i det retrobulbære rom
For å bedømme muligheten for en virusdiffusjon gjennom sklera ble musene injisert i det retrobulbære rom. I motsetning til retina-farvingen ble ca. 100 % av fibrene i de fire okulomotoriske muskler infektert og viste B-galactosidase-aktivitet.
Alle disse resultater viser klart at de rekombinante adenoviruser, defektive for replikeringen, utgjør spesielt interessante vektorer for overføring av gener in vivo i okulære celler.
Claims (8)
1.
Anvendelse av et defektivt, rekombinant adenovirus inneholdende et innskutt gen for fremstilling av et farmasøytisk preparat ment for behandling av okulære patologier.
2.
Anvendelse ifølge krav 1, karakterisert ved at det defektive, rekombinante adenovirus er berøvet områdene i sitt genom som er nødvendige for replikering i den infekterte celle.
3.
Anvendelse ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det defektive, rekombinante adenovirus er et adenovirus av typen Ad 2.
4.
Anvendelse ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det defektive, rekombinante adenovirus er et adenovirus av typen Ad 5.
5.
Anvendelse ifølge et av kravene 1 til 4, karakterisert ved at det innskutte gen omfatter sekvenser som tillater dets ekspresjon i den infekterte celle.
6.
Anvendelse ifølge et av kravene 1 til 5, karakterisert ved at det innskutte gen koder for et protein eller et fragment av proteinet.
7.
Anvendelse ifølge et av kravene 1 til 5, karakterisert v e d at det innskutte gen er en antiretningssekvens.
8.
Anvendelse ifølge krav 1 for fremstilling av et farmasøytisk preparat ment for behandling av arvelige patologier som pigmentær retinitt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9302438A FR2702152B1 (fr) | 1993-03-03 | 1993-03-03 | Virus recombinants et leur utilisation en thérapie génique. |
| PCT/FR1994/000220 WO1994020146A1 (fr) | 1993-03-03 | 1994-02-28 | Adenovirus recombinants et leur utilisation en therapie genique pour le traitement des pathologies oculaires |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO953329L NO953329L (no) | 1995-08-24 |
| NO953329D0 NO953329D0 (no) | 1995-08-24 |
| NO319571B1 true NO319571B1 (no) | 2005-08-29 |
Family
ID=9444602
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19953329A NO319571B1 (no) | 1993-03-03 | 1995-08-24 | Anvendelse av et defektivt, rekombinant adenovirus. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0687184B1 (no) |
| JP (1) | JP3835809B2 (no) |
| AT (1) | ATE220923T1 (no) |
| AU (1) | AU693782B2 (no) |
| CA (1) | CA2154355A1 (no) |
| DE (1) | DE69431046T2 (no) |
| DK (1) | DK0687184T3 (no) |
| ES (1) | ES2181710T3 (no) |
| FR (1) | FR2702152B1 (no) |
| HU (1) | HU218900B (no) |
| NO (1) | NO319571B1 (no) |
| NZ (1) | NZ262135A (no) |
| PT (1) | PT687184E (no) |
| WO (1) | WO1994020146A1 (no) |
| ZA (1) | ZA941426B (no) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5792751A (en) * | 1992-04-13 | 1998-08-11 | Baylor College Of Medicine | Tranformation of cells associated with fluid spaces |
| FR2726575B1 (fr) * | 1994-11-09 | 1996-12-20 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Virus recombinants, preparation et utilisation en therapie genique |
| IL113052A0 (en) * | 1994-03-23 | 1995-06-29 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Recombinant viruses, their preparation and their use in gene therapy |
| FR2717823B1 (fr) * | 1994-03-23 | 1996-04-26 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Virus recombinants, préparation et utilisation en thérapie génique. |
| FR2717824B1 (fr) | 1994-03-25 | 1996-04-26 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Virus recombinants, préparation et utilisation en thérapie génique. |
| FR2718150B1 (fr) | 1994-03-29 | 1996-04-26 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Virus recombinants, préparation et utilisation en thérapie génique. |
| US5827702A (en) | 1994-10-31 | 1998-10-27 | Genentech, Inc. | Ocular gene therapy |
| US6107027A (en) * | 1994-12-14 | 2000-08-22 | University Of Washington | Ribozymes for treating hepatitis C |
| US6696423B1 (en) | 1997-08-29 | 2004-02-24 | Biogen, Inc. | Methods and compositions for therapies using genes encoding secreted proteins such as interferon-beta |
| US6489305B1 (en) | 1998-05-08 | 2002-12-03 | Canji, Inc. | Methods and compositions for the treatment of ocular diseases |
| ATE303820T1 (de) * | 1999-12-30 | 2005-09-15 | Aventis Pharma Sa | Verwendung von einem für einem anti-angiogenen faktor codierenden vektor zur behandlung von vaskularisation der hornhaut |
| FR2803207B1 (fr) * | 1999-12-30 | 2004-04-30 | Aventis Pharma Sa | Utilisation d'un vecteur comprenant un acide nucleique codant pour un facteur anti-angiogenique pour le traitement des neovascularisations corneennes |
| US6821775B1 (en) | 2000-02-11 | 2004-11-23 | Genvec, Inc. | Viral vector encoding pigment epithelium-derived factor |
| US20030158112A1 (en) | 2002-02-15 | 2003-08-21 | Johns Hopkins University School Of Medicine | Selective induction of apoptosis to treat ocular disease |
| NZ546983A (en) | 2003-11-24 | 2009-05-31 | Canji Inc | Reduction of dermal scarring |
| JP4944032B2 (ja) | 2004-09-13 | 2012-05-30 | ジェンザイム・コーポレーション | 多量体構築物 |
| ES2652508T3 (es) | 2010-08-06 | 2018-02-02 | Genzyme Corporation | Composiciones de antagonistas de VEGF y sus usos |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1336678C (en) * | 1988-09-13 | 1995-08-15 | David L. Berliner | Prophylaxis and treatment of nervous system diseases with melanin |
| EP0578776A4 (en) * | 1991-04-05 | 1995-04-12 | Edison Animal Biotech Center | INHIBITION OF A RETROVIRUS USING NON-ENCODING NUCLEIC ACIDS HYBRIDIZING ON ENCAPSIDATION SEQUENCES. |
-
1993
- 1993-03-03 FR FR9302438A patent/FR2702152B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-02-28 CA CA002154355A patent/CA2154355A1/fr not_active Abandoned
- 1994-02-28 ES ES94908383T patent/ES2181710T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-28 HU HU9502573A patent/HU218900B/hu unknown
- 1994-02-28 DK DK94908383T patent/DK0687184T3/da active
- 1994-02-28 PT PT94908383T patent/PT687184E/pt unknown
- 1994-02-28 DE DE69431046T patent/DE69431046T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-28 EP EP94908383A patent/EP0687184B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-28 JP JP51965094A patent/JP3835809B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-28 WO PCT/FR1994/000220 patent/WO1994020146A1/fr active IP Right Grant
- 1994-02-28 NZ NZ262135A patent/NZ262135A/xx unknown
- 1994-02-28 AT AT94908383T patent/ATE220923T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-02-28 AU AU61444/94A patent/AU693782B2/en not_active Ceased
- 1994-03-01 ZA ZA941426A patent/ZA941426B/xx unknown
-
1995
- 1995-08-24 NO NO19953329A patent/NO319571B1/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU693782B2 (en) | 1998-07-09 |
| AU6144494A (en) | 1994-09-26 |
| ES2181710T3 (es) | 2003-03-01 |
| JP3835809B2 (ja) | 2006-10-18 |
| HUT73215A (en) | 1996-06-28 |
| FR2702152A1 (fr) | 1994-09-09 |
| EP0687184A1 (fr) | 1995-12-20 |
| FR2702152B1 (fr) | 1995-05-24 |
| DE69431046T2 (de) | 2003-02-13 |
| EP0687184B1 (fr) | 2002-07-24 |
| CA2154355A1 (fr) | 1994-09-15 |
| ZA941426B (en) | 1994-10-04 |
| NO953329L (no) | 1995-08-24 |
| WO1994020146A1 (fr) | 1994-09-15 |
| HU218900B (hu) | 2000-12-28 |
| ATE220923T1 (de) | 2002-08-15 |
| JPH08509208A (ja) | 1996-10-01 |
| HU9502573D0 (en) | 1995-10-30 |
| PT687184E (pt) | 2002-12-31 |
| DE69431046D1 (de) | 2002-08-29 |
| NO953329D0 (no) | 1995-08-24 |
| DK0687184T3 (da) | 2002-10-28 |
| NZ262135A (en) | 2000-12-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Hermens et al. | Viral vectors, tools for gene transfer in the nervous system | |
| NO319571B1 (no) | Anvendelse av et defektivt, rekombinant adenovirus. | |
| JP7011580B2 (ja) | 網膜色素変性症の治療 | |
| Goins et al. | Herpes simplex virus type 1 vector-mediated expression of nerve growth factor protects dorsal root ganglion neurons from peroxide toxicity | |
| Klausner et al. | Corneal gene therapy | |
| Hauswirth et al. | Ocular gene therapy: quo vadis? | |
| Spencer et al. | Herpes simplex virus–mediated gene delivery to the rodent visual system | |
| US20080132464A1 (en) | Selective induction of apoptosis to treat ocular disease | |
| JPH10503361A (ja) | 組換えｐ５３アデノウイルス方法と組成物 | |
| Liu et al. | Gene therapy targeting glaucoma: where are we? | |
| Mori et al. | Intraocular adenoviral vector-mediated gene transfer in proliferative retinopathies | |
| Fehervari et al. | Gene transfer to ex vivo stored corneas | |
| Ali et al. | Gene therapy for inherited retinal degeneration | |
| AU780634C (en) | Gene Therapy for treating ocular-related disorders | |
| Chaum et al. | Gene therapy for genetic and acquired retinal diseases | |
| CA2595942A1 (en) | Treatment of degenerative diseases with the x-linked inhibitor of apoptosis | |
| US20030087859A1 (en) | Pigment epithelial cell of the eye, its production and use in therapy of an eye or CNS disease | |
| JP2006518741A (ja) | ａｔｏｎａｌ関連因子をコードするベクターを投与することによる耳疾患を治療するための遺伝子治療法 | |
| US20030086907A1 (en) | Recombinant adenoviruses and use thereof in gene therapy for treating eye diseases | |
| Lani-Louzada et al. | Gene therapy strategies for glaucomatous neurodegeneration | |
| Gupta et al. | Strain‐dependent anterior segment neovascularization following intravitreal gene transfer of basic fibroblast growth factor (bFGF) | |
| US20020031493A1 (en) | Recombinant adenoviruses coding for glial-derived cell neurotrophic factor (gdnf) | |
| Sortwell et al. | Effects of ex vivo transduction of mesencephalic reaggregates with bcl-2 on grafted dopamine neuron survival | |
| WO2020258078A1 (zh) | 基于rna定点编辑的抑制脉络膜新生血管形成的方法及试剂 | |
| KR20240000814A (ko) | 망막색소상피에 특이적으로 작동하는 CRISPR/Cas 복합체를 유효성분으로 포함하는 망막질환 치료용 약학조성물 |