NO317296B1 - Hypnotisk <beta>- karbolinderivater, fremgangsmater til deres fremstilling og deres anvendelse som legemiddelprodukt - Google Patents
Hypnotisk <beta>- karbolinderivater, fremgangsmater til deres fremstilling og deres anvendelse som legemiddelprodukt Download PDFInfo
- Publication number
- NO317296B1 NO317296B1 NO20004638A NO20004638A NO317296B1 NO 317296 B1 NO317296 B1 NO 317296B1 NO 20004638 A NO20004638 A NO 20004638A NO 20004638 A NO20004638 A NO 20004638A NO 317296 B1 NO317296 B1 NO 317296B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methoxy
- quinolizin
- general formula
- derivatives
- ethyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 36
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 title claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 title 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 37
- -1 alkoxy radical Chemical class 0.000 claims description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 claims description 19
- ZUVKZCTUVRLOAQ-UHFFFAOYSA-N quinolizin-4-one Chemical compound C1=CC=CN2C(=O)C=CC=C21 ZUVKZCTUVRLOAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 17
- 238000006407 Bischler-Napieralski reaction Methods 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- ZIXWTPREILQLAC-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-8-ol Chemical compound C1=NC=C2C(O)=CC=CC2=C1 ZIXWTPREILQLAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- MVKKPOCFDDPESW-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-9-methoxy-3,6,7,12-tetrahydro-2h-indolo[2,3-a]quinolizin-4-one Chemical compound N1C2=CC=C(OC)C=C2C2=C1C1=C(CC)CCC(=O)N1CC2 MVKKPOCFDDPESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 4-one Natural products O1C(C(=O)CC)CC(C)C11C2(C)CCC(C3(C)C(C(C)(CO)C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)CO5)OC5C(C(OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)C(O)C(CO)O5)OC5C(C(O)C(O)C(C)O5)O)O4)O)CC3)CC3)=C3C2(C)CC1 LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SODDJRYBVPSGJR-UHFFFAOYSA-N 9-methoxy-1-(4-methylphenyl)-2,3,6,7,12,12b-hexahydro-1h-indolo[2,3-a]quinolizin-4-one Chemical compound C1CC(=O)N2CCC=3C4=CC(OC)=CC=C4NC=3C2C1C1=CC=C(C)C=C1 SODDJRYBVPSGJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FONURDNZCZFYTM-UHFFFAOYSA-N 9-methoxy-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2,3,6,7,12,12b-hexahydro-1h-indolo[2,3-a]quinolizin-4-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1C2C(NC=3C4=CC(OC)=CC=3)=C4CCN2C(=O)CC1 FONURDNZCZFYTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 3
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims description 3
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 claims description 3
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 3
- SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N (E)-4-oxonon-2-enal Chemical compound CCCCCC(=O)\C=C\C=O SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N 0.000 claims description 2
- IDLUSBACXZYFJG-UHFFFAOYSA-N 1,1-diethyl-9-methoxy-2,3,6,7,12,12b-hexahydroindolo[2,3-a]quinolizin-4-one Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(CCN3C(=O)CCC(C43)(CC)CC)=C4NC2=C1 IDLUSBACXZYFJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGYQKSNSNWMJGZ-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-9-methoxy-2,3,6,7,12,12b-hexahydro-1h-indolo[2,3-a]quinolizine-4-thione Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(CCN3C(=S)CCC(C43)CC)=C4NC2=C1 DGYQKSNSNWMJGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PCZGIXOHRSYTLO-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-9-methoxy-3,12-dihydro-2h-indolo[2,3-a]quinolizine-4-thione Chemical compound N1C2=CC=C(OC)C=C2C2=C1C1=C(CC)CCC(=S)N1C=C2 PCZGIXOHRSYTLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAJMLLXFZMEWMI-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-9-methoxy-3,6,7,12-tetrahydro-2h-indolo[2,3-a]quinolizine-4-thione Chemical compound N1C2=CC=C(OC)C=C2C2=C1C1=C(CC)CCC(=S)N1CC2 ZAJMLLXFZMEWMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OTILMDASSITMIX-UHFFFAOYSA-N 9-methoxy-1-phenyl-2,3,6,7,12,12b-hexahydro-1h-indolo[2,3-a]quinolizine-4-thione Chemical compound C1CC(=S)N2CCC=3C4=CC(OC)=CC=C4NC=3C2C1C1=CC=CC=C1 OTILMDASSITMIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BYKMMGKCDGIDKL-UHFFFAOYSA-N 9-methoxy-1-phenyl-3,6,7,12-tetrahydro-2h-indolo[2,3-a]quinolizin-4-one Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC(C=23)=C1CCN3C(=O)CCC=2C1=CC=CC=C1 BYKMMGKCDGIDKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006929 Pictet-Spengler synthesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 claims description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- ZMZTUEGBIFSFIF-KRWDZBQOSA-N ethyl (6s)-1-ethyl-9-methoxy-4-oxo-3,6,7,12-tetrahydro-2h-indolo[2,3-a]quinolizine-6-carboxylate Chemical compound C12=C(CC)CCC(=O)N2[C@H](C(=O)OCC)CC2=C1NC1=CC=C(OC)C=C21 ZMZTUEGBIFSFIF-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- OKTLTGDCVVQURW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminophenyl)-9-methoxy-2,3,6,7,12,12b-hexahydro-1h-indolo[2,3-a]quinolizin-4-one Chemical compound C1CC(=O)N2CCC=3C4=CC(OC)=CC=C4NC=3C2C1C1=CC=C(N)C=C1 OKTLTGDCVVQURW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DDANNPKRFBIOTL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-9-methoxy-3,6,7,12-tetrahydro-2h-indolo[2,3-a]quinolizin-4-one Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC(C=23)=C1CCN3C(=O)CCC=2C1=CC=C(F)C=C1 DDANNPKRFBIOTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FONZCNXTIITBKG-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-9-methoxy-2,3,6,7,12,12b-hexahydro-1h-indolo[2,3-a]quinolizin-4-one Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(CCN3C(=O)CCC(C43)CC)=C4NC2=C1 FONZCNXTIITBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VEMCQTONMXMDHM-UHFFFAOYSA-N 1-hexyl-9-methoxy-3,6,7,12-tetrahydro-2h-indolo[2,3-a]quinolizin-4-one Chemical compound N1C2=CC=C(OC)C=C2C2=C1C1=C(CCCCCC)CCC(=O)N1CC2 VEMCQTONMXMDHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GSLSBSNAZBFEHN-UHFFFAOYSA-N 9-methoxy-1-(4-methoxyphenyl)-3,6,7,12-tetrahydro-2h-indolo[2,3-a]quinolizin-4-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C2C(NC=3C4=CC(OC)=CC=3)=C4CCN2C(=O)CC1 GSLSBSNAZBFEHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HNUALPPJLMYHDK-UHFFFAOYSA-N C[CH]C Chemical compound C[CH]C HNUALPPJLMYHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000019888 Circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000001456 Jet Lag Syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 230000003509 anti-fertility effect Effects 0.000 claims 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 208000033915 jet lag type circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000000978 myorelaxation Effects 0.000 claims 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 29
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 26
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 18
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 18
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 15
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 15
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 13
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 10
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 10
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 9
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 8
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 7
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004986 diarylamino group Chemical group 0.000 description 7
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 6
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 6
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 6
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 6
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 6
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 6
- 101710202061 N-acetyltransferase Proteins 0.000 description 5
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005169 cycloalkylcarbonylamino group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005144 cycloalkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 230000037322 slow-wave sleep Effects 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 4
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005126 aryl alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000005201 cycloalkylcarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 210000004560 pineal gland Anatomy 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 230000037321 sleepiness Effects 0.000 description 3
- JTEJPPKMYBDEMY-UHFFFAOYSA-N 5-methoxytryptamine Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCN)C2=C1 JTEJPPKMYBDEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHKNGDBVCRMQHC-UHFFFAOYSA-N 9-methoxy-1-(4-nitrophenyl)-3,6,7,12-tetrahydro-2h-indolo[2,3-a]quinolizin-4-one Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC(C=23)=C1CCN3C(=O)CCC=2C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 AHKNGDBVCRMQHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- HJZVHUQSQGITAM-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CC[CH]C(N)=O HJZVHUQSQGITAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 2
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N cyanyl Chemical compound N#[C] JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- RERZNCLIYCABFS-UHFFFAOYSA-N harmaline Chemical compound C1CN=C(C)C2=C1C1=CC=C(OC)C=C1N2 RERZNCLIYCABFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- BLNWTAHYTCHDJH-UHFFFAOYSA-O hydroxy(oxo)azanium Chemical group O[NH+]=O BLNWTAHYTCHDJH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- KIHVPIRTWGPOKL-UHFFFAOYSA-N n-[2-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)ethyl]butanamide Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(CCNC(=O)CCC)=CNC2=C1 KIHVPIRTWGPOKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036385 rapid eye movement (rem) sleep Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004620 sleep latency Effects 0.000 description 2
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 2
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical class N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVRSIFAEUCUJPK-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)hydrazine Chemical compound COC1=CC=C(NN)C=C1 PVRSIFAEUCUJPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- RGJKJXYTDNJQKT-UHFFFAOYSA-N 1,10-diethyl-9-methoxy-3,6,7,12-tetrahydro-2h-indolo[2,3-a]quinolizin-4-one Chemical compound N1C2=CC(CC)=C(OC)C=C2C2=C1C1=C(CC)CCC(=O)N1CC2 RGJKJXYTDNJQKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSIQNHXQSRQESI-UHFFFAOYSA-N 11-ethyl-3-methoxy-5,6,9,10-tetrahydronaphtho[2,1-a]quinolizin-8-one Chemical compound C1=CC2=CC=C(OC)C=C2C2=C1C1=C(CC)CCC(=O)N1CC2 OSIQNHXQSRQESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHLPHUHZBFAHCR-UHFFFAOYSA-N 11-ethyl-3-methoxy-5,6,9,10-tetrahydronaphtho[2,1-a]quinolizine-8-thione Chemical compound C1=CC2=CC=C(OC)C=C2C2=C1C1=C(CC)CCC(=S)N1CC2 QHLPHUHZBFAHCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVTQSQDRIMZRMF-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-11-phenyl-5,6,9,10-tetrahydronaphtho[2,1-a]quinolizin-8-one Chemical compound C1CC(=O)N2CCC=3C4=CC(OC)=CC=C4C=CC=3C2=C1C1=CC=CC=C1 GVTQSQDRIMZRMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKNLETXQNBOAOZ-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-11-phenyl-5,6,9,10-tetrahydronaphtho[2,1-a]quinolizine-8-thione Chemical compound C1CC(=S)N2CCC=3C4=CC(OC)=CC=C4C=CC=3C2=C1C1=CC=CC=C1 NKNLETXQNBOAOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNXSQWNZYLLXDA-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanamide Chemical compound [CH2]C(C)CC(N)=O SNXSQWNZYLLXDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTYXKFHKVREUMR-UHFFFAOYSA-N 4,9-dihydro-3h-pyrido[3,4-b]indole Chemical class N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=NCC2 NTYXKFHKVREUMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNAGWSKMCITODC-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(7-hydroxyheptoxy)phenyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(OCCCCCCCO)=CC=C1C1=CC=C(C#N)C=C1 VNAGWSKMCITODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002471 4H-quinolizinyl group Chemical class C=1(C=CCN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 229940097276 5-methoxytryptamine Drugs 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAYFZNLBFRGQJN-UHFFFAOYSA-N 9-methoxy-1-(4-methylphenyl)-3,6,7,12-tetrahydro-2h-indolo[2,3-a]quinolizin-4-one Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC(C=23)=C1CCN3C(=O)CCC=2C1=CC=C(C)C=C1 XAYFZNLBFRGQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 208000001573 Cataplexy Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 238000006641 Fischer synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005001 aminoaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000005128 aryl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- HMBHRMFLDKKSCT-UHFFFAOYSA-N chembl338115 Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC2=C1CCN=C2C HMBHRMFLDKKSCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002060 circadian Effects 0.000 description 1
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 125000005170 cycloalkyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- UEWPOAUUMRKKAH-HNNXBMFYSA-N ethyl (2s)-2-amino-3-(1-butanoyl-5-methoxyindol-3-yl)propanoate Chemical compound COC1=CC=C2N(C(=O)CCC)C=C(C[C@H](N)C(=O)OCC)C2=C1 UEWPOAUUMRKKAH-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- HPNXVRSHSPWXKO-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[2-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)ethylamino]-3-oxopropanoate Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(CCNC(=O)CC(=O)OCC)=CNC2=C1 HPNXVRSHSPWXKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HASJWDPFBRPJNC-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[(4-ethoxycarbonylanilino)methylamino]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1NCNC1=CC=C(C(=O)OCC)C=C1 HASJWDPFBRPJNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOOOYFXZRURNQR-UHFFFAOYSA-N ethyl 9-methoxy-4-oxo-2,3,6,7,12,12b-hexahydro-1h-indolo[2,3-a]quinolizine-1-carboxylate Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(CCN3C(=O)CCC(C43)C(=O)OCC)=C4NC2=C1 YOOOYFXZRURNQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003400 hallucinatory effect Effects 0.000 description 1
- 125000004993 haloalkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003106 haloaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000012447 hatching Effects 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001165 modafinil Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- SUDWKCFOUYLIBM-UHFFFAOYSA-N n-(4,4-diethoxybutyl)butanamide Chemical compound CCCC(=O)NCCCC(OCC)OCC SUDWKCFOUYLIBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKEASSBALFKZEU-UHFFFAOYSA-N n-[2-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)ethyl]-2-(4-methoxyphenyl)acetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)NCCC1=CNC2=CC=C(OC)C=C12 LKEASSBALFKZEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUSLQYSJAVHCLS-UHFFFAOYSA-N n-[2-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)ethyl]-2-(4-methylphenyl)acetamide Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC=C1CCNC(=O)CC1=CC=C(C)C=C1 VUSLQYSJAVHCLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMDQDKPDWJZCKM-UHFFFAOYSA-N n-[2-(7-methoxynaphthalen-1-yl)ethyl]-2-phenylacetamide Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2C=CC=C1CCNC(=O)CC1=CC=CC=C1 MMDQDKPDWJZCKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000004237 neck muscle Anatomy 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004999 nitroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- UBAOFCNBCAZEBL-UHFFFAOYSA-N octanamide Chemical compound CCCCCCCC(N)=O.CCCCCCCC(N)=O UBAOFCNBCAZEBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- 150000004031 phenylhydrazines Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- UDJFFSGCRRMVFH-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CN=C21 UDJFFSGCRRMVFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFVCKPOKLSSKMM-UHFFFAOYSA-N quinolizine-4-thione Chemical compound C1=CC=CN2C(=S)C=CC=C21 GFVCKPOKLSSKMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004461 rapid eye movement Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000004599 slow eye movement Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår nye beta-karbolin derivater, en fremgangsmåte for deres fremstilling og medisinske produkter som inneholder derivatene.
Melatonin, N-acetyl-5-metoxytryptamin er et hormon fra den pineale kjertel (furukonglekjertel), som ble isolert av Lemer & al. (J. Am. Chem. Sos., 80, 1958, 2587), og som har vært utgangspunkt for en rekke undersøkelser med hensyn til dets cirkadianske aktivitet, på søvnrytmen, på dets effekt på produksjonen av testosteron, for dets aktivitet på hypotalamus og i forskjellige psykiatriske lidelser.
Det har således vært foreslått å anvende melatonin og dens analoger, spesielt for behandling av depresjon og psykiatriske lidelser, da spesielt stress, angst, depresjon, søvnløshet, schizofreni, psykoser og epilepsi, og dessuten for behandlingen av søvnforstyrrelser som er forbundet med såkalt »jet-lag», neurodegenererende sykdommer i det sentrale nervesystemet, for eksempel Parkinsons sykdom eller Alzheimers sykdom, for behandlingen av kreft eller alternativt som et befruktningshemmende middel eller som et smertestillende middel.
Den direkte bruken av melatonin in vivo har imidlertid ikke vist seg å være særlig tilfredsstillende, noe som dels skyldes at den første passasjen gjennom leveren ekstraherer mer enn 90% av det aktive prinsippet, og at melatoninets hypnotiske aktivitet ikke fullt ut er påvist.
Forskjellige melatonin analoger har blitt beskrevet, og viser to synteseveier som enten angår melatonin substituenter (WO-A-89/01472, US-A5 283 343, US-A-5 093 352 eller WO-A-93/11761) eller til den aromatiske ringen ved å erstatte indolyl gruppen med en naftyl gruppe (FR-A-2 658 818, FR-A-2 689 124).
Vi har nå påvist at melatonin ikke viser noen hypnotisk aktivitet, men er bioforløperen til acetylerte metabolitter som induserer søvn.
Det er derfor en hensikt å tilveiebringe nye fremgangsmåter til fremstilling av beta-karbolin derivater. Denne hensikt er oppnådd med foreliggende oppfinnelse kjennetegnet ved det som fremgår av de vedlagte krav.
Den foreliggende patentsøknad foreslår en ny vei for utvikling av nye karbol i nderi vater som er analoge til de endogene acetylerte metabolittene til melatonin.
Foreliggende oppfinnelse angår således enkelte nye karbolinderivater omfattet generelle formel 1 (I' og I"): Hvor X representerer et divalent radikal med formelen
Rh R2, R3 R4 representerer uavhengig av hverandre et hydrogenatom, et hydroksyradikal, et lavere alkyl, et lavere sykloalkyl, et lavere alkoksy, aryloksy, lavere aralkyloksy, halogen eller nitroradikal, eller en umettet alifatisk kjede, formyl, lavere alkylkarbonyl, lavere alkylkarbonyloksy, halogen(lavere)alkylkarbonyl, halogen(lavere)alkylkarbonyloksy, halogen(lavere)alkyl, halogen(lavere)alkyloksy, lavere alkoksykarbonylkarboksyl, eventuelt subsituert karboksamid, og hvor to tilstøtende radikale R|, R2, R3 eller R4 kan til sammen danne en 2,3-dihydropyranylgruppe som eventuelt kan bære en oksy gruppe,.R|, R2, R3 og R4 representerer også uavhengig av hverandre, et perhalogen(lavere)alkyl, aryl, aralkyl, lavere sykloalkosy, polyhalogenalkoksy, et tiol radikal, lavere alkyltio, lavere sykloalkyltio, mono eller polyhalogenalkyltio, aryltio, aralkyltio, aromat, et lavere alkyl-karbonyloksy, arylkarbonyloksy, aralkylkarbonyloksy, lavere dialkylaminoalkyl, aminoalkyl, lavere alkylaminoalkyl, arylaminoalkyl, diarylaminoalkyl, arylalkylaminoalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino, aralkylamino, diaralkylamino, formamid, et lavere alkylkarobnylamino, et lavere sykloalkylkarbonylamino, halogen(lavere)alkylkarbonylamino, polyhalogen(lavere)alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, lavere aralkylkarbonylamino, et lavere sykloalkylkarbonyl, polyhalogen(lavere)alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, lavere sykloalkoksykarbonyl, halogenkoksykarbonyl, arylkyloksykarbonyl, et lavere alkyl sulfonyl, et lavere sykloalkylsulfonyl, halogen(lavere)alkylsulfonyl, perhalogen(lavere) alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aralkyl sulfonyl, cyano radikal.
R$ representerer et hydrogenatom med et lavere alkyl, sykloalkyl, aryl, lavere aralkyl, lavere alkoksy, et lavere alkylkarbonyl, halogen(lavere)alkylkarbonyl, lavere alkyloksykarbonyl, amino, alkylamino, dialkylamino, alkyl aryl am i no,
diarylamino, halogen(lavere)alkylsulfonyl, alkylsulfonyl eller arylsulfonyl radikal.
Rs representerer også et halogen(lavere)alkyi, perhalogen(lavere)alkyl, et hydroksy radikal, lavere sykloalkoksy, aryloksy, aralkyloksy, et tiol radikal, lavere alkyltio, lavere sykloalkyltio, aryltio, aralkyltio, dialkylaminoalkyl, arylamino, aralkylamino, diaralkylamino, eventuelt substituert karboksamid, formamid, formyl, et lavere sykloalkylkarbonyl, perhalogen(lavere)alkylkarbonyl,
■ halogenalkoksykarvonyl, aryloksykarbonyl, aralkyloksykarbonyl, et lavere sykoalkylsulfonyl, perhalogen(lavere)alkylsufonyl, aralkyl su fonyl, cyano radikal.
R$, R7, R9, Rio, Rn Ri3> Ru og Ris representerer uavhengig av hverandre et hyrogenatom, en lavere alkyl, en lavere sykloalkyl, halogen(lavere)alkyl, perhalogen(lavere)alkyl,.aryl, aralkyl, lavere alkoksy, lavere sykloalkoksy, mono eller polyhalogenalkoksy, aryloksy, aralkyloksy, hydroksyalkyl, alkyloksyalkyl, lavere alkyltio, lavere sykloalkyltio, mono eller polyhalogenalkyltio, aryltio, aralkyltio, format, lavere alkylkarbonyloksy, et lavere sykloalkylkarbonyloksy, halogen(lavere)alkylkarbonyloksy, arylkarbonyloksy, aralkylkarbonyloksy, dialkylaminoalkyl, dialkylamino, diarylamino, diaralkylamino, fortrinnsvis erstattet karboksamid, formamid, et lavere alkylkarbonylamino, et lavere sykloalkylkarbonylamino, halogen(lavere)alkylkarbonylamino, perhalogen(lavere)alkylkarbonylamino, lavere arylkarbonylamino, lavere aralkylkarbonylamino, formyl, et lavere alkylkarbonyl, et lavere sykloalkylkarbonyl, halogen(lavere)alkylkarbonyl, perhalogen(lavere)alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, karboksyl, lavere alkoksykarbonyl, lavere, sykloalkoksykarbonyl, halogenalkoksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkylokdsykarbonylo, et lavere alkylsulfonyl, et lavere sykloalkylsulfonyl, halogen(lavere)alkylsulfonyl, perhalogen(lavere)alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aralkylsulfonyl, halogen, cyano eller nitro radikal.
Rg representerer et lavere alkyl, et lavere sykloalkyl, hydroksyalkyl, alkyloksyalkyl, halogen(lavere)alkyl, perhaolgen(lavere)alkyl, aryl, laverealkylaryl, halogenaryl, laverealkoksyaryl, nitroaryl, aminoaryl, di(lavere)alkylaminoaryl, pyridyl, aralkyl, lavere alkoksy, lavere sykloalkoksy, mono eller polyhalogenalkoksy, aryloksy, aralkyloksy, lavere alkyltio, lavere sykloalkyltio, mono eller polyhalogenalkyltio, aryltio, aralkyltio, lavere alkylkarbonyloksy, et lavee sykloalkylkarbonyloksy, halogen(lavere)alkylkarbonyloksy, arylkarbonyloksy, aralkylkarbpnyloksy, dialkylaminoalkyl, dialkylamino, diarylamino, diaralkylamino, eventuelt erstattet karboksamid, formamid, et lavere alkylkarbonylamino, et lavere sykloalkylkarbonylamino, halogen(lavere)alkylkarbonylamino, polyhalogen(lavere)alkylkarbonylamino, arylkarbonyl amino, lavere aralkylkarbonylamino, formyl, et lavere alkylkarbonyl, et lavere sykloalkylkarbonyl, halogen(lavere)alkylkarbonyl, perhalogen(lavere)alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, karboksyl, lavere . alkoksykarbonyl, lavere sykloalkoksykarbonyl, haolgenalkoksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkyløksykarbonyl, et lavere alkylsulfonyl, et lavere sykloalkylsulfonyl, halogen(lavere)alkylsufonyl, perhalogen(lavere)alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aralkylsulfonyl, halogen, cyano eller nitro radikal.
Re, R7, R«5 R9, Rio, R12, R13 og R15 representerer, men ikke samtidig R& og R15, R9 og Rio, R12 og R13 et hydroksylradikal, et tiolradikal, amino, alkylamino, arylamino, aralkylamino, alkoksy, lavere sykloalkoksy, mono eller polyhalogenalkoksy, aryloksy, aralkyloksy, lavre alkyltio, lavere sykloalkyltio, mono elle rpolyhalogenalkyltio, aryltio, aralkyltio, alkylamino, arylamino.
Videre kan
også representere en kabonylgruppe C=0, en tiokarbonylgruppe C=S, et radikal C=N-Rie eller et radikal
Ru representerer et oksygenatom eller et svovelatom.
R16 representerer et hydrogenatom, et lavere alkyl, et lavere sykloalkyl, aryl, aralkyl, et hydroksyradikal, lavere alkoksy, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino, aralkylamino, alkylkarbonylamino. arylkarbonylamino.
Rn og Rig representerer, uavhengig av hverandre, et hydrogenatom, et lavere alkyl, et lavere sykloalkyl, aryl, aralkyl, lavere alkoksy, lavere sykloalkoksy, aryloksy, aralkyloksy, lavere alkyltio, aryltio, aralkyltio, lavere alkylkarbonyloksy, lavere sykloalkylkarbonyloksy, arylkarbonyloksy, aralkylkarbonyloksy, dialkylamino, arylalkylamino, diarylamino, eventuelt substituert karboksamid, formamid, lavere alkylkarbonylamino, lavere sykloalkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, formyl, lavere alkylkarbonyl, lavere sykloalkylkarbon yl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, karboksyl, lavere alkoksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkyloksykarbonyl, lavere alkylsulfonyl, arylsulfonyl.
Det er mulig for R1-R2, R2-R3! og R3-R4 å danne en del av en annen aromatisk eller ikke-aromatiskring, med eller uten et heteroatom, og som eventuelt kan bære en karbonyl eller tiokarbonylgruppe.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan inneholde et til tre asymmetriske sentre, og slike forbindelser vil kunne eksistere som optiske isomerer (enantiomerer).
Foreliggende oppfinnelse angår racemiske blandinger av slike forbindelser, deres ,rene enantiomerer eller blandinger i alle mengdeforhold, foruten deres terapeutiske akseptable salter.
Mer spesielt kan karbonatomet som bærer R8-gruppen være et asymmetrisk sentrum, og foreliggende oppfinnelse innbefatter alle slike enantiomerer og blandinger.
Med begrepene lavere alkyl, lavere alkoksy eller perhalogen(lavere)alkyl forstås generelt radikaler hvor alkylresten inneholder fra et til seks karbonatomer.
Disse er fortrinnsvis lineære eller grenete C1-C4 alkylgrupper valgt mer spesielt fra metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl og t-butyl grupper. Med uttrykket umettet alifatisk kjede forestås fortrinnsvis en umettet C2-C6 hydrokarbonkjede.
Begrepet aryl betegner generelt aromatiske og heteroaromatiske grupper, og da spesielt arylgrupper valgt fra fenyl, tienyl, furanyl, pyridyl og naftylgrupper.. Arylradikalene kan også være substituert med en eller flere grupper valgt spesielt fra et hydrogenatom, et lavere alkyl, et lavere sykloalkyl, halogen(lavere)alkyI, perhalogen(lavere)alkyl, aryl, aralkyl, et hydroksyradikal, lavere alkoksy, lavere sykloalkoksy, mono eller polyhalogenalkoksy, aryloksy, aralkylaoksy, et tiolradikal, lavere alkyltio, lavere sykloalkyltio, mono eller polyhalogenalkyltio, aryltio, aralkyltio, format, lavere alkylkarbonyloksy, et lavere sykloalkylkarbonyloksy, halogen(lavere)alkylkarbonyloksy, arylkarbonyloksy, aralkylkarbonyloksy, dialkylaminalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino, aralkylamino, diaralkylamino, eventuelt substituert karboksamid, formamid, et lavere alkylkarbonylamino, et lavere sykloalkylkarbonylamino, halogen(lavere)alkylkarbonylamino, perhalogen(lavere)alkylkarbonylamino, lavere arylkarbonylamino, lavere aralkylkarbonyl amino, formyl, et lavere alkylkarbonyl, et lavere sykloalkylkarbonyl, halogen(lavere)alkylkarbonyl, perhalogen(lavere)alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, karboksyl, lavere alkoksykarboriyl, lavere sykloalkoksykarbonyl, halogenkoksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkyloksykarbonyl, et lavere akylsulfonyl, et lavere sykloalkylsulfonyl, halogen(lavere)alkylsulfonyl, perhalogen(lavere)alkylsulfonyl,. arylsulfonyl, aralkylsulfonyl, halogen, cyano eller nitroradikaler.
Uttrykket lavere aralkyl refererer seg til kombinasjonen av lavere alkyl og en arylgruppe som definert ovenfor. En slik gruppe vil fortrinnsvis være benzylradikalet, som eventuelt kan være substituert.
Halogenradikalene blir fortrinnsvis valgt fra fluor, klor, brom og jod atomer.
Perhalogenradikalene er fortrinnsvis perfluor radikaler.
Når R1-R2, R2-R3 og R3-R4 danner en del av en annen aromatisk ring, med eller uten et heteroatom, så er dette fortrinnsvis en annen benzenring, som eventuelt er substituert, eller en pyridylring som eventuelt er substituert.
Når Ri:R2, R2-R3 og R3-R4 danner en del av en annen ikke-aromatisk ring, så danner de fortrinnsvis et di val ent radikal med formelen -0-(CH2)m-, hvor m er 2 eller 3, og som eventuelt er substituert, eller et divalent radikal med formelen
(CH2)p-0-, hvor p er 1 eller 2 og som eventuelt er substituert. Når derivatene består av minst et asymmetrisk karbonatom, så angår oppfinnelsen de tilsvarende kjemiske blandinger så vel som de rene enantiomerene eller blandinger i alle typer mengdeforhold.
De terapeutisk akseptable saltene av derivatene ifølge foreliggende oppfinnelse er de vanlige kjente organiske og uorganiske salter innen den farmasøytiske industri, da spesielt hydrokloridene, tosylatene, mesylatene og sitratene, så vel som solvater sånn som hydratene eller hemihydratene av forbindelsene med den generelle formel
I.
Ved sammenligning av de derivater som er beskrevet i WO 96/08490, så er derivatene ifølge foreliggende oppfinnelse karakterisert ved at de inneholder en R8 gruppe som er forskjellig fra et hydrogenatom, og dette øker dramatisk forbindelsenes stabilitet i mavesekkens sure miljø og tillater en oral administrering. Uten å være bundet til en eller flere teorier, så har en nå funnet at den gruppe som nå er ansvarlig for den hypnotiske aktiviteten i de foreliggende forbindelser, er en-amidet eller dihydroen-amid gruppen. Dette en-amidet eller dihydroen-amidgruppen er gruppen bestående av Ca-N-Cb i formel I.
Derivater ifølge foreliggende oppfinnelse som er av spesiell interesser er de hvor:
Ri i representerer et oksygenatom eller et svovelatom,
R2 er et hydroksy eller lavere alkoksyradikal, fortrinnsvis er R2 et metoksyradikal.
Rj4 er et hydrogenatom eller (Ci-Ce) alkyl-eller (Cj-Ce) alkoksy-karbonylgruppe.
Foreliggende oppfinnelse angår spesielt derivatene med den generelle formel Ia (Ia' og la")-:
hvor
R2 er (C|-Ce) alkoksyradikal og fortrinnsvis et metoksy radikal,
Rj er et hydrogenatom eller et (Ci-Ce) alkylradikal, fortrinnsvis et metylradikal,
R8 er et (Ci-Ce) alkylradikal, (Cj-Ce) alkyloksykarbonyl, en fenylgruppe, eventuelt subsituert med alkyl, halogen, nitro, di (Ci-Ce) alkylamino, en (Ci-Ce) alkyloksygruppe, eller en aminogruppe, C1-C6 alkoksykarbonyl eller en pyridyl gruppe,
X er fortrinnsvis et divalent radikal med formelen
Rn er et oksygenatom eller et svovelatom,
Ru og R15 er uavhengige av hverandre, et hydrogenatom, (Cj-Ce) alkyl, eller (Ci-Ce) alkoksykarbonyl.
Foreliggende oppfinnelse angår også fremgangsmåten for fremstilling av derivatene med den generelle formel I som definert ovenfor.
Dette gjelder spesielt derivatene i den generelle formel Ib.
Hvor R2, R3, Rg, Rh og * er som definert ovenfor. ;Derivatet med formel lb kan fremstilles direkte ved å reagere oppfinnelsen med den generelle formel Ila. ;Hvor R2, R3, Rg, R]4 og x er som definert ovenfor, med en karboksylsyre (for eksempel akrylsyre) i nærvær eller fravær av difenylfosforazid eller med akryl oni tri 1. ;For å fremstille derivatene med den generelle formel Ila, så utføres det en Bischler-Napieralski reaksjon med å reagere forbindelser med den generelle formel Illa. Hvor R.2, R3, Rg, Ru og x er som definert ovenfor, med fosforpentoksid (P2O5) eller med fosforoksyklorid (POCI3) i et egnet løsemiddel, for eksempel toluen, xylen eller diklormetan. ;Disse derivatene Ila kan også fremstilles ved en permanganoksidasjon av derivatene med den generelle formel Hb. ;Hvor R2, R3, Rg og Ru er definert ovenfor. ;For å fremstille derivatene med den generelle formel Ilb, så utføres det en Pictet-Spengler reaksjon ved å reagere derivatene med den generelle formel Illb. ;Hvor R2, R3, R]4 og x er som definert ovenfor, med forbindelser med formelen Rg-CH2-CHO eller deres kjemiske ekvivalenter f.eks. et ketal, en enoleter, en enolester eller et nitril med formelen Rg-CH2-CN, under reduserende betingelser, R8 er som definert ovenfor. ;Derivatene med formelen Illa kan fremstilles ved å utføre en acylering ved hjelp av et asyleringsmiddel (syreklorid, syreanhydrid eller ester) på derviatene med formelen Illb hvor R2, R3, Ru og x er som definert ovenfor. ;Ggså når X=NRj, så kan derivatene med formelen Illa fremstilles ved en Fischer reaksjon med et passende substituert fenylhydrazin med den generelle formel V, og det egnede aldehydet eller maskert aldehyd så som ketal med den generelle formel ;V. ;;Hvor R.2, R3, Rg, R]4 er som definert ovenfor. ;R5 representerer et hydrogenradikal eller et lavere alkylradikal. ;Mer spesielt for derivatene med den generelle formel Ic ;;Hvor R2, R3, R8, Ru og x er som definert ovenfor, så kan disse fremstilles direkte ved en katalytisk reduksjon med hydrogen ved hjelp av palladium på karbon av en forbindelse av den generelle formel Ib. ;I forbindelse med de spesielle derivatene med formel Id ;;Hvor R2j R3, R8, R14 og x er som definert ovenfor, så kan disse fremstilles direkte ved en reaksjon med en Lawesson's reagens eller ved hjelp av P2S4 på forbindelser med formel Ib. ;For de spesielle derivatene med formel le ;;Hvor R2, R3, Rg, Rm og x er som definert ovenfor, så kan disse fremstilles direkte ved en reaksjon med Lawesson's reagens eller ved P2S4 på forbindelsen med den generelle formelen Ic. ;I forbindelse med de spesielle derivatene med formel If ;;Hvor R2, R3, Rg, Ri 1, R14 og x er som definert ovenfor, så kan disse fremstilles direkte ved hjelp av et oksydasjonsmiddel (for eksempel O2 i alkalisk medium) på forbindelsen med formel Ib eller Id. ;Derivatene med formel la hvor Rg og Rjj er identiske kan fremstilles ved å utføre en reaksjon mellom derivatene med formel Illb. ■ ;;Og forbindelsene med formel EtO-CO-C(Rg) (R|5)-COH eller deres kjemiske ekvivalenter, ved reduserende betingelser. ;Derivatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan brukes som medisinske produkter for behandling av sykdommer som er forbundet med lidelser som står i forbindelse med melatoninaktivitet. Derivatene ifølge foreliggende oppfinnelse har myoavslappende egenskaper slik at de også kan brukes for behandlingen av depresjon og psykiatriske lidelser, da spesielt stress, angst, depresjon, søvnløshet, schizofreni, psykose og epilepsi, men også for behandlingen av søvnlidelser forbundet med reiser (»jet-lag»), neurodegenererende sykdommer i det sentrale nervesystemet, sånn som Parkinsons sykdom eller Altzheimers sykdom, eller for behandling av kreft eller alternativ av som et befruktningshemmende middel eller som et smertestillende middel. De har alle hypnotiske og sedative effekter. ;STABILITET I SURT MEDIUM OG FARMAKOLOGISK AKTIVITET ;Stabilitet i surt medium og oral biotilgjengelighet i Beagle hunder ;For å undersøke virkningen av R8-gruppen på stabiliteten av syklus A, ble det utført en sammenligning mellom forbindelsene EKSEMPEL A og EKSEMPEL B ;(Rs = et hydrogenatom) og forbindelsene fra eksemplene 1, 4, 8 og 11, og hvor 30 mM av hver av disse forbindelsene ble løst i 5 ml ved pH=l eller pH=2 eller pH=3 eller pH=7 (referanse) buffer. Løsningen ble rørt i 15 minutter ved 37°C. Deretter ble det utført målinger av de mengdene av forbindelsene som ikke var hydrolysert, og dette ble utført ved hjelp av høytrykksvaeske kromatografi. ;;Resultatet i tabell 1 er angitt som prosentmengde av forbindelsene som ble hydrolysert. Som påvist i tabellen så ble forbindelsene fra EKSEMPEL A og B totalt hydrolyset mellom pH=l og pH=3. ;Forbindelsene I, 4, 7, 8 og 11 er ganske stabile fra pH=2 ettersom mindre enn 27% av disse forbindelsene ble hydrolysert ved en pH som er lik eller lavere enn ved pH=2. ;Som konklusjon kan en angi at forbindelser hvor Rg-gruppen (i den generelle formel 1) er forskjellig fra et hydrogenatom, ikke underkastes total hydrolyse av syklus A. Stabiliteten i surt mavesekk miljø for forbindelsene fra eksempel 1, 4 og 8 gjør at disse kan administreres oralt. Farmakokinetiske undersøkelser av disse forbindelsene (tabell 1) er blitt utført i Beagle hunder, og forbindelsene 1, 4 og 8 viste absolutt biotilgjengelighet ved oral administrering i forhold til intravenøs administrering og denne tilgjengeligheten var større enn 35% (forbindelse 1) 20% ;(forbindelse 4) og lik 100% (forbindelse 8). Ettersom forbindelsen fra eksempel A og eksempel B har en absolutt biotilgjenglighet som er lavere enn 1% (Eksempel A) og 5% (Eksempel B). ;Forbindelse nr. 1 (se tabell II) så vel som forbindelsene 4 og 7 (se tabell III) viser signifikant hypnotisk effekt i Beagle hunder når forbindelsene ble gitt oralt. ;HYPNOTISK AKTIVITET I BEAGLE HUNDER: EFFEKT PÅ VÅKENHET/SØVNTILSTANDER I BEAGLE HUNDER ;Beagle hunder ble holdt i metallbur forbundet med en 2 Schwartzer ED 24 polygraf som var utstyrt med Brainlab programvare gjennom en bøylekabel. ;Prøve og kontrollproduktene ble administrert via den orale eller intravenøse vei ved hjelp av mavesekkrør. Det ble utført målinger i tidsrom på 30 sekunder for aktiv våkenhet, sløvhet, langsom bølgesøvn (lett søvn + dyp søvn) og REM søvn. Disse kriteria ble utført som beskrevet av Shelton et al. (i Shelton J., Nishino S. Vaugt J:, Dement W.C. og Mignot E. Comparative effects of modafinil and amphetamine on daytime sleepiness and cataplexy of narcoleptic dogs. Sleep 19(1); 29-38, 1996.), basert på frekvens og empletydemønstrene for EEG hjernebarksporing (fronto-frontal), EMG (øvre nakkemuskel) og EOG (bilateralt). Adferden ble også kontinuerlig observert for hver periode på 120 minutter. En akklimatisering før forsøkene var 5 døgn, og for å etterligne det stress som kunne forårsakes av mavesekkrøret, ble en blanding vann/PEG (50/50; V/V) administrert oralt sammen med intravenøse boluser. ;Våkenhet: dette innbefatter alle episoder med lav spenning blandet med frekvenssporing hvor EMG ikke var inhibert. I våkenhetstilstanden står hundene, de sitter eller ligger ned og øynene er åpne. ;Søvnighet: tilstanden ble angitt når hundene ligger rolig med øynene lukket (50% eller mer pr. et tidsrom) og hjernebarkens EEG viser spor av relativt lange bølger (4-7 Hz) uten utvikling av søvnspindler. Sykrone bølger ved 4-7 Hz og 50-100 myV opptrer på en bakgrunn av lagspennings-hurtigbølgeaktivitet. ;EMG er moderat nedsatt sammenlignet med våken tilstand. ;Lett dyp søvn - langsombølgesøvn (SWS) (lett søvn + dyp søvn): hjørnetennene er avslappet med nedadrettet stilling. EEG mønstrene er av høyere amplityde enn i det foregående trinn og søvnspindelen (10-14 Hz) og/eller kompleksene må være tilstede i lett søvn, mens EOG viser langsom øyebevegelse eller ingen bevegelse. Dyp søvn noteres når langsomme deltabølger (<4 Hz) utgjør mer enn 20% av et tidsrom eller mer under dyp søvn. ;REM: rask øyebevegelsessøvn blir angitt når hundene legger seg ned, øynene er lukket med periodevis raske muskelkramper. En lavspennings med blandet frekvens EEG sporing kan observeres sammen med raske øyebevegelser og et fall i EMG aktivitet. ;Gjenoppvåkning og varighet av søvnighet/søvntilstander hos Beagle hundene ble målt etter oral (og intravenøs administrering av forbindelsen fra Eksempel 1) administreringer av placebo (væske = 10 ml blanding av etanol/PEG 400/vann; 10/40/50 i V/V/V) og for forbindelsene fra eksempel 1, 4 og 7. ;Resultatene er angitt i tabellene II og III som Varigheter og Latenser for hvert trinn. ;Forbindelsene fov eksempel 1} 4 og 7 viser sterk hypnotisk aktivitet og induserer en søvn som er karakterisert ved en høy proporsjon av langsom bølgesøvn. Når det gjelder varighet og latens med hensyn til våkenhet, søvnighet og SWS tilstander, så induserer disse tre forbindelsene en signifikant hypnotisk effekt. ;TABELL II: Søvntilstander og søvnlatenser i en 20 minutters observasjonsperiode fulgt av eksempel 1 (prøve), og væske alene (Placebo: 10 ml etanol/PEG/vann; 10/40/50; V/V/V) administreringer via den orale eller den intravenøse vei ;Tabell III: Søvntilstandér og søvnlatenser i en 120 minutters observasjonsperiode, etter administrering av forbindelsen for eksempel 4 (prøve) og forbindelse eksempel 7 (prøve) og væske alene (Placebo : 10 ml etanol/PEG/vann; 10/40/50; V/V/V) via den orale vei. ;HYPNOTISKE OG SEDATIVE EFFEKTER I KYLLINGER ;De hypnotiske og sedative effektene av derivatene ifølge foreliggende oppfinnelse, fremstilt som beskrevet ovenfor (prøveresultatene er gitt i tabell IV nedenfor) ble sammenlignet med tilsvarende effekter for tre referanseprodukter, dvs. diazepam, pentobarbitalnatrium og melatonin, så vel som med 2 psykostimulerende forbindelser med hallusinogene egenskaper: 10-metoksyharmalan og harmalin, som er 3,4-dihydro-beta-karboliner, i 10 til 14 dager gamle kyllinger av rase nr. JA657. Dyrene ble underkastet to alternerende programmer med hensyn til belysning, bestående av 12 timers mørke (fra 20.00 til 08.00) og 12 timers lys (fra 08.00 til 20.00). Romtemperaturen var 25 grader C under den første uken av kyllingenes liv, og deretter 22 grader C og utover. Under dagen ble lyset tilveiebragt ved hjelp av en halogenlampe (30 W) plassert 30 cm over gulvet i kyllingburet. Under prøvene var vekten av kyllingene mellom 85 og 120 g. Prøvene ble utført mellom 14.00 og 15.00. Kyllingene ble delt i grupper på 3 innenfor identisk bur på 30 X 50 X 30 cm. Prøveproduktene ble administrert intramuskulært (IM) i den store lårmuskelen, som en løsning i 25/50/25 (V/V/V) etanol/PEG 400/vannblanding, i en mengde på 0,2 ml løsning pr. 100 g kroppsvekt. De doser som ble administrert for prøveproduktene (de nye forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og referanseforbindelsene) varierte fra 0,25 mmol til 2 mmol pr. 100 g kroppsvekt. Placeboproduktene tilsvarte 0,2 ml av nevnte 25/50/25 (V/V/V) etanol/PEG 400/vannblandingen. ;Løsningene av prøveproduktene i nevnte 25/50/25 (V/V/V) etanol/PEG 400/vannblanding ble fremstilt når de skulle brukes ved en suksessiv fortynning fra en lagerløsning, fremstilt fra 2,5 til 20 mmol av et nøyaktig oppveid produkt, som deretter suksessivt ble tilsatt 0,25 ml ren etanol og deretter 1 ml PEG 400, ble så rørt ved hjelp av ultralyd og så justert opp til 2 ml med 0,5 destillert vann for fremstilling av et injiserbart preparat. Tabell IV gir resultatene etter en IM administrering av doser mellom 0,25 og 2 mmol av prøveproduktene løst i 0,2 ml av etanol/PEG 400/destillert vannblåndingen (25/50/25:V/V/V), pr. 100 g kroppsvekt. For hver kylling ble det injiserte volumet justert som en funksjon av den virkelige kroppsvekten til 0,2 ml pr 100 g kroppsvekt. ;De observerte parametrene var den lokomotoriske aktiviteten og bevisthetstilstanden hos kyllingene i 2 timer, og dette tilsvarer 6 teoretiske oppvåkninger/søvnsykluser for en kylling av denne alder. Disse ble registrert ved hjelp av et videokamera i 90 minutter, og hvor de første 30 minuttene ble tatt som en tilpasningstid for forsøket. ;De hypnotiske og sedative effektene av prøveproduktene på døgnrytmen for 10 til 14 dager gamle kyllinger som var underkastet et program med permanent belysning fra klekking og i 48 timer, og deretter et alternerende program med 12 timers dagslys (08.00 til 20.00) og 12 timers mørke (20.00 til 08.00), opp til den dato da prøven ble foretatt, er gitt i tabell 1 nedenfor. Prøvene ble utført mellom kl. 14.00 og 15.00. ;For hvert prøveprodukt ble det utført flere serie målinger på grupper på 3 dyr, og hver verdi som er angitt er et middel for hver gruppe bestående av 3 kyllinger. Når antallet grupper er større enn eller lik 2, så er de angitte tall den observerte midlere grenseverdi. ;Nøkkel: ;NA: ikke anvendbar da dyrene forble beviste under hele observasjonsperioden; ;FAT: innsovningstid som er lik det tidsrom som er nødvendig for å gå fra en tilstand av aktiv bevissthet til en ikke-bevi sst'tilstand; ;ST: søvntid tilsvarer varigheten av søvnperioden fra begynnende søvn til oppvåkning; ;Sedasjonstid: etter oppvåkning innen aktivitetstidsrommet som tilsvarer trinn 2 som definert ovenfor. ;Under de betingelser ved hvilke prøven ble utført (tidspunkt for administrering under den fase hvor dyrene fikk lys, dvs. mellom 14.00 og 15.00, så hadde melatonin ingen hypnotisk aktivitet. ;Ved suksessivt å underkaste kyllingene programmer med hensyn til alternerende og permanent belysning, kunne et eksperiment påvise at melatonin ikke hadde noen direkte hypnotisk aktivitet som skyldes dens struktur. Dens hypnotiske aktivitet er avhengig av aktiviteten av enzymet N-acetyltransferase (NAT) i furukonglekjertelen hos kyllingene og administreringstidspunktet for melatonin. NAT enzymet er et acetyleringsenzym. I nærværet av NAT enzymet i furukonglekjertelen hos kyllingnene, vil en IM administrering av melatonin indusere en hypnotisk effekt med sterk intensitet (søvntid på mellom 250 og 350 minutter for en dose som tilsvarer et mmål melatonin pr. 100 g kroppsvekt). Melatonin er således forløperen for acetylerte metabolitter med direkte hypnotisk aktivitet. Forbindelser ifølge oppfinnelsen er analoger for de hypnotiske acetylmetabolittene for melatonin. ;I kontrast til melatonin så har alle derivatene ifølge foreliggende oppfinnelse en direkte hypnotisk og sedativ aktivitet, og disse er uavhengig av administreringstidspunktet, dvs. nivået av N-acetyltransferaseenzymet i det sentrale nervesystemet. ;De oppnådde resultater for derivater ifølge oppfinnelsen viser en hypnotisk effekt som er høyere enn for referanseproduktene (pentobarbital, melatonin) og er lik eller endog bedre enn tilsvarende resultater for diazepam. ;Derivatene ifølge oppfinnelsen er således spesielt fordelaktige ved en behandling av søvnforstyrrelser og sykdommer som er forbundet med en ubalanse med hensyn til melatoninaktiviteten. ;EKSEMPLER ;Eksempel 1: ETCARB07 ;Formel: CigH2oN202 M=296,36 g.mol-1 ;Struktur: ;9-metoksy-1 -etyl-2,3,4,6,7,12heksahydroindolo(2,3-a)kinolizin-4-one Fremstilling: Parametoksyfenylhydrazinsulfonat (5 g - 20,7 mmol) og N(4,4-dietoksybutyl)butanamid (4,8 g - 20,7 mmol) ble blandet i 85 ml kommersiell THF i en 500 ml kolbe. Blandingen ble så oppvarmet med tilbakeløp av THF, hvoretter 35 ml 25% eddiksyre ble dråpevis tilsatt. En svak gul blanding ble så rørt i 6 timer ved en temperatur mellom 80 og 85 grader C. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen overfør til en 2 liters Erlenmeyerkolbe og gjort basisk ved å tilsette ca. 100 ml av en mettet natriumkaibonatløsning ved pH>7. Den organiske fasen ble hellet av, og den vandige fasen ble to ganger ekstrahert med 100 ml etylacetat. De organiske faser ble slått sammen og suksessivt vasket med 70 ml natriumkarbonatløsnihg og 70 ml vann. Den oppnådde organiske fasen ble så tørket over magnesiumsulfat hvoretter løsemiddelet ble fordampet under redusert trykk inntil det ble utfelt krystaller (ca. 5 ml acetylacetat). Etter fortynning med 50 ml dietyleter ble løsningen hensatt over natten i kjøleskap. De oppnådde krystallene ble frafiltrert, vasket med dietyleter og tørket under vakuum. Dette gav 3,3 g Nl-(2-(5-metoksy-lH-3-indolyl)etyl)butanamid (R = 61%). ;En Bischler-Napieralski reaksjon på Nl-(2-(5-metoksy-lH-3-indolyl)etyl)butanamid fører til l-propyl-6-metoksy-3,4-dihydro-2-karbolin. ;Fremgangsmåte 1: ;Akrylsyre (0,71 ml, 1,1 ekvivalenter) ble tilsatt en løsning på 2,34 g l-propyl-6-metoksy-3,4-dihydro-2-karbolin i 20 ml DMF. Difenylfosforylazid (2,1 ml, 1,6 ekvivalenter) løst i 3 ml DMF ble så dråpevis tilsatt fulgt av trietylamin (2,85 ml, 2,1 ekvivalenter). Etter omkrystallerisering fra etylacetat ble det gjenvunnet 1,6 g 9-metoksy-1 -etyl-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo(2,3-alkinoiizin-4-one (utbytte 56%). ;Fremgangsmåte 2: ;En ekvivalent akrylsyre ble løst i xylen og så tilsatt en løsning av l-propyl-6-metoksy-3,4-dihydro-3-karbolin i xylen. Reaksjonskolben ble utstyrt med en vannfelle og blandingen ble oppvarmet til koking under tilbakeløp i 24 timer. Xylenet ble så avdestillert under redusert trykk. Produktet ble renset som beskrevet ovenfor. ;NMR: 'H(CDC]3): 1,29 (t, 3H): 2,44 og 2,54 (2m, 6H): 2,86 (t, 2H); 3,86 (s, 3H); 4,08 (t, 2H); 6,87 (dd 2,4 og 8,7 Hz, 1H); 6,95 (d 2,4 Hz, 1H); 7,27 (d 8,7 Hz, 1H); 8,04 (bred s, 1H). ;Massespektrum: ;M/z: 296(M+.), 281(100) ;Nøyaktig masse: Beregnet 296,1524 ;Funnet 296,1545 ;Smeltepunkt: 223 °C ;EKSEMPEL 2: HECARB07 ;Formel: C22H28N2O2 M=352,47 g.mol-1 ;Struktur: ;9MTietoksy-l-heksyl-2,3,4,6J7)12-hekahydroindolo[2,3-a]kinolizin-4-one Fremstilling: En Bischler-Napieralski reaksjon på Nl-(2-5-metoksy-lH-3-indolyl)etyI)oktanamid fører til l-heptyl-6-metoksy-3,4-dihydro-2-karbolin. ;En ekvivalent akrylsyre løst i xylen ble tilsatt en løsning av 1 -heptyl-6-metoksy-3,4-diydro-2-karbolin i xylen. Reaksjonskolben ble utstyrt med en vannfelle, og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 48 timer. Xylenet ble så avdestillert under redusert trykk. Produktet ble omkrystallisert fra et etylacetat. ;NMR: 'H (CDClj): 0,92 (t, 3H); 1,42 (m, 8H); 2,40 (t, 2H); 2,50 (m, 4H); 2,56 (t, 2H); 3,86 (s, 3H); 4,08 (t, 2H); 6,87 (dd 2,4 og 8,7 Hz, H); 6,94 (d 2,4 Hz, 1H); 7,23 (d 8,7 Hz, 1H); 8,04 (bred s, 1H) ;Massespektrum: ;M/z: 352 (M+.), 281(100) ;Smeltepunkt: 140°C ;EKSEMPEL 3: IPCARB07: ;Formel: C19H22N202 M=310,39 g.mol-1 ;Struktur: ;9-metoksy-l-isopropy]-2,3)4,6)7J2-heksadyrooindolo[2,3-a]kinoiiwn-4-one Fremstilling: En Bischler-Napieralski reaksjon på Nl-(3-(5-metoksy-lH-3-indoly!)etyl)3-metylbutanamid fører til l-isobutyl-6-metoksy-3,4-dihyrdo-2-karbolin. ;En ekvivalent akrylsyre løst i xylen ble tilsatt en løsning av l-isobutyl-6-metoksy-3,4-dihyrdo-2-karbolin i xylen. Reaksjonskolben ble utstyrt med en vannfelle, og blandingen ble kokt under tilbakeløpet i 48 timer. Xyleriet ble så avdestillert under redusert trykk. Produktet ble omkrystallisert fra etylacetat. ;NMR: <]>H (CDCb) : 1,20 (d, 6H); 2,35 og 2,47 (2m, 4H); 2,87 (t, 2H); 3,38 (m, 1H); 3,86 (s, 3H); 4,06 (t, 2H); 6,87 (dd 2,4 og 9 Hz, 1H); 6,95 (d 2,4 Hz, 1H); 7,32 (d 9 Hz, 1H); ;Massespektrum: M/z: 310 (M+.), 295(100) ;Smeltepunkt: 251-252°C ;EKSEMPEL 4: PHCARB07: ;Formel: C22H20N2O2 M=344,41 g.mol-1 ;Struktur: ;9-metoksy-1 -fenyl-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo[2,3-a]kinolizin-4-one Fremstilling: En Bischler-Napieralski reaksjon på Nl-(2-(5-metoksy-lH-3-indolyl)etyl)3-fenylacetamid fører til l-benzyl-6-metoksy-3,4-dihydro-2-karbolin. ;Akrylsyre (0,75 ml, 1,1 ekvivalenter) ble tilsatt en løsning av 2,8 g l-benzyl-6-metoksy-3,4-dihydro-2-karbolin i 20 ml. DMF. Difenylfosforylazid (2,1 ml, 1,6 eksekvalenter) løst i 3 ml ble så dråpevis tilsatt, fulgt av trietylamin (2,85.ml, 2,1 ekvalenter). Etter separasjon på silicagel (elueringsmiddel: kloroform/metanol), ble det innvunnet 1,6 g 9-metoksy-l-fenyl-2,3,4,6',7,12-hexahydroindolo [2,3-a]kinolizin-4-one (utbytte: 56%). ;NMR: 'H (CDC13): 2,71 (m, 4H); 2,91 (t, 2H); 3,83 (s, 3H); 4,20 (t, 2H); 6,76 (dd 2,4 og 8,7 Hz, 1H); 6,84 (d 8,7 Hz, 1H); 6,90 (d 2,4 Hz, 1H); 6,93 (bred s, 1H); 7,42 og 7,50 (m, 5H) ;Massespektrum: ;M/z: 344 (M+.)(100), 253 ;Smeltepunkt: 235°C ;EKSEMPEL 5: C02ETCARB07 ;Formel: C19H20N2O4 M=340,37 g.mol-1 ;Struktur: ;l-karbetoksy-9-metoksy-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo[2,3-a]kinoiizin-4-one Fremstilling: En Bischler-Napieralski reaksjon på etyl 3-((2-(5-metoksy-lH-3-indolyl)etyl)amino)3-oksopropanot fører til det tilsvarende karbolinet. 3 ml av en 1-normal natriumhydroksidløsning ble tilsatt en løsning av 800 ml av det fremstilte karbolinet i 10 ml benzen, fulgt av 0,1 ekvivalenter tetrabutylammoniumhydrogensulfat. 0,27 ml akryloylklorid ble så tilsatt ved 0°, og blandingen ble hensatt for oppvarming til romtemperatur over natten. Produktet ble utskilt på silicagel (kloroform/metanol), og det ble således fremstilt 1-karbetoksy-9-metoksy-2,3,4,6,7,12-heksahydroindiolo[2,3-a]kiolizin-4-one. ;NMR: 'H (CDCI3) : 1,42 (t, 3H); 2,60 (t, 2H); 2,85 (t, 2H); 2,97 (t, 2H); 3,89 (s, 3H); 4,30 (t, 2H); 4,35 (q 2h); 6,96 (d 2,1 Hz, 1H); 7,01 (dd 2,1 og 7,5 Hz, 1H); 7,35 (d 7,5 Hz, 1H); ;Massespektrum: ;M/z: 340 (M+0, 294 (100) ;Smeltepunkt: 174-175°C ;EKSEMPEL 6: 6EETETCARB07 ;Formel: C20H24N2O2 M=324,42 g.mol-1 ;Struktur: ;9-metoksy-l,10-dietyl-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo[2,3-a]kinolizin-4-one Fremstilling: En Bischler-Napieralski reaksjon på Nl-(2-(5-metoksy-6-etyl-lH-3-indolyl)etyl)butanamid fører til 7-etyl-l-propyl-6-metoksy-3,4-dihydro-2-karbolin. ;Akrylsyre (0,22 ml, 1,1 ekvivalenter) ble tilsatt en løsning av 764 mg 7-etyl-l-propyl-6-metoksy-3,4-dihydro-2-karbolin i 20 ml DMF, hvoretter det ble tilsatt akrylsyre (0,22 ml, 1,1 ekvivalenter). Difenylfosforylazid (1,06 ekvivalenter) ble løst i 3 ml DMM og ble så dråpevis tilsatt fulgt av 2,1 ekvivalenter trietylamin. Etter separasjon på silicagel (elueringsmiddel (kloforom/metanol), ble det gjenvunnet en 9-metoksy-l, 10-dietyl-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo[2,3-a]kinolizin-4-one (utbytte 28%). ;NMR: 'H (CDCI3) : 1,26 (m, 6H); 2,41 og 2,58 (2m, 6H); 2,70 (q, 2H); 2,87 (t, 2H); 3,87 (s, 3H); 4,07 (t 2H); 6,88 (ls, 1H); 7,19 (s, 1H); 8,33 (bred s, 1H). ;Massespektrum: ;M/z: 324 (M+.), 309 (100) ;Smeltepunkt: 204°C ;EKSEMPEL 7: ETCARB07S ;Formel: C|8H24N20S M=312,42 g.mol-1 . ;Struktur: ;9-metoksy-1 -etyl-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo[2,3-a]kinolizin-4-tion Fremstilling: 0,5 mmol av Lawesson's reagens ble i porsjoner ved 110°C tilsatt en løsning av 9-metoksy-1-etyl-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo[2,3-a]kinolizin-4-one (300 mg, 1,01 mmol) i 15 ml vannfri toluen. Etter koking med tilbakeløp i 30 minutter og fordampning av toluenet ble produktet kromatografert på silicagel (elueringsmiddel 99/1 kloroform/metanol) og det ble således gjenvunnet 9-metoksy-1-etyl-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo[2,3-å]kinolozin-4-tion (utbytte 60%). ;NMR: 'H (CDC13): 1,32 (t, 3H); 2,32 (t,.2H); 2,65 (q, 2H); 2,98 (t, 2H); 3,08 (t, 2H); 3,89 (s, 3H); 4,80 (t, 2H); 6,91 dd 2,4 og 8,7 Hz, 1H); 6,98 (d 2,4 Hz, 1H); 7,34 (d, 8,7 Hz, 1H); 8,11 (bred s, 1H) ;Massespektrum: ;M/z: 312(M+.)(100), 297 ;Smeltepunkt: 118°C ;EKSEMPEL 8: ETDHCARB07 ;Formel: C18H22N2O2 M=298,38 g.mol-1 ;Struktur: ;9-metoksy-1 -etyl-2,3,4,6,7,12b-oktahydroindolo[2,3-a]kinolizin-4-one Fremstilling: 500 ml natriumbikarbonat og pålladium-på-trekull ble suksessivt tilsatt en løsning av 500 mg 9-metoksy-1 -etyl-2,3,4,6,7,12-heksakydroindolo[2,3-a]kinoiizin-4-one i etanol, og blandingen ble rørt over natten i en nitrogenatmosfære. Etter filtrering og fordampning av løsemiddelet, ble råproduktet omkrystallisert fra akrylacetat. Det ble således innvunnet 9-metoksy-1-etyl-2,3,4,6,7,12b-oktahydroindolo[2,3-a]kinolizin-4-en (utbytte 76%). ;NMR: 'H (CDC13) : 0,79 (t, 3H); 1,13 (2m, 2H); 1,95 (m, 2H); 2,20 (m, 1H); 2,45 (m, 2H); 2,77 (m, 2H); 3,87 (s, 3H); 4,88 (s, 1H); 5,09 (m, 1H); 6,78 (dd 2,4 og 8,7 Hz, 1H); 6,92 (d, 2,4 Hz, 1H); 7,25 (d 8,7 Hz, 1H); 8,77 (bred s, 1H) ;Smeltepunkt: 207°C ;EKSEMPEL 9: ETNAPH7 ;Formel: C20H21NO2 M=307,39 g.mol-1 ;Struktur: ;1 l-etyl-3-metoksy-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[f|pyrido[2,l-a]isokinolin-8-one Fremstilling: 4,6 ml POCI3 ble tilsatt en kokende løsning av N(2-(7-metoksy-naft-l-yl)etyl)butanamid (2,27 g, 11,1 mmol) i 80 ml toluen. Etter 3 timer ble toluenet fjernet undeT redusert trykk. Resten ble løst i en 40% KOH-løsning. Blandingen ble så ekstrahert 3 ganger med EtOAc. Etter tørking over MgSC>4 ble løsemiddelet fjernet. Råproduktet ble løst i 5 ml DMF og så tilsatt akrylsyre (0,94 ml, 1,2 ekvalenter). Difenylfosforylazid (2,7 ml, 1,1 ekvalenter) løst i 3 ml DMF ble så dråpevis tilsatt fulgt av trietylamin (3,67 ml, 2,6 ekvalenter). 1 l-etyl-3-metoksy-5,8,9, l0-tetrahydro-6H-benzo[f]pyrido[2,l-a]isokinolin-8-one (329 mg) ble oppnådd etter en omkrystallisering fra en blanding av 20/80 EtOAc/P.E. ;NMR: 'H (CDCI3): 1,17 (t, 3H); 2,38 (m, 4H); 2,58 (t, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,82 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 7,17 (dd, 1H); 7,29 (d, 1H); 7,33 (d, 1H); 7,66 (d, 1H); 7,76 (d, 1H) ;Smeltepunkt: 105-107°C ;EKSEMPEL 10: PHNAPH7 ;Formel: C24H21N02 M=355,43 g.mol-1 ;Struktur: ;3-metoksy-11 -fenyl-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[f]pyrido[2,1 -a]isokinolin-8-one Fremstilling: 1,4 ml P0C13 ble tilsatt en kokende løsning av 600 ml N(2-(7-metoksy-naft-l-yl)etyl)fenylacetamid i 100 ml toluen. Etter 3 timer ble toluenet fjernet under redusert trykk. Resten ble løst i en 40% KOH-løsning. Blandingen ble så ekstrahert 3 ganger med etylacetat, og etter tørking over magnesiumsulfat ble løsemiddelet fjernet. Råproduktet ble løst i 4,5 ml DMF og så tilsatt 0,15 ml akrylsyre (1,1 ekvalenter). Difenylfosforylazid (0,45 ml, 1,1 ekvalenter) løst i 1 ml DMF ble så dråpevis tilsatt fulgt av trietylamin (0,55 ml, 2,1 ekvalenter). 3-metoksy-11 -fenyl-5,8,9, 10-tetrahydro-6H-benzo[f]pyrido[2,l-a]isokinolin-8-one ble så gjenvunnet (170 mg utbytte 25%). ;NMR: 'H (CDCI3) : 2,70 (m, 4H); 3,32 (t, 2H); 3,88 (t, 2H); 3,94'(s, 3H); 6,74 til 7,60 (10H).;Smeltepunkt: 152-154°C ;EKSEMPEL 11 : PHCARB07S ;Formel: C22H2oNOS M=360,47 g.mol-1 ;Struktur: ;9-metoksy-l-fenyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo [2,3-a][beta]kinolizin-4-tion Fremstilling: Lawesson's reagens (180 mg, 0,47 mmol) ble porsjonsvis ved 110°C tilsatt en løsning av 9-metoksy-l-fenyl-2,3,4,6,7,l 2-hexahydroindolo[2,3-a]kinolizin-4-one (164 mg, 0,47 mmol) i 10 ml vannfri toluen. Etter koking med tilbakeløp i 30 minutter og fordampning av toluenet, ble produktet kromatografert på silikagel (elueringsmiddel: kloroform), og 130 mg 9-metoksy-l-fenyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo [2,3-a][beta]kinolizin-4-tion ble således gjenvunnet (utbytte 76%). ;NMR: 'H (CDCIj) : 1,32 (t, 3H); 2,32 (t, 2H); 2,65 (q, 2H); 2,98 (t, 2H); 3,08 (t, 2H); 3,89 (s, 3H); 4,80 (t, 2H); 6,91 (dd 2,4 og 8,7 Hz, 1H); 6,98 (d 2,4 Hz, 1H); 7.34 (d 8,7 Hz, 1H); 8,11 (bred s, 1H) ;Smeltepunkt: 180°C ;EKSEMPEL 12 : DEETCARB07S ;Formel: CigH|8N2OS M=310,41 g.mol-1 ;Struktur: ;9-metoksy-1 -etyl-2,3,4,12-tetrahydroindolo[2,3-a]kinolizin-4-tion Fremstilling: Kalium tert-butoksid (665 mg, 5,9 mmol) ble tilsatt en løsning av 9-metoksy-1-etyl-2,3,4,6,7,l2-hexahydroindolo[2,3-a]kinolizin-4-tion i 42 ml DMF. Etter at reaksjonskaret var plassert under vakuum, ble blandingen rørt under et normalt oksygentrykk over natten. 15 ml vann og 3 ml konsentrert saltsyre ble så suksessivt tilsatt. Løsningen ble deretter lagret i et kjøleskap i 4 timer. Etter filtrering ble det innvunnet 150 ml 9-metoksy-1-etyl-2,3,4,12-tetrahydroindoIo[2,3-a]kinolizin-4-tion (utbytte 30%). ;NMR: <!>H (CDCI3) : 1,38 (t, 3H); 2,93 (q, 2H); 3,02 (t, 2H); 3,90 (s, 3H); 5,06 (t, 2H); 7,03 (d+s, 2H); 7,19 (d, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,62 (d, 1H); 8.43 (bred s, 1H) ;Massespektrum: ;M/z: 310 (M+0, 295, 155 ;Smeltepunkt: 212°C ;EKSEMPEL 13 : FPHCARB07 ;Formel: C22Hl9N202F M=362,40 g.mol-1 ;Struktur: ;;9-metoksy-l-(p-fluorfenyl)-2,3,4,6,7,12-hexahyrdoindolo[2,3-a]kinolizin-4-one ;Fremstilling: ;En Bischler-Napieralski reaksjon utført på N-[2'-(5-metoksy-lH-3rindolyl)etyI]-2-(p-fluorfenyl)acetamid (.1,15 g, 3,5 mmol), resulterte i 1,06 g 1 -(parafiuorbenzyl)-6-metoksy-3,4-dihydro-2-karb6lin, som direkte ble løst i 10 ml vannfri dimetylformamid (DMF). ;Denne blandingen ble så avkjølt til 0°C og dråpevis tilsatt akrylsyre (0,24 ml, 3,5 mmol), og defenylfosforylazid ((PhO)2P(0)N3) (0,74 ml, 3,5 mmol)'i 2 ml DMF, og deretter trietylamin (1 ml, 7,8 mmol). Etter separasjon på silicagel (kloroform), ble det gjenvunnet 750 mg 9-metoksy-l-(p-fluorfenyl)-2,3,4,6,7,12-hexahyrdoindolo[2,3-a]kinolizin-4-one (utbytte = 58%). ;NMR: 'H (CDC13) : 2,71'(m, 4H); 2,89 (t, 2H); 3,82 (s, 3H); 4,19 (t, 2H); 6,77 (dd, 9Hz og 3 Hz, 1H); 6,9-7,20 og 7,38 (3m, 7H) ;Massespektrum: ;M/z: 362 (M+.), 319, 253 ;Smeltepunkt: 191°C ;EKSEMPEL 14 : ANCARB07 ;Formel: C23H22N2O3 M=374,43 g.mol-1 ;Struktur: ;9-metoksy-l-(p-metoksyfenyl)-2,3)4,6s7,12-hexahydroindolot2,3-a]kinolizin-4-en Fremstilling: En Bischler-Napieralski reaksjon utført på N-[2'-(5-metoksy-lH-3-indolyl)etyl]-2-(p-metoksyfenyl)acetamid (800 mg, 2,1 mmol), resulterte i 1-(parafluorbenzyl)-6-metoksy-3,4-dihydro-2-karbolin, som direkte ble løst i 10 ml vannfri dimetylformamid (DMF). ;Denne blandingen ble så avkjølt til 0°C og dråpevis tilsatt akrylsyre (0,15 ml, 2,2 mmol), og defenylfosforylazid ((PhO)2P(0)N3) (0,45 ml, 2,2 mmol) i 2 ml DMF, hvoretter det ble tilsatt trietylamin (0,53 ml, 4 mmol). Etter separasjon på silicagel (kloroform), ble det gjenvunnet 213 mg 9-metoksy-1 -(p-metoksyfenyl)-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]kinolizin-4-en (utbytte = 27%). ;NMR: 'H (CDC13) : 2,67 (m, 4H); 2,90 (t, 6Hz, 2H); 3,83 (s, 3H); 3,91 (s, 3H); 4,20 (t, 6 Hz, 2H); 6,77, 6,88, 7,04 og 7,33 (m, 7H) ;Massespektrum: ;M/z: 374 (M+. 100), 359, 253, 187 ;Smeltepunkt: 154-155°C ;EKSEMPEL 15: DMACARB07 ;Formel: C24H25N3O2 M=387,48 g.mol-I ;Struktur: ;9-metoksy-1-(p-dimetylaim^ 4-one Fremstilling: En Bischler-Napieralski reaksjon utført på N-.[2'-(5-metoksy-lH-3-indolyl)etyl]-2-(p-dimetylaminofenyl)acetamid resulterte i l-(pardimetylaminobenzyl)-6-metoksy-3,4-dihydro-2-karbolin, som direkte ble løst i vannfri dimetylformamid (DMF). ;Denne blandingen ble så avkjølt til 0°C og dråpevis tilsatt akrylsyre og defenylfosforylazid ((PhO)2P(0)N3) i en løsning i DMF, hvoretter det ble tilsatt trietylamin. Etter separasjon på silicagel (kloroform), ble det gjenvunnet 9-metoksy-l-(p-dimetyIaminofenyl)-2,3,4,6,7,I2-hexahyrdoindolo[2,3-a]kinolizin-4-, one. ;NMR: 'H (CDCb) : 2,69 (m, 4H); 2,89 (t, 2H); 3,04 (s, 6H); 3,82 (s, 3H); 4,20 (t, 2H); 6,80, (m, 3H), 6,89 (m, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,29 (bred s, 1H) ;Massespektrum: ;M/z: 387 (M+.), 194, 142, 134 (100) ;EKSEMPEL 16: PYRCARB07 ;Formel: C2]H|9N302 M=345,40 g.mol-1 ;Struktur: ;9-metoksy-I-(pyrid-2'-yl)-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]kinolizin-4-en Fremstilling: En Bischler-Napieralski reaksjon utført på N-[2-(5-metoksy-l H-3-indolyl)etyl]-2-(pyrid-2'-yl)acetamid (1,2 g- 3,9 mmol) fører til 1 -(2-pyridylmetyl)-6-metoksy-3,4-dihydro-2-karbolin. ;En løsning av sistnevnte forbindelse (760 mg, 2,6 mmol), gir 9 ml DMF, ble dråpevis tilsatt akrylsyre (0,16 ml). Difenylforsforylazid (0,55 ml) ble så dråpevis tilsatt løsningen i 3 ml DMF, fulgt av 0,75 ml trietylamin. ;Etter separasjon påsilicagel (kloroform/metanol som elueringsmiddel), ble det innvunnet 9-metoksy-1-(pyrid-2'-yl)-2,3J4}6,7,l 2-hexahyrdoindolo[2,3-a]kinolizin-4-en (230 mg, 17,5% utbytte). ;NMR: 'H (CDC13) : 2,73 (m, 2H); 2,85 (m, 2H); 2,94 (t, 2H); 3,18 (s, 3H); 4,24 (t, 2H); 6,85, (dd 2,4 og 9Hz, 1H); 6,93 (d 2,4 Hz, 1H); 7,10 (d 9Hz, 1H); 7,30 (dd, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,80 (dd, 1H); 8,75 (d, 1H) ;Massespektrum: ;M/z: 345 (M+„ 100), 330, 316, 302 ;EKSEMPEL 17: NPHCARB07 ;Formel: C23H,9N304 M=389,41 g.mol-1 ;Struktur: ;9-metoksy-l-p-nitr6fenyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]kinolizin-4-one Fremstilling: En Bischler-Napieralski reaksjon på Nl-(2-(5-metoksy-lH-3-indolyl)etyl]-2-p-nitrofenyl-acetamid (360 mg, lmmol) fører til l-(paranitrobenzyl)-6-metoksy-3,4-dihydro-2-karbolin. ;En løsning av sistnevnte forbindelse i 10 ml DMF ble tilsatt 0,07 ml akrylsyre. 0,21 ml difenylfosforylazid ble så dråpevis tilsatt fulgt av 0,26 ml trietylamid. Etter separasjon på silicagel (euleringsmiddel etylacetat /EP - 50/50), ble det fremstilt 163 mg 9-metoksy-l-p-nitrofenyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]kinolizin-4-one (utbytte 41%). ;NMR: 'H (CDC13) : 2,75 (m, 4H); 2,92 (t, 2H); 3,82 (s, 3H); 4,17 (t, 2H); 6,80 (dd 3 og 9Hz, 1H); 6,90 (d 3 Hz, 1H); 6,92 (d 9Hz, 1H); 7,59 (d 9 Hz, 1H); 8,32 (, 9Hz, 1H) ;Smeltepunkt: 138-140°C ;EKSEMPEL 18: T0LCARB07 ;Formel: .C23H22N2O2 M=358,43 g.mol-1 ;Struktur: ;9-metoksy-l-p-tolyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]kinolizin-4-one Fremstilling: En Bischler-Napieralski reaksjon på Nl-(2-(5-metoksy-lH-3-indolyl)etyl)-2-p-tolyl-acetamid (2,12 mg - 6,6 mmol) fører til l-(parametylbenzyl)-6-metoksy-3,4-dihydro-2-karbolin. ;En løsning av sistnevnte forbindelse i 15 ml DMF ble tilsatt 0,46 ml akrylsyre. 1,4 ml difenylfosfbrylazid ble så dråpevis tilsatt fulgt av 1,75 ml trietylamid. Etter separasjon på silicagel (euleringsmiddel: kloroform/metanol), ble det fremstilt 9-metoksy-l-p-tolyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]kinolizin-4-one. ;NMR: 'H (CDCb) : 2,46 (s, 3H); 2,73 (m, 4H); 2,88 (t, 2H); 3,82 (s, 3H); 4,20 (t, 2H); 6,75 (dd 2 og 9Hz, 1H); 6,84 (d 9 Hz, 1H); 6,88 (d 2Hz, 1H); 7,03 (s stor, 1H); 7,30 (m,4H) ;Smeltepunkt: 198°C ;EKSEMPEL 19: PHDHCARB07 ;Formel: C22H22N2O2 M=346,42 g.mol-1 ;Struktur: ;9-metoksy- 1-fenyl-1,2,3,4,6,7,12-oktahydroindolo[2,3-a]kinoIizin-4-one Fremstilling: 900 mg natriumbikarbonat og palladium på trekull ble suksessivt tilsatt en løsning av 2,4 mg 9-metoksy-1-fenyl-2,3,4,6,7,12-hex1ahydroindolo[2,3-a]kinolizin-4-en i 160 ml av.en 1:1 blanding av etylacetat og etanol, hvoretter blandingen ble rørt over natten i en hydrogenatmosfære. ;Etter filtrering og fordampning av løsemidler ble råproduktet omkrystallisert fra etylacetat. Det ble således gjenvunnet 2,3 g 9-metoksy-1-fenyl-1,2,3,4,6,7,12-oktahydroindolo[2,3-a]kinolizin-4-en (utbytte 95%). ;NMR: 'H (CDCI3): 2,05 (m, 1H); 2,28 (m, 1H); 2,47 (m, 2H); 2,74 (m, 1H); 2,97 (m, 2H); 3,81 (m + s, 4H); 5,18 (m, 2H); 6,71 (dd, 2,4 Hz og 9 Hz, 1H); 6,89 (d, 2,4 Hz, 1H); 6,93 (d, 9 Hz, 1H); 7,25 (m, 5H); 7,5 (bred s, 1H) ;Massespektrum: ;M/z: 346 (M+.), 242, 200 ;Smeltepunkt: 162°C ;EKSEMPEL 20: FPHDHCARB07 ;Formel: C22H22N2FO2 M=364,4l g.mol-l ;Struktur: ;9-metoksy-l-(parafluorfenyl)-1,2,3,4,6,7,12,12-boktahydroindolo[2,3-a]kinoiwin-4-en Fremstilling: 50 mg natriumbikarbonat og palladium på trekull ble suksessivt tilsatt en løsning av 64 mg 9-metoksy-l-(parafluorfenyl)-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]kinolizin-4-en i etylacetat, og blandingen ble så rørt over natten i en hydrogenatmosfære. Etter filtrering og fordampning av løsemidler, ble råproduktet omkrystallisert fra etylacetat. Det ble således gjenvunnet 21 mg 9-metoksy-1-(parafluorfenyl)-1,2,3,4,6,7,12,I2-boktahydroindolo[2,3-a]kinolizin-4-en (utbytte 33%). ;NMR: 'H (CDC13) : 2,05 (m, 1H); 2,40 (m, 3H); 2,74 (m, 1H); 2,90 (m, 2H); 3,80 (ls+lm, 4H); 5,19 (m, 2H); 6,71 (dd, 2,4 og 9 Hz, 1H); 6,92 (m, 3H); 6,97 (d, 8,7 Hz, 1H); 7,18 (m, 2H); 7,52 (bred s, 1H) ;Massespektrum: ;M/z: 364 (M+.), 242, 200 ;Smeltepunkt: 162-166°C ;EKSEMPEL 21: PHDNAPH7 ;Formel: C24H23NO2 M=357,45 g.mol-1 ;Struktur: ;;3-metoksy-11-fenyl-5,8,9,10,11,1 la-hexahydro-6H-benzo[f]pyrido[2,l-a]isokinolin-8-en ;Fremstilling: ;20 mg natriumbikarbonat og palladium på trekull ble suksessivt tilsatt en løsning av 30 mg 3-metoksy-11-fenyl-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[f]pyrido[2,l-a]isokinolin-8-en i 15 ml etylacetat, og blandingen ble rørt over natten i en hydrogenatmosfære. Etter filtrering og fordampning av løsemidler ble råproduktet omkrystallisert fra etylacetat. Det ble således innvunnet 25 mg 3-metoksy-l 1 -fenyl-5,8,9, 10,11,1 la-hexahydro-6H-benzo[fjpyrido[2,l-a]isokinolin-8-en (utbytte 83%). ;NMR: 'H (CDCI3) : 2,14 (m, 1H); 2,48 til 3,16 (m, 5H); 3,13 (d, 15,6 Hz, 1H); 3,94 (m + s, 4H); 5,16 (ddd, 12,8 Hzm 5,1 Hz og 2,1 Hz, 1H); 5,28 (d, 4,4 Hz, 1H); 6,89 til 7,13 (m, 8H); 7,55 (d, 8,5 Hz, 1H); 7,62 (d, 9,6 Hz, 1H) ;Massespektrum: ;M/z: 357 (M+.), 329,253,211 ;1 ;Smeltepunkt: 175°C ;EKSEMPEL 22: ETDHNAPH7 ;Formel: C20H23NO2 M=309,40 g.mol-1 ;Struktur: ;11 -etyl-3-metoksy-5,8,9,10,11,11 a-hexahydro-6H-benzo[fjpyrido[2,1 -ajisokinolin-8-one ;Fremstilling: ;30 mg natriumbikarbonat og palladium på trekull ble suksessivt tilsatt en løsning av 74 mg 1 l-etyl-3'metoksy-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[f]pyrido[2,l-a]isokinolin-8-en i 25 ml etylacetat, og blandingen ble rørt over natten i en ;hydrogenatmosfære. Etter filtrering og fordampning av løsemidler ble råproduktet omkrystallisert fra etylacetat. Det ble således gjenvunnet 50 mg 3-metoksy-11-etyl-5,8,9,10,11,1 la-hexahydro-6H-benzo[f]pyrido[2,l -a]isokinolin-8-en (utbytte 67%). ;NMR: <l>H (CDCI3): 0,73 (t, 6,8 Hz, 3H); 1,08 (m, 2H); 2,05 (m, 2H); 2,30 til 3,05 (m, 5H); 3,16 (d, 16,0 Hz, 1H); 3,96 (s, 3H); 5,02 (bred s, 1H); 5,17 (ddd, 12,4 Hz, 4,4 Hz og 16 Hz, 1H); 7,12 til 7,21 (m, 3H); 7,67 (d, 8,6 Hz, 1H); 7,73 (d, 8,6 Hz, ;. 1H) ;Massespektrum: ;M/z: 309 (M+.), 253,225, 211 ;Smeltepunkt: 206°C ;EKSEMPEL 23:. ANIDHCARB07 ;Formel: C22H23N3O2 M=361,45 g.mol-1 ;Struktur: ;9-metoksy-1-paraaminofenyl-l, 2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]kinolizin-4-one ;Fremstilling: ;50 mg natriumbikarbonat og palladium på trekull ble suksessivt tilsatt en løsning av 91 mg 9-metoksy-l-paranitrofenyl-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo[2,3-a]kinolizin-4-one i etylacetat, og blandingen ble rørt over natten i en hydrogenatmosfære. Etter filtrering og fordampning av løsemidler ble råproduktet omkrystallisert fra etylacetat. Det ble således innvunnet 37 mg 9-metoksy-l-paraaminofenyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]kinolizin-4-en (utbytte 44%). ;NMR: <*>H (CDC13) : 1,95 (m, 1H); 2,28 (m, 1H); 2,40 (m, 2H); 2,90 (m, 2H); 3,70 (m, 1H); 3,80 (m, 3H); 4,20 (bred s, 2H); 5,20 (m, 2H); 6,49 (d, 8,3 Hz,"lH); 6,65 (dd, 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1H); 6,83 (d, 2,4 Hz, 1H); 6,90 (d, 8,4 Hz, 1H); 6,95 (d^ 8,7 Hz, 1H)
Massespektrum:
M/z: 361 (M+.), 242, 200, 181
Smeltepunkt: 165-166°C
EKSEMPEL 24: PHDHCARB07S
Formel: C22H22N2OS M=362,48 g.mol-1
Struktur:
9-metoksy-1-fenyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]kinolizin-4-tion
Fremstilling:
520 mg 9-metoksy-l-fenyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]kinolizin-4-en i 50 ml vannfritt toluen ble ved 110 grader C tilsatt 640 mg av Lawesson reagens i små mengder. Etter koking med tilbakeløp i 30 minutter og fordampning av toluen, ble produktet isolert ved hjelp av kolonnekromatogråfi på S1O2 (elueringsmiddel og kloroform/metanol, 99/1). Det ble således fremstilt et 160 mg 9-metoksy-l-fenyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]kinoIizin-4-tion (utbytte 30%).
NMR: 'H (CDCU) : 1,95 (m, 1H); 2,20 (m, 1H); 2,72 (dd, 12 Hz, j = 2,8 Hz, 1H); 2,97 (m, 3H); 3,41 (m, 1H); 3,80 (m + s, 4H); 5,33 (d, j = 4 Hz, 1H); 5,93 (dd, 5,1 Hz og 1,3 Hz, 1H); 6,71 (dd, 8,7 Hz og 2,4 Hz, 1H); 6,83 (d, 2,4 Hz, 1H); 6,94 (d, 8,7 Hz, 1H); 7,20 (m, 5H)
Smeltepunkt: 242-244°C
EKSEMPEL 25: ETNAPH7S
Formel: C20H2iNOS M=323,45 g.mol-1
Struktur:
11 -etyl- 3-metoksy-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[fjpyrido[2,l-a]isokinolin-8-tion Fremstilling: 45 mg 1 l-etyl-3-metoksy-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[f]pyrido[2,l-a]isokinolin-8-en i 10 ml vannfritt toluen ble ved 110 grader C i små porsjoner tilsatt 70 mmol av Lawessons reagens. Etter koking med tilbakeløp i 30 minutter og fordampning av toluen, ble produktet isolert ved hjelp av kolonnekromotografi på Si02 (elueringsmiddel diklormetall. Det ble således fremstilt 32 mg 11 -etyl- 3-metoksy-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[f]pyrido[2,l-a]isokinolin-8-tion (utbytte 70%).
NMR: 'H (CDCI3) : 1,14 (t, 7,3 Hz, 3H); 2,35 (m, 4H); 3,13 (t, 7,7 Hz, 2H); 3,25 (t, 6Hz, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,27 (t, 6 Hz, 2H); 7,19 (dd, 8,5 og 2,4 Hz, 1H); 7,28 (m, 2H); 7,67 (d, 8,5 Hz, 1H); 7,76 (d, 8,9 Hz, 1H)
Smeltepunkt: 164-166°C
EKSEMPEL 26: PHNAPH7S
Formel: C24H2iNOS M=371,49 g.mol-1
Struktur:
3-metoksy- W -fenyl-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[f]pyrido[2,l-a]isokinolin-8-tion Fremstilling: 50 mg 3-metoksy-11-fenyl-5,8,9,10-tetrahydrp-6H-benzo[f]pyrido[2,l-a]isokinolin-8-en i 10 ml vannfritt toluen ble ved 110°C i små porsjoner tilsatt 66 mg av Lawessons reagens. Etter koking med tilbakeløp i 30 minutter og fordampning av toluen, ble produktet isolert ved hjelp av kolonnekromatografi på silisiumdioksid (elueringsmiddel diklormetall), 'det ble således fremstilt 37 mg 3-metoksy-11-fenyl-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[f]pyrido[2,l-a]isokinolin-8-tion (utbytte 74%).
NMR: 'H (CDClj) : 2,71 (t, 7,8 Hz, 1H); 3,36 (m, 4H); 3,97 (s, 3H); 4,36 (t, 6,2 Hz, 1H); 6,68 (d, 8,5 Hz, 1H); 7,18 (m, 8H); 7,63 (d, 8,7 Hz, 1H)
Smeltepunkt: 136°C
EKSEMPEL 27: ETDHCARB07S
Formel: C|gH22N20S M=314,44 g.mol-1
Struktur:
l-etyl-9-metoksy-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]kinolizin-4-tion
Fremstilling:
262 mg 1 -etyl-9-metoksy-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,1 -a]kinolizin-4-one i 20 ml vannfritt toluen ble ved 110°C i små porsjoner tilsatt 280 mg av Lawessons reagens. Etter koking med tilbakeløp i 30 minutter og fordampning av toluen, ble produktet isolert ved hjelp av kolonnekromotografi på SiC>2 (elueringsmiddel/metanolm 99/1), og det ble således fremstilt 30 mg l-etyl-9-metoksy-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindoIo[2,3-a]kinolizin-4-tion (utbytte 11,5%)".
NMR: 'H (CDCIj) : 0,81 (t, 3H); 1,06 (m, 2H); 1,90 (m, 2H); 2,30 (m, 1H); 2,80 (m, 5H); 3,85 (s, 3H); 4,94 (s, 1H), 6,08 (m, 1H); 6,87 (dd, 2,4 og 8,7 Hz, 1H); 6,96 (d, 2,4 Hz, 1H); 7,26 (d, 8,7 Hz, 1H); 7,82 (s stor, 1H)
Smeltepunkt: 124<Q>C
EKSEMPEL 28: C02ETDHCARB07
Formel: C19H22N2O4 M=342,39 g.mol-1
Struktur:
l-karbetoksy-9-metoksy-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindoIo[2,3-a]kinolizin-4-one Fremstilling: 10 mg natriumbikarbonat og palladium på trekull ble suksessivt tilsatt en løsning
av 50 mg l-karbetoksy-9-metoksy-l,2,3,4,6,7,12,12b-heksahydroindolo[2,3-a]kinolizin-4-en i etylacetat, og blandingen ble rørt over natten i en hydrogenatmosfære. Etter filtrering og fordampning av løsemiddelet ble råproduktet omkrystallisert fra etylacetat. Det ble således gjenvunnet 30 mg 1-karbetoksy-9-metoksy-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]kinolizin-4-one (utbytte 60%).
NMR: 'H (CDCI3) : 1,02 (t, 3H); 2,15 (m, 2H); 2,85 (m, 8H); 3,35 (m, 1H); 3,85 (s, 3H); 4,05 (t, 2H); 5,08 (m, 2H), 6,82 (dd, 8,7 og 2,4 Hz, 1H); 6,92 (d, 2,4 Hz, 1H); 7,21 (d, 8,7 Hz, 1H); 8,24 (bred s, 1H)
Massespektrum:
M/z: 342 (M+0, 286,269,240, 199.
Smeltepunkt: 213°C
EKSEMPEL 29: TOLDHCARB07
Formel: C23H24N2O2 M=360,46 g.mol-1
Struktur:
9-metoksy-l -paratolyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]kinolizin-4-one Fremstilling: 50 mg natriumbikarbonat og palladium på trekull ble suksessivt tilsatt en løsning av 55 mg 9-metoksy-l -paratolyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-heksahydroindolo[2,3-a]kinolizin-4-en i etylacetat, og blandingen ble rørt over natten i en hydrogenatmosfære. Etter filtrering og fordampning av løsemiddelet ble råproduktet omkrystallisert fra etylacetat. Det ble således fremstilt 32 mg 9-metoksy-1 -paratolyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]kinolizin-4-one (utbytte 58%).
NMR: 'H (CDCI3) : 2,04 (m,.3H); 2,23 (m, 1H); 2,29 (s, 3H); 2,46 (m, 2H); 2,74
(m, 1H); 2,94 (m, 2H); 3,70 (m, 1H), 3,80 (s, 3H); 5,20 (m, 1H); 5,24 (d, 1H); 6,71 (dd, 2,4 Hz og 8,7 Hz, 1H); 5,24 (d, 1H); 6,71 (dd, 2,4 Hz og 8,7 Hz, 1H); 6,87 (d, 2,4 Hz, 1H); 6,93 (d, 8,7 Hz, 1H); 7,08 (d, 8,0 Hz, 2H); 7,16 (d, 8,0 Hz, 2H); 7,16 (d, 8,0 Hz, 2H); 7,2 (1H,NH)
EKSEMPEL 30: ANDHHCARB07
Formel: C23H24N2O3 M=376,46 g.mol-1
Struktur:
9-metoksy- l-paraanisyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]kinolizin-4-one Fremstilling: 50 mg natriumbikarbonat og palladium på trekull ble suksessivt tilsatt en løsning av 43 mg 9-metoksy-l-paraanisyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-heksahydroindolo[2,3-a]kinolizin-4-one i etylacetat, og blandingen ble rørt over natten i en hydrogenatmosfære. Etter filtrering og fordampning av løsemiddelet ble råproduktet omkrystallisert fra etylacetat. Det ble således fremstilt 24 mg 9-metoksy-1 -paraanisyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]kinolizin-4-one (utbytte 56%). j
NMR: 'H (CDCIj) : 2,05 (m, 1H); 2,25 (m, 1H); 2,46 (m, 2H); 2,74 (d, 1H); 2,54 (m, 2H); 3,68 (m, 1H); 3,75 (s, 3H), 3,80 (s, 3H); 5,14 (m, 1H); 5,23 (d, 5,5 Hz, 1H); 6,72 (dd, 2,4 og 8,7 Hz, 1H); 6,82 (d, 8,7 Hz, 2H); 6,87 (d, 2,4 Hz, 1H); 6,96 (d, 8,7 Hz, 1H); 7,17 (d, 8,7 Hz, 2H)
Smeltepunkt: 242°C
EKSEMPEL 31: D1ETCARB07.
Formel: C20H26N2O2 M=326,43 g.mol-1
Struktur:
1,1 -dietyl-9-metoksy-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]kinolizin-4-one Fremstilling: 5-metoksytryptamin (494 mg - 2,59 mmol) og etyl (-4-etyl-4-formyl) kaproat (522 mg - 2,61 mmol) ble blandet i 27 ml kommersiell toluen i en 50 ml kolbe.
Blandingen ble oppvarmet og kokt under tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling ble toluenet fordampet under redusert trykk, og 1 ml eddiksyre ble tilsatt.
Reaksjonsblandingen ble så oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling ble det tilsatt 25 ml vann, og det ble utfelt et fast stoff. Dette ble fortynnet med etylacetat og vasket med vann. Den resulterende organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, hvor løsemiddelet ble fordampet under redusert trykk.
Etter separasjon på silicagel (kloroform/metanol - 97,5/2,5), ble det fremstilt 200 mg l,l-dietyl-9-metoksy-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]kinolizin-4-one (utbytte 23%).
NMR: 'H (CDC13) : 0,73 (t, 7,5 Hz, 3H); 1,02 (q, 7,5 Hz, 1H); 1,18 (t, 7,5 Hz, 3H); 1,50 (q, 7,5 Hz, 1H); 1,60 (m, 1H); 1,80 (m, 4H); 2,49 (m, 1H), 2,76 (m, 3H); 3,85 (s, 3H); 4,83 (s, 1H); 5,17 (m, 1H); 6,84 (dd, 2,3 og 8,7 Hz, 1H); 6,85 (d, 2,3 Hz, 1H); 7,24 (d, 8,7 Hz, 1H); 7,77 (bred s, 1H)
Smeltepunkt: 229°C
EKSEMPEL 32: ETCARB07TL
Formel: CHH24N2O4 M=368,43 g.mol-1
Struktur:
(6S)-6-karbetoksy-9-metoksy-l-etyl-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo[2,3-a]kinolizin-4-one
Fremstilling:
En Bischler-Napieralski reaksjon på 2,1 g Nl-(butyryl)-5-metoksy-(L)-tryptofan-etyl ester fører til 1,5 g (3S)-l-propyl-3-karbetoksy-6-metoksy-3,4-dihydro-2-karbolin. En løsning av sistnevnte produkt i 20 ml DMF ble suksessivt dråpevis tilsatt 0,35 ml akrylsyre, I ml difenylfosforyl azid og 2 ml trietylamin. Etter separasjon på silicagel (elueringsmiddehetylacetat/petroleumeter - 30/70), ble det fremstil 400 mg (6S)-6-karbetoksy-9-metoksy-l-etyl-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo[2,3-a]kinolizin-4-en (utbytte 17%).
NMR: <!>H (CDCI3) : 1,1 (t, 3H); 1,25 (t, 3H); 2,3 (m, IH); 2,62 (m, 5H); 3,08 (dd, 6 og 16 Hz, 1H); 3,53 (d, 16 Hz, 1H); 3,85 (s, 3H), 4,03 (m, 2H); 6,00 (d, 6 Hz, 1H); 6,85 (dd, 2,3 og 8,7 Hz, 1H); 6,94 (d, 2,3 Hz, 1H); 7,24 (d, 8,7 Hz, 1H); 8,13 (bred s, 1H)
Smeltepunkt: 192°C
Claims (15)
1. Forbindelse, karakterisert ved at den generelle formel Ia (Ia' og Ia"):
hvor
R2 er (Ci-Cg) alkoksyradikal og fortrinnsvis et metoksy radikal,
R3 er et hydrogenatom eller et (Ci-C6) alkylradikal, fortrinnsvis et metylradikal, R8 er et (Ci-Ce) alkylradikal, (Ci-Ce) alkyloksykarbonyl, en fenylgruppe, eventuelt subsituert med (Ci-Ce) alkyl, halogen, nitro, di (Ct-C6) alkylamino, en (C]-C6) alkyloksygruppe, eller en aminogruppe, Ci-Ce alkoksykarbonyl eller en pyridylgruppe,
X er fortrinnsvis et divalent radikal med formelen
Ri i er et oksygenatom eller et svovelatom,
Rh og R15 er uavhengige av hverandre, et hydrogenatom, (C]-C6) alkyl, eller (Ci-Qe) alkoksykarbonyl.
2. Derivat ifølge krav 1, karakterisert ved at Rg er et etyl, heksyl eller isopropylradikal, et fenyl, fluorfenyl, metoksyfenyl, aminofenyl, dimetylaminifenyl, nitrofenyl, p. metylfenylradikal, et etoksykarbonylradikal eller et pyridinradikal.
3. Derivater ifølge et av de foregående krav.
karakterisert ved å være valgt fra de følgende derivater:
9-metoksy-1 -etyl-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo[2,3-a]kinolizin-4-one( 9-metoksy-I-hexyl-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo[2,3-a]kinolizin-4-one( 9-metoksy-l -isopropyl-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo[2,3-a]kinolizin-4-onei 9-metoksy-l-fenyl-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo[2,3-a]kinolizin-4-one> l-karbetoksy-9-metoksy-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo[2,3-a]kinolizin-4-onei 9-metoksy-l,10-dietyl-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo[2,3-a]kiriolizin-4-one> 9-metoksy-l-etyl-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo[2,3-a]kinolizin-4-tion, 9-metoksy-l-etyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]kinolizin-4-one,
1 l-etyl-3-metoksy-5,8,9,10-tetrahydro-6H-Benzo[fJpyrido[2,l-a]isokinolin-8-one, 3- metoksy-l l-fenyl-5,8,9,10-tetrahydro-6H-Benzo[fjpyrido[2,l-a]isokinolin-8-one, 9-metoksy-l-fenyl-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo[2,3-a][beta]-kinolizin-4-tion, 9-metoksy-1 -etyl-2,3,4,12-tetrahydroindolo[2,3-a]kinolizin-4-tion, 9-metoksy-l-(p-fluorfenyl)-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo[2,3-a]kinolizin-4-one> 9-metoksy-l-(p-metoksyfenyl)-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo[2,3-a]kinolizin-4-one
9-metoksy-1 -(p-dimetylaminofenyl)-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo[2,3-aJkinolizin-4-one,
9-metoksy-l-(pyrid-2'-yl)-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo[2,,3-a]kinolizin-4-one, 9-metoksy-l-p-nitrofenyl-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo[2„3-a]kinolizin-4-one< 9-metoksy-1 -p-tol<y>l-2,3,4,6,7,12-heksah<y>droindolo[2„3-a]kinolizin-4-one> 9-metoksy-l-fenyl-2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2„3-a]kinolizin-4-onei 9-metoksy-l-(parafluorfenyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,,3-a]kinolizin-4- one,
3-metoksy-11 -fenyl-5,8,9,10,11,11 a-hexahydro-6H-benzo[f]pyrido[2,1 - a]isokinolin-8-one,
1 l-etyl-3-metoksy-5,8,9,10,ll,l la-hexahydro -6H- benzo[f]pyrido[2,l-a] [beta]isokinolin- 8-one,
9-metoksy-1 -paraaminofenyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]kinolizin-4-one,
9-metoksy-l -fenyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]kinolizin-4-tion,
1 l-etyl-3-metoksy-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[f]pyrido[2,l-a]isokinolin-8-tion, 3-metoksy-11 -fenyl-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[fJpyrido[2,1 -a]isokinolin-8-tion, 1-etyl-9-metoksy-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]kinolizin-4-tion, l-karbetoksy-9-metoksy-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]kinolizin-4-one, 9-metoksy-1 -paratolyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]kinolizin-4-one, 9-metoksy-1 -paraanisyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]kinolizin-4-one, 1,1 -dietyl-9-metoksy-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktåhydroindolo[2,3-a]kinolizin-4-one, (6S)-6-karbétoksy-9-metoksy-l-etyl-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo[2,3-a]kinolizin-4-one
4.. Derivat ifølge ethvert av de foregående krav,
karakterisert ved å være rasemiske blandinger av slike, deres rene enantiomerer, blandinger av disse i alle mengdeforhold og deres terapeutisk akseptable salter.
5. Fremgangsmåte for fremstillingen av derivater med den generelle formel
karakterisert ved direkte å reagere med forbindelsen med generell formel Ila med en karboksylsyre i nærvær av eller fravær av difenylfosforylazid eller med akrylonitril.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av derivater med en generelle formel Ila som et mellomprodukt, karakterisert ved å utføre en Bischler-Napieralski reaksjon på forbindelse med den generelle formel Illa.
med fosforpentoksid (FjOj) eller med fosforoksyklorid (POCI3) i et egnet løsemiddel. -
7. Fremgangsmåte for fremstilling av derivater med den generelle formel Ila, karakterisert ved en permarigan oksydasjon av derivater med deri generelle formel Ilb.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av derivater med den generelle formel Ilb, karakterisert ved å utføre en Pictet-Spengler reaksjon på derivater med den generelle formel Illb.
med forbindelser med formel Rg-CHj-COH eller deres kjemiske ekvivalenter ved reduserende betingelser.
9. Fremgangsmåte for fremstillingen av derivater med den generelle formel Ickarakterisert ved å utføre en katalytisk reduksjon ved hjelp av hydrogen med palladium på karbon av forbindelser med den generelle formel lb
10. Fremgangsmåte for fremstilling av derivater med den generelle formel Id
karakterisert ved å reagere Lawesson's reagens eller P2S4 med forbindelser med den generelle formel Ib
11. Fremgangsmåte for fremstilling av derivater med den generelle formel Ickarakterisert ved å reagere Lawesson's reagens eller P2S4 med forbindelsen med den generelle formel Ic.
12. Fremgangsmåte for fremstillingen av derivater med den generelle formel If
karakterisert ved å reagere et oksidasjonsmiddel (så som =2 i alkalisk medium) med forbindelsen med den generelle formel Ib.
eller Id
13. Fremgangsmåte for fremstilling av derivater med den generelle formel Ia, hvor R8 og RI 5 er identiske, karakterisert ved å reagere derivater med den generelle formel Illb.
med forbindelser med formel EtO-CO-C(Rg) (Ri5)-COH eller deres kjemiske ekvivalenter under reduserende betingelser.
14. Medisinsk produkt, karakterisert ved at det inneholder et derivat ifølge ethvert av kravene 1-4 eller fremstilt ved en framgangsmåte ifølge ethvert av kravene 5-13.
15. Medisinsk produkt ifølge krav 14,
karakterisert ved å ha minst en aktivitet valgt fra myoavslappehde (dekontrakterende), hypnotisk, sedativ, befruktningshindrende eller smertestillende aktivitet, en aktivitet for behandling av sykdommer forbundet med forstyrrelser av melatoninaktiviteten for behandling av depresjon og psykiatriske lidelse, da spesielt stress, angst, depresjon, søvnløshet, schizofreni, psykoser og epilepsi, for . behandling av søvnforstyrrelser forbundet med »jet lag», neurodegenerative sykdommer i det sentrale nervesystem og for behandling av kreft.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/042,990 US6048868A (en) | 1994-09-14 | 1998-03-17 | Melatonin-antagonist β-carboline derivatives and analogues thereof containing naphthalenic structure, process for their preparation and their use as medicinal products |
| PCT/IB1999/000494 WO1999047521A1 (en) | 1998-03-17 | 1999-03-17 | HYPNOTIC β-CARBOLINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS MEDICINAL PRODUCTS |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20004638D0 NO20004638D0 (no) | 2000-09-15 |
| NO20004638L NO20004638L (no) | 2000-11-16 |
| NO317296B1 true NO317296B1 (no) | 2004-10-04 |
Family
ID=21924862
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20004638A NO317296B1 (no) | 1998-03-17 | 2000-09-15 | Hypnotisk <beta>- karbolinderivater, fremgangsmater til deres fremstilling og deres anvendelse som legemiddelprodukt |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1064284B1 (no) |
| JP (1) | JP4333036B2 (no) |
| CN (1) | CN1115342C (no) |
| AR (1) | AR018767A1 (no) |
| AT (1) | ATE215087T1 (no) |
| AU (1) | AU752364B2 (no) |
| BG (1) | BG63973B1 (no) |
| BR (1) | BR9908833A (no) |
| CA (1) | CA2324270A1 (no) |
| DE (1) | DE69901098T2 (no) |
| DK (1) | DK1064284T3 (no) |
| ES (1) | ES2174632T3 (no) |
| HU (1) | HUP0101234A3 (no) |
| IL (1) | IL138442A (no) |
| IS (1) | IS2199B (no) |
| NO (1) | NO317296B1 (no) |
| NZ (1) | NZ506913A (no) |
| PL (1) | PL193450B1 (no) |
| PT (1) | PT1064284E (no) |
| RU (1) | RU2210571C2 (no) |
| SK (1) | SK284387B6 (no) |
| TR (1) | TR200003596T2 (no) |
| UA (1) | UA71911C2 (no) |
| WO (1) | WO1999047521A1 (no) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2824829B1 (fr) * | 2001-05-16 | 2005-06-03 | Macef | Nouveaux derives de dihydroimidazo [5,1-a]-beta-carboline, leur procede de preparation et leur application a titre de medicament |
| FR2904973A1 (fr) * | 2006-08-18 | 2008-02-22 | Fourtillan Snc | Derives de 1-methylidene-pyrido[3,4-b]indole et leur utilisation en therapeutique. |
| FR2916200A1 (fr) * | 2007-05-18 | 2008-11-21 | Fourtillan Snc | Nouveaux derives des 1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydro pyrazino[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indoles, leur preparation et leur utilisation en therapeutique |
| AU2009204048B2 (en) | 2008-01-11 | 2013-08-01 | Albany Molecular Research, Inc. | (1-azinone) -substituted pyridoindoles as MCH antagonists |
| WO2011003005A1 (en) | 2009-07-01 | 2011-01-06 | Albany Molecular Research, Inc. | Azinone-substituted azepino[b]indole and pyrido-pyrrolo-azepine mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof |
| WO2011003012A1 (en) | 2009-07-01 | 2011-01-06 | Albany Molecular Research, Inc. | Azinone-substituted azapolycycle mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof |
| WO2011003007A1 (en) | 2009-07-01 | 2011-01-06 | Albany Molecular Research, Inc. | Azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof |
| WO2011003021A1 (en) | 2009-07-01 | 2011-01-06 | Albany Molecular Research, Inc. | Azinone-substituted azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof |
| US8993765B2 (en) | 2010-12-21 | 2015-03-31 | Albany Molecular Research, Inc. | Tetrahydro-azacarboline MCH-1 antagonists, methods of making, and uses thereof |
| WO2012088038A2 (en) | 2010-12-21 | 2012-06-28 | Albany Molecular Research, Inc. | Piperazinone-substituted tetrahydro-carboline mch-1 antagonists, methods of making, and uses thereof |
| FI130627B (en) * | 2021-03-31 | 2023-12-18 | Equinorm Ltd | NEW HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND THEIR USE |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5283343A (en) * | 1987-08-17 | 1994-02-01 | Whitby Research, Inc. | 2-aryl substituted N-acetyltryptamines and process of preparing such |
| FR2724384B1 (fr) * | 1994-09-14 | 1999-04-16 | Cemaf | Nouveaux derives de la 3,4-dihydro beta-carboline agonistes de la melatonine, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicament |
-
1999
- 1999-03-17 ES ES99939844T patent/ES2174632T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-17 RU RU2000126288/04A patent/RU2210571C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-03-17 AU AU32707/99A patent/AU752364B2/en not_active Ceased
- 1999-03-17 HU HU0101234A patent/HUP0101234A3/hu unknown
- 1999-03-17 DK DK99939844T patent/DK1064284T3/da active
- 1999-03-17 PL PL99342929A patent/PL193450B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-03-17 AR ARP990101166A patent/AR018767A1/es active IP Right Grant
- 1999-03-17 SK SK1385-2000A patent/SK284387B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-03-17 TR TR2000/03596T patent/TR200003596T2/xx unknown
- 1999-03-17 UA UA2000105839A patent/UA71911C2/uk unknown
- 1999-03-17 NZ NZ506913A patent/NZ506913A/en unknown
- 1999-03-17 DE DE69901098T patent/DE69901098T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-17 CA CA002324270A patent/CA2324270A1/en not_active Abandoned
- 1999-03-17 CN CN99805687A patent/CN1115342C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-17 WO PCT/IB1999/000494 patent/WO1999047521A1/en active IP Right Grant
- 1999-03-17 AT AT99939844T patent/ATE215087T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-03-17 BR BR9908833-9A patent/BR9908833A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-03-17 IL IL138442A patent/IL138442A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-03-17 JP JP2000536716A patent/JP4333036B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-17 PT PT99939844T patent/PT1064284E/pt unknown
- 1999-03-17 EP EP99939844A patent/EP1064284B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-09-12 IS IS5627A patent/IS2199B/is unknown
- 2000-09-14 BG BG104768A patent/BG63973B1/bg unknown
- 2000-09-15 NO NO20004638A patent/NO317296B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4051712B2 (ja) | 新規メラトニン作用性のβ−カルボリン誘導体とナフタレン構造を含むその類似物、それらの製造方法および医薬品としての用途 | |
| JPWO2006051704A1 (ja) | イミン化合物 | |
| JP4691506B2 (ja) | カゼインキナーゼＩεの阻害剤としての置換１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ，３，２−ｃ，及び２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシアミド及び関連類似物 | |
| HRP20020910A2 (en) | -carboline derivatives useful as inhibitors of phosphodiesterase | |
| JP2005514366A (ja) | ３−置換オキシインドールβ３アゴニスト | |
| JP2010518026A (ja) | ナトリウムチャネルが介在する疾患または状態の治療に有用なピリドピリミジノン化合物 | |
| JPH09291034A (ja) | 縮合ピリジン化合物およびその医薬としての用途 | |
| JP2009509928A (ja) | カリウムチャンネル開口剤としての新規ベンゾピラン誘導体 | |
| NO317296B1 (no) | Hypnotisk <beta>- karbolinderivater, fremgangsmater til deres fremstilling og deres anvendelse som legemiddelprodukt | |
| CA2917602A1 (en) | 1,7-naphthyridine derivatives | |
| WO2017156179A1 (en) | 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof | |
| JP7041141B2 (ja) | 置換された二環式ヘテロアリール系ニコチン性アセチルコリン受容体アロステリック調節剤 | |
| CN101481323A (zh) | 苯并环庚烯类衍生物、其制备方法及医药用途 | |
| KR20100036306A (ko) | 치료용 피라졸로나프티리딘 유도체 | |
| CA2437215A1 (en) | Dihydropyrazolopyridine compounds and pharmaceutical use thereof | |
| JP2009509927A (ja) | カリウムチャンネル開口剤としての新規ベンゾピラン誘導体 | |
| JP6033788B2 (ja) | 置換されたメチルアミン、セロトニン５−ｈｔ６受容体アンタゴニスト、製造のための方法及びその使用 | |
| KR880000045B1 (ko) | 벤조디아제핀 화합물의 제조 방법 | |
| EP2935254A1 (en) | Compounds of 2,3-dihydro-4h-1,3-benzoxazine-4-one, method for preparing them and pharmaceutical form comprising them | |
| NO162188B (no) | Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive imidazokinoliner. | |
| TWI564300B (zh) | 經取代之［（５Ｈ－吡咯［２，１－ｃ］［１，４］苯二氮呯－１１－基）哌嗪－１－基］－２，２－二甲基丙酸化合物作為雙重活性Ｈ１反向促進劑／５－ＨＴ2Ａ拮抗劑 | |
| JP4008059B2 (ja) | 松果体ホルモン作用薬 | |
| CZ20003279A3 (cs) | Uspávači beta karbolinové deriváty, způsob jejich přípravy a použití v lékařství | |
| GB2448808A (en) | Substituted imidazo[1,2-a]pyridines and their use as agonists at GABA-A receptors for treating or preventing neurological or psychiatric disorders | |
| MXPA00009139A (en) | HYPNOTIC&bgr;-CARBOLINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS MEDICINAL PRODUCTS |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |