NO318836B1 - Steroidsulfataseinhibitorer og anvendelse av det samme - Google Patents
Steroidsulfataseinhibitorer og anvendelse av det samme Download PDFInfo
- Publication number
- NO318836B1 NO318836B1 NO20013632A NO20013632A NO318836B1 NO 318836 B1 NO318836 B1 NO 318836B1 NO 20013632 A NO20013632 A NO 20013632A NO 20013632 A NO20013632 A NO 20013632A NO 318836 B1 NO318836 B1 NO 318836B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- carbons
- arh
- branched chain
- straight
- Prior art date
Links
- 229940123142 Steroid sulfatase inhibitor Drugs 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 166
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 51
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 30
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 20
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 17
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 75
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 71
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 55
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 38
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 32
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 31
- 102100038021 Steryl-sulfatase Human genes 0.000 description 28
- 108010005041 estrone sulfatase Proteins 0.000 description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 description 21
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 102000005262 Sulfatase Human genes 0.000 description 15
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 15
- 108060007951 sulfatase Proteins 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N estrone 3-sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 7
- JKKFKPJIXZFSSB-UHFFFAOYSA-N 1,3,5(10)-estratrien-17-one 3-sulfate Natural products OS(=O)(=O)OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 229920013685 Estron Polymers 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 4
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 4
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 4
- 150000002167 estrones Chemical class 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N sulfamoyl chloride Chemical compound NS(Cl)(=O)=O QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010087999 Steryl-Sulfatase Proteins 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- -1 estrone sulfamates Chemical class 0.000 description 3
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 3
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical group NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- OPFKWSWJXPDBJS-KCESOSKLSA-N (8r,9s,13s,14s)-3-[hydroxy(methyl)phosphinothioyl]oxy-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound CP(=S)(O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OPFKWSWJXPDBJS-KCESOSKLSA-N 0.000 description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 2
- HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=NC(C(C)(C)C)=C1 HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFLMXRSHJVIMRF-DHIUTWEWSA-L 4-[[[5-[(3r,5r)-6-carboxylato-3,5-dihydroxyhexyl]-1-ethyl-4-(4-fluorophenyl)-3-methylpyrrole-2-carbonyl]amino]methyl]benzoate Chemical compound CCN1C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C(C)=C1C(=O)NCC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 MFLMXRSHJVIMRF-DHIUTWEWSA-L 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RVKFQAJIXCZXQY-CBZIJGRNSA-N [(8r,9s,13s,14s)-13-methyl-17-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] sulfamate Chemical compound NS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RVKFQAJIXCZXQY-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- IPZJQDSFZGZEOY-UHFFFAOYSA-N dimethylmethylene Chemical compound C[C]C IPZJQDSFZGZEOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- DERLTVRRWCJVCP-UHFFFAOYSA-N ethene;ethyl acetate Chemical compound C=C.CCOC(C)=O DERLTVRRWCJVCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 2
- YRCHYHRCBXNYNU-UHFFFAOYSA-N n-[[3-fluoro-4-[2-[5-[(2-methoxyethylamino)methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]carbamothioyl]-2-(4-fluorophenyl)acetamide Chemical compound N1=CC(CNCCOC)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=S)NC(=O)CC=4C=CC(F)=CC=4)=CC=3)F)=C2S1 YRCHYHRCBXNYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N varenicline Chemical compound C12=CC3=NC=CN=C3C=C2[C@H]2C[C@@H]1CNC2 JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N 0.000 description 2
- LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N (2s)-2-amino-n-[(1r,2r)-1-cyano-2-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]phenyl]cyclopropyl]butanamide Chemical compound CC[C@H](N)C(=O)N[C@]1(C#N)C[C@@H]1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)N2CCN(C)CC2)C=C1 LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHEUWNKSCXYKBU-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxyestron Natural products C12CCC3(C)C(=O)CCC3C2CCC2=C1C=C(OC)C(O)=C2 WHEUWNKSCXYKBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHEUWNKSCXYKBU-QPWUGHHJSA-N 2-methoxyestrone Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)C(=O)CC[C@H]3[C@@H]1CCC1=C2C=C(OC)C(O)=C1 WHEUWNKSCXYKBU-QPWUGHHJSA-N 0.000 description 1
- KDPQTPZDVJHMET-UHFFFAOYSA-N 3-acetoxy-1,3,5(10)-estratrien-17-one Natural products C1CC2(C)C(=O)CCC2C2CCC3=CC(OC(=O)C)=CC=C3C21 KDPQTPZDVJHMET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015845 BBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N N-[(2S)-3-cyclohexyl-1-oxo-1-({(2S)-1-oxo-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl}amino)propan-2-yl]-1H-indole-2-carboxamide Chemical compound C1C(CCCC1)C[C@H](NC(=O)C=1NC2=CC=CC=C2C=1)C(=O)N[C@@H](C[C@H]1C(=O)NCC1)C=O HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000014676 Phragmites communis Nutrition 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- 102000009134 Steryl-Sulfatase Human genes 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- KDPQTPZDVJHMET-XSYGEPLQSA-N [(8r,9s,13s,14s)-13-methyl-17-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] acetate Chemical compound C1C[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC(=O)C)=CC=C3[C@H]21 KDPQTPZDVJHMET-XSYGEPLQSA-N 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 239000012496 blank sample Substances 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000006355 carbonyl methylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- AEULIVPVIDOLIN-UHFFFAOYSA-N cep-11981 Chemical compound C1=C2C3=C4CNC(=O)C4=C4C5=CN(C)N=C5CCC4=C3N(CC(C)C)C2=CC=C1NC1=NC=CC=N1 AEULIVPVIDOLIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 201000002595 endometriosis of ovary Diseases 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010952 in-situ formation Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 230000006993 memory improvement Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- MUWDEQLPHWVPPA-GOTSBHOMSA-N n-[6-oxo-6-[(3s,4s)-3-[(4-phenoxyphenyl)sulfonylamino]-4-sulfanylpyrrolidin-1-yl]hexyl]acetamide Chemical compound C1N(C(=O)CCCCCNC(=O)C)C[C@H](S)[C@H]1NS(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 MUWDEQLPHWVPPA-GOTSBHOMSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 208000030747 ovarian endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- NHWJXECGZMVGGZ-UHFFFAOYSA-N oxathiazine 2,2-dioxide Chemical compound O=S1(=O)OC=CC=N1 NHWJXECGZMVGGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000005849 sulfamoylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 150000005671 trienes Chemical class 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
- C07J41/0011—Unsubstituted amino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0066—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by a carbon atom forming part of an amide group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0073—Sulfur-containing hetero ring
- C07J71/0094—Sulfur-containing hetero ring containing sulfur and nitrogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Immobilizing And Processing Of Enzymes And Microorganisms (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører sulfataseinhibitorer og anvendelse av det samme.
Østrogennivåene i brysttumorer hos post-menopause kvinner er minst ti ganger høyere enn østrogennivåene i plasma. De høye nivåene av østrogen i disse tumorene skyldes in situ dannelse av østrogen, antageligvis gjennom omdanning av østronsulfat til østron av enzymet østronsulfatase. Inhibitorer av østronsulfatase er derfor potensielle midler for behandling av østrogenavhengige brystcansere. De fleste østronsulfataseinhibitorene er steroidale. Selv om man tror at østron-3-O-sulfamat (EMATE) er den mest potente inhibitoren av østronsulfatase, indikerer nylige bevis at denne forbindelsen er et potent østrogen. Denne forbindelsen er derfor ikke nyttig i behandling av østrogenavhengige sykdommer.
Reed og samarbeidspartnere rapporterte sulfataseinhibitoriske aktiviteter av østron-3-O-metyltiofosfonat, østron-3-O- alkyl og arylsulfonater, østron-3-O-fosfonater og tiofosfonater og østronsulfamater i: Duncan et al., "Inhibition of Estrone Sulfatase Activity by Estrone-3-methylthiophosphonate", Cancer Res. 53:298-303
(1993) ;Howarth et al., "Phosphonates and Thiophosphonates as Sulfate Surrogates: Synthesis of Estrone-3-methylthiophosphonate, a Potent Inhibitor of Estrone Sulfatase", Bioorg. Med. Chem. Lett. 3:313-318 (1993); Howarth et al., "Estrone Sulfamates: Potent Inhibitors of Estrone Sulfatase with Therapeutic Potential", J. Med. Chem. 37:219-221 (1994); og Purohit et al., " In vivo Inhibition of Oestrone Sulphatase and Dehydrpepiandrosterone Sulphatase by Oestrone-3-O-suIphamate", Int. J. Cancer, 63:106-111 (1995).
Li og samarbeidspartnere rapporterte syntese og sulfataseinhibitoriske aktiviteter av sulfonat og dets analoger, metylensulfonater og fosfat som inneholdt østrogennukleus i Li et al.,"Synthesis and Biochemical Studies of Estrone Sulfatase Inhibitors", Steroids, 58:106-111 (1993); Dibbelt et al., "Inhibition of Human Placental Sterylsulfatase by Syntetic Analogs of Estrone Sulfate", J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 50(5/6):261-266
(1994) ; og Li et al., "Estrone Sulfate Analogs as Estrone Sulfatase Inhibitors", Steroids 60:299-306 (1995). Østron-3-amino derivater er rapportert i Selcer et al., "Inhibition of Placental Estrone Sulfatase Activity and MCF-7 Breast Cancer Cell Proliferation by Estrone-3-amino Derivatives" J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 59(1):83-91 (1996).
US Patent nr. 5,567,831 er rettet mot anvendelsen av ikke-steroidal sulfataseinhibitor-forbindelser i behandlingen av østrogenavhengige sykdommer.
US Patent nr. 5,571,933 er rettet mot derivater av østra 1,3,5(10)tiren-17-one, 3-amino forbindelser og fremgangsmåter for å anvende disse forbindelsene i behandling av østrogenavhengige sykdommer.
US Patent nr. 5,556,847 og 5,763,492 er rettet mot steroidal og ikke-steroidal sulfataseinhibitorer, respektivt, og fremgangsmåter for å anvende disse inhibitorene for å effektuere hukommelsesforsterkning. Anvendelse av disse inhibitorene i behandlingen av østrogenavhengige sykdommer er ikke angitt.
US Patent nr. 5,616,574 og 5,604,215 angir steroid sulfataseinhibitorer og deres fremgangsmåter for å anvende det samme. De angitte forbindelsene er potente østrogener og metaboliserer for å danne østroner, i motsetning til forbindelsene fra den foreliggende oppfinnelsen.
US Patent nr. 5,763,432 angir steroid inhibitorer av østronsulfatase; patentet ser ikke ut til å angi forbindelser fra den foreliggende oppfinnelsen, eller forbindelser hvori substituenten i Cl7 posisjonen til et steroid nukleus har interaksjon med et lipid bilag.
Det gjenstår et behov for potentsulfataseinhibitorer som er metabolsk stabile, mer selektive, og fri for østrogenaktivitet.
Den foreliggende oppfinnelse har møtt de ovenfor nevnte beskrevne behov ved å tilveiebringe ikke-østrogene forbindelser som er nyttige som steroid sulfataseinhibitorer. Disse forbindelsene omfatter generelt et substituert steroid ringsystem som har 4 tilfestede ringer; i forbindelsene fra den foreliggende oppfinnelsen er denne strukturen generelt avbildet ved formel 1:
hvori X og Y begge er karboner og bindingen mellom X og Y er enten enkle eller doble, som det blir diskutert ytterligere under. Forbindelsene fra den foreliggende oppfinnelsen kan generelt beskrives som sulfataseinhibitorer, og avleder denne inhiberingsevnen fra tilstedeværelsen av en
gruppe. Nitrogenet i denne gruppen kan
ytterligere bli substituert med en eller flere hydrogenatomer, en eller flere lavere alkyl-grupper som har 1 til 6 karboner, eller kombinasjonene derav. Derfor, omfatter de foreliggende forbindelser en sulfamatgruppe eller en 6-leddet cyklisk sulfamatgruppe festet til "A" ringen til steroidnukleus, som derved resulterer i en forbindelse med 5 tilfestede ringer. Mer spesifikt, kan gruppen bli festet til "A" ringen i steriodnukleus hvor en sulfamatester fra steroidet vil være tilstede. Alternativt, kan "N", "S", og "O" feste til S ved en enkel binding sammen med en karbon festet til N, danne en femte ting ved siden av "A" ringen i den steroide nukleus. Bindingen mellom N og karbonet kan være dobbelt, i det tilfelle en oksatiazindioksid vil være tilstede, eller enkel, i det tilfelle en dihydrooksatiazindioksidring vil være tilstede.
Foreliggende oppfinnelse kan føre til fremgangsmåter for å bruke disse forbindelsene som sulfataseinhibitorer. Disse fremgangsmåtene omfatter generelt å inkorporere en eller flere av forbindelsene inn i en egnet farmasøytisk bærer og å administrere en terapeutisk eller profylaktisk effektiv mengde av forbindelsen til en pasient.
Det er et aspekt av denne oppfinnelsen å tilveiebringe forbindelser for å inhibere steroidsulfatase enzymet produsert i kroppen.
Det er et ytterligere aspekt av oppfinnelsen å tilveiebringe østronsulfatase-inhibitor-forbindelser som har anti-tumor eller synergistisk aktivitet med anti-østrogen og aromataseinhibitorer.
Det er et ytterligere aspekt av den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe østron-sulfataseinhibitorforbindelser som har aktivitet mot østrogenavhengige sykdommer.
Ennå et annet aspekt av oppfinnelsen er å tilveiebringe anvendelse av heri beskrevne sulfataseinhibitorforbindelse til fremstilling av et medikament for behandling av østrogenavhengige sykdommer.
Det er ennå et annet aspekt av denne oppfinnelsen å tilveiebringe derivater av sulfatase-inhibitorforbindelser som ikke er metabolisert til forbindelser som er østrogene.
Disse og andre aspekter av oppfinnelsen vil forstås bedre av de som kjenner fagfeltet ved å gjennomgå den følgende beskrivelsen og tilhørende krav.
KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGER
Figur 1 illustrerer generelt østron-sulfatasereaksjonsveien.
Figur 2 illustrerer måten hvori en C17 substituent, representert ved "R3" i figuren, har en interaksjon med et lipid bilag. Figur 3 viser et skjema for å fremstille en forbindelse av klasse 1, ifølge fremgangsmåtene i eksempel 1. Figur 4 viser et skjema for å fremstille forbindelsene i klasse 2, ifølge fremgangsmåtene i eksempel 2. Figur 5 illustrerer et skjema for å fremstille forbindelsene i klasse 2, ifølge fremgangsmåtene i eksempel 2. Figur 6 viser et skjema for å fremstille forbindelsene i klasse 2, ifølge fremgangsmåtene i eksempel 2. Figur 7 illustrerer et skjema for å fremstille en forbindelse i klasse 3, ifølge fremgangsmåtene i eksempel 3.
Figur 8 illustrerer et skjema for å fremstille en forbindelse i klasse 4.
Figur 9 illustrerer et reaksjonsskjema for å fremstille en forbindelse i klasse 10, ifølge fremgangsmåtene i eksempel 5. Figur 10 illustrerer reaksjonsskjema for å fremstille en forbindelse fra klasse 12. Figur 11 illustrerer et skjema for fremstilling av forbindelsene i klasse 2, ifølge fremgangsmåtene i eksempel 4. Figur 12 illustrerer et skjema for fremstilling av en forbindelse i klasse 6, ifølge fremgangsmåtene i eksempel 6.
Som brukt heri, referer betegnelsen "pasient" til medlemmer av dyreriket som inkluderer, men er ikke begrenset til mennesker.
Den foreliggende oppfinnelse er rettet mot forbindelser som har formelen 2:
hvori Ri og R2 uavhengig er hydrogen
R3 er selektert fra gruppen:
R» og R5 er uavhengig selektert fra hydrogen, rette eller forgrenede kjedealkylgrupper som har en til fjorten karboner, og rette eller forgrenede kjedealkoksygrupper som har en til seks karboner;
Re er selektert fra hydrogen og rette eller forgrenede kjede alkyl grupper som har en til fjorten karboner;
R7 er selektert fra -OR14, og rette eller forgrenede kjedealkylgrupper som har en til fjorten karboner, og Rh er selektert fra hydrogen, og rette eller forgrenede kjede alkyl grupper som har en til fjorten karboner;
m er 0 til 2;
X og Y er begge karboner og bindingen mellom X og Y er enten enkel eller dobbel.
Det vil være tydelig for de som kjenner fagfeltet at disse forbindelsene er østroner, mer spesifikt, 1,3,5(10)triener. Egnede steroidringsystemer inkluderer substituerte østroner:
2-OH-østron
2-metoksy-østron
4-OH-østron
6 alfa-OH-østron
7 alfa-OH-østron
7 alfa-alkylamido-østron
16 alfa-OH-østron
16beta-OH-østron
Den foreliggende oppfinnelse er ytterligere rettet mot forbindelser som har formelen (3): .hvori R3 er selektert fra
R4 og R5 er uavhengig selektert fra hydrogen, rette eller forgrenede kjedealkylgrupper som har en til fjorten karboner, og rette eller forgrenede kjedealkoksygrupper som har en til seks karboner;
Rg er selektert fra hydrogen og rette eller forgrenede kjedealkylgrupper som har en til fjorten karboner;
R7 er selektert fra -OR14, hydrogen og rette eller forgrenede kjedealkylgrupper som har en til fjorten karboner, og R14 er selektert fra hydrogen, og rette eller forgrenede kjedealkylgrupper som har en til fjorten karboner;
m er 0 til 2;
X og Y er begge karboner og bindingen mellom X og Y er enten enkel eller dobbel.
K er nitrogen og L er karbon og bindingen mellom K og L er enten enkel eller dobbel.
For forbindelsene representert ved formlene 2 og 3, er "X", "Y" og "L" alle karbon, og "K" er nitrogen; bindingen som forbinder X og Y, og K og L kan generelt enten være en enkelt binding eller en dobbel binding. Det vil kunne forstas at når bindingen er enkel, har X og K et hydrogen festet dertil, og Y og L har to hydrogener festet dertil.
Tallrike østroner er derfor emne i denne foreliggende oppfinnelsen. For å lette henvisningen har disse forbindelsene som generelt har enten formel 2 eller formel 3 som beskrevet over, her blitt referert til som klasse 1 til klasse 12 forbindelser avhengig av "R3" forbindelsen, som identifisert i tabell 1 under: Klasse 1 til 6 refererer seg til forbindelsene fra formel 2 og klasse 7 til 12 refererer seg til forbindelsene fra formel 3. Fortrinnsvis, er Ri ogR2 begge hydrogen. Ytterligere foretrukne utførelsesformer inkluderer forbindelser av klassene 1 og 7, hvor m er lik 2; forbindelsene fra klassene 2 og 8 hvori R4 og R5 begge er CH3; forbindelsene fra klassene 2 og 8 hvori R4 er hydrogen og R5 er en rett eller grenet kjedealkylgruppe som har en til åtte karboner eller en rett eller grenet kjedealkoksygruppe som har en til tre karboner; forbindelser fra klassene 2 og 8 hvori R4 er en rett eller grenet kjedealkylgruppe som har en til fem karboner og R5 er en rett eller grenet kjedealkylgruppe som har en til seks karboner; forbindelsen fra klassene 3 og 9 hvori R6 er en rett eller grenet kjedealkylgruppe som har en til åtte karboner, spesielt CH2CH3; forbindelsene fra klassene 4 og 10 hvori R7 er en rett eller grenet kjedealkylgruppe som har en til åtte karboner, spesielt en rettkjedet alkylgruppe som har tre karboner (propyl); forbindelsene fra klassene 4 og 10.
Forbindelsene fra den foreliggende oppfinnelse er nyttige som sulfataseinhibitorer. Disse forbindelsene inkluderer generelt en substituert steroid nukleus. Substituenten er bundet til steroid nukleus ved C17 posisjon i nukleus. Denne er representert i formlene 2 og 3 som "R3" gruppen. Fordi de unike substituentene som finnes i Cl7 posisjonen i den steroide nukleus i de foreliggende forbindelsene, er det steroidale molekylet som frigis etter inaktivering av enzymet ikke østrogenet. Forbindelsen fra den foreliggende oppfinnelse fungerer som aktive, seterettede, irreversible inhibitorer av østronsulfatase. Sulfamatgruppen gjenkjenner og bindes til steroidsulfatase eller østronsulfatase i østron-sulfatasereaksjonsveien, og hindrer derved omdanning av østronsulfat til østron. Østron-sulfataserekasjonsveien er vist i figur 1.
I tillegg, tilveiebringer de unike substituentene i Cl7 posisjonen til steroid nukleus forsterket sulfataseinhibering sammenlignet med forbindelsene som manglet disse substituentene. Siden østronsulfatase er et membranbundet enzym, tilveiebringer substituentene på C17 posisjonen som beskrevet heri en hydrofob interaksjon mellom substituenten og lipidbilagene for forskjellige membraner hos pasienten. Denne interaksjonen resulterer i en økning i bindingsaffiniteten av inhibitoren til enzymet. Som vist i figur 2, reagerer C17 substituenten (R3) med de to lagene (14 og 16) i lipid bilaget til en membran. Hydrofob interaksjon holder substituenten i bilaget. De ytterligere bindingssetene resulterer i mer potent sulfatase-inhibitoraktivitet.
Den foreliggende oppfinnelse er videre rettet mot syntese av de ovenfor nevnte beskrevne forbindelser. Forskjellige reaksjonsskjemaer er vist i figurene 3-12.
Figur 3 viser syntese av en forbindelse fra formel 2 hvor Ri og R2 er begge like til
hydrogen og R3 er lik
méd m lik 2. Dette er en forbindelse
i klasse 1. Figurene 4, 5 og 6 viser syntese av forbindelsene i klasse 2.T)e spesielle
forbindelsene syntetisert i figur 4 er generelt representert ved formel 2 hvori Ri og R2
begge er hydrogen, R3 er '
og R4 er hydrogen, metyl, etyl, propyl eller isopropyl og R5 er en hvilken som helst av "R5" gruppene korresponderende med forbindelsene 1 la-1 ls i figurene 4, 5 og 6. Figur 7 viser en fremgangsmåte for å syntetisere en forbindelse i klasse 3, som generelt representeres ved formel 2 over, hvori R3 er Den spesielle utførelsesformen av klasse 3 forbindelsen vist i figur 7 er representert ved formel 2 hvori Ri og R2 begge er hydrogen og R$ er en rettkjede-alkylgruppe som har 3 karboner. Figur 8 viser syntesen av en forbindelse fra klasse 4, generelt representert ved formel 2 over hvori R3 er lik
Den spesielle utførelsesformen av klasse 4 forbindelsen vist i figur 8 representerer formel 2 hvori Ri og Rj begge er hydrogen og R7 er en rett kjede alkyl gruppe som har 3 karboner. Det vil forstås av de som kjenner fagfeltet at figurene avbilder spesifikke utførelsesformer av forskjellige forbindelser som generelt er representert ved formel 2; andre forbindelser innenfor formel 2 som har forskjellige "R" grupper eller forskjellige "m" verdier kan lett fremstilles av de som kjenner fagfeltet ved å følge skjemaene som er fremsatt i figurene og gjøre de nødvendige substitusjonene.
Figurene 9 og 10 viser syntese skjemaer for fremstilling av forbindelsene i klasse 10 og klasse 12. Mer spesifikt, representerer figur 9 syntese av en klasse 10 forbindelse, som er representert ved formel 3 hvori R3 er lik
Ri2 er hydrogen og Rj3 er en rettkjede-alkylgruppe som har 3 karboner (propyl). Figur 10 representerer syntese av klasse 12 forbindelser, representert ved formel 3 over hvori R3.er
Rg er hydrogen og R9 er en rettkjedet alkanoylgruppe som har 3 karboner. Igjen ved å følge de generelle syntese skjemaene avbildet i figurene 9 og 10, kan forbindelser generelt representert ved formel 3 over ha forskjellige substituenter fremstilt ved å bruke nødvendige forbindelser for å erverve den ønskede sulfataseinhibitoren.
Figur 11 viser et syntese skjema for fremstilling av klasse 2 forbindelser. Spesielle
forbindelser syntetisert i figur 11 er generelt representert ved formel 2 hvori R] ogR2
begge er hydrogen, R3 er.
R4 er hydrogen eller metyl og
R5 er en av "R5" gruppene korresponderende med forbindelsene 29d, 29e, 29f, 29g, 29h og 29m i figur 11.
Figur 12 viser et syntese skjema for preparering av klasse 6 forbindelser. Den spesielle forbindelsen syntetisert i figur 12 er generelt representert ved formel 2 hvori Ri og R2
begge er hydrogen, R3 er
Rg er hydrogen og R9 er en
butyryl gruppe.
Foreliggende oppfinnelsen omfatter også forbindelsen ifølge krav 9, kjennetegnet ved at R7 er propyl.
Flere fremgangsmåter kan tenkes for å anvende forbindelsene som er beskrevet over for terapeutisk og/eller profylaktisk behandling av en pasient for østrogenavhengig sykdom. Slike sykdommer inkluderer, men er ikke begrenset til, brystcancer, vaginal cancer, endometrial cancer, ovarie cancer og endometriose.
Fremgangsmåtene kan inkluderer trinnene: a) å inkorporere en eller flere av forbindelsene fra den foreliggende oppfinnelsen i en egnet farmasøytisk bærer; og b) administrere enten en terapeutisk effektiv dose eller en profylaktisk effektiv dose av forbindelsene inkorporert i bæreren til en pasient.
Betegnelsen "egnet farmasøytisk bærer" refererer seg til en hvilken som helst bærer kjent innen det farmasøytiske feltet for administrering av forbindelser til en pasient. En hvilken som helst egnet farmasøytisk bærer kan anvendes, så lenge kompatiblitetsproblemer ikke oppstår. En foretrukket farmasøytisk bærer er fysiologisk saltvann (0.9% natrium klorid), 95% dekstrose i vann.
Administrering av en effektiv dose eller effektiv mengde av sulfataseinhibitor til en pasient kan utføres ved parenteral injeksjon, slik som intravenøst, intratekalt, intramuskulært eller intraarterielt. Forbindelsene kan også bli administrert oralt eller transdermalt, eller ved hvilken som helst av fremgangsmåtene som er kjent innen faget. Oral administrering er foretrukket.
Som brukt heri, refererer betegnelsene "effektiv mengde" og "effektiv dose" seg til mengden av en eller flere av forbindelsene angitt heri som kreves for å oppnå minst ett nivå av enzyminhibering i pasienten. Dette vil være en mengde som er tilstrekkelig for å gi et ønsket resultat eller en ønsket behandling i en pasient, slik som å redusere tumorstørrelse eller å senke østrogenkonsentrasjonen. Betegnelsen "terapeutisk effektiv mengde" refererer seg til mengden til en eller flere av forbindelsene fra den foreliggende oppfinnelsen som kreves for å terapeutisk behandle en pasient. Slik behandling er egnet i pasienter som har en østrogenavhengig sykdom. På samme måte, refererer betegnelsen "profylaktisk effektiv mengde" til den mengden av en eller flere av forbindelsene fra den foreliggende oppfinnelse som behøves for å profylaktisk behandle en pasient. Slik behandling er egnet i pasienter som, for eksempel, gjennomgår kirurgi for å fjerne cancerøs vekst; forbindelser av den foreliggende oppfinnelse vil bli administrert for å inhibere vekst av nye tumorceller som oppstår. Det vil forstås at det er en overlapp mellom "terapeutisk" og "profylaktisk" behandling.
Som det vil forstås av de som kjenner fagfeltet, vil dosen av forbindelse som gis, måten for administrering og varigheten av terapi, være avhengig av det individet som behandles, ved at man tar i betraktning slike faktorer som den spesielle østrogen-avhengige sykdommen som blir behandlet, kroppsvekten til pasienten, andre terapier som anvendes for å behandle pasienten, og tilstanden, klinisk respons og toleranse hos pasienten. Dose, administrering og varighet av terapi kan bestemmes av en som kjenner fagfeltet ved å evaluere disse og lignende faktorer. En typisk pasient vil være en post-menopausal kvinne eller pre-menopausal kvinne som har blitt ovarieektomisert. Skjønt dosen og administrering vil variere fra pasient til pasient, så vil en typisk dose være i området mellom 0.005 mg og 2 mg av de foreliggende forbindelsene per kilo kroppsvekt, og vil administreres daglig.
EKSEMPLER
Følgende eksempler har til hensikt å illustrere oppfinnelsen og skal ikke betraktes som begrensende på oppfinnelsen.
For alle eksemplene, ble kjemikalier og silika gel kjøpt fra Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI). Kjemikaliene ble sjekket for renhet ved tynnlags kromatografi og NMR. Biokjemikalier, østron og østron sulfat ble ervervet fra Sigma Chemical Company (St. Louis, MO). [6,7-<3>H] Østron sulfat ble kjøpt fra Dupont Company. Smeltepunktene ble bestemt på en Thomas Hoover kapillær smeltepunktapparat og ble ikke rettet. Proton NMR spektra ble ervervet med en Bruker WH-300 (300 MHz) spektrofotometer. Elemental analyser ble utført av Atlantic Microlab Inc. (Norcross, GA). Radioaktive prøver ble analysert med Packard Tri-Carb 4530 og Beckman LS-6500 flytende scintillasjonstellere. Den flytende scintillasjonsblandingen var Ecolume (ICN, Costa Mesa, CA), og Packard Utima Gold.
Eksempel 1
Fremstilling av klasse 1 forbindelser
Referansenumre korresponderer med de som er vist i figur 3.
Syntese av 3-benzyloksyestron (forbindelse 2)
Til en løsning av østron (forbindelse 1) som omfatter 5 g (22 mmol) av forbindelsen 1 i aceton (150 ml) ble tilsatt K2COj (4.56 g, 33 mmol) og benzyl bromid (3.9 ml, 33 mmol). Løsningen ble kjørt med tilbakeløp i 2 dager og løsningen ble evaporert til tørrhet og ekstrahert med etyl acetat. Etyl acetat laget ble tørket (Na2S04) og løsningen ble evaporert til tørrhet for å gi et gult fast stoff. Overskuddsbenzylbromid i det faste stoffet ble vasket ut med petroleumeter for å gi et hvitt fast stoff (forbindelse 2). Det faste stoffet ble brukt i det neste trinnet uten ytterligere rensing (~81% ytbytte).
Syntese av 3-benzyloksy-17-(trifluormetansulfonyI)estra-l,3,5(10),16-tetraen
(forbindelse 3)
Til en løsning av forbindelse 2, som omfatter 4.8 g (13 mmol) av forbindelse 2 i CH2CI2 (70 ml) ble tilsatt 2,6-di-tert-butyl-4-metylpyridin (3 g, 14 mmol) og triflic anhydrid (6 g, 27 mmol) ved 0°C. Blandingen ble omrørt i 5 timer ved romtemperatur og blandingen ble filtrert og filtratet ble vasket med 10% natrium-bikarbonatløsning. Løsningen ble deretter tørket (Na2S04), filtrert og evaporert og kromatografert (petroleum etenetyl acetat, 2:1) for å gi et gulaktig fast stoff (5.2 g, 84.5%) (forbindelse 3).
Syntese av 3-benzyloksy-17-(N-propylkarbamoyl)estra-l ,3,5(10), 16-tetraen
(forbindelse 4)
En blanding av triflatforbindelse 3 (1.4 g, 3.02 mmol), palladium (II) acetat (60 mg, 0.26 mmol), 1,3-Bis(difenylfosfin)propan (dppp) (110 mg, 0.26 mmol), trietylamin (2 ml) og n-propylamin (7 ml) i dimetylformamid (DMF, 20 ml) ble oppvarmet til 70°C med karbonmonoksid boblende gjennom i 5.5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med etylacetat og vasket med 10% vandig saltsyre (HC1), 10% vandig natrium-bikarbonat (NaHC03) og saltvann. Den organiske fasen ble tørket med natrium sulfat (Na2S04), konsentrert og residien ble renset på silika-gelkromatografi og eluert med petroleumetenetylacetat (EtOAc), (4:1), som ga det rene a,6-umettede amidet (forbindelse 4) (1.04 g, 80%).
Sm.p. 136-138°C; <l>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 0.92 (t, 3H, CH2CH3), 0.99 (s, 3H, CH3), 3.22-3.29 (q, 2H, NHCH2), 5.0 (s, 2H, CH2Ph), 5.63 (brs, 1H, NH), 6.30 (brs, 1H, 16-CH), 6.70 (d, 1H, ArH), 6.74-6.78 (dd, 1H, ArH), 7.17 (d, 1H, ArH), 7.29-7.42 (m, 5H, CH2Ph).
Syntese av 3-hydroksy-17-(N-propylkarbamoyl)estra-l ,3,5(10), 16-tetraen
(forbindelse 5)
Forbindelse 4 (0.9 g, 2.09 mmol) ble løst i kloroform (30 ml) og trimetylsilyljodid (TMS-I, 0.9 ml, 6.28 mmol) ble tilsatt til en del av reaksjonsblandingen ved romtemperatur og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Metanol (15 ml) ble tilsatt til løsningen for å stoppe reaksjonen og metanol ble evaporert under redusert trykk. Den gjenværende kloroformløsningen ble vasket med 10% natrium-tiosulfatløsning for å nøytralisere jodidet og løsningen ble tørket med natriumsulfat (Na2S04). Løsningen ble evaporert og kromatografert ved å bruke gradienteluering fra ordinær CH2C12 til 10% etylacetat i CH2C12 som gir 605 mg av forbindelse 5 (85.1% utbytte).
Sm.p. 168.5-169°C; <l>H NMR (300 MHz, CDC13) 8 0.92 (t, 3H, CH2CH3), 0.99 (s, 3H, CH3), 3.23-3.29 (q, 2H, NHCH2), 4.66 (s, 1H, OH), 5.64 (brs, 1H, NH), 6.30 (brs, 1H, 16-CH), 6.55 (d, 1H, ArH), 6.59-6.63 (dd, 1H, ArH), 7.12 (d, 1H, ArH).
Syntese av forbindelse 6
Til en løsning som omfatter 400 mg (0.93 mmol) av forbindelse 5 og 2,6-di-tert-butyl-4-metylpyridin (DBMP) (0.6 g, 2.79 mmol) i CH2C12 (30 ml) ble tilsatt sulfamoylklorid (1 g, 8.6 mmol) porsjonsvis ved omrøring ved 0°C. Løsningen ble omrørt i 3.5 timer ved romtemperatur. Løsningen ble vasket med vann inntil nøytralitet, tørket over Na2S04, og evaporert under redusert trykk. Det faste stoffet som ble ervervet ble renset ved kromatografi (CH2Cl2:petroleumeter:etylacetat, 2:2:1) for å gi 404 mg av forbindelse 6 (82.7%).
Sm.p. 185.3-186°C; 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 0.83 (t, 3H, CH2CH3), 0.91 (s, 3H, CH3), 3.04 (t, 2H, NHCH2), 6.34 (brs, 1H, 16-CH), 6.98 (d, 1H, ArH), 6.99-7.02 (dd, 1H, ArH), 7.32 (d, 1H, ArH), 7.74 (brs, 1H, NHCH2), 7.89 (s,2H, NH2).
Beregnet analyse for C22H3oN204S: C, 63.13; H, 7.22; N, 6.69. Funnet: C, 63.36; H, 7.24; N, 6.63.
Syntese av 170-(N-propylkarbamoyl)estra-l,3,5(10)-trien-3-yl sulfamat (7)
En løsning som omfattet 108 mg av forbindelse 6 i 7 ml etanol ble omrørt over 15 mg palladium (10 vekt % av aktivert karbon, 50% våt basis) under en atmosfære av hydrogen i 5 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering med kiselgur og filtratet ble konsentrert. Residien ble renset ved kromatografi på silikagel (heksan:EtOAc, 1:1), som ga den rene forbindelsen 7 (87 mg, 80%).
'H NMR (270 MHz, DMSO-ds) 8 0.59 (s, 3H, CH3), 0.84 (t, 3H, J=7.3 Hz, CH2CH3), 2.90 (dt, 2H, J=5.8,7.3 Hz, NHCH2), 3.07-3.20 (m, 1H, 17-CH), 6.95 (d, 1H, J=2.6 Hz ArH), 7.00 (dd, 1H, J=2.6, 8.6 Hz, ArH), 7.33 (d, 1H, J=8.6 Hz, ArH), 7.46 (brt, 1H, J=5.8 Hz, NHCH2), 7.83 (brs, 2H, NH2).
Eksempel 2
Fremstilling av klasse 2 forbindelser
Referansenumre korresponderer til de som er vist i figurene 4,5 og 6.
Syntese av 17-(N-burylkarbamoyl)-3-(metoksy)estra-l,3,5(10),16-tetraen (9a) Oksalyl klorid 0.84 ml ble tilsatt til en løsning som omfattet 750 mg av forbindelse 8 (beskrevet i Tetrahedron Letters, 26, 1109-1112,1985) i 25 ml vannfri CH2C12 ved 0°C. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Etter fjerning av løsningsmiddelet og oksalylklorid, ble 20 ml av vannfri tetrahydrofuran (THF) tilsatt til reaksjonsblandingen. Løsningen av 4 ml ble tilsatt til en løsning som omfattet 0.19 ml butylamin i 2 ml THF ved 0°C og løsningen ble omrørt i 2 timer. Etter evaporeringen av løsningsmiddelet, ble 5 ml vann tilsatt. Presipitatet som ble dannet ble filtrert og trituert med 3 ml isopropyleter, som ga forbindelsen 9a (124 mg, 70%).
Syntese av 17-(N-butylkarbamoyl)-3-(hydroksy)estra-l,3,5(10),16-tetraen (10a) Til en løsning som omfattet 119 mg av forbindelse 9a i 2 ml vannfri CH2C12 ble tilsatt 0.64 ml BBT3 (IM løsning i CH2C12) ved -15°C under nitrogen atmosfære. Reaksjonsløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1.3 timer og stoppet ved å tilsette metanol og vann ved 0°C. Den organiske fasen ble separert og det vandige laget ble ekstrahert med kloroform (CHCI3). Den kombinerte organiske fasen ble tørket med Na2S04 og konsentrert in vakuo. Residien ble trituert med 2.5 ml EtOAc og 2.5 ml heksan, som ga forbindelsen 10a (89 mg, 78%).
Syntese av 17-(N-butylkarbamoyl)estra-l,3,5(10),16-tetraen-3-yl sulfamat (Ha) Natriumhydrid (20 mg) ble tilsatt til en løsning som omfattet 73 mg av forbindelse 10a i 2 ml vannfri DMF ved 0°C. Løsningen ble omrørt i 25 minutter og 126 mg av klorsulfonamid ble tilsatt i en porsjon. Løsningen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Is og mette natrium-bikarbonatløsning ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Presipitatet som ble dannet ble filtrert og vasket med vann. Residien ble renset ved kromatografi på silikagel (CHCl3:metanol, 50:1), som ga forbindelsen lia (85 mg, 96%).
FAB-MS m/z 433 (M+H)<+>; <*>H NMR (270 MHz, DMSO-de) 5 0.88 (t, 3H, J=7.5 Hz, CH2CH3), 0.91 (s, 3H, CH3), 3.08 (dt, 2H, J=5.6,6.6 Hz, NHCH2), 6.34 (s, 1H, 16-CH), 6.97 (s, 1H, ArH), 7.01 (dd, 1H, J=2.6,8.6 Hz, ArH), 7.33 (d, 1H, J=8.6 Hz, ArH), 7.71 (t, 1H, J=5.6 Hz, NHCH2), 7.88 (s, 2H, NH2).
Syntese av 17-(N-pentylkarbamoyl)estra-l,3,5(10),16-tetraen-3-yl sulfamat (11b) På samme måte som de som beskrevet for syntese av sulfamat lia, ble forbindelse 11b fremstilt fra forbindelse 8.
FAB-MS m/z 447 (M+H)<+>; !H NMR (270 MHz, DMSO-de) 5 0.87 (t, 3H, J=6.7 Hz, CH2CH3), 0.91 (s, 3H, CH3), 3.07 (dt, 2H, J=5.8,6.6 Hz, NHCH2), 6.34 (s, 1H, 16-CH), 6.97 (s, 1H, ArH), 7.01 (dd, 1H, J=2.3, 8.6 Hz, ArH), 7.33 (d, 1H, J=8.6 Hz, ArH), 7.71 (t, 1H, J=5.8 Hz, NHCH2), 7.88 (s, 2H, NH2).
Syntese av 17-(N-heksylkarbamoyl)estra-l,3,5(10),16-tetraen-3-yl sulfamat (lic) På samme måte som de som beskrevet for syntese av sulfamat 1 la, ble forbindelse lic fremstilt fra forbindelse 8.
FAB-MS m/z 461 (M+H)<+>; lB NMR (270 MHz, DMSO-d6) 8 0.86 (t, 3H, CH2CH3), 0.91 (s, 3H, CH3), 3.07 (dt, 2H, NHCH2), 6.34 (s, 1H, 16-CH), 6.97 (s, 1H, ArH), 7.01 (d, 1H, J=8.6 Hz, ArH), 7.33 (d, 1H, J=8.6 Hz, ArH), 7.71 (brt, 1H, NHCH2), 7.88 (s, 2H, NH2).
Syntese av 17-(N-isobutylkarbamoyl)estra-l,3,5(10),16-tetraen-3-yl sulfamat (lid) På samme måte som de som beskrevet for syntese av sulfamat lia, ble forbindelse lid fremstilt fra forbindelse 8.
FAB-MS m/z 433 (M+H)<+>; <*>H NMR (270 MHz, DMSO-de) 5 0.85 (d, 6H, J=6.9 Hz, CH(CH3)2), 0.92 (s, 3H, CH3), 1.73 (m, 1H, CH(CH3)2), 2.78-3.00 (m, 2H, NHCH2), 6.36 (s, 1H, 16-CH), 6.97 (d, 1H, J=2.3 Hz, ArH), 7.01 (dd, 1H, J=2.3,8.6 Hz, ArH), 7.33 (d, 1H, J=8.6 Hz, ArH), 7.74 (t, 1H, J=6.3 Hz, NHCH2), 7.88. (s, 2H, NH2).
Syntese av 17-(N-tert-butylkarbamoyl)estra-l,3,5(10),16-tetraen-3-yl sulfamat
(Ile)
På samme måte som de som beskrevet for syntese av sulfamat 1 la, ble forbindelse lie fremstilt fra forbindelse 8.
FAB-MS m/z 433 (M+H)<+>; <]>H NMR (270 MHz, DMSO-de) 8 0.92 (s, 3H, CH3), 1.29 (s, 9H, C(CH3)3), 6.30 (s, 1H, 16-CH), 6.97 (d, 1H, J=2.3 Hz, ArH), 7.01 (m, 1H, ArH), 7.03 (s, 1H, NHC(CH3)3), 7.33 (d, 1H, J=8.6 Hz, ArH), 7.89 (s, 2H, NH2).
Syntese av 17-(N-metylkarbamoyl)estra-l,3,5(10),16-tetraen-3-yl sulfamat (Hf) På samme måte som de som beskrevet for syntese av sulfamat lia, ble forbindelse 1 lf fremstilt fra forbindelse 8.
FAB-MS m/z 391 (M+H)<+>; <]>H NMR (270 MHz, DMSO-dg) 8 0.91 (s, 3H, CH3), 2.62 (d, 3H, J=4.6 Hz, NHCH3), 6.35 (s, 1H, 16-CH), 6.97 (s, 1H, ArH), 7.02 (d, 1H, J=8.6 Hz, ArH), 7.33 (d, 1H, J=8.6 Hz, ArH), 7.69 (d, 1H, J=4.6 Hz, NHCH3), 7.88 (s, 2H, NH2).
Syntese av 17-(N-etylkarbamoyl)estra-l,3,5(10),16-tetraen-3-yl sulfamat (Hg)
På samme måte som de som beskrevet for syntese av sulfamat lia, ble forbindelse 1 lg fremstilt fra forbindelse 8.
FAB-MS m/z 405 (M+H)<+>; <l>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 0.91 (s, 3H, CH3),1.03 (t, 3H, J=7.1 Hz, CH2CH3), 3.12 (m, 2H, CH2CH3), 6.36 (s, 1H, 16-CH), 6.97 (s, 1H, J=2.3 Hz, ArH), 7.01 (dd, 1H, J=2.3,8.6 Hz, ArH), 7.33 (d, 1H, J=8.6 Hz, ArH), 7.75 (t, 1H, J=5.7 Hz, NHCH2), 7.89 (s, 2H, NH2).
Syntese av 17-(N-isopropylkarbamoyl)estra-l,3,5(10),16-tetraen-3-yl sulfamat
(llh)
På samme måte som de som beskrevet for syntese av sulfamat lia, ble forbindelse llh fremstilt fra forbindelse 8.
FAB-MS m/z 419 (M+H)<+>; <!>H NMR (270 MHz, DMSO-de) 8 0.91 (s, 3H, CH3), 1.072 (d,3H, J=5.6 Hz, CH(CH3)2), 1.074 (d,3H, J=6.6 Hz, CH(CH3)2), 3.93 (m, 1H, CH(CH3)2), 6.36 (s, 1H, 16-CH), 6.97 (s, 1H, ArH), 7.01 (d, 1H, J=8.6 Hz, ArH), 7.33 (d, 1H, J=8.6 Hz, ArH), 7.52 (m, 1H, NHCH), 7.88 (s, 2H, NH2).
Syntese av 17-(N-sec-butylkarbamoyl)estra-l,3,5(10),16-tetraen-3-yl sulfamat (Hi) På samme måte som de som beskrevet for syntese av sulfamat lia, ble forbindelse lii fremstilt fra forbindelse 8.
FAB-MS m/z 433 (M+H)<+>; 'H NMR (270 MHz, DMSO-de) 8 0.82 (t, 3H, J=7.5 Hz, CH2CH3), 0.92 (s, 3H, CH3), 1.04 (d, 3H, J=6.6 Hz, CHCH3), 6.34 (s, 1H, 16-CH), 6.98 (s, 1H, ArH), 7.02 (d, 1H, J=8.6 Hz, ArH), 7.33 (d, 1H, J=8.6 Hz, ArH), 7.44 (m, 1H, NHCH), 7.88 (s, 2H, NH2).
Syntese av 17-(N-tert-amylkarbamoyl)estra-l,3,5(10),16-tetraen-3-yl sulfamat (Uj) På samme måte som de som beskrevet for syntese av sulfamat 1 la, ble forbindelse 1 lj fremstilt fra forbindelse 8.
FAB-MS m/z 447 (M+H)<+>; <*>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 8 0.76 (t, 3H, J=7.4 Hz, CH2CH3), 0.92 (s, 3H, CH3), 1.22 (s, 3H, C(CH3)2), 1.23 (s, 3H, C(CH3)2), 6.29 (s, 1H, 16-CH), 6.85 (m, 1H, NH), 6.98 (s, 1H, ArH), 7.02 (d, 1H, J=8.6 Hz, ArH), 7.33 (d, 1H, J=8.6 Hz, ArH), 7.87 (s, 2H, NH2).
Syntese av 17-(N-isoamylkarbamoyl)estra-l,3,5(10),16-tetraen-3-yl sulfamat (Ilk) På samme måte som de som beskrevet for syntese av sulfamat lia, ble forbindelse lik fremstilt fra forbindelse 8.
FAB-MS m/z 447 (M+H)<+>; 'H NMR (270 MHz, DMSO-ds) 8 0.88 (d, 6H, J=6.6 Hz, CH(CH3)2), 0.91 (s, 3H, CH3), 3.10 (m, 2H, NHCH2), 6.33 (s, 1H, 16-CH), 6.97 (s, 1H, ArH), 7.01 (d, 1H, J=8.6 Hz, ArH), 7.33 (d, 1H, J=8.6 Hz, ArH), 7.69 (t, 1H, J=5.6 Hz, NHCH2), 7.88 (s, 2H, NH2).
Syntese av 17-(N,N-dietylkarbamoyl)estra-l ,3,5(10),16-tetraen-3-yl sulfamat (111) På samme måte som de som beskrevet for syntese av sulfamat 1 la, ble forbindelse 111 fremstilt fra forbindelse 8.
TOF-MS m/z 433 (M+H)<+>; 'H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 8 0.99 (s, 3H, CH3), 1.05 (t, 6H, J=6.9 Hz, CH2CH3), 3.20-3.48 (m, 4H, CH2CH3), 5.76-5.82 (m, 1H, 16-CH), 6.96 (d, 1H, J=2.3 Hz, ArH), 7.01 (dd, 1H, J=2.3,8.6 Hz, ArH), 7.31 (d, 1H, J=8.6 Hz, ArH), 7.84 (brs, 2H, NH2).
Syntese av 17-(N-metyl-N-propylkarbamoyl)estra-l^,5(10),16-tetraen-3-yl sulfamat (Hm)
På samme måte som de som beskrevet for syntese av sulfamat lia, ble forbindelse lim fremstilt fra forbindelse 8.
TOF-MS m/z 433 (M+H)<+>; 'H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 8 0.81 (t, 3H, J=7.6 Hz, CH2CH3), 0.99 (s, 3H, CH3), 2.74-3.04 (m, 3H, NCH3), 3.20-3.40 (m, 2H, NCH2), 5.81 (brs, 1H, 16-CH), 6.96 (d, 1H, J=2.3 Hz, ArH), 7.00 (dd, 1H, J=2.3, 8.6 Hz, ArH), 7.31 (d, 1H, J=8.6 Hz, ArH), 7.84 (brs, 2H, NH2).
Syntese av 17-(N-etoksykarbamoyl)estra-l,3,5(10),16-tetraen-3-yl sulfamat (lin) Ifølge de fire trinnene vist i figur 4, ble forbindelse 1 ln fremstilt fra forbindelse 8a som ble fremstilt fra østron acetat i overensstemmelse med en kjent fremgangsmåte (for eksempel, Tetrahedron Letters 26, 1109-1112,1985).
TOF-MS m/z 421 (M+H)<+>; <!>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 8 0.92 (s, 3H, CH3), 1.15 (t, 3H, J=6.9 Hz, CH2CH3), 3.82 (q, 2H, J=7.2 Hz, CH2CH3), 6.29 (s, 1H, 16-CH), 6.98 (s, 1H, ArH), 7.02 (d, 1H, J=8.6 Hz, ArH), 7.33 (d, 1H, J=8.6 Hz, ArH), 7.88 (brs, 2H, NH2), 10.93 (s, 1H, CONH).
Syntese av 17-karbamoylestra-l,3,5(10),16-tetraen-3-yl sulfamat (llo)
Forbindelse 1 lo ble syntetisert på samme måte som 1 la med unntak av at TMS-I ble brukt i stedet for BBr3. Forbindelse 1 lo ble fremstilt rfa forbindelse 12.
EI-MS m/z 376 M*; <]>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 8 0.88 (s, 3H, CH3), 6.44 (brs, 1H, 16-CH), 6.74 (brs, 2H, CONH2), 6.97 (s, 1H, ArH), 7.01 (d, 1H, J=9 Hz, ArH), 7.32 (d, 1H, J=9 Hz, ArH), 7.89 (s, 2H, S02NH2).
Syntese av 17-(N,N-dimetylkarbamoyl)estra-l,3,5(10),16-tetraen-3-yl sulfamat
(Hp)
Forbindelse 1 lp ble syntetisert på samme måte som 1 la med unntak av at TMS-I ble brukt i stedet for J3Br3. Forbindelse 1 lp ble fremstilt fra forbindelse 12.
EI-MS m/z 404 M+; 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 0.98 (s, 3H, CH3), 2.93 (brs, 6H, N(CH3)2), 5.86 (s, 1H, 16-CH), 6.97 (s, 1H, ArH), 7.02 (d, 1H, J=9 Hz, ArH), 7.31 (d, 1H, ArH), 7.89 (s, 2H, S02NH2).
Syntese av 17-(N-metyl-N-metoksykarbamoyl)esrra-l ,3,5(10),16-tetraen-3-yl sulfamat, (forbindelse lit)
Forbindelse lit ble syntetisert på samme måte som lia med unntak av at TMS-I ble brukt i stedet for BBr3. Forbindelse 1 lt ble fremstilt fra forbindelse 12.
'H NMR (250 MHz, DMSO-d6) 8 0.80 (s, 3H, CH3), 2.98 (s, 3H, NCH3), 3.40 (s, 3H, OCH3), 6.10 (s, 1H, 16-CH), 6.95 (s, 1H, ArH), 7.15 (dd, 1H, J=8.4 Hz, ArH), 7.30 (d, 1H, J=8.4 Hz, ArH), 7.95 (s, 2H, NH2).
Syntese av 17-(N,N-di-n-propylkarbamoyI)estra-l,3,5(10),16-tetraen-3-yl sulfamat,
(forbindelse llq)
Forbindelse 16q ble ervervet fra forbindelsen 15 gjennom karbonyl insersjons-amidering; forbindelse 1 lq ble syntetisert på samme måte som lia med unntak av at TMS-I ble brukt i stedet for BBr3.
EI-MS m/z 460 M<+>; <]>H NMR (250 MHz, DMSO-d6) 8 0.90 (t, 6H, CH2CH3), 1.09 (s, 3H, CH3), 3.30-3.45 (m, 4H, NCH2), 5.85 (s, 1H, 16-CH), 6.97 (s, 1H, ArH), 7.02 (d, 1H, J=8.6 Hz, ArH), 7.36 (d, 1H, J=8.6 Hz, ArH), 7.95 (s, 2H, S02NH2).
Syntese av 17-(N,N-diisopropylkarbamoyl)estra-l,3,5(10),16-tetraen-3-yl sulfamat,
(forbindelse lir)
Forbindelse 16rble ervervet fra forbindelse 15 gjennom karbonyl insersjons-amidering; forbindelse lir ble syntetisert på en lignende måte som lia med unntak av at TMS-I ble brukt i stedet for BBr3.
EI-MS m/z 460 M<+>; <!>H NMR (250 MHz, DMSO-de) 8 0.90 (s, 3H, CH3), 1.30 (brs, 12H, CH(CH3)2), 3.90 (m, 2H, CH(CH3)2), 5.45 (s, 1H, 16-CH), 6.75 (s, 1H, ArH), 6.85 (d, 1H, J=8.6 Hz, ArH), 7.10 (d, 1H, J=8.6 Hz, ArH), 7.70 (s, 2H, S02NH2).
Syntese av 17-(N-etyl-N-isopropylkarbainoyl)e$tra-l,3,5(10),16-tetraen-3-yl sulfamat, (forbindelse lis)
Forbindelse 16s ble ervervet fra forbindelse 15 gjennom karbonyl insersjons-amidering; forbindelse 1 ls ble syntetisert på en lignende måte som 1 la med unntak av at TMS-I ble brukt i stedet for BBr3.
EI-MS m/z 446 M<+>; 'H NMR (250 MHz, DMSO-d6) 8 1.20 (s, 3H, CH3), 3.40 (m, 2H, CH2CH3), 4.45 (brs, 1H, CH(CH3)2), 5.90 (s, 1H, 16-CH), 7.15 (s, 1H, ArH), 7.30 (d, 1H, J=8.6 Hz, ArH), 7.50 (d, 1H, J=8.6 Hz, ArH), 8.05 (s, 2H, S02NH2).
Eksempel 3
Fremstilling av klasse 3 forbindelser
Referansenumrene korresponderer til de som er vist i figur 7.
Syntese av 3-benzyloksy-l7-(propylkarboksyl)estra-l,3,5(l0),16-tetraen
(forbindelse 18)
En blanding av triflat (forbindelse 15) (1.1 g, 2.37 mmol), palladium (II) acetat (45 mg, 0.20 mmol), l,3-Bis(difenylfosfino)propan (dppp) (66 mg, 0.16 mmol), og n-propanol (8 ml) i dimetylformamid (DMF, 10 ml) ble varmet opp til 60°C med karbonmonoksid boblende gjennom i 5.5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med etyl acetat og vasket med vann. Den organiske fasen ble tørket med natrium sulfat (Na2S04), konsentrert og residien ble renset med silika-gelkromatografi og eluert med metylenklorid (CH2C12) som ga det rene a,J3-umettede ester (forbindelse 18) (875 mg, 89.1%). Sm.p. 84-85°C; <]>H NMR (300 MHz, CDC13) 8 0.97 (s, 3H, CH3), 1.00 (t, 3H, J=7.5 Hz, CH3), 4.13 (t, 2H, J=6.6 Hz, OCH2), 5.05 (s, 2H, CH2PH), 6.7-7.4 (m, 9H, 16H og ArH).
Syntese av 3-hydroksy-17-(propylkarboksyl)estra-l,3,5(10),16-tetraen (forbindelse 19)
Forbindelse 18 (780 mg, 1.81 mmol) ble løst i CH2C12 (16 ml) og trimetylsilyljodid (TMS-I, 0.9 ml, 6.28 mmol) ble tilsatt i en del til reaksjonsblandingen ved romtemperatur og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Vann ble deretter tilsatt i løsningen og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Blandingen ble ekstrahert med CH2C12 og den organiske fasen ble separert og vasket med 10% natrium-tiosulfatløsning for å nøytralisere jodidet og løsningen ble tørket med natriumsulfat (Na2SC>4). Løsningen ble evaporert og residien ble renset med silika-gelkromatografi og eluert med metylenklorid (CH2Cl2):etyl acetat (EtOAc) (4:1) som ga forbindelsen 19 (590 mg, 95.7%).
Sm.p. 139.7-140.7°C.
Syntese av 17-(n-propylkarboksyl)estra-l,3,5(10),16-tetraen (forbindelse 20a)
Til en løsning av forbindelse 19 som omfatter 250 mg (0.73 mmol) av forbindelse 19 og 2,6-di-tert-butyl-4-metylpyridin (DBMP) (0.6 g, 3.23 mmol) i CH2C12 (30ml) ble tilsatt sulfamoylklorid (lg, 8.6 mmol) porsjonsvis med omrøring ved 0°C. Løsningen ble omrørt i 3.5 timer ved romtemperatur. Løsningen ble vasket med vann inntil nøytralitet, tørket over Na2S04, og evaporert under redusert trykk. Det faste stoffet som ble ervervet ble renset ved kromatografi (CH2Cl2/EtOAc,4:l) for å gi 293 mg av 20 (95%).
Sm.p. 113.9-115.2°C; ]H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 0.89 (s, 3H, CH3), 0.92 (t, 3H, J=7.5 Hz, CH3), 4.04 (t, 2H, J=6.3 Hz, OCH2), 6.78 (brs, 1H, 16-CH), 6.98 (d, 1H, J=1.8 Hz, ArH), 7.02 (dd, 1H, J=1.8, 8.4 Hz, ArH), 7.33 (d, 1H, J=8.4 Hz, ArH), 7.91 (s,2H,NH2).
Analyse beregnet for C22H29N05S: C, 62.98; H, 6.97; N, 3.34. Funnet C, 62.86; H, 6.90; N, 3.32.
Syntese av 17-(etyIkarboksyl)estra-l,3,5(10),16-tetraen-3-yl sulfamat, (forbindelse 20b)
Forbindelse 20b ble syntetisert på en lignende måte som forbindelse 20a.
'H NMR (250 MHz, DMSO-de) 8 0.95 (s, 3H, 18-CH3), 1.20 (t, 3H, J=7.2 Hz, CH3), 4.10 (q, 2H, J=7.2 Hz, CH2), 3.70 (s, 3H, CH3), 6.70 (s, 1H, 16-CH), 6.92 (s, 1H, ArH), 6.98 (dd, 1H, J=8.4 Hz, ArH), 7.30 (d, 1H, J=8.4 Hz, ArH), 7.82 (s, 2H, NH2).
Syntese av 17-(metylkarboksyl)estra-l ,3,5(10),16-tetraen-3-yl sulfamat,
(forbindelse 20c)
Forbindelse 20c ble syntetisert på en lignende måte som forbindelse 20a.
'H NMR (250 MHz, DMSO-d6) 8 0.92 (s, 3H, CH3), 3.70 (s, 3H, CH3), 6.80 (s, 1H, 16-CH), 6.98 (s, 1H, ArH), 7.0 (dd, 1H, J=1.8, 8.4 Hz, ArH), 7.35 (d, 1H, J=8.4 Hz, ArH), 7.90 (s, 2H, NH2).
Eksempel 4
Fremstilling av klasse 2 forbindelser
Referansenumrene korresponderer til de som vist i figur 11.
Syntese av 171J-(N-isobutylkarbamoyl)estra-l ,3,5(10)-trien-3-yl sulfamat (forbindelse 29d)
På samme måte som de som er beskrevet for syntese av forbindelse 7, ble forbindelse 29d fremstilt fra forbindelse Ild.
TOF-MS m/z 435 (M+H)<+>; 'H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 8 0.60 (s, 3H, CH3), 0.84 (d, 6H, J=6.9 Hz, CH(CH3)2), 2.60-3.16 (m, 2H, NHCH2), 6.95 (d, 1H, J=2.3 Hz, ArH), 7.00 (dd, 1H, J=2.3, 8.6 Hz, ArH), 7.34 (d, 1H, J=8.6 Hz, ArH), 7.49 (brt, 1H, J=5.6 Hz, NHCH2), 7.84 (brs, 2H, NH2).
Syntese av 17B-(N-tert-burylkarbamoyl)estra-l,3,5(10)-trien-3-yl sulfamat
(forbindelse 29e)
På samme måte som de som er beskrevet for syntese av forbindelse 7, ble forbindelse 29e fremstilt fra forbindelse lie.
FAB-MS m/z 435 (M+H)<+>; <!>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 8 0.59 (s, 3H, CH3), 1.26 (s, 9H, C(CH3)3), 6.89 (s, 1H, NH), 6.96 (d, 1H, J=2.3 Hz, ArH), 7.01 (dd, 1H, J=2.3, 8.6 Hz, ArH), 7.34 (d, 1H, J=8.6 Hz, ArH), 7.87 (s, 2H, NH2).
Syntese av 17fi-(N-metylkarbamoyl)estra-l,3,5(10)-trien-3-yl sulfamat (forbindelse 29f)
På samme måte som de som er beskrevet for syntese av forbindelse 7, ble forbindelse 29f fremstilt fra forbindelse 11 f.
FAB-MS m/z 393 (M+H)+; ]H NMR (270 MHz, DMSO-de) 8 0.60 (s, 3H, CH3), 2.59 (d, 3H, J=3.6 Hz, NHCH3), 6.96 (d, 1H, J=2.3 Hz, ArH), 7.01 (dd, 1H, J=2.3, 8.6 Hz, ArH), 7.34 (d, 1H, J=8.6 Hz, ArH), 7.29 (m, 1H, NHCH3), 7.87 (s, 2H, NH2).
Syntese av 17fi-(N-etylkarbamoyl)estra-l,3,5(10)-trien-3-yl sulfamat (forbindelse 29g)
På samme måte som de som er beskrevet for syntese av forbindelse 7, ble forbindelse 29g fremstilt fra forbindelse 1 lg.
FAB-MS m/z 407 (M+H)<+>; <l>H NMR (270 MHz, DMSO-de) 8 0.60 (s, 3H, CH3), 1.01 (t, 3H, J=7.3 Hz, CH2CH3), 3.02 (m, 1H, CH2CH3), 3.16 (m, 1H,CH2CH3), 6.96 (d, 1H, J=2.0 Hz, ArH), 7.01 (d, 1H, J=8.6 Hz, ArH), 7.34 (d, 1H, J=8.6 Hz, ArH), 7.47 (t, IH, J=5.6 Hz, NHCH2), 7.87 (s, 2H, NH2).
Syntese av 17B-(N-isopropyIkarbamoyl)estra-l,3,5(10)-trien-3-yl sulfamat
(forbindelse 29h)
På samme måte som de som er beskrevet for syntese av forbindelse 7, ble forbindelse 29h fremstilt fra forbindelse 1 lh.
TOF-MS m/z 421 (M+H)<+>; <!>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 0.58 (s, 3H, CH3), 1.00-1.10 (m, 6H, CH(CH3)2), 3.38-3.50 (m, 1H, CH(CH3)2), 6.95 (d, 1H, J=2.3 Hz, ArH), 7.00 (dd, 1H, J=2.3, 8.6 Hz, ArH), 7.27 (d, 1H, J=7.9 Hz, NHCH), 7.33 (d, 1H, J=8.6 Hz, ArH), 7.85 (brs, 2H, NH2).
Syntese av 171J-(N-metyl-N-propylkarbamoyl)estra-l,3,5(10)-trien-3-yl sulfamat
(forbindelse 29m)
På samme måte som de som er beskrevet for syntese av forbindelse 7, ble forbindelse 29m fremstilt fra forbindelse 1 lm.
TOF-MS m/z 435 (M+H)<+>; <]>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 8 0.60-0.68 (m, 3H, CH3), 0.76-0.88 (m, 3H, CH2CH3), 2.70-3.70 (m, 5H, N(CH3)CH2), 6.95 (d, 1H, J=2.6 Hz, ArH), 7.00 (dd, 1H, J=2.6, 8.6 Hz, ArH), 7.32 (d, 1H, J=8.6 Hz, ArH), 7.83 (brs, 2H, NH2).
Eksempel 5
Fremstilling av klasse 10 forbindelser
Referansenumrene korresponderer med de vist i figur 9.
Syntese av 17-(N-n-propylkarbamoyl)estra-M,5(10),16-tetraen-[3,2,e]-l,2'3'-oksatiazin-2,2'-dioksid (forbindelse 22)
Til en løsning av forbindelse 21 (0.37 g, 1.0 mmol) i DMF (10 ml) ble det tilsatt natrium hydrid (0.115 g, 5 mmol) ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 minutter og klorsulfonamid (0.73 g, 5 mmol) ble tilsatt. Løsningen ble omrørt i ytterligere 6 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i iskald mettet NH4CI løsning og deretter ekstrahert med EtOAc. Den organiske fasen ble separert, vasket med vann, saltvann og tørket (Na2S04). Løsningsmiddelet ble evaporert under redusert trykk og residien ble renset ved silika gel kromatografi (CH2Cl2:Et0Ac, 15:1).
FAB-MS m/z 428 (M+H)<+>; NMR (250 MHz, DMSO-d*) 8 0.65 (t, 3H, CH2CH3), 0.70 (s, 3H, CH3), 6.15 (s, 1H, 16-CH), 7.01 (s, 1H, ArH), 7.55 (m, 1H, NH), 7.70 (s, 1H, ArH), 8.90 (s, 1H-CH=N-).
Syntese av 17-(N-n-propylkarbamoyl)estra-l^,5(10),16-tetraen-[3,2,e]-3,4'-dihydro-l'2'3'-oksatiazin-2,2'-dioksid (forbindelse 23)
Til en løsning av forbindelse 22 (0.428 g, 1 mmol) i metanol (4 ml) ble det tilsatt NaBH* (0.037 g, 0.96 mmol) ved 0°C. Reaksjonen ble omrørt ved 0°C i 1 timeog blandingen ble helt i mettet NH4CI og ekstrahert med EtOAc. Den organiske fasen ble separert, vasket med vann, saltvann og tørket (Na2SC>4) og løsningen ble evaporert under trykk. Residien ble renset ved silika gel kromatografi (EtOAc:Pet eter, 1:1). FAB-MS m/z 430 (M+H)<+>; <*>H NMR (250 MHz, DMSO-d6) 5 0.65 (t, 3H, CH2CH3), 0.75 (s, 3H, CH3), 4.30 (s, 2H, CH2NHS02), 6.20 (s, 1H, 16-CH), 6.55 (s, 1H, ArH), 7.05 (s, 1H, ArH), 7.60 (m, 1H, amidNH), 8.25 (m, 1H, CH2NHS02).
Eksempel 6
Fremstilling av klasse 6 forbindelser
Referansenumrene korresponderer til de som er beskrevet i figur 12.
Syntese av 17fi-(butyiylamino)estra-l,3,5(10)-trien-3-yl sulfamat (forbindelse 30) Forbindelse 30 ble fremstilt fra forbindelse 24 i tre trinn (amidering, deprotektering og sulfamoylering) ifølge fremgangsmåten vist av Li, et al. Steroids, 63:425-32 (1998). FAB-MS m/z 421 (M+H)<+>; <]>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 8 0.65 (s, 3H, CH3), 0.86 (t, 3H, J=7.6 Hz, CH2CH3), 2.07 (m, 2H, COCH2), 3.81 (m, 1H, 17-CH), 6.96 (d, 1H, J=2.3 Hz, ArH), 7.00 (d, 1H, J=8.6 Hz, ArH), 7.32 (d, 1H, J=8.6 Hz, ArH), 7.48 (d, 1H, J=8.9 Hz, NHCO), 7.87 (s, 2H, NH2).
Eksempel 7
Forbindelsene fremstilt ifølge fremgangsmåtene fra de ovenfor nevnte eksempler ble testet for biologisk aktivitet i å inhibere sulfataseaktivitet ved å bruke en in vitro omdanningsanalyseprosedyre. De spesifikke forbindelsene som ble testet er vist i tabell 2 under. Som det vil forstås av de som kjenner fagfeltet, er denne analysen basert på inhibering av omdanning av H-østron sulfat til H-østron av enzymet østronsulfatase. Sluttvolumet av enzymanalysen var 0.15 ml. [6.7-<3>H] østronsulfat (sluttkonsentrasjon 3.3 nmol/L; 300.000 dpm/rør); en inhibitor ved forskjellige konsentrasjoner i DMSO og rekombinant østronsulfatase (33 ng/rør) i fosfatbufret saltvann, som inneholdt 0.25 M sukkrose og 0.04 M nikotinamid, pH 7, ble tilsatt til et 1.5 ml mikrorør. Rekombinant human østronsulfatase ble delvis renset fra Kinesisk hamster ovarie (CHO) celler hvori human østronsulfatase cDNA var transfektert. Analysen begynte med tilsetting av substratet østronsulfat. Etter 60 minutter med inkubering ved 37°C, ble 0.5 ml toluen tilsatt for å stoppe analysen. Kontrollprøvene med ingen inhibitor ble inkubert samtidig. Blanke prøver ble ervervet ved å inkubere uten østronsulfatase. De stoppede prøvene ble vortex sentrifugert i 30 sekunder og sentrifugert (9.000 rpm i 5 minutter). To hundre og femti mikroliter av toluen ble ervervet fra hver stoppede prøve for å bestemme mengden av produktdannelse. Produktdannelse for prøvene som inneholdt en inhibitor ble sammenlignet til de av kontrollprøvene (uten inhibitor) som ble kjørt samtidig. Dette ble rapportert som prosent inhibering av kontrollprøven som gir
100 x Produktdannelse for prøve inneholdene inhibitor
Produktdannelse for prøve uten inhibitor ( kontroll)
Hver forbindelse ble testet over et område av konsentrasjoner (0.025 til 2.5 nM) for bestemmelse av doseresponsitet og for beregning av IC50 verdier. Hver konsentrasjon ble testet i duplikat i tre separate eksperimenter. Begge forbindelsene viste doseavhengig inhibering av østron sulfataseaktivitet bestemt ved in vitro omdannelsesanalysen. IC50 verdiene, representerte konsentrasjonen som resulterte i 50% inhibering av østron sulfataseaktivitet i denne analysen, er vist i tabell 2. IC50 verdiene ble bestemt ved å utforme en lineær regresjonsanalyse av prosent av kontroll versus konsentrasjon (log 10); den resulterende ligningen ble deretter brukt for å bestemme konsentrasjonen som resulterte i 50% inhibering.
Eksempel 8
Forbindelsene 7,29d, 29h og 29m ble testet på samme måte som beskrevet for eksempel 6. Resultatene er presentert i tabell 3.
Forskjellige spesielle utførelsesformer av denne oppfinnelsen har blitt beskrevet over med det formålet å illustrere, det vil være klart for den som kjenner fagfeltet at forskjellige variasjoner av detaljer fra den foreliggende oppfinnelse kan utføres uten å avvike fra oppfinnelsen som er definert av de tilhørende kravene.
Claims (21)
1.
Forbindelse, karakterisert ved at den har formel:
hvori Ri og R2 er hydrogen; R3 er selektert fra gruppen:
R4 og R5 er uavhengig selektert fra hydrogen, rette eller forgrenede kjede alkyl grupper som har en til fjorten karboner, og rette eller forgrenede kjede alkoksy grupper som har en til seks karboner men hvor en av R4 eller R5 er hydrogen den andre er ikke en rett kjede alkyl gruppe som har fire til fjorten karboner;
Rg er selektert fra rette eller forgrenede kjede alkyl grupper som har en til fjorten karboner;
R7 er selektert fra -OR14, og rette eller forgrenede kjede alkyl grupper som har en til fjorten karboner, og R14 er selektert fra hydrogen, og rette eller forgrenede kjede alkyl grupper som har en til fjorten karboner,
m er 0 til 2; og
X og Y er begge karboner og bindingen mellom X og Y er enten enkel eller dobbel.
2.
Forbindelsen ifølge krav 1, karakterisert ved atR3er
og m er 2.
3.
Forbindelsen ifølge krav 1, karakterisert ved at
bindingen mellom X og Y er dobbel, R3 er
og R4 er selektert fra gruppen bestående av H, metyl og etyl og R5 er selektert fra gruppen bestående av hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, sec-beutyl, isopentyl, heksyl og etoksy grupper.
4.
Forbindelsen ifølge krav 2, karakterisert ved at R3 er
R4 er en alkyl gruppe som har en til fem karboner og R5 er en alkylgruppe som har en til seks karboner.
5.
Forbindelsen ifølge krav 1, karakterisert ved at
bindingen mellom X og Y er dobbel, R3 er
og R4 og R5 er begge metyl grupper, begge propyl grupper eller begge isopropyl grupper.
6.
Forbindelsen ifølge krav 1, karakterisert ved at
bindingen mellom X og Y er enkel, R3 er
R4 er selektert fra gruppen bestående av H og en metyl gruppe og Rs>er selektert fra gruppen bestående av metyl, etyl, propyl, isopropyl, isobutyl og tert-butyl grupper.
7.
Forbindelsen ifølge krav 1, karakterisert ved at R3 er
og Rg er en alkyl gruppe som har en til åtte karboner.
8.
Forbindelsen ifølge krav 7, karakterisert ved atRéer CH2CH3.
9.
Forbindelsen ifølge krav 1, karakterisert ved atR3er
og R7 er en alkyl gruppe som har en til åtte karboner.
10.
Forbindelsen ifølge krav 9, karakterisert ved atR7er propyl.
11.
Forbindelsen ifølge krav 1, karakterisert ved atRser Pm er H og R5 er en forgrenet kjede alkyl gruppe som har tre til fjorten karboner.
12.
Forbindelsen ifølge krav 11, karakterisert ved atRser en forgrenet kjede alkyl gruppe som har tre til åtte karboner.
13.
Forbindelsen ifølge krav 12, karakterisert ved atRser isopropyl.
14.
Forbindelse, karakterisert ved at den har formel (3):
hvori R3 er selektert fra
R4 og Rs er uavhengig selektert fra hydrogen, rette eller forgrenede kjede alkyl grupper som har en til fjorten karboner, og rette eller forgrenede kjede alkoksy grupper som har en til seks karboner;
Re er selektert fra og rette eller forgrenede kjede alkyl grupper som har en til fjorten karboner;
R-7 er selektert fra -ORh, og rette eller forgrenede kjede alkyl grupper som har en til fjorten karboner, og Ru er selektert fra hydrogen, og rette eller forgrenede kjede alkyl grupper som har en til fjorten karboner;
m er 0 til 2;
X og Y er begge karboner og bindingen mellom X og Y er enten enkel eller dobbel; og K er nitrogen og L er karbon og bindingen mellom K og L er enten enkel eller dobbel.
15.
Forbindelsen ifølge krav 14, karakterisert ved atR3er
R4 er H og R5 er en forgrenet kjede alkyl gruppe som har tre til fjorten karboner.
16.
Anvendelse av en hvilken som helst av forbindelsene ifølge kravene 1 til 15 til fremstilling av et medikament for behandling av en østrogenavhengig sykdom hos en pasient.
17.
Anvendelse ifølge krav 16 hvor nevnte forbindelse er inneholdt i en egnet farmasøytisk bærer.
18.
Anvendelse ifølge krav 17 hvor nevnte egnede farmasøytiske bærer velges gruppen bestående av fysiologisk saltvann og 5% dekstrose.
19.
Anvendelse ifølge krav 16 hvor nevnte administrering er oral.
20.
Anvendelse ifølge krav 16 hvor nevnte effektive mengde er en terapeutisk effektiv mengde.
21.
Anvendelse ifølge krav 16 hvor nevnte effektive mengde er en profylaktisk effektiv mengde.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US09/236,842 US6288050B1 (en) | 1997-07-18 | 1999-01-25 | Steroid sulfatase inhibitors and methods for making and using the same |
PCT/US2000/001723 WO2000043408A2 (en) | 1999-01-25 | 2000-01-24 | Steroid sulfatase inhibitors and methods for making and using the same |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20013632D0 NO20013632D0 (no) | 2001-07-24 |
NO20013632L NO20013632L (no) | 2001-09-03 |
NO318836B1 true NO318836B1 (no) | 2005-05-09 |
Family
ID=22891204
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20013632A NO318836B1 (no) | 1999-01-25 | 2001-07-24 | Steroidsulfataseinhibitorer og anvendelse av det samme |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6288050B1 (no) |
EP (1) | EP1147124B1 (no) |
JP (1) | JP3913475B2 (no) |
KR (1) | KR20010108127A (no) |
CN (1) | CN1159337C (no) |
AT (1) | ATE338056T1 (no) |
AU (1) | AU768677C (no) |
BR (1) | BR0008437A (no) |
CA (1) | CA2361168A1 (no) |
DE (1) | DE60030410T2 (no) |
ES (1) | ES2272256T3 (no) |
HU (1) | HUP0200096A3 (no) |
MX (1) | MXPA01007506A (no) |
NO (1) | NO318836B1 (no) |
NZ (1) | NZ512923A (no) |
WO (1) | WO2000043408A2 (no) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6476011B1 (en) * | 1991-08-28 | 2002-11-05 | Sterix Limited | Methods for introducing an estrogenic compound |
JP2000309599A (ja) * | 1999-04-13 | 2000-11-07 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン誘導体 |
US7335650B2 (en) | 2000-01-14 | 2008-02-26 | Sterix Limited | Composition |
WO2001081364A1 (fr) * | 2000-04-24 | 2001-11-01 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Derives d'estra-1,3,5(10)-triene |
AU2256702A (en) | 2000-12-01 | 2002-06-11 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Composition improved in solubility or oral absorbability |
US8026229B2 (en) * | 2001-08-13 | 2011-09-27 | Sterix Limited | Antitumor-active 2-alkoxyestradiol sulfamates |
JP2005509647A (ja) * | 2001-11-06 | 2005-04-14 | アプライド リサーチ システムズ エーアールエス ホールディング ナームロゼ フェンノートシャップ | エストロゲン応答性乳癌の治療方法 |
US20050079156A1 (en) * | 2001-11-06 | 2005-04-14 | Grace Wong | Method of treating endometreosis |
US20040042416A1 (en) * | 2002-08-27 | 2004-03-04 | Ngo Chuong Ngoc | Virtual Local Area Network auto-discovery methods |
AU2003272964A1 (en) * | 2002-10-09 | 2004-05-04 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Remedy for hormone-dependent cancer |
GB0306717D0 (en) * | 2003-03-24 | 2003-04-30 | Sterix Ltd | Compound |
DE602004024966D1 (de) * | 2003-03-24 | 2010-02-25 | Sterix Ltd | Oestrogenderivate als steroid sulphatase inhibitoren |
WO2005095437A1 (ja) * | 2004-03-30 | 2005-10-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | ステロイド誘導体の製造法 |
AU2014352830B2 (en) | 2013-11-21 | 2018-12-13 | Concordia University, Inc. | Substituted (4'-hydroxyphenyl)cycloalkane compounds and uses thereof as selective agonists of the estrogen receptor beta isoform |
EP3873479A4 (en) * | 2018-11-01 | 2022-08-03 | The Regents of the University of California | COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATMENT OF ANDROGEN MEDIATED DISEASE |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE86393C (no) | ||||
GB9118478D0 (en) * | 1991-08-29 | 1991-10-16 | Imperial College | Steroid sulphatase inhibitors |
GB9118465D0 (en) | 1991-08-29 | 1991-10-16 | Imperial College | Steroid sulphatase inhibitors |
US5556847A (en) | 1994-10-27 | 1996-09-17 | Duquesne University Of The Holy Ghost | Methods of effecting memory enhancement mediated by steroid sulfatase inhibitors |
US5571933A (en) | 1994-11-17 | 1996-11-05 | Duquesne University Of The Holy Ghost | Derivatives of estra 1,3,5(10)triene-17-one, 3-amino compounds and their use |
US5567831A (en) | 1995-08-16 | 1996-10-22 | Duguesne University Of The Holy Ghost | Non-steroidal sulfatase inhibitor compounds and their method of use |
DE19540233B4 (de) * | 1995-10-19 | 2005-08-25 | Schering Ag | Sulfamat-Derivate von 1,3,5(10)-Estratrien-Derivaten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
US5763492A (en) | 1996-10-01 | 1998-06-09 | Duguesne University Of The Holy Ghost | Methods for effecting memory enhancement mediated by non-steroidal sulfatase inhibitors |
US5763432A (en) | 1997-01-29 | 1998-06-09 | Sri International | Steriod inhibitors of estrone sulfatase and associated pharmaceutical compositions and methods of use |
US5880115A (en) * | 1997-07-18 | 1999-03-09 | Duquesne University Of The Holy Ghost | Steroid sulfatase inhibitors and methods for making and using the same |
US6046186A (en) | 1997-12-24 | 2000-04-04 | Sri International | Estrone sulfamate inhibitors of estrone sulfatase, and associated pharmaceutical compositions and methods of use |
-
1999
- 1999-01-25 US US09/236,842 patent/US6288050B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-01-24 DE DE60030410T patent/DE60030410T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-24 AU AU26259/00A patent/AU768677C/en not_active Ceased
- 2000-01-24 WO PCT/US2000/001723 patent/WO2000043408A2/en active IP Right Grant
- 2000-01-24 HU HU0200096A patent/HUP0200096A3/hu unknown
- 2000-01-24 ES ES00904516T patent/ES2272256T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-24 KR KR1020017009333A patent/KR20010108127A/ko active IP Right Grant
- 2000-01-24 NZ NZ512923A patent/NZ512923A/xx unknown
- 2000-01-24 AT AT00904516T patent/ATE338056T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-01-24 JP JP2000594824A patent/JP3913475B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-24 CA CA002361168A patent/CA2361168A1/en not_active Abandoned
- 2000-01-24 MX MXPA01007506A patent/MXPA01007506A/es unknown
- 2000-01-24 EP EP00904516A patent/EP1147124B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-24 BR BR0008437-9A patent/BR0008437A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-01-24 CN CNB008031088A patent/CN1159337C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-07-24 NO NO20013632A patent/NO318836B1/no unknown
- 2001-08-03 US US09/921,668 patent/US6399595B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1159337C (zh) | 2004-07-28 |
EP1147124B1 (en) | 2006-08-30 |
BR0008437A (pt) | 2001-10-30 |
CA2361168A1 (en) | 2000-07-27 |
JP2002535340A (ja) | 2002-10-22 |
US6399595B1 (en) | 2002-06-04 |
KR20010108127A (ko) | 2001-12-07 |
EP1147124A2 (en) | 2001-10-24 |
NZ512923A (en) | 2003-01-31 |
NO20013632L (no) | 2001-09-03 |
WO2000043408A2 (en) | 2000-07-27 |
DE60030410T2 (de) | 2007-08-30 |
DE60030410D1 (de) | 2006-10-12 |
HUP0200096A2 (hu) | 2002-07-29 |
JP3913475B2 (ja) | 2007-05-09 |
CN1340056A (zh) | 2002-03-13 |
NO20013632D0 (no) | 2001-07-24 |
US6288050B1 (en) | 2001-09-11 |
AU768677B2 (en) | 2003-12-18 |
AU768677C (en) | 2004-11-11 |
ES2272256T3 (es) | 2007-05-01 |
AU2625900A (en) | 2000-08-07 |
MXPA01007506A (es) | 2003-06-24 |
HUP0200096A3 (en) | 2003-01-28 |
ATE338056T1 (de) | 2006-09-15 |
WO2000043408A3 (en) | 2000-11-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO318836B1 (no) | Steroidsulfataseinhibitorer og anvendelse av det samme | |
ES2353413T3 (es) | 3-beta-hidroxi-17-(1h-bencimidazol-1-il)androsta-5,16-dieno para uso en el tratamiento de una enfermedad de la próstata. | |
AU729325B2 (en) | Steroid sulfatase inhibitors and methods for making and using the same | |
ES2276463T3 (es) | Sulfamato de esteroide, procedimiento para su preparacion y su utilizacion. | |
JPH04505462A (ja) | 17β―置換―4―アザ―5α―アンドロスタン―3―オン誘導体及びそれらの製造方法 | |
Schwarz et al. | Synthesis of estrogen sulfamates: Compounds with a novel endocrinological profile | |
RU2104283C1 (ru) | 17бета-замещенные 3-карбоксистероиды, способ их получения, фармкомпозиция | |
AU2007263117B2 (en) | Amino derivatives of B-homoandrostanes and B-heteroandrostanes | |
ES2355379T3 (es) | Estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamatos 2-sustituidos con efecto antitumoral. | |
JPS6323895A (ja) | 新規な6−もしくは7−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン誘導体およびその製造方法 | |
KR20000035979A (ko) | 3-치환-d-호모-1,3,5(10)-에스트라트리엔 유도체 | |
CA2171740C (en) | 0rally active derivatives of 1,3,5(10)-estratriene | |
US6436918B1 (en) | Steroid sulfatase inhibitors and methods for making and using the same | |
DE69507139T2 (de) | Verfahren zur herstellung von 4-amino-delta 4-3-ketosteroiden via 4-nitro-delta-4-3-ketosteroiden | |
BRPI0708499A2 (pt) | compostos esteroidais como inibibodres de sulfatase de esteróide | |
AU692187B2 (en) | Novel oligosaccharide-containing 14-aminosteroid compounds and novel diastereoselective aminosteroid process chemistry | |
CA1252085A (en) | Steroidic aromatase inhibitors | |
ES2312965T3 (es) | Sulfamatos de d-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-il-2-sustituidos con efectos antitumoral. | |
US3818055A (en) | 17-(aralkylaminoalkyl)androstan-3b-ols, 5 derivatives thereof, ethers and esters corresponding | |
Gratz et al. | The addition of nitrosyl fluoride to steroid 9 (11)-olefins (1) |