JP4045069B2 - キノリン誘導体 - Google Patents
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Description
発明の背景
自己免疫疾患、例えば、多発性硬化症(MS)、インシュリン依存性糖尿病(IDDM)、全身性エリテマトーデス(SLE)、慢性関節リューマチ(RA)、炎症性腸疾患(IBD)および乾癬などは、本来全身性であるが、ある場合には身体個々の臓器に向けられる身体の免疫系による攻撃を表徴している。これらは免疫系が過ちを犯し、防御機構を仲介する代りに、攻撃者となった疾患であると思われる(1)。
MSは西欧および北米で最も一般的な後天性の神経学的若年層の疾患である。MSはこの年齢層の他の神経性疾患よりも、収入を失うことと、診療の両方においてより条件が不利であり、経済的にも損失が大きいとされる。合衆国には約250,000人のMS症例が存在する。
MSの原因は未知であるが、脳の画像化、免疫学、および分子生物学の進歩により、本疾患の研究者の理解は深まっている。幾つもの治療法がMS治療のために現在用いられているが、一種類の治療では、劇的な治療効果が証明されていない。現行のMS治療法は3つのカテゴリーに入る:急性病勢悪化の治療、進行性疾患の調節、および特定症候の療法。MSは中枢神経系に影響し、髄鞘脱落過程に関与する;すなわち、ミエリン鞘が失われる一方、アキシオンは保存される。ミエリンは急速な神経衝動の伝達を可能とする絶縁物質を備えている。明らかなことは、髄鞘脱落によって、この性質が失われてしまう。MSの原因となる病因メカニズムは解明されていないが、幾つかの証拠では、髄鞘脱落が免疫病理学的な原理であることを示している。病理学的病変、斑点はマクロファージおよび活性化T細胞などの免疫学的に活性な細胞の浸潤により特徴づけられる(2)。
USP4,547,511、USP4,738,971、およびEP59,698には、N−アリール−1,2−ジヒドロ−4−置換−1−アルキル−2−オキソ−キノリン−3−カルボキサミドの数種の誘導体が細胞介在免疫のエンハンサーとして特許請求されている。ロキニメックス(roquinimex;メルク・インデックス12版、NO.8418;リノミド(Linomide(登録商標)、LS2616、N−メチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−キノリン−3−カルボキサミド)として知られる化合物はこのシリーズの化合物に属する。
【化6】
ロキニメックス
ロキニメックスは一般的な免疫抑制を伴わずに多様な免疫調節活性を有することが報告されている(3〜12)。
さらに、USP5,580,882には、キノリン−3−カルボキサミド誘導体がMSと関連する症状の治療に有用であるとして特許請求されている。特に好適な化合物がロキニメックスである。USP5,594,005には、キノリン−3−カルボキサミド誘導体がI型糖尿病の治療に有用であるとして特許請求されている。特に好適な化合物がロキニメックスである。WO95/24195には、キノリン−3−カルボキサミド誘導体がIBDの治療に有用であるとして特許請求されている。特に好適な化合物がロキニメックスまたはその塩である。WO95/24196には、キノリン−3−カルボキサミド誘導体が乾癬の治療に有用であるとして特許請求されている。特に好適な化合物がロキニメックスまたはその塩である。
ロキニメックスをプラシーボと比較する臨床試験において、ロキニメックスはMSと関連する症状の治療に有望であると報告された(13、14)。しかし、そこにはロキニメックスにつながる幾つかの深刻な欠陥がある。例えば、ラットでは催奇形性が見出され、また、ヒトでは、例えば、風邪様の症候などの用量を制限する副作用を誘発することも見出され、それらがこの化合物の臨床上全面的な潜在能力の使用を妨げる結果となっている。
さらに、WO92/18483には、6位に置換基RAS(O)n−基(RA=低級アルキルまたはアリール;n=0〜2)を有するキノリン誘導体が特許請求されているが、このものは免疫調節、抗炎症および抗癌作用を示す。
上に具体的に述べた化合物の置換基、すなわち、タイプとパターンは本発明の範囲外のものである。
発明の説明
本発明の第一の目的は、構造的に新規のキノリン化合物であって、実験モデルでの高い潜在能力と低レベルの副作用をもつ薬理学的プロフィールにより、自己免疫および病理学的炎症から生じる疾患の治療に役立つと考えられる化合物を提供することにある。かかる疾患の例としては、多発性硬化症、インシュリン依存性糖尿病、全身性エリテマトーデス、慢性関節リューマチ、炎症性腸疾患および乾癬など、および、炎症が主たる役割を演じる疾患、例えば、喘息、アテローム性動脈硬化症、発作およびアルツハイマー病などである。より詳しくは、本発明は、例えば、多発性硬化症およびその発症の治療に適した新規キノリン誘導体に関する。
驚くべきことに、今回、一般式(I):
【化7】
Formula(I)
(ただし、式中
Rはエチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、およびアリルから選択される;
R4は水素および医薬的に許容し得る無機カチオン、例えば、ナトリウム、カリウムおよびカルシウム、および有機カチオン、例えば、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジメチルアミノエタノール、モルホリンなどから選択される;
R5はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、クロロ、ブロモ、CF3およびOCHxFyから選択される;
ただし、x=0〜2、
y=1〜3であるが、ただし、
x+y=3;
R6は水素;または
R5とR6が一緒になってメチレンジオキシを表す)
で示される新規化合物が、自己免疫および炎症性疾患に罹患した個体の治療に予想以上に有効であり、特異的であることが見出された。
一般式(I)で示される化合物は異なる互変異性体として存在することがあり、かかる形状もすべてここに包含される。
本発明の好適な態様において、R4は水素またはナトリウムであり、R5はエチル、メトキシ、クロロまたはブロモであり、R5とR6が一緒になってメチレンジオキシであり、またRはエチルまたはn−プロピル、とりわけエチルである。
幾つかのヒト自己免疫疾患には実験モデルがあり、そのモデルは研究室の動物のある種株に自然発生的に生ずるか、または標的臓器由来の特異抗原で免疫化することにより研究室動物に誘導することができる。
中枢神経系(CNS)の自己免疫炎症性疾患用モデルとしての実験自己免疫脳脊髄炎(EAE)は、ヒトの疾患、多発性硬化症の最も広く用いられているモデルである。
II型コラーゲンに対する自己免疫性はマウスまたはラットのある種に実験的に誘導することが可能であり、多発関節炎の発生に導く。コラーゲン誘導関節炎はヒト傷害リューマチ様関節炎と共通の幾つかの特徴を有する。
ヒト喘息の特徴は広範な化学的または物理的刺激に対し気道の反応性が増大することである。現在広く受け入れられていることは、炎症性細胞から放出される産物、例えば、活性化好酸球が上皮の完全性を損ない、気管の過剰な応答性を促進するということである。オボアルブミン(OA)誘導肺炎症のマウスモデルは、気管管腔にリンパ球および好酸球が一過性に調節され流入することにより抑制される。
ロキニメックスは異なる品種のビーグル犬において、ビーグル疼痛症候群(BPS)(15、16)を誘導することが見出されている。臨床的および実験室的徴候がこの疾患を反映し、ヒトにおいてロキニメックスにより誘導される風邪様症候群モデルとしてのBPSを正しく判断させる。
一般式(I)の化合物につきマウスのEAE阻害をアッセイした。ロキニメックスは治療処理コントロールとして使用したとき、5mg/kgで70%の阻害を示した。驚くべき予想外の結果が得られたのは、キノリン環の5位に適切な置換基、例えば、5−クロロを導入したときであった。ロキニメックスとの比較において、その効力は100倍増強された。6−、7−および8−位の置換は活性の低い化合物となった。一般に、EAE阻害により見られるEAE活性は置換の位置に対応して以下の下降順となった:5>6>>7=8。5−置換の効果は大概、物理化学的根拠に基づき理解することができる。さらに、カルボキサミド窒素上のメチル基をエチル基に置換えるか、あるいはさらにアルキル基をプロピルまたはブチル基まで伸長すると、ラットにおいてロキニメックスの催奇形性効果を消滅させ、BPSを有意に減少させた。他方、R基をアルキルから水素に変換すると、生理的pHでの水溶性を105倍以上減少させた。アルキル基の置換も薬力学的性質に影響した。例えば、ロキニメックスと比較して、化合物Aのイヌでのクリアランス(Cl)は800倍以上高かった。
【化8】
化合物A
溶解性と薬力学的問題は、このクラスの化合物(R=H)の有用な活性順位を有意に引き下げる。したがって、式(I)の化合物は、驚くべきことに、MSおよびその徴候の治療用とこれまで示唆されていたこれら薬物とは化学的に、また薬理学的に異なることが見出されている。
一般式(I)の化合物は以下の方法により調製される:
方法A:
【化9】
Formulae(II)+(III) →(I)
式(I)の化合物は既知の方法により、例えば、キノリンカルボン酸のエステル誘導体(II)とアニリン(III) とを、トルエン、キシレンなどの適切な溶媒中で反応させることにより調製する。適切なエステルはメチルおよびエチルエステルである。
方法B:
【化10】
Formulae (IV)+(V)→(I)
式(I)の化合物はまた、強塩基、例えば、水素化ナトリウムを用い、N,N−ジメチルアセトアミドなどの適切な溶媒中、イサト酸無水物(IV)とN−アルキル−N−フェニルカルバモイル酢酸アルキルエステル(V)とを反応させることにより調製する。適切なエステルはメチルおよびエチルエステルである。
方法C:
【化11】
Formulae (VI)+(III)→(I)
式(I)の化合物はまた、式(VI)のキノリンカルボン酸と式(III)のアニリンとを反応させることにより調製する。技術上既知の種々のカップリング試薬、例えば、USP4,547,511から知られるカルボジイミドが用い得る。一つの好適なカップリング法はトリエチルアミンと適切な溶媒、例えば、ジクロロメタンなどの存在下に塩化チオニルを利用する方法である。この方法は、例えば、エステルとアニリン間の直接カップリングが進行しない場合に用い得る。式(VI)のキノリンカルボン酸は下記のように、対応する式(II)のエステルから酸加水分解により入手し得る。
上記キノリンカルボン酸エステル(II)は下記実施例5〜8に示した方法により調製することができる。キノリンカルボン酸(VI)は下記実施例9に示した方法により調製することができる。
本発明の実施態様はすべて特許請求の範囲に記載どおりそれと共に本明細書に包含される。
以下の実施例は本発明を説明することを意図し、その範囲を限定するものではない。
実施例1
N−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−キノリン−3−カルボキサミド(方法A):
N−エチルアニリン(3.0g、25mmol)をトルエン80mlに溶かし、乾燥溶液を得るために、溶媒の約30mlを留去した。この沸騰溶液に1,2−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−キノリン−3−カルボン酸エチルエステル(2.7g、10mmol)を加えた。反応に際し形成されたエタノールは約4時間でトルエンの一部と共に留去した。反応混合物を室温に冷却した。沈殿を取得し、冷却トルエンとヘキサンで洗浄し、乾燥して標題化合物(2.8g)を80%の収率で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.26(3H、t)、3.50(3H、s)、3.97(2H、q)、4.03(3H、s)、6.67(1H、d)、6.87(1H、d)、7.12〜7.25(3H、m)、7.36〜7.44(3H、m)。
13C−NMR(CDCl3)δ13.0(CH3)、29.6(CH3)、43.8(CH2)、56.8(CH3)、103.2(CH)、104.2(C)、108.3(CH)、110.5(C)、127.3(2CH)、127.4(CH)、128.5(2CH),131.2(CH)、141.1(C)、141.9(C)、156.9(C)、157.1(C)、160.2(C)、164.4(C)。
ESI MS/MS[M+H]+353、フラグメント232と122。
実質的に同一の方法で、以下の化合物が対応する出発物質から得られた:
N−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−1,5−ジメチル−4−ヒドロキシ−2−オキソ−キノリン−3−カルボキサミド:
1H−NMR(CDCl3)δ1.21(3H、t)、2.83(3H、s)、3.23(3H、s)、3.98(2H、q)、6.97(1H、d)、7.02(1H、d)、7.10〜7.25(5H、m)、7.39(1H、t)、13.08(1H、s)。
13C−NMR(CDCl3)δ12.9(CH3)、24.4(CH3)、29.5(CH3)、45.9(CH2)、102.8(C)、112.2(CH)、114.3(C)、125.5(CH)、126.4(2CH)、126.4(CH)、128.4(2CH)、131.7(CH)、139.6(C)、142.0(C)、142.4(C)、158.1(C)、169.7(C)、170.1(C)。
ESI MS/MS[M+H]+337、フラグメント216と122。
N−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−キノリン−3−カルボキサミド:
1H−NMR(CDCl3)δ1.20(3H、t)、3.28(3H、s)、3.97(2H、q)、7.08〜7.25(7H、m)、7.39(1H,t)、12.6(1H、s)。
13C−NMR(CDCl3)δ12.9(CH3)、29.8(CH3)、45.7(CH2)、105.0(C)、112.7(C)、113.3(CH)、125.4(CH)、126.7(2CH)、126.8(CH)、128.5(2CH)、131.6(CH)、132.7(C)、142.0(C)、142.6(C)、157.9(C)、165.6(C)、168.7(C)。
ESI MS/MS[M+H]+357、フラグメント236と122。
N−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−5−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−キノリン−3−カルボキサミド:
1H−NMR(CDCl3+TFA)δ1.28(3H、t)、3.66(3H、s)、3.95〜4.05(2H、m)、7.11(1H、q)、7.26〜7.37(6H、m)、7.68(1H、q)、11.42(1H、s)。
13C−NMR(CDCl3+TFA)δ12.6(CH3)、31.4(CH3)、46.4(CH2)、104.4+104.5(C)、108.7(C)、110.4+110.5(CH)、112.7+112.8(CH)、126.8(2CH)、129.7(CH)、129.8(2CH)、134.1+134.2(CH)、139.9(C)、141.0(C)、158.0(C)、159.3+161.3(C)、161.4(C)、166.8(C);(幾つかのピークはF−カップリングにより二重線である)。
ESI MS/MS[M+H]+341、フラグメント220と122。
N−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−5−トリフルオロメチル−1−メチル−2−オキソ−キノリン−3−カルボキサミド:
1H−NMR(CDCl3+TFA)δ1.21(3H、t)、3.30(3H、s)、3.99(2H、q)、7.10〜7.25(5H、m)、7.42(1H、d)、7.60(1H、t)、7.67(1H、d)、13.05(1H、s)。
13C−NMR(CDCl3+TFA)δ12.5(CH3)、31.1(CH3)、46.2(CH2)、106.4(C)、113.0(C)、119.5(CH)、120+122.2+124.4(CF3)、123.4(CH)、126.6(2CH)、128.1(CH)、128.1+128.3(C)、129.1(2CH)、132.1(CH)、140.5(C)、141.4(C)、159.3(C)、163.7(C)、167.8(C)。
ESI MS/MS[M+H]+391、フラグメント270と122。
N−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−5−トリフルオロメトキシ−1−メチル−2−オキソ−キノリン−3−カルボキサミド:
N−アリル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−キノリン−3−カルボキサミド:
1H−NMR(CDCl3)δ3.33(3H、s)、4.57(2H、m)、5.22(1H、d)、5.38(1H、d)、6.0(1H、m)、7.13〜7.30(7H、m)、7.44(1H、t)、12.45(1H、s)。
N−アリル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−キノリン−3−カルボキサミド:
1H−NMR(CDCl3)δ3.52(3H、s)、4.04(3H、s)、4.52(2H、m)、5.20(1H、d)、5.37(1H、d)、6.02(1H、m)、6.67(1H、d)、6.88(1H、d)、7.10〜7.23(3H、m)、7.38〜7.45(3H、m)、9.82(1H、s)。
N−フェニル−N−n−プロピル−1,2−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−キノリン−3−カルボキサミド:
1H−NMR(CDCl3)δ1.0(3H、t)、1.65(2H、m)、3.48(3H、s)、3.9(2H、t)、4.01(3H、s)、6.65(1H、d)、6.83(1H、d)、7.1〜7.25(3H、m)、7.3〜7.45(3H、m)、9.8(1H、s)。
実施例2
N−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−キノリン−3−カルボキサミド(方法B):
5−クロロイサト酸無水物(5g、25mmol)をN,N−ジメチルアセトアミド50mlに溶かし、0℃に冷却した。水素化ナトリウム(75%)(0.94g、1.1当量)、次いで、沃化メチル(1.89ml、1.2当量)を、温度が5℃以下に保持されるような速さで加えた。反応混合物を20℃で5時間攪拌し、次いで、未反応の沃化メチルを減圧下に除去した。水素化ナトリウム(0.94g、1.1当量)をN−エチル−N−フェニルカルバモイル酢酸エチルエステル(6.3g、1.1当量)と共に加えた。混合物を85℃で5時間加熱した。室温に冷却した後、メタノール50mlと1M塩酸50ml、次いで水250mlを加えた。エマルジョンが形成されたが、それを冷蔵庫に72時間放置し、結晶化させた。結晶塊を濾取し、水、水/メタノール(1:1)およびヘプタンで洗浄し、乾燥して標題化合物(6.12g)を得た。この標題化合物をメタノールから再結晶し、>95%純度とした。
実施例3
N−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−5−ブロモ−1−メチル−2−オキソ−キノリン−3−カルボキサミド(方法C):
1,2−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−5−ブロモ−1−メチル−2−オキソ−キノリン−3−カルボン酸(9.6g、0.032mol)、トリエチルアミン(15.5ml、0.11mol)およびN−エチルアニリン(4.2g、0.035mol)をジクロロメタン150mlに溶かした氷***液に、塩化チオニル(3.0ml、0.042mol)とジクロロメタン10mlからなる溶液を0.5時間で滴下した。攪拌は4℃で24時間続けた。溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルに溶かし、セライトで濾過し、2M水酸化ナトリウムで抽出した。水層を酢酸エチルで洗浄し、塩酸でpH5に酸性化した。放置すると結晶性沈殿が形成されるので、これを濾取し、水洗、乾燥して標題化合物(8.5g;69%収率)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.15〜1.22(3H、幅広い一重線)、3.25(3H、s)、3.95(2H、s幅広い)、7.08〜7.31(7H、m)、7.43〜7.50(1H、m)。
実質的に同一の方法で、以下の化合物が対応する出発物質から得られた:
N−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−5,6−メチレンジオキシ−1−メチル−2−オキソ−キノリン−3−カルボキサミド:
1H−NMR(CDCl3+TFA)δ1.27(3H、t)、3.57(3H、s)、3.98(2H、q)、6.23(2H、s)、6.86(1H、d)、7.19(1H、d)、7.25〜7.35(5H、m)、10.3(1H、s幅広い)。
13C−NMR(CDCl3+TFA)δ12.4(CH3)、30.9(CH3)、46.0(CH2)、101.6(C)、103.7(CH2)、107.4(C)、108.4(CH)、113.7(CH)、126.7(2CH)、128.8(CH)、129.3(2CH)、134.1(C)、140.1(C)、143.1+143.2(2C)、157.3(C)、160.9(C)、166.3(C)。
ESI MS/MS[M+H]+367、フラグメント246と122。
N−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−5−エチル−1−メチル−2−オキソ−キノリン−3−カルボキサミド:
1H−NMR(CDCl3)δ1.26(3H、t)、1.31(3H、t)、3.20〜3.34(5H、m)、4.0(2H、q)、7.02〜7.07(2H、m)、7.13〜7.28(5H、m)、7.44(1H、t)、13.2(1H、s幅広い)。
13C−NMR(CDCl3)δ13.2(CH3)、16.8(CH3)、29.8+30.2(CH3+CH2)、46.1(CH2)、103.3(C)、112.5(CH)、113.9(C)、124.6(CH)、126.7+126.7(3CH)、128.6(2CH)、132.1(CH)、142.3(C)、142.6(C)、146.2(C)、158.3(C)、169.3(C)、170.4(C)。
ESI MS/MS[M+H]+351、フラグメント230と122。
N−フェニル−N−イソプロピル−1,2−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−キノリン−3−カルボキサミド:
1H−NMR(CDCl3)δ1.24(6H、d)、3.38(3H、s幅広い)、5.09(1H、幅広い一重線)、7.08(1H、d)、7.15(1H、d)、7.15〜7.34(5H、m)、7.34(1H、t)、11.1(1H、s幅広い)。
13C−NMR(CDCl3)δ21.0(CH3)、29.9(CH3)、48.2(CH)、109.4(C)、112.4(C)、113.5(CH)、125.1(CH)、127.9(2CH)、127.9(CH)、129.6(2CH)、131.1(CH)、131.6(C)、137.9(C幅広い)、142.1(C)、158.6(C)、160.6(C)、167.5(C)。
N−フェニル−N−(n−プロピル)−1,2−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−キノリン−3−カルボキサミド:
1H−NMR(CDCl3)δ0.95(3H、t)、1.58〜1.69(2H、m)、3.29(3H、s幅広い)、3.88(2H、幅広い)、7.08〜7.26(7H、m)、7.41(1H、t)、12.5(1H、s幅広い)。
実施例4
N−エチル−フェニル−1,2−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−キノリン−3−カルボキサミド・ナトリウム塩:
5M水酸化ナトリウム溶液は50重量%水酸化ナトリウム溶液(10.0g)を滅菌水で希釈して総容量25mlとすることにより調製した。N−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−キノリン−3−カルボキサミド(10.0g)をエタノール(150ml)に懸濁し、先に調製した5M水酸化ナトリウム溶液を加え、pH8〜12とした(5.6ml)。反応混合物は外気温でさらに30分間攪拌した。得られる沈殿物を濾取し、エタノール(2×150ml)で迅速に2回洗浄した。次いで、沈殿物を減圧下にP2O5上で乾燥し、標題化合物(9.5g;90%収率)を得た。
1H−NMR(D2O):1:4の比率で2つの異性体存在:δ0.90(3H、t、マイナー型)、1.10(3H、t、メジャー型)、3.21(3H、s、メジャー型)、3.50(3H、s、マイナー型)、3.50〜3.70(2H、m、マイナー型)、3.70〜3.85(2H、m、メジャー型)、6.92〜7.51(8H、m、両型)。
実施例5
1,2−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−キノリン−3−カルボン酸エチルエステル:
ジオキサン(150ml)に溶かしたホスゲン(51g、0.52mol)を、ジオキサン(300ml)中、重炭酸ナトリウム(44g、0.52mol)と2−アミノ−6−クロロ安息香酸(30g、0.175mol)の機械的に攪拌するスラリーに分割して加えた。激しい反応がガスの発生と共に起こり、その反応混合物を冷却して50℃以下の温度に維持した。30分後、反応混合物を50℃に1時間維持した。15℃に冷却した後、得られた沈殿を取得し、氷酢酸50mlと水500mlの混合物中で攪拌し、再度、取得し、乾燥してイサト酸無水物(30.3g、0.15mol)を得た。
この無水物を水素化ナトリウム(5.5g、0.18mol)とN,N−ジメチルホルムアミド300mlとの混合物に分割してゆっくり加えた。室温で1時間攪拌した後、沃化メチル(26g、0.18mol)を滴下し、2.5時間攪拌を続けた。この混合物を氷水スラリー3Lに加え、沈殿物を取得し、乾燥してN−メチル化イサト酸無水物(24.9g、0.118mol)を得た。
N−メチル化無水物をメタノール130ml中、ナトリウムメトキシド(6.3g、0.117mol)と65℃に1時間加熱した。溶媒を留去した。水とジクロロメタンを加え、有機層を分取し、乾燥、濃縮して油状残渣(22.7g、0.114mol)を得た。
上の残渣は4−アミノピリジン(0.2g)とトリエチルアミン(7.1ml)と共にジクロロメタン300mlに溶解した。この溶液を冷却し、塩化マロニルエチル(18.9g、0.125mol)をゆっくり添加した。この混合物を室温で4時間攪拌し、後処理してシロップを得た。このシロップにエタノール450mlとナトリウムメトキシド(18.5g、0.342mol)を加え、その混合物を3時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水750mlに溶かし、酢酸エチルとトルエンで洗浄し、次いで、5M塩酸で酸性化した。生成する沈殿物を取得し、乾燥して標題化合物を白色粉末(30g、0.106mol)として総収率60%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.46(3H、t)、3.63(3H、s)、4.49(2H、q)、7.23(1H、d)、7.27(1H、d)、7.49(1H、t)、15.0(1H、s)。
実質的に同一の方法で、以下の化合物が対応する出発物質から得られた:
1,2−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−5−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
1,2−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−1,5−ジメチル−2−オキソ−キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
実施例6
1,2−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−5−トリフルオロメチル−1−メチル−2−オキソ−キノリン−3−カルボン酸エチルエステル:
2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(10g、53mmol)を無水メチルアミン(200ml)中、オートクレーブ内で40℃、2日間加温した。過剰のメチルアミンを蒸発させ、得られた灰色の固形物を、4−アミノピリジン(0.1g)およびトリエチルアミン(3.3ml、26mmol)と共にジクロロメタン(200ml)中に溶解した。この冷却溶液に塩化マロニルエチル(8.8g、60mmol)をゆっくりと加えた。この溶液を4時間攪拌し、次いで、後処理して黄色シロップを得た。このシロップを無水エタノール100mlに溶かし、ナトリウムメトキシド(5.4g、0.1mol)を加えた。1時間後、溶媒を除去し、残渣をジクロロメタンと水で後処理した。形成されたキノリン誘導体を注意深く乾燥し、次いで、冷却した無水テトラヒドロフラン(250ml)に懸濁した。水素化ナトリウム(4g、0.125mol)と、次いで沃化メチル(10ml、0.15mol)をゆっくりと添加した。混合物を6時間加熱還流し、水で不活化し、ジエチルエーテルで後処理した。溶媒を除去し、残渣(17.3g)をエタノール(50ml)と濃塩酸(10ml)の混合物に溶解した。この溶液を一夜45℃に加温し、冷却後、沈殿を取得して標題化合物8gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.46(3H、t)、3.68(3H、s)、4.50(2H、q)、7.58(1H、m)、7.71(2H、m)、15.0(1H、s)。
実施例7
1,2−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−キノリン−3−カルボン酸エチルエステル:
2,6−ジフルオロベンゾニトリル(42g、0.3mol)を無水メタノール150mlに溶かした溶液に、ナトリウムメトキシド(17.9g、0.33mol)を30℃でゆっくり添加した。1時間加熱還流した後、40%メチルアミン水溶液(133ml、1.2mol)を添加し、その溶液を4日間還流した。冷却により白色固形物が沈殿し、それを濾過取得した。固形物、2−メトキシ−6−(メチルアミノ)ベンゾニトリルを、エチレングリコール(500ml)と水酸化カリウム(14g)の水溶液に溶解した。この溶液を150℃で一夜還流し、室温に冷却し、濃塩酸でpH4に調整した。沈殿物を濾取し、水(50ml)で洗浄し、減圧下に乾燥した。白色固形物、5−メトキシアンスラニル酸(32g、0.18mol)と重炭酸ナトリウム(38g、0.45mol)を1,4−ジオキサン(500ml)に懸濁し、次いで、氷浴中、冷却下にホスゲン(25ml、0.45mol)をゆっくり加えた。混合物を40℃に1時間加温し、15℃に冷却し、水(150ml)を加え、白色固形物を濾取した。注意深く乾燥した後、この固形物(20.7g、0.1mol)をジエチルマロン酸ナトリウム(0.17mol)と無水N,N−ジメチルホルムアミド(250ml)との溶液に室温で添加した。この溶液を100℃に3時間加熱し、室温に冷却し、水(250ml)を加え、濃塩酸でpH4に調整した。沈殿物を濾取し、減圧下に乾燥して、標題化合物22gを純粋な結晶として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.43(t、3H)、3.62(s、3H)、3.96(s、3H)、4.45(q、2H)、6.70(d、1H)、6.92(d、1H),7.55(t、1H)、13.5(s、1H)。
実施例8
1,2−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−5,6−メチレンジオキシ−キノリン−3−カルボン酸エチルエステル:
ジ炭酸ジ−tert−ブチル(36g、0.17mol)を、3,4−(メチレンジオキシ)アニリン(20.6g、0.15mol)と無水テトラヒドロフラン(150ml)との溶液に分割して加えた。この溶液を2時間加熱還流し、次いで減圧下に濃縮し、黒色固形残渣を得た。この残渣を無水テトラヒドロフラン(600ml)に溶解し、−40℃に冷却した。1.3M sec−ブチルリチウム・ヘキサン溶液(265ml、0.35mol)を滴下した。この溶液を−40℃で0.5時間攪拌した後、ドライアイスペレット(約40g)を加えた。この混合物を0℃に加温し、水(約700ml)を添加した。この水溶液を塩酸でpH3の酸性とし、エーテルで抽出した。抽出物を乾燥し、濃縮して、N−tBoc保護5,6−(メチレンジオキシ)アンスラニル酸を固形残渣(45g)として得た。この酸を、水素化ナトリウム(80%油中、9.0g、0.30mol)とN,N−ジメチルホルムアミド(200ml)からなる氷冷懸濁液に加えた。この混合物を0.5時間攪拌し、沃化メチル(22ml、0.35mol)を加えた。混合物を室温で一夜攪拌し、水(600ml)で失活させ、エーテルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、減圧下に濃縮して、暗褐色の油を得た。この油をメタノール(400ml)に溶かし、濃塩酸(80ml)を加えた。この溶液を室温で一夜攪拌し、5M水酸化ナトリウムで中和し、エーテルで3回抽出した。併合した抽出物をSiO2のカラムに通し、溶出液を減圧下に濃縮してメチル化アンスラニル酸エステル(20g)を得た。このエステルをジクロロメタン(400ml)に溶かし、氷浴上冷却した。塩化マロニルエチル(21g、0.14mol)を加え、次いで、30分後にトリエチルアミン(22ml、0.16mol)を加えた。室温で1時間攪拌した後、白濁した混合物を0.5M塩酸、次いで重炭酸塩で洗浄した。有機層を注意深く乾燥し、減圧下に濃縮した。次いで、残渣を乾燥エタノール(200ml)に溶かし、ナトリウムメトキシド(17g、0.32mol)を加えた。混合物を1時間攪拌し、水(300ml)を加えた。溶液を酢酸エチルで洗浄し、水溶液を濃塩酸で酸性とした。沈殿を濾取し、減圧下に乾燥して、標題化合物(17g、通算収率41%)を灰色結晶として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.45(3H、t)、3.58(3H、s)、4.48(2H、q)、6.17(2H、s)、6.71(1H、d)、7.14(1H、d)。
実施例9
1,2−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−キノリン−3−カルボン酸:
無水酢酸30mlに、冷却下、濃塩酸10mlを加えた。この溶液に、1,2−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−キノリン−3−カルボン酸エチルエステル(10.5g、38mmol)を加え、混合物を80℃に14時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、結晶性産物を濾取し、冷メタノールで洗浄し、乾燥して標題化合物(7.2g)を77%の収率で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ3.73(3H、s)、4.02(3H、s)、6.82(1H、d)、7.02(1H、d)、7.62(1H、t)。
実施例10
5−エチル・イサト酸無水物:
抱水クロラール(59.3g、0.36mol)、水(700ml)、および硫酸ナトリウム(85.8g、0.60mol)の混合物を50℃に加熱した。50℃に達したとき、3−エチルアニリン(40.8g、0.33mol)、水(700ml)、および濃塩酸(33.6ml)の混合物、およびヒドロキシルアミン塩酸塩(74.8g、1.04mol)と水(330ml)の混合物を連続して加えた。得られる混合物を80℃に30分間加熱し、反応混合物を氷浴上冷却する前にさらに10分間この温度に維持した。得られる沈殿を濾取し、水洗して、P2O5上減圧下に乾燥し、イソニトロソアセトアニリド(36.6g)を58%の収率で得た。
イソニトロソアセトアニリド(10.0g、0.05mol)を、予め50℃に暖めた水(9ml)と濃硫酸(60ml)の混合物に、温度を50〜55℃に保持しながら分割添加した。添加終了後、混合物を80℃に加熱し、この温度で10分間維持した。次いで、反応混合物を氷浴上冷却し、反応容量の10〜12倍の砕氷に注いだ。次いで、この混合物を約1時間放置した。水懸濁液をジクロロメタンで抽出し、これを乾燥、蒸発して2種の類似体、4−エチルおよび6−エチルイサチンを約0.68:1の比で含む混合物(7.6g)を84%の収率で得た。
この2種の異性体混合物を水酸化ナトリウム溶液に溶かし、その溶液はセライトを通して濾過し、pH4の酸性とした。4位類似体はこのpHでジクロロメタンに抽出されるので、これを乾燥、蒸発して純粋な4−エチルイサチン(3.1g)を34%の収率で得た。
4−エチルイサチン(3.1g、0.018mol)を濃硫酸(45L)と酢酸(14ml)の混合物に加えた。この懸濁液を30℃に加温し、35%過酸化水素(2.2ml)を添加し、添加後に、温度を65℃に上昇させた。3時間加熱した後、混合物を冷却し、沈殿を濾取、これを水洗、乾燥して、標題化合物(1.7g)を48%の収率で得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.12(3H、t)、3.02(2H、q)、6.98(1H、d)、7.05(1H、d)、7.58(1H、t)、11.6(1H、幅広い)。
薬理学的方法
急性実験自己免疫性脳脊髄炎(aEAE):
SJL/Nメス・マウス、8週令をこの実験に用いた。マウス脊髄ホモジネート(MSCH)を8〜12週令のC57B1/6メス・マウスから得た。この組織を氷上でホモジナイズし、冷PBSに希釈した。ヒト型結核菌(M. tuberculosis hominis)H37Ra1mg/mlを含む不完全フロインドを、MSCH等容量で乳化し、MSCHの最終濃度10mg/mlとした。接種容量0.1mlを尾の付け根に皮内注射した。百日咳トキシンを免疫の0日および3日後に腹腔内注射した。治療処理は経口で免疫処理後3〜12日または3〜7日および10〜12日間の毎日実施した。コントロール動物は食塩水を受けた。動物は1用量群当たり8匹とし、麻痺性疾患の臨床徴候に対し、以下の方法により0ないし5のスケールでスコア化した:0、正常;1、尾部跛行;2、後肢不全麻痺;3、後脚完全麻痺および前肢跛行;4、両側後肢および前肢完全麻痺;5、死亡。臨床スコアは7日目および9日目からは毎日、実験終了の14日目までモニターした。治療効果は塩溶液処理したコントロールに比較して、臨床スコアの阻害率として計算した。
コラーゲン誘導関節炎:
8週ないし10週令のDBA/lオス・マウスをこの実験に使用した。マウスは0日に、フロインド完全アジュバント中のウシII型コラーゲン(100μg/マウス)により尾の付け根に皮内免疫化した。治療処理は経口で3〜7日、10〜14日、17〜21日、24〜28日、および31〜35日に毎日実施した。免疫化の15日後に、マウスの関節炎の徴候について調べた。動物は週に3度精査した。第2日および第3日毎に、関節炎動物個々の足につき、0〜4のスケール(0=関節炎なし;1=指節間、中足指節または手根骨間の関節の一つに関節炎;2=2ヶ所の関節炎関節;3=3ヶ所の関節炎関節;4=3ヶ所ではあるが、足がより重篤に赤化、腫脹している)によりスコア化した。各足のスコアを加えて、各マウスにつき最大到達スコアを16とした。
オボアルブミン誘導肺炎症:
10週ないし14週令のC57B1/6メス・マウスを1群10匹として、この実験に使用した。水酸化アルミニウム中オボアルブミン(OA)の0.2ml容量でマウスに腹腔内接種し、感作した。治療処理は0日から16日目まで実施した。コントロールマウスは食塩水を受けた。OA感作14日後に、マウスを20分間、ネブライザーにより生成した食塩水中1.5%w/vのOA噴霧にさらした。媒体攻撃のコントロールマウスは食塩水にさらした。OA/媒体攻撃の72時間後、マウスを麻酔し、氷冷リン酸バッファー食塩水(PBS)0.5mlを肺に2回点滴注入することにより気管支肺胞洗浄を実施した。総細胞数を決定し、好酸球、単球/肺胞マクロファージ、リンパ球および好中球の同定に基づき分画計測を実施した。肺組織への好中球浸潤を、凍結肺切片上、ジアミノベンチジン四塩酸塩(DAB)を用い、組織化学的方法により評価した。
ラットにおける催奇形性効果:
該化合物をメスラットに妊娠8日ないし14日の間に皮下投与した。受精の20日目にラットを帝王切開し、剖検した。胎仔は外部および内部の異常につき検査した。
ビーグル疼痛症候群(BPS):
該化合物をビーグル犬に静脈投与した。単位投与量を5日間連続投与した。犬の疼痛症候群の臨床および実験室徴候、例えば、熱、赤血球沈降速度(ESR)の上昇、アルカリホスファターゼ(AP)、急性期タンパク質の誘導、および脈管炎などにつき評価した。
好適な化合物は、N−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−キノリン−3−カルボキサミド、N−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−キノリン−3−カルボキサミド、N−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−5−ブロモ−1−メチル−2−オキソ−キノリン−3−カルボキサミド、およびN−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−5,6−メチレンジオキシ−1−メチル−2−オキソ−キノリン−3−カルボキサミドであり、本明細書ではそれぞれ化合物B、C、DおよびEと呼ぶ。ロキニメックスおよび本明細書ではそれぞれ化合物FおよびGと呼ぶN−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−キノリン−3−カルボキサミドおよびN−メチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−キノリン−3−カルボキサミドは対照化合物として包含される。
aEAE阻害
【表1】
関節炎スコア、II型コラーゲン誘発関節炎
【表2】
胎仔毒性−外部奇形
【表3】
a)経路:皮下
b)経路:経口
式(I)の化合物の有効量は、通常の投与経路に従ってかかる治療を必要とする患者に好適に投与する、また、有効量の活性成分と適切な医薬として許容し得る担体とを含んでなる通常の医薬組成物に製剤化する。かかる組成物は様々な形状を採り得るが、例えば、経口投与用に調製したものとしては溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、カプセル、および粉末、また、非経口投与用には無菌溶液、直腸投与用には坐剤、または適切な局所製剤などである。適切な医薬製剤の選択と調製の簡便な手法については、例えば、「製剤学−投与形態設計の科学(The Science of Dosage Form Design)」、M.B. Aulton、チャーチル・リビングストン、1988に記載されている。
MSの治療に用いる適切な日用量は、体重kg当たり0.0005mg/kgから約10mg/kgの間、特に、0.005mg/kgと1mg/kgの間で変わると考えられ、それは治療すべき特定の症状、特定患者の年齢と体重、および特定患者の治療薬に対する応答に依存する。確実な個々人の投与量、並びに日用量は、医師の指導のもと、標準的医療原則に従って決定される。
薬物の安定性または投与の容易さを上昇させる種々の添加物が考えられる。また、医薬組成物は式(I)の化合物以外のさらなる治療上有用な物質を含んでいてもよい。
参考文献
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Claims (16)
- 一般式(I):
(ただし、式中
Rはエチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、およびアリルから選択される;
R4は水素および医薬的に許容し得る無機カチオンおよび有機カチオンから選択される;
R5はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、クロロ、ブロモ、CF3およびOCHxFyから選択される;
ただし、x=0〜2、
y=1〜3であるが、ただし、
x+y=3;
R6は水素;または
R5とR6が一緒になってメチレンジオキシを表す)
で示される新規化合物又はその互変異性体において、
前記医薬的に許容し得る無機カチオンがナトリウム、カリウムおよびカルシウムから誘導されるものであり、前記有機カチオンがモノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジメチルアミノエタノール、モルホリンから誘導されるものである新規化合物またはその互変異性体。 - 上記R5がメチル、エチル、メトキシ、クロロ、ブロモの何れか一個である請求項1記載の化合物。
- 上記Rがエチルまたはn−プロピルである請求項2記載の化合物。
- 上記R4が水素およびナトリウムから選択され得る請求項3記載の化合物。
- N−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−5−メチル−1−メチル−2−オキソ−キノリン−3−カルボキサミドである請求項1記載の化合物。
- N−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−5−エチル−1−メチル−2−オキソ−キノリン−3−カルボキサミドである請求項1記載の化合物。
- N−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−キノリン−3−カルボキサミドである請求項1記載の化合物。
- N−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−キノリン−3−カルボキサミドあるいはそのナトリウム塩である請求項1記載の化合物。
- N−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−5−ブロモ−1−メチル−2−オキソ−キノリン−3−カルボキサミドである請求項1記載の化合物。
- N−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−5,6メチレンジオキシ−1−メチル−2−オキソ−キノリン−3−カルボキサミドである請求項1記載の化合物。
- 請求項1,2,3,4,5,6,7,8,9,10の、何れか1項に記載された化合物が治療薬として使用に供されることを特徴とする化合物。
- 請求項1記載の化合物を活性成分として、医薬的に許容し得る担体と共に含有することを特徴とする医薬組成物。
- 活性物質0.0005mg/kgないし10mg/kg体重の日用量で治療薬として使用に供されることを特徴とする請求項10記載の医薬組成物。
- 一般式(I)で示される化合物の製造法であって、
(A)式(II)で示されるキノリンカルボン酸のエステル誘導体と式(III)で示されるアニリンとをトルエンまたはキシレンの溶媒中で反応させること:
(ただし、式中
Rはエチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、およびアリルから選択される;
R 4 は水素および医薬的に許容し得る無機カチオンおよび有機カチオンから選択される;
R 5 はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、クロロ、ブロモ、CF 3 およびOCH x F y から選択される;
ただし、x=0〜2、
y=1〜3であるが、ただし、
x+y=3;
R 6 は水素;または
R 5 とR 6 が一緒になってメチレンジオキシを表す)
を特徴とする製造法。 - 一般式(I)で示される化合物の製造法であって、
(B)式(IV)で示されるイサト酸無水物と式(V)で示されるN−アルキル−N−フェニルカルバモイル酢酸アルキルエステルとを、強塩基溶媒中で反応させること:
(ただし、式中
Rはエチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、およびアリルから選択される;
R 4 は水素および医薬的に許容し得る無機カチオンおよび有機カチオンから選択される;
R 5 はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、クロロ、ブロモ、CF 3 およびOCH x F y から選択される;
ただし、x=0〜2、
y=1〜3であるが、ただし、
x+y=3;
R 6 は水素;または
R 5 とR 6 が一緒になってメチレンジオキシを表す)
を特徴とする製造法。 - 一般式(I)で示される化合物の製造法であって、
(C)式(VI)で示されるキノリンカルボン酸と式(III)で示されるアニリンとを、カップリング試薬と溶媒の存在下で、反応させること:
(ただし、式中
Rはエチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、およびアリルから選択される;
R 4 は水素および医薬的に許容し得る無機カチオンおよび有機カチオンから選択される;
R 5 はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、クロロ、ブロモ、CF 3 およびOCH x F y から選択される;
ただし、x=0〜2、
y=1〜3であるが、ただし、
x+y=3;
R 6 は水素;または
R 5 とR 6 が一緒になってメチレンジオキシを表す)
を特徴とする製造法。
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