NO315843B1 - Stabile vandige sammensetninger inneholdende <alfa>- interferonhybrid - Google Patents
Stabile vandige sammensetninger inneholdende <alfa>- interferonhybrid Download PDFInfo
- Publication number
- NO315843B1 NO315843B1 NO19942983A NO942983A NO315843B1 NO 315843 B1 NO315843 B1 NO 315843B1 NO 19942983 A NO19942983 A NO 19942983A NO 942983 A NO942983 A NO 942983A NO 315843 B1 NO315843 B1 NO 315843B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- interferon
- hybrid
- solution according
- stable solution
- concentration
- Prior art date
Links
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 title claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 14
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 title description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 title description 3
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 claims abstract description 25
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 claims abstract description 25
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 27
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 7
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 7
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 7
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 claims description 4
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 claims description 4
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 4
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 13
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000009010 Bradford assay Methods 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000033135 Classic hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102000040739 Secretory proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091058545 Secretory proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010504 bond cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008364 bulk solution Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000001641 gel filtration chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/212—IFN-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører stabile vandige sammensetninger inneholdende a-interferon hybrid.
Interferoner er familier av induserbare sektretoriske proteiner produsert som respons på viral og andre stimuli, a-interferoner blir for tiden anvendt klinisk for behandling av et antall forskjellige sykdomstilstander som omfatter: leukemisk retikuloendoteliose, Karposis sarkom i AIDS, kronisk ikke-A, ikke-B hepatitt og basal cellekarcinom.
Rekombinante humane a-interferon B/D hybriddeler er blitt konstruert, som bærer forskjellige deler av sekvensen til de opprinnelige a-interferon B- og D-artene for å danne molekyler med fordelaktige egenskaper (A. Meister, G. Uz, K.E. Mogensen, J. Gen. Virol. 67, 1633, (1986)). Opphavsmolekylene blir spaltet for å utveksle DNA-segmenter som koder for peptidsekvensene 1-60,61-92,93-150 og 151-166. BDBB-hybridet er blitt funnet å utvise spesielt interessant preklinisk anti-viral og anti-proliferativ aktivitet (H.K. Hochkeppel, M. Gruetter, M.A. Horisberger, J.K. Lazdins, Drugs of the future, 17 (10), 899, (1992)), Proteiner, så som a-interferon BDBB, har omfattende kjemiske og fysiske egenskaper som forårsaker vanskeligheter ved rensing, separasjon, lagring og levering av disse formene. Formulering av proteinmedisinske midler er meget forskjellig fra de fra rigide små organiske molekyler. Flere klasser av eksipienter er blitt anvendt i parenterale formuleringer av proteiner og peptider. På grunn av at proteiner har dårlig oral biotilgjengelighet, er den mest vanlige metoden å presentere disse som initierbare produkter for å oppnå effektiv medikamentavlevering. På grunn av ustabilitet i oppløsning blir proteinene generelt formulert som lyofiliserte (frysetørkede) pulvere for øyeblikkelig rekonstituering før subkutan, intramuskulær eller intravenøs injeksjon.
Proteindegradering kan deles inn i to kategorier, dvs. kjemisk stabilitet og fysisk stabilitet. Kjemisk stabilitet refererer til alle prosesser hvor proteinet er kjemisk modifisert via bindingsspaltning eller dannelse. Fysisk stabilitet involverer ikke kovalent modifisering, men forandringer i høyere ordensstrukturer til proteinet, for eksempel via denaturering, aggregasjon eller presipitering. Det er ønskelig å opprettholde hybrid a-interferon BDBB i en disaggregert tilstand for å eliminere mulige negative, immunogene virkninger og/eller inkonsistent dosering i løpet av terapi.
Ved en ønskelig konsentrasjon for anvendelse som et initierbart terapeutisk middel, er hybrid a-interferon BDBB fysisk ustabil i vann. Oppløseligheten blir kompromitert og det eksisterer i en aggregert tilstand. Stabiliserende eksipienter må derfor anvendes. Det er oppdaget at hybrid a-interferon eksisterer i en aggregert tilstand når formulert i oppløsning ved nøytral pH (fosfatbufret). Oppløseligheten til proteinet ser ut til å bli kompromittert under slike betingelser, og meget lite blir oppløst.
Det er nå oppdaget at formulering av hybrid a-interferon i vandig oppløsning ved lav pH stabiliserer proteinet, og opprettholder det i ønsket monomer tilstand og muliggjør at ytterligere blir oppløst i oppløsningen.
