NO318227B1 - Stabilisert lipofil matrise for kontrollert frigiving av aktive prinsipper, farmasoytisk sammensetning inneholdende det samme og fremgangsmate for fremstilling av disse. - Google Patents
Stabilisert lipofil matrise for kontrollert frigiving av aktive prinsipper, farmasoytisk sammensetning inneholdende det samme og fremgangsmate for fremstilling av disse. Download PDFInfo
- Publication number
- NO318227B1 NO318227B1 NO19972068A NO972068A NO318227B1 NO 318227 B1 NO318227 B1 NO 318227B1 NO 19972068 A NO19972068 A NO 19972068A NO 972068 A NO972068 A NO 972068A NO 318227 B1 NO318227 B1 NO 318227B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- agents
- lipophilic matrix
- stabilized
- pharmaceutical composition
- lipophilic
- Prior art date
Links
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 title claims abstract description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- -1 aminosides Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 6
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims description 5
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 2
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 claims description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 2
- 229940124326 anaesthetic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims description 2
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000003262 anti-osteoporosis Effects 0.000 claims description 2
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940124345 antianginal agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 claims description 2
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims description 2
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 230000000059 bradycardiac effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 claims description 2
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 claims description 2
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000001193 melatoninergic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003695 memory enhancer Substances 0.000 claims description 2
- 150000004957 nitroimidazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 claims description 2
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002294 steroidal antiinflammatory agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 claims description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000500 vasculoprotective effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000001643 venotonic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims 1
- 229940124433 antimigraine drug Drugs 0.000 claims 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 claims 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 abstract 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 10
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 4
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 4
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940125684 antimigraine agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002282 antimigraine agent Substances 0.000 description 1
- 229940125688 antiparkinson agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000641 cold extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 238000001192 hot extrusion Methods 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical class NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny stabilisert lipofil matrise for kontrollert frigiving av aktive prinsipper, hvis lipofile evne tilveiebringes ved anvendelse av fettsubstanser avledet fra triglyserider av fett eller polyglykolsylerte syrer, farmasøytiske sammensetninger inneholdende det samme og fremgangsmåter for fremstilling av disse.
Produksjonen av farmasøytiske sammensetninger som muliggjør kontrollert frigiving av aktive prinsipper, har i hovedsak som mål å erholde en uniform konsentrasjon av det aktive prinsipp i et menneskes blod ved å jevne ut toppen som normalt erholdes i blodet med øyeblikkelige frigivelsesformer, og derved ikke bare unngå uønskede effekter grunnet disse topper i blodet, men også redusert antall daglige doser av det medisinske produkt, hvilket gjør det lettere for pasienten å overholde behandlingen.
Blant de ulike kjente typer av midler med vedvarende fri-givinger er lipofile matriser blitt beskrevet i littera-turen. Imidlertid er den største ulempen ved disse lipofile matriser en endring i frigjøringskinetikken for det aktive prinsipp ved aldring. Studier av stabilitet av former basert på lipofile matriser viser en akselerasjon av frigjøringskinetikk av det aktive prinsipp, hvilket inne-bærer at det er umulig å erholde en bestemt utløpsdato for de aktuelle farmasøytiske former. Denne endring i oppløs-ningskinetikk av det aktive prinsipp uttrykkes ved modi-fiseringen av den interne tilstand av matrisen. Denne transformasjon av fetteksipiens finner sted ved romtempe-ratur og kan gå over flere måneder.
I tillegg til det faktum at den er ny gjør den lipofile matrise ifølge foreliggende oppfinnelse det mulig å løse stabilitetsproblemer en støter på ved andre matriser beskrevet tidligere. Den kombinerer på originalt vis to ulike typer kjemiske familier og gjør det mulig å erholde fullstendig stabilitet av den farmasøytiske form under lagringsperioden av det medisinske produkt, samt fullstendig kontrollert frigiving av det aktive prinsipp.
Den første familie av forbindelser omfatter fettsyre mono-, eller di- eller triglyserider eller mettede polyglykosylerte mono- eller di- eller triglyserider erholdt fra hydrogenerte planteoljer omfattende polyetylenglykolestre og glyserider. En del av denne familie er kjent som Gé-lucire<7>. Denne familie av eksipienser anvendes normalt ved produksjon av lipofile matriser. Disse eksipienser er karakterisert ved deres smeltepunkt og ved deres HLB-verdi {hydrofil-lipofil balanse). Eksipiensene anvendt i foreliggende oppfinnelse er de med stor lipofil evne, dvs. de som har HLB-verdier på mindre enn 10.
Den andre kjemiske familie som tillater stabilisering av oppløsningskinetikk omfatter cellulose-etere så som metylhydroksypropylcellulose, metylcellulose, hydroksy-metylcellulose og hydroksypropylcellulose. Stabilisering av denne matrise skal ytterligere erholdes mens de lipofile egenskaper av matrisen bibeholdes. I henhold til dette har det i matriser ifølge foreliggende oppfinnelse blitt vist at prosenten av cellulosederivater som tillater stabilisering av matrisen ikke bør overskride 15 % av sammensetningens totale masse. Følgelig stabiliseres denne matrise som er gjort lipofil ved anvendelse av triglyserid-derivater, overraskende ved tilsetning av
cellulosederivater.
Den lipofile matrise ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter som følger: - en eller flere polyglykosylerte eller fettsyretrigly-seridderivater (fettsubstanser)
- en eller flere cellulosederivater (stabilisatorer)
- ett eller flere aktive prinsipper
- og, eventuelt, en eller flere eksipienser som kan virke som plastifiseringsmidler, smakstilsetninger eller søtningsmidler.
Nærmere bestemt omfatter foreliggende oppfinnelse en stabilisert lipofil matrise for kontrollert frigiving av aktive prinsipper hvis lipofile evne tilveiebringes ved anvendelse av fettsubstanser avledet fra triglyserider av fett eller polyglykolsylerte syrer, karakterisert ved at matrisen er stabilisert ved anvendelse av cellulosederivater i et forhold som ikke overskrider 15% av sammensetningens totale vekt; og disse fettsubstansene har en HLB-koeffisient på mindre enn 10.
Den lipofile matrise ifølge foreliggende oppfinnelse kan fordelaktig anvendes for å produsere mikrosfærene eller mikrogranulene som skal anvendes ved fremstilling av gelatinkapsler, tabletter, implantater, geler, kremer, trans-dermale eller transmukøse systemer eller drikkelige eller injiserbare løsninger. En foretrukket form er produksjon av gelatinkapsler.
Blant de aktive prinsipper som anvendes i de farmasøytiske sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse, kan det på ubegrensende vis nevnes: antiinfektøse midler så som penicilliner, kefalosporiner, sykliner, beta-laktamase-inhibitorer, aminosider, kinoloner, nitroimidazoler, sulfamider eller antibakterielle midler, antihistaminer, antiallergiske midler, anestetika, steroidale eller ikke-steroidale antiinflammatoriske midler, analgetika med lokal eller systemisk virkning, antispasmodiske midler, anticancermidler, diuretika, beta-blokkere, antihypertensive midler, antianginamidler, antiarrytmiske midler, vasodilatorer, bradykardiske midler, kalsiuminhibitorer, sedativer, kardiotoniske midler, antifungale midler, antiulcerøse midler, veinotoniske midler, vaskulobeskyttende midler, antiiskemiske midler, antiemetika, antikoagulanter, antitrombotiske midler, immunosuppressanter, immunomodulatorer, antivirale midler, antidiabetika, hypolipidemiske midler, antifedmemidler, antikonvulsive midler, hypnotiske midler, antiparkinsonsmidler, antimigrenemidler, nevroleptiske midler, anxiolytika midler, antidepressiva, psykostimulater, hukommelsesfremmende midler, bronkodilatorer, antitussiva, antiosteoporotiske midler, peptidhormoner, steroider, enzymer, enzyminhibitorer og melatoninerge agonister og antagonister.
Resultatene erholdt med disse lipofile matriser viser:
- på den ene side at det ikke er noen konversjon av fetteksipiensen som en funksjon av temperatur (varmebehandling) - på den annen side at denne stabilisering er langvarig. Ingen modifikasjon ble observert etter flere måneders lagring under standard lagringsbetingelser definert ved de internasj onale standarder.
Følgelig er ingen behandling nødvendig for å erholde en stabil matrise, og dette er en viktig fordel på industri-nivå, og det gir også en svært markant reduksjon i produksj onskostnader.
De lipofile matriser ifølge foreliggende oppfinnelse erholdes ifølge de teknikker som innbefatter smelting, spraying med varm eller kald luft ("spray-tørking" eller "spray-størkning"), varm eller kald ekstrusjon, sfæronifi-sering eller teknikker som omfatter det å ejisere en væske gjennom en dyse utstyrt med en rekke hull som det utføres en vibrasjonsoperasjon på ("prilling").
En foretrukket prosess for fremstilling av gelatinkapsler er som følger: Trinn 1: Smelting av fettsubstansen(e) i en smeltedigel. Trinn 2; Inkorporering av en eller flere celluloseetere i den smeltede masse av fettsubstans(er). Deretter homogenisering av blandingen ved anvendelse av et egnet system.
Trinn 3: Inkorporering av det aktive prinsipp og av de andre eksipienser om nødvendig. Deretter homogenisering av blandingen ved anvendelse av et egnet system.
Trinn 4: Fylling av gelatinkapsler med blandingen erholdt i trinn 3, holdt ved temperatur og kontinuerlig homogensiert for å sikre total reproduserbarhet av den farmasøytiske form.
Gelatinkapslene som ble erholdt på denne måte, underkastes alternativt varmebehandling.
Eksemplene under illustrerer oppfinnelsen, men begrenser den ikke på noen som helst måte.
EKSEMPEL 1:
- uten tilsetning av den stabiliserende forbindelse
En gelatinkapsel med vedvarende frigiving fremstilles ved anvendelse av formelen gitt i den følgende tabell og ifølge produksjonsprosessen beskrevet i trinn 1, 3 og 4 over uten tilsetning av stabilisatoren hydroksypropylmetylcellulose
(HPMC).
Kurvene for in vitro oppløsning før og etter varmebehandling er presentert i figur 1 i vedlegg. Det observeres en økning i frigivingskinetikken av det aktive prinsipp i løpet av varmebehandlingen.
- Med tilsetning av den stabiliserende forbindelse
En gelatinkapsel med vedvarende frigiving fremstilles ved anvendelse av formel identisk til den tidligere, men med tilsetning av stabilisatoren, HPMC. Den eksakte formel er gitt i tabellen under. Fremstillingsprosessen er den som er beskrevet i trinn 1-4 over.
Kurvene for in vitro oppløsning før og etter varmebehandling er gitt i figur 2 i vedlegg. Det observeres ingen modifikasjon i frigivingskinetikker for det aktive prinsipp under varmebehandlingen.
EKSEMPEL 2 i
- Uten tilsetning av den stabiliserende forbindelse
En gelatinkapsel med vedvarende frigiving fremstilles ved anvendelse av formlene gitt i den følgende tabell og ifølge produksjonsprosessen beskrevet i trinn 1, 3 og 4 over uten tilsetning av stabilisatoren hydroksypropylmetylcellulose
(HPMC).
Kurvene for in vitro oppløsning før og etter varmebehandling er gitt i figur 3 i bilag. Det observeres en økning i frigivingskinetikk for det aktive prinsipp under varmebehandlingen.
- Med tilsetning av den stabiliserende forbindelse
En gelatinkapsel med vedvarende frigiving fremstilles identisk med den over, men med tilsetning av stabilisatoren, HPMC. Den eksakte formel er gitt i tabellen under. Produksjonsprosessen er den beskrevet i trinn 1-4 over. Kurvene for in vitro oppløsning før og etter varmebehandling er gitt i figur 4 vedlagt. Det observeres ingen modifikasjon i frigivingskinetikk for det aktive prinsipp under varmebehandlingen.
EKSEMPEL 3:
EKSEMPEL 7i Studie av matrisenes stabilitet ved lagringsbetingelser definert ved internasjonale ICH(International Conference on Harmoni-zation)-standarder
Formuleringene anvendt i dette studie er de beskrevet i eksempel 2. Kurvene for in vitro oppløsning av gelatinkapsler inneholdende eller ikke inneholdende hydroksypropyl-meylcellulose (HPMC), erholdt etter lagring i en måned under tre ulike betingelser, er gitt i figur 5 og 6 i bilag. De viser at matrisen er ustabil uten HPMC mens matrisene inneholdende HPMC er stabile i 1-3 måneder under de testede betingelser for temperatur og relativ fuktighet.
EKSEMPEL 8t Studie av langvarig stabilitet av matriser
ifølge oppfinnelsen
De anvendte formuleringer er de beskrevet i eksempel 2. Kurvene for in vitro oppløsning av de testede gelatinkapsler erholdt etter tre måneders lagring ved 30EC under 60 % relativ fuktighet er gitt i figur 7 og 8. Disse kurvene viser at gelatinkapsler som inneholder matriser ifølge foreliggende oppfinnelse, er fullstendig stabile etter tre måneder, mens de som ikke inneholder HPMC er svært ustabile og derfor ubrukelige og uegnede for salg.
Claims (9)
1. Stabilisert lipofil matrise for kontrollert frigiving av aktive prinsipper, hvis lipofile evne tilveiebringes ved anvendelse av fettsubstanser avledet fra triglyserider av fett eller polyglykolsylerte syrer, karakterisert ved at matrisen er stabilisert ved anvendelse av cellulosederivater i et forhold som ikke overskrider 15 % av sammensetningens totale vekt; og disse fettsubstansene har en HLB-koeffisient på mindre enn 10.
2. Stabilisert lipofil matrise ifølge krav 1, karakterisert ved at fettsubstansene består av en eller flere mettete polyglykosylerte mono-, di- eller triglyserider erholdt fra hydrogenerte vegetabilske oljer og omfattende glyserider av estere av polyetylenglykoler.
3. Stabilisert lipofil matrise ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendte cellulosederivatet er hydroksypropylmetyl-cellulose.
4. Stabilisert lipofil matrise ifølge ethvert av kravene 1-3,
karakterisert ved at den omfatter ett eller flere aktive prinsipper og farmasøytisk akseptable eksipienser.
5. Stabilisert lipofil matrise ifølge krav 4, karakterisert ved at det aktive prinsipp eller prinsipper velges blant antiinfektøse midler så som penicilliner, kefalosporiner, sykliner, beta-laktamase-inhibitorer, aminosider, kinoloner, nitroimidazoler, sulfamider eller antibakterielle midler, antihistaminer, antiallergiske midler, anestetika, steroidale eller ikke-steroidale antiinflammatoriske midler, analgetika med lokal eller systemisk virkning, antispasmodiske midler, anticancermidler, diuretika, beta-blokkere, antihypertensive midler, antianginamidler, antiarrytmiske midler, vasodilatorer, bradykardiske midler, kalsiuminhibitorer, sedativer, kardiotoniske midler, antifungale midler, antiulcerøsemidler, veinotoniske midler, vasculobeskyttende midler, antiiskemiske midler, antiemetika, antikoagulanter, antitrombotiske midler, immunosuppressanter, immunomodulatorer, antivirale midler, antidiabetika, hypolipidemiske midler, antifedmemidler, antikonvulsive midler, hypnotiske midler, antiparkinsonsmidler, antimigrenemidler, nevroleptika, anxiolytika, antidepressiva, psykostimulanter, hukommelsesfremmende midler, bronkodilatorer, antitussiva, antiosteoporotiske midler, peptidhormoner, steroider, enzymer, enzyminhibitorer og melatoninerge agonister og antagonister.
6. Farmasøytisk sammensetning omfattende en lipofil matrise ifølge ethvert av kravene 1-5.
7. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 6, karakterisert ved at den fremstilles i form av gelatinkapsler.
8. Fremgangsmåte ved fremstilling av den lipofile matrise ifølge kravene 1-5,
karakterisert ved følgende trinn: Trinn A: smelting av fettsubstansen(e) i en smeltedigel, Trinn B: inkorporering av stabilisatoren i den smeltede masse erholdt i trinnet ovenfor, etterfulgt av homogenisering, Trinn C: inkorporering av det aktive prinsipp(er) og eksipiensene, etterfulgt av homogenisering.
9. Fremgangsmåte ved fremstilling av den farmasøytiske sammensetning ifølge krav 7,
karakterisert ved at gelatinkapslene fylles ved hjelp av den stabiliserte lipofile matrise erholdt ifølge krav 8, mens temperatur og homogenisering opprettholdes for å erholde total reproduserbarhet av den farmasøytiske sammensetning.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9605606A FR2748209B1 (fr) | 1996-05-06 | 1996-05-06 | Composition pharmaceutique a base de matrices lipophiles stabilisees pour la liberation controlee de principes actifs |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO972068D0 NO972068D0 (no) | 1997-05-05 |
| NO972068L NO972068L (no) | 1997-11-07 |
| NO318227B1 true NO318227B1 (no) | 2005-02-21 |
Family
ID=9491845
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19972068A NO318227B1 (no) | 1996-05-06 | 1997-05-05 | Stabilisert lipofil matrise for kontrollert frigiving av aktive prinsipper, farmasoytisk sammensetning inneholdende det samme og fremgangsmate for fremstilling av disse. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0806202B1 (no) |
| JP (1) | JP3983339B2 (no) |
| CN (1) | CN1171270A (no) |
| AT (1) | ATE212543T1 (no) |
| AU (1) | AU720146B2 (no) |
| CA (1) | CA2204475C (no) |
| DE (1) | DE69710121T2 (no) |
| DK (1) | DK0806202T3 (no) |
| ES (1) | ES2170922T3 (no) |
| FR (1) | FR2748209B1 (no) |
| HU (1) | HU222045B1 (no) |
| NO (1) | NO318227B1 (no) |
| NZ (1) | NZ314740A (no) |
| PL (1) | PL190562B1 (no) |
| PT (1) | PT806202E (no) |
| ZA (1) | ZA973836B (no) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE1011363A3 (fr) * | 1997-09-11 | 1999-08-03 | Smb Technology | Capsules semi-solides autoemulsionnables matricielles a action prolongee. |
| FR2782006B1 (fr) | 1998-08-07 | 2002-04-19 | Gattefosse Ets Sa | Composition a liberation prolongee apte a former une micro-emulsion |
| DE10161078A1 (de) * | 2001-12-12 | 2003-08-28 | Achim Goepferich | Matrizes zur Stabilisierung und kontrollierten Freisetzung von Problemarzneistoffen |
| WO2005016312A1 (en) | 2003-08-13 | 2005-02-24 | Nobex Corporation | Micro-particle fatty acid salt solid dosage formulations for therapeutic agents |
| GB0324574D0 (en) * | 2003-10-21 | 2003-11-26 | Glaxo Group Ltd | Novel compositions |
| US8293270B2 (en) * | 2005-10-26 | 2012-10-23 | Banner Pharmacaps, Inc. | Lipophilic vehicle-based dual controlled release matrix system |
| EP1959935A2 (en) | 2005-10-26 | 2008-08-27 | Banner Pharmacaps Inc. | Hydrophilic vehicle-based dual controlled release matrix system as capsule fill |
| US8198268B2 (en) | 2008-10-31 | 2012-06-12 | Janssen Biotech, Inc. | Tianeptine sulfate salt forms and methods of making and using the same |
| JP2013119540A (ja) * | 2011-12-08 | 2013-06-17 | Nipro Corp | 固形医薬組成物およびその製造法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4797286A (en) * | 1985-11-12 | 1989-01-10 | Eli Lilly And Company | Orally administerable sustained release pharmaceutical formulations |
| DE4413350A1 (de) * | 1994-04-18 | 1995-10-19 | Basf Ag | Retard-Matrixpellets und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US5545628A (en) * | 1995-01-10 | 1996-08-13 | Galephar P.R. Inc. | Pharmaceutical composition containing fenofibrate |
-
1996
- 1996-05-06 FR FR9605606A patent/FR2748209B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-05-02 DK DK97400990T patent/DK0806202T3/da active
- 1997-05-02 DE DE69710121T patent/DE69710121T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-02 ES ES97400990T patent/ES2170922T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-02 AT AT97400990T patent/ATE212543T1/de active
- 1997-05-02 EP EP97400990A patent/EP0806202B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-02 PT PT97400990T patent/PT806202E/pt unknown
- 1997-05-05 CN CN97109780A patent/CN1171270A/zh active Pending
- 1997-05-05 ZA ZA9703836A patent/ZA973836B/xx unknown
- 1997-05-05 NO NO19972068A patent/NO318227B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-05-05 PL PL97319808A patent/PL190562B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-05-05 CA CA002204475A patent/CA2204475C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-05 AU AU19991/97A patent/AU720146B2/en not_active Ceased
- 1997-05-05 HU HU9700842A patent/HU222045B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-05-05 NZ NZ314740A patent/NZ314740A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-05-06 JP JP11554897A patent/JP3983339B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK0806202T3 (da) | 2002-05-06 |
| DE69710121D1 (de) | 2002-03-14 |
| ATE212543T1 (de) | 2002-02-15 |
| PT806202E (pt) | 2002-06-28 |
| JP3983339B2 (ja) | 2007-09-26 |
| NO972068D0 (no) | 1997-05-05 |
| EP0806202A1 (fr) | 1997-11-12 |
| PL190562B1 (pl) | 2005-12-30 |
| ZA973836B (en) | 1997-12-02 |
| CA2204475A1 (fr) | 1997-11-06 |
| NO972068L (no) | 1997-11-07 |
| AU1999197A (en) | 1997-11-13 |
| HU222045B1 (hu) | 2003-04-28 |
| FR2748209A1 (fr) | 1997-11-07 |
| AU720146B2 (en) | 2000-05-25 |
| FR2748209B1 (fr) | 1998-06-05 |
| CA2204475C (fr) | 2002-12-03 |
| CN1171270A (zh) | 1998-01-28 |
| PL319808A1 (en) | 1997-11-10 |
| HUP9700842A1 (hu) | 1998-08-28 |
| EP0806202B1 (fr) | 2002-01-30 |
| JPH1045629A (ja) | 1998-02-17 |
| ES2170922T3 (es) | 2002-08-16 |
| DE69710121T2 (de) | 2002-11-28 |
| NZ314740A (en) | 1998-11-25 |
| HU9700842D0 (en) | 1997-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1195250A (en) | Solid shaped articles | |
| US6596308B2 (en) | Controlled release pharmaceutical composition | |
| AU2002364212B2 (en) | Oral capsule formulation with increased physical stability | |
| ES2111065T5 (es) | Procedimiento para producir una dispersion solida. | |
| JP2012006931A (ja) | 疎水性治療剤の改善された送達のための組成物および方法 | |
| AU748396B2 (en) | Composition | |
| NO318227B1 (no) | Stabilisert lipofil matrise for kontrollert frigiving av aktive prinsipper, farmasoytisk sammensetning inneholdende det samme og fremgangsmate for fremstilling av disse. | |
| US20110020438A1 (en) | Crystallization Inhibitor and Its Use in Gelatin Capsules | |
| EP0574221B1 (en) | Pharmaceutical stable formulations of nicorandil | |
| SK7342000A3 (en) | Formulations comprising dissolved paroxetine | |
| JP2021523195A (ja) | Ｈｃ−１１１９製剤及びその製造方法と使用 | |
| CZ308595A3 (en) | Pharmaceutical preparation | |
| CN107007559B (zh) | 一种稳定的口服药物组合物及其制备方法 | |
| JP2018016609A (ja) | バゼドキシフェン酢酸塩を含む固形製剤及びその製造方法 | |
| JPS6351332A (ja) | 安定な医薬品組成物 | |
| KR20010075458A (ko) | 2-메틸-티에노-벤조디아제핀 제제 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |