NO315606B1 - Kinolinderivater - Google Patents
Kinolinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO315606B1 NO315606B1 NO20005254A NO20005254A NO315606B1 NO 315606 B1 NO315606 B1 NO 315606B1 NO 20005254 A NO20005254 A NO 20005254A NO 20005254 A NO20005254 A NO 20005254A NO 315606 B1 NO315606 B1 NO 315606B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- ethyl
- methyl
- quinoline
- dihydro
- oxo
- Prior art date
Links
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 53
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MZLKHPDPHGHSOY-UHFFFAOYSA-N (2,3-dioxoindole-1-carbonyl) 2,3-dioxoindole-1-carboxylate Chemical compound O=C1C(=O)C2=CC=CC=C2N1C(=O)OC(=O)N1C2=CC=CC=C2C(=O)C1=O MZLKHPDPHGHSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- GKWPCEFFIHSJOE-UHFFFAOYSA-N laquinimod Chemical compound OC=1C2=C(Cl)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1 GKWPCEFFIHSJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- NHDURIXSKYSQOE-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-ethyl-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-n-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C(Br)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1 NHDURIXSKYSQOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- DVCXLZGKWGUOIH-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-4-hydroxy-5-methoxy-1-methyl-2-oxo-n-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C(OC)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1 DVCXLZGKWGUOIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UODJYZJOKPIRKX-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-9-hydroxy-6-methyl-7-oxo-n-phenyl-[1,3]dioxolo[4,5-f]quinoline-8-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C3OCOC3=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1 UODJYZJOKPIRKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 claims description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N methyl hypochlorite Chemical group COCl UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DIKSYHCCYVYKRO-UHFFFAOYSA-N n,5-diethyl-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-n-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C(CC)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1 DIKSYHCCYVYKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- NNDZSFODGTZLGR-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-4-hydroxy-1,5-dimethyl-2-oxo-n-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C(C)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1 NNDZSFODGTZLGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- XQKRYBXCYCKQLL-UHFFFAOYSA-N dimethylaminomethanol Chemical compound CN(C)CO XQKRYBXCYCKQLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-N,1-dimethyl-2-oxo-N-phenyl-3-quinolinecarboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 18
- 229960003522 roquinimex Drugs 0.000 description 18
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 13
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 8
- 238000002101 electrospray ionisation tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 5
- OJGMBLNIHDZDGS-UHFFFAOYSA-N N-Ethylaniline Chemical compound CCNC1=CC=CC=C1 OJGMBLNIHDZDGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- BLTDCIWCFCUQCB-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxamide Chemical class C1=CC=CC2=CC(C(=O)N)=CN=C21 BLTDCIWCFCUQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 4
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpropanedioyl dichloride Chemical compound CCC(C(Cl)=O)C(Cl)=O IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 3
- 102000000503 Collagen Type II Human genes 0.000 description 3
- 108010041390 Collagen Type II Proteins 0.000 description 3
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 3
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 3
- JTNIHKXKXQMSJA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-hydroxy-5-methoxy-1-methyl-2-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(=O)C(C(=O)OCC)=C(O)C2=C1OC JTNIHKXKXQMSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 3
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 3
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKFAWBMSCAGKKE-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-1h-indole-2,3-dione Chemical compound CCC1=CC=CC2=C1C(=O)C(=O)N2 CKFAWBMSCAGKKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 208000012997 experimental autoimmune encephalomyelitis Diseases 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- -1 methylenedioxy Chemical group 0.000 description 2
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000023516 stroke disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003390 teratogenic effect Effects 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- MKDSDYXKWQXIOP-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-2,3-dioxoindole-1-carbonyl) 5-chloro-2,3-dioxoindole-1-carboxylate Chemical compound O=C1C(=O)C2=CC(Cl)=CC=C2N1C(=O)OC(=O)N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(=O)C1=O MKDSDYXKWQXIOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGNXYCFREOZBOL-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2OCOC2=C1 XGNXYCFREOZBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNBRIFIJRKJGEI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C#N BNBRIFIJRKJGEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMKSAURFQFUULT-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-5-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(N)C(C(O)=O)=C1 UMKSAURFQFUULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZCPTRGBOVXVCA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1C(O)=O SZCPTRGBOVXVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGQYJDHTHFAPRN-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-6-(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound FC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1C#N OGQYJDHTHFAPRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMKPQMFZCBTTAT-UHFFFAOYSA-N 3-ethylaniline Chemical compound CCC1=CC=CC(N)=C1 AMKPQMFZCBTTAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSTCQCRFIBGXKV-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-5-methoxy-1-methyl-2-oxo-n-phenyl-n-propylquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C(OC)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(CCC)C1=CC=CC=C1 NSTCQCRFIBGXKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAHJLLJQGJMMRD-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-5-methoxy-1-methyl-2-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound CN1C(=O)C(C(O)=O)=C(O)C2=C1C=CC=C2OC NAHJLLJQGJMMRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTNXAOYQSMDKPG-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1,3-benzodioxole-4-carboxylic acid Chemical compound NC1=CC=C2OCOC2=C1C(O)=O WTNXAOYQSMDKPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWDIVTIDNORLEL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-hydroxy-1-methyl-2-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(Br)=C2C(O)=C(C(O)=O)C(=O)N(C)C2=C1 AWDIVTIDNORLEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXQWGNOYOMOACS-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-n-phenyl-n-propan-2-ylquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C(Cl)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C(C)C)C1=CC=CC=C1 SXQWGNOYOMOACS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXJTIYXWABWRX-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-n-phenyl-n-propylquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C(Cl)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(CCC)C1=CC=CC=C1 WOXJTIYXWABWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCRFYOCGNOHLIJ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-hydroxy-n,1-dimethyl-2-oxo-n-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C(Cl)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 JCRFYOCGNOHLIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011767 Acute-Phase Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010062271 Acute-Phase Proteins Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010066091 Bronchial Hyperreactivity Diseases 0.000 description 1
- RJSYPKWVIJGNLO-UHFFFAOYSA-N CCOClOC Chemical group CCOClOC RJSYPKWVIJGNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 206010027925 Monoparesis Diseases 0.000 description 1
- 206010027926 Monoplegia Diseases 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 108010081690 Pertussis Toxin Proteins 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000009798 acute exacerbation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 230000036427 bronchial hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003797 carpal joint Anatomy 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- LXQXGFPPYLKKSD-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-diethylpropanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LXQXGFPPYLKKSD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- BEQXSIRLSYYTAG-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-hydroxy-1,5-dimethyl-2-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(=O)C(C(=O)OCC)=C(O)C2=C1C BEQXSIRLSYYTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POQZLXDTXDVHMY-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-chloro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(=O)C(C(=O)OCC)=C(O)C2=C1Cl POQZLXDTXDVHMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLJMGBHWJLZJEJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-fluoro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(=O)C(C(=O)OCC)=C(O)C2=C1F XLJMGBHWJLZJEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 210000003194 forelimb Anatomy 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001744 histochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002134 immunopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 239000011810 insulating material Substances 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- JZLIXBIHMYIWKW-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-n-phenyl-5-(trifluoromethoxy)quinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C(OC(F)(F)F)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1 JZLIXBIHMYIWKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMBXHYWYLOGUKC-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-n-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1 JMBXHYWYLOGUKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNDBGOIFJVDFIY-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-5-fluoro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-n-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C(F)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1 XNDBGOIFJVDFIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 238000002610 neuroimaging Methods 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001769 paralizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000003950 pathogenic mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008807 pathological lesion Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000002516 postimmunization Effects 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009993 protective function Effects 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 231100000378 teratogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
KINOLINDERIVATER
Foreliggende oppfinnelse omhandler nye kinolinderivater, fremgangsmåte for fremstilling, sammensetninger inneholdende dem, og fremgangsmåter og anvendelse for klinisk behandling av sykdommer resulterende fra autoimmunitet, slik som multippel sklerose, insulinavhengig diabetes mellitus, systemisk lupus erytematoses, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom og psoriasis, og videre sykdommer hvor patologisk inflammasjon spiller en viktig rolle, slik som astma, aterosklerose, slag og Alzheimer's sykdom. Mer spesielt omhandler foreliggende oppfinnelse nye kinolinderivater passende for behandlingen av, for eksempel multippel sklerose og dets tilkjennegivelser.
OPPFINNELSENS BAKGRUNN
Autoimmune sykdommer, for eksempel multippel sklerose (MS), insulinavhengig diabetes mellitus (IDDM), systemisk lupus erytematoses (SLE), revmatoid artritt (RA), inflammatorisk tarmsykdom (IBD) og psoriasis representerer angrep av krop-pens immunsystem som kan være systemisk i natur, eller el-lers rettet mot individuelle organer i kroppen. De virker å være sykdommer i hvilke immunsystemet gjør feil og, isteden for å formidle beskyttende funksjoner, blir den angripende part (l).
MS er den mest ervervede nevrologiske sykdom for unge voksne i Vest-Europa og Nord-Amerika. Den står for mer uførhet og finansielt tap, både i tapt inntekt og medisinsk pleie, enn noen annen nevrologisk sykdom i denne alders-gruppen. Det er omtrent 250.000 tilfeller av MS i USA.
Selv om årsaken til MS er ukjent, har fremskritt innen hjerneavbildning, immunologi og molekylær biologi økt fors-kernes forståelse av denne sykdommen. Flere terapier blir nå anvendt for å behandle MS, men ingen enkelt behandling har vist dramatisk behandlingsvirksomhet. Nåværende behand-linger av MS faller i tre kategorier: Behandling av akutt forverring, modulering av progressiv sykdom og terapi for spesifikke symptomer. MS påvirker sentralnervesystemet og involverer en demyeleringsprosess, dvs. myelinlagene tapes mens aksonene bevares. Myelin gir isolasjonsmaterialet som sikrer hurtig nerveimpulsledning. Åpenbart blir denne egen-skapen tapt ved demyelinering. Selv om de patogene mekanis-mene ansvarlige for MS ikke er forstått, indikerer flere bevislinjer at demyelineringen har en immunpatologisk ba-sis. De patologiske lesjonene, plakkene, blir karakterisert ved infiltrasjon av immunologiske aktive celler, slik som makrofager og aktiverte T-celler (2).
I US patent nr. 4,547,511 og US patent nr. 4,738,971 og i EP 59,698 blir noen derivater av N-aryl-l,2-dihydro-4-substituert-l-alkyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid påstått som forbedrere av celleformidlet immunitet. Forbindelsen
Roquinimex
kjent som roquinimex (Merck Index 12th Ed., No. 8418; Linomide, LS2616, N-metyl-N-fenyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid) tilhører denne serien av forbindelser. Roquinimex har blitt rapportert å ha multiple immunomodulatoriske aktiviteter som ikke er fulgt av generell immunsuppresjon (3-12).
Videre, i US patent nr. 5,580,882 blir kinolin-3-karboks-amidderivater hevdet å være anvendbare i behandlingen av tilstander assosiert med MS. Den spesielt foretrukne forbindelsen er Roquinimex. I US patent nr. 5,594,005 blir kinolin-3-karboksamidderivater hevdet å være anvendbare i behandlingen av type I diabetes. Den spesielt foretrukne forbindelsen er roquinimex. I WO 95/24195 blir kinolin-3-kar-boksamidderivater hevdet å være anvendbare i behandlingen av IBD. Spesielt foretrukne forbindelser er roquinimex eller et salt derav. I WO 95/24196 blir kinolin-3-karboksa-midderivater hevdet å være anvendbare i behandlingen av psoriasis. Spesielt foretrukne forbindelser er roquinimex eller et salt derav.
I kliniske forsøk sammenlignende roquinimex med placebo, ble roquinimex rapportert å være lovende i behandlingen av tilstander forbundet med MS (13,14). Det er imidlertid noen alvorlige ulemper forbundet med roquinimex. For eksempel har det blitt funnet å være teratogen i rotter, og å indusere dosebegrensende bivirkninger hos mennesker, for eksempel et influensaaktig syndrom som forhindrer en fra å an-vende det fulle kliniske potensialet til forbindelsen.
Videre i WO 92/18483 blir kinolinderivater substituert i 6-posisjonen med en RAS (0) a-gruppe (RA=lavere alkyl eller aryl; n=0-2) krevd, som innehar en immunmodulerende anti-inflammatorisk og antikreft effekt.
Substitusjonen, dvs. type og måte av ovennevnte spesielt nevnte forbindelser, plasserer dem utenfor omfanget til foreliggende oppfinnelse.
BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Eksempler på slike sykdommer er multippel sklerose, insulinavhengig diabetes mellitus, systemisk lupus erytematoses, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom og psoriasis og andre sykdommer hvor inflammasjon spiller en viktig rolle, slik som astma, aterosklerose, slag og Alzheimer's sykdom. Mer spesielt omhandler foreliggende oppfinnelse nye kinolinderivater passende for behandlingen av, for eksempel multippel sklerose og dens ytringsformer.
Det har nå overraskende blitt funnet at de nye forbindelsene med generell formel (I)
hvor R velges fra etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec.-butyl og allyl;
R4 velges fra hydrogen og farmasøytisk akseptable uorganiske kationer slik som natrium, kalium og kalsium, og organiske kationer slik som monoetanolamin, dietanolamin, di-metylaminoetanol, morfolin og lignende;
R5 velges fra metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, metoksy, etoksy, klor, brom, CF3 og OCHxFy;
x = 0 - 2
y = 1 - 3 med det forbehold at
x + y = 3
Re er hydrogen; eller
R5 og R6 satt sammen er metylendioksy;
og enhver tautomer derav er uventet effektiv og spesifikk i behandlingen av individer som lider av autoimmune og inflammatoriske sykdommer.
Forbindelsene med generell formel (I) kan eksistere i ulike tautomere former og alle slike former er inkludert heri.
I en foretrukket utførelse av oppfinnelsen er R4 hydrogen og natrium og R5 er etyl, metoksy, klor eller brom, og R5 og R6 tatt sammen er metylendioksy, og R er etyl eller n-propyl, spesielt etyl.
Flere autoimmune sykdommer i mennesker har eksperimentelle modeller som spontant forekommer i visse stammer av laboratoriedyr eller kan induseres i laboratoriedyr ved immunisering med spesifikke antigen(er) fra målorganet.
Eksperimentell autoimmun encefalomyelitt (EAE) som en modell for autoimmune inflammatoriske sykdommer i sentralnervesystemet (CNS) har vært den mest anvendte modellen for den humane sykdommen multippel sklerose.
Autoimmunitet til type II kollagen kan eksperimentelt induseres i visse stammer av mus eller rotter og kan lede til utviklingen av polyartritt. Den kollageninduserte artritten har flere trekk felles med den humane forstyrrelsen revmatoid artritt.
Tegnet på astma hos mennesker er en øket reaktivitet i luftveiene for en rekke kjemiske og fysikalske stimuli. Det er nå bredt akseptert at produkter frigitt fra inflammatoriske celler, for eksempel aktiverte eosinofiler, kompro-mitterer epitelial integritet og fremmer bronkial hyperre-aktivitet. Murinmodellen av ovalbumin (OA)-indusert lunge-inflammasjon er dominert ved den temporært regulerte inn-strømning av lymfocytter og eosinofiler inn i bronkial lu-nten.
Roquinimex har blitt funnet å indusere Beagle smertesyndro-met (BPS) (15,16) i ulike slekter av beagle hunder. Sykdommen blir reflektert ved kliniske og laboratoriske ytringsformer som rettferdiggjør BPS som en modell for det influ-ensaaktige syndromet indusert ved roquinimex i mennesket.
Forbindelser med den generelle formelen (I) ble analysert for inhibisjon av EAE i mus. Roquinimex ble anvendt som be-handlingskontroll og viste en 70 % inhibisjon ved 5 mg/kg. Overraskende og uventede resultater ble oppnådd når intro-duserende passende substitusjon i 5-posisjonen, for eksempel 5-klor, og kinolinringen. Sammenlignet med roquinimex ble styrken øket 100 ganger. Substitusjon i 6-, 7- og 8-posisjonen resulterte i mindre aktive forbindelser. Generelt var EAE aktiviteten som sett ved EAE inhibisjonen i følgen-de avtagende rekkefølge i henhold til posisjonen og substitusjon: 5>6>>7=8. Effekten av 5-substitusjonen kunne i ho-vedsak forstås av fysiokjemiske årsaker. Videre opphevet erstatning av metylgruppen på karboksamidnitrogenet med en etylgruppe eller videre forlengelse av alkylgruppen til en propyl eller butylgruppe den terratogene effekten av roquinimex i rotte, og reduserte signifikant BPS. På den andre siden reduserte endring av R-gruppen fra alkyl til hydrogen vannløsligheten med fysiologisk pH mer enn 105 ganger. Ut-skiftning av alkylgruppen påvirket også de farmakokinetiske egenskapene. For eksempel, sammenlignet med roquinimex, var "clearance" {Cl) av forbindelse A i hunder 800 ganger høy-ere .
Forbindelse A
Løseligheten og farmakokinetiske temaer reduserer signifikant den anvendbare aktivitetsrekkefølgen av denne klassen (R=H) av forbindelser. Følgelig har forbindelser med formel (I) overraskende blitt funnet å være både kjemisk og farmakologisk forskjellig fra de legemidler hittil foreslått for behandlingen av MS og dets ytringsformer.
Forbindelsene med generell formel (I) blir fremstilt ved følgende fremgangsmåter:
Fremgangsmåte A
Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter, for eksempel ved reaksjon av et esterderivat av kinolinkarboksylsyren (II), foretrukket metyl- eller etylestere med et anilin (III) i et passende løsningsmiddel slik som toluen, xylen og lignende. Passende estere er metyl og etylestere.
Fremgangsmåte B
Forbindelsene med formel (I) kan også fremstilles ved reaksjon av et isatinsyreanhydrid (IV) med en N-alkyl-N-fenylkarbamoyl eddiksyrealkylester (V) under anvendelse av en sterk base, for eksempel natriumhydrid i et passende løs-ningsmiddel slik som N,N-dimetylacetamid. Passende estere er metyl og etylestere.
Fremgangsmåte C
Forbindelsene med formel (I) kan også fremstilles ved reaksjon av en kinolinkarboksylsyre med formel (VI) med et anilin med formel (III). Ulike koplingsmidler kjent innen fa-get kan anvendes, for eksempel karbodiimider kjent fra US Patent Nr. 4.547.511. En passende koplingsfremgangsmåte an-vender tionylklorid i nærvær av trietylamin og et passende løsningsmiddel, slik som diklormetan. Denne fremgangsmåten kan anvendes i tilfeller hvor direkte kopling mellom ester og anilin ikke virker. Kinolinkarboksylsyren med formel (IV) kan oppnås fra de korresponderende esterne med formel (II) ved sur hydrolyse som beskrevet under.
Kinolinkarboksylesterne (II) over kan fremstilles med fremgangsmåter vist i eksemplene 5-8 under. Kinolinkarboksylsyren (VI) kan fremstilles med fremgangsmåten vist i eksempel 9 under.
Alle utførelser av oppfinnelsen fremlagt i kravene er her-med inkludert i spesifikasjonene.
Følgende eksempler er tenkt å illustrere oppfinnelsen uten å begrense omfanget derav.
EKSEMPEL 1
N- Etyl- N- fenvl- 1, 2- dihvdro- 4- hydroksy- 5- me toksy- 1- metyl- 2-okso- kinolin- 3- karboksamid ( Fremgangsmåte A)
N-Etylanilin (3,0 g, 25 mmol) ble oppløst i 80 ml toluen og omkring 30 ml av løsningsmidlet ble destillert av for å oppnå en tørr løsning. Til denne kokende løsningen ble tilsatt 1,2-dihydro-4-hydroksy-5-metoksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksylsyreetylester {2,7 g, 10 mmol). Etanolen dannet i løpet av reaksjonen ble destillert av sammen med noe toluen i omkring 4 timer. Reaksjonsblandingen ble kjølt til romtemperatur. Bunnfallet ble samlet og vasket med kalt toluen og heksan og tørket for å gi tittelforbindelsen (2,8
g), utbytte 80 %.
1H NMR (CDC13) 8. 1,26 (3H, t) , 3,50 (3H, s) , 3,97 (2H,q),
4,03 (3H, s), 6,67 (1H, d), 6,87 (1H, d), 7,12-7,25 (3H, m) , 7,36-7,44 (3H, m) .
13C NMR(CDC13) 8 13,0 (CH3) , 29,6 (CH3) , 43,8 (CH2) , 56,8 (CH3), 103,2 (CH), 104,2 (C) , 108,3 (CH), 110,5 (C), 127,3 (2CH) , 127,4 (CH) , 128,5 (2CH), 131,2 (CH) , 141,1 (C) , 141,9 (C), 156,9 (C), 157,1 (C) , 160,2 (C) , 164,4 (C) .
ESI MS/MS[M+H]+ 353, fragmenter 232 og 122.
På i alt vesentlig samme måte ble følgende forbindelser oppnådd fra de tilsvarende utgangsmaterialene: N-etyl-N-fenyl-1,2-dihydro-l,5-dimetyl-4-hydroksy-2-okso-kinolin-3-karboksamid.
1H NMR (CDC13) 8 1,21 (3H, t) , 2,83 (3H, s) , 3,23 (3H, s) , 3,98.(2H,q), 6,97 (1H, d) , 7,02 (1H, d) , 7,10-7,25 (5H, m) , 7, 39 (1H, t) , 13, 08 (1H, s) .
13C NMR(CDC13) 8 12,9 (CH3) , 24,4 (CH3) , 29,5 (CH3) , 45,9 (CH2) , 102,8 (C) , 112,2 (CH), 114,3 (C) , 125,5 (CH) , 126,4 (2CH), 126,4 (CH) , 128,4 (2CH) , 131,7 (CH) , 139,6 (C) , 142,0 (C), 142,4 (C), 158,1 (C), 169,7 (C), 170,1 (C).
ESI MS/MS [M+H]+ 337, fragmenter 216 og 122.
N-etyl-N-fenyl-l,2-dihydro-4-hydroksy-5-klor-1-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid.
1H NMR (CDCla) 8. 1,20 (3H, t) , 3,28 (3H, s) , 3,97 (2H,q) , 7,08-7,25 (7H, m), 7,39 (1H, t), 12,6 (1H, s).
13C NMR (CDC13).8 12,9 (CH3) , 29,8 (CH3) , 45,7 (CH2) , 105,0 (C), 112,7 (C), 113,3 (CH), 125,4 (CH), 126,7 (2CH), 126,8 (CH), 128,5 (2CH), 131,6 (CH), 132,7 (C), 142,0 (C), 142,6 (C), 157,9 (C), 165,6 (C), 168,7 (C).
ESI MS/MS [M+HK 357, fragmenter 236 og 122.
N- etyl -N- f enyl -1,2- dihyd.ro - 4 - hydroksy- 5 - f luor -1 -metyl - 2 - okso-kinolin-3-karboksamid.
1H NMR (CDC13 + TFA) 8.1,28 (3H, t) , 3,66 (3H, s) , 3,93-4,05 (2H, m), 7,11 (lH,q), 7,26-7,37 (6H, m), 7,68 (lH,q), 11,42 (1H, s). 13 C NMR (CDC13 + TFA) 8 12,6 (CH3) , 31,4 (CH3),.46,4 (CH2) , 104,4+104,5 (C), 108,7 (C), 110,4+110,5 (CH), 112,7+112,8 (CH), 126,8 (2CH), 129,7 (CH), 129,8 (2CH), 134,1+134,2 (CH), 139,9 (C), 141,0 (C), 158,0 (C), 159,3+161,3 (C), 161,4 (C), 166,8 (C); (Noen topper er dubletter på grunn av F-kopling).
ESI MS/MS [M+H]+ 341, fragmenter 220 og 122.
N-e tyl-N-fenyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-1ri fluormetyl-1-metyl-2-okso-kinolin-3 -karboksamid.
1H NMR (CDC13 + TFA) 8 1,21 (3H, t), 3,30 (3H, s), 3,99 (2H,q), 7,10-7,25 (5H, m)7,42 (1H, d), 7,60 (1H, t), 7,67 (1H, d) , 13, 05 (1H, s) .
13C NMR (CDC13 + TFA) 8 12,5 (CH3) , 31,1 (CH3) , 46,2 (CH2) , 106,4 (C), 113,0 (C) , 119,5 (CH), 120 + 122,2+124,4 (CF3) , 123,4 (CH), 126,6 (2CH), 128,1 (CH), 128,1+128,3 (C), 129,1 (2CH), 132,1 (CH), 140,5 (C), 141,4 (C), 159,3 (C), 163,7 (C), 167,8 (C).
ESI MS/MS [M+H]<+> 391, fragmenter 270 og 122.
N-etyl-N-fenyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-trifluormetoksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid.
N-allyl-N-fenyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-klor-1-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid.
1H NMR (CDC13) 5 3,33 {3H, s) , 4,57 (2H, m) , 5,22 (1H, d) , 5,38 (1H, d), 6,0 (1H, m), 7,13-7,30 (7H, m), 7,44 (1H, t), 12,45 {1H, s).
N-allyl-N-fenyl-l,2-dihydro-4-hydroksy-5-metoksy-1-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid.
1H NMR (CDC13) 5 3,52 {3H, s) , 4,04 (3H, s) , 4,52 (2H, m) , 5,20 <1H, d), 5,37 {1H, d), 6,02 (1H, m), 6,67 (1H, d), 6,88 (1H, d), 7,10-7,23 (3H, m), 7,38-7,45 (3H, m), 9,82 (1H, S) .
N-fenyl-N-n-propyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-metoksy-1-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid.
1H NMR {CDCI3) 8 1,0 (3H, t) , 1,65 (2H, m) , 3,48 (3H, s) , 3,9 (2H, t), 4,01 (3H, s), 6,65 <1H, d), 6,83 (1H, d), 7,1-7,25 (3H, m), 7,3-7,45 (3H, m), 9,8 (1H, s).
EKSEMPEL 2
N- Etyl- N- fenyl- 1, 2- dihydro- 4- hydroksy- 5- klor- 1- mety1- 2-okso- kinolin- 3- karboksamid ( Fremgangsmåte B)
5-Klor isatinsyreanhydrid (5 g, 25 mmol) ble oppløst i 50 ml N,N-dimetylacetamid og kjølt til 0°C. Natriumhydrid (75%) (0,94 g, 1,1 ek.) fulgt av metyljodid (1,89 ml, 1,2 ek.) ble tilsatt ved en rate for å holde temperaturen under 5°C. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 20°C i 5 timer, hvorpå den gjenværende metyljodiden ble fjernet under vakuum. Natriumhydrid (0,94 g, 1,1 ek.) ble tilsatt sammen
med N-etyl-N-fenylkarbamoyl-eddiksyreetylester (6,3 g, 1,1 ek.) . Blandingen ble varmet ved 85°C i 5 timer. Etter kjø-ling til romtemperatur ble 50 ml metanol og 50 ml IM saltsyre og deretter 250 ml vann tilsatt. En emulsjon ble dannet som krystalliserte ved å stå i en fryser i 72 timer. Den krystalline massen ble samlet ved filtrering, vasket med vann/metanol (1:1) og heptan og tørket for å gi tittelforbindelsen (6,12 g) . Tittelforbindelsen ble omkrystalli-sert fra metanol i >95% renhet.
EKSEMPEL 3
N- Etyl- N- fenyl- 1, 2- dihydro- 4- hydroksy- 5- brom- 1- me tyl- 2-okso- kinolin- 3- karboksamid ( Fremgangsmåte C)
Til en iskald løsning av l,2-dihydro-4-hydroksy-5-brom-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksylsyre (9,6 g, 0,032 mol), trietylamin (15,5 ml, 0,11 mol) og N-etylanilin (4,2 g, 0,035 mol) i 150 ml diklormetan ble tilsatt dråpevis over 5 timer en løsning av tionylklorid (3,0 ml, 0,042 mol) i 10 ml diklormetan. Røringen ble fortsatt ved 4°C i 24 timer. Løsningsmidlene ble fordampet. Resten ble oppløst i etylacetat, filtrert gjennom kiselgur og ekstrahert med 2M natriumhydroksid. Den vandige fasen ble vasket med etylacetat og deretter surgjort med saltsyre til pH 5. Ved å la den stå, ble et krystallint bunnfall dannet som ble filtrert av, vasket med vann og tørket for å gi tittelforbindelsen (8,5 g), utbytte 69%.
1H NMR (CDC13) 5 1,15-1,2 (3H, bredt signal), 3,25 (3H, s) , 3,95 (2H, s bred), 7,08-7,31 (7H, m) , 7,43-7,50 (1H, m) .
På vesentlig samme måte ble følgende forbindelser oppnådd fra de tilsvarende utgangsmaterialer: N-etyl-N-fenyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-5,6-metylendioksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid.
1H NMR {CDCI3 + TFA) 8. 1,27 (3H, T) , 3,57 {3H, s) , 3,98 (2H,q), 6,23 (2H, s), 6,86 (1H, d), 7,19 {1H, d), 7,25-7,35 (5H, m), 10,3 {1H, s bred).
13C NMR (CDCI3 + TFA) 8 12,4 (CH3) , 30,9 (CH3) , 46,0 (CH2) , 101.6 (C), 103,7 (CH2) , 107,4 (C) , 108,4 (CH) , 113,7 (CH) , 126.7 (2CH), 128,8 (CH), 129,3 (2CH), 134,1 (C), 140,1 (C), 143,1+143,2 (2C) , 157,3 (C), 160,9 (C), 166,3 (C) .
ESI MS/MS [M+H]+ 367, fragmenter 246 og 122.
N-etyl-N-fenyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-etyl-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid.
1H NMR (CDCI3) 8. 1,26 (3H, t) , 1,31 (3H, t) , 3,20-3,34 (5H, m), 4,0 (2H, q), 7,02-7,07 (2H, m), 7,13-7,28 (5H, m), 7,44 (1H, t), 13,2 (1H, s bredt).
13C NMR (CDC13) 8 13,2 (CH3) , 16,8 (CH3) , 29, 8 + 30,2 (CH3+CH2), 46,1 (CH2), 103,3 (C) , 112,5 (CH) , 113,9 (C) , 124,6 (CH) , 126,7 + 126,7 (3CH), 128,6 (2CH) , 132,1 (CH) , 142.3 (C), 142,6 (C), 146,2 (C), 158,3 (C), 169,3 (C), 170.4 (C).
ESI MS/MS [M+H]+ 351, fragmenter 230 og 122.
N-fenyl-N-iso-propyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-klor-1-metyl - 2-okso-kinolin-3-karboksamid.
1H NMR (CDCI3) 8 1,24 (6H, d) , 3,38 (3H, S bred), 5,09 (1H, bredt signal), 7,08 (1H, d), 7,15 (1H, d), 7,15-7,34 (5H, m), 7,34 (1H, t), 11,1 (1H, s bred).
13C NMR (CDCI3) 8 21,0 (2CH3), 29,9 (CH3) , 48,2 (CH) , 109,4 (C), 112,4 (C), 113,5 (CH), 125,1 (CH), 127,9 (2CH), 127,9 (CH), 129,6 (2CH), 131,1 (CH), 131,6 (C), 137,9 (C bred),
142,1 (C), 158,6 (C), 160,6 (C), 167,5 (C).
N-fenyl-N-(n-propyl)-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-klor-1-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid.
1H NMR (CDC13) 5 0, 95 (3H, t) , 1,58-1,69 (2H, m) , 3,29 (3H, s bred), 3,88 (2H, bred), 7,08-7,26 (7H, m), 7,41 (1H, t), 12,5 (1H, s bred).
EKSEMPEL 4
N- etyl- fenyl- 1. 2- dihvdro- 4- hydroksy- 5- klor- 1- metvi- 2- okso-kinolin- 3- karboksamidnatriumsalt
En løsning av 5M natriumhydroksid ble fremstilt ved fortyn-ning av en 50 vekt-% natriumhydroksidløsning (10,0 g) med sterilt vann til totalvolumet på 25 ml. N-Etyl-N-fenyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-klor-1-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid (10,0 g) ble suspendert i etanol (150 ml) og den tid-ligere fremstilte 5M natriumhydroksidløsningen ble tilsatt til pH 8-12 (5,6 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt i ytterligere 3 0 min ved omgivelsestemperatur. Det resulterende bunnfallet ble filtrert av og hurtig vasket 2 ganger med etanol (2x150 ml). Bunnfallet ble så tørket i vakuum over P2Os for å gi tittelforbindelsen (9,5 g), utbytte 90%. 1 H NMR (D20). To isomere i forhold 1:4, 8 0,90 (3H, t, underordnet form), 1,10 (3H, t, hovedform), 3,21 (3H, s, hovedform), 3,50 (3H, s, underordnet form), 3,50-3,70 (2H, m, underordnet form), 3,70-3,85 (2H, m, hovedform), 6,92-7,51 (8H, m, begge former).
EKSEMPEL 5
1, 2- Dihydro- 4- hydroksy- 5- klor- 1- metyl- 2- okso- kinolin- 3- kar-boksylsyreetylester
Fosgen (51 g, 0,52 mol) oppløst i dioksan (150 ml) ble tilsatt i porsjoner til en mekanisk rørt slurry av natriumbi-karbonat (44 g, 0,52 mol) og 2-amino-6-klor-benzosyre
(30 g, 0,175 mol) i dioksan (300 ml). Voldsom reaksjon med gassutvikling forekom, og reaksjonsblandingen ble kjølt for
å holde temperaturen under 50°C. Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen holdt ved 50°C i 1 time. Etter kjøling til 15°C ble det resulterende bunnfallet samlet, rørt med 50 ml iseddik i 500 ml vann, samlet igjen og tørket for å gi det isotoiske anhydrid (30,3 g, 0,15 mol).
Anhydridet ble tilsatt sakte i porsjoner til en blanding av natriumhydrid (5,5 g, 0,18 mol) i 300 ml N-N-dimetylform-amid. Etter røring ved romtemperatur i 1 time, ble metyljodid (26 g, 0,18 mol) tilsatt dråpevis, og røring ble opp-rettholdt i 2,5 timer. Blandingen ble så tilsatt til 3 1 av en is/vann slurry og bunnfallet ble samlet og tørket for å gi N-metylert isatinsyreanhydrid (24,9 g, 0,118 mol).
Det N-metylerte anhydridet ble varmet til 65°C med natriummetoksid (6,3 g, 0,117 mol) i en 13 0 ml metanol i 1 time. Løsningsmiddelet ble fordampet. Vann og diklormetan ble tilsatt og den organiske fasen ble separert, tørket og konsentrert for å gi en oljeformig rest (22,7 g, 0,114 mol).
Resten over ble oppløst i 300 ml diklormetan sammen med 4-aminopyridin (0,2 g) og trietylamin (7,1 ml). Løsningen ble kjølt og etylmalonylklorid (18,9 g, 0,125 mol) ble sakte tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 4 timer og opparbeidet for å gi en sirup. Til denne sirupen ble tilsatt 450 ml etanol og natriummetoksid (18,5 g, 0,342 mol) og blandingen ble rørt i 3 timer. Løsningsmidlene ble fordampet og resten ble oppløst i 750 ml vann vasket med etylacetat og toluen, og deretter surgjort med 5M saltsyre. Det resulterende bunnfallet ble samlet og tørket for å gi tit-telf orbindelsen som et hvitt pulver (30 g, 0,106 mol) i et totalt utbytte på 60%.
1H NMR (CDCla) 5 1,46 (3H, t) , 3,63 (3H, s) , 4,49 (2H,q), 7,23 (1H, d), 7,27 (1H, d), 7,49 (1H, t), 15,0 (1H, s).
På vesentlig samme måte blir følgende forbindelse oppnådd fra de tilsvarende utgangsmaterialer: 1,2-dihydro-4-hydroksy-5-fluor-1-metyl-2-okso-kinolin-3-karbok sylsyreety1ester,
1,2-dihydro-4-hydroksy-1,5-dimetyl-2-okso-kinolin-3-karbok-sylsyreetylester.
EKSEMPEL 6
1, 2- Dihvdro- 4- hydroksy- 5- 1rifluormetyl- 1- me tvi- 2- okso- kinolin- 3- karboksylsyreetylester
2-Fluor-6-(trifluormetyl)benzonitril (10 g, 53 mmol) ble varmet til 40°C i vannfri metylamin (200 ml) i en autoklave i 2 dager. Overskuddet av metylamin ble tillatt å fordampe, og det resulterende grå faststoffet ble oppløst i diklormetan (200 ml) sammen med 4-aminopyridin (0,1 g) og trietylamin (3,3 ml, 26 mmol). Til denne avkjølte løsningen ble sakte tilsatt etylmalonylklorid (8,8 g, 60 mmol). Løsningen ble rørt i 4 timer og så opparbeidet for å gi en gulaktig sirup. Denne sirupen ble oppløst i 100 ml vannfri etanol, og natriummetoksid (5,4 g, 0,1 mol) ble tilsatt. Etter 1 time ble løsningsmidlene fjernet og resten opparbeidet med diklormetan og vann. Kinolinderivatet dannet, ble sakte tørket og så suspendert i avkjølt vannfri tetrahydrofuran (250 ml). Natriumhydrid (4 g, 0,125 mol) og deretter ble metyljodid (10 ml, 0,15 mol) sakte tilsatt. Blandingen ble varmet under refluks i 6 timer, stoppet med vann og opparbeidet med dietyleter. Løsningsmidlene ble fjernet og resten (17,3 g) ble oppløst i en blanding av etanol (50 ml) og kons. saltsyre (10 ml). Løsningen ble varmet ved 45°C over natten, kjølt, og bunnfallet ble samlet for å gi 8 g av tittelforbindelsen.
1H NMR (CDC13) 5 1,46 (3H, t) , 3,68 (3H, s) , 4,50 (2H,q), 7,58 (1H, m), 7,71 (2H, m), 15,0 (1H, S).
EKSEMPEL 7
1, 2- Dihydro- 4- hvdroksv- 5- metoksy- 1- metyl- 2- okso- kinolin- 3-karboksvisyreety1ester
Til en løsning av 2,6-difluorbenzonitril (42 g, 0,3 mol) i 150 ml vannfri metanol, ble sakte tilsatt natriummetoksid (17,9 g, 0,33 mol) ved 30°C. Etter å ha blitt varmet under refluks i 1 time, ble vandig 40% metylamin (133 ml,
1,2 mol) tilsatt og løsningen reflukset i 4 dager. Ved kjø-ling falt et hvitt stoff ut som ble samlet ved filtrering. Faststoffet, 2-metoksy-6-(metylamin)benzonitril ble oppløst i en vandig løsning av etylenglykol (500 ml) og kaliumhyd-roksid (14 g). Løsningen ble reflukset ved 150°C over natten, kjølt til romtemperatur og pH justert til 4 med kons. saltsyre. Bunnfallet ble samlet ved filtrering, vasket med vann (50 ml), og tørket under vakuum. Det hvite faststoffet, 5-metoksy-antranilsyre (32 g, 0,18 mol), og natriumbi-karbonat (38 g, 9,45 mol) ble suspendert i 1,4-dioksan (500 ml) og så ble fosgen (25 ml, 0,45 mol) sakte tilsatt under kjøling i et isbad. Blandingen ble varmet ved 40°C i 1 time, kjølt til 15°C, vann (150 ml) ble tilsatt og det hvite faststoffet samlet ved filtrering. Etter å ha blitt grundig tørket, ble faststoffet (20,7 g, 0,1 mol) tilsatt til en løsning av natriumdietylmalonat (0,17 mol) i vannfri N,N-dimetylformamid (250 ml) ved romtemperatur. Løsningen ble varmet ved 100°C i 3 timer, kjølt til romtemperatur, vann (250 ml) ble tilsatt og pH justert til 4 med kons. saltsyre. Bunnfallet ble samlet ved filtrering og tørket under vakuum for å gi tittelforbindelsen som rene hvite krystaller, 22 g.
1H NMR (CDC13), 6 1,43 (t,3H), 3,62 (s,3H), 3,96 (s,3H), 4,45 (q,2H), 6,70 (d, 1H) , 6,92 (d,lH), 7,55 (t,lH), 13,5 (S,1H).
EKSEMPEL 8
1, 2- dihydro- 4 - hydroksy- 1- metyl-2- okso- 5, 6- metylendioksv- kinolin- 3- karboksvlsvreetvlester
Di-tert-butyl dikarbonat (36 g, 0,17 mol), ble tilsatt por-sjonsvis til en løsning av 3,4-(metylendioksy)-anilin (20,6 g, 0,15 mol) i vannfri tetrahydrofuran (150 ml). Løs-ningen ble refluksvarmet i 2 timer, så konsentrert under vakuum for å gi en svart fast rest. Resten ble oppløst i vannfri tetrahydrofuran (600 ml) og kjølt til -40°C. En heksanløsning av 1,3 M sec-butyllitium (265 ml, 0,35 mol) ble tilsatt dråpevis. Etter røring av løsningen i 0,5 timer ved -40°C, ble tørris (ca 40 g) pellets tilsatt. Blandingen ble tillatt å varme til 0°C og vann (ca 700 ml) ble tilsatt. Den vandige løsningen ble surgjort med saltsyre til pH 3 og ekstrahert med eter. Ekstraktene ble tørket og konsentrert for å gi den N-tBoc beskyttede 5,6-(metylendioksy) -antranilsyren som en fast rest (45 g). Denne syren ble tilsatt til en iskjølt suspensjon av natriumhydrid (80% i olje, 9,0 g, 0,30 mol) i N,N-dimetylformamid (200 ml). Blandingen ble rørt i 0,5 timer og metyljodid (22 ml,
0,35 mol) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten, "quenchet" med vann (600 ml) og ekstrahert 3 ganger med eter. Den organiske fasen ble vasket med met-tet saltløsningen, tørket og konsentrert under vakuum for å gi en mørkebrun olje. Oljen ble oppløst i metanol (400 ml) og kons. saltsyre (80 ml) ble tilsatt. Løsningen ble rørt over natten ved romtemperatur, nøytralisert med 5 M natriumhydroksid og ekstrahert 3 ganger med eter. De kombinerte ekstraktene ble filtrert gjennom en kolonne med Si02 og eluatet konsentrert under vakuum for å gi den metylerte antranilesteren (20 g). Esteren ble oppløst i diklormetan (400 ml) og kjølt på et isbad. Etylmalonylklorid (21 g, 0,14 mol) ble tilsatt, og etter 30 minutter også trietylamin (22 ml, 0,16 mol). Etter å ha blitt rørt i 1 time ved romtemperatur, ble den uklare blandingen vasket med 0,5 M saltsyre og bikarbonat. Den organiske fasen ble grundig tørket og konsentrert under vakuum. Resten ble så oppløst i
tørr etanol (200 ral), og natriummetoksid (17 g, 0,32 mol) ble tilsatt. Blandingen ble rørt i 1 time og vann ble tilsatt (300 ml). Løsningen ble vasket med etylacetat og deretter ble den vandige løsningen surgjort med kons. saltsyre. Bunnfallet ble samlet ved filtrering og tørket under vakuum for å gi tittelforbindelsen som grå krystaller
(17 g, totalt utbytte 41%).
1H NMR (CDC13) 8 1,45 (3H, t) , 3,58 (3H, s) , 4,48 (2H,q), 6,17 (2H, S), 6,71 (1H, d), 7,14 (1H, d).
EKSEMPEL 9
1, 2- Dihydro- 4- hydroksy- 5- metoksy- 1- metyl- 2- okso- kinolin- 3-karboksylsyre
Mens kjølende, ble 10 ml kons. saltsyre tilsatt til 3 0 ml eddiksyreanhydrid. Til denne løsningen ble 1,2-dihydro-4-hydroksy-5-metoksy-1-me tyl-2-okso-kinolin-3-karboksylsyre-etylester (10,5 g, 38 mol) tilsatt, og blandingen varmet ved 80°C i 14 timer. Blandingen ble kjølt til romtemperatur og det krystalline produktet ble filtrert av, vasket med kaldt metanol og tørket for å gi tittelforbindelsen (7,2 g), utbytte 77%.
1H NMR (CDC13) 8 3,73 (3H, s) , 4,02 (3H, s) , 6,82 (1H, d) , 7, 02 (1H, d) , 7, 62 (1H, t) .
EKSEMPEL 10
5- Etylisatinsyreanhydrid
En blanding av kloralhydrat (59,3 g, 0,36 mol), vann
(700 ml), og natriumsulfat (85,5 g, 0,60 mol), ble varmet til 50°C. Når 50°C var nådd, ble sekvensielt en blanding av 3-etylanilin (40,8 g, 0,33 mol), vann (700 ml), og kons. saltsyre (33,6 ml) og en blanding av hydroksylamin hydro-klorid (74,8 g, 1,04 mol) og vann (330 ml) tilsatt. Den resulterende blandingen ble varmet til 80°C i løpet av 30 minutter og holdt i ytterligere 10 minutter ved denne tempe-
råturen før reaksjonsblandingen ble kjølt på et isbad. Det resulterende bunnfallet ble filtrert av, vasket med vann, tørket under vakuum over P205 for å gi et isonitrisoacetan-ilid (36,6 g), utbytte 58%.
Isonitrisoacetanilidet (10,0 g, 0,05 mol) ble tilsatt por-sjonsvis til en blanding av vann (9 ml) og kons. svovelsyre (60 ml) som var forvarmet til 50°C, opprettholdende temperaturen mellom 50-55°C. Når tilsetningen var fullført, ble blandingen varmet til 80°C og holdt ved denne temperaturen i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble så kjølt på et isbad, og tømt på et 10-12 ganger reaksjonsvolumet av knust is. Blandingen fikk så stå i omkring 1 time. Vannsuspensjo-nen ble ekstrahert med diklormetan som var tørket og fordampet resulterende i en blanding av de to analogene 4-etyl og 6-etyl isatiner omkring 0,68:1 (7,6 g), utbytte 84%.
Blandingen av de to isomerene ble oppløst i vandig natriumhydroksid, og løsningen ble filtrert gjennom kiselgur og deretter surgjort til pH4. 4-analogen ble ved denne pH ekstrahert til diklormetan, som ble tørket og fordampet for å gi den rene 4-etylisatin (3,1 g), utbytte 34%.
4-Etylisatin (3,1 g, 0,018 mol) ble tilsatt til en blanding av kons. svovelsyre (45 ml) i eddiksyre (14 ml). Suspensjo-nen ble varmet til 30°C, hydrogenperoksid 35% (2,2 ml) ble tilsatt og etter tilsetningen ble temperaturen hevet til 65°C. Etter å ha blitt varmet i 3 timer, ble blandingen kjølt, og bunnfallet filtrert av, vasket med vann og tørket for å gi tittelforbindelsen (1,7 g), utbytte 48%
1H NMR (DMS0-d6) 8 1,12 (3H, t) , 3,02 (2H,q), 6,98 (1H, d) , 7,05 (1H, d), 7,58 (1H, t), 11,6 (1H, bred).
Farmakologiske fremgangsmåter
Akutt eksperimentell autoimmun encefalomvelitt ( aEAE)
SJL/N hunnmus, 8 uker gamle, ble anvendt i eksperimentene. Museryggmarg-homogenat (MSCH) ble skaffet fra 8-12 uker gamle C57B1/6 hunnmus. Vevet ble homogenisert på is og for-tynnet i kald PBS. Inkomplett Freund's inneholdende 1 mg/ml M. Tuberculosis hominis H37Ra ble emulgert med et likt volum av MSCH for å gi en sluttkonsentrasjon på 10 mg/ml av MSCH. Inokulumvolumet 0,1 ml ble injisert intradermalt ved haleroten. Pertossis toksin ble injisert i.p. ved dag 0 og 3 etter immunisering. Behandling ble gitt per os daglig en-ten på dag 3-12 post-immunisering eller dagene 3-7 og 10-12. Kontrolldyr fikk saltløsning. Dyrene, åtte per dose-gruppe, ble rangert for kliniske signaler av paralytisk forstyrrelse på en skala fra 0 til 5 på følgende måte: 0, normal; 1, slapp hale; 2, bakbensparese; 3, bakbensparalyse og slapt forben; 4, bilateral bak og forbensparalyse; 5, død. Kliniske "score" ble overvåket ved dag 7 og daglig fra dag 9 inntil slutten av eksperimentet ved dag 14. Behand-lingseffekter ble beregnet som prosent inhibisjon av kliniske "score" sammenlignet med saltløsningsbehandlede kon-troller.
Kollagenindusert artritt
DBA/1 hannmus mellom 8-10 ukers alder ble anvendt for eksperimentene. På dag 0 ble musene immunisert intradermalt ved haleroten med bovin type II kollagen (100 ug/mus) i Freund's komplette adjuvant. Behandlingen ble gitt per os daglig på dager 3-7, 10-14, 17-21, 24-28 og 31-35. 15 dager etter immunisering ble mus inspisert for tegn på artritt. Dyrene ble inspisert 3 ganger pr. uke. Hver andre eller tredje dag ble individuelle poter av de artrittiske dyrene "scoret" ved en skala fra 0-4 (0=ingen artritt, l=artritt i ett av de interfalangeale, metarsofalangeale eller inter-karpale leddene, 2=to artritt ledd, 3=tre artritt ledd, 4=som i 3, men i med mer alvorlig rødhet og svelling av po-ten) . "Scoren" for hver pote ble lagt sammen for å gi en maksimal oppnåelig "score" på 16 for hver mus.
Ovalbuminindusert lungeinflammasi on
C57B1/6 hunnmus mellom 10-14 ukers alder ble anvendt for eksperimentene, 10 mus/gruppe. Musene ble sensitisert med ovalbumin (OA) i aluminiumhydroksid i et volum på 0,2 ml, inokulert ip. Behandling ble gitt på dag 0 til dag 16. Kontrollmus mottok saltløsning. 14 dager etter OA-sensitise-ringen ble musene eksponert i 20 minutter for en aerosol med 1,5% w/v, OA i saltløsning produsert av en forstøver. Vehikkel-utfordrede kontrollmus ble eksponert for saltløs-ning. 72 timer etter OA/vehikkelutfordring, ble mus bedøvd og bronkoalveolær utskylling ble utført ved å dryppe inn 0,5 ml iskald fosfatbufret saltløsning (PBS) i lungene 2 ganger. Totale celletall ble bestemt og differensielle tel-linger ble gjort basert på identifisering av eosinofiler, monocytter/alveolare makrofager, lymfocytter og neutrofi-ler. Eosinofil infiltrering inn i lungevevet ble evaluert ved histokjemiske metoder på frosne lungestykker ved anvendelse av diaminobenzadintetrahydroklorid (DAB).
Teratocrene effekter i rotten
Forbindelsene ble administrert subkutant til hunrotter i løpet av dag 8-14 av svangerskap. Det ble foretatt keiser-snitt og nekropsi på rottene på dag 2 0 etter befruktning. Fostrene ble undersøkt for eksterne og interne abnormalite-ter.
Bea<g>le smertesyndrom ( BPS)
Forbindelsene ble administrert intravenøst til Beagle hunder. Doseringen ble gitt i 5 etterfølgende dager. Hundene ble evaluert for kliniske og laboratorietegn på smertesyn-dromet, for eksempel feber, økt erytrocyttsedimentasjons-hastighet (ESR), alkalisk fosfat (AP), induksjon av akutt faseproteiner og vaskulitt.
Foretrukne forbindelser er N-etyl-N-fenyl-l,2-dihydro-4-hydroksy-5-klor-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid, N-etyl-N-fenyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-metoksy-1-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid, N-etyl-N-fenyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-brom-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid og N-etyl-N-fenyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-5,6-metylendioksy-1-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid heretter kalt henholdsvis Forbindelse B, C, D og E. Roquinimex og N-etyl-N-fenyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid og N-metyl-N-fenyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-klor-1-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid, heretter kalt henholdsvis forbindelse F og G er inkludert som referanseforbindelser:
aEAE inhibisjon
Arteritisk " score", type II kollagen indusert artritt
EmbryotoJcsisifcefc - eksterne misdannelser
a) måte s.c.
b) måte p.o.
Effektive mengder av forbindelsene av formel (I) blir foretrukket administrert til en pasient med behov for slik behandling ifølge vanlige administrasjonsmåter og formulert i vanlige farmasøytiske sammensetninger omfattende en effektiv mengde av den aktive ingrediensen og en passende farma-søytisk akseptabel bærer. Slike sammensetninger kan ta ulike former, for eksempel løsninger, suspensjoner, emul-sjoner, tabletter, kapsler og pulver fremstilt for oral administrasjon, sterile løsninger for parenteral administrasjon, suppositorier for rektal administrasjon eller passende topiske formuleringer. Vanlige fremgangsmåter for valget og fremstillingen av passende farmasøytiske formuleringer er beskrevet, for eksempel i "Pharmaceutials - The Science of Dosage Form Design", M.B. Aulton, Churchill Livingstone, 1988.
En passende daglig dose i behandlingen av MS forventes å. variere mellom 0,0005 mg/kg til omkring 10 mg/kg kroppsvekt, spesielt mellom 0,005 mg/kg til 1 mg/kg kroppsvekt, avhengig av den spesifikke tilstanden som skal behandles, alder og vekt for den spesifikke pasienten, og den spesifikke pasientens respons til medisineringen. Den eksakte individuelle dosering, i tillegg til den daglige dosering, vil bli bestemt i henhold til standard medisinske prinsip-per under veiledning av en lege.
Ulike tilsetningsstoffer for å forbedre stabiliteten eller lette administrasjonen av legemiddelet blir overveid. Den farmasøytiske sammensetningen kan også inneholde ytterligere terapeutisk anvendbare substanser, deriblant en farmakologisk akseptabel bærer andre enn forbindelsen med formel
(I) .
Referanser
1. Talal, N.: Autoimmune diseases. In: Roitt, I.M. and Delves, P.J. (eds.) Encyclopedia of Immunology, s. 195-198. Academic Press, 1992. 2. Prineas, J.W.: The neuropathology of multiple sclerosis. In: Koetsier, J.C. (ed.) Handbook of Clinical Neurology, s. 213-257. Elsevier Science Publ., Amsterdam, 1985. 3. Tarkowski, A., Gunnarsson, K., Nilsson. L.-Å., Lindholm, L. and Stålhandske, T. Successful treatment of autoimmunity in MRL/1 mice with LS2616, a new immunomodulator. Arthritis Rheum. 29(11): 1405-1409, 1986. 4. Larsson, E.-L., Joki, A.-L. and Stålhandske, T. Mechanism of action of the new immunomodulator LS 2616 on T-cell responses. Int J Immunopharmacol 9(4): 425-31, 1987. 5. Wanders, A., Larsson, E., Gerdin, B. and Tufveson G. Abolition of the effect of cyclosporine on rat cardiac allograft rejection by the new immunomodulator LS-2616 (Linomide). Transplantation 47(2): 216-217, 1989. 6. Kalland, T. Regulation of natural killer progenitors: studies with a novel immunomodulator with distinct effects at the precursor level. J Immunol 144(11): 4472-4476, 1990. 7. Gonzalo, J.A., Gonzalez-Garcia, A., Kalland T., Hedlund, G., Martinez, C. and Kroemer, G. Linomide, a novel immunomodulator that prevents death in four models of septic Shock. Eur J Immunol 23: 2372-2374, 1993. 8. Karussis, D.M., Lehmann, D., Slavin, S. et al. Treatment of chronic-relapsing experimental autoimmune encephalomye-litis with the syntethic immunomodulator Linomide (quino-line-3-carboxamide). Proe Nati Acad Sei USA 90: 6400-6404, 1993 . 9. Gonzalo, J.A., Gonzalez-Garcia, A., Kalland T. et al. Linomide programmed cell death of peripheral T cells in vivo. Eur J Immunol. 24:" 48-52, 1994. 10. Gross, D.J., Sidi, H., Weiss, L., Kalland, T., Rosenmann, E. and Slavin, S. Prevention of diabetes mellitus in non-obese diabetic mice by Linomide, a novel immuno-modulating drug. Diabetologia 37: 1195-1201, 1994. 11. Karussis, D.M., Lehmann, D., Brenner, T. et al. Immuno-modulation of experimental autoimmune myasthenia gravis with Linomide. J Neuroimmunol 55(2): 187-193, 1994. 12. Bai, X.F., Shi, F.D., Zhu, J., Xiao, B.G., Hedlund, G. and Link, H. Linomide-induced suppression of experimental autoimmune neuritis is associated with down-regulated macrophage functions. J Neuroimmunol 76: 177-184, 1997. 13. Karussis, D.M., Meiner, Z., Lehmann, D. et al. Treatment of secondary progressive multiple sclerosis with the immunomodulator Linomide. Neurology 47: 341-346, 1996. 14. Andersen, 0., Lycke, J., Tollesson, P.O. et al. Linomide reduces the rate of active lesions in relapsing-remit-ting multiple sclerosis. Neurology 47: 895-900, 1996. 15. Kelly, D.F., Grimsell, C.S.G, and Kenyon, C.J. Polyar-teritis in the dog: A case report. Vet Record 92: 363-366, 1973 . 16. Harcourt, R-A. Polyarterites in a colony of beagles. Vet Record 102: 519-522, 1978.
Claims (16)
1. Nye forbindelser med generell formel (I)
hvor
R velges fra etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec.-butyl og allyl;
Ri velges fra hydrogen og farmasøytisk akseptable uorganiske og organiske kationer;
R5 velges fra metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, metoksy, et oksy, klor, brom, CF3 og OCHxFY;
hvor x = 0 - 2
y = l - 3 med det forbehold at
x + y = 3;
Re er hydrogen; eller
R5 og R6 tatt sammen er metoksylendioksy;
og enhver tautomer derav.
2. Forbindelser ifølge krav 1, hvori de farmasøytisk akseptable uorganiske kationene blir avledet fra natrium, kalium og kalsium, og de organiske kationene er avledet fra monoetanolamin, dietanolamin, dimetylaminometanol, morfolin og lignende
3. Forbindelser ifølge krav 1 og 2, hvor i R5 er metyl, etyl, metoksy, klor, brom.
4. Forbindelse ifølge krav 3, hvor R er etyl og n-propyl.
5. Forbindelse ifølge krav 4, hvor R4 blir valgt fra hydrogen og natrium.
6. Forbindelse ifølge krav 1 og 2, N-etyl-N-fenyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-metyl-1-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid.
7. Forbindelse ifølge krav 1 og 2, N-etyl-N-fenyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-etyl-1-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid.
8. Forbindelse ifølge krav 1 og 2, N-etyl-N-fenyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-me toksy-1-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid.
9. Forbindelse ifølge krav 1 og 2, N-etyl-N-fenyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-klor-l-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid.
10. Forbindelse ifølge krav 1 og 2, N-etyl-N-fenyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-brom-1-metyl-2-okso-kinolin-3-karboksamid.
11. Forbindelse ifølge krav 1 og 2, N-etyl-N-fenyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-5,6-mety1endioksy-1-mety1-2-okso-kinolin-3-karboksamid.
12. Forbindelse ifølge ethvert av foregående krav som skal anvendes som terapeutikum.
13. Farmasøytisk sammensetning inneholdende som aktiv in-grediens, en forbindelse som har den generelle formelen (I) sammen med en farmakologisk akseptabel bærer.
14. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 12, inneholdende andre farmasøytisk aktive substanser.
15. Farmasøytisk sammensetning ifølge kravene 12 og 13 som skal anvendes som terapeutikum med en daglig dose av den aktive substansen på 0,0005 mg/kg til omkring 10 mg/kg kroppsvekt, spesielt 0,005 mg/kg til 1 mg/kg kroppsvekt.
16. Fremgangsmåte for å fremstille en forbindelse med generell formel (I) ved (A) reagere et esterderivat av kinolinkarboksylsyren med formel (II),
foretrukket metyl eller etylesteren, med et anilin med formelen (III) i et passende løsningsmiddel, slik som toluen, xylen og lignende; eller (B) reagere et isatinsyreanhydrid med formel (IV), med en N-alkyl-N-fenylkarbamoyl eddiksyrealkylester med formelen (V) ,
foretrukket metyl eller etylesteren, ved anvendelsen av en sterk base, f.eks. natriumhydrid, i et passende løsnings-middel slik som NtN-dimetylacetamid; eller (C) reagere en kinolinkarboksylsyre med formel (VI) med et anilin med formel (III),
ved anvendelse av et passende koplingsmiddel, foretrukket et karbodiimid eller tionylklorid i nærvær av trietylamin og et passende løsningsmiddel slik som diklormetan.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9801474A SE9801474D0 (sv) | 1998-04-27 | 1998-04-27 | Quinoline Derivatives |
| PCT/SE1999/000676 WO1999055678A1 (en) | 1998-04-27 | 1999-04-26 | Quinoline derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20005254D0 NO20005254D0 (no) | 2000-10-19 |
| NO20005254L NO20005254L (no) | 2000-12-27 |
| NO315606B1 true NO315606B1 (no) | 2003-09-29 |
Family
ID=20411103
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20005254A NO315606B1 (no) | 1998-04-27 | 2000-10-19 | Kinolinderivater |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1073639B1 (no) |
| JP (1) | JP4045069B2 (no) |
| KR (1) | KR100571534B1 (no) |
| CN (1) | CN1113057C (no) |
| AP (1) | AP1293A (no) |
| AT (1) | ATE228505T1 (no) |
| AU (1) | AU747550B2 (no) |
| BR (1) | BR9909925B1 (no) |
| CA (1) | CA2329788C (no) |
| CZ (1) | CZ297439B6 (no) |
| DE (1) | DE69904162T2 (no) |
| DK (1) | DK1073639T3 (no) |
| EE (1) | EE04275B1 (no) |
| ES (1) | ES2188242T3 (no) |
| HK (1) | HK1036618A1 (no) |
| HR (1) | HRP20000726B1 (no) |
| HU (1) | HU227709B1 (no) |
| ID (1) | ID26277A (no) |
| IL (2) | IL138160A0 (no) |
| IS (1) | IS2082B (no) |
| ME (1) | ME00870B (no) |
| NO (1) | NO315606B1 (no) |
| NZ (1) | NZ506641A (no) |
| OA (1) | OA11547A (no) |
| PL (1) | PL190441B1 (no) |
| PT (1) | PT1073639E (no) |
| RS (1) | RS50029B (no) |
| RU (1) | RU2197481C2 (no) |
| SE (1) | SE9801474D0 (no) |
| TR (1) | TR200003061T2 (no) |
| UA (1) | UA60354C2 (no) |
| WO (1) | WO1999055678A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200004601B (no) |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE0002320D0 (sv) * | 1999-10-25 | 2000-06-21 | Active Biotech Ab | Malignant tumors |
| SE0201778D0 (sv) * | 2002-06-12 | 2002-06-12 | Active Biotech Ab | Process for the manufacture of quinoline derivatives |
| KR100908655B1 (ko) | 2002-11-27 | 2009-07-21 | 엘지디스플레이 주식회사 | 데이터 공급시간의 변조방법과 이를 이용한액정표시장치의 구동방법 및 장치 |
| SE0400235D0 (sv) * | 2004-02-06 | 2004-02-06 | Active Biotech Ab | New composition containing quinoline compounds |
| SE0401578D0 (sv) * | 2004-06-18 | 2004-06-18 | Active Biotech Ab | Novel compounds |
| US7838522B2 (en) | 2004-11-17 | 2010-11-23 | Ares Trading S.A. | Benzothiazole formulations and use thereof |
| JP5021488B2 (ja) | 2004-12-21 | 2012-09-05 | メルク セローノ ソシエテ アノニム | スルホニルアミノ環式誘導体及びその使用 |
| CN101208320B (zh) | 2005-01-31 | 2012-01-11 | 默克雪兰诺有限公司 | N-羟基酰胺衍生物及其用途 |
| KR20080044836A (ko) | 2005-07-15 | 2008-05-21 | 라보라뚜와르 세로노 에스. 에이. | 자궁내막증 치료용 ｊｎｋ 억제제 |
| BRPI0613042A2 (pt) | 2005-07-15 | 2010-12-14 | Serono Lab | inibidores de jnk para o tratamento de endometriose |
| CA2616479A1 (en) | 2005-09-01 | 2007-03-08 | Ares Trading S.A. | Treatment of optic neuritis |
| EP1937642B1 (en) * | 2005-10-19 | 2014-09-10 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Crystals of laquinimod sodium, and process for the manufacture thereof |
| WO2007146248A2 (en) * | 2006-06-12 | 2007-12-21 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Stable laquinimod preparations |
| ES2600920T3 (es) | 2007-12-20 | 2017-02-13 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Preparaciones estables de laquinimod |
| AU2009288108B2 (en) * | 2008-09-03 | 2013-10-17 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | 2-oxo-1,2-dihydro-quinoline modulators of immune function |
| HUE027680T2 (en) * | 2009-07-30 | 2016-11-28 | Teva Pharma | Treatment of Crohn's disease with laquinimod |
| PL3064206T3 (pl) | 2009-08-10 | 2020-02-28 | Active Biotech Ab | Leczenie choroby Huntingtona z zastosowaniem lakwinimodu |
| EA201290860A1 (ru) | 2010-03-03 | 2013-04-30 | Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. | Лечение ревматоидного артрита комбинацией лаквинимода и метотрексата |
| SG183515A1 (en) * | 2010-03-03 | 2012-10-30 | Teva Pharma | Treatment of lupus arthritis using laquinimod |
| ES2558556T3 (es) * | 2010-03-03 | 2016-02-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Tratamiento de nefritis lúpica usando laquinimod |
| WO2011116091A1 (en) | 2010-03-17 | 2011-09-22 | Novartis Ag | Dispenser |
| NZ604176A (en) * | 2010-07-09 | 2014-10-31 | Active Biotech Ab | Method for manufacturing of quinoline-3-carboxamides |
| KR20130041193A (ko) * | 2010-07-09 | 2013-04-24 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 5-클로로-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-n-페닐-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드, 염 및 그의 용도 |
| US8580819B2 (en) | 2010-07-09 | 2013-11-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Deuterated N-ethyl-N-phenyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-5-chloro-1-methyl-2-oxoquinoline-3-carboxamide, salts and uses thereof |
| EP2444086A1 (en) | 2010-10-22 | 2012-04-25 | Almirall, S.A. | Combinations comprising DHODH inhibitors and COX inhibitors |
| CN106344576A (zh) | 2011-10-12 | 2017-01-25 | 泰华制药工业有限公司 | 以拉喹莫德和芬戈莫德的组合治疗多发性硬化症 |
| CN104093310A (zh) * | 2012-02-03 | 2014-10-08 | 泰华制药工业有限公司 | 拉喹莫德用于治疗一线抗TNFα疗法失败的克罗恩氏病患者的用途 |
| AR090073A1 (es) | 2012-02-16 | 2014-10-15 | Teva Pharma | N-etil-n-fenil-1,2-dihidro-4,5-di-hidroxi-1-metil-2-oxo-3-quinolinacarboxamida, su preparacion y usos |
| TW201350467A (zh) | 2012-05-08 | 2013-12-16 | Teva Pharma | Ｎ－乙基－４－羥基－１－甲基－５－（甲基（２，３，４，５，６－五羥基己基）胺基）－２－側氧－ｎ－苯基－１，２－二氫喹啉－３－甲醯胺 |
| TW201400117A (zh) * | 2012-06-05 | 2014-01-01 | Teva Pharma | 使用拉喹莫德治療眼發炎疾病 |
| TW201410244A (zh) | 2012-08-13 | 2014-03-16 | Teva Pharma | 用於治療ｇａｂａ媒介之疾病之拉喹莫德（ｌａｑｕｉｎｉｍｏｄ） |
| EP2916915A4 (en) | 2012-11-07 | 2016-06-22 | Teva Pharma | LAQUINIMOD AMINE SALTS |
| RU2545056C2 (ru) * | 2012-12-10 | 2015-03-27 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия" Министерства здавоохранения и социального развития Российской Федерации (ГБОУ ВПО ПГФА Минздравсоцразвития России) | Противовоспалительное и анальгетическое средство на основе изопропиламида 1,2-дигидро-1н-2-оксоцинхониновой кислоты |
| WO2014127139A1 (en) * | 2013-02-15 | 2014-08-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Treatment of multiple sclerosis with laquinimod |
| MX2015011627A (es) | 2013-03-14 | 2016-05-16 | Teva Pharma | Cristales de laquinimod sodico y proceso mejorado para la elaboracion de los mismos. |
| EP3137092A4 (en) | 2014-04-29 | 2017-10-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Laquinimod for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis (rrms) patients with a high disability status |
| EP3041472B1 (en) | 2014-09-23 | 2017-02-01 | Active Biotech AB | Quinoline carboxamides for use in the treatment of multiple myeloma |
| CA2967112C (en) | 2014-11-19 | 2023-05-16 | Active Biotech Ab | Quinoline carboxamides for use in the treatment of leukemia |
| KR20220118419A (ko) | 2019-12-19 | 2022-08-25 | 액티브 바이오테크 에이비 | 과도한 혈관신생과 관련된 안구 질병의 치료를 위한 화합물 |
| CN115209881A (zh) | 2020-03-03 | 2022-10-18 | 活跃生物技术有限公司 | 用于组合疗法的他喹莫德或其药学上可接受的盐 |
| BR112022023448A2 (pt) * | 2020-05-21 | 2023-01-31 | Stemsynergy Therapeutics Inc | Inibidores de notch e usos dos mesmos |
| EP4185292A1 (en) | 2020-07-23 | 2023-05-31 | Erasmus University Rotterdam Medical Center | S100 proteins as novel therapeutic targets in myeloproliferative neoplasms |
| WO2022152902A1 (en) | 2021-01-18 | 2022-07-21 | Active Biotech Ab | Tasquinimod or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of myelodysplastic syndrome |
| EP4346773A1 (en) | 2021-05-25 | 2024-04-10 | Active Biotech AB | A plurality of tasquinimod particles and use thereof |
| EP4363404A1 (en) | 2021-07-02 | 2024-05-08 | Active Biotech AB | A pharmaceutical product containing tasquinimod and a method for assessing the purity of said product |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE52670B1 (en) * | 1981-03-03 | 1988-01-20 | Leo Ab | Heterocyclic carboxamides,compositions containing such compounds,and processes for their preparation |
| GB9108547D0 (en) * | 1991-04-22 | 1991-06-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Quinoline derivatives |
-
1998
- 1998-04-27 SE SE9801474A patent/SE9801474D0/xx unknown
-
1999
- 1999-04-26 ME MEP-2000-612A patent/ME00870B/me unknown
- 1999-04-26 RS YUP-612/00A patent/RS50029B/sr unknown
- 1999-04-26 DK DK99947036T patent/DK1073639T3/da active
- 1999-04-26 AP APAP/P/2000/001933A patent/AP1293A/en active
- 1999-04-26 CZ CZ20003849A patent/CZ297439B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-26 NZ NZ506641A patent/NZ506641A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-04-26 EP EP99947036A patent/EP1073639B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-26 DE DE69904162T patent/DE69904162T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-26 UA UA2000085078A patent/UA60354C2/uk unknown
- 1999-04-26 KR KR1020007011944A patent/KR100571534B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-04-26 HU HU0102084A patent/HU227709B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-04-26 ES ES99947036T patent/ES2188242T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-26 AU AU43013/99A patent/AU747550B2/en not_active Ceased
- 1999-04-26 OA OA1200000301A patent/OA11547A/en unknown
- 1999-04-26 PL PL99343420A patent/PL190441B1/pl unknown
- 1999-04-26 IL IL13816099A patent/IL138160A0/xx active IP Right Grant
- 1999-04-26 CN CN99805581A patent/CN1113057C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-26 AT AT99947036T patent/ATE228505T1/de active
- 1999-04-26 EE EEP200000613A patent/EE04275B1/xx unknown
- 1999-04-26 RU RU2000129672/04A patent/RU2197481C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-26 JP JP2000545838A patent/JP4045069B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-26 BR BRPI9909925-0A patent/BR9909925B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-04-26 TR TR2000/03061T patent/TR200003061T2/xx unknown
- 1999-04-26 WO PCT/SE1999/000676 patent/WO1999055678A1/en active IP Right Grant
- 1999-04-26 PT PT99947036T patent/PT1073639E/pt unknown
- 1999-04-26 CA CA002329788A patent/CA2329788C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-26 ID IDW20002183A patent/ID26277A/id unknown
-
2000
- 2000-08-30 IL IL138160A patent/IL138160A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-08-31 IS IS5615A patent/IS2082B/is unknown
- 2000-09-01 ZA ZA200004601A patent/ZA200004601B/en unknown
- 2000-10-19 NO NO20005254A patent/NO315606B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-10-26 HR HR20000726A patent/HRP20000726B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-08-07 HK HK01105489A patent/HK1036618A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO315606B1 (no) | Kinolinderivater | |
| US6077851A (en) | Quinoline derivatives | |
| US6593343B2 (en) | Quinoline derivatives | |
| CA2336968C (en) | Quinoline derivatives | |
| EP1097139B1 (en) | Quinoline derivatives | |
| MXPA00009954A (en) | Quinoline derivatives | |
| KR20010043066A (ko) | 퀴놀린 유도체 | |
| MXPA01000388A (en) | Quinoline derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |