KR20000035979A

KR20000035979A - 3-치환-ｄ-호모-1,3,5(10)-에스트라트리엔 유도체

Info

Publication number: KR20000035979A
Application number: KR1019997001895A
Authority: KR
Inventors: 고이즈미나오유끼; 다께가와시게히로; 이와시따시게끼; 후지이도모히또; 가와찌도모꼬; 미에다마모루
Original assignee: 야마구찌 다까시; 데이꼬꾸 조끼 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date: 1996-09-12
Filing date: 1997-09-10
Publication date: 2000-06-26
Also published as: WO1998011124A1; AU4219197A; CN1230194A; EP0934949A1; CA2266051A1; CN1131238C; AU713341B2; US6087347A

Abstract

화학식 I 에 나타나는 에스트라트리엔 유도체는 우수한 에스트론술파타아제 저해작용을 가지고 있고, 에스트로겐 류에 기인하는 질병, 예컨데, 유암, 자궁암, 난소암, 자궁내막증, 자궁선근증, 유선증 등의 예방, 치료에 있어서 유용하다.

[화학식 I]

(식중, A 및 B 의 한쪽은 C=O 또는 CH₂이고, 또 다른 한쪽은 O 또는 NH 이며; R 은 -SO₂NR¹R²또는 -PO(OM)₂이고, 여기서 R¹및 R²는 각각 독립적으로 수소원자 또는 저급알킬기이며, M 은 수소원자 또는 알칼리 금속이며; 단, A 및 B 의 한쪽이 NH 일경우에는, 다른 한쪽은 C=O 이다.)

Description

3-치환-Ｄ-호모-1,3,5(10)-에스트라트리엔 유도체 {3-SUBSTITUTED-D-HOMO-1, 3,5,(10)-ESTRATRIENE DERIVATIVES}

에스트론술페이트는, 인체내의 스테로이드 대사에 있어서 중간생성물이지만, 생체내에 존재하는 에스트론술파타아제에 의하여 가수분해되어 유리형(遊離型)의 에스트론으로 변화한다. 에스트론은 생체내에서 다시, 17β-히드록시스테로이드데히드로게나아제에 의하여 가역적으로 에스트라디올로 변화하는 것으로 알려져 있다. 이러한 스테로이드 대사에 의하여 생성되는 에스트론이나 에스트라디올 등의 에스트로겐 류는, 유암, 자궁암, 난소암, 자궁내막증, 자궁선근증, 유선증 등의 질병과 깊은 관계가 있는 것으로 추측되고 있다.

따라서, 에스트론술파타아제의 작용을 효과적으로 저해할 수 있다면, 에스트로겐 류가 관여하는 질병치료에 유효할 것이라고 생각하여, 이런 생각에 의하여, 에스트론술파타아제 저해작용을 나타내는 몇가지의 화합물, 예컨데 대표적 화합물로서 에스트론-3-술파메이트가 제안되고 있다 (PCT 국제공개 WO 93/05064 팜플렛 참조).

그러나, 에스트론-3-술파메이트는 에스트로겐을 투여할 때 나타나는 것과 같은 간중량 증가작용이 인정된다는 결점을 가지고 있다.

이번에, 스테로이드의 D 환부에 산소원자 또는 질소원자가 도입된 화학식 I 의 신규 3-치환-D-호모-1,3,5(10)-에스트라트리엔 유도체는, 우수한 에스트론술파아제 저해작용을 발현하며, 또한 간중량 증가작용이 나타나지 않는 것을 알아냈다.

이렇게 본 발명은, 화학식 I 로 나타나는 에스트라트리엔 유도체를 제공하는 것이다.

본 발명은 화학식 I 로 나타내는 신규 3-치환-D-호모-1,3,5(10)-에스트라트리엔 유도체에 관한 것이다.

(식중, A 및 B 의 한쪽은 C=O 또는 CH₂이고, 또 다른 한쪽은 O 또는 NH 이며; R 은 -SO₂NR¹R²또는 -PO(OM)₂이고, 여기서 R¹및 R²는 각각 독립적으로 수소원자 또는 저급알킬기이며, M 은 수소원자 또는 알칼리 금속이고; 단, A 및 B 의 한쪽이 NH 일경우에는, 다른쪽은 C=O 이다.)

본 명세서에 있어서 「저급」이란, 이 용어가 사용된 기 또는 화합물의 탄소원자수가 6 이하, 바람직하게는 4 이하인 것을 의미한다.

화학식 (Ⅰ) 에 있어서, 「저급 알킬기」로서는, 예컨데, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-헥실기 등을 들 수 있고, 「알칼리금속」으로는, 예컨데, 나트륨, 칼륨 등을 들 수 있다.

이렇게, R은, 치환기로서, 예컨데 -SO₂NH₂, -SO₂NHCH₃, -SO₂NHC₂H₅, -SO₂NHC₃H_7,-SO₂N(CH₃)₂, -SO₂N(C₂H₅)₂, -PO(OH)₂, -PO(OH)(ONa), -PO(ONa)₂, -PO(OK)₂등을 들 수 있다.

화학식 I 에 있어서 특히 바람직한 화합물군은, R 이 -SO₂NH₂인 경우의 화합물이다.

또, 화학식 I 에 있어서 특히 바람직한 화합물군은, A 가 C=O 또는 CH₂이며, 또한 B 가 O 일경우는 화학식 I 의 화합물이다.

본 발명에 의하면, 화학식 I 의 화합물은, 화학식 II 의 화합물과

(식중, A 및 B 는 상기와 같다.)

(a) 화학식 III 의 아미드설폰산 클로라이드와 반응시키거나, 혹은

(식중, R¹및 R²는 상기와 같다.)

(b) 피로인산 클로라이드와 반응시켜서 필요에 따라서 수산화알칼리 (예컨데, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등) 로 처리함으로서, 제조할 수 있다.

상기 (a) 또는 (b) 의 반응은, 예컨데, 디메틸포름아미드, N-메틸피로리돈 등의 아미드류; 디클로로메탄, 디클로로에탄 등의 할로겐화 알킬류; 피리딘 등의 유기염기류 등의 불활성 용매중에서, 필요에 따라서, 수소화나트륨, 나트륨메톡시드, 칼륨부톡시드, 수산화칼륨 등의 알칼리류, 또는 트리에틸아민, 2,6-디-tert-부틸-4-메틸피리딘 등의 유기염기류의 존재하에, 약 -20 ℃ 내지 반응 혼합물의 환류온도, 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 실온에서 반응할 수 있다.

화학식 II 의 화합물에 대한 아미드술폰산 클로라이드 또는 피로인산클로라이드의 사용비율은, 일반적으로 화학식 II 의 화합물 1 몰당 1 몰이상, 바람직하게는 1.1 ∼20 몰, 더욱 바람직하게는 2 ∼ 10 몰 정도로 가능하다. 또, 상기 알칼리는 화학식 II 의 화합물 1 몰당 2 ∼ 10 몰 정도 사용하는 것이 적당하다.

그리고, 상기 (b) 의 반응에서 수산화칼륨에 의한 처리는, 통상적인 방법에 의하여, 반응 생성물을 수산화알칼리 수용액에 용해함으로써 용이하게 처리 가능하다.

이렇게, 본 발명의 목적인 화학식 I 의 화합물이 생성된다.

상기 (a) 또는 (b) 의 반응에 있어서, 출발원료로서 사용되는 화학식 I 의 화합물중 A 가 CH₂인 경우, 화합물은 종래의 문헌에 게재되지 않은 신규 화합물이지만, A 가 C=O 인 경우, 화학식 II 의 화합물을 환원하거나, 혹은 3, 16 α-디히드록시에스트라-1,3,5 (10)-트리엔-17-온의 D 환부에 산소원자를 도입하는 반응으로써 제조할 수 있다. 또한, 반응조건 등 상세한 것은 후기 제조예를 참조하기 바란다.

본 발명의 방법에 의하여 제조되는 화학식 I 의 화합물은, 그 자체 공지된 수단, 예컨데 재결정, 증류, 칼럼크로마토그래피, 박층크로마토그래피 등의 방법으로서 반응 혼합물에서 단리, 정제할 수 있다.

이상에서 설명한 본 발명의 화학식 I 에 나타내는 에스트라트리엔 유도체는, 우수한 에스트론술파타아제 저해작용을 가지며, 에스트로겐 류가 관여하는 질병, 예컨데, 유암, 자궁암, 난소암, 자궁내막증, 자궁선근증, 유선증, 남성의 여성화 유방증, 전립선 비대증, 정액결핍증에 관한 남성의 불임증 등의 치료에 유효하다.

화학식 I 의 화합물의 에스트론술파타아제 저해작용은 이하의 방법으로서 측정할 수 있다.

(1) 에스트론술파타아제 저해작용 (생체외) 의 측정

무상(無傷)의 MCF-7 인간 유암세포를, 6-웰 플레이트(Well Plate) (9.4 ㎠/웰) 에 약 1×10⁵세포/웰 접종하고, 5 % 소의 태아혈청, 2mM 글루타민 및 0.22 % 탄산수소나트륨을 함유하는 최소필수배지 (MEM) 를 이용하여, 세포를 80 % 밀집될때까지 성장시켰다.

플레이트를 알(are) 평형염용액 (Life Technologies Inc., Grand Island, N.Y., USA 문헌의 EBSS) 으로 세정하고, 무혈청 MEM (2㎖) 내의 4 pmol (4.4 ×10⁵dpm) 의 [6, 7-³H] 에스트론-3-술페이트 (New England Nuclear, Boston, Mass., USA 문헌의 비활성(比活性) 49 Ci/mmol) 을 시험화합물과 함께 37 ℃ 에서 20 시간 배양했다. 배양한 후, 각 플레이트를 냉각하고, [4-¹⁴C] 에스트론 (6 ×10³dpm) (New Englnd Nuclear, Boston, Mass., USA 문헌의 비활성 52.5 mCi/mmol) 을 넣은 분리관에, 배지 (1㎖) 를 피펫으로 옮겼다. 혼합물을 톨루엔 (5㎖) 과 함께 30 초간 충분히 진탕(振湯)했다. 90 % 이상의 [4-¹⁴C] 에스트론이 상기 처리에 의하여 수성층에서 제거됨이 실험으로서 나타났다. 유기층의 일부 (2㎖) 를 채취하여, 증발시켜, 신틸레이션 (Scintillation) 분광측정으로서 잔사의³H 및¹⁴C 함유량을 측정했다. 가수분해된 에스트론-3-술페이트의 질량을, 수득된³H 총수 (사용한 배지 및 유기상의 용적, 및 첨가한 [¹⁴C] 에스트론의 회수에 대하여 보정했다) 및 기질의 비활성으로 계산했다.

이 결과, D-호모-17-옥사에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17a-온 3-술파메이트 (실시예 1 의 화합물) 및 D-호모-17-옥사에스트라-1,3,5(10)-트리엔 3-술파메이트 (실시예 2 의 화합물) 는, 10^-9M 의 농도로 에스트론술파타아제를, 각각 92.1% 및 93.7% 제어했다.

(2) 에스트론술파타아제 저해작용 (생체외) 의 측정

1 군 5 마리의 암컷 SD 계 마우스 (체중 168-194g) 에, 프로필렌글리콜에 용해시킨 시험화합물을 1 일 1 회씩 5 일간 투여했다.

6 일째에 모든 마우스를 희생시켜, 해부하여 간장을 꺼냈다. 이 간장을 가위로 작게 잘라, 차가운 인산 완충화생리식염수 (PBS, pH 7.4) 로 1 회 세정하고, 그리고 차가운 PBS 중에 재현탁시켰다 (5 ㎖/g 의 조직). 빙냉하, U1tra-Turrax 호모제나이저로서 균질화시켰다. 2000 g 으로 30 분간 원심분리 (4 ℃) 함으로써, 핵 및 세포 파괴층을 제거하고, 상청수의 일부 (2㎖) 를 -20 ℃ 로 보존했다. 이 상청수의 단백질 농도를, 브래드포드 (Bradford) 의 방법 (Anal. Biochem., 72, 243-254 (1976)) 으로서 측정했다.

단백질 농도 100 ㎍/㎖ 및 기질농도 20 μM 의 [6,7-³H] 에스트론-3-술페이트 (New England Nuclear, Boston, Mass., USA 문헌의 비활성 49 Ci/mmol) 를 PBS 로서 전량 1 ㎖ 로 하여, 37 ℃ 에서 30 분간 배양했다. 배양 (1㎖) 한 후, 화학식 I 의 생체외 측정과 동일한 방법으로 에스트론술파타아제 활성을 구했다.

이 결과, D-호모-17-옥사에스트라-1,3,5(10)-트리엔 3-술파메이트 (실시예 2 의 화합물) 는, 0.5 ㎎/㎏, po 의 투여량으로 에스트론 술파타아제를 99.3 % 억제했다.

이렇게 하여, 본 발명의 화학식 I 로 나타내는 화합물은 에스트론 술파타아제 저해제로서, 인간 그 밖의 포유동물에 대한 치료, 처리를 위하여 경구투여 또는 비경구투여 (예컨데, 근육주사, 정맥주사, 직장투여, 경피투여 등) 가 가능하다.

본 발명에 관련된 화합물은, 약제로서 사용할 경우, 그 용도에 따라서, 고체 형태 (예컨데, 정제, 경캅셀제, 연캅셀제, 과립제, 산제, 세립제, 환제, 트로체(troche)정 등), 반고체 형태 (예컨데, 좌제, 연고 등) 또는 액체형태 (예컨데, 주사제, 유제, 현탁액, 로션, 스프레이 등) 중의 하나의 제제(製劑)형태로 조제하여 사용할 수 있다. 이렇게, 상기 제제에 사용할 수 있는 무독성의 첨가물로는, 예컨데, 전분, 젤라틴, 포도당, 유당, 과당, 말토스, 탄산마그네슘, 탤크, 스테아린산 마그네슘, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 또는 그 염, 아라비아 고무, 폴리에틸렌 글리콜, p-히드록시 벤조산 알킬에스테르, 시럽, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 와세린, 카보왁스, 글리세린, 염화나트륨, 아황산나트륨, 인산나트륨, 구연산 등을 들 수 있다. 상기 약제는 또, 치료학적으로 유용한 다른 약제를 함유할 수도 있다.

상기 약제 중에서의 본 발명의 화합물의 함유량은 이 제제 형태 등에 따라서 상이하나, 일반적으로, 고체 및 반고체 형태인 경우에는 0.1∼50 중량 % 의 농도이며, 그리고 액체 형태인 경우에는 0.05∼10 중량 % 의 함유 농도가 바람직하다.

본 발명의 화합물의 투여량은, 대상으로 하는 인간을 비롯한 온혈동물의 종류, 투여경로, 증상의 경중, 의사의 진단 등에 의하여 광범위하게 변할 수 있으나, 일반적으로는, 하루 0.1∼20 ㎎/㎏, 바람직하게는 0.2∼10 ㎎/㎏ 로 가능하다. 그러나 상기와 같이 환자의 증상이 경상, 중상일때는 의사의 진단에 따라서 상기 범위의 최소치보다 작은 양 또는 최대치보다 많은 양을 투여하는 것도 물론 가능하다. 상기 투여량은 1 일 1 회 또는 수회에 걸쳐서 투여 가능하다.

이하, 실시예 및 제조예에 의하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다.

실시예 1

질소 분위기하, 클로로술포닐 이소시아네이트 0.2 ㎖ 를 빙냉하여, 교반하면서 포름산 0.086 ㎖ 를 적하하고, 그 후 실온하에서 1 시간 교반했다. 벤젠 0.2 ㎖ 를 첨가하고, 키리야마(桐山) 여과기로 여과하고, 여과액을 농축하여 아미드술폰산 클로라이드 210 ㎎ 을 수득했다.

3-히드록시-D-호모-17-옥사에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17a-온 120 ㎎ 을 디메틸포름아미드 0.5 ㎖ 에 용해하여 빙냉한 속에, 수소화나트륨 100 ㎎ 의 디메틸포름아미드 1 ㎖ 현탁액을 첨가하여, 30 분간 실온하에서 교반했다. 여기에 먼저 합성한 아미드술폰산 클로리드 200 ㎎ 을 첨가하여, 실온하에서 종야(終夜) 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 생성물을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 수세정한 후, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 제거하여, 수득된 조생성물을 박층 크로마토그래피 (전개용매, 클로로포름:아세톤=9:1) 로 정제했다. 수득한 무정형 화합물 70 ㎎ 에, 빙냉하 디에틸에테르 0.3 ㎖ 와 아세톤 3 적을 첨가하여 결정화하여, D-호모-17-옥사에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17a-온 3-술파메이트 13 ㎎ 을 수득했다.

¹H-NMR (CDCl₃,δ): 1.25 (3H, s), 4.1-4.6 (2H, m), 7.05-7.16 (2H, m), 7.33 (1H, d, J=9Hz).

MS (m/z): 365 (M+), 286.

실시예 2

실시예 1 에 있어서, 3-히드록시-D-호모-17-옥사에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17a-온 대신에, D-호모-17-옥사에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올 160 ㎎ 을 사용하여 동일방법으로서 수득한 조생성물을 박층 크로마토그래피 (전개용매, 클로로포름:아세톤=9:1) 로 정제하여, D-호모-17-옥사에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-술파메이트 89 ㎎ 을 수득했다.

¹H-NMR (CD₃OD,δ): 1.01 (3H, s), 7.02-7.11 (2H, m), 7.32 (1H, d, J=9Hz)

MS (m/z): 351 (M⁺).

실시예 3

피로포스포릭테트라클로라이드 1 ㎖ 와 피리딘 12 ㎖ 의 혼합물에, D-호모-17-옥사에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올 0.6 g 을 첨가하여, 질소 분위기하 0℃ 에서 3 시간 교반했다. 반응 혼합물을 빙수 500 ㎖ 에 붓고, 10 % 수산화나트륨 수용액으로 알칼리성 (pH 8.5) 으로 하고, 이어서 10 % 염산으로 산성화 하여 불용물(不溶物) 을 여과했다. 불용물을 물 5 ㎖ 에 현탁하여, 10 % 수산화나트륨 수용액으로 pH 를 9 로 하고, 부용물을 여과했다. 여과액에 에탄올 20 ㎖ 를 첨가하여 냉장고에서 종야 방치했다. 석출한 결정을 여과하여, 차가운에탄올로 세정하고, 건조시켜 D-호모-17-옥사에스트라-1,3,5(10)-트리엔 3-포스페이트 2 나트륨염 360 ㎎ 을 수득했다.

¹H-NMR (D₂O,δ): 0.98 (3H, s), 3.17, 3.46 (2H,ABq, J=11Hz), 3.3-3.7 (1H, m), 3.9-4.2 (1H, m), 6.96 (1H, br s), 7.00 (1H, br d, J=9Hz), 7.27 (1H, br d, J=9Hz).

실시예 4

실시예 1 에 있어서, 3-히드록시-D-호모-17-옥사에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17a-온 대신에, 3-히드록시-D-호모-17a-옥사에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 10 ㎎ 을 사용하여 동일방법으로서 수득된 조생성물을 박층 크로마토그래피 (전개용매, 클로로포름:아세톤=19:1) 로 정제하여, D-호모-17a-옥사에스트라-1,3,5(10)-트리 엔-17-온 3-술파메이트 9 ㎎ 을 수득했다.

¹H-NMR (DMSO-d₆,δ): 1.29 (3H, s), 6.98-7.09 (2H, m), 7.35 (1H, d, J=9Hz), 7.85 (2H, br s).

MS (m/z): 365 (M⁺), 286.

실시예 5

실시예 1 에 있어서, 3-히드록시-D-호모-17-옥사에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17a-온 대신에, D-호모-17a-옥사에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올 10 ㎎ 을 이용하여 동일방법으로서 수득된 조생성물을 크로마토그래피 (전개용매, 클로로포름:아세톤=19:1) 로 정제하여, D-호모-17a-옥사에스트라-1,3,5(10)-트리엔 3-술파메이트 9 ㎎ 을 수득했다.

¹H-NMR (CDCl₃,δ): 1.19 (3H, s), 7.03-7.37 (3H, m).

MS (m/z): 351 (M⁺), 336, 272.

실시예 6

실시예 1 에 있어서, 3-히드록시-D-호모-17-옥사에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17a-온 대신에, 3-히드록시-17a-아자-D-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 20 ㎎ 을 사용하여 동일방법으로서 수득된 조생성물을 클로로포름메탄올로서 재결정하여, 17a-아자-D-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온-3-술파메이트 7 ㎎ 을 수득했다.

¹H-NMR (DMSO-d₆,δ): 1.09 (3H, s), 6.9-7.1 (2H, m), 7.32 (1H, d, J=9Hz), 7.51 (1H, s), 7.84 (2H, s).

MS (m/z): 364 (M⁺), 349, 285, 270.

제조예 1

3-히드록시-D-호모-17-옥사에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17a-온 286 ㎎ 을 테트라히드로푸란 2.5 ㎖ 에 현탁하여, 빙냉하에서 리튬트리-t-부톡시알루미노하이드라이드 400 ㎎ 을 첨가하여, 그 후 빙냉하에서 30 분간 교반했다. 반응 혼합물에 물과 5 % 염산을 첨가하여, 생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 수세정하고, 황산 마그네슘으로 건조한 후, 용매를 제거하여, D-호모-17-옥사에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17a ξ-디올 324 ㎎ 을 수득했다.

¹H-NMR (CD₃OD,δ): 0.92 (3H, s), 6.47-6.60 (2H, m), 7.06 (1H, d, J=8Hz).

MS (m/z): 288 (M⁺), 214.

제조예 2

질소 분위기하에서, D-호모-17-옥사에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3, 17a ξ-디올 264 ㎎ 을 디클로로메탄 7 ㎖ 에 현탁하여, 빙냉 중에서, 트리에틸시란 0.24 ㎖ 와 삼불화붕소에테르 착염 0.14 ㎖ 를 첨가하여, 빙냉하에서 20 분간 교반했다. 반응혼합물에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 실온으로 한 후, 생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액과 물로 세정했다. 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 제거하여 수득된 조생성물을 박층 크로마토그래피 (전개용매, 클로로포름:아세톤=9:1) 로 정제하여, D-호모-17-옥사에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올 164 ㎎ 을 수득했다.

¹H-NMR (CDCl₃,δ): 1.01 (3H, s), 3.05, 3.48 (2H, ABq, J=11Hz), 3.3-3.6 (1H, m), 4.0-4.2 (1H, m), 6,56-6.68 (2H, m), 7.15 (1H, d, J=8Hz).

MS (m/z): 272 (M⁺).

제조예 3

3, 16 α-디히드록시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 167 ㎎ 및 디옥산 1 ㎖ 의 혼합물에 오르토 과요소산 155 ㎎ 및 물 0.55 ㎖ 의 혼합물을 수냉하에서 첨가하여, 1 시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여, 생성물을 아세트산 에틸로 추출하여, 유기층을 수세정한 후, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 제거하여, 수득된 조생성물을 박층 크로마토그래피 (전개용매, 클로로포름:아세톤=4:1) 로 정제하여, 3-히드록시-16-옥소-16, 17-세코에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-산 107 ㎎ 을 수득했다.

¹H-NMR (DMSO-d₆,δ): 1.04 (3H, s), 6.3-6.7 (2H, m), 7.02(1H, d, J=8Hz), 9.44 (1H, br).

제조예 4

3-히드록시-16-옥소-16,17-세코에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-산 36.4g, 디옥산 11, 테트라히드로푸란 11 및 수소화리튬알루미늄 10g 의 혼합물을 수냉하에서 5 시간 교반했다. 반응 혼합물에 5 % 염산을 첨가하여, 생성물을 아세트산 에틸로서 추출하고, 유기층을 수세정한 후, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 제거하여, 16,17-세코에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16,17-트리올-29.2g 을 수득했다.

16,17-세코에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16,17-트리올 29.2g, p-톨루엔술폰산 1.0g 및 톨루엔 500 ㎖ 의 혼합물을 천천히 증류했다. 반응 혼합물에 5 % 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 유기층을 수세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 제거하여 수득된 조생성물을 칼럼크로마토그래피 (용출용매, 클로로포름:아세톤=50:1) 로서 정제하여, D-호모-17-옥사에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올을 수득했다.

Claims

화학식 I 로 나타나는 에스트라트리엔 유도체.

[화학식 I]

(식중, A 및 B 의 한쪽은 C=O 또는 CH₂이고, 또 다른 한쪽은 O 또는 NH 이며; R 은 -SO₂NR¹R²또는 -PO(OM)₂이고, 여기서 R¹및 R²는 각각 독립적으로 수소원자 또는 저급알킬기이며, M 은 수소원자 또는 알칼리 금속이며; 단, A 및 B 의 한쪽이 NH 일 경우에는, 다른 한쪽은 C=O 이다.)
제 1 항에 있어서, R 이 -SO₂NH₂인 에스트라트리엔 유도체.
제 1 항에 있어서, A 및 B 의 한쪽이 C=O 또는 CH₂이고, 또 다른 한쪽이 O 인 에스트라트리엔 유도체.
제 1 항의 화합물을 함유하는 에스트론술파타아제 저해제.
제 1 항의 화합물 및 제약학적으로 허용할 수 있는 첨가제로 이루어지는 약제 조성물.
제 1 항에 있어서, 에스트로겐 류에 기인하는 질병의 예방 또는 치료를 위한 에스트라트리엔 유도체의 사용.
제 1 항의 화합물을 인간 또는 그 밖의 포유동물에 투여하는 것을 특징으로 하는 인간 또는 그 밖의 포유동물에게 있어서 에스트로겐 류에 기인하는 질병의 예방 또는 치료방법.