NO310076B1

NO310076B1 - Ortokondenserte pyrroler, farmasöytiske preparater som inneholder disse forbindelser, og anvendelse av forbindelsene for fremstilling av farmasöytiske preparater

Info

Publication number: NO310076B1
Application number: NO965095A
Authority: NO
Inventors: Stefan Laufer; Hans Guenther Striegel; Gerd Dannhardt
Original assignee: Merckle Gmbh
Priority date: 1994-06-01
Filing date: 1996-11-29
Publication date: 2001-05-14
Also published as: KR970703346A; US5942535A; PT763037E; EP0763037A1; ES2166823T3; FI114099B; DE4419247A1; DK0763037T3; FI964773A; JP3671303B2; DE59509846D1; KR100378884B1; NO965095L; AU2673095A; FI964773A0; WO1995032972A1; EP0763037B1; NO965095D0; JPH10506370A; ATE208777T1

Description

Oppfinnelsen angår nye ortokondenserte pyrroler, farmasøytiske preparater som inneholder disse forbindelser, og anvendelse av forbindelsene for fremstilling av farmasøytiske preparater.

Det er kjent at metaboliseringen av arachidonsyre skjer langs to forskjellige veier. Ved syklooksygenase-veien blir arachidonsyre under innvirkning av enzymet syklooksygenase metabolisert til prostaglandiner. Ved lipoksygenase-veien blir arachidonsyre under innvirkning av lipoksygenaser metabolisert til såkalte leukotriener.

Prostaglandiner er delaktige når det oppstår beten-nelse, feber og smerte, mens leukotriener spiller en viktig rolle når det oppstår astma, betennelser og allergier. For å bekjempe disse symptomer blir det ofte anvendt ikke-steroidale antiflogistika, som aryleddiksyre-, 2-arylpropionsyre- og an-tranilsyre-derivater. Disse derivater hemmer syklooksygenasene og forhindrer dermed dannelse av prostaglandiner fra arachidonsyre. På grunn av bivirkninger er imidlertid anvendelse av disse derivater ikke ubetenkelig. Legemidler som hemmer lipoksygenase er imidlertid ikke tilgjengelige i handelen.

I EP-A-3 97 175 beskrives pyrrolizinforbindelser med formelen:

hvor to av restene R<3>, R<4> og R<5>, uavhengig av hverandre, står for H, C5.8-sykloalkyl, C1.12-alkyl eller aryl, som eventuelt er substituert med én eller to rester valgt blant halogen, N02, C1_4-alkoksy, hydroksy, C^-alkyl eller fenoksy, og den tredje av restene R<3>, R4 og R<5> står for CHO, C02H, COSC^-alkyl eller A-X, hvor A betyr en rettkjedet eller forgrenet C^g-alkylen-gruppe eller en C2.8-alkenylgruppe og hvor X står for C02H,

S03H, CHO, OH eller SH. Disse forbindelser er syklooksygenase-og/eller lipoksygenasehemmere, og de er anvendelige ved behandling av reumatiske sykdommer og til å hindre allergisk induserte sykdommer.

Særlig virksomme er de forbindelser med ovennevnte formel hvor A-X står for CH2C02H. Disse har imidlertid en høy tendens til dekarboksylering. Eksempelvis utgjør halverings-tiden i kloroform ca. 1-2 h, mens en 1% alkalisk, vandig løsning dekarboksylerer med ca. 2%/døgn.

Overraskende har det nå vist seg at bestemte heterosykliske forbindelser som har sammenlignbar virkning, er betydelig mer kjemisk stabile. Dessuten har forbindelsene også nye virkninger, som blodtrykkssenkning, lipidsenkning og tracheal-relaksasjon.

Med oppfinnelsen tilveiebringes det således nye ortokondenserte pyrrolderivater kjennetegnet ved at de har den generelle formel I:

hvor

to av restene R<1>, R2 og R<3> er en fenyl- eller tienylrest, som eventuelt er substituert med halogen eller CF3, og den tredje av restene R<1>, R2 og R<3> er A-Y, hvor:

A er C-^-alkylen,

Y er CONR<8>R<9>,

R<8> er H eller C^-alkyl,

R<9> er SOj-C^g-alkyl som eventuelt er substituert med halogen,

eller er S02-fenyl som eventuelt er substituert med C-^^-alkyl,

R<4>, R<5>, R6 og R<7>, som kan være like eller ulike, er H eller C1_ i-alkyl, og

X er CH2, 0 eller S, og

deres optiske isomerer, farmasøytisk akseptable salter og fysiologisk lett hydrolyserbare estere.

De farmasøytisk akseptable salter kan være syreaddi-sjons- eller baseaddisjonssalter. For syreaddisjonssalter anvendes uorganiske syrer, som saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller organiske syrer, som vinsyre, melkesyre, sitronsyre, eplesyre, mandelsyre, askorbinsyre, maleinsyre, fumarsyre, glukonsyre og lignende.

Til baseaddisjonssaltene hører salter av forbindelser med formel I og uorganiske baser som natrium- eller kaliumhydroksid, eller organiske baser som mono-, di- eller tri-etanolamin.

Til esterne av forbindelsen med formel I hører særlig fysiologisk lett hydrolyserbare estere, eksempelvis alkyl-, pivaloyloksymetyl-, acetoksymetyl-, ftalidyl-, indanyl- og metoksymetylester.

Uttrykket "alkyl" omfatter rettkjedede eller forgre-nede alkylgrupper, som metyl, etyl, n- og i-propyl, n-, i-eller t-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-heksyl etc.

Så sant annet ikke er angitt står "alkyl" for C1. a-alkyl, særlig for C^-alkyl, og mer foretrukket for C1.4-alkyl.

Uttrykket "halogen" omfatter et fluor-, klor-, brom-eller jodatom, særlig et fluor- eller kloratom.

Uttrykket "alkylen" omfatter både rettkjedet og forgrenet alkylen. Særlig foretrukket er metylengruppen.

En substituert fenylrest har fortrinnsvis substituenten(e) i m- og/eller p-stilling. En halogensubstituert fenyl- eller tienylrest kan ha 1, 2 eller 3 slike substituen-ter.

Fortrinnsvis står den tredje av restene R<1>, R<2> og R<3> i pyrrolizidin-skjelettets 5-posisjon.

En foretrukket utførelsesform er forbindelsene med den ovenfor angitte formel I, hvor R<1> står for fenyl, R<2> står for fenyl, halogensubstituert fenyl eller tienyl, og R<3> har den ovenfor angitte betydning.

Særlig står A-Y for CH2CONHS02R, hvor R står for CH3 eller fenyl.

X står fortrinnsvis for CH2

Særlige utførelsesformer er forbindelsene med formel I, hvor R6 og R<7> står for C^-alkyl og R<4> og R<5> står for hydro-gen når X står for CH2, og hvor R6 og R<7> står for H og R<4>og/- eller R<5> står for C^-alkyl når X står for S.

I den utstrekning forbindelsene ifølge oppfinnelsen har asymmetrisentra, omfatter forbindelsene såvel racemater som optiske isomerer (enantiomerer, diastereomerer).

Oppfinnelsen angår også farmasøytiske preparater som inneholder minst ett av de nye ortokondenserte pyrrolderivater, eventuelt i kombinasjon med farmasøytisk akseptable bærer- og/eller tilsetningsstoffer, samt anvendelse av minst minst ett av de nye ortokondenserte pyrrolderivater for fremstilling av et farmasøytisk preparat for å forhindre allergisk induserte sykdommer eller for behandling av reumatiske sykdommer.

Syntesen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen utføres analogt fremgangsmåtene illustrert på fig. la. lb, 2 og 3. Disse metoder er delvis beskrevet i EP-A-397 175. Det henvises følgelig til denne publikasjon og de der gitte litteraturhen-visninger .

Utgangsforbindelser for fremstillingen av forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen, er forbindelsene med formelen II: hvor R<1>, R4 til R<7> og X har de ovenfor angitte betydninger. Disse forbindelser er kjent fra litteraturen eller de kan fremstilles analogt med kjente fremgangsmåter, f.eks. som beskrevet i EP-A-3 97 175 (X = CH2, CO) , eller gjennom omsetning av aminoalkoholer avledet fra D- og L-aminosyrer, av aminotio-ler og av diaminer, med imidesternes tilsvarende substituerte karboksylsyrer (fig. lb: A1/A2). Forbindelsene med formel II blir omsatt med de tilsvarende forbindelser med formel III:

hvor Z står for Cl eller Br, og R<2> og R<3> har de ønskede betydninger, (fig. la). Forbindelsene med formel III er likeledes kjent fra litteraturen, eller de fremstilles analogt med kjente fremgangsmåter. Eksempelvis blir disse forbindelser,

hvor R2 står for tienyl, fremstilt analogt med fremgangsmåten ifølge J.J. Riehl i CR. Hebd. Seance Acad. Sei Ser. C

(1957), 245, sider 1321-1322). Omsetningen skjer i et inert løsningsmiddel (f.eks. etanol, metylenklorid, dietyleter, tetrahydrofuran) i nærvær av en egnet base (f.eks. NaHC03, trietylamin). Når X står for O eller S, skjer omsetningen fortrinnsvis i en eter eller et aromatisk hydrokarbon, f.eks. dietyleter, benzen eller toluen, hvorved det kvaterniserte mellomprodukt faller ut. Dette blir isolert og oppløst i et klorert løsningsmiddel, f.eks. CH2C12, og behandlet med en base, f.eks. trietylamin.

Ved den ovenfor beskrevne omsetning fås forbindelser med den ovenfor angitte formel I:

For innføring av substituenten A-Y (dvs. A-CONR<8>R<9>) på plassen for gruppe R<1>, R<2> eller R<3> kan det tas utgangspunkt i en forbindelse med den samme formel I, hvor R<1>, R2 eller R<3 >står for et hydrogenatom, nemlig en forbindelse med henholdsvis formel IVa, IVb eller IVc:

I den valgte forbindelse med formel IVa, IVb eller IVc innfø-res først gruppen A-C02H ved metoder som er vel kjent av fag-folk. Alt etter hydrogenatomets stilling avledes forbindelser tilhørende rekke a, b eller c.

Reaksjonene er skissert på fig. 2 og 3 som eksempel på fremstilling av forbindelsene tilhørende rekke a. Tilsvarende gjelder for fremstilling av forbindelsene tilhørende rekker b og c. For innføring av substituenten A-CONR<8>R<9> på plassen for gruppe R<1>, R<2> eller R<3> kan for eksempel de følgende metoder benyttes: a) Omsetning av en forbindelse som har formel IVa, med et karboksylsyrehalogenid HalOC-A<1->COOalkyl, hvor A<1 >står for C^-alkylen, og Hal står for Cl eller Br (fig. 2). Den oppnådde forbindelse med formel Ia, hvor én av restene R<1>, R<2> og R<3> (her R<3>) står for C0-A1 -C02-alkyl, behandles deretter med et reagens som er egnet for reduksjon av karbonylgruppen til en CH2-gruppe, eksempelvis hydrazin, NaCNBH3 eller sinkamal-gam. Omsetningen med karboksylsyrehalogenidet utføres i et inert løsningsmiddel, f.eks. dietyleter eller tetrahydrofuran, eventuelt i nærvær av en katalysa-tor. Foretrukket er reduksjon med hydrazin under betingelsene ved en Wolff-Kishner-reduksjon, og særlig Huang-Minlon-varianten av denne. Reduksjonen med hydrazin skjer fortrinnsvis i en høytkokende alkohol, f.eks. dietylenglykol. b) For innføring av den særlig foretrukne gruppe CH2C02H kan en forbindelse med formel IVa omsettes med oksal-ylklorid (fig. 3), hvorved det oppnås en forbindelse med formel I hvor én av restene R<1>, R<2> og R<3> (her R<3>) står for COC02H. Denne forbindelse behandles deretter med et reagens som er egnet for reduksjon av ketokar-bonylgruppen, eksempelvis hydrazin, NaCNBH3 eller sink-amalgam (jfr. også punkt a) over).

Fremstillingen av forbindelsene med formel I, hvor én av

restene R<1>, R<2> og R<3> står for A-CONR<8>R<9>, sluttføres deretter ved at det oppnådde karboksylsyrederivat med formel I, hvor én av restene R<1>, R<2> eller R<3> står for AC02H, omsettes med det tilsvarende sulfonamid. Omsetningen utføres i et inert løsningsmid-del, eksempelvis en eter som dietyleter eller tetrahydrofuran, i nærvær av en base, eksempelvis natriumhydrid. Reaksjonstem-peraturen ligger i området fra romtemperatur til løsningsmid-

lets kokepunkt. Omsetningen utføres hensiktsmessig ved romtemperatur .

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har vist seg å være kraftfulle og kjemisk stabile syklooksygenase- og/eller lipoksygenasehemmere. De er derved anvendelige ved behandling av sykdommer hvor det inngår en forandring i arachidonsyre-metaboliseringen. Det må særlig nevnes reumatiske sykdommer og hindring av allergisk induserte sykdommer. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen tilveiebringer således virksomme antiflogistika, analgetika, antipyretika, antiallergika og bronkoly-tika, og er antibronkokonstriktorisk virksomme og derved anvendelige for tromboseprofylakser og for profylakser av anafylaktiske og septiske sjokk, samt for behandling av der-matologiske sykdommer som psoriasis, urtikaria, akutte og kro-niske eksanthemer, og allergiske og ikke-allergiske geneser. Dessuten er de anvendelige ved behandling av fett-stoffskifte, særlig til senkning av kolesterolverdien.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har i sammenligning med de tilsvarende karboksylsyrer en betydelig høyere stabili-tet i løsning. Således dekarboksylerer 6-(4-klorfenyl)-2,2-dimetyl-7-fenyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizin-5-yl-eddiksyre i kloroform med en halveringstid på ca. 1 h og i vandig løsning (Na-salt) med ca. 2%/døgn. Det analoge metansulfonimid er der-imot stabilt med en omfattende virkningsprofil.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan enten gis som enkeltstående, terapeutisk virkomme stoffer, eller som blandinger med andre terapeutisk virksomme stoffer: de kan gis som sådanne, men imidlertid blir de vanligvis gitt i form av et farmasøytisk preparat, dvs. i form av blandinger av det virksomme stoff med egnede farmasøytiske bærere eller fortynningsmidler. Forbindelsen eller preparatet kan gis oralt eller parenteralt, fortrinnsvis blir de imidlertid gitt i orale doseringsformer.

Typen farmasøytisk preparat og farmasøytisk bærer, henholdsvis fortynningsmiddel, henger sammen med den ønskede doseringsform. Orale preparater kan eksempelvis foreligge som tabletter eller kapsler og kan inneholde vanlige eksipienser, slik som bindemiddel, (f.eks. Sirup Akazia, gelatin, sorbit, tragant eller polyvinylpyrrolidon), fyllstoffer (f.eks. laktose, sukker, maisstivelse, kalsiumfosfat, sorbit eller glycin), glidemiddel (f.eks. magnesiumstearat, talkum, poly-etylenglykol eller silisiumdioksid), desintegrerende middel (f.eks. stivelse) eller fuktemiddel (f.eks. natriumlaurylsul-fat). Orale flytende preparater kan foreligge i form av van-dige eller oljebaserte suspensjoner, løsninger, emulsjoner, siruper, eliksirer eller spray, eller de kan foreligge som tørt pulver for rekonstituering med vann eller en annen egnet bærer. Slike flytende preparater kan inneholde vanlige tilsetningsstoffer, eksempelvis suspensjonsmidler, smaksstoffer, fortynningsmidler eller emulgatorer. For parenteral dosering kan man anvende løsninger eller suspensjoner med vanlige farmasøytiske bærere.

Forbindelsene eller preparatene ifølge oppfinnelsen kan gis til pattedyr (mennesker og dyr) i doser på ca. 0,5 mg til ca. 100 mg pr. kg kroppsvekt pr. døgn. De kan gis som enkeltdoser eller som flere doser.

Forbindelsenes virkningsspektrum ble undersøkt ved hjelp av følgende tester: 1) Fenylkinon-Writhing-test på mus p.o., S. Irwin, Psychopharmacologia, 13:222-257, 1968; 2) Formalin-Analgesic-test på mus p.o., B. Rubin et al., Endocrinol., 49:429-439, 1951; 3) Hemming av arachidonsyre-indusert plateaggrering, V. Bertele et al., Science 220:517-519 (1983); 4) Betennelseshemming av rottefotødem, CA. Winter et al., Proe. Exper. Biol. Med., 111:544-547 (1962); 5) Trachealrelaksering hos marsvin, F.P. Luduena et al., Arch. Int. Pharmacodyn., 111:392-400; 1957; 6) Kolesterinsenkende virkning på mus, CE. Day et al., "Atherosclerosis Drug Discovery", Edit. Charles E. Day, Plenum Publishing Corp., New York, 1976, 231-249. 7) IC50LO/CO: Hemmende virkning på enzymet syklooksygenase (CO) og 5-lipoksygenase (LO), Dannhardt et al., J. Pharm. Pharmacol. 1992, 44: 419-424.

Resultatene er angitt i den nedenstående tabell 1:

De etterfølgende eksempler forklarer oppfinnelsen. Alle temperaturangivelser er ukorrigerte. IR-spektrene ble, så sant annet ikke er angitt, tatt opp med KBr-pressede tabletter. NMR-spektrene er, såfremt annet ikke er angitt, 200 MHz-spektrer, tatt opp i CDC13 med tetrametylsilan (TMS) som intern standard. IR-spektrene er angitt i cm"1 og NMR-spektrene i 5(ppm) .

Eksempler

Generell fremgangsmåte for fremstilling av arylsubstituerte [a]- hhv. [1,2]-kondenserte pyrroler (pyrrolo[l,2-a]pyrroler = pyrroliziner, pyrrolo[1,2-a]pyridiner = indoliziner, pyrrolo[1,2 -a]-azepiner.

Til en løsning med 20 mmol co-bromacetylforbindelse i 100 ml metylenklorid tilsettes hurtig dråpevis 20 mmol av det tilsvarende sykliske imin-derivat i 50 ml metylenklorid og det omrøres i 4 timer ved romtemperatur under utelukkelse av fuk-tighet. Deretter tilsettes 30 ml 5%-ig vandig NaHC03-løsning og det omrøres kraftig i ytterligere 4 timer. Etter tilsetning av 200 ml vann skilles den organiske fase fra, den tørkes over Na2S04 og inndampes under redusert trykk. Det gjenværende bringes til krystallisering med metanol, og eventuelt omkrystalli-seres fra metanol.

Generell fremgangsmåte for fremstilling av arylsubstituerte [a]- hhv. [1,2]-kondenserte pyrrol-5-yl-oksoeddiksyrer.

Til en løsning med 1,4 mmol oksalsyreetylesterklorid i 20 ml tørr metylenklorid ble det under omrøring tilsatt dråpevis 1,3 mmol av det tilsvarende substituerte kondenserte pyrrol løst i 20 ml tørr metylenklorid under omrøring, og det omrøres i 20 minutter. Etter forsiktig tilsetning av 40 ml vann blir den organiske fase skilt fra og tørket over Na2S04. Etter at løsningsmidlet er suget av blir den gjenværende rest suspendert i 20 ml diisopropyleter, dette suges av og det vas-kes to ganger til med 5 ml diisopropyleter hver gang.

Generell fremgangsmåte for fremstilling av arylsubstituerte [a]- hhv. [1,2]-kondenserte pyrrol-5-yl-eddiksyrer. 2 mmol av det tilsvarende oksoesterderivat blandes med 2 ml dietylenglykol og 1,5 ml 80%-ig hydrazinderivat, og det omrøres i 30 minutter ved 60 °C. Til slutt tilsettes 2,1 g kaliumhydroksid og reaksjonsblandingen varmes ved 14 0 °C under omrøring i 2 timer.

Den fortsatt varme blanding tilsettes til 20 ml isvann, og med fortynnet fosforsyre bringes pH til 3-4, hvorved det faste råprodukt fraskilles. Man suger av, vasker flere ganger med vann, tørker i vakuum og vasker til slutt flere ganger med litt diisopropyleter.

Generell fremgangsmåte for fremstilling av N-sulfonylerte [a]-hhv. [1,2]-kondensert arylpyrrolkarboksylsyre

Blanding A:

2,6 mmol av den aktuelle pyrrolkarboksylsyre omrøres med 5 mmol karbonyldiimidazol i 25 ml tørr tetrahydrofuran i 1 time ved romtemperatur.

Blanding B:

3 mmol av det tilsvarende substituerte sulfonamid løses under argon-atmosfære i 2 0 ml tørr tetrahydrofuran, blandes med 3,3 mmol natriumhydrid (mineraloljesuspensjon) og omrøres i 1 time ved romtemperatur.

Blanding B blir under argon-atmosfære tilsatt til blanding A og omrørt i 40 timer. Suspensjonen helles i 40 ml isvann, og med fortynnet fosforsyre innstilles pH = 4, og det ekstraheres flere ganger med dietyleter. Etter tørking av den organiske fase over Na2S04 og avtrekking av løsningsmidlet, blir den gjenværende rest omkrystallisert fra isopropanol.

De oppnådde mellomprodukter og sluttforbindelser, samt deres fysikalske data, er gitt i de etterfølgende tabel-ler 2-5. Mellomproduktene for eksempel 11 er beskrevet i EP-A-397 175, mens mellomproduktene for eksempler 1-4, 7 og

8 fremstilles analogt.

Claims

1. Ortokondenserte pyrrolderivater, karakterisert ved at de har den generelle formel I: hvor to av restene R1, R<2> og R<3> er en fenyl- eller tienylrest, som eventuelt er substituert med halogen eller CF3, og den tredje av restene R<1>, R2 og R<3> er A-Y, hvor A er C^-alkylen, Y er CONR<8>R<9>, R<8> er H eller C^-alkyl, R<9> er SOj-C^g-alkyl som eventuelt er substituert med halogen, eller er S02-fenyl som eventuelt er substituert med C1. 4-alkyl, R<4>, R<5>, R6 og R<7>, som kan være like eller ulike, er H eller Cx.4- alkyl, og X er CH2, 0 eller S, og deres optiske isomerer, farmasøytisk akseptable salter og fysiologisk lett hydrolyserbare estere.

2. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at de har formel I hvor R<1> er fenyl, og R<2> er fenyl, halogen- eller CF3-substituert fenyl, tienyl eller halogensubstituert tienyl.

3. Forbindelser ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at R8 er H.

4. Forbindelser ifølge krav 3, karakterisert ved at R<9> er S02CH3, S02-fenyl eller S02-tolyl.

5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er [6-(4-trifluor-metylfenyl)-2,2-dimetyl-7-fenyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizin-5-yl]-eddiksyremetansulfonimid.

6. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder minst én forbindelse ifølge et av kravene 1-5, eventuelt i kombinasjon med farmasøytisk akseptable bærer- og/eller tilsetningsstoffer .

7. Anvendelse av minst én forbindelse ifølge krav 1-5, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for forhindring av allergisk induserte sykdommer eller for behandling av reumatiske sykdommer.