WO 89 04177 vedrører en flytende formulering av y-interferon og dets varianter. Her blir det ikke angitt noen form for flytende formulering av hybrid a-intereferon.
JP 59 196 823 angir fremstilling som omfatter interferon for ekstern anvendelse. Denne referansen spesifiserer ikke en stabil vandig løsning av hybrid a-interferon som er egnet for injeksjon.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer derfor en stabil vandig oppløsning av hybrid a-interferon som inneholder som stabiliserende middel en buffer ved en pH på fra 3,0 til 5,0 for anvendelse i subkutan, intramuskulær eller intravenøs injeksjon.
Oppløsningsens pH er fortrinnsvis fra 4,0 til 4,5.
Hybrid a-interferon er fortrinnsvis a-interferon BDBB (SEQ ID NO. 1). Buffersaltet som velges bør være farmasøytisk akseptabelt, for eksempel glycin/HCl eller natriumsitrat og utgjør fortrinnsvis en konsentrasjon på mellom 20-400 mM. Foretrukket buf-fersalt er glycin/HCl i en konsentrasjon på 50-150 mM.
En farmasøytisk akseptabel polyol, for eksempel mannitol, glukose eller sukkrose kan også anvendes, fortrinnsvis ved en konsentrasjon på 20-500 mM. Foretrukket polyol er mannitol i en konsentrasjon på 100-250 mM. Polyol blir hovedsakelig anvendt for å ju-stere tonisiteten av oppløsningene til fysiologiske verdier.
Hybrid a-interferon er fortrinnsvis til stede i en konsentrasjon på 0,1-1,5 mg/ml. Det mest foretrukne området er 0,2-0,4 mg/ml.
Hybrid a-interferon blir normalt isolert og renset ved hjelp av en flertrinnsprosedyre og lagret som en frossen bulkoppløsning i et buffersystem ved pH 7, som ikke er farma-søytisk akseptabelt. For å danne stabile oppløsninger ifølge oppfinnelsen er det nødven-dig å bytte dette buffersystemet med ett som er farmasøytisk akseptabelt ved ønsket pH. Dette kan utføres ved å tilsette den ønskede bufferen, utsette oppløsningen for ultrafil-trering, tilsetting av buffer og gjentagelse av syklusen flere ganger. Andre fremgangs-måter kan anvendes, så som gelfiltreringskromatografi.
Formuleringene ifølge oppfinnelsen er egnede for anvendelse som farmasøytiske midler for indikasjonene nevnt ovenfor ved subkutan, intramuskulær eller intravenøs injeksjon.
Oppfinnelsen vil bli illustrert i følgende eksempler.
Eksempel 1
Fremstilling av stabil 0,3 mg/ml hybrid a-interferon BDBB sitratoppløsningsformule-ring ved pH 4,0: Stambulkoppløsningen av hybrid a-interferon BDBB (2,6 mg/ml i 200 mM ammo-niumklorid/20 mM tris(hydroksymetyl)metylamin ved pH 7,0) blir gjort til 50 ml med 40 mM natriumsitrat/sitronsyrebuffer ved pH 4,0 i en ultrafiltreringscelle (Amicon) utstyrt med en lOKDa Mwt avspaltningsmembran (Amicon YM 10). Cellen blir trykkbe-lastet til 50-60 psi ved anvendelse av oksygenfritt nitrogen. Volumet blir redusert, men ikke i en slik grad at proteinet vil presipitere, ved kontinuerlig omrøring for å minimali-sere proteinkonsentrasjonen ved overflaten av membranen, og fortynnet tilbake til 50 ml med 40 mM natriumsitrat/sitronsyrebuffer ved pH 4,0. Denne syklusen gjentas 5 ganger. pH til sluttoppløsningen blir verifisert som 4,0. Proteininnholdet til sluttoppløsnin-gen blir verifisert som 0,3 mg/ml ved anvendelse av standardprosedyrer (Bradford assay, Bio-Rad).
Formuleringen beskrevet ovenfor blir sterilfiltrert og fylt aseptisk inn i 2 ml glassbehol-dere av type 1 med farmasøytisk kvalitet og forseglet med teflonbelagte rør septa/alumi-nium krympelokk. Beholderne blir lagret ved 4°C i mørke. Ved gitte tidsintervaller blir prøvene analysert ved revers fase HPLC (en indeks på kjemisk stabilitet) og størrelses-eksklusjonskromatografi (et mål på aggregeringstilstand av proteinet i oppløsningen). Revers fase HPLC-resultatene, uttrykt som prosent hybrid a-interferon ved totalt topp-areal er presentert nedenfor:
Resultatene blir uttrykt som gjennomsnittet av replikatet (generelt 3-5) injeksjoner. Variasjonskoeffisienten (cv) for disse bestemmelsene er < 0,3%.
Degraderingen ser ut til å følge pseudo-første ordens kinetikk. Ved ekstensjon av best-fit rette linje gjennom dataene, kan en vurdering av oppbevaringstid ("shelf-life"), defi-nert som tiden det tar å degradere til 95% (t95) av det opprinnelige innholdet av hybrid a-interferon BDBB, utføres. Denne formuleringen har en antatt oppbevaringstid på minst 8 måneder ved 4°C.
Størrelseseksklusjonskromatografi (SEC) viser ingen detekterbar dannelse av aggregater etter lagring i 136 dager ved 4°C.
Eksempel 2
Eksempel 1 ble gjentatt med unntagelse av at oppløsningen også inneholder 200 mM mannitol. Stabilitetstesting ble utført som i eksempel 1, men med lagring ved forskjellige temperaturer, som vist nedenfor, for akselererte forsøk.
Degraderingen ser ut til å følge pseudo-første ordens kinetikk. Ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 har formuleringen en forutbestemt oppbevaringstid på over 6 uker ved 25°C.
Eksempel 3
Fremstilling av stabil 0,3 mg/ml hybrid a-interferon BDBB glycinoppløsningsformule-ring ved pH 4,0: ved anvendelse av en analog prosedyre som beskrevet i eksempel 1 blir stambulkopp-løsning av hybrid a-interferon BDBB (2,6 mg/ml i 200 mM ammoiiiumklorid/20mM tris(hydroksymetyl)metylamin ved pH 7,0) omdannet til en 0,3 mg/ml oppløsning av protein i 80 mM glycin/HCl buffer ved pH 4,0.
Stabilitetstesting av stabil hybrid a-interferon BDBB glysin oppløsningsformulering ved pH 4,0 blir utført ifølge prosedyrene beskrevet i eksempel 1. Resultatene er:
Degraderingen ser ut til å følge pseudo-første ordens kinetikk. Ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 har formuleringen en forutsatt oppbevaringstid på minst 18 måneder ved 4°C.
SEC viser ingen signifikant dannelse av aggregerte arter etter lagring ved 4°C i 136 dager.
Eksempel 4
Eksempel 3 ble gjentatt med unntagelse av at oppløsningen også inneholder 200 mm mannitol. Stabilitetstesting ble utført som i eksempel 3, men med lagring ved forskjellige temperaturer som vist nedenfor.
Degraderingen ser ut til å følge pseudo-første ordens kinetikk. Ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 har formuleringen en forutbestemt oppbevaringstid på minst 5 år ved 4°C.
SEC viser ingen signifikant dannelse av aggregerte arter etter lagring ved 4°C i 20 uker eller etter lagring ved 40°C i 4 uker.
Eksempel 5
Eksempel 3 ble gjentatt med unntagelse av at konsentrasjonen av glycin/HCl buffer er 318 mM. Stabilitetstesting ble utført som i eksempel 3, men med lagring ved forskjellige temperaturer som vist nedenfor.
Degraderingen ser ut til å følge pseudo-første ordens kinetikk. Ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 har formuleringen en forutbestemt oppbevaringstid på minst 6 måneder ved 4°C.
Claims (12)
1.
Stabil vandig oppløsning av hybrid a-interferon, karakterisert ved at det inneholder som stabilisator en buffer ved en pH på fra 3,0 til 5,0 for anvendelse i subkutan, intramuskulær eller intravenøs injeksjon.
2.
Stabil oppløsning ifølge krav 1, karakterisert ved at den har en pH på fra 4,0 til 4,5.
3.
Stabil oppløsning ifølge krav 1 eller 2, karakterisert v e d at bufferen er glycin/HCl eller natriumsitrat.
4.
Stabil oppløsning ifølge et hvilket som helst foregående krav, karakterisert ved at bufferen er til stede ved en konsentrasjon på 20-400 mM.
5.
Stabil oppløsning ifølge et hvilket som helst foregående krav, karakterisert ved at bufferen er lysin/HCl i en konsentrasjon på 50-150 mM.
6.
Stabil oppløsning ifølge et hvilket som helst foregående krav, karakterisert ved at hybrid a-interferon er a-interferon BDBB (SEQ ID NO: 1).
7.
Stabil oppløsning ifølge et hvilket som helst foregående krav, karakterisert ved at hybrid a-interferon er ved en konsentrasjon på 0,1 til 1,5 mg/ml.
8.
Stabil oppløsning ifølge krav 7, karakterisert ved at hybrid a-interferon er en konsentrasjon på 0,2 til 0,4 mg/ml.
9.
Stabil oppløsning ifølge et hvilket som helst foregående krav, karakterisert ved at den også inneholder en farmasøytisk akseptabel polyol.
10.
Stabil oppløsning ifølge krav 9, karakterisert ved at polyolen er mannitol, glukose eller sukkrose.
11.
Stabil oppløsning ifølge krav 9 eller 10, karakterisert ved at polyolen er til stede i en konsentrasjon på 20 til 500 mM.
12.
Stabil oppløsning ifølge krav 9, karakterisert ved at polyolen er mannitol i en konsentrasjon på 100 til 250 mM.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB939316849A GB9316849D0 (en) | 1993-08-13 | 1993-08-13 | Pharmaceutical compositions |
| GB9405879A GB9405879D0 (en) | 1994-03-24 | 1994-03-24 | Pharmaceutical compositions |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO942983D0 NO942983D0 (no) | 1994-08-12 |
| NO942983L NO942983L (no) | 1995-02-14 |
| NO315843B1 true NO315843B1 (no) | 2003-11-03 |
Family
ID=26303371
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19942983A NO315843B1 (no) | 1993-08-13 | 1994-08-12 | Stabile vandige sammensetninger inneholdende <alfa>- interferonhybrid |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5609868A (no) |
| EP (1) | EP0641567B1 (no) |
| JP (1) | JP3745395B2 (no) |
| KR (1) | KR100351495B1 (no) |
| AT (1) | ATE190498T1 (no) |
| AU (1) | AU679233B2 (no) |
| CA (1) | CA2129921C (no) |
| CY (1) | CY2230B1 (no) |
| DE (1) | DE69423402T2 (no) |
| DK (1) | DK0641567T3 (no) |
| ES (1) | ES2144034T3 (no) |
| FI (1) | FI111222B (no) |
| GR (1) | GR3033239T3 (no) |
| HU (1) | HU224613B1 (no) |
| IL (1) | IL110566A (no) |
| NO (1) | NO315843B1 (no) |
| NZ (1) | NZ264218A (no) |
| PT (1) | PT641567E (no) |
| TW (1) | TW249202B (no) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020102236A1 (en) * | 1994-12-08 | 2002-08-01 | Taylor Peter William | Liposomal interferon hybrid compositions |
| US20030190307A1 (en) | 1996-12-24 | 2003-10-09 | Biogen, Inc. | Stable liquid interferon formulations |
| KR20000069664A (ko) * | 1996-12-24 | 2000-11-25 | 아스트루 마이클 제이 | 안정한 액체 인터페론 제제 |
| KR19990075253A (ko) * | 1998-03-18 | 1999-10-15 | 성재갑 | 약학적으로 안정한 인터페론 제 |
| US6685933B1 (en) | 1998-07-28 | 2004-02-03 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Interferon α hybrids |
| ES2167189B1 (es) * | 1999-12-17 | 2003-04-01 | Lipotec Sa | Formulacion farmaceutica estable para la administracion intravenosa o intramuscular, de principios activos peptidicos |
| HU228583B1 (en) | 2000-11-07 | 2013-04-29 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Stabilized interferon compositions |
| US6887462B2 (en) * | 2001-04-09 | 2005-05-03 | Chiron Corporation | HSA-free formulations of interferon-beta |
| AR044302A1 (es) * | 2003-05-13 | 2005-09-07 | Ares Trading Sa | Formulaciones con proteinas liquidas estabilizadas en recipientes farmaceuticos |
| CA2613737C (en) * | 2005-06-29 | 2017-05-23 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Recombinant interferon .alpha.2 (ifn.alpha.2) mutants |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59196823A (ja) * | 1983-04-20 | 1984-11-08 | Sunstar Inc | 皮膚および粘膜の真菌症治療用外用剤 |
| US4855238A (en) * | 1983-12-16 | 1989-08-08 | Genentech, Inc. | Recombinant gamma interferons having enhanced stability and methods therefor |
| FI861193A (fi) * | 1985-03-25 | 1986-09-26 | Schering Corp | Stabilt gammainterferonpreparat. |
| EP0205404B1 (en) * | 1985-06-11 | 1992-07-15 | Ciba-Geigy Ag | Hybrid interferons |
| US4847079A (en) * | 1985-07-29 | 1989-07-11 | Schering Corporation | Biologically stable interferon compositions comprising thimerosal |
| IL88233A (en) * | 1987-11-03 | 1993-08-18 | Genentech Inc | Gamma interferon formulation |
| EP0331635A3 (en) * | 1988-02-29 | 1990-02-28 | The Board of Regents of the University of Texas System | Preparations for treating bladder cancer |
-
1994
- 1994-07-18 TW TW083106518A patent/TW249202B/zh active
- 1994-08-04 IL IL11056694A patent/IL110566A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-08-05 JP JP18465494A patent/JP3745395B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-08-05 AU AU68939/94A patent/AU679233B2/en not_active Ceased
- 1994-08-10 DE DE69423402T patent/DE69423402T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-08-10 EP EP94305930A patent/EP0641567B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-10 DK DK94305930T patent/DK0641567T3/da active
- 1994-08-10 ES ES94305930T patent/ES2144034T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-10 PT PT94305930T patent/PT641567E/pt unknown
- 1994-08-10 US US08/288,671 patent/US5609868A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-10 FI FI943705A patent/FI111222B/fi active
- 1994-08-10 AT AT94305930T patent/ATE190498T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-08-11 CA CA002129921A patent/CA2129921C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-08-11 NZ NZ264218A patent/NZ264218A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-08-12 HU HU9402356A patent/HU224613B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-08-12 KR KR1019940019883A patent/KR100351495B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-08-12 NO NO19942983A patent/NO315843B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-04-14 GR GR20000400921T patent/GR3033239T3/el not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-07-30 CY CY0100020A patent/CY2230B1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT641567E (pt) | 2000-08-31 |
| KR100351495B1 (ko) | 2003-02-19 |
| FI943705A0 (fi) | 1994-08-10 |
| FI943705A (fi) | 1995-02-14 |
| DK0641567T3 (da) | 2000-08-14 |
| IL110566A0 (en) | 1995-01-24 |
| CA2129921C (en) | 2006-12-05 |
| ATE190498T1 (de) | 2000-04-15 |
| FI111222B (fi) | 2003-06-30 |
| HU9402356D0 (en) | 1994-10-28 |
| DE69423402D1 (de) | 2000-04-20 |
| AU6893994A (en) | 1995-02-23 |
| JP3745395B2 (ja) | 2006-02-15 |
| NO942983L (no) | 1995-02-14 |
| ES2144034T3 (es) | 2000-06-01 |
| CA2129921A1 (en) | 1995-02-14 |
| NO942983D0 (no) | 1994-08-12 |
| AU679233B2 (en) | 1997-06-26 |
| TW249202B (no) | 1995-06-11 |
| NZ264218A (en) | 1995-07-26 |
| CY2230B1 (en) | 2003-04-18 |
| JPH07145070A (ja) | 1995-06-06 |
| DE69423402T2 (de) | 2000-08-03 |
| GR3033239T3 (en) | 2000-09-29 |
| KR950005325A (ko) | 1995-03-20 |
| IL110566A (en) | 1999-12-22 |
| EP0641567A1 (en) | 1995-03-08 |
| EP0641567B1 (en) | 2000-03-15 |
| HU224613B1 (hu) | 2005-11-28 |
| US5609868A (en) | 1997-03-11 |
| HUT68692A (en) | 1995-07-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4988562B2 (ja) | 安定化したインターフェロン液体製剤 | |
| TWI240627B (en) | Erythropoietin solution preparation | |
| EP0970703B1 (en) | Use of metal chelating agents to stabilize preparations containing interferon | |
| ES2286868T3 (es) | Composicion acuosa a base de hormana del crecimiento humana. | |
| JP5346065B2 (ja) | Ｈｓａを含まない安定なインターフェロン液体製剤 | |
| JP3927248B2 (ja) | Ｈｇｆ凍結乾燥製剤 | |
| NO315843B1 (no) | Stabile vandige sammensetninger inneholdende <alfa>- interferonhybrid | |
| AU2004298781B2 (en) | Stabilized interferon liquid formulations | |
| KR880002037B1 (ko) | 인터페론 조성물 및 이의 제조방법 | |
| JPS60260523A (ja) | インタ−フエロンの凍結乾燥医薬組成物 | |
| KR101191536B1 (ko) | 안정화된 인터페론 액상 제제 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |