NO311213B1 - Kinolinkarboksamid-derivater, deres fremstilling og deres anvendelse som Neurokinin 3 (NK-3)- og Neurokinin 2 (NK-2)reseptorantagonister, samt farmasöytiske preparater inneholdendedem - Google Patents
Kinolinkarboksamid-derivater, deres fremstilling og deres anvendelse som Neurokinin 3 (NK-3)- og Neurokinin 2 (NK-2)reseptorantagonister, samt farmasöytiske preparater inneholdendedem Download PDFInfo
- Publication number
- NO311213B1 NO311213B1 NO19982333A NO982333A NO311213B1 NO 311213 B1 NO311213 B1 NO 311213B1 NO 19982333 A NO19982333 A NO 19982333A NO 982333 A NO982333 A NO 982333A NO 311213 B1 NO311213 B1 NO 311213B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- formula
- group
- mmol
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 34
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 7
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 title description 4
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 title description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 title description 3
- 101000831616 Homo sapiens Protachykinin-1 Proteins 0.000 title 2
- ZEXKKIXCRDTKBF-UHFFFAOYSA-N quinoline-2-carboxamide Chemical class C1=CC=CC2=NC(C(=O)N)=CC=C21 ZEXKKIXCRDTKBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 248
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 54
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QGNQEODJYRGEJX-UHFFFAOYSA-N 4h-isoquinoline-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)CC2=C1 QGNQEODJYRGEJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LJWZSXDLNMOUIP-UHFFFAOYSA-N N1C=CN=C2N=CC=C21 Chemical group N1C=CN=C2N=CC=C21 LJWZSXDLNMOUIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 228
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 186
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 167
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 100
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 73
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 62
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 47
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 44
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 41
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 41
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 41
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 40
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 40
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 39
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 38
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 38
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 32
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 32
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 32
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 27
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 26
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 16
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 12
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 11
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 9
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ABPUPHVEUMCNPO-QFIPXVFZSA-N 3-(2-aminoethoxy)-2-phenyl-n-[(1s)-1-phenylpropyl]quinoline-4-carboxamide Chemical compound N([C@@H](CC)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C(C1=CC=CC=C1N=1)=C(OCCN)C=1C1=CC=CC=C1 ABPUPHVEUMCNPO-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 7
- BIAVGWDGIJKWRM-FQEVSTJZSA-N 3-hydroxy-2-phenyl-n-[(1s)-1-phenylpropyl]quinoline-4-carboxamide Chemical compound N([C@@H](CC)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C(C1=CC=CC=C1N=1)=C(O)C=1C1=CC=CC=C1 BIAVGWDGIJKWRM-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 7
- ZSVACLAZDFXWQG-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-phenylquinoline-4-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C=CC=CC2=C(C(O)=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 ZSVACLAZDFXWQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- AQFLVLHRZFLDDV-VIFPVBQESA-N (1s)-1-phenylpropan-1-amine Chemical compound CC[C@H](N)C1=CC=CC=C1 AQFLVLHRZFLDDV-VIFPVBQESA-N 0.000 description 6
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101001125071 Homo sapiens Neuromedin-K receptor Proteins 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 6
- XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N oxycinchophen Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=CC=C1 XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 6
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 6
- 101800002813 Neurokinin-B Proteins 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- KFXNVYYLWUVEAO-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-phenylquinoline-4-carbonyl chloride Chemical compound N1=C2C=CC=CC2=C(C(Cl)=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 KFXNVYYLWUVEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MSTDXOZUKAQDRL-UHFFFAOYSA-N 4-Chromanone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCOC2=C1 MSTDXOZUKAQDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000655188 Homo sapiens Tachykinin-3 Proteins 0.000 description 4
- NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N Neurokinin B Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=CC=C1 NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N 0.000 description 4
- 102000046798 Neurokinin B Human genes 0.000 description 4
- 108010040716 Neurokinin-3 Receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000002003 Neurokinin-3 Receptors Human genes 0.000 description 4
- 102100029409 Neuromedin-K receptor Human genes 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100033009 Tachykinin-3 Human genes 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RIECWRWZNWLNNK-QHCPKHFHSA-N 3-[2-[(2-aminoacetyl)amino]ethoxy]-2-phenyl-n-[(1s)-1-phenylpropyl]quinoline-4-carboxamide Chemical compound N([C@@H](CC)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C(C1=CC=CC=C1N=1)=C(OCCNC(=O)CN)C=1C1=CC=CC=C1 RIECWRWZNWLNNK-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- UEKHCAVJPIOMIP-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxy-1-phenylpropyl)-3-methyl-2-phenylquinoline-4-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(O)C)NC(=O)C(C1=CC=CC=C1N=1)=C(C)C=1C1=CC=CC=C1 UEKHCAVJPIOMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 3
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 3
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 2
- JNLHJYVDKBPCTP-VOVXGKMXSA-N (z)-4-oxo-4-[2-[2-phenyl-4-[[(1s)-1-phenylpropyl]carbamoyl]quinolin-3-yl]oxyethylamino]but-2-enoic acid Chemical compound N([C@@H](CC)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C(C1=CC=CC=C1N=1)=C(OCCNC(=O)\C=C/C(O)=O)C=1C1=CC=CC=C1 JNLHJYVDKBPCTP-VOVXGKMXSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIZBMQFOSPOOIS-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)-4-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCCl)CC1 OIZBMQFOSPOOIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAEOXZIUGCXWTF-UHFFFAOYSA-N 1-amino-1-phenylpropan-2-ol Chemical compound CC(O)C(N)C1=CC=CC=C1 AAEOXZIUGCXWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLRXAYDWKJAYPS-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)ethanol Chemical compound C1=CC=C2CN(CCO)CCC2=C1 WLRXAYDWKJAYPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXUIADSMILVZES-QFIPXVFZSA-N 3-(2-oxoethoxy)-2-phenyl-n-[(1s)-1-phenylpropyl]quinoline-4-carboxamide Chemical compound N([C@@H](CC)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C(C1=CC=CC=C1N=1)=C(OCC=O)C=1C1=CC=CC=C1 JXUIADSMILVZES-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- HZBQVUNKJWEMQH-UHFFFAOYSA-N 3-(morpholin-4-ylmethyl)-2-phenylquinoline-4-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C1=NC2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=C1CN1CCOCC1 HZBQVUNKJWEMQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPMFJWHJCISYFQ-LJAQVGFWSA-N 3-[2-(1,3-dioxo-4h-isoquinolin-2-yl)ethoxy]-2-phenyl-n-[(1s)-1-phenylpropyl]quinoline-4-carboxamide Chemical compound N([C@@H](CC)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C(C1=CC=CC=C1N=1)=C(OCCN2C(C3=CC=CC=C3CC2=O)=O)C=1C1=CC=CC=C1 DPMFJWHJCISYFQ-LJAQVGFWSA-N 0.000 description 2
- OXAFOKRUGRUCHX-NDEPHWFRSA-N 3-[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)ethoxy]-2-phenyl-n-[(1s)-1-phenylpropyl]quinoline-4-carboxamide Chemical compound N([C@@H](CC)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C(C1=CC=CC=C1N=1)=C(OCCN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)C=1C1=CC=CC=C1 OXAFOKRUGRUCHX-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 2
- HBVZCPQDRDBTPN-UHFFFAOYSA-N 3-[[benzyl(methyl)amino]methyl]-2-phenylquinoline-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=1N=C2C=CC=CC2=C(C(O)=O)C=1CN(C)CC1=CC=CC=C1 HBVZCPQDRDBTPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZYBQONKMQQIDY-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-phenylquinoline-4-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C=CC=CC2=C(C(O)=O)C(N)=C1C1=CC=CC=C1 WZYBQONKMQQIDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXZVWPWHSGQTPQ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-n-(2-oxo-1-phenylpropyl)-2-phenylquinoline-4-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)C)NC(=O)C(C1=CC=CC=C1N=1)=C(C)C=1C1=CC=CC=C1 SXZVWPWHSGQTPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMITZLAEEUNKAI-DEOSSOPVSA-N 4-oxo-4-[2-[2-phenyl-4-[[(1s)-1-phenylpropyl]carbamoyl]quinolin-3-yl]oxyethylamino]butanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C(C1=CC=CC=C1N=1)=C(OCCNC(=O)CCC(O)=O)C=1C1=CC=CC=C1 JMITZLAEEUNKAI-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010011953 Decreased activity Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 206010029216 Nervousness Diseases 0.000 description 2
- HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N Neurokinin A Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C1=CC=CC=C1 HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N 0.000 description 2
- 101800000399 Neurokinin A Proteins 0.000 description 2
- 102400000097 Neurokinin A Human genes 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- GHOHMWFWHPKYBJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)acetate Chemical compound C1=CC=C2CN(CC(=O)OCC)CCC2=C1 GHOHMWFWHPKYBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCLLEVTVIPLVMM-QHCPKHFHSA-N ethyl 2-[2-phenyl-4-[[(1s)-1-phenylpropyl]carbamoyl]quinolin-3-yl]oxyacetate Chemical compound C1([C@H](CC)NC(=O)C2=C3C=CC=CC3=NC(=C2OCC(=O)OCC)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1 RCLLEVTVIPLVMM-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 2
- VIOJYFJDMKDXOT-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxy-1-phenylpropyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CC(O)C(N)C1=CC=CC=C1 VIOJYFJDMKDXOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMHYXLVEFVGOPM-QKUYTOGTSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[2-[[(2s)-1-[[(2s)-1-amino-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]-methylamino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(3-carboxypropanoylamino)-4-oxobutan Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CCC(O)=O)C1=CC=CC=C1 HMHYXLVEFVGOPM-QKUYTOGTSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGKAYWMGPDWLQZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(bromomethyl)benzene Chemical group BrCC1=CC=CC=C1CBr KGKAYWMGPDWLQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHCFCJUJGBRSPO-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexylcyclohexan-1-amine Chemical compound C1CCCCC1C1(N)CCCCC1 SHCFCJUJGBRSPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- KGLPWQKSKUVKMJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NNC(=O)C2=C1 KGLPWQKSKUVKMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEDMJTQRHMQBHD-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromopropyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CC(Br)C)C(=O)C2=C1 OEDMJTQRHMQBHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTNZBFQMQVGECO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCl)CCC2=C1 NTNZBFQMQVGECO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEQOJEGTZCTHCF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-phenylethanone Chemical compound NCC(=O)C1=CC=CC=C1 HEQOJEGTZCTHCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTRMTPPVNRALON-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-4-quinolinecarboxylic acid Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=CC=C1 YTRMTPPVNRALON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDNMUAAXFVMIKP-PNXDLZEOSA-N 2-phenyl-n-[(1s)-1-phenylpropyl]-3-[[[(1s)-1-phenylpropyl]amino]methyl]quinoline-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@H](CC)NC(=O)C2=C3C=CC=CC3=NC(=C2CN[C@@H](CC)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1 UDNMUAAXFVMIKP-PNXDLZEOSA-N 0.000 description 1
- AOLMGSAMTRTYEX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylquinoline-4-carboxamide Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)N)=CC=1C1=CC=CC=C1 AOLMGSAMTRTYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWPMKTWUFVOFPL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NCCC2=C1 YWPMKTWUFVOFPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMUJKNLTHAXDPO-SANMLTNESA-N 3-(morpholin-4-ylmethyl)-2-phenyl-n-[(1s)-1-phenylpropyl]quinoline-4-carboxamide Chemical compound N([C@@H](CC)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C(C1=CC=CC=C1N=C1C=2C=CC=CC=2)=C1CN1CCOCC1 UMUJKNLTHAXDPO-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- GQOXZHHGYQOYBQ-ARIINYJRSA-N 3-[2-(1,3-dihydroisoindol-2-yl)ethoxy]-2-phenyl-n-[(1s)-1-phenylpropyl]quinoline-4-carboxamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N([C@@H](CC)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C(C1=CC=CC=C1N=1)=C(OCCN2CC3=CC=CC=C3C2)C=1C1=CC=CC=C1 GQOXZHHGYQOYBQ-ARIINYJRSA-N 0.000 description 1
- JBIYJMFXYHDDLV-PMERELPUSA-N 3-[2-(1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-2-yl)ethoxy]-2-phenyl-n-[(1s)-1-phenylpropyl]quinoline-4-carboxamide Chemical compound N([C@@H](CC)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C(C1=CC=CC=C1N=1)=C(OCCN2C(C3=CC=CC=C3CC2)=O)C=1C1=CC=CC=C1 JBIYJMFXYHDDLV-PMERELPUSA-N 0.000 description 1
- NLCXRZHABCOGFO-PMERELPUSA-N 3-[2-(1-oxoisoquinolin-2-yl)ethoxy]-2-phenyl-n-[(1s)-1-phenylpropyl]quinoline-4-carboxamide Chemical compound N([C@@H](CC)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C(C1=CC=CC=C1N=1)=C(OCCN2C(C3=CC=CC=C3C=C2)=O)C=1C1=CC=CC=C1 NLCXRZHABCOGFO-PMERELPUSA-N 0.000 description 1
- AJUUYWLMNLLLQF-VWLOTQADSA-N 3-[2-(2,2-dimethyl-5-oxoimidazolidin-1-yl)ethoxy]-2-phenyl-n-[(1s)-1-phenylpropyl]quinoline-4-carboxamide Chemical compound N([C@@H](CC)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C(C1=CC=CC=C1N=C1C=2C=CC=CC=2)=C1OCCN1C(=O)CNC1(C)C AJUUYWLMNLLLQF-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- FTYRTXSTMZDLCQ-DEOSSOPVSA-N 3-[2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)ethoxy]-2-phenyl-n-[(1s)-1-phenylpropyl]quinoline-4-carboxamide Chemical compound N([C@@H](CC)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C(C1=CC=CC=C1N=C1C=2C=CC=CC=2)=C1OCCN1C(=O)CCC1=O FTYRTXSTMZDLCQ-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- KYSFSAUCQALHRJ-YNMZEGNTSA-N 3-[2-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)ethoxy]-2-phenyl-n-[(1s)-1-phenylpropyl]quinoline-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.N([C@@H](CC)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C(C1=CC=CC=C1N=1)=C(OCCN2CC3=CC=CC=C3CC2)C=1C1=CC=CC=C1 KYSFSAUCQALHRJ-YNMZEGNTSA-N 0.000 description 1
- WXMVZJBTNRUHMA-QHSFNAQHSA-N 3-[2-(3-hydroxy-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-2-yl)ethoxy]-2-phenyl-N-[(1S)-1-phenylpropyl]quinoline-4-carboxamide Chemical compound C(C)[C@@H](C1=CC=CC=C1)NC(=O)C1=C(C(=NC2=CC=CC=C12)C1=CC=CC=C1)OCCN1C(C2=CC=CC=C2CC1O)=O WXMVZJBTNRUHMA-QHSFNAQHSA-N 0.000 description 1
- ZFBCBYZKLBZGJB-SZVSUXHCSA-N 3-[2-(5-oxo-2-phenylimidazolidin-1-yl)ethoxy]-2-phenyl-N-[(1S)-1-phenylpropyl]quinoline-4-carboxamide Chemical compound C(C)[C@@H](C1=CC=CC=C1)NC(=O)C1=C(C(=NC2=CC=CC=C12)C1=CC=CC=C1)OCCN1C(NCC1=O)C1=CC=CC=C1 ZFBCBYZKLBZGJB-SZVSUXHCSA-N 0.000 description 1
- QLIMQJSRHDTRLF-LJAQVGFWSA-N 3-[3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)propoxy]-2-phenyl-n-[(1s)-1-phenylpropyl]quinoline-4-carboxamide Chemical compound N([C@@H](CC)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C(C1=CC=CC=C1N=1)=C(OCCCN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)C=1C1=CC=CC=C1 QLIMQJSRHDTRLF-LJAQVGFWSA-N 0.000 description 1
- FXEFIVWNCZCXFY-GDCSGTLQSA-N 3-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propoxy]-2-phenyl-n-[(1s)-1-phenylpropyl]quinoline-4-carboxamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N([C@@H](CC)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C(C1=CC=CC=C1N=C1C=2C=CC=CC=2)=C1OCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1OC FXEFIVWNCZCXFY-GDCSGTLQSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIEHDEIYBXAKDR-FQEVSTJZSA-N 3-fluoro-2-phenyl-n-[(1s)-1-phenylpropyl]quinoline-4-carboxamide Chemical compound N([C@@H](CC)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C(C1=CC=CC=C1N=1)=C(F)C=1C1=CC=CC=C1 IIEHDEIYBXAKDR-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- UMNOWYLLLAXWAX-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2-phenylquinoline-4-carbonyl chloride Chemical compound N1=C2C=CC=CC2=C(C(Cl)=O)C(F)=C1C1=CC=CC=C1 UMNOWYLLLAXWAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTVIKGVBXDJFY-NRFANRHFSA-N 3-hydroxy-7-methyl-2-phenyl-n-[(1s)-1-phenylpropyl]quinoline-4-carboxamide Chemical compound N([C@@H](CC)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C(C1=CC=C(C)C=C1N=1)=C(O)C=1C1=CC=CC=C1 JVTVIKGVBXDJFY-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- SIVXHFOPXAVCGW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-7-methyl-2-phenylquinoline-4-carboxylic acid Chemical compound N=1C2=CC(C)=CC=C2C(C(O)=O)=C(O)C=1C1=CC=CC=C1 SIVXHFOPXAVCGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYTJRMRETHPZAC-UHFFFAOYSA-N 4,4-dibenzylpiperidine Chemical compound C1CNCCC1(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 IYTJRMRETHPZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical compound OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKHSBAVQPIRVAG-UHFFFAOYSA-N 4h-isochromene-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OC(=O)CC2=C1 AKHSBAVQPIRVAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOKPLZJDPAOXFM-OAQYLSRUSA-N 9H-fluoren-9-ylmethyl N-[(1R)-2-chloro-2-oxo-1-phenylethyl]carbamate Chemical compound C(=O)(OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C12)N[C@H](C1=CC=CC=C1)C(=O)Cl OOKPLZJDPAOXFM-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- HFWFBOCOXPEKBV-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-(2-chloro-2-oxoethyl)carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCC(=O)Cl)C3=CC=CC=C3C2=C1 HFWFBOCOXPEKBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOKPLZJDPAOXFM-NRFANRHFSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-[(1s)-2-chloro-2-oxo-1-phenylethyl]carbamate Chemical compound C1([C@H](NC(=O)OCC2C3=CC=CC=C3C3=CC=CC=C32)C(=O)Cl)=CC=CC=C1 OOKPLZJDPAOXFM-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013586 Complex regional pain syndrome type 1 Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C[NH+](CC([O-])=O)CC[NH+](CC([O-])=O)CC([O-])=O OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010015943 Eye inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 208000007920 Neurogenic Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001947 Reflex Sympathetic Dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000013007 Rodent disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 108010072901 Tachykinin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000007124 Tachykinin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- INAPMGSXUVUWAF-GCVPSNMTSA-N [(2r,3s,5r,6r)-2,3,4,5,6-pentahydroxycyclohexyl] dihydrogen phosphate Chemical compound OC1[C@H](O)[C@@H](O)C(OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@@H]1O INAPMGSXUVUWAF-GCVPSNMTSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000036428 airway hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006275 fascioliasis Diseases 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 238000011990 functional testing Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000006533 methyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 125000001064 morpholinomethyl group Chemical group [H]C([H])(*)N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- HHQJWDKIRXRTLS-UHFFFAOYSA-N n'-bromobutanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(=O)NBr HHQJWDKIRXRTLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 230000007433 nerve pathway Effects 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002746 neurokinin 2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002740 neurokinin 3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- CVXGFPPAIUELDV-UHFFFAOYSA-N phenacylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CC(=O)C1=CC=CC=C1 CVXGFPPAIUELDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- HGHPGHVNTQSTNM-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ylmethanamine Chemical class C1=CC=CC2=NC(CN)=CC=C21 HGHPGHVNTQSTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 108010016070 senktide Proteins 0.000 description 1
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 208000018556 stomach disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000002466 tachykinin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- USDQHYUIPHSBOM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-methyl-2-phenylquinoline-4-carboxylate Chemical compound N1=C2C=CC=CC2=C(C(=O)OC(C)(C)C)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 USDQHYUIPHSBOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 230000002455 vasospastic effect Effects 0.000 description 1
- 201000005539 vernal conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4
- C07D215/52—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4 with aryl radicals attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse angår nye forbindelser, da spesielt nye kinolinderivater, fremgangsmåter for fremstilling av slike forbindelser,
farmasøytiske preparater som inneholder slike forbindelser samt anvendelsen av slike forbindelser innen medisinen.
Pattedyrpeptidet Neurokinin B (NKB) hører til Tachykinin (TK)
peptidgruppen som også innbefatter Substance P (SP) og Neurokinin A (NKA). Farmakologisk og molekylærbiologisk arbeid har påvist eksistensen av tre undertyper av TK reseptorer (NKl NK2 og NK3), og hvor NKB binder prefrensielt til NK3 reseptoren, skjønt den også gjenkjenner de to andre reseptorene med lavere affinitet (Maggi et al., 1993, J. Auton. Pharmakol., 13, 23-93).
Det er kjent selektive peptidiske NK3 reseptorantagonister (Drapeu, 1990 Reguk Pept. 31, 125-135), og undersøkelser med peptidiske NK3
reseptoragonister antyder at NKB ved å aktivere NK3 reseptoren, har en nøkkelrolle ved kontrollen av nervebanen i huden, luftveiene, ryggsøylen og nigro-striatal (Myers og Undem, 1993, J. Physiol., 470, 665-679; Counture et alm, 1993, Regul. Peptides, 46, 426-429; Mccarson og Krause, 1994, J. Neurosci., 14 (2), 712-720; Arenas et al., 1991, J. Neurosci., 11, 2332-8). Den kjente peptidlignende strukturen på de kjente antagonistene gjør imidlertid at de er for labile fra et metabolsk synspunkt til å kunne tjene eller brukes som praktiske terapeutiske midler.
Man har nå oppdaget en gruppe ikke-peptid NK-3 antagonister som er langt mer stabile fra et metabolsk synspunkt enn de kjente peptidiske NK-3 reseptorantagonistene, og derfor er av stor potensiell terapeutisk anvendelse.
Disse forbindelser har også NK-2 antagonistaktivitet og kan derfor anses å kunne brukes for å hindre å behandle en rekke forskjellige kliniske tilstander som er karakterisert ved en overstimulering av tachykininreseptorene, da spesielt NK-3 og NK-2.
Disse tilstander innbefatter resperasjonssykdommer som kronisk obstruktiv lungesykdom (COPD), astma, luftveishyperreaktivitet, hoste, inflammatoriske sykdommer som inflammatorisk mavesykdom, psoriasis, fibrositt, osteoartrit, revmatoid artrit og inflammatorisk smerte; nevrogen inflammasjon eller perifer nevropati, allergier som eksem og rinit, øyesykdommer som øyeinflammasjon, konjuktivit, vernal konjuktivit og lignende; hudsykdommer, hudlidelser og kløe, så som kutinøs elveblest, kontaktdermatit, atopisk dermatit, urtikaria og andre typer eksemdermatit, skadelige eller uheldige immunologiske reaksjoner så som avstøtning av transplantert vev og lidelser som angår enten en immunforbedring eller suppresjon, så som systemisk lupus erytmatose, mave/tarmsykdommer og lidelser i fordøyelsessystemet, for eksempel lidelser forbundet med en nervekontroll av innvollene, for eksempel ulcerøs kolit, Crohns sykdom og urinveisinkontinens, nyrelidelser og sykdommer og lidelser i urinblæren (i det etterfølgende betegnet som de «primære tilstandene»).
Visse forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse viser også sentralnervesystemaktiviet (CNS aktivtiet) og kan derfor anses å være av spesiell anvendelse og verdi ved behandling av lidelser i det sentrale nervesystemet, så som nervøsitet, depresjon, psykoser og schizofreni; nervenedbrytende lidelser, for eksempel AIDS-relatert dementia, senil dementia av Alzheimertypen, Alzheimers sykdom, Downs syndrom, Huntingtons sykdom, Parkinsons sykdom, bevegelseslidelser og krampelidelser (for eksempel epilepsi), og demylinerende sykdommer som multippel sklerose og amyotrofisk lateral sklerose eller andre neuropateologiske lidelser som for eksempel diabetisk neuropati, AIDS-relatert neuropati, kjemoterapi-indusert neuropati og neuralgia; tilvenningslidelser så som alkoholisme, stressrelaterte somatiske lidelser, reflekssympatetisk dystrofi, for eksempel skulder/håndsyndrom, dysteme lidelser, spiseforstyrrelser (for eksempel lidelser i forbindelse med matinnntak), fibrose og kollagenlidelser som skleroderma og eosinofil faskioliasis; lidelser i blodstrømmen som skyldes en utvidelse av blodårene foruten vasospastiske lidelser så som angina, migrene og Reynauds sykdom og smerte eller nokicepsjon, som for eksempel skyldes eller er forbundet med enhver av de forannevnte tilstander, da spesielt overføring av smerte i migrene (i det etterfølgende betegnet som de «sekundære tilstander»).
Forbindelsen med formel I kan også brukes som diagnostisk verktøy for å bedømme den grad ved hvilken neurokinin-3 reseptoraktiviteten (normal, overaktivitet eller underaktivitet) inngår i pasientens symptomer.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig en forbindelse med formel I eller et salt eller et solvat av en slik forbindelse, hvor Ar er en fenylgruppe;
R er C1-6 alkyl eller Ci^ alkylkarbonyl;
Ri representerer hydrogen eller Ci^ alkyl;
R2 representerer hydrogen, Ci^ alkyl, hydroksy, halogen, amino eller R2 er gruppen -X(-CH2)n-Y, hvor X er en binding eller -O- og n er et tall fra 1 til 5, forutsatt at når X er -O-, så er n bare et tall fra 2 til 5, og Y er en gruppe NY1Y2 hvor Y1 og Y2 uavhengig av hverandre er valgt fra hydrogen, C1-6 alkyl,
C1-6 alkenyl, fenyl eller fenyl-Ci^ alkyl, eller Y er hydroksy, halogen eller en eventuelt substituert N-forbundet enkel eller kondensert heterocyklisk ringgruppe, valgt blant morfolin, isoindolin, homoftalimid, tetrahydroisokinolin, pyrrolidin, maleimid, imidazolin, piperazin, azaspiroundekan eller en pyrrolopyrazinring som alle kan være substituert med okso, pyrimidyl, C1-6 alkyl, Ci^ alkoksykarbonyl eller eventuelt med halogen, C1-6 alkyl eller fenyl eventuelt substituert med Ci^ alkyl, C1-6 alkoksy, halogen,
R3 er en fenylgruppe; og
R4 er hydrogen eller C1-6 alkyl.
R er fortrinnsvis etyl.
Fortrinnsvis er R2-gruppen -X-(CH2)n-Y.
En foretrukken gruppe -X-(CH2)n-Y, er en gruppe med formel (a):
hvor T representerer alkyl, C-|.6 alkoksykarbonyl, eller T er fenyl, fenyl substituert med opp til 3 C1-6 alkoksygrupper eller 2-pyrimidin, og hvor enten X er O og n er 2 eller 3, eller X er en binding og n er 1, 2 eller 3.
For T er denne fortrinnsvis en metylgruppe, eller T er en fenylgruppe substituert med en eller flere, for eksempel opptil tre Ci.6alkoksygrupper eller en pyrimidingruppe.
En ytterligere foretrukken gruppe -X(CH2)n-Y er en gruppe med formel (b):
hvor X er O eller en binding, n er 1, 2 eller 3, Ti og T2 sammen med de to karbonatomer som de er knyttet til, danner en benzenring.
Fortrinnsvis er n 1 eller 2, for eksempel 1.
Eksempler på gruppen -(CH2)n-Y innbefatter aminometyl og metylaminometyl, og et ytterligere eksempel er morfolinometyl.
Foretrukne forbindelser med formel I er de hvor:
Ar er fenyl, R er etyl, Ri er hydrogen, R2 er gruppen -X -(CH2)n-Y hvor X er fortrinnsvis O eller en binding, n er 1, 2 eller 3, og Y er en gruppe med formlene (a) eller (b) som definert ovenfor, og spesielt skal forbindelsene fra eksemplene 18, 30, 33 og 40 nevnes.
Forbindelser med formel I har minst ett asymmetrisk sentrum, for eksempel det karbonatom som er merket med (<*>) i forbindelsen med formel I, og de kan derfor eksistere i mer enn en stereoisomer form. Oppfinnelsen innbefatter alle slike stereoisomere former og blandinger av disse, og heri inngår racemater. Mer spesielt innbefatter oppfinnelsen forbindelser hvor det stjernemerkede karbonatom i formel I har den stereokjemi som er vist i formel (la):
hvor Ar, R, R1( R2, R3 og R4 er som definert i forhold til formel I.
Forbindelser med formel I eller deres salter eller solvater er fortrinnsvis i en farmasøytisk akseptabel og en i alt vesentlig ren form. Med farmasøytisk akseptabel form forstås blant annet at de har et farmasøytisk akseptabelt nivå med hensyn til renhet, og her inngår ikke normale farmasøytiske tilsetningsstoffer som fortynningsmidler og bærere, og ikke innbefatter noe materiale, stoff eller forbindelser som anses toksiske på normale doseringsnivåer.
En i alt vesentlig ren form vil generelt inneholde minst 50% (og heri inngår ikke normale farmasøytiske additiver), fortrinnsvis 75%, mer foretrukket 90% og mest foretrukket 95% av forbindelsen med formel I eller et av dets salter eller solvater.
En foretrukken farmasøytisk akseptabel form, er den krystallinske formen, og heri inngår en slik form i et farmasøytisk preparat. I forbindelse med salter og solvater må de ytterligere ioniske eller løsemiddelgruppene også være ikke-toksiske.
Egnede salter er farmasøytisk akseptable salter.
Egnede farmasøytisk akseptable salter innbefatter syreaddisjonssalter med vanlig kjente farmasøytiske syrer, for eksempel maleinsyre, saltsyre, hydrobromsyre, fosforsyre, eddiksyre, fumarsyre, salicylsyre, sitronsyre, melkesyre, mandelsyre, tartarsyre, ravsyre, benzosyre, askorbinsyre og metansulfonsyre.
Egnede farmasøytisk akseptable salter innbefatter salter av syregrupper i forbindelser med formel I når slike er tilstede, for eksempel salter med karboksygrupper eller fenoliske hydroksygrupper.
Egnede salter av syregrupper innbefatter metallsalter, for eksempel aluminium, alkalimetallsalter så som litium, natrium eller kalium, jordalkalimetallsalter så som kalsium eller magnesium og ammonium eller substituerte ammoniumsalter, for eksempel de med lavere alkylaminer som trietylamm, hydroksyalkylaminer som 2-hydroksyetylamin, bis-(2-hydroksyetyl)-amin eller tri-(2-hydroksyetyl)-amin, cykloalkylaminer som bicykloheksylamin, eller med prokain, dibenzylpiperidin, N-benzyl-p-fenetylamin, dehydroabietylamin, N,N-bisdehydroabietylamin, glukamin, N-metylglukamin eller baser av pyridintypen så som pyridin, kollidin, kinin eller kinolin.
Egnede solvater er farmasøytisk akseptable solvater.
Egnede farmasøytisk akseptable solvater innbefatter hydrater.
Med begrepet «halogen» forstås fluor, klor, brom og iod, fortrinnsvis fluor eller klor.
Begrepet «acyl» innbefatter rester av syrer, da spesielt en rest av en karboksylsyre, så som en alkyl- eller aryl-karbonylgruppe.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I eller et salt eller solvat av denne, som innbefatter at man reagerer en forbindelse med formel Hr
hvor R' RV og Ar' er R, R4 og Ar som definert i formel I eller en gruppe eller et atom som lar seg omdanne til R, R4 og Ar henholdsvis, med en forbindelse med formel II eller et av dets aktive derivater: hvor R'i, R'2 og R'3 er R^ R2 og R3 henholdsvis som definert i forhold til formel I, eller en gruppe som lar seg omdanne til Ri, R2 og R3, for fremstilling av en forbindelse med formel Ib: hvor Ar', R^, R'2l R'3 og R'4 er som definert ovenfor, og deretter eventuelt utføre en eller flere av de følgende trinn: (i) omdanner enhver av Ar<*>, R', R^, R'2) R'3 og R'4 til Ar, R, R1t R2, R3 eller R4 henholdsvis etter behov, for fremstilling av en forbindelse med formel I; (ii) omdanner en forbindelse med formel I til en annen forbindelse med formel I; og (iii) fremstiller et salt eller et solvat av forbindelsen med formel I.
Egnede grupper som lar seg omdanne til andre grupper innbefatter beskyttede former av nevnte grupper.
Egnet er Ar', R', R\ eller R'3 hver Ar, R, Ri og R3 henholdsvis, eller en beskyttet form av disse.
Egnet er R'2 er gruppe som er forskjellig fra en beskyttet form og som lar seg omdanne til R2 ved hjelp av vanlig kjente fremgangsmåter.
Egnet er R'4 hydrogen, slik at forbindelse med formel I hvor den ønskede R^gruppen er alkyl, kan hensiktsmessig fremstilles fra den tilsvarende forbindelsen hvor R4 er hydrogen.
Det er foretrukket at forbindelsen med formel II er tilstede som et aktivt derivat.
Et egnet aktivt derivat av en forbindelse med formel II er en overgangsaktivert form av forbindelse med formel II eller et derivat av denne, hvor karboksygruppen i forbindelsen med formel II er blitt erstattet med en annen gruppe eller atom, for eksempel et karboksyhalogenid, fortrinnsvis et klorid, eller et azid eller en karboksylsyreanhydridgruppe.
Andre egnede aktive derivater innbefatter et blandet anhydrid dannet mellom karboksylgruppen i forbindelse med formel II og et alkylklorformat; en
aktivert ester, for eksempel en cyanometylester, tiofenylester, p-nitrofenylester, p-nitrotiofenylester, 2,4,6-triklorfenylester, pentaklorfenylester, pentafluofrenylester, N-hydroksy-ftalimidoester, N-hydroksypiperidinester, N-hydroksysukksinimidester, N-hydroksybenzotriazolester; alternativt kan karboksygruppen i forbindelse med formel II aktiveres ved å bruke et karbodiimid eller en N,N'-karbonyldiimidazol.
Reaksjonen mellom forbindelsen med formel II eller et av dens aktive derivater og forbindelsen med formel III utføres under passende kjente vanlige betingelser for de spesielle forbindelser som velges. Generelt vil man når forbindelsen med formel II er tilstede som et aktivt derivat, gjennomføre reaksjonen ved å bruke det samme løsemiddel og betingelser som brukes for å fremstille det aktive derivatet, og fortrinnsvis bør det aktive derivatet fremstilles in s/to. før man danner forbindelsen med formel Ib, hvoretter man fremstiller forbindelsen med formel I eller et av dens salter eller solvater.
For eksempel kan reaksjonen mellom et aktivt derivat av forbindelsen med formel II og forbindelsen med formel II utføres som følger: (a) det fremstilles først et syreklorid, hvoretter dette kloridet kobles med en forbindelse med formel III i nærvær av en uorganisk eller organisk base i et egnet aprotisk løsemiddel, som dimetylformamid (DMF), ved temperaturer mellom
-70 og 50°C (fortrinnsvis mellom -10 og 20°C); eller
(b) behandler forbindelsen med formel II med en forbindelse med formel III i nærvær av et egnet kondenseringsmiddel, for eksempel N,N'-karbonyldiimidazol (CDI) eller et karbodiimid så som dicykloheksylkarbodiimid (DCC) eller N-dimetylaminopropyl-N'-etylkarbodiimid, fortrinnsvis i nærvær av N-hydroksybenzotriazol (HOBT) for å få maksimalt utbytte og unngå racemiseringsprosesser (se Synthesis, 453, 1972) i et aprotisk løsemiddel, for eksempel en blanding av acetonitril (MeCN) og tetrahydrofuran (THF), for eksempel i en blanding i et volumforhold fra 1:9 til 7:3 (MeCNTHF) ved temperaturer mellom -70 og 50°C (fortrinnsvis mellom -10 og 25°C).
En foretrukken reaksjon er vist i reaksjonsskjema 1 nedenfor:
hvor Ar', R', R'i, R'2, R<3> og R'4 er som definert ovenfor. Det er underforstått at en forbindelse med formel Ib kan omdannes til en forbindelse med formel I, eller hvor en forbindelse med formel I kan omdannes til én annen forbindelse med formel I, ved en indre omdannelse av egnede substituenter. Således vil visse forbindelser med formlene I og Ib kunne brukes som mellomprodukter for fremstilling av andre forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelsen.
I et annet aspekt innbefatter følgelig foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I eller et av dens salter eller solvater som innbefatter at man omdanner en forbindelse med ovenfor definerte formel Ib, hvor minst en av Ar', R', R'i, R'2l R'3, eller R'4 ikke er Ar, R, R1( R2, R3, eller R4 henholdsvis, hvorved man får tilveiebrakt en forbindelse med formel I og deretter etter behov, utfører ett eller flere av de følgende trinn: (i) omdanner en forbindelse med formel I til en annen forbindelse med formel I; og
(ii) fremstiller et salt eller et solvat av forbindelsen med formel I.
I forbindelse med formel Ib bør gruppene Ar', R', R^ og R'3 egnet være Ar, R, Ri, eller R3 henholdsvis, eller de kan være beskyttede former av disse, R'2 er en gruppe eller et atom som lar seg omdanne til gruppen R2 ved ett eller flere trinn, og R'4 er hydrogen som deretter etter behov kan omdannes til en Ci.6 alkylgruppe.
R'2 bør gunstig være OH, CH3 eller en aminogruppe.
R'2 kan også representere en gruppe -X-(CH2)n-Y', hvor X og n er som definert i forhold til forbindelsene med formel I, og Y' er en gruppe Y som lar seg omdanne til annen gruppe Y, for eksempel når Y' er NH2.
Omdannelsen av en hver av gruppene Ar', R", R\ eller R'3 til Ar, R, Ri eller R3 som angitt ovenfor, er vanligvis beskyttede former av Ar, R, R1t eller R3, kan utføres ved å bruke vanlig kjente betingelser, for eksempel av den typen som brukes for å fjerne beskyttende grupper.
Omdannelsen av en hver gruppe R'2 til R2 (og heri innbefatter omdannelsen av en hver gruppe Y' til en annen gruppe Y i ovennevnte formel -X-(CH2)n-Y'), kan utføres ved å bruke vanlig kjente reagenser og betingelser:
For eksempel kan forbindelsene med formel Ib når R'2 er OH, omdannes til forbindelse med formel I som angitt i reaksjonsskjemaene 2a og 2b.
hvor Ar', R', R'i, R'2, og R'3 er som definert ovenfor, L er en avspaltende gruppe eller atom , for eksempel et halogenatom som for eksempel brom, L2 og L3 er uavhengig av hverandre en avspaltende gruppe eller atom, fortrinnsvis den samme gruppen eller det samme atomet så som et halogenatom, for eksempel brom, q er 1 eller 2, r er 0 eller 1, x er fra 2 til 5, y er et tall fra 1 til 4, Yi<a> og Y2<a >sammen med det nitrogenatom til hvilket de er knyttet, representerer en N-forbundet enkel eller kondensert heterocyklisk ringgruppe, og hvor en hver enkel eller kondensert ring kan være mettet eller umettet og bestå av 5 eller 6 ringatomer, og hvor nevnte ringatomer eventuelt innbefatter 1 eller 2 ytterligere heteroatomer valgt fra O eller N, og når 1 eller 2 ringatomer eventuelt er substituert med en eller to oksogrupper eller en eller to hydroksygrupper, Ci^ alkoksykarbonyl, Ci_6 alkyl, aryl eller en enkel eller kondensert aromatisk heterocyklisk ringgruppe, så kan nevnte aryl eller aromatiske heterocykliske grupper eventuelt være substituert med en eller to Ci.6 alkyl, alkoksy, hydroksy, halogen eller halogenalkylgrupper.
I reaksjonsskjema 2a som vist, så er et eksempel på HN Yi<a>Y2<a> 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin.
Reaksjonene som er vist i reaksjonsskjema 2a og 2b illustrerer at når R2' er OH, så kan forbindelsen med formel Ib omdannes til en forbindelse hvor R2 er
-0-(CH2)n-Y\ hvor n er som definert i forhold til forbindelsen med formel I, og Y' er Y som definert i forhold til formel I, eller en gruppe som lar seg omdanne til denne, ved en reaksjon med en forbindelse med formel IV:
hvor n og Y' er som definert ovenfor og U er en avspaltende gruppe eller et atom, for eksempel et halogenatom, for eksempel brom eller klor.
De spesielle reaksjonsbetingelsene vil være avhengig av faktorer som den spesifikke type av den ønskede omdannelse og type av forbindelse med formel IV, men man kan vanligvis anvende vanlig kjente betingelser. For eksempei: Som vist i reaksjonsskjema 2a, når R'2 er OH, så kan denne omdannes til 2-aminoalkoksy ved en reaksjon med 2-bromalkylftalimid og kaliumkarbonat (K2C03) i kokende THF, noe som gir ftalimidoderivatet som så igjen kan hydrolyseres med hydrazinhydrat i et alkoholisk medium.
Det primære aminet (det vil si når R'2 er 0(CH2)n NH2, hvor n er som definert ovenfor) kan omdannes til et cyklisk tertiært amin ved en reaksjon med et o-dibromalkylbenzen i DMF ved 80°C ved å bruke TEA for å fange opp det hydrogenbromid som dannes. Det primære aminoalkoksykinolinet kan også omdannes til et homoftalimidoalkoksykinolin ved koking under tilbakeløp med homoftalsyreanhydrid i toluen, og så azeotropisk fjerne det vann som dannes ved hjelp av en Dean-Stark felle eller ved å bruke 4 Å molekylære siler. Karbonylgruppen i posisjon 3 i homoftalimidogruppen kan reduseres til hydroksy med natriumborhydrid (NaBH4) i metanol ved romtemperatur, hvoretter hydroksygruppen kan elimineres ved en reaksjon med mesylklorid (MsCI) og TEA, hvoretter den fremstilte dobbeltbindingen kan reduseres med hydrogen ved å bruke palladium på karbon som katalysator (5% Pd på C) i en blanding av eddiksyre og trifluoreddiksyre (AcOH/TFA).
Hydroksygruppen i stilling 3 på kinolinringen kan også alkyleres med en
bromalkylester, for eksempel etylbromacetat og K2CO3 i THF ved romtemperatur, hvoretter den resulterende estergruppen kan reduseres til en alkohol ved hjelp av et selektivt metallborhydrid, så som NaBH4 i kokende t-BuOH/MeOH (Bull. Chem. Soc. Japan, 1984, 57, 1948 eller Synth. Commun., 1982, 12, 463). Hydroksygruppen kan så oksyderes til det tilsvarende aldehydet ved hjelp av standard Swern betingelser, med oksalylklorid/DMSO ved -60°C i metylenklorid (Tetrahedron, 1978, 34, 1651). En reduktiv aminering av det fremstilte aldehyd med et cyklisk sekundært amin, for eksempel 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin og NaCNBH3 i metanol ved romtemperatur (J. AM. Chem. Soc, 1971, 93, 2897), gir det tilsvarende 1,2,3,4-tetrahydroisokinolinalkoksyderivatet.
Reaksjonsskjema 2b viser at forbindelsen med formel Ib hvor R2' er OH, kan reageres med en forbindelse med formel IV hvori Y er en N-forbundet enkel eller kondensert heterocyklisk ringgruppe som definert i forhold til Y i formel I, noe som gir en forbindelse med formel I hvor Y er nevnte N-forbundede enkel eller kondenserte heterocykliske ringgruppe. I reaksjonsskjema 2b kan den heterocykliske gruppen HNYn<a>Y2<a> for eksempel være et N-forbundet piperazin. Reaksjonen utføres ved å bruke vanlig kjente alkyleringsbetingelser i et aprotisk løsemiddel som tetrahydrofuran, fortrinnsvis i nærvær av en base, for eksempel kaliumkarbonat, vanligvis ved en forhøyet temperatur, for eksempel ved kokepunktet for det anvendte løsemidlet.
Når R'2 er CH3, så kan forbindelsene med Ib omdannes til andre forbindelser med formel I som angitt i reaksjonsskjema 3.
hvor Ar', R', R'i, R'2 og R'3 er som definert ovenfor, og hvor Yi<a> og Y2a er som definert i forhold til reaksjonsskjema 2a eller 2b.
Mer spesielt når R'2 er CH3, så kan forbindelsen omdannes til et (monoalkyl) eller (dialkyl) aminometylkinolinderivat ved å reagere det intermediære brommetylderivatet (fremstilt ved å bruke N-bromsukksinimid i dikloretan i nærvær av en katalytisk mengde benzoylperoksyd) med passende aminer, noe som for eksempel vil gi 3-morfolinometylderivatet..
Når R'2 er NH2, så kan forbindelsen med formel Ib omdannes til andre forbindelser med formel I ved å bruke passende vanlig kjente fremgangsmåter.
Mer spesielt kan det nevnes når R'2 er NH2, så kan denne omdannes til en (monoalkyl) eller (dialkyl) aminoacylaminogruppe ved en reaksjon med et co-kloracylklorid og etterpå utspalte kloratomet med kaliumftalimid i kokende DMF, hvoretter man hydrolyserer hydrazinhydratet i et alkoholisk medium, eller med et passende mono- eller dialkylamin i metanol som løsemiddel ved temperaturer mellom 20 og 100°C.
Mer spesielt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse med formel I hvor Ar er fenyl, R er d-6 alkyl, R4 er hydrogen eller Ci^ alkyl, og R2 er gruppen -(CH2)n-NHY3l hvor Y3 er gruppen
-CR(Ar)(R4), hvor Ar og R er som definert ovenfor, og n er som definert i forhold til formel I, og hvor nevnte fremgangsmåte innbefatter: (a) halogenering av en forbindelse med formel II hvor R\ og R'3 er som definert ovenfor, og R'2 er -(CH2)n-1-CH3; hvoretter (b) det halogenerte produktet reageres med en forbindelse med formel
V:
hvor Ar', R' og R'4 er som definert ovenfor, eller beskyttede former av disse grupper.
Forbindelse med formel II er fortrinnsvis i en aktivert form, for eksempel slik det er beskrevet ovenfor, og mer spesielt som en tertbutylester.
Halogeneringsreaksjonen utføres ved å bruke vanlig kjente halogeneringsreagenser, for eksempel ved å bruke N-bromsukksinamid for en brominering, vanligvis i et inert løsemiddel som karbontetraklorid ved en hver temperatur som gir en hensiktsmessig dannelseshastighet med hensyn til det ønskede produkt, fortrinnsvis ved en forhøyet temperatur, for eksempel ved kokepunktet for det anvendte løsemidlet.
Reaksjonen mellom det nevnte halogenerte produktet of forbindelsen med formel V kan egnet utføres i et protisk løsemiddel, vanligvis et alkanolisk løsemiddel som etanol ved temperaturer mellom 0 og 50°C.
Omdannelsen av R'4 når denne representerer hydrogen, til en C1-6 alkylgruppe, utføres ved å bruke vanlig kjente fremgangsmåter, for eksempel den fremgangsmåte som er vist i reaksjonsskjema 4:
hvor Ar', R', R'i, R'2, R'3 og R'4 er som definert ovenfor.
Egnede omdannelser av en forbindelse med formel I til en annen forbindelse med formel I innbefatter omdannelser hvor en av gruppene R, Ri, R2, R3 eller R4 omdannes til en annen gruppe R, Ri, R2, R3 eller R4 henholdsvis, og hvor omdannelsen hensiktsmessig skjer via passende grupper Ar', R', R'i, R'2, R3 og R'4 ved å bruke vanlig kjent fremgangsmåte, for eksempel ved å bruke de fremgangsmåter, som er beskrevet i de foreliggende reaksjonsskjemaer.
Eksempler på omdannelser av en forbindelse med formel I med en annen forbindelse med formel I innbefatter de hvor R2 omdannes til de andre definerte grupper for R2. Når således R2 er gruppen -0-(CH2)n-NH2 hvor n er som definert i forhold til formel I, så er egnede omdannelser til andre R2 grupper illustrert i reaksjonsskjema 5:
hvor Ar', R', Ri', R2', og R'3 er som definert i forhold til forbindelsene med formlene II og III. Reaksjonen mellom en forbindelse med formel I hvor R2 er en gruppe -0-(CH2)n-NH2 («primæraminet») med et FMOC beskyttet glycinylklorid eller et passende substituert derivat av dette, for derved å få fremstilt en forbindelse med en N-forbundet 4-oksoimidazolinylgruppe, eller et substituert derivat av denne,
kan hensiktsmessig utføres i et inert løsemiddel som metylendiklorid ved temperaturer som gir en hensiktsmessig dannelseshastighet for det ønskede produkt, vanligvis redusert til romtemperatur, for eksempel i området fra 0°C til romtemperatur, vil først gi et aminoacetykaminoetoksymellomprodukt eller et passende substituert derivat av dette. Ringlukning av dette mellomproduktet utføres ved en behandling med passende aldehyd eller keton avhengig av den type ring som er ønsket. Når den ønskede ring således er en 2,2-dimetylsubstituert ring, så anvender man aceton, vanligvis i et n-butanolløsemiddel ved koking under tilbakeløp, eller når en 2-fenylsubstituert er ønskelig, så kan man bruke benzaldehyd i kokende etanol.
Alternativt når det primære aminmellomproduktet reageres med ravsyreanhydrid i et aromatisk hydrokarbonløsemiddel som toluen, vanligvis ved forhøyede temperaturer, for eksempel ved kokepunktet for det anvendte løsemiddel, så kan det fremstilte 3-karboksypropanolmellornproduktet cykliseres, hvorved man får en sukkinamidogruppe ved oppvarming med tetrahydronaftalin. . En forbindelse hvor Y er 1,4-dihydro-3(2H)-isokinolinon-2-ylgruppe eller et derivat av denne, kan fremstilles fra det primære aminmellomproduktet ved en reaksjon med et passende isokromanon i et alkoholisk løsemiddel, for eksempel etanol, egnet absolutt etanol, ved en forhøyet temperatur, for eksempel ved kokepunktet for det anvendte løsemidlet, noe som gir et 2-(2-hydroksymetyl)fenylacetylmellomprodukt som kan cykliseres først ved aktivering, for eksempel ved klorinering av hydroksymetylgruppen med tionylklorid, fulgt av en behandling med en base som natriumhydrid i tetrahydrofuran, noe som vil gi en cyklisering, og fortrinnsvis bør denne cykliseringen utføres i nærvær av en katalytisk mengde 1,3-dimetyl-2-imidazolidinon.
Som nevnt tidligere, kan forbindelse med formel I eksistere i mer enn en stereoisomer form, og fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstille racemater så vel som enantiomere rene former. Følgelig kan en ren enantiomer av en forbindelse med formel I fremstilles ved at man reagerer en forbindelse med ovennevnte definerte formel 11, med et passende enantiomerisk rent primært amin med formel Illa eller Ille: hvor R', R'4 og AR' er som definert ovenfor, noe som gir en forbindelse med formel l'a eller l'c
hvor Ar', R', R'i, R'2, R3 og R'4 er som definert ovenfor.
Forbindelse med formlene l'a eller l'c kan deretter omdannes til forbindelse med formel la eller le ved fremgangsmåter som er beskrevet tidligere:
hvor Ar, R, Ri, R2, R3 og FU er som definert oventor. i ae ovennevnte loiumaeiser med formlene la, le, l'a, l'c, IH'a og IH'c er det foretrukket at R4 er hydrogen.
En alternativ fremgangsmåte for å skiHe optiske ispmerer, for eksempel de av forbindelse med formel I hvor R4 er forskjellig fra hydrogen, er å bruke vanlig kjente fraksjoneringsmetoder, da spesielt fraksjonert utkrystallisering. Således kan en ren enantiomer av en forbindelse med formel I fremstilles ved fraksjonert utkrystallisering av et diastereomert salt fremstilt ved en reaksjon mellom den racemiske forbindelsen med formel I og en optisk aktiv sterk syreoppløsende reagens, for eksempel kamfosulfonsyre i et passende alkoholisk løsemiddel så som etanol eller metanol, eller i et ketonisk løsemiddel så som aceton. Saltdannelsesprosessen bør fortrinnsvis skje ved temperaturer mellom 20 og 80°C, fortrinnsvis ved 50°C.
I de tilfeller hvor andre basiske funksjonaliteter så som primære, sekundære eller tertiære aminer er tilstede i molekylet, så er en rekke forskjellige optisk aktive syreoppløsende midler tilgjengelige, for eksempel tatarsyre, 0,0'-di-p-toluoyltatarsyre og mandelsyre.
Forbindelsene med formel I hvor R2 er CH3, OH eller NH2 og beskyttede former av slike forbindelser, er enten kjente forbindelser eller de kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som brukes for å fremstille kjente forbindelser, således kan for eksempel 3-metyl-2-fenyl-4-kinolinkarboksylsyre (R2 er CH3, CAS=[43071-45-0]), fremstilles ved hjelp av de fremgangsmåter som er beskrevet i Synthesis (1993) s. 993; 3-hydroksy-2-fenyl-4-kinolinkarboksylsyre (R2 er OH, CAS=[485-89-2]) fremstilles i overensstemmelse med de fremgangsmåter som er beskrevet i US patent 2776290 (1957), mens 3-amino-2-fenyl-4-kinolinkarboksylsyre (R2 er NH2, CAS=[36735-26-9] kan fremstilles ved hjelp av de fremgangsmåter som er beskrevet i Chemical Abstract 77:61769u (kf. Khim. Geterotsikl. Soedin. (1972), 4, 525-6).
Forbindelser med formel III og V er kommersielt tilgjengelig forbindelser (spesielt når R' er alkyl) eller de kan fremstilles fra kjente forbindelser ved hjelp av kjente fremgangsmåter, for eksempel kan forbindelser med formel III hvor R' er alkoksykarbonyl og R'4 er hydrogen og Ar er som definert for forbindelse med formel I, fremstilles slik det er beskrevet i Liebigs Ann. der Chemie, 523, 199, 1936.
Forbindelser med formel IV er kjente forbindelser eller de kan fremstilles ved analoge fremgangsmåter til det som brukes for å fremstille kjente forbindelser, se for eksempel de fremgangsmåter som er beskrevet i US patent 4386092 (Mead Johnson) og US patent 4487773 (Mead Johnson).
Det er underforstått at i enhver av de ovennevnte reaksjoner kan reaktive grupper på substratmolekylet beskyttes ved hjelp av vanlig kjent kjemisk praksis.
Egnede beskyttende grupper i enhver av de ovennevnte reaksjoner, er de som brukes innen den organiske kjemi. Således innbefatter egnede hydroksylbeskyttende grupper benzyl eller trialkylsilylgrupper.
De fremgangsmåter som brukes for å danne og fjerne slike beskyttende grupper er de som vanligvis brukes innen den organiske kjemi alt etter hvilket molekyl som skal beskyttes. Således kan for eksempel en benzyloksygruppe fremstilles ved å behandle den passende forbindelsen med et benzylhalogenid, for eksempel benzylbromid, og deretter hvis det er ønskelig, så kan benzylgruppen hensiktsmessig fjernes ved hjelp av katalytisk hydrogenering eller en mild eterspaltningsreagens, for eksempel trimetylsilyliodid eller bortribromid.
Som nevnt ovenfor har forbindelsene med formel I fordelaktige farmasøytiske egenskaper, og følgelig tilveiebringer oppfinnelsen også en forbindelse med formel I eller et av dets farmasøytisk akseptable salter eller solvater, som bruk som et aktivt terapeutisk stoff. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer ytterligere et farmasøytisk preparat som inneholder en forbindelse med formel I eller et av dets farmasøytisk akseptable salter eller solvater, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Videre tilveiebringer oppfinnelsen anvendelsen av en forbindelse med formel I eller et av dets farmasøytisk akseptable salter eller solvater, for fremstilling av et medikament eller preparat for behandling av nevnte primære og sekundære tilstander.
Et slikt medikament og et preparat ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved å blande en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse med en passende bærer. Videre kan preparatet inneholde et fortynningsmiddel, bindemiddel, fyllstoff, nedbrytningsmiddel, smaksstoff, fargestoff, smøremiddel eller konserveringsmiddel på vanlig kjent måte.
Disse vanlige fortynningsmidlene eller tilsetningsstoffene kan brukes på samme måte som det er kjent ved fremstillingen av kjente preparater for behandling av nevnte tilstander.
Det er foretrukket at farmasøytiske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse foreligger i en enhetsdoseringsform, og at dette er en form som er tilpasset medisinsk eller veterinærmessig bruk. For eksempel kan slike preparater være i en pakke sammen med skrevene eller trykte retningslinjer for anvendelse, for eksempel som et middel for behandling av tilstandene.
Et egnet doseringsområde for de her beskrevne forbindelser er avhengig av den forbindelse som anvendes og pasientens tilstand. Dosen vil således være avhengig av styrken og absorberbarheten på den aktive forbindelsen foruten frekvens og tilførselsvei for preparatet.
Forbindelser eller preparater ifølge foreliggende oppfinnelse kan opparbeides for tilførsel på enhver måte, og det er foretrukket at preparatet foreligger i en enhetsdoseringsform eller en i en form at en voksen pasient selv kan tilføre den i en enkelt dose. Fordelaktig er preparatet egnet for oral, rektal, topikal, parenteral, intravenøs eller intramuskulær bruk. Preparatene kan videre utformes for å gi en langsom frigjøring av den aktive bestanddelen.
Preparatene eller blandingene kan for eksempel foreligge i form av
tabletter, kapsler, pulverkapsler, ampuller, pulvere, granulater, drops, rekonstiuerbare pulvere eller flytende preparater, for eksempel løsninger eller suspensjoner foruten suppositorier.
Preparatene, for eksempel de som er beregnet for oral bruk, kan inneholde vanlig kjente tilsetningsstoffer så som bindingsmidler, for eksempel sirup, akasia, gelatin, sorbitol, tragakant, eller polivinylpyrroiidon, fyllstoffer, for eksempel laktose, sukker, maisstivelse, kalsiumfosfat, sorbitol eller glycin; smøremidler for tablettfremstilling, for eksempel magnesiumstearat; nebrytningsmidler, for eksempel stivelse, polivinylpyrroiidon; natriumstivelseglykollat eller mikrokrystallinsk cellulose; eller farmasøytisk akseptable herdingsmidler som natriumlaurylsulfat.
Faste preparater kan fremstilles på vanlig kjent måte ved blanding, fylling, tablettfremstilling eller lignende. Gjentatte blandinger kan brukes for å fordele den aktive bestanddelen i hele preparatet når man bruker store mengder fyllstoffer. Når preparatet er i form av en tablett, pulver eller drops, så kan man bruke enhver bærer som er egnet for opparbeiding til faste farmasøytiske preparater, for eksempel magnesiumstearat, stivelse, glukose, laktose, sukrose, rismel og kalk. Tablettene kan belegges ved hjelp av fremgangsmåter som er velkjente innen den farmasøytiske industri, mer spesielt med et enterisk belegg. Preparatene kan også være i form av en fordøybar kapsel, for eksempel av gelatin inneholdende forbindelsen, hvis ønskelig sammen med en bærer eller andre tilsetninger.
Preparater for oral bruk i form av væske kan for eksempel være emulsjoner, siruper eller safter, eller kan være fremstilt i form av et tørt produkt som siden skal rekonstitueres med vann eller en annen egnet væske før bruk. Slike flytende preparater kan inneholde vanlig kjente additiver som suspenderingsmidler, for eksempel sorbitol, sirup, metylcellulose, gelatin, hydroksyetylcellulose, karboksymetylcellulose, aluminiumstearatgel, hydrogenert spisefett; emulgeringsmidler, for eksempel lekitin, sorbitanmonooleat eller akasia; vandige eller ikke-vandige væsker, som innbefatter spiseoljer, for eksempel mandeloije, fraksjonert kokosolje, oljeestere, for eksempel estere av glycerin, eller propylenglykol, eller etylalkohol, glycerin, vann eller normal saltløsning; konserveringsmidler, for eksempel metyl eller propyl p-hydroksybenzoat eller sorbinsyre; og hvis ønskelig, vanlige smaks- og fargestoffer.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan også tilføres på en ikke-oral måte. I overensstemmelse med rutinemessige farmasøytiske fremgangsmåter kan preparatene opparbeides for eksempel for rektal bruk som et suppositorium. De kan også opparbeides i en injiserbar form som en vandig eller ikke-vandig løsning, suspensjon eller emulsjon i en farmasøytisk akseptabel væske, for eksempel sterilt pyrogenfritt vann eller en parenteralt akseptabel olje eller en blanding av væsker. Væsken kan inneholde bakteriostatiske midler, antioksydasjonsmidler eller andre konserveringsmidler, buffere eller oppløste stoffer som gjør løsningen isotonisk med blod, fortykningsmidler, suspensderingsmidler eller andre farmasøytisk akseptable additiver. Slike former vil vanligvis være i enhetsdoser så som ampuller eller engangsinjeksjons-anordninger eller i multidoseformer så som en flaske, fra hvilken man så kan ta ut passende doser, eller som et fast preparat eller konsentrat som så kan brukes for å fremstille et injiserbart preparat.
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan også brukes ved inhalering, for eksempel enten gjennom munn eller nese. Slik bruk kan utføres med vanlige spraypreparater som består av en forbindelse ifølge oppfinnelsen og egnet bærer, eventuelt suspendert i et hydrokarbondrivmiddel.
Foretrukne sprayformater innbefatter mikropartikler av forbindelsen i kombinasjon med et overflateaktivt middel, løsemiddel eller dispergeringsmiddel for å hindre sedimentasjon av suspenderte partikler. Partikkelstørrelsen av forbindelsen bør fortrinnsvis være mellom 2 og 10 mikron.
En ytterligere vei for tilførsel av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter en transdermal tilførsel ved å bruke hud-plasterpreparater. Et foretrukket preparat innbefatter en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse dispergert i et trykkfølsomt festemiddel som festes til huden, hvorved forbindelsen diffunderer fra festemidlet gjennom huden og inni pasienten. For å få en konstant perkutinøs absorpsjon kan man bruke kjente følsomme festemidler, for eksempel naturlig gummi eller silikon. Som nevnt tidligere vil den effektive dosen av forbindelsen være avhengig av den forbindelse man anvender, pasientens tilstand og frekvens og tilførselsvei. En enhetsdose vil vanligvis inneholde fra 200 til 1000 mg, og fortrinnsvis fra 30 til 500 mg, mer spesielt 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 eller 500 mg. Preparatene kan tilføres en eller flere ganger pr. dag, for eksempel to, tre eller fore ganger daglig, og en total daglig dose for en 70 kg voksen pasient vil normalt ligge mellom 100 og 3000 mg. Alternativt kan enhetsdosen inneholde fra 2 til 20 mg aktiv bestanddel og hvor flere doser tas samtidig slik at man oppnår den forannevnte dose.
Man forventer ingen uakseptable toksikologiske effekter med forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse når de tilføres som beskrevet her.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes for behandling og/eller profylakse av de nevnte primære og sekundære tilstander hos pattedyr, da spesielt mennesker, som innbefatter at man tilfører pattedyret som har behov for en slik behandling og/eller profylakse, en effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller et av dens farmasøytisk akseptable salter eller solvater.
Aktiviteten for forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse som NK3 ligander, kan bestemmes ved deres evne til å hemme bindingen av radiomerkede NK3 ligander [<125>l]-[Me-Phe<7>]-NKB eller [<3>H]-Senktide, til marsvin og humane NK3 reseptorer (Renzetti et al, 1991, Neuropeptid, 18, 104-114; Buell et al, 1992, FEBS, 299 (1), 90-95; Chung et al, 1994, Biochem. Biophys. Res. Commun., 198(3), 967-972).
Denne bindingsprøven gjør det mulig å bestemme den konsentrasjon av den individuelle forbindelse som er nødvendig for å redusere 50% av [<125>l]-[Me-Phe<7>]-NKB og [<3>H]-Senktide spesifikk binding til en NK3 reseptoren under likevektsbetingelser (IC50).
Bindingsprøvene gir for hver forbindelse en midlere IC50 verdi fra to til fem separate eksperimenter som blir utført i duplikat eller i tre paralleller. De sterkeste forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse viser IC50 verdier i området fra 0,1 til 1000 nM. NK3-antagonistaktiviten for de foreliggende forbindelser ble bestemt ved deres evne til å hemme senktide-indusert sammentrekning av ileum fra marsvin
(Maggi et al, 1990, Br. J. Pharmacol. 101, 996-1000), og den isolerte luktmuskelen fra iris hos kanin (Hall et al, 1991, Eur. J. Pharmacol, 199, 9-14) og human NK3 resptor-kontrollert Ca<++> mobilisering (Mochizuki et al, 1994, J. Biol.
Chem. 269, 9651-9658). De nevnte marsvins- og kanin in vitro funksjonelle, prøvene gir for hver forbindelse en midlere Kb verdi fra tre til åtte separate eksperimenter hvor Kb er den konsentrasjon av den individuelle forbindelse som er nødvendig for å produsere en to-gangers høyreforsyvning av konsentrasjon-reaksjonskurven for senktide. Den humane reseptorfunksjonelle prøven gjør det mulig å bestemme den konsentrasjonen av den individuelle forbindelse som er nødvendig for å redusere 50% (IC50 verdiene) av den Ca<++> mobiliseringen som er indusert av agonisten NKB. I denne prøven opptrer forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse som antagonister.
Det terapeutiske potensialet for de foreliggende forbindelser ved behandling av nevnte tilstander kan bedømmes ved å bruke sykdomsmodeller hos gnagere.
Som nevnt ovenfor kan forbindelsene med formel I anses å kunne brukes som et diagnostisk verktøy. Foreliggende oppfinnelse innbefatter således en forbindelse med formel I for bruk som diagnostisk verktøy for å bedømme med hvilken grad neurokinin-3-reseptoraktivtet (normal, overaktivitet eller underaktivitet) inngår i en pasients symptomer. Slik bruk innbefatter anvendelsen av forbindelsen med formel I som en antagonist for nevnte aktivitet, for eksempel ved å inkludere, men er ikke begrenset til tachykininagonist-indusert inositolfosfatforbruk eller elektrofysiologisk aktivering, i en celleprøve oppnådd fra en pasient. Sammenligning av en slik aktivitet i nærvær eller fravær av en forbindelse med formel I vil vise hvor sterkt NK-3 reseptoren inngår i styringen eller kontrollen av agonisteffektene i det undersøkte vev.
De følgende beskrivelser illustrerer fremstillingen av mellomprodukter, mens eksemplene illustrerer fremstillingen av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse. En oversikt over forbindelsene fra eksemplene er gitt i tabell 1- 3 i det etterfølgende.
MELLOMPRODUKT 1
3-morfolinometyl-2-fenylkinolin-4-karboksylsyrehydroklorid
5,60 g (21,27 mmol) 3-metyl-2-fenylkinolin-4-karboksylsyre (CAS [43071-45-0]) ble oppløst i 100 ml metylenklorid, hvoretter det ble tilsatt 7,60 (42,50 mmol) N-bromsukksinimid og 0,52 g (2,00 mmol) dibenzoylperoksyd, og
suspensjonen ble kokt under tilbakeløp i 24 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fordampet i vakuum til tørrhet, resten ble oppløst i 100 ml THF og tilsatt 50 ml (573,92 mmol) morfolin. Blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten, fordampet til tørrhet i vakuum og resten ble renset ved gradientkolonnekromatografi på 230-400 mesh silika gel ved å bruke en blanding av metylenklorid og metanol 95:5 inneholdende 0,5% ammoniumhydroksyd (28%) som startelueringsmiddel, og en blanding av metylenklorid og metanol 80:20 inneholdende 2% ammoniumhydroksyd (28%) som det avsluttende elueringsmiddel. Det fremstilte produktet bie oppløst i aceton og surgjort med HCI i etyleter, og det dannende bunnfall ble innvunnet ved sugfiltrering. Det ble fremstilt 0,85 g av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff.
C21H20N2O3 • HCI
SM=173-175°C M.W> 384,87 I.R. (Nujol): 3700-3100; 2750-2000; 1710; 1630 cm"<1>.
MELLOMPRODUKT 2
(S)-N-(a-etylbenzyl)-3-hydroksy-2-fenylkinolin-4-karboksamid
2,49 g (9,4 mmol) 3-hydroksy-2-fenylkinolin-4-karboksylsyre (CAS [485-89-2]) ble suspendert i 150 ml av en 7:3 blanding av THF og CH3CN; 1,40 g (10,3 mmol) 1-hydroksybenzotriazol (HOBT) og 1,27 g (9,4 mmol) (S)-a-etylbenzylamin oppløst i 20 ml metylenklorid ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter, og så dråpevis tilsatt 2,13 g (10,3 mmol) dicykloheksylkarbodiimmid (DCC) oppløst i 20 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen ble hensatt ved romtemperatur over natten, reaksjonen stoppet med 20 ml vann, løsningen fordampet i vakuum til tørrhet og resten ble oppløst i etylacetat. Det utfelte dicykloheksylurea ble frafiltrert, og det organiske laget vasket med vann, 20% sitronsyre, mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og mettet løsning av NaCI. Det organiske laget ble utskilt, tørket over natriumsulfat og fordampet i vakuum til tørrhet, hvoretter resten ble renset ved gradientkolonnekromatografi på 60-240 mesh silika gel ved å bruke en blanding av heksan/etylacetat 9:1 som startelueringsmiddel og en blanding av
heksan/etylacetat 7:3 som det avsluttende elueringsmidlet. Råproduktet ble omkrystallisert fra isopropanol, noe som ga 1,75 g av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff.
C25H22N2O2
SM.=168-168,4°C
M. W =382,47
[a]D<20>= -28,5 (c=0,5, MeOH)
Elementær analyse:
Beregnete, 78,51; H, 5,80; N, 7,33;
Funnet C, 78,49; H, 5,84; N, 4,26
I.R.(KBr): 3370; 1625; 1525 cm"<1>
300 MHz1H NMR (DMSO-de): 5 9,80 (s, 1H); 9,11 (d, 1H); 8,00-7,94 (m, 3H); 7,61-7,42 (m, 8H); ,7,38 (dd, 2H); 7,28 (dd, 1H), 5,06 (dt, 1H); 1,82 (ddq, 2H); 0,97 (t, 3H).
MS (El; TSQ 700; kilde 200 C; 70 V; 200 uA): 382 (M+); 264; 247; 219.
MELLOMPRODUKT 3
(S)-N-(a-etylbenzyl)-3-(etoksykarbonylmetoksy)-2-fenylkinolin-4-karboksamid
2,0 g (5,2 mmol) (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-hydroksy-2-fenylkinolin-4-karboksamid (forbindelsen fra mellomprodukt 2) ble oppløst under nitrogen i 20 ml THF, hvoretter 2,0 g (14,5 mmol) K2C03, 0,87 ml (7,8 mmol) etylbromacetat og en katalytisk mengde Kl ble tilsatt, hvoretter blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Etter frafiltrering av uorganiske salter ble løsningen fordampet i vakuum til tørrhet, resten ble oppløst i etylacetat og vasket med vann, det organiske laget ble utskilt, tørket over natriumsulfat og fordampet i vakuum til tørrhet, noe som ga 3,3 g av en gul olje.
Denne ble renset ved kolonnekromatografi på 230-400 mesh silika gel og eluert med en blanding av heksan/etylacetat 7:3 inneholdende 0,5% ammoniumhydroksyd (28%). Det faste råproduktet ble gnidd med i-Pr20/isopropanol, filtrert, vasket og tørket, noe som ga 2,1 g av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff.
C29H28N2O4
SM.=103-105°C
M. W =468,56
[a]D20= -42,5 (c=0,5, MeOH)
Elementær analyse:
Beregnet C, 74,34; H, 6,02; N, 5,98; Funnet C, 74,44; H, 6,01; N, 6,00 I.R. (KBr): 3320-3140; 3100-3020; 2980-2920; 17; 1630; 1550 cm"<1>.
300 MHz 1H NMR (DMSO-d6): 8 9,28 (d, 1H); 8,08 (d, 1H); 8,05-7,98 (m, 2H); 7,80-7,71 (m, 1H); 7,60 (d, 2H); 7,55-7,48 (m, 3H); 7,43 (d, 2H); 7,35 (dd, 2H); 7,28 (dd, 1H); 5,06 (dt, 1H); 4,26 (ABq, 2H); 4,04 (q, 2H); 1,86-1,67 (m, 2H); 1,12 (t, 3H); 0,96 (t, 3H).
MS (El; TSQ 700; kilde 180 C; 70 v; 200 uA): 468 (M<+>); 439; 334; 306; 278.
MELLOMPRODUKT 4
(S)-N-(a-etylbenzyl)-2-fenyl-3-(2-ftalimidoetoksy)kinolin-4-karboksamid
1,90 (5,0 mmol) (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-hydroksy-2-fenylkinolin-4-karboksamid (forbindelsen fra mellomprodukt 2) ble oppløst i 20 ml THF. 3,80 g (14,9 mmol) N-(2-brometyl)ftalimid oppløst i 15 ml THF, 2,0 g (14,5 mmol) K2C03 og 0,25 g Kl ble tilsatt, og suspensjonen ble rørt ved romtemperatur i 2,5 timer og så kokt under tilbakeløp to timer. Ytterligere 1,90 g (7,4 mmol) N-(2-brometyl)ftalimid og en katalytisk mengde Kl ble tilsatt, og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 3,5 timer, hvoretter ytterligere 0,50 g (2,0 mmol) N-(2-brometyl)ftalimid og en katalytisk mengde Kl ble tilsatt, hvoretter blandingen ble kokt under tilbakeløp i fem timer.
De uorganiske saltene ble frafiltrert, og reaksjonsblandingen fordampet i vakuum til tørrhet, resten ble oppløst i metylenklorid og vasket med vann, det organiske laget ble utskilt, tørket over natriumsulfat og fordampet i vakuum til tørrhet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på 230-400 mesh silika gel, først eluert med en blanding av heksan/etylacetat 8:2 inneholdende 0,5% ammoniumhydroksyd (28%), så med en blanding av heksan/etylacetat 3:2 inneholdende 0,5% ammoniumhydroksyd (28%). Råproduktet på 2,60 g ble gnidd med isopropyleter, filtrert, vasket og tørket til 2,5 g av tittelforbindelsen.
C35H29N304
SM.=172-175°C
M.W.=555,64
[a]D<20>= -16,3 (c=0,5, MeOH)
I.R. (KBr): 3280;3060; 2960; 1780; 1715; 1660; 1530 cm"<1>.
300 MHz <1>H NMR (DMSO-d6): 5 9,27 (d, 1H); 8,03(d, 1H); 7,92-7,84 (m, 4H); 7,78-7,69 (m, 3H); 7,60-7,53 (m, 2H); 7,46-7,38 (m, 4H); 7,27 (dd, 1H); 7,13-7,04 (m, 3H); 4,96 (dt, 1H); 3,92-3,55 (m, 2H); 1,78 (dq, 2H); 0,93 (t, 3H).
MS (El; TSQ 700; kilde 180 C; 70 v; 200 uA): 555 (M<+>); 526; 421; 174.
MELLOMPRODUKT 5
(S)-N-(a-etylbenzyl)-3-(2-aminoetoksy)-2-fenylkinolin-4-karboksamid
2,2 g (3,9 mmol) (S)-N-(a-etylbenzyl)-2-fenyl-3-(2-ftalimidoetoksy)kinolin-4-karboksamid (forbindelse fra mellomprodukt 4) ble oppløst i 150 ml 96% etanol, hvoretter blandingen ble kokt under tilbakeløp, tilsatt 0,38 ml (7,8 mmol) hydrazinhydrat og fortsatt kokt under tilbakeløp i fire timer. Ytterligere 0,4 ml (8,2 mmol), 0,2 ml (4,1 mmol), 0,2 ml (4,1 mmol), 0,4 ml (8,2 mmol), 0,4 ml (8,2 mmol) hydrazinhydrat ble tilsatt hver 12. time mens blandingen ble kokt under tilbakeløp. Den ble så fordampet i vakuum til tørrhet og tilsatt 20 ml vann, hvoretter den ble avkjølt på et isbad og tilsatt 10 ml konsentrert HCI.
Blandingen ble så kokt under tilbakeløp i en time, og etter avkjøling ble det utfelte ftalhydrazidet frafiltrert. Det resulterende vandige filtratet ble vasket med etylacetat, gjort basisk med 2 N NaOH og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med en mettet natriumkloridløsning, tørket over natriumsulfat og fordampet i vakuum til tørrhet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på 230-400 mesh silika gel, eluert med en blanding av etylacetat og metanol 96:4 inneholdende 1,2% ammoniumhydroksyd (28%), noe som ga 1,2 g av tittelforbindelsen.
C27H27N3O2
SM.=62-66°C M.W.=425,54 I.R. (KBr): 3360; 3250; 3060; 3020; 2960; 2020; 2870; 1640; 1540 cm"<1>.
300 MHz <1>H NMR (DMSO-d6): 5 9,45 (d, 2H); 8,09 (d, 1H); 8,00 (dd, 1H); 7,94 (s br, 3H); 7,76 (ddd, 1H); 7,65-7,51 (m, 4H); 7,48-7,40 (m, 3H); 7,31 (dd, 1H); 5,09 (dt, 1H); 3,83 (t, 2H); 2,72 (m, 2H); 1,93-1,80 (m, 2H); 0,99 (t, 3H).
MS (FAB POS; tioglycerinmatrise; FAB gass Xe; 8 kV; kilde 50): 426 (MH+).
MELLOMPRODUKT 6
(S)-N-(a-etylbenzyl)-3-formylmetoksy-2-fenylkinolin-4-karboksamid
0,64 ml (7,4 mmol) oksalylklorid ble under nitrogen løst i 5 ml tørr metylenklorid. Løsningen ble avkjølt til -55°C og dråpevis tilsatt 0,53 ml (7,4 mmol) DMSO løst i 1,5 ml tørr metylenklorid, mens temperaturen ble holdt på -55°C. Løsningen ble så rørt i syv minutter og deretter dråpevis tilsatt 2,1 g (4,9 mmol)
(S)-N-(a-etylbenzyl)-3-hydroksy-2-fenylkinolin-4-karboksamid (forbindelsen fra mellomprodukt 2) oppløst i 50 ml tørr metylenklorid, mens temperaturen ble holdt mellom -55 og -50°C. Etter 30 minutter ble det dråpevis tilsatt 4,6 ml (33,0 mmol) TEA, og man lot temperaturen stige til romtemperatur. 10 ml vann ble tilsatt, og
det organiske laget ble utskilt og vasket med vann, 20% sitronsyre, mettet NaHC03 -løsning, en mettet NaCI-løsning og så tørket over natriumsulfat, filtrert
og fordampet i vakuum til tørrhet. Resten ble renset ved
gradientkolonnekromatografi på 230-400 mesh silika gel ved å først bruke en blanding av heksan og etylacetat 50:30 inneholdende 0,5% ammoniumhydroksyd (28%), og som avsluttende elueringsmiddel etylacetat inneholdende 0,5% ammoniumhydroksyd (28%). Råproduktet ble gnidd med isopropyleter, noe som ga 0,53 g av tittelforbindelsen som ble brukt uten ytterligere rensing.
C27H24N2O3
M.W.=424,50
EKSEMPEL 1
(S)-N-(a-etylbenzyl)-3-morfolinometyl-2-fenylkinolin-4-karboksamid
0,8 g (2,1 mmol) 3-morfolinometyl-2-fenylkinolin-4-karboksylsyrehydroklorid (forbindelse fra mellomprodukt 1) ble under nitrogen løst i 25 ml av en 8:2
blanding av THF og CH3CN; etter avkjøling ved -10°C ble det tilsatt 0,31 g (2,3
mmol) 1-hydroksybenzotriazol (HOBT), 0,29 ml (2,9 mmol) TEA og 0,34 g (2,5 mmol) (S)-a-etylbenzylamin. Reaksjonsblandingen ble rørt i fem minutter ved temperaturer mellom -10 og -5°C, og så tilsatt 0,47 (2,3 mmol) dicykloheksylkarbodiimid (DCC).
Temperaturen ble hevet til romtemperatur, og blandingen ble rørt i seks timer og så hensatt over natten og deretter fordampet til tørrhet i vakuum, resten ble oppløst i metylenklorid og vasket med en mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat. Det organiske laget ble fordampet i vakuum til tørrhet, oppløst i 1 N HCI, vasket med isopropyleter, gjort basisk med en mettet løsning av NaHC03 og ekstrahert med metylenklorid. Løsemidlet ble fordampet i vakuum til tørrhet, og resten ble kromatografert på 60-240 mesh silika gel og eluert med en blanding av heksan og etylacetat 7:3 inneholdende 1% ammoniumhydroksyd (28%) og så med en blanding av heksan/etylacetat 3:2 inneholdende 1% ammoniumhydroksyd (28%).
Råproduktet ble oppløst i aceton og løsningen surgjort med HCI i etyleter, hvoretter det faste produkt ble innvunnet ved sugfiltrering og gnidd med varm toluen, noe som ga 0,43 g av tittelforbindelsen som et blekgult fast stoff.
C30H31N3O2 • HCI
S.M.=173-176°C
M.W.=502,06
[a]D<20> = + 11,0 (c=0,5, MeOH)
I.R. (Nujol): 3600-3300; 3150; 2750-2020; 1655; 1630; 1545 cm"<1>
300 MHz <1>H NMR (DMSO-d6): 5 9,42 (d br, 1H); 8,09 (d, 1H), 7,85 (ddd, 1H); 7,79 (d, br, 1H); 7,66-7,11 (m, 11H); 5,04 (dt, 1H); 4,05 (s br, 2H); 3,46 (t, 4H); 2,50-2,30 (m, 4H), 2,10-1,84 (m, 2H); 0,99 (t, 3H).
MS (El; TSQ 700; kilde 180 C; 70 V; 200 uA): 465 (M+); 380; 330; 261; 217.
EKSEMPEL 2
(S)-N-(a-etylbenzyl>-3-(2-hydroksyetoksy)-2-fenylkinolin-4-karboksamid
0,65 g (1,4 mmol) (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-(etoksykarbonylmetoksy)-2-fenylkinolin-4-karboksamid (forbindelse fra mellomprodukt 3) ble under nitrogen løst i 50 ml t-butanol, tilsatt 55 mg (1,4 mmol) NaBH4, og blandingen ble kokt
under tilbakeløp. 7 ml metanol ble dråpevis tilsatt, og blandingen ble kokt videre under tilbakeløp i tre timer og reaksjonen ble så avsluttet med 5 ml mettet løsning av ammoniumklorid, fordampet i vakuum til tørrhet, resten ble oppløst i metylenklorid og vasket med en mettet natriumkloridløsning. Det ekstraherte organiske laget ble tørket over natriumsulfat, filtrert og fordampet i vakuum til tørrhet, noe som ga 0,75 g av et råprodukt som ble renset ved gradientkolonnekromatografi på 230-400 mesh silika gel ved først å bruke en blanding av heksan/etylacetat 80:20 inneholdende 0,5% ammoniumhydroksyd (28%) som startelueringsmiddel og en blanding av heksan/etylacetat 50:50 inneholdende 0,5% ammoniumhydroksyd (28%) som det avsluttende elueringsmidlet. Det rensede produktet ble gnidd med varm isopropyleter, og dette ga 0,28 g av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff.
C27H26N2O3
S.M.=129-130°C
M. W =426,52
[a]D2<0>=-41,2(c=0,5, MeOH)
Elementær analyse:
Beregnet: C, 76,03; H, 6,14; N, 6,57;
Funnet: C, 76,02; H, 6,17; N, 6,58
I.R. (KBr): 3240; 3060; 2980-2920; 1625; 1550 cm"<1>
300 MHz 1H NMR (DMSO-d6): 5 9,30 (d, 1H); 8,07-7,90 (m, 3H), 7,76-7,67 (m, 1H); 7,60-7,49 (m, 5H); 7,45 (d, 2H); 7,39 (dd, 2H); 7,29 (dd, 1H); 5,08 (dt, 1H);
4,57 (t, 1H); 3,69 (m, 3H); 3,34 (dt, 2H); 1,82 (m, 2H); 0,99 (t, 3H).
MS (El; TSQ 700; kilde 180 C; 70 V; 200uA): 426 (M+=; 397; 292; 264
EKSEMPEL 3
(S)-N-(a-etylbenzyl)-3-hydroksy-7-metyl-2-fenylkinolin-4-karboksamid
0,5 g (1,8 mmol) 3-hydroksy-7-metyl-2-fenylkinolin-4-karboksylsyre ble under nitrogen løst i 35 ml tørr THF og tilsatt 20 ml CH3CN, 0,25 g (1,8 mmol) (S)-a-etylbenzylamin og 0,45 g 3,4 mmol HOBT, hvoretter løsningen ble avkjølt til 0°C
og dråpevis tilsatt 0,41 g (2,0 mmol) DCC løst i 12 ml tørr metylenklorid. Blandingen ble rørt i en time ved 0°C, to timer ved romtemperatur og to timer ved 40°C, og etter avkjøling ble den utfelte dicykloheksylureaen frafiltrert og filtratet fordampet i vakuum til tørrhet. Resten ble oppløst i metylenklorid, vasket med 20% sitronsyre, en mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og en mettet NaCI-løsning, hvoretter det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, filtrert og fordampet i vakuum til tørrhet. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på 230-400 mesh silika gel og eluert med metylenklorid inneholdende 0,5% ammoniumhydroksyd (28%), hvoretter produktet ble ytterligere renset ved preparativ HPLC, og dette ga 30 mg av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff.
C26H24N2O2
S.M.=111-114°C M.W.=396,48 I.R. (KBr): 3310; 3100-3020; 2980-2820; 1625; 1578; 1555; 1540 cm"<1>.
300 MHz <1>H NMR (DMSO-d6): 8 9,60 (s br, 1H); 9,02 (s br, 1H); 7,96 (d br, 2H); 7,76 (s br, 1H); 7,54-7,24 (m, 10H); 5,05 (dt, 1H); 2,47 (s, 3H); 1,80 (m, 2H); 0,95 (t.3H)..
MS (El; TSQ 700; kilde 180 C; 70 V; 200 uA): 396 (M+=; 367; 278; 261; 233.
EKSEMPEL 4
(S)-N-(a-etylbenzyl)-3-fluor-2-fenylkinolin-4-karboksamid
0,54 g (4,0 mmol) (S)-a-etylbenzylamin og 0,7 ml (5,0 mmol) TEA ble under nitrogen løst i 10 ml tørr metylenklorid. 1,14 g (4, 0 mmol) 3-fluor-2-fenylkinolin-4-karbonylklorid (fremstilt fra den tilsvarende karboksylsyren ved en reaksjon med oksalylklorid i metylenklorid ved romtemperatur) oppløst i 20 ml av en 1:1 blanding av tørr metylenklorid/DMF ble så dråpevis tilsatt, og reaksjonsblandingen ble holdt på romtemperatur over natten.
Den ble så fordampet i vakuum til tørrhet, og resten oppløst i etylacetat og vasket med vann, 5% sitronsyre, en mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og en mettet natriumkloridløsning. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, filtrert og fordampet i vakuum til tørrhet. Den gjenværende oljen ble renset ved kolonnekromatografi på 230-400 mesh silika gel ved å bruke heksan som startelueringsmiddel og en blanding av heksan/etylacetat 9:1 som det avsluttende elueringsmiddel, noe som ga 0,5 g av tittelforbindelsen.
C25H21 FN20
S.M =67-68<*>C
M.W.=384,46
[a]D<20>= -22,8 (c=0,5, MeOH)
I.R. (KBr): 3250; 3060; 2960,2930; 1640; 1600; 1550 cm"<1>.
300 MHz <1>H NMR (DMSO-d6): 6 9,50 (d, 1H); 8,17 (d, 1H); 8,01 (m, 2H); 7,81 (dd, 1H); 7,76-7,66 (m, 2H); 7,64-7,56 (m, 3H); 7,46-7,35 (m, 4H); 7,29 (dd, 1H); 5,10 (dt, 1H); 1,88-1,74 (m, 2H); 0,99 (t, 3H).
MS (El; TSQ 700; kilde 180 C; 70 V; 200 uA): 384 (M+=; 355; 250; 222.
EKSEMPEL 5
(S)-N-(a-etylbenzyl)-3-[2-(2-isoindolinyl)etoksy]-2-fenylkinolin-4-karboksamiddihydroklorid
1,5 g (3,5 mmol) (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-(2-aminoetoksy)-2-fenylkinolin-4-karboksamid (forbindelse fra mellomprodukt 5) og 1,0 (3,9 mmol) a,a'-dibrom-o-xylen ble løst i 150 ml DMF og så tilsatt 1,1 ml (7,8 mmol) TEA og en katalytisk mengde Kl, hvoretter blandingen ble holdt på 80°C i tre timer. Den ble så fordampet i vakuum til tørrhet, resten oppløst i 10% HCI og vasket med heksan. Den ble så gjort basisk med 20% NaOH og ekstrahert med metylenklorid, hvoretter det organiske laget ble vasket med en mettet natriumkloridløsning, tørket over natriumsulfat, filtrert og fordampet i vakuum til tørrhet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på 230-400 mesh silika gel og eluert med en blanding av
heksan/etylacetat 7:3 som inneholdt 0,5% ammoniumhydroksyd (28%), hvoretter produktet ble ytterligere renset ved preparativ HPLC, løst i etylacetat og løsningen surgjort med HCI i etyleter, og dette ga 100 mg av tittelforbindelsen som et grått fast stoff.
C35H33N3O2 • HCI
S.M.=95°C dek.
M.W.=600,59 I.R. (KBr): 3700-3100; 3080-3020; 2980-2820; 2740-2020; 1650; 1550 cm"<1>.
300 MHz<1>H NMR (DMSO-d6): 8 11,38(brs, 1H); 9,49 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 7,95 (m, 2H); 7,78 (ddd, 1H); 7,67-7,55 (m, 5H); 7,48-7,22 (m, 9H); 5,06 (dt, 1H); 4,50-3,50 (m, 2H); 4,30-4,12 (m, 2H); 4,12-3,97 (m, 2H); 3,28 (m, 2H); 1,98-1,72 (m, 2H); 0,94 (t, 3H).
MS (El; TSQ 700; kilde 180 C; 70 V; 200 uA): 527 (M+=; 525; 383; 249.
EKSEMPEL 6
(S)-N-(a-etylbenzyl)-3-(2-homoftalimidoetoksy)-2-fenylkinolin-4-karboksamid
0,95 g (2,2 mmol) av forbindelsen fra mellomprodukt 5 og 0,47 g (2,9 mmol) omoftalsyreanhydrid ble løst i 20 ml toluen, og noen gnidde molekylære siler ble tilsatt og løsningen ble kokt med magnetisk røring under tilbakeløp idet man avdestillerte det vann som ble dannet ved hjelp av et Dean-Stark apparat.
Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 13 timer og etter avkjøling ble de molekylære siler frafiltrert hvoretter tøsningen ble fordampet i vakuum til tørrhet. Resten ble løst i metylenklorid, vasket med vann, 20% sitronsyre, en mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet løsning av natriumklorid, hvoretter det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, filtrert og fordampet i vakuum til tørrhet. Råproduktet ble renset ved gradientkolonnekromatografi på
230-400 mesh silika gel ved først å bruke en blanding av heksan/etylacetat 70:30 inneholdende 0,5% NH4OH (28%) som utgangselueringsmiddel og så en blanding av heksan/etylacetat 50:50 inneholdende 0,5% ammoniumhydroksyd (28%) som det avsluttende elueringsmiddel. Råproduktet ble gnidd med varm isopropyleter/isopropanol, noe som ga 0,55 g av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff.
C36H31 N3O4
S.M.=159-161°C
M.W.=569,67
[a]D<20>= -29,7 (c=0,5, MeOH)
Elementær analyse:
Beregnet C, 75,90; H, 5,48; N, 7,38;
Funnet C, 75,73; H, 5,45; N, 7,36. I.R. (KBr): 3360; 3100-3020; 2980-2820; 1715; 1668; 1610; 1510 cm"<1>.
300 MHz <1>H NMR (DMSO-d6): 6 9,25 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 8,00 (d, 1H); 7,79 (m, 2H); 7,71 (m, 2H); 7,58-7356 (m, 8H); 7,27-7,23 (m, 4H); 4,98 (dt, 1H); 4,09-3,79 (m, 6H); 1,79 (m, 2H);0,93 (t, 3H).
MS (El; TSQ 700; kilde 180 C; 70 V; 200 uA): 569 (M+=; 382; 187.
EKSEMPEL 7
(S)-N-(a-etylbenzyl)-2-fenyl-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolinyl)etoksy]kinolin-4-karboksamidhydroklorid
0,5 g (1,2 mmol) (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-formylmetoksy-2-fenylkinolin-4-karboksamid (forbindelse fra mellomprodukt 6) og 0,3 ml (2,4 mmol) 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin ble under nitrogen løst i 10 ml CH3CN. Noen gnidde molekylære siler ble tilsatt, og løsningen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter og så tilsatt 0,2 g (3,2 mmol) NaCNBH3 over 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble holdt på romtemperatur over natten, reaksjonen stoppet med 15% NaOH, løsningen rørt i 20 minutter og så fordampet i vakuum i tørrhet. Resten ble løst i 10% HCI, vasket med etyleter, gjort basisk med 15% NaOH og ekstrahert med etyleter. Det organiske laget ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og fordampet i vakuum til tørrhet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på 230-400 mesh silika gel og eluert med en blanding av heksan/etylacetat 7:3 inneholdende 0,5% NH4OH (28%), noe som ga 140 mg av et produkt som ble løst i metanol og surgjort med HCI i etyleter. Løsemidlet ble fordampet i vakuum til tørrhet, og resten ble gnidd med varm isopropyleter/isopropanol, noe som ga 120 mg av tittelforbindelsen.
C36H35N302«HCI
S.M.=120-130°C dek.
M.W.=578,16
[a]D<20>= -14,8 (c=0,5, MeOH)
I.R. (KBr): 3700-31000; 3080-3000; 2980-2820; 2800-2020; 1670; 1550 cm;<1>. 300 MHz <1>H NMR (DMSO-d6): 8 10,89 (s br, 1H); 9,60 (d, 1H); 8,09 (d, 1H); 7,95 (m, 2H); 7,78 (ddd, 1H); 7,65-7,52 (m, 5H); 7,44-7,22 (m, 8H); 7,08 (d br, 1H); 4,30-4,00 (m, 4H); 3,50-2,90 (m, 6H); 1,80 (m, 2H); 0,90 (mi, 3H).
MS (El; TSQ 700; kilde 180 C; 70 V; 200 uA): 541 (M+); 383; 247; 159; 146; 132.
MELLOMPRODUKT 7
(R,S)-N-[a-(1-hydroksyetyl)benzyl>3-hydroksy-2-fenylkinolin^-karboksamid
Fremstilt som beskrevet i mellomprodukt 2 fra 0,98 g (3,7 mmol) 3-hydroksy-2-fenylkinolin-4-karboksylsyre (CAS [485-89-2]), 1,5 g (3,9 mmol) 1-amino-1-fenyl-2-propanol (diasteromer blanding) (Viscontini, M. 1961, Helvetica Chimica Acta, 71, 631), 0,95 g (7,1 mmol) HOBT, 0,51 ml (4,6 mmol) N-metylmorfolin og 0,84 g (4,1 mmol) DCC i 50 ml av en 2:1 blanding av THF og CH3CN. Opparbeidingen av reaksjonsblandingen ble utført som beskrevet i mellomprodukt 2. Den gjenværende oljen ble renset ved kolonnekromatografi på 230-400 mesh silika gel og eluert med en blanding av etylacetat/metanol 98:2 inneholdende 0,5% ammoniumhydroksyd (28%), noe som ga et råprodukt som ble gnidd med isopropanol og dette ga 690 mg av tittelforbindelsen.
C25H22N2O3 M.W.=398,46 I.R.(KBr): 3410; 3320; 3100-3000; 1635; 1580 cm"<1>.
300 MHz <1>H NMR (DMSO-d6): 5 9,70 (s br, 1H); 9,15 (s br, 1H); 7,99 (d, 1H); 7,98 (dd, 2H); 7,67 (m, 1H); 7,59-7,42 (m, 7H); 7,35 (dd, 2H); 7,28 (dd, 1H); 5,16 (dd, 1H); 4,99 (s br, 1H); 4,02 (dq, 1H); 1,10 (d, 3H).
MS (El; TSQ 700; kilde 180 C; 70 V; 200 uA): 398 (M+); 354; 248; 106.
MELLOMPRODUKT 8
(S)-N-(a-etylbenzyl)-3-[2-(2'-hydroksymetylfenylacetyl)aminoetoksy>2-fenylkinolin-4-karboksamid
0,7 g (4,7 mmo) isokromanon ble løst i 25 ml absolutt etanol og så tilsatt 2,0 g (4,7 mmol) (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-(2-aminoetoksy)-2-fenylkinolin-4-karboksamid (forbindelsen fra mellomprodukt 5), og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 12 timer. Ytterligere 0,3 g (2,0 mmol) isokromanon ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i fem timer, hvoretter ytterligere 0,5 g (3,4 mmol) isokromanon ble tilsatt, og blandingen kokt under tilbakeløp i ti timer. Etter avkjøling ble den fordampet i vakuum til tørrhet, og resten ble renset ved
gradientkolonnekromatografi på 230-400 mesh silika ved å bruke en blanding av heksan/etylacetat 50:50 inneholdende 0,5% ammoniumhydroksyd (28%) som utgangseiueringsmiddel, og en blanding av heksan/etylacetat 20:80 inneholdende 0. 5% ammoniumhydroksyd (28%) som det avsluttende elueringsmidlet. Det fremstilte råproduktet ble gnidd med isopropyleter/isopropanol, noe som ga 1,8 g av tittelforbindelsen.
C36H35N3O4
S.M.=160-163°C
M.W.=573, 69
[a]D<20> = -31,5 (c=0,5, MeOH)
Elementær analyse:
Beregnet C, 75,36; H, 6,15; N, 7,32
Funnet C, 75,09; H, 6,14; N, 7,34 1. R. (KBr): 3600-3100; 3100-3000; 1641; 1558 cm"<1>.
300 MHz <1>H NMR (DMSO-d6): 5 9,30 (d, 1H); 8,08 (d, 1H); 7,98 (m, 2H); 7,89 (t br, 1H); 7,73 (ddd, 1H); 7,59 (m, 2H); 7,57-7,48 (m, 3H); 7,45 (m, 2H); 7,41-7,33 (m, 3H); 7,28 (dd, 1H); 7,19 (dd, 1H); 7,15 (dd, 1H); 7,09 (dd, 1H); 5,09 (t, 1H); 5,08 (dt, 1H); 4,48 (d, 1H); 3,70-3,59 (m, 2H); 3,37 (s, 2H); 3,12.2,92 (m, 2H); 1,90-1,75 (m, 2H); 0,99 (t, 3H).
MS (El; TSQ 700; kilde 180 C; 70 V; 200uA): 555; 438; 411; 382; 247; 218; 192; 174; 119.
MELLOMPRODUKT 9
(S)-N-(a-etylbenzyl)-3-[2-(3-karboksypropanoyl)aminootoksy]-2-fenylkinolin-4-karboksamid
2,0 g (4,7 mmol) av (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-(2-aminoetoksy)-2-fenylkinolin-4-karboksamid (forbindelse fra mellomprodukt 5) og 0,6 g (6,2 mmol) ravsyreanhydrid ble løst i 50 ml toluen, noen gnidde molekylære siler ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i et Dean-Stark apparat i fire timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet i vakuum til tørrhet, resten oppløst i 100 ml metylenklorid og vasket med en mettet natriumkloridløsning, 10% sitronsyre og en mettet natriumkloridløsning. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat og
fordampet i vakuum, noe som ga 2,3 g av et råprodukt som ble renset ved kolonnekromatografi på 230-400 mesh silika gel og først eluert med en blanding av metylenklorid/metanol 9:1 og så med en blanding av metylenklorid/metanol 8:2. Det fremstilte råprodukt ble gnidd med isopropyleter/isopropanol, filtrert, vasket og tørket, noe som ga 1,4 g av tittelforbindelsen.
C3iH3iN305
S.M.=118-122°C
M.W.=525,60
[<x]D20= -32,1 (c=0,5, MeOH)
I.R. (KBr): 3600-3120; 3100-3000; 1740-1700; 1680-1600 cm"<1>.
300 MHz <1>H NMR (DMSO-d6): 6 11,98 (s br, 1H); 8,07 (d, 1H); 7,99 (dd, 2H); 7,73 (ddd, 1H); 7,66 (t br, 1H), 7,61-7,48 (m, 5H); 7,46 (d, 2H); 7,39 (dd, 2H); 7,30 (dd, 1H); 5,05 (dt, 1H); 3,69-3,57 (m, 2H); 3,12-2,91 (m, 2H); 2,34 (m, 2H); 2,21 (m, 2H); 1,90-1,75 (m, 2H); 1,00 (t, 3H).
MS (FAB POS; tioglycerinmatrise; FAB gass Xe; 8 kV; kilde 50): 526 (MH+); 383; 291.
MELLOMPRODUKT 10
(S,Z)-N-(a-etylbenzyl)-3-[2-(3-karboksypropenoyl)aminoetoksy]-2-fenylkinolin-4-karboksamid
2,0 g (4,7 mmol) (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-(2-aminoetoksy)-2-fenylkinolin-4-karboksamid (forbindelse fra mellomprodukt 5) og 0,61 g (6,2 mmol) maleinsyreanhydrid ble løst i 50 ml toluen. Noen molekylære siler ble tilsatt, og blandingen ble kokt under tilbakeløp i fem timer. Etter avkjøling ble den fordampet i vakuum til tørrhet, resten ble løst i metylenklorid og vasket med en mettet natriumkloridløsning, 20% sitronsyre og så en mettet natriumkloirdløsning. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat og fordampet i vakuum til tørrhet. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på 230-400 mesh silika gel og eluert med en blanding av isopropyleter/etylacetat 70:30 inneholdende 0,5% 85% maursyre og så gnidd med isopropyleter, noe om ga 2,0 g av tittelforbindelsen. C31H29N3O5
S.M.=158-162°C
M.W.=523,59
[a]D2<0> = -38,6 (c=0,5 MeOH)
Elementær analyse:
Beregnet for C, 71,11; H, 5,58; N, 8,03; Funnet C, 70,90; H, 5,56; N, 7,95 I.R. (KBr): 3280; 3150-3000; 1710; 1640-1620 cm"<1>.
300 MHz <1>H NMR (DMSO-d6): 8 14,80 (s br, 1H); 9,30 (d, 1H); 9,08 (t br, 1H); 8,07 (d, 1H); 7,94 (dd, 2H); 7,79-7,70 (m, 1H); 7,60 (m, 2H); 7,52-7,38 (m, 7H); 7,29
(dd, 1H); 6,32 (d, 1H); 6,27 (d, 1H); 5,07 (dt, 1H); 3,76-3,64 (m, 2H); 3,28-3,00 (m, 2H); 1,90-1,74 (m, 2H); 1,00 (t, 3H).
MS (El; TSQ 700; kilde 180 C; 70 V; 200 uA): 425; 407.
MELLOMPRODUKT 11
(S)-N-(a-etylbenzyl)-3-(2-aminoacetylaminoetoksy)-2-fenylkinolin-4-karboksamid
3,0 g (7,1 mmol) (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-(2-aminoetoksy)-2-fenylkinolin-4-karboksamid (forbindelse fra mellomprodukt 5) ble under nitrogen løst i 60 ml metylenklorid, tilsatt 1,2 ml (8,5 mmol) TEA, hvoretter løsningen ble avkjølt til 0°C og så dråpevis tilsatt 2,7 g (8,5 mmol) (9-fluorenylmetoksykarbonyl)glycinylklorid (FMOC-glycinylklorid) løst i 60 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i tre timer og så vasket med en mettet natriumkloridløsning, 20% sitronsyre, en mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og så en mettet natriumkloridløsning, tørket over natriumsulfat og fordampet i vakuum til tørrhet. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på 230-400 mesh silika gel ved først å bruke en blanding av heksan/etylacetat 1:1 som elueringsmiddel og til slutt en blanding av etylacetat/metanol 9:1 som elueringsmiddel. Produktet på 5,0 g ble løst i 100 ml av en 10% løsning av dietylamin i DMF og rørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble så fordampet i vakuum og renset ved en gradientkolonnekromatografi på 230-400 mesh silika gel idet man først brukte en blanding av etylacetat/metanol 9:1 som elueringsmiddel og til slutt en blanding av
etylacetat/metanol 7:3 som det avsluttende elueringsmiddel, noe som ga 0,6 g av tittelforbindelsen.
C29H30N4O3
S.M.= 55-60°C dek.
M.W. = 482,58
[a]D<20> = -33,7 (c=0,5, MeOH)
Elementær analyse:
Beregnete, 72,12; H, 6,27; N, 11,61; Funnet C, 70,12; H, 6,45; N, 10,81 I.R. (KBr): 3500-3110; 3100-3000; 1680-1650; 1638 cm"<1>.
300MHz <1>H NMR (DMSO-d6): 5 9,29 (d, 1H); 8,06 (d, 1H); 7,98 (dd, 2H), 7,74 (ddd, 1H); 7,68 (t br, 1H); 7,60-7,38 (m, 9H); 7,30 (dd, 1H), 5,09 (dt, 1H); 3,70-3,55 (m, 2H); 3,18-3,00 (m, 2H); 2,99 (s, 2H); 1,90-1,78 (m, 2H); 1,00 (t, 3H). MS (El; TSQ 700; kilde 180 C; 70 V; 200 uA): 482 (M+); 382; 291; 264; 247; 219; 190; 141; 119; 101; 91.
MELLOMPRODUKT 12
(S)-N-(a-etylbenzyl)-3-[2-(S)-a-aminofenylacetylaminoetoksy]-2-fenylkinolin-4-karboksamid
Reaksjonen for å fremstille den FMOC-beskyttede tittelforbindelsen ble utført som beskrevet i mellomprodukt 11 og startet fra 2,8 g (6,7 mmol) (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-(2-aminoetoksy)-2-fenylkinolin-4-karboksamid (forbindelse fra mellomprodukt 5), 1,1 ml (8,0 mmol) TEA og 3,1 g (8,0 mmol) (S)-FMOC-fenylglycinylklorid. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 20 timer og opparbeidet som beskrevet i mellomprodukt 11, noe som ga 4,5 g av den FMOC-beskyttede tittelforbindelsen, hvoretter den beskyttende gruppen ble fjernet ved røring i romtemperatur i 30 minutter med 90 ml av en 10% løsning av dietylamin i DMF. Reaksjonsblandingen ble så fordampet i vakuum og renset ved gradientkolonnekromatografi på 230-400 mesh silika gel idet man brukte etylacetat som det begynnende elueringsmiddel og avsluttet med en blanding av etylacetat/metanol 9:1, noe som etter gniing med isopropyleter ga 1,4 g av tittelforbindelsen.
C35H34N403
S.M .= 140-145°C
M.W.=558,68
[a]D<20> = -17,0 (c=0,5, MeOH).
Elementær analyse:
Beregnet C, 75,25; H, 6,13; N, 10,03;
Funnet: C, 72,70; H, 6,11; N, 9,80. I.R. (KBr): 3440-3110; 3100-3000; 1650-1630; 1585 cm"<1>.
300 MHz <1>H NMR (DMSO-d6): 6 9,30 (d, 1H); 8,08 (d, 1H); 7,97 (dd, 2H); 7,92 (t br, 1H); 7,72 (dd, 1H); 7,60-7,48 (m, 5H); 7,45 (d, 2H); 7,38 (dd, 2H); 7,30-7,20 (m, 6H); 5,09 (dt, 1H); 4,21 (s, 1H); 3,65 (t, 2H); 3,07 (dt, 2H); 2,10 (s br, 2H); 1,90-1,75 (m, 2H); 0,95 (t, 3H).
MS (El; TSQ 700; kilde 180 C; 70 V; 200 iA): 541; 453; 382; 292; 291; 247; 219; 106.
MELLOMPRODUKT 13
(S)-N-(a-etylbenzyl)-3-[2-(R)-a-aminofenylacetylaminoetoksy]-2-fenylkinolin-4-karboksamid
Reaksjonen ble utført nøyaktig som beskrevet i mellomprodukt 12, men ved å bruke (R)-FMOC-fenylglycinylklorid istedenfor (S)-forbindelsen. Man brukte de samme mengder av alle reagenser, og det ble fremstilt 0,8 g av tittelforbindelsen.
C35H34N4O3
S.M.=92-94°C
M.W.=558,68
[a]D<20> = -52,8 (c=0,5, MeOH)
Elementær analyse:
Beregnet C, 75,25; H, 6,13; N, 10,03;
Funnet C, 74,15; H, 6,19; N, 9,91. I.R. (KBr): 3440-3110; 3100-3000; 1670-1630 cm"<1>.
300 MHz <1>H NMR (DMSO-d6): 8 9,30 (d, 1H); 8,07 (d, 1H); 7,96 (d,2H); 7,90 (t br, 1H); 7,72 (m, 1H); 7,60-7,50 (m, 5H); 7,44 (d, 2H); 7,38 (dd, 2H); 7,29-7,19 (m,
6H); 5,09 (dt, 1H); 4,20 (s, 1H); 3,60 (m, 2H); 3,16-2,91 (m, 2H); 2,11 (s br, 2H); 1,90-1,75 (m, 2H); 0,96 (t, 3H).
MS (El; TSQ 700; kilde 180 C; 70 V; 200uA):541; 453; 382; 292; 291; 247; 219; 106.
MELLOMPRODUKT 14
2-etoksykarbonylmetyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin
6,0 g (45,0 mmol) 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin ble løst under nitrogen i 60 ml tørr THF. 17,34 g K2C03 og 5,0 ml (45,2 mmol) etylbromacetat ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. De uorganiske saltene ble frafiltrert, og løsemidlet fordampet i vakuum til tørrhet. Resten ble løst i metylenklorid, vasket med en mettet natriumkloridløsning, 5% sitronsyre, en mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og så en mettet natriumkloridløsning, det organiske laget ble så tørket over natriumsulfat og fordampet i tørrhet, noe som ga 6,6 g av tittelforbindelsen som ble brukt uten ytterligere rensing.
C13H17N02 M.W.=219, 28 I.R. (KBr): 3100-3000; 1752 cm'<1>.
MELLOMPRODUKT 15
2-(2-hydroksyetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin
1,9 g (50,0 mmol) LiAIH4 ble under nitrogen suspendert i 100 ml tørr THF, reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og så dråpevis tilsatt 5,0 g (22,8 mmol) 2-etoksykarbonylmetyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin (forbindelse fra mellomprodukt 14) oppløst i 100 ml tørr THF. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i to timer, avkjølt på et isbad og reaksjonen stoppet ved å tilsette 2,5 ml vann, 7,5 ml 15% NaOH, 2,5 ml vann og så rørt i 30 minutter og filtrert. Filtratet ble fordampet i vakuum til tørrhet, resten oppløst i metylenklorid og vasket med en mettet natriumkloridløsning. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat og fordampet i vakuum til tørrhet, noe som ga 3,9 g av tittelforbindelsen som ble brukt videre uten ytterligere rensing.
CnH15NO
M.W. =177,24 I.R. (KBr): 37++-3100; 3100-3000; 1586 cm"<1>.
MELLOMPRODUKT 16
2-(2-hydroksyetyl)-3,4-dihydro-1(2H)-isokiriolinon
3,8 g (21,4 mmol) 2-(2-hydroksyetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin (forbindelse fra mellomprodukt 15), 20,0 g (53,6 mmol)
etylendiamintetraeddiksyre-dinatriumsaltdihydrat og 17,1 g (53,6 mmol) kvikksølv (II) acetat ble løst i 95 ml vann. 65 ml 2 N NaOH ble tilsatt, og reaksjonsblandingen kokt under tilbakeløp i fire timer. Etter avkjøling ble løsningen ekstrahert med metylenklorid, vasket med 5% HCI, en mettet natriumhydrogenkarbonatløsning, en mettet natriumkloridløsning, tørket over natriumsulfat og fordampet i tørrhet, noe som ga 2,6 g av tittelforbindelsen som ble brukt uten ytterligere rensing.
CnH13N02
M.W.=191,23 I.R. (KBr): 3700-3100; 1633; 1604; 1576 cm"<1>.
300 MHz <1>H NMR (CDCI3): 5 8,10 (d, 1H); 7,40-7,10 (m, 3H); 3,90 (s br, 2H); 3,85-3,60 (m, 4H); 3,20 (s br, 1H); 3,05-2,95 (m, 2H).
MS (El; TSQ 700; kilde 180 C; 70 V; 200 uA): 191 (M+); 173; 160.
MELLOMPRODUKT 17
2-(2-kloretyl)-3,4-dihydro-1(2H)-isokinolin
2,5 g (13,1 mmol) av 2-(2-hydroksyetyl>3,4-dihydro-1(2H)-isokinolinon (forbindelse fra mellomprodukt 16) ble løst i 150 ml klorofonm. 1,24 ml (17,0 mmol) SOCI2 løst i 30 ml kloroform ble dråpevis tilsatt, og reaksjonsblandingen ble holdt på 55°C i to timer og så fordampet i vakuum til tørrhet. Resten ble løst i etylacetat, gjort basisk med en mettet kaliumkarbonatløsning, ekstrahert og vasket to ganger med en mettet natriumkloridløsning. Det organiske laget ble tørket over
natriumsulfat og fordampet i vakuum til tørrhet, noe som ga 2,7 g av tittelforbindelsen som ble brukt uten ytterligere rensing.
CnH12CINO
M.W.=209,67 I.R. (KBr): 3700-3300; 1647; 1605; 1582 cm"<1>.
300 MHz <1>H NMR (CDCI3): 8 8,10 (d, 1H); 6,45-7,10 (m, 3H); 3,85-3,60 (m, 6H); 3,00 (t, 2H).
MS (El; TSQ 700; kilde 180 C; 70 V; 200 uA): 209 (M+); 174, 160.
MELLOMPRODUKT 18
3-(N-benzyl-N-metylamino)metyl-2-fenylkinolin-4-karboksylsyre
10,0 g (37,98 mmol) 3-metyl-2-fenylkinolin-4-karboksylsyre (CAS [47071-45-0]) ble løst i 500 ml dikloretan.
13,7 g (76,12 mmol) N-bromsukksinimid og 1,0 g (3,85 mmol) dibenzoylperoksyd ble tilsatt, og løsningen kokt under tilbakeløp i åtte timer.
Blandingen ble så fordampet i vakuum tii tørrhet, og resten ble løst i 250 mi THF, tilsatt 20 ml (155,50 mmol) N-benzylr-N-metylamin, hvoretter løsningen ble rørt i 24 timer ved romtemperatur.
Det utfelte materialet ble frafiltrert, og filtratet fordampet i vakuum til tørrhet. Resten ble løst i 300 ml 10% kaliumkarbonat og fordampet i vakuum til tørrhet. Den mørke oljen ble løst i 200 ml aceton, bunnfallet frafiltrert og filtratet fordampet i vakuum til tørrhet. Resten ble tilsatt 100 ml vann, hvoretter løsningen ble surgjort med 6 N HCI og fordampet i vakuum til tørrhet. Resten ble løst i 28% ammoniumhydroksyd og så fordampet i vakuum til tørrhet. Råproduktet ble kromatografert på 230-400 mesh silika gel, eluert med en blanding av etylacetat/metanol 85:15 inneholdende 1,5% (28%) ammoniumhydroksyd, noe som ga 8,0 g av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff.
C25H22N2O2
S.M. >250°C
M.W .= 382,46 I.R. (KBr): 3650-3200; 1700; 1660; 1627 cm"<1>.
300 MHz <1>H NMR (CDCI3): 5 8,45 (d, 1H); 7,70-7,05 (m, 12HI); 4,20 (s br, 2H); 3,70 (s br, 2H); 3,70 (s br, 2H); 3,40 (s br, 1H); 2,00 (s, 3H).
EKSEMPEL 8
(R,S)-N(a-acetylbenzyl)-3-hydroksy-2-fenylkinolin-4-karboksamid
Fremstilt som beskrevet mellomprodukt 6 fra 0,24 ml (2,8 mmol) oksalylklorid, 0,4 ml (5,6 mmol) DMSO, 0,69 g (1,7 mmol) (R,S)-N-[a-(1-hydroksyetyl)benzyl}-3-hydroksy-2-fenylkinolin-4-karboksamid (forbindelse fra mellomprodukt 7) og 1,7 ml (12,2 mmol) TEA.
Opparbeidelse av reaksjonsblandingen ble utført som beskrevet i mellomprodukt 6. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på 230-400 mesh silika gel og først eluert med en blanding av petroleter/etylacetat 80:20 inneholdende 0,5% ammoniumhydroksyd (28%) og så med en blanding av petroleter/etylacetat 70:30 inneholdende 0,5% ammoniumhydroksyd (28%), noe som ga et råprodukt som ble gnidd med isopropyleter, og dette ga 96 mg av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff.
C25H20N2O3
S.M.= 163-166°C M.W.=396,45 I.R. (KBr): 3400-3000; 1725; 1630; 1750; 1550 cm"<1>.
300 MHz <1>H NMR (DMSO-d6): 8 9,75 (s br, 1H); 9,55 (s, br, 1H); 7,95 (m, 3H); 7,82 (m, 1H); 6,60-6,32 (m, 10H); 5,82 (d, 1H), 2,19 (s, 3H).
MS (El; TSQ 700; kilde 180 C; 70 V; 200 uA): 396 (M+); 353; 248; 220; 106.
EKSEMPEL 9
(S)-N-(a-etylbenzyl)-3-(3-ftalimidopropoksy)-2-fenylkiriolin-4-karboksamid
4,0 g (10,5 mmol) (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-hydroksy-2-fenylkinolin-4-karboksamid (produktet fra mellomprodukt 2) ble løst i 450 ml THF.
13,8 g (54,1 mmol) N-(2-brompropyl)ftalimid oppløst i 35 ml THF, 4,21 g (30,5 mmol) K2C03 og 0,53 g kaliumiodid ble tilsatt, og suspensjonen ble kokt under tilbakeløp i 20 timer.
De uorganiske saltene ble frafiltrert, og reaksjonsblandingen fordampet i vakuum til tørrhet, løst i metylenklorid og vasket med vann, det organiske laget ble utskilt, tørket over natriumsulfat og fordampet i vakuum til tørrhet. 2,0 g av resten ble renset ved kolonnekromatografi på 230-400 mesh silika gel og først eluert med en blanding av heksan/etylacetat 8:2 inneholdende 0,5% ammoniumhydroksyd (28%), og deretter med en blanding av heksan/etylacetat 3:2 inneholdende 0,5% ammoniumhydroksyd (28%). Det fremstilte råproduktet ble gnidd med isopropyleter, filtrert og vasket, noe som ga 1,1 g av tittelforbindelsen.
C36H31N3O4
S.M.=125-128°C
M.W.=569,60
[a]D2<0>=-38,2 (c=9,5 MeOH)
Elementær analyse:
Beregnet C, 75,91; H, 5,49; N, 7,38; Funnet C, 75,53; H, 5,50; N, 2,76 I.R. (KBr): 3400-3120; 3100-3000; 1770; 1740-1700; 1635; 1580 cm"<1>.
300 MHz <1>H NMR (DMSO-d6): 5 9,23 (d, 1H); 8,05 (d, 1H), 7,89 (dd, 2H); 7,86 (m, 4H); 7,72 (ddd, 1H); 7,59 (m, 2H); 7,40 (m, 4H); 7,30 (m, 3H); 7,16 (dd, 1H); 5,03 (dt, 1H); 3,61 (t, 2H); 3,31 (dt, 2H); 1,90-1,58 (m, 4H); 0,96 (t, 3H).
MS (El; TSQ 700; kilde 180 C; 70 V; 200 uA): 569 (M+): 188; 160.
EKSEMPEL 10
(S)-N-(a-etylbenzyl)-3-{2-[3-(R,S)-hydroksy-3,4-dihydro-1(2H)-isokinolinon-2-yl]-etoksy}-2-fenylkinolin-4-karboksamid (diastereomer blanding)
2,5 g (4,4 mmol) (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-(2-homoftalimidoetoksy)-2-fenylkinolin-4-karboksamid (forbindelse fra eksempel 6) ble under nitrogen løst i 25 ml metanol, løsningen ble avkjølt til 0°C og tilsatt 0,25 g (6,6 mmol) NaBH4.
Temperaturen steg til romtemperatur og etter 30 minutter ble ytterligere 0,25 g (6,6 mmol) NaBH4 tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt i en time og 15 minutter. Ytterligere 0,5 g (13,2 mmol) NaBH4 ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble hensatt ved romtemperatur over natten. 2 ml 30% NaOH ble tilsatt, det organiske løsemidlet fordampet under redusert trykk, hvoretter den vandige løsningen ble ekstrahert med metylenklorid, vasket med en mettet natriumkloridløsning, tørket over natriumsulfat og fordampet i vakuum til tørrhet. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på 230-400 mesh silika gel ved først å bruke en blanding av petroleter/etylacetat 7:3 inneholdende 0,5% ammoniumhydroksyd (28%) som elueringsmiddel og å avslutte med en blanding av petroleter/etylacetat 3:7 inneholdende 0,5% ammoniumhydroksyd (28%).
Det fremstilte råproduktet ble gnidd med isopropyleter, filtrert, vasket og tørket, noe som ga 1,2 g av tittelforbindelsen.
C36H33N3O4
S.M. =100-110°C
M. W =571,68
Elementær analyse:
Beregnet C, 75,64; H, 5,82; N, 7,35;
Funnet C, 74,44; H, 5,95; N, 7,12. I.R. (KBr): 3600-3200; 3100-3000; 1732; 1635; 1610; 1580 cm"<1>.
300 MHz <1>H NMR (DMSO-d6): 5 9,29 og 9,25 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 7,92 (m, 2H); 7,86 (dd, 1H); 7,70 (ddd, 1H); 7,56-7,22 (m, 13H); 5,96 og 5,92 (d, 1H); 5,09-4,84 (m, 2H); 3,99-3,81 (m, 2H); 3,24-3,05 (m, 2H); 2,90-2,80 (m, 2H); 1,90-1,65 (m, 2H); 0,92 og 0,78 (t, 3H).
MS (El; TSQ 700; kilde 180C, 70 V; 200 uA): 553; 382; 219; 190; 172.
EKSEMPEL 11
(S)-N-(a-etylbenzyl)-3-(3-aminopropoksy)-2-feriylkinolin-4-karboksamidhydroklorid
4,1 g (7,4 mmol) (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-(3-ftalimidopropoksy)-2-fenylkinolin-4-karboksamid (forbindelse fra eksempel 9) ble løst i 200 ml 96% etanol og så oppvarmet til koking og tilsatt 0,71 ml (13,65 mmol) hydrazinhydrat. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 24 timer, tilsatt 0,71 ml (13,65 mmol) hydrazinhydrat og kokt under tilbakeløp i fire timer. Etter avkjøling ble blandingen fordampet i vakuum til tørrhet, 50 ml vann ble tilsatt og løsningen surgjort til pH = 1 med 37% HCI. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i en time, uoppløselige stoffer ble frafiltrert og 30% NaOH til pH = 10. Løsningen ble så ekstrahert med etylacetat,
vasket med en mettet natriumkloridløsning, tørket over natriumsulfat og fordampet i vakuum til tørrhet. Råproduktet ble renset ved gradientkolonnekromatografi på 230-400 mesh silika gel ved først som elueringsmiddel å bruke en blanding etylacetat/metanol 95:5 inneholdende 0,5% ammoniumhydroksyd (28%), og så som avsluttende elueringsmiddel bruke en blanding av etylacetat/metanol 85:15 inneholdende 0,5% ammoniumhydroksyd (28%).
Råproduktet ble gnidd med en varm blanding av isopropyleter/etylacetat, filtrert, vasket og tørket, noe som ga 1,4 g av tittelforbindelsen som en fri base, og 0,9 g av denne ble løst i etylacetat, surgjort med saltsyre i etyleter, fordampet i vakuum til tørrhet og gnidd med en blanding av etylacetat og aceton, noe som ga 0. 8 g av tittelforbindelsen.
C28H29N3O2 • HCI
S.M.= 160-165°C dek.
M.W.=476,02
[d]D<20> = -28,6 (c=0,5, MeOH)
1. R. (KBr): 1654; 1550 cm-<1>.
300 MHz <1>H NMR (DMSO-d6): 8 9,32 (d, 1H); 8,08 (d, 1H); 7,92 (m, 2H); 7,80-7,70 (m, 4H); 7,60-7,50 (m, 5H); 7,47-7,39 (m, 4H); 7,31 (dd, 1H); 5,08 (dt, 1H); 3,57 (t, 2H); 2,50 (m, 2H); 1,91-1,60 (m, 4H); 0,99 (t, 3H).
MS (El; TSQ 700; kilde 180 C; 70 V: 200 uA): 439 (M+); 394; 382; 304; 277; 261; 248; 219; 119.
EKSEMPEL 12
(S)-N-(a-etylbenzyl)-3-[2-(1-(2H)-isokinolinon-2-yl)-etoksy]-2-fenylkinolin-4-karboksamid
0,8 g (1,4 mmol) (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-{2-[3-(R,S)-hydroksy-3,4-dihydro-1 (2H)-isokinolinon-2-yl]-etoksy}-2-fenylkinolin^4-karboksamid (forbindelse fra eksempel 10) ble løst i 20 ml tørr metylenklorid. Løsningen ble avkjølt til -10°C og tilsatt en løsning av 0,21 ml (1,5 mmol) TEA og dråpevis en løsning av 0,12 ml (1,5 mmol) metansulfonylklorid i 2,5 ml metylenklorid. Man lot temperaturen stige til 25°C, hvoretter reaksjonsblandingen ble rørt over natten. 5 ml av en mettet natriumhydrogenkarbonatløsning ble tilsatt, det organiske laget ble ekstrahert,
vasket med en mettet natriumkloridløsning, tørket over natriumsulfat og fordampet i vakuum til tørrhet. Råproduktet ble renset ved kolonnekromiatografi på 230-400 mesh silika gel og eluert med en blanding av heksan/etylacetat 7:3 inneholdende 0. 5% ammoniumhydroksyd (28%). Det fremstilte råproduktet ble gnidd med varm isopropyleter, filtrert, vasket og tørket, noe som ga 0,4 g av tittelforbindelsen.
C36H31N3O3
S.M. = 60°C dek.
M.W.=553,67
[a]D<20> = +9,7 (c=0,5, MeOH)
Elementær analyse:
Beregnet C, 78,09; H, 5,64; N, 7,59;
Funnet C, 76,86; H, 6,05; N, 7,00. 1. R. (KBr): 3350-3120; 3100-3000; 2968; 2874; 1653; 1594 cm<*1>.
300 MHz 1H NMR (DMSO-d6): 8 9,29 (d, 1H); 8,14 (d, 1H); 8,03 (d, 1H); 7,79-7,68 (m, 5H); 7,60 (m, 2H); 7,52 (dd, 1H); 7,48-7,39 (m, 4H); 7,29 (dd, 1H); 7,11 (dd, 1H); 7,00 (m, 3H); 6,57 (d, 1H); 5,03 (dt,1H); 3,95-3,74 (m, 4H); 1,89-1,71 (m, 2H); 0,90 (t,3H).
MS (El; TSQ 700; kilde 180 C; 70 V; 200 uA): 553 (M+); 249, 172.
EKSEMPEL 13
(S)-N-(a-etylbenzyl)-3-[(S)-a-€tylbenzyl]aminometyl-2-fenylkinolin-4-karboksamidhydroklorid
5,0 g (15,50 mmol) t-butyl 3-metyl-2-fenylkinolin-4-karboksylat (fremstilt ved å reagere 3-metyl-2-fenylkinolin-4-karbonylklorid med tertiær butanol), 3,0 g (17,00 mmol) N-bromsukksinimid og en katalytisk mengde dibenzoylperoksyd ble løst i 100 ml karbon tet ra klorid, og suspensjonen ble kokt under tilbakeløp i tre timer.
1,5 g (8,43 mmol) N-bromsukksinimid ble tilsatt, og suspensjonen ble igjen kokt under tilbakeløp i to timer og så fordampet til tørrhet i vakuum, og dette ga 11,1 g av et råprodukt. 1,0 g av dette ble løst i 30 ml absolutt etanol og tilsatt 1,0 g (7,40 mmol) (S)-(-)-a-etylbenzylamin, og løsningen ble rørt ved romtemperatur i en time.
Reaksjonsblandingen ble så fordampet i vakuum til tørrhet. Råproduktet ble renset ved gradientkolonnekromatografi på 70-230 mesh silika gel og eluert med metylenklorid/metanol (fra 0-2%), noe som ga 0,6 g av tittelforbindelsen som en fri base. Denne ble løst i etyleter og løsningen surgjort med saltsyre i etyleter, noe som ga det tilsvarende hydrokloridet som ble omkrystallisert fra etylacetat, og dette ga 0,25 g av tittelforbindelsen som et hvitt pulver.
C35H35N3O.HCI
S.M. = 190-195°C
M.W.=550,15
[ a] D20 = -59,8 (c=0,5, MeOH)
Elementær analyse:
Beregnet C, 76,41; H, 6,60; N, 7,64; Cl, 6,45
Funnet C, 76,03; H, 6,66; N, 7,52; Cl, 6,53 I.R. (KBr): 3441; 3173; 3056; 2968^2582; 1665; 1649; 1593 cm"<1>.
300 MHz <1>H NMR (DMSO-d6 373K på den frie basen): 6 88,8 (d br, 1H); 8,02 (d, 1H); 7,80-7,65 (m, 4H); 7,55-7,28 (m, 9H); 7,20-7,10 (m, 3H); 7,00 (d, 2H); 5,12 (dt, 1H); 4,60 (d, 2H); 3,20 (m, 1H); 2,00-1,80 (m, 3H); 1,65-1,30 (m, 2H); 1,00 (t, 3H); 0,68 (t, 3H).
MS (Cl; isobutangassreagens; P 4000 mTorr; kilde 150 C): 514(MH+); 394; 379; 349; 136.
EKSEMPEL 14
(S)-N-(a-etylbenzyl)-3-[2-(1,4-dihydro-3(2H)-isokinolinoon-2-yl)etoksy]-2-fenylkinolin-4-karboksamid
1,2 g (2,1 mmol) (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-[2-(2'-hydroksymetylfenylacetyl)aminoetoksy]-2-fenylkinolin-4-karboksamid (forbindelse fra mellomprodukt 8) ble løst i 30 ml klorform, tilsatt saltsyre til etyleter til pH = 4, hvoretter det dråpevis ble tilsatt en løsning av 0,2 ml (2,7 mmol) SOCI2 i 6 ml kloroform. Reaksjonsblandingen ble holdt på 50°C i fem timer, hvoretter ytterligere 0,1 ml (1,4 mmol) SOCI2 ble tilsatt, og blandingen kokt under tilbakeløp i en time. Den ble så fordampet i vakuum til tørrhet, oppløst i etylacetat, vasket med en mettet løsning av kaliumkarbonat, med en mettet løsning av natriumklorid, tørket
over natriumsulfat og fordampet i vakuum, noe som ga 1,3 g (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-[2-(2'-klorfmetylfenylacetat)amioetoksy]-2-fenylkinolin-4-karboksamid som et hvitt fasfstoff. Dette produktet ble løst i 25 ml tørr THF og dråpevis tilsatt en suspensjon av 100 mg (4,2 mmol) NaH i 10 ml tørr THF og 1 ml 1,3-dimetyl-2-imidazolidinon. Reaksjonsblandingen ble så rørt ved romtemperatur i fire timer, reaksjonen stoppet med vann, hvoretter løsningen ble fordampet i vakuum til tørrhet, ble så oppløst i etylacetat og vasket med en mettet løsning av natriumklorid. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat og så fordampet i vakuum til tørrhet. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på 230-400 mesh silika gel og eluert med en 1:1 blanding av heksan og etylacetat, og dette ga 113 mg av tittelforbindelsen.
C36H33N3O3
S.M. =153-156°C
M.W.= 555,68
[a]D<20> = -20,8 (c=0,5, MeOH)
I.R. (KBr): 3300-3100; 3100-3000; 1660; 1640; 1550 cm"<1>.
300 MHz <1>H NMR (DMSO-d6): 5 9,30 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 7,982 (d, 2H); 7,72 (ddd, 1H); 7,60 (m, 2H); 7,46-7,36 (m, 5H); 7,31-7,22 (m, 6H); 7,16 (m, 1H); 5,05 (dt, 1H); 4,26 (Abq, 2H); 7,80-7,70 (m, 2H); 3,44 (s, 2H); 3,34 (m, 2H); 1,89-1,72 (m, 2H); 0,94 (t, 3H).
MS (El; TSQ 700; kilde 180 C; 70 V; 200 uA): 382; 264; 247; 219; 172; 119; 91.
EKSEMPEL 15
(S)-N-(a-etylbenzyl)-3-(2-sukksinimidoetoksy)-2-fenylkinolin-4-karboksamid
0,8 g av (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-[2-(3-karboksypropanoyl)aminoetoksy]-2-fenylkinolin-4-karboksamid (forbindelse fra mellomprodukt 9) og 4 ml tetrahydronaftalen ble holdt på 140°C i 2,5 timer og deretter på 200°C i to timer. Etter avkjøling ble 80 ml etylacetat tilsatt, og løsningen vasket med en mettet
natriumkloridløsning, en mettet natriumhydrogenkarbonatløsning, 20% sitronsyre, mettet løsning av natriumklorid, tørket over natriumsulfat og fordampet i vakuum til tørrhet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på 230-400 mesh silika gel og
eluert med en 1:1 blanding av heksan og etylacetat, noe som ga 148 mg av tittelforbindelsen.
C31H29N3O4
S.M. =80°C dek.
M.W. =597,59
[a]D<20> = -25,4 (c=0,5, MeOH).
I.R. (KBr): 3280; 3100-3000; 1710-1690; 1670-1635; 1530 cm"<1>.
300 MHz <1>H NMR (DMSO-d6): 6 9,29 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 7,84 (dd, 2H); 7,73 (ddd, 1H); 7,58 (m, 2H); 7,56-7,50 (m, 3H); 7,47 (d, 2H); 7,40 (dd,2H); 7,28 (dd, 2H); 5,08 (dt, 1H); 3,77-3,70 (m, 2H); 3,46-3,32 (m, 2H); 2,54 (s, 4H); 1,90-1,78 (m, 2H); 1,00 (t, 3H).
MS (El; TSQ 700; kilde 180 C; 70 V; 200 uA): 507 (M+); 478; 374; 221; 126.
EKSEMPEL 16
(S)-N-(a-etylbenzyl)-3-(2-maleimidetoksy)-2-fenylklnolin-4-karboksamid
0,3 g (5,73 mmol) (S,Z)-N-(a-etylbenzyl)-3-[2-(3-karboksypropenoyl)aminoetoksy]-2-fenylkinolin-4-karboksamid (forbindelse fra mellomprodukt 10) ble løst i 3 ml aceton. 1,6 ml (11,5 mmol) TEA ble tilsatt, og reaksjonsblandingen kokt under tilbakeløp. 0,82 ml (8,6 mmol) eddiksyreanhydrid ble dråpevis tilsatt den kokende løsningen som så ble kokt under tilbakeløp i 22 timer. Etter avkjøling ble den helt over på is, rørt i 30 minutter og så ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med en mettet løsning av natriumklorid, 10% saltsyre, en mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat og så igjen en mettet løsning av natriumklorid før den ble tørket over natriumsulfat og fordampet i vakuum til tørrhet. Resten ble renset ved en
gradientkolonnekromatografi på 230-400 mesh silika gel ved å bruke først en blanding av heksan/etylacetat 80:20 som elueringsmiddel og til slutt etylacetat som elueringsmidlet, hvoretter man ved gniing med isopropyleter fikk fremstilt 100 mg av tittelforbindelsen.
C31H27N3O4
S.M. =74-78°C
M.W. =505,57
[a"D<20> = -21,7(c=0,5, MeOH)
Elementær analyse:
Beregnet e, 73,65; H, 5,38; N, 8,31; Funnet C, 72,50; H, 5,59; N, 7,81 I.R. (KBr): 3400-3100; 3100-3000; 1710; 1660-1625 cm-<1>.
300 MHz <1>H NMR (DMSO-d6): 5 9,27 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 7,31 (dd, 2H); 7,73 (ddd, 1H); 7,58 (m, 2H); 7,48-7,38 (m, 7H); 7,29 (dd, 1H); 6,95 (s, 2H); 5,05 (dt, 1H); 3,80-3,70 (m, 2H); 3,51-3,35 (m, 2H); 1,88-1,78 (m, 2H); 0,99 (t, 3H)
MS (El; TSQ 700; kilde 180 C; 70 V; 200 uA): 505 (M+); 476; 372; 220; 124.
EKSEMPEL 17
(S)-N-(a-etylbenzyl)-3-[2-(2,2-dimetyl-4-okso-3-imidazolidinyl)etoksy]-2-fenylkinolin-4-karboksamid
0,5 g (1,0 mmol) (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-(2-aminoacetylaminoetoksy)-2-fenylkinolin-4-karboksamid (forbindelse fra mellomprodukt 11) ble løst i 100 ml n-butanol, 3,5 ml aceton ble tilsatt, og reaksjonsblandingen kokt under tilbakeløp i 30 timer. Løsemidlet ble fordampet i vakuum til tørrhet, og råproduktet ble renset ved gradientkolonnekromatografi på 230-400 mesh silika gel ved å bruke en blanding av etylacetat/metanol 9:1 som det første elueringsmidlet, og en blanding av etylacetat/metanol 6:4 som det endelige elueringsmidlet, noe som etter gniing med isopropyleter ga 0,36 g av tittelforbindelsen.
C32H34N4O3
S.M.=160-162°C
M.W.= 522,65
[a]D<20> = -50,0 (c=0,5, MeOH)
Elementær analyse:
Beregnet C, 73,54; H, 6,56; N, 10,72;
Funnet C, 72,87; H, 6,60; N, 10,63
I.R. (KBr): 3285; 3100-3000; 1679; 1650-1625; 1587 cm"<1>
300 MHz <1>H NMR (DMSO-d6): 5 9,28 (d, 1H); 8,06 (d, 1H); 7,93 (dd, 2H); 7,74 (ddd, 1H); 7,61-7,49 (m, 5H); 7,47 (d, 2H); 7,39 (dd, 2H); 7,29 (dd, 1H); 5,10 (dt,
1H); 3,64 (t, 2H); 3,10 (s br, 2H); 3,10-2,90 (m, 2H); 2,79 (s br, 1H); 1,90-1,75 (m, 2H); 1,00 (t, 3H); 1,00 (s, 3H); 0,95 (s, 3H).
MS (El; TSQ 700; kilde 180 C, 70 V; 200 ua): 522 (M+); 383; 360; 248; 141
EKSEMPEL 18
(S)-N-(a-etylbenzyl)-3-{3-[4-(2-metoksyfenyl)piperazin-1-yl]propoksy}-2-fenylkinolin-4-karboksamiddihydroklorid
1,0 g (2,6 mmol) (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-hydroksy-2-fenylkinolin-4-karboksamid (forbindelse fra mellomprodukt 2), 1,0 g (3,7 mmol) 1-(2-metoksyfenyl)-4-(3-klorpropyl)piperazin og 1,6 g (11,7 mmol) kaliumkarbonat ble suspendert i 20 ml THF, hvoretter reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 17 timer. Ytterligere 1,1 g (4,1 mmol) 1-(2-metoksyfenyl)-4-(3-klorpropyl)piperazin og en katalytisk mengde Kl ble tilsatt, og blandingen kokt under tilbakeløp i fire timer. De uorganiske saltene ble frafiltrert, filtratet fordampet i vakuum til tørrhet og resten ble så renset ved kolonnekromatografi på 230-400 mesh silika gel og eluert med en blanding av metylenklorid/metanol 98:2 inneholdende 0,5% ammoniumhydroksyd (28%), og dette ga 0,6 g av den frie base som ble løst i metanol og surgjort til pH 1 med saltsyre i etyleter. Løsemidlet ble fjernet i vakuum, og produktet ble gnidd med varm etylacetat, og dette ga 0,6 g av tittelforbindelsen.
C39H42N403»2HCI
S.M.= 151-155°C
M.W. =687,71
[a]D<20> = -7,7 (c=0,5, MeOH)
I.R. (KBr): 3600-3300; 3300-3100; 3100-3000; 2800-2000; 1659 cm1
300 MHz <1>H NMR (DMSO-d6): 5 10,85 (s br, 1H); 9,36 (d, 1H); 8,09 (d, 1H); 7,95 (d, 2H); 7,76 (ddd, 1H); 7,66-7,53 (m, 5H); 7,48-7,41 (m, 4H); 7,31 (dd, 1H); 7,08-6,90 (m, 4H); 5,11 (dt, 1H); 3,82 (s, 3H); 3,69 (m, 2H); 3,45 (d br, 2H); 3,28 (dd br, 2H); 3,08-2,89 (m, 4H); 2,86-2,70 (m, 2H); 1,91 -.76 8m, 4H); 1,02 (t, 3H).
MS (El; TSQ 700; kilde 180 C, 70 V; 200 uA); 614 (m+); 599; 452; 382; 317; 268; 247; 205; 190; 136.
EKSEMPEL 19
(S)-N-(a-etylbenzyl)-3-{2-[2-(R,S)-fenyl-4-okso-3-imidazolidinyl]etoksy}-2-fenylkinolin-4-karboksamid (diastereomer blanding)
0,8 g (1,7 mmol) (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-(2-aminoacetylaminoetoksy)-2-fenylkinolin-4-karboksamid (forbindelse fra mellomprodukt 11) ble løst i 8 ml metanol, 0,25 ml (2,5 mmol) benzaldehyd ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble kokt med tilbakeløp i 10 timer. Løsemidlet ble fordampet i vakuum til tørrhet, og resten ble renset ved gradientkolonnekromatografi på 230-400 mesh silika gel ved å bruke en 1:1 blanding av heksan og etylacetat som det første elueringsmidlet og til slutt en blanding av etylacetat/metanol 9:1 som elueringsmiddel, noe som ga 0. 52 g av tittelforbindelsen.
C36H34N4O3
S.M.= 80-85°C dek.
M.W. =570,69
[a]D20 = -45,6 (c=0,5, MeOH)
1. R. (KBr): 3400-3120; 3100-3000; 1710-1685; 1680-1650; 1650-1630 crrf<1>
300 MHz <1>H NMR (DMSO-d6): 5 9,20 og 9,10 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 7,80-7,70 (m, 3H); 7,60-7,20 (m, 15H); 5,88 og 5,80 (s, 1H); 4,95 (dt, 1H); 4,00 (dd, 1H); 3,85 (dd, 1H); 3,75-3,63 (m, 1H); 3,61-3,40 (m, 3H); 1,80-1,68 (rn, 2H); 0,91 og 0,81 (t, 3H).
MS (El; TSQ 700; kilde 180 C, 70 V; 200 uA): 570 (M+); 467; 435; 408; 383; 334; 305; 264; 247; 219; 189; 118; 91.
EKSEMPEL 20
(SJ-N-ta-etylbenzyl^^-P^-dimetyl-S^SJ-femyM-okso-S-imidazolidinyl]etoksy}-2-fenylkinolin-4-karboksamid
0,5 g (0,9 mmol) (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-[2-(S)-a-aminofenylacetylaminoetoksy]-2-fenylkinolin-4-karboksamid (forbindelse fra mellomprodukt 12) ble løst i 10 ml n-butanol; 3,5 ml aceton ble tilsatt, og reaksjonsblandingen kokt under tilbakeløp i 17 timer. Løsemidlet ble fordampet i
vakuum til tørrhet, og resten ble gnidd med isopropyleter, og dette ga 450 mg av tittelforbindelsen.
C38H38N4O3
S.M .= 167-168°C
M.W. =598,74
[cc]D<20> = -42,2 (c=0,5, MeOH)
I.R. (KBr): 3280; 3100-3000; 1690-1670; 1660-1640; 1581 cm-<1>
300 MHz <1>H NMR (DMSO-d6): 5 9,29 (d, 1H); 8,06 (d, 1H); 7,94 (dd, 2H); 7,73 (ddd, 1H); 7,62-7,20 (m, 15H); 5,09 (dt, 1H); 4,49 (d, 1H); 3,70 (t, 2H); 3,29 (d, 1H), 3,06 (t, 2H); 1,90-1,74 (m, 2H); 1,12 (s, 3H); 1,02 (s, 3H); 0,96 (t, 3H)
MS (El; TSQ 700; kilde 180 C, 70 V; 200 uA): 598 (M+); 583; 463; 452; 436; 146.
EKSEMPEL 21
(S)-N-(a-etylbenzyl)-3-{2-[2,2-dimetyl-5-(R)-fenyl-4-okso-3-imidazolidinyl]etoksy}-2-fenylkinolin-4-karboksamid
0,5 g (0,9 mmol) (S)-N-(cc-etylbenzyl)-3-[2-(R)-a-aminofenylacetylaminoetoksy]-2-fenylkinolin-4-karboksamid (forbindelse fra mellomprodukt 13) ble løst i 10 ml n-butanol og deretter tilsatt 3,5 ml aceton, hvorpå reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 17 timer. Løsemidlet ble fordampet i vakuum til tørrhet, og resten ble renset ved
gradientkolonnekromatografi på 230-400 mesh silika gel ved å bruke en 1:1 blanding av heksan og etylacetat som det første elueringsmidlet og ren etylacetat som det endelige elueringsmidlet, og dette ga 0,41 g av tittelforbindelsen.
C38H38N4O3
S.M.= 147-150°C.
M.W. =598,74
[a]D<20> = -42,4 (c=0,5, MeOH)
I.R. (KBr): 3272; 3100-3000; 1700-1670; 1660-1630; 1586 cm-<1 >300 MHz <1>H NMR (DMSO-d6): 8 9,30 (d, 1H); 8,08 (d, 1H); 7,95 (dd, 2H); 7,74 (ddd, 1H); 7,62-7,22 (m, 15H); 5,09 (dt, 1H); 4,46 (d, 1H); 3,78-3,65 (m, 2H); 3,23 (d, 1H); 3,19-3,08 (m, 1H); 3,05-2,93 (m, 1H); 1,90-1,75 (m, 2H); 1,10 (s, 3H); 1,03 (s, 3H); 0,99 (t, 3H).
MS (El; TSQ 700; kilde 180 C, 70 V; 200 uA): 598 (M+); 583; 463; 452; 436; 146
EKSEMPEL 22
(S)-N-(a-etylbenzyl)-3-[2-(3,4-dihydro-1(2H)-isokinolinon-2-yl)etoksy]-2-fenylkinolin-4-karboksamid
1,0 g (2,61 mmol) av (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-hydroksy-2-fenylkinolin-4-karboksamid (forbindelse fra mellomprodukt 2) ble under nitrogen løst i 12 ml tørr THF. 1,1 g kaliumkarbonat og 130 mg Kl ble tilsatt og deretter dråpevis 1,1 g (5,2 mmol) 2-(2-kloretyl)-3,4-dihydro-1(2H)-isokinolinon (forbindelse fra mellomprodukt 17) løst i 9 ml THF. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i fire timer,
filtrert og fordampet i vakuum til tørrhet. Resten ble løst i meitylenklorid og vasket med en mettet løsning av natriumklorid, det organiske laget ble så tørket over natriumsulfat og fordampet i vakuum til tørrhet. Råproduktet ble renset ved gradientkolonnekromatografi på 230-400 mesh silika gel ved å først bruke en blanding av heksan og etylacetat 1:1 som elueringsmiddel, og til slutt ren etylacetat som det avsluttende elueringsmidlet, noe som ga 1,2 g av tittelforbindelsen.
C36H33N3O3
S.M.= 71°C dek.
M.W. =555,67
[a]D<20> = -242 (c=0,5, MeOH)
I.R. (KBr): 3360-3120; 3100-3000; 1660; 1650-1610; 1600; 1580 cm'<1>
300 MHz 'H NMR (DMSO-d6): 5 9,29 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 7,90 (d, 2H); 7,84 (d, 1H); 7,71 (ddd, 1H); 7,57 (d, 2H); 7,49 (dd, 2H); 7,44-7,24 (m, 10H); 4,99 (dt, 1H); 3,90-3,78 (m, 2H); 3,60-3,49 (m, 1H); 3,40-3,25 (m, 3H); 2,81 (t, 2H); 1,88-1,67 (m, 2H); 0,87 (t, 3H).
MS (El; TSQ 700; kilde 180 C, 70 V; 200 uA): 555 (M+); 393; 174
EKSEMPEL 23
(S)-N-(a-etylbenzyl)-3-N'-benzyl-N,-metylamino)metyl-2-fenylkinolin-4-karboksamid
8,0 g (20,90 mmol) 3-(N-benzyl-N-metylamino)metyl-2-fenylkinolin-4-karboksylsyre (forbindelse fra mellomprodukt 18), 5,7 g (41,8 mmol) (S)-(-)-a-etylbenzylamin og 5,7 g (41,80 mmol) HOBT ble løst i 60 ml metylenklorid. 11,9 g (57,90 mmol) DCC løst i 20 ml metylenklorid ble tilsatt, og løsningen ble rørt ved romtemperatur over natten.
50 ml 20% sitronsyre ble tilsatt og løsningen rørt ved romtemperatur i to timer. Det utfelte dicykloheksylurea ble frafiltrert, og suspensjonen ble gjort basisk med fast K2CO3, fortynnet med 50 ml vann og 50 ml metylenklorid. Den organiske fasen ble utskilt mens den vandige ble ekstrahert med metylenklorid, hvoretter den samlede organiske fase ble tørket over natriumsulfat og fordampet i vakuum til tørrhet. . Råproduktet ble så kromatografert på 230-400 mesh silika gel og eluert med en 8:2 blanding av heksan og etylacetat, noe som ga 4,5 g av et råprodukt som ble behandlet med etyleter, hvoretter den utfelte tittelforbindelsen ble frafiltrert, gnidd med pentan og igjen filtrert, noe som ga 1,6 av den rene tittelforbindelsen som et hvitt pulver.
C34H33N3O
S.M.= 76-78°C dek.
M.W. =499,65
[a]D<20> = -43,1 (c=0,5, MeOH)
I.R. (KBr): 3290; 3061; 3029; 2970-2789; 1633; 1537 cm-<1>
300 MHz <1>H NMR (DMSO-d6): 6 8,90 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 7,80-7,05 (m, 16H); 6,85 (d, 2H); 5,15 (m, 1H); 3,75 (s, 2H); 3,15 (s, 2H); 1,90 (m, 2H); 1,65 (s, 3H); 0,95 (t, 3H).
MS (El; TSQ 700; kilde 180 C, 70 V; 200 uA): 408; 380; 273
EKSEMPEL 24
(-)-N-(a-acetylbenzyl)-3-metyl-2-fenylkinolin-4-karboksamid
3,8 g (10,0 mmol) (-)-a-aminoacetofenon D-10-kampfosulfonat (Benjamin, B.M., Collins, C.J. 1961, J. Am. Chem. Soc, 83, 3662) ble løst i 1000 ml 96% etanol. 270 mg propyleter ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble hydrogenert i et Parr-apparat ved et hydrogentrykk på ca 0,80 kg pr. cm2 i 10 minutter. Katalysatoren ble frafiltrert, og løsemidlet fordampet i vakuum, noe som ga 4,0 g av det tilsvarende 1-amino-1-fenyl-2-propanol D-10-kamfosulfonat. 1,5 g (3,9 mmol) av denne forbindelsen ble løst i en 1:1 blanding av
metylenklorid/acetofenon; 1,36 ml (9,7 mmol) TEA ble tilsatt, og reaksjonsblandingen avkjølt til -15°C. 1,32 g (4,7 mmol) 3-metyl-2-fenylkinolin-4-karbonylklorid (fremstilt fra den tilsvarende karboksylsyren (CAS [43071-45-0])
ved en reaksjon med oksalylklorid i metylenklorid ved romtemperatur), løst i 50 ml av en 1:4 blanding av metylenklorid og dimetylformamid, ble dråpevis tilsatt mens man holdt temperaturen under -10°C. Reaksjonsblandingen ble rørt i to timer ved 0°C og så ved romtemperatur over natten. De uorganiske saltene ble frafiltrert, og filtratet fordampet i vakuum til tørrhet, oppløst i metylenklorid og vasket med en
mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat, 20% sitronsyre, en mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat og deretter med en mettet løsning av natriumklorid. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat og fordampet i vakuum til tørrhet.
Råproduktet ble renset ved gradientkolonnekromatografi på 230-400 mesh silika gel ved å bruke en 99:1 blanding av metylenklorid og metanol inneholdende 0,5% NH4OH (28%) som utgangselueringsmiddel og en 98:2 blanding av metylenklorid og metanol inneholdende 0,5% ammoniumhydroksyd (28%) som det endelige elueringsmiddel, noe som ga 0,86 g N-[a-(1-hydroksyetyl)benzyl]-3-metyl-2-fenylkinolin-4-karboksamid.
0,24 ml (2,8 mmol) oksalylklorid ble under nitrogen løst i 6 ml tørr metylenklorid. Løsningen ble avkjølt til -55°C og så tilsatt dråpevis 0,40 ml (5,6 mmol) dimetylsulfoksyd løst i 1 ml tørr metylenklorid mens temperaturen ble holdt under -50°C. Reaksjonsblandingen ble rørt ved -55°C i ni minutter og så tilsatt 0,69 g (1,7 mmol) N-[a-(1-hydroksyetyl)benzyl]-3-metyl-2-fenylkinolin-4-karboksamid løst i 20 ml tørr metylenklorid mens temperaturen ble holdt på -50 og -55°C. Etter 30 minutter ved -55°C ble det tilsatt 1,7 ml (12,2 mmol) TEA uten at temperaturen steg over -40°C, hvoretter man lot reaksjonsblandingen henstå for oppvarming til romtemperatur og så rørt i ytterligere 15 minutter.
Reaksjonen ble stoppet med 5 ml vann og løsningen ble ekstrahert med metylenklorid, hvoretter det organiske laget ble vasket med vann, 20% saltsyre, en mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat og saltløsning, hvorpå det organiske laget ble utskilt, tørket over natriumsulfat og fordampet i vakuum til tørrhet. Den gjenværende oljen ble renset ved gradientkolonnekromatografi på 230-400 mesh silika gel ved å bruke først en 8:2 blanding av petroleter og etylacetat inneholdende 0,3% ammoniumhydroksyd (28%) som startelueringsmiddel og en blanding av petroleter/etylacetat 6:1 inneholdende 0,5% ammoniumhydroksyd (28%) som sluttelueringsmiddel, og dette ga 0,44 g av tittelforbindelsen som et amorft fast stoff.
C26H22N2O2
S.M. = 55-88°C
M.W. 394,48
[a]D<30> =-96,0 (c=0,5 MeOH)
e.e= 74% (kiral HPLC)
I.R. (KBr): 3420-3120; 3100-3000; 1730; 1670-1630; 1580 cm-<1>
300 MHz <1>H NMR (DMSO-d6): 6 9,51 (d, 1H); 8,00 (d, 1H); 7,81 (m br, 1H); 7,71 (ddd, 1H); 7,58-7,32 (m, 11H); 5,95 (d, 1H); 2,28 (s br, 3H); 2,18 (s, 3H).
MS (El; TSQ 700; kilde 180 C; 70 V; 200 uA): 394 (M+); 351; 246; 217.
EKSEMPEL 25
(+)-N-(a-acetylbenzyl)-3-metyl-2-fenylkinolin-4-karboksamid
1,69 g (+)-a-aminoacetofenonhydroklorid fremstilt som beskrevet i eksempel 24 (Benjamin, B.M. Collins, C.J. 1961, J. Am. Chem. Soc. 83, 3662) ble omdannet til 1,7 g av det tilsvarende 1-amino-1-fenyl-2-propanolhydrokloridet. 1,6 g (8,5 mmol) av denne forbindelsen ble acylert med 2,9 g (10,2 mmol) 3-metyl-2-fenylkinolin-4-karbonylklorid i nærvær av 3 ml (21,2 mmol) TEA, noe som ga 1,9 g N-[a-(1-hydroksyetyl)benzyl]-3-metyl-2-fenylkinolin-4-karboksamid. 1,9 g (4,8 mmol) av denne forbindelsen ble oksydert ved de Swern-betingelser som er
beskrevet i eksempel 24 (0,7 ml oksalylklorid, 1,16 ml DMSO, 3,5 ml TEA), noe om ga 1,4 g av tittelforbindelsen som et amorft fast stoff.
C26H22N2O2
S.M. = 72-95°C
M.W. = 394,48
[a]D<30> = +83,7 (c=0,5 MeOH)
e.e= 60% (kiral HPLC)
I.R. (KBr): 3420-3120; 3100-3000; 1730; 1670-1630; 1580 cm'<1>
300 MHz <1>H NMR (DMSO-d6): 8 9,51 (d, 1H); 8,00 (d, 1H); 7,81 (m br, 1H); 7,71 (ddd, 1H); 7,58-7,32 (m, 11H); 5,95 (d, 1H); 2,28 (s br, 3H); 2,18 (s, 3H).
MS (El; TSQ 700; kilde 180 C; 70 V; 200 uA): 394 (M+); 351; 246; 217.
EKSEMPEL 26
(R, S)-N-[a-(metoksykarbonyl)-a-(metyl)benzyl]-2-fenylkinolin-4-karboksamid
Fremstilt som beskrevet i mellomprodukt 2 fra 1,0 g (4,0 mmol) 2-fenylkinolin-4-karboksylsyre, 0,9 g (4,2 mmol) metyl a-metylfenylglicinathydroklorid [fremstilt fra den tilsvarende syren (Steinger, R.R. Organic Synthesis. Coll. Vol 3, 88) ved en reaksjon med metanol og sulfonylklorid], 1,0 g (7,7 mmol) HOBT, 0,55 ml (5,0 mmol) N-metylmorfolin og 0,92 g (4,4 mmol) DCC i 50 ml av en 2:1 blanding av tetrahydrofuran og acetofenon.
Opparbeidingen av reaksjonsblandingen ble utført som beskrevet i mellomprodukt 2. Resten ble renset ved en gradientkolonnekromatografi på 230-400 mesh silika gel ved å bruke en blanding av petroleter/etylacetat 9:1 inneholdende 0,3% ammoniumhydroksyd (28%) som utgangselueringsmiddel, og en 8:2 blanding av petroleter og etylacetat inneholdende 0,5% ammoniumhydroksyd (28%) som det endelige elueringsmidlet, noe som etter gniing med isopropyleter ga 38 mg av tittelforbindelsen.
C26H22N203
S.M. = 154-157°C M.W. =410,48 I.R. (KBr): 3400-3100; 3100-3000; 1740; 1660; 1600 cm'<1>
300 MHz <1>H NMR (DMSO-d6): 5 9,48 (s, 1H); 8,31 (d, 2H); 8,20 (d, 1H); 8,14 (d, 1H); 7,84 (dd, 1H); 7,69 (dd, 1H); 7,63-7,51 (m, 5H); 7,41 (dd, 2H); 7,35 (dd, 1H); 3,77 (s, 3H); 2,0 (s, 3H)
MS (El; TSQ 700; kilde 180 C; 70 V; 200 uA): 410 (M+j; 351; 232; 204.
EKSEMPEL 27
(R,S)-N-[a-metoksykarbonyl)-a-(metyl)benzyl]-3-metyl-2-fenylkinolin-4-karboksamid
5,9 g (27,4 mmol) metyl a-metylfenylglicinathydroklorid (se litteraturreferanse i eksempel 26) fremstilt ved en reaksjon med metanol og sulfonylklorid ble løst i 100 ml tørr etyleter, så tilsatt 9,6 ml (68,9 mmol) TEA, hvoretter løsningen ble avkjølt til 0°C. 8,6 g (30,4 mmol) 3-metyl-2-fenylkinolin-4-karbonylklorid (fremstilt fra den tilsvarende karboksylsyren (CAS [43071-45-0]) ved en reaksjon med oksalylklorid i metylenklorid ved romtemperatur) løst i 180 ml av en 1:1 blanding av metylenklorid og dimetylformamid ble dråpevis tilsatt mens temperaturen ble holdt under 5°C. Reaksjonen ble så fortsatt ved romtemperatur over natten. Løsemidlet ble fordampet i vakuum til tørrhet, resten ble løst i metylenklorid og vasket med en mettet natriumhydrogenkarbonatløsning, 20% sitronsyre, igjen en mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat og så med en mettet natriumkloridløsning. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, fordampet i vakuum til tørrhet og renset ved en gradientkolonnekromatografi på 230-400 mesh silika gel ved å bruke en 8:2 blanding av petroleter og etylacetat inneholdende 0,3% ammoniumhydroksyd (28%) som startelueringsmiddel og en 7:3 blanding av petroleter og etylacetat inneholdende 0,3% ammoniumhydroksyd (28%) som det avsluttende elueringsmiddel, noe som ga etter gniing med isopropyleter 23 mg av tittelforbindelsen.
C27H24N2O3
S.M. = 192-195°C M.W. = 424,50 I.R. (KBr): 3400-3100; 3100-3000; 1741; 1658 cm'<1>
300 MHz <1>H NMR (DMSO-d6): 8 9,50 (s, 1H); 8,03 (d, 1H); 7,76 (dd, 1H); 7,68 (dd, 1H); 7,60-7,49 (m, 8H); 7,42-7,31 (m, 3H); 3,78 (s br, 3H); 2,40 (s br, 3H); 2,05 (s br, 3H).
MS (El; TSQ 700; kilde 180 C; 70 V; 200 uA): 424 (M+); 365; 246; 217.
EKSEMPEL 28
(R,S)-N-[a-(acetyl)-a-(metyl)benzyl]-3-metyl-2-fenylkinolin-4-karboksamid
265 mg (0,78 mmol) Bu4NHS04 ble suspendert i 1,5 ml metylenklorid, og så tilsatt 250 mg (0,63 mmol) (R, S)-N-(a-acetylbenzyl)-3-metyl-2-fenylkinolin-4-karboksamid (racematfra eksempel 24), 0,1 ml (1,6 mmol) metyliodid og 0,6 ml 10% NaOH, hvoretter reaksjonsblandingen ble hensatt ved romtemperatur over natten. Den ble så vasket to ganger med en mettet ammoniumkloridløsning og så med en mettet natriumkloridløsning, tørket over natriumsulfat og fordampet i vakuum til tørrhet. Resten ble løst i en 1.1 blanding av heksan og etylacetat, hvoretter uløselige uorganiske salter ble frafiltrert. Filtratet ble fordampet i vakuum til tørrhet og så renset ved gradientkolonnekromatografi på 230-400 mesh silika gel idet man som et første elueringsmiddel brukte en blanding av 8:2 petroleter/etylacetat inneholdende 0,3% ammoniumhydroksyd (28%) og så som det endelige elueringsmidlet en blanding av 7:3 petroleter/etylacetat inneholdende 0. 4% ammoniumhydroksyd (28%), noe som etter preparativ HPLC og etter gniing med isopropyleter ga 17 mg av tittelforbindelsen.
C27H24N2O2
S.M. = 167-169°C
M.W. = 408,50
1. R. (KBr): 3290; 3100-3000; 1720; 1641; 1580 cm-<1>
300 MHz 1H NMR (DMSO-d6): 8 9,43 (s br, 1H); 8,04 (d,1H); 7,88 (s br, 1H); 7,77 (dd, 1H); 7,67 (dd, 1H); 7,62-7,49 (m, 7H); 7,42 (dd,2H); 7,34 8dd, 1H); 2,40 (s br, 3H); 2,17 (s,3H); 2,01 (s,3H).
MS (El; TSQ 700; kilde 180 C; 70 V; 200 uA): 408 (M+); 365; 246; 217.
Claims (17)
1. - Forbindelse, karakterisert ved formel I
eller et salt eller et solvat av en slik forbindelse, hvor Ar er en fenylgruppe;
R er C1-6 alkyl eller Ci.6 alkylkarbonyl;
Ri representerer hydrogen eller C1-6 alkyl;
R2 representerer hydrogen, Ci.6 alkyl, hydroksy, halogen, amino eller R2 er gruppen -X(-CH2)n-Y, hvor X er en binding eller -O- og n er et tall fra 1 til 5,
forutsatt at når X er -O-, så er n bare et tall fra 2 til 5, og Y er en gruppe NY^ hvor Yi og Y2 uavhengig av hverandre er valgt fra hydrogen, C-i-6 alkyl,
Ci_6 alkenyl, fenyl eller fenyl-Ci.6 alkyl, eller Y er hydroksy, halogen eller en eventuelt substituert N-forbundet enkel eller kondensert heterocyklisk ringgruppe, valgt blant morfolin, isoindolin, homoftalimid, tetrahydroisokinolin, pyrrolidin, maleimid, imidazolin, piperazin, azaspiroundekan eller en pyrrolopyrazinring som alle kan være substituert med okso, pyrimidyl, Ci.6 alkyl, C1-6 alkoksykarbonyl eller eventuelt med halogen, alkyl eller fenyl eventuelt substituert med Ci_6 alkyl, C-i-6 alkoksy, halogen,
R3 er en fenylgruppe; og
R4 er hydrogen eller C1-6 alkyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at R er etyl.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, karakterisert v e d at R2 er gruppen -X-(CH2)n-Y.
4. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 4, karakterisert
v e d at gruppen -X-(CH2)n-Y er en gruppe med formel (a):
hvor T representerer Ci.6 alkyl, Ci.6 alkoksykarbonyl eller T er fenyl, fenyl substituert med opp til 3 C-i-6 alkoksygrupper eller 2-pyrimidin, og hvor enten X er 0 og n er 2 eller 3, eller X er en binding og n er 1, 2 eller 3.
5. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at T er en metylgruppe.
6. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at T er en fenylgruppe substituert med en eller flere C1-6 alkoksygrupper.
1. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at T er en pyrimidingruppe.
8. Forbindelse ifølge krav l.karakterisert ved at -X-(CH2)n-Y er en gruppe med formel (b):
hvor X er O eller en binding, n er 1, 2 eller 3, og Ti og T2 sammen med de karbonatomer til hvilke de er knyttet, danner en benzenring.
9. Forbindelse ifølge krav 8, karakterisert ved at n er 1 eller 2.
10. Forbindelse ifølge krav l.karakterisert ved at: Ar er fenyl, R er etyl, Ri er hydrogen, R2 er gruppen -X-(CH2)n-Y hvor X er O, n er 1, 2 eller 3 og Y er en gruppe med formel (a) som definert i krav 4 eller en gruppe med formel (b) som definert i krav 8.
11. Forbindelse ifølge krav 1 eller et salt eller et solvat av en slik forbindelse, karakterisert ved at Ar, R, Ri, R2, R3 og R4 har betydningene:
12. Forbindelse ifølge krav 1 eller et salt eller et solvat av en slik forbindelse, karakterisert ved at Ar, R, Ri, R2) R3 og R4 har de følgende betydninger:
13. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I eller et salt eller solvat av en slik forbindelse, karakterisert ved omsetning av en forbindelse med formel III
hvor R', R4' og Ar' er som R, R4 og Ar som definert i formel I eller en gruppe eller et atom som lar seg omdanne til R, R4 og Ar henholdsvis, med en forbindelse med formel II eller et av dens aktive derivater:
hvor R'i, R'2 og R'3 er Rl R2 og R3 henholdsvis som definert i forhold til formel I eller en gruppe som lar seg omdanne til R-i, R2 og R3, for fremstilling av en forbindelse med formel (Ib):
hvor Ar', R', R'i, R'2, R'3 og R'4 er som definert ovenfor, og deretter eventuelt utførelse av ett eller flere av de følgende trinn: (i) omdannelse av enhver av Ar', R', R'i, R'2, R'3 og R'4 til Ar, R, R1f R2, R3 eller R4 henholdsvis etter behov, for fremstilling av en forbindelse med formel I; (ii) omdannelse av en forbindelse med formel I til en annen forbindelse med formel I; og (iii) fremstilling av et salt eller et solvat av forbindelsen med formel I.
14. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder en forbindelse med formel I eller et av dets farmasøytisk akseptable salter eller solvater, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
15. Forbindelse for anvendelse som en aktiv terapeutisk substans, karakterisert ved at den er en forbindelse med formel (I) som definert i krav 1.
16. Forbindelse for behandling og/eller profylakse av primære og sekundære tilstander, karakterisert ved at den er en forbindelse med formel (I) som definert i krav 1.
17. Anvendelse av en forbindelse med formel I ifølge krav 1-14 eller et av dets farmasøytisk akseptable salter eller solvater for fremstilling av et medikament for behandlingen av de nevnte primære og sekundære tilstander.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ITMI952462 IT1276171B1 (it) | 1995-11-24 | 1995-11-24 | Derivati chinolinici |
ITMI961688 IT1307330B1 (it) | 1996-08-02 | 1996-08-02 | Derivati chinolinici |
PCT/EP1996/005207 WO1997019926A1 (en) | 1995-11-24 | 1996-11-22 | Quinoline-4-carboxamide derivatives, their preparation and their use as neurokinin 3 (nk-3)- and neurokinin 2 (nk-2) receptor antagonists. |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO982333D0 NO982333D0 (no) | 1998-05-22 |
NO982333L NO982333L (no) | 1998-07-22 |
NO311213B1 true NO311213B1 (no) | 2001-10-29 |
Family
ID=26331327
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19982333A NO311213B1 (no) | 1995-11-24 | 1998-05-22 | Kinolinkarboksamid-derivater, deres fremstilling og deres anvendelse som Neurokinin 3 (NK-3)- og Neurokinin 2 (NK-2)reseptorantagonister, samt farmasöytiske preparater inneholdendedem |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20020068827A1 (no) |
EP (1) | EP1019377A1 (no) |
JP (1) | JP2000513325A (no) |
KR (1) | KR19990071598A (no) |
CN (1) | CN1207729A (no) |
AP (1) | AP9801238A0 (no) |
AR (1) | AR004735A1 (no) |
AU (1) | AU1031897A (no) |
BG (1) | BG102557A (no) |
BR (1) | BR9611757A (no) |
CA (1) | CA2238328A1 (no) |
CZ (1) | CZ158098A3 (no) |
DZ (1) | DZ2128A1 (no) |
EA (1) | EA001771B1 (no) |
HU (1) | HUP9901016A3 (no) |
IL (1) | IL124418A0 (no) |
MA (1) | MA24011A1 (no) |
MX (1) | MX9804108A (no) |
NO (1) | NO311213B1 (no) |
OA (1) | OA11011A (no) |
PL (1) | PL326928A1 (no) |
SK (1) | SK66898A3 (no) |
TR (1) | TR199800883T2 (no) |
TW (1) | TW409123B (no) |
UY (2) | UY24375A1 (no) |
WO (1) | WO1997019926A1 (no) |
Families Citing this family (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998041506A1 (en) * | 1997-03-14 | 1998-09-24 | Smithkline Beecham Corporation | Novel quinoline- and naphthalenecarboxamides, pharmaceutical compositions and methods of inhibiting calpain |
HUP0002300A3 (en) * | 1997-05-23 | 2002-01-28 | Smithkline Beecham Spa | Quinoline-4-carboxamide derivatives, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them and their use |
US6339089B2 (en) * | 1997-08-13 | 2002-01-15 | Fujirebio Inc. | Pyrimidine nucleus-containing compound and a medicament containing the same for a blood oxygen partial pressure amelioration, and a method for preparing the same |
US6262070B1 (en) | 1998-11-04 | 2001-07-17 | Darwin Discovery Ltd. | Heterocyclic compounds and their therapeutic use |
US6780875B2 (en) * | 1998-11-20 | 2004-08-24 | Smithkline Beecham S.P.A. | Quinoline-4-carboxamide derivatives as NK-3 and NK-2 receptor antagonists |
GB9825554D0 (en) * | 1998-11-20 | 1999-01-13 | Smithkline Beecham Spa | Novel Compounds |
KR20010075726A (ko) * | 1998-11-20 | 2001-08-09 | 파올로 비지, 엔리꼬 카쭐라니 | Nk-3 및 nk-2 수용체 길항제로서의퀴놀린-4-카르복스아미드 유도체 |
EP1035115B1 (en) * | 1999-02-24 | 2004-09-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 4-Phenylpyridine derivatives and their use as NK-1 receptor antagonists |
EP1165555B1 (en) * | 1999-03-11 | 2003-07-16 | Neurogen Corporation | Aryl fused 2,4-disubstituted pyridines: nk3 receptor ligands |
US7037922B1 (en) | 2000-03-10 | 2006-05-02 | Neurogen Corporation | Aryl fused 2,4-disubstituted pyridines: NK3 receptor ligands |
CA2368455A1 (en) | 1999-03-29 | 2000-10-05 | Neurogen Corporation | 4-substituted quinoline derivatives as nk-3 and/or gaba(a) receptor ligands |
AU4802500A (en) | 1999-04-26 | 2000-11-10 | Neurogen Corporation | 2-aminoquinolinecarboxamides: neurokinin receptor ligands |
TWI259180B (en) * | 2000-08-08 | 2006-08-01 | Hoffmann La Roche | 4-Phenyl-pyridine derivatives |
WO2002013825A1 (en) * | 2000-08-11 | 2002-02-21 | Smithkline Beecham P.L.C. | Novel pharmaceutical use of quinnoline derivatives |
JP2004517062A (ja) * | 2000-11-13 | 2004-06-10 | グラクソスミスクライン・ソシエタ・ペル・アチオニ | Nk−3およびnk−2アンタゴニストとしてのキノリン誘導体 |
GB0028964D0 (en) * | 2000-11-28 | 2001-01-10 | Smithkline Beecham Spa | Novel compounds |
US6540733B2 (en) | 2000-12-29 | 2003-04-01 | Corazon Technologies, Inc. | Proton generating catheters and methods for their use in enhancing fluid flow through a vascular site occupied by a calcified vascular occlusion |
JP2004525183A (ja) * | 2001-04-11 | 2004-08-19 | グラクソスミスクライン・ソシエタ・ペル・アチオニ | Nk−3およびnk−2受容体アンタゴニストとしてのキノリン−4−カルボキサミド誘導体 |
GB0109122D0 (en) * | 2001-04-11 | 2001-05-30 | Smithkline Beecham Spa | Novel compounds |
MY134211A (en) * | 2001-05-18 | 2007-11-30 | Smithkline Beecham Corp | Novel use |
EP1541149A1 (en) * | 2002-06-26 | 2005-06-15 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Phosphodiesterase inhibitor |
GB0312609D0 (en) | 2003-06-02 | 2003-07-09 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
JP2007521276A (ja) * | 2003-06-25 | 2007-08-02 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | Nk−2およびnk−3として用いるための4−カルボキサミドキノリン誘導体 |
TWI280239B (en) | 2003-07-15 | 2007-05-01 | Hoffmann La Roche | Process for preparation of pyridine derivatives |
SE0302139D0 (sv) * | 2003-07-28 | 2003-07-28 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
GB0318727D0 (en) * | 2003-08-08 | 2003-09-10 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds |
GB0425077D0 (en) * | 2004-11-12 | 2004-12-15 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds |
AU2006253054A1 (en) * | 2005-06-03 | 2006-12-07 | Astrazeneca Ab | Quinoline derivatives as NK3 anatgonists |
CA2613001A1 (en) * | 2005-06-23 | 2006-12-28 | Astrazeneca Ab | Quinoline 3 -sulfonate esters as nk3 receptor modulators |
GB0515580D0 (en) | 2005-07-29 | 2005-09-07 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic compounds |
JP2009504640A (ja) * | 2005-08-11 | 2009-02-05 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | Nk−3受容体の調節剤としてのアミドアルキルピリジルキノリン |
US20080287492A1 (en) * | 2005-08-11 | 2008-11-20 | Astrazeneca Ab | Alkylpyridyl Quinolines as Nk3 Receptor Modulators |
JP2009504642A (ja) * | 2005-08-11 | 2009-02-05 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | Nk−3受容体の調節剤としてのオキソピリジルキノリンアミド |
AR057130A1 (es) | 2005-09-21 | 2007-11-14 | Astrazeneca Ab | Quinolinas de alquilsulfoxido y una composicion farmaceutica |
AR058051A1 (es) * | 2005-09-21 | 2008-01-23 | Astrazeneca Ab | Quinolinas de alquilnitrilo.proceso de obtencion y composiciones farmaceuticas. |
TW201018662A (en) * | 2005-12-12 | 2010-05-16 | Astrazeneca Ab | Alkylsulphonamide quinolines |
PE20091225A1 (es) | 2007-03-22 | 2009-09-16 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinolina como antagonistas del receptor p2x7 |
PE20091036A1 (es) | 2007-11-30 | 2009-08-15 | Astrazeneca Ab | Derivado de quinolina como antagonista del receptor p2x7 |
CN102924375B (zh) * | 2012-06-21 | 2015-02-18 | 江苏恩华药业股份有限公司 | Talnetant中间体及其制备方法和应用 |
WO2014170648A1 (en) | 2013-04-19 | 2014-10-23 | Astrazeneca Ab | A nk3 receptor antagonist compound (nk3ra) for use in a method for the treatment of polycystic ovary syndrome (pcos) |
CN107074773A (zh) | 2014-09-09 | 2017-08-18 | 拜耳制药股份公司 | 取代的n,2‑二芳基喹啉‑4‑甲酰胺及其用途 |
US10117864B2 (en) | 2015-03-18 | 2018-11-06 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted N-bicyclo-2-aryl-quinolin-4-carboxamides and use thereof |
WO2017072629A1 (en) | 2015-10-29 | 2017-05-04 | Cadila Healthcare Limited | Pharmaceutical combination of nk3 receptor antagonist and biguanides |
WO2017153231A1 (de) | 2016-03-09 | 2017-09-14 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte n-cyclo-2-arylisochinolinon-4-carboxamide und ihre verwendung |
WO2017153235A1 (de) | 2016-03-09 | 2017-09-14 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte n-cyclo-3-aryl-1-naphthamide und ihre verwendung |
WO2017153234A1 (de) | 2016-03-09 | 2017-09-14 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte n-cyclo-2-arylchinolin-4-carboxamide und ihre verwendung |
TWI770157B (zh) * | 2017-04-10 | 2022-07-11 | 德商拜耳廠股份有限公司 | 經取代之n-芳基乙基-2-胺基喹啉-4-甲醯胺及其用途 |
PE20191616A1 (es) * | 2017-04-10 | 2019-11-05 | Bayer Ag | N-ariletil-2-arilquinolina-4-carboxamidas sustituidas y su uso |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2538388B1 (fr) * | 1982-12-24 | 1985-06-21 | Pharmuka Lab | Nouveaux derives de naphtalene- ou azanaphtalenecarboxamide, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme medicaments |
DK623586A (da) * | 1985-12-27 | 1987-06-28 | Eisai Co Ltd | Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne |
EP0585913B1 (en) * | 1992-09-04 | 1997-12-29 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Condensed heterocyclic compounds, their production and use |
PT940391E (pt) * | 1994-05-27 | 2004-12-31 | Glaxosmithkline Spa | Derivados de quinolina como antagonistas do receptor de taquicinina nk3 |
IT1270615B (it) * | 1994-07-14 | 1997-05-07 | Smithkline Beecham Farma | Uso di derivati di chinolina |
-
1996
- 1996-11-21 AR ARP960105282A patent/AR004735A1/es unknown
- 1996-11-22 CA CA002238328A patent/CA2238328A1/en not_active Abandoned
- 1996-11-22 UY UY24375A patent/UY24375A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-11-22 KR KR1019980703874A patent/KR19990071598A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-11-22 BR BR9611757A patent/BR9611757A/pt unknown
- 1996-11-22 AU AU10318/97A patent/AU1031897A/en not_active Abandoned
- 1996-11-22 MA MA24399A patent/MA24011A1/fr unknown
- 1996-11-22 PL PL96326928A patent/PL326928A1/xx unknown
- 1996-11-22 TR TR1998/00883T patent/TR199800883T2/xx unknown
- 1996-11-22 IL IL12441896A patent/IL124418A0/xx unknown
- 1996-11-22 HU HU9901016A patent/HUP9901016A3/hu unknown
- 1996-11-22 CN CN96199747A patent/CN1207729A/zh active Pending
- 1996-11-22 SK SK668-98A patent/SK66898A3/sk unknown
- 1996-11-22 EA EA199800538A patent/EA001771B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-11-22 WO PCT/EP1996/005207 patent/WO1997019926A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-11-22 AP APAP/P/1998/001238A patent/AP9801238A0/en unknown
- 1996-11-22 CZ CZ981580A patent/CZ158098A3/cs unknown
- 1996-11-22 EP EP96941025A patent/EP1019377A1/en not_active Withdrawn
- 1996-11-22 JP JP09520158A patent/JP2000513325A/ja active Pending
- 1996-11-23 DZ DZ960173A patent/DZ2128A1/fr active
- 1996-11-23 TW TW085114501A patent/TW409123B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-05-16 UY UY24555A patent/UY24555A1/es not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-05-22 MX MX9804108A patent/MX9804108A/es unknown
- 1998-05-22 NO NO19982333A patent/NO311213B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-05-22 OA OA9800062A patent/OA11011A/en unknown
- 1998-06-18 BG BG102557A patent/BG102557A/bg unknown
-
2001
- 2001-11-26 US US09/994,402 patent/US20020068827A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU1031897A (en) | 1997-06-19 |
WO1997019926A1 (en) | 1997-06-05 |
TW409123B (en) | 2000-10-21 |
JP2000513325A (ja) | 2000-10-10 |
NO982333L (no) | 1998-07-22 |
CA2238328A1 (en) | 1997-06-05 |
EA199800538A1 (ru) | 1998-12-24 |
BR9611757A (pt) | 1999-04-06 |
MA24011A1 (fr) | 1997-07-01 |
BG102557A (bg) | 1999-03-31 |
CN1207729A (zh) | 1999-02-10 |
AR004735A1 (es) | 1999-03-10 |
TR199800883T2 (xx) | 2000-12-21 |
HUP9901016A3 (en) | 2002-01-28 |
UY24375A1 (es) | 1997-05-22 |
KR19990071598A (ko) | 1999-09-27 |
AP9801238A0 (en) | 1998-06-30 |
DZ2128A1 (fr) | 2002-10-26 |
EA001771B1 (ru) | 2001-08-27 |
EP1019377A1 (en) | 2000-07-19 |
US20020068827A1 (en) | 2002-06-06 |
CZ158098A3 (cs) | 1998-10-14 |
PL326928A1 (en) | 1998-11-09 |
MX9804108A (es) | 1998-09-30 |
HUP9901016A2 (hu) | 2000-03-28 |
NO982333D0 (no) | 1998-05-22 |
IL124418A0 (en) | 1998-12-06 |
UY24555A1 (es) | 2001-04-30 |
OA11011A (en) | 2003-03-06 |
SK66898A3 (en) | 1998-12-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO311213B1 (no) | Kinolinkarboksamid-derivater, deres fremstilling og deres anvendelse som Neurokinin 3 (NK-3)- og Neurokinin 2 (NK-2)reseptorantagonister, samt farmasöytiske preparater inneholdendedem | |
US6277862B1 (en) | Quinoline derivatives | |
US20070259882A1 (en) | 3-substituted quinoline-4-carboxamide derivatives as nk-3 and nk-2 receptor antagonists | |
EP1377555B1 (en) | A dioxino[2,3-g]quinoline-9-carboxylic acid derivative as nk3 receptor antagonist | |
EP1131295A1 (en) | Quinoline-4-carboxamide derivatives as nk-3 and nk-2 receptor antagonists | |
EP0983262B1 (en) | Quinoline-4-carboxamide derivatives as nk-2 and nk-3 receptor antagonists | |
JP2004517082A (ja) | Nk−3アンタゴニストとしてのキノリン誘導体 | |
US20040102633A1 (en) | Novel compounds | |
Luca et al. | PCT WORLD) INTELLECTUAL PROPERTY ORGANIZATION | |
US20060135771A1 (en) | Quinoline derivatives as nk-2 and nk-3 receptor antagonists | |
US20010012846A1 (en) | Quinoline-4-carboxamide derivatives as NK-2 and NK-3 receptor antagonists | |
JP2006516632A (ja) | Nk−2およびnk−3受容体アンタゴニストとしてのキノリン誘導体 | |
AU4263200A (en) | Quinoline-4-carboxamide derivatives, their preparation and their use as neurokinin 3 (NK-3)- and neurokinin 2 (NK-2) receptor antagonists | |
US20040097518A1 (en) | Quinoline derivatives as nk-3 antagonists | |
CZ416199A3 (cs) | Chinolin-4-karboxamidové deriváty jako antagonisté receptoru pro NK-2 a NK-3 | |
AU1031797A (en) | Quinoline derivatives | |
MXPA99010841A (en) | Quinoline-4-carboxamide derivatives as nk-2 and nk-3 receptor antagonists | |
ITMI961688A1 (it) | Derivati chinolinici | |
KR20010012823A (ko) | Nk-2 및 nk-3 수용체 길항제로서의퀴놀린-4-카르복스아미드 유도체 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN MAY 2003 |