JP5404414B2 - （ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−３−ベンゾアゼピンおよびその中間体を調製するための方法 - Google Patents

（ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−３−ベンゾアゼピンおよびその中間体を調製するための方法 Download PDF

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Description

発明の分野
本発明は、一般に、例えば、肥満の治療に有用なセロトニン−２Ｃ（５−ＨＴ２Ｃ）受容体アゴニストである、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン、およびその固体の形態の調製のための方法および中間体に関する。
発明の背景
セロトニン（５−ＨＴ）神経伝達は、健康および精神医学的障害の両方における多くの生理プロセスで重要な役割を果たす。例えば、５−ＨＴは、摂食行動の調節に関係している。５−ＨＴは、膨満感または満腹感を引き起こすことによって、摂食をより早期に停止し、より少ないカロリーが摂取されるように作用するものと考えられる。ｄ−フェンフルラミンの摂食の抑制および抗肥満作用において、５−ＨＴ２Ｃ受容体に対する５−ＨＴの刺激作用が重要な役割を果たすことが明らかにされている。５−ＨＴ２Ｃ受容体は、脳中（特に、辺縁系構造、垂体外経路、視床および視床下部、即ち、ＰＶＮおよびＤＭＨにおいて、および主として脈絡叢）において高濃度で発現され、末梢組織中では低濃度で発現されるか、または存在しないので、選択的５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストは、より有効で、安全な抗肥満薬であり得る。また、５−ＨＴ２Ｃノックアウトマウスは、認知障害およびてんかんへの易罹患性を伴い、過体重である。したがって、５−ＨＴ２Ｃ受容体は、肥満、精神医学的、およびその他の障害の治療のための広く認められている受容体ターゲットとして認識されている。
ロルカセリン塩酸塩（８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩）は、５−ＨＴ２Ｃ受容体のアゴニストであり、動物モデルおよびヒトにおける肥満の軽減に有効性を示す。１２週第ＩＩｂ相臨床試験に登録された患者は、プラセボ群に対する０．７ポンドに比較して、それぞれ、１日量、１０ｍｇ、１５ｍｇ、および２０ｍｇ（１日当たり２回１０ｍｇを投与）において４．０、５．７、および７．９ポンドの極めて統計的に有意な平均減量を達成した。ベースラインから５％以上の減量を達成した、治療期間を完了した患者の比率は、プラセボ群の２％と比較して、１日量、１０ｍｇ、１５ｍｇ、および２０ｍｇにおいて、それぞれ、１３％、２０％、および３１％であった。統計的に有意で、連続的な用量依存的減量を示すこのデータより、この薬物の有利な許容性プロファイルと相まって、ロカセリン塩酸塩が肥満に対する魅力的な新規療法となり、その結果、第ＩＩＩ相臨床試験が進行中である。ロカセリン塩酸塩、その関連する塩、エナンチオマー、結晶形態、および中間体への様々な合成経路が、特許文献１、特許文献２、および特許文献３に報告されている。
国際公開第２００５／０１９１７９号パンフレット 国際公開第２００６／０６９３６３号パンフレット 米国特許第６，９５３，７８７号明細書
５−ＨＴ２Ｃ受容体に関連する障害の治療のための化合物に対する高まりつつある要求を考慮して、ロカセリン塩酸塩を含む、３−ベンゾアゼピンへの新規でより効率的な経路が必要である。本明細書に記載された方法および化合物は、上記およびその他のニーズを満たすのに役立つ。
本発明は、肥満および中枢神経系疾患などの５−ＨＴ２Ｃに関連する障害の治療または予防のための、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン、およびその固体の形態の調製において有用な、中間体、それを調製する方法、およびそれを含む組成物を提供する。
本発明は、式１−３のアミド化合物および場合により式１−４のジヒドロオキサゾール化合物、またはこれらの塩
Figure 0005404414
 を調製する方法を提供する。
本発明は、式２−１のアミノアルコール化合物、またはその塩
Figure 0005404414
 を調製する方法をさらに提供する。
本発明は、式１−３のアミド化合物、式１−４のジヒドロオキサゾール化合物、その混合物、およびそれを含む組成物をさらに提供する。
本発明は、式１−３のアミド化合物、式１−４のジヒドロオキサゾール化合物、またはその混合物を使用して、式３−５の化合物
Figure 0005404414
 を調製する方法をさらに提供する。本発明は以下をも提供する。
（１） 式１−３のアミド化合物
Figure 0005404414
を調製するための方法であって、カップリング試薬の存在下、式１−１のフェニル酢酸誘導体化合物
Figure 0005404414
またはその塩（式中、Ｌｇは脱離基である）を、式１−２のアミン化合物
Figure 0005404414
またはその塩と反応させて、該式１−３のアミド化合物を得ることを含む、方法。
（２） ＬｇがＯＨである、項目１に記載の方法。
（３） 前記カップリング試薬が、フェニルボロン酸、ホウ酸、またはその混合物を含む、項目１または２に記載の方法。
（４） 前記カップリング試薬が２，５，６−トリフルオロフェニルボロン酸を含む、項目１または２に記載の方法。
（５） 前記カップリング試薬が、ホウ素含有酸、カルボジイミド、またはケタールを含む、項目１または２に記載の方法。
（６） 前記カルボジイミドが１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）である、項目５に記載の方法。
（７） 前記ケタールが、式
Figure 0005404414
［式中、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、およびＲ ４ は、Ｃ １〜６ アルキルである］
を有する、項目５に記載の方法。
（８） Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、およびＲ ４ が、独立に、メチルおよびエチルから選択される、項目７に記載の方法。
（９） 前記ケタールが２，２−ジメトキシプロパンを含む、項目５に記載の方法。
（１０） 前記反応が酸触媒の存在下で実施される、項目７から９のいずれか一項に記載の方法。
（１１） 前記触媒がスルホン酸を含む、項目７から９のいずれか一項に記載の方法。
（１２） 前記触媒が、場合により置換されているアリールスルホン酸を含む、項目７から９のいずれか一項に記載の方法。
（１３） 前記触媒がｐ−トルエンスルホン酸を含む、項目７から９のいずれか一項に記載の方法。
（１４） Ｌｇがハロである、項目１に記載の方法。
（１５） 前記カップリング試薬が塩基を含む、項目１または１４に記載の方法。
（１６） 前記塩基がトリ（Ｃ １〜６ ）アルキルアミンを含む、項目１５に記載の方法。
（１７） 前記塩基がトリエチルアミンである、項目１５に記載の方法。
（１８） 式１−４のジヒドロオキサゾール化合物
Figure 0005404414
またはその塩をさらに得る、項目１に記載の方法。
（１９） 前記式１−１のフェニル酢酸誘導体化合物対前記カップリング試薬のモル比が、約１：１〜約２０：１である、項目１から１８のいずれか一項に記載の方法。
（２０） 前記反応が溶媒の存在下で実施される、項目１から１８のいずれか一項に記載の方法。
（２１） 前記溶媒が、芳香族溶媒またはアルコール溶媒である、項目２０に記載の方法。
（２２） 前記溶媒がトルエンを含む、項目２０に記載の方法。
（２３） 前記溶媒が、メタノール、エタノール、またはイソプロパノールを含む、項目２０に記載の方法。
（２４） 前記反応がほぼ室温で実施される、項目１から２３のいずれか一項に記載の方法。
（２５） 前記反応が高温で実施される、項目１から２３のいずれか一項に記載の方法。
（２６） 前記高温が約８０℃〜約１４０℃である、項目２５に記載の方法。
（２７） 式１−３のアミド化合物
Figure 0005404414
を調製するための方法であって、少なくとも１種のホウ素含有酸の存在下、トルエンを含む溶媒中、高温で、式１−１のフェニル酢酸誘導体化合物
Figure 0005404414
またはその塩（式中、ＬｇはＯＨである）を、式１−２のアミン化合物
Figure 0005404414
またはその塩と反応させて、該式１−３のアミド化合物を得ることを含む、方法。
（２８） 前記反応が、フェニルボロン酸、ホウ酸、またはその混合物の存在下で実施される、項目２７に記載の方法。
（２９） 前記反応が、２，５，６−トリフルオロフェニルボロン酸の存在下で実施される、項目２７に記載の方法。
（３０） 式１−３のアミド化合物
Figure 0005404414
を調製するための方法であって、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩の存在下、イソプロピルアルコールを含む溶媒中、ほぼ室温で、式１−１のフェニル酢酸誘導体化合物
Figure 0005404414
またはその塩（式中、ＬｇはＯＨである）を、式１−２のアミン化合物
Figure 0005404414
またはその塩と反応させて、該式１−３のアミド化合物を得ることを含む、方法。
（３１） 式１−４のジヒドロオキサゾール化合物
Figure 0005404414
またはその塩をさらに得る、項目３０に記載の方法。
（３２） 式１−３のアミド化合物
Figure 0005404414
を調製するための方法であって、２，２−ジメトキシプロパンの存在下、アルコール溶媒中、場合により酸触媒の存在下、式１−１のフェニル酢酸誘導体化合物
Figure 0005404414
またはその塩（式中、ＬｇはＯＨである）を、式１−２のアミン化合物
Figure 0005404414
またはその塩と反応させて、該式１−３のアミド化合物を得ることを含む、方法。
（３３） 式１−４のジヒドロオキサゾール化合物
Figure 0005404414
 またはその塩をさらに得る、項目３２に記載の方法。
（３４） 前記式１−２のアミン化合物、またはその塩と反応させる前に、前記２，２−ジメトキシプロパンを前記式１−１のフェニル酢酸誘導体化合物と組み合わせることをさらに含む、項目３２または３３に記載の方法。
（３５） 前記組み合わせることが、２−（４−クロロフェニル）酢酸メチルエステルをもたらす、項目３４に記載の方法。
（３６） 前記組み合わせることが高温で実施される、項目３４に記載の方法。
（３７） 前記高温が約６０℃〜約１２０℃である、項目３６に記載の方法。
（３８） 前記式１−１のフェニル酢酸誘導体化合物の前記２−（４−クロロフェニル）酢酸メチルエステルへの変換が、約９０％以上である、項目３２から３７のいずれか一項に記載の方法。
（３９） 式２−１のアミノアルコール化合物
Figure 0005404414
またはその塩を調製するための方法であって、式１−３のアミド化合物
Figure 0005404414
を還元剤と反応させて、該式２−１のアミノアルコール化合物、またはその塩を得ることを含む、方法。
（４０） 式１−４のジヒドロオキサゾール化合物
Figure 0005404414
またはその塩を前記還元剤と反応させることをさらに含む、項目３９に記載の方法。
（４１） 前記還元剤が、ボラン、ジアルキルボラン、アルカリ金属トリアルキルボロンハイドライド、アルカリ金属アルミニウムハイドライド、アルカリ金属ボロハイドライド、アルカリ金属トリアルコキシアルミニウムハイドライド、ジアルキルアルミニウムハイドライド、または場合により触媒の存在下におけるＨ ２ を含む、項目３９または４０に記載の方法。
（４２） 前記還元剤がＢＨ ３ を含む、項目３９または４０に記載の方法。
（４３） 前記ＢＨ ３ が、その場で生成される、項目４２に記載の方法。
（４４） 前記還元剤が、ボランテトラヒドロフラン錯体を含む、項目３９または４０に記載の方法。
（４５） 前記還元剤が、ボランメチルスルフィド錯体を含む、項目３９または４０に記載の方法。
（４６） 前記還元剤が、前記式１−３のアミド化合物の量に対してモル過剰で提供される、項目３９から４５のいずれか一項に記載の方法。
（４７） 前記還元剤対前記式１−３のアミド化合物のモル比が約１：１〜約１０：１である、項目３９から４５のいずれか一項に記載の方法。
（４８） 前記還元剤対前記式１−３のアミド化合物のモル比が約１：１〜約５：１である、項目３９から４５のいずれか一項に記載の方法。
（４９） 前記還元剤対前記式１−３のアミド化合物のモル比が約３．５：１である、項目３９から４５のいずれか一項に記載の方法。
（５０） 前記還元剤が、ヨウ素の存在下でＮａＢＨ ４ を含む、項目３９または４０に記載の方法。
（５１） ＮａＢＨ ４ 対ヨウ素対前記式１−３のアミド化合物のモル比が、約１０：１：１である、項目５０に記載の方法。
（５２） ＮａＢＨ ４ 対ヨウ素対前記式１−３のアミド化合物のモル比が、約５：１：１である、項目５０に記載の方法。
（５３） ＮａＢＨ ４ 対ヨウ素対前記式１−３のアミド化合物のモル比が、約２．５：１：１である、項目５０に記載の方法。
（５４） 前記反応が高温で実施される、項目３９から５３のいずれか一項に記載の方法。
（５５） 前記高温が約３０℃〜約８０℃である、項目５４に記載の方法。
（５６） 前記高温が約４０℃〜約７０℃である、項目５４に記載の方法。
（５７） 前記高温が約５０℃〜約６０℃である、項目５４に記載の方法。
（５８） 前記式１−３のアミド化合物の前記式２−１のアミノアルコール化合物、またはその塩への変換が、約９０％以上である、項目３９から５７のいずれか一項に記載の方法。
（５９） 前記式１−３のアミド化合物が、項目１から３８のいずれか一項に記載の方法によって調製される、項目３９から５８のいずれか一項に記載の方法。
（６０) 式２−１のアミノアルコール化合物
Figure 0005404414
またはその塩を調製するための方法であって、
ａ）カップリング試薬の存在下、式１−１のフェニル酢酸誘導体化合物
Figure 0005404414
またはその塩（式中、Ｌｇは脱離基である）を、式１−２のアミン化合物
Figure 0005404414
またはその塩と反応させて、式１−３のアミド化合物および場合により式１−４のジヒドロオキサゾール化合物、またはこれらの塩
Figure 0005404414
を得るステップと、
ｂ）該式１−３のアミド化合物および場合により該式１−４のジヒドロオキサゾール化合物、またはこれらの塩を還元剤と反応させて、該式２−１のアミノアルコール化合物、またはその塩を得るステップと
を含む方法。
（６１） 式１−３：
Figure 0005404414
の化合物。
（６２） 実質的に単離された、項目６１に記載の化合物。
（６３） 式１−４：
Figure 0005404414
の化合物またはその塩。
（６４） 実質的に単離された、項目６３に記載の化合物、またはその塩。
（６５） 項目６１または６３に記載の化合物、またはその塩を含む組成物。
（６６） 式１−３の化合物および式１−４の化合物、またはこれらの塩
Figure 0005404414
を含む組成物。
（６７） 式３−５の化合物
Figure 0005404414
を調製するための方法であって、
ａ）カップリング試薬の存在下、式１−１のフェニル酢酸誘導体化合物
Figure 0005404414
またはその塩（式中、Ｌｇは、脱離基である）を、式１−２のアミン化合物
Figure 0005404414
またはその塩と反応させて、式１−３のアミド化合物および場合により式１−４のジヒドロオキサゾール化合物、またはこれらの塩
Figure 0005404414
を得るステップと；
ｂ）該式１−３のアミド化合物および場合により該式１−４のジヒドロオキサゾール化合物、またはこれらの塩を還元剤と反応させて、式２−１のアミノアルコール化合物
Figure 0005404414
またはその塩を得るステップと；
ｃ）該式２−１のアミノアルコール化合物、またはその塩を、塩素化試薬と反応させて、式３−１のジクロロ化合物
Figure 0005404414
またはその塩を得るステップと；
ｄ）該式３−１のジクロロ化合物を環化試薬と反応させて、式３−２の３−ベンゾアゼピン化合物
Figure 0005404414
を得るステップと；
ｅ）該式３−２の３−ベンゾアゼピン化合物をＬ−（＋）−酒石酸と接触させて、式３−３の酒石酸塩
Figure 0005404414
を得るステップと；
ｆ）該式３−３の酒石酸塩を塩基と反応させて、式３−４の光学的に活性な化合物
Figure 0005404414
を得るステップと；
ｇ）該式３−４の光学的に活性な化合物をＨＣｌと反応させて、該式３−５の化合物を得るステップと
を含む方法。
本発明の方法および中間体は、肥満および中枢神経系疾患などの５−ＨＴ２Ｃに関連した障害の治療または予防のための治療薬の調製に有用である。本発明の方法および中間体の例を以下のスキーム１、２および３に提供する。
Figure 0005404414
 スキーム１は、中間体１−３および場合により１−４への一般的な経路を示す。したがって、本発明は、式１−３のアミド化合物
Figure 0005404414
 を調製するためのアミド形成方法であって、カップリング試薬の存在下、式１−１のフェニル酢酸誘導体化合物
Figure 0005404414
 またはその塩（式中、Ｌｇは脱離基である）を、式１−２のアミン化合物
Figure 0005404414
 またはその塩と反応させて、式１−３のアミド化合物を得ることを含む方法を提供する。
ある実施形態では、Ｌｇは、ＯＨ、ハロ、またはその他の脱離基である。本明細書では、「脱離基」という用語は、化学反応中、例えば、求核攻撃により、別の部分によって置換され得る部分を指す。脱離基は、当技術分野でよく知られており、例えば、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲａ、および−ＯＳｉ（Ｒｂ）３（式中、Ｒａは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであることができ、ＲｂはＣ１〜Ｃ８アルキルであることができる）が含まれる。ある実施形態では、ＬｇはＯＨである。他の実施形態では、Ｌｇは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードなどのハロである。さらに他の実施形態では、Ｌｇはクロロである。
本明細書では、「カップリング試薬」という用語は、式１−１のフェニル酢酸誘導体化合物と式１−２のアミン化合物の間のアミド結合の形成を促進する試薬または試薬の組合せを指すものとする。適したカップリング試薬には、例えば、ホウ素含有酸、カルボジイミド、およびケタールが含まれる。カップリング試薬のその他の例には塩基が含まれる。
適したホウ素含有酸には、例えば、ホウ酸（Ｂ（ＯＨ）３）、ボロン酸（例えば、少なくとも１つのＯＨ基が有機部分で置換されたホウ酸）、またはその組合せが含まれる。ある実施形態では、このボロン酸は、フェニルボロン酸または２，５，６−トリフルオロフェニルボロン酸などの場合により置換されているアリールボロン酸である。ある実施形態では、このカップリング試薬は、フェニルボロン酸、ホウ酸、またはその混合物を含む。さらに他の実施形態では、このカップリング試薬は、２，５，６−トリフルオロフェニルボロン酸などのハロ置換アリールボロン酸を含む。ある実施形態では、カップリング試薬が少なくとも１つのホウ素含有酸を含む場合、ＬｇはＯＨである。
適したカルボジイミドには、カルボキシル活性化基としての機能を果たして、アミド結合形成を促進することができるカルボジイミド（Ｎ＝Ｃ＝Ｎ）官能基を含む任意の試薬が含まれる。カルボジイミドの例には、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）がある。他の適したカルボジイミドには、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（−Ｎ−メチルモルホリノ）エチルカルボジイミド（ＣＭＣ）等が含まれる。ある実施形態では、カップリング試薬が少なくとも１つのカルボジイミドを含む場合、ＬｇはＯＨである。
適したケタールは、式
Figure 0005404414
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、Ｃ１〜６アルキルである］
を有することができる。ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立に、メチルおよびエチルから選択される。さらに他の実施形態では、このケタールは２，２−ジメトキシプロパンを含む。ある実施形態では、カップリング試薬が少なくとも１種のケタールを含む場合、ＬｇはＯＨである。
カップリング試薬として使用するのに適した塩基には、実質的にアミド形成反応を妨害しない、アミド結合の形成を促進するのに有効な任意の塩基が含まれる。塩基の例には、トリ（Ｃ１〜６）アルキルアミンなどの三級アミンが含まれる。ある実施形態では、この塩基はトリエチルアミンである。ある実施形態では、このカップリング試薬が塩基を含む場合、Ｌｇはハロである。
上記の式１−３のアミドを調製する方法は、式１−４のジヒドロオキサゾール化合物
Figure 0005404414
 またはその塩をさらに得ることができる。式１−４のジヒドロオキサゾール化合物は、１つの水分子の喪失によって式１−３のアミドと関連付けられる。したがって、式１−４のジヒドロオキサゾール化合物は、このカップリング試薬が、脱水剤としてさらに作用する場合などの、脱水反応条件下で典型的には形成される。この二重のカップリング／脱水活性が可能なカップリング試薬の例には、例えば、カルボジイミドおよびケタールが含まれる。式１−４のジヒドロオキサゾール化合物は、様々な量で生成し得るが、通常、式１−３のアミドに比較して少量の生成物として観察される。
上記のアミド形成法は、このカップリング試薬を式１−１のフェニル酢酸誘導体化合物または式１−２のアミノ化合物のいずれかに対してモル過剰で提供して実施し得る。ある実施形態では、式１−１のフェニル酢酸誘導体化合物対カップリング試薬のモル比は、約１：１〜約２０：１、約１：１〜約１０：１、または約１：１〜約５：１である。
上記アミド形成法は、さらに、芳香族溶媒またはアルコール溶媒などの溶媒の存在下で場合により実施することができる。典型的な芳香族溶媒には、例えば、ベンゼン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｐ−キシレン、ｍ−キシレン、キシレン（複数）、その混合物等が含まれる。典型的なアルコール溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、グリコール、グリセロール、その混合物等が含まれる。ある実施形態では、この溶媒はトルエンを含む。他の実施形態では、この溶媒には、メタノール、エタノール、またはイソプロパノールが含まれる。
上記アミド形成法は、さらに、酸触媒の存在下で場合により実施することができる。ある実施形態では、この酸触媒は、場合により置換されているアリールスルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）などのスルホン酸を含む。他の適した酸触媒には、硫酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩酸、その混合物等が含まれる。ある実施形態では、カップリング試薬がケタールを含む場合、この酸触媒は存在する。
上記アミド形成法は、ほぼ室温または高温で実施することができる。ある実施形態では、この高温は、約８０℃〜約１４０℃である。他の実施形態では、カップリング試薬がカルボジイミドを含む場合、温度は室温である。
ある実施形態では、本発明は、式１−３のアミド化合物を調製する方法であって、少なくとも１種のホウ素含有酸の存在下、トルエンを含む溶媒中、高温で、式１−１のフェニル酢酸誘導体化合物、またはその塩を、式１−２のアミン化合物、またはその塩と反応させることを含む方法を提供する。他の実施形態では、この反応をフェニルボロン酸、ホウ酸、またはその混合物の存在下で実施する。さらに他の実施形態では、この反応を２，５，６−トリフルオロフェニルボロン酸の存在下で実施する。
ある実施形態では、本発明は、式１−３のアミド化合物および場合により式１−４のジヒドロオキサゾール化合物、またはこれらの塩を調製する方法であって、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）の存在下、イソプロピルアルコールを含む溶媒中、ほぼ室温で、式１−１のフェニル酢酸誘導体化合物、またはその塩を、式１−２のアミン化合物、またはその塩と反応させることを含む方法を提供する。
ある実施形態では、本発明は、式１−３のアミド化合物および場合により式１−４のジヒドロオキサゾール化合物、またはこれらの塩を調製する方法であって、２，２−ジメトキシプロパンの存在下、アルコール溶媒中、場合により酸触媒の存在下で、式１−１のフェニル酢酸誘導体化合物、またはその塩を、式１−２のアミン化合物、またはその塩と反応させることを含む方法をさらに提供する。ある実施形態では、上記方法は、式１−２のアミン化合物、またはその塩と反応させる前に、２，２−ジメトキシプロパンを式１−１のフェニル酢酸誘導体化合物と組み合わせることをさらに含む。ある実施形態では、この先行組合せにより、２−（４−クロロフェニル）酢酸メチルエステルを得て、次いで、これを式１−２のアミン化合物と反応させる。ある実施形態では、２−（４−クロロフェニル）酢酸メチルエステルへの変換は約９０％以上である。式１−１のフェニル酢酸誘導体化合物と２，２−ジメトキシプロパンとの先行組合せは、約６０℃〜約１２０℃などの高温で実施することができる。
本発明は、式１−３のアミド化合物もしくは式１−４のジヒドロオキサゾール化合物、またはこれらの塩をさらに提供する。さらに提供されるものは、式１−３のアミド化合物もしくは式１−４のジヒドロオキサゾール化合物、またはこれらの塩を含む組成物である。ある実施形態では、この組成物は、式１−３のアミド化合物と式１−４のジヒドロオキサゾール化合物、またはこれらの塩の混合物を含む。
スキーム２は、式２−１のアミノアルコールまたはその塩への一般的な経路を提供する。
Figure 0005404414
 したがって、本発明は、式２−１のアミノアルコール化合物
Figure 0005404414
 またはその塩を調製するためのアミン形成方法であって、式１−３のアミド化合物および場合により式１−４のジヒドロオキサゾール化合物、またはこれらの塩を還元剤と反応させることを含む方法を提供する。
適した還元剤には、アミドをアミンに効果的に還元することができる任意の試薬、例えば、ボラン（例えば、ＢＨ３、ＢＨ３付加物、ジボラン、高級ボラン等）、有機ボラン（例えば、アルキルボラン、ジアルキルボラン等）、アルカリ金属トリアルキルボロンハイドライド、アルカリ金属アルミニウムハイドライド、アルカリ金属ボロハイドライド、アルカリ金属トリアルコキシアルミニウムハイドライド、ジアルキルアルミニウムハイドライド、または場合により触媒の存在下におけるＨ２が含まれる。ある実施形態では、この還元剤はＢＨ３を含む。他の実施形態では、このＢＨ３は、その場（ｉｎ ｓｉｔｕ）で生成される。さらに他の実施形態では、この還元剤は、ボランテトラヒドロフラン錯体またはボランメチルスルフィド錯体などのボラン錯体を含む。
ある実施形態では、この還元剤は、式１−３のアミド化合物に対してモル過剰で提供される。例えば、還元剤対式１−３のアミド化合物のモル比は、約１：１〜約１０：１、約１：１〜約５：１、または約３．５：１であることができる。
さらに他の実施形態では、この還元剤は、ヨウ素の存在下でＮａＢＨ４を含む。例えば、ＮａＢＨ４対ヨウ素対前記式１−３のアミド化合物のモル比は、約１０：１：１、約５：１：１、または約２．５：１：１であることができる。
上記アミン形成法は、約３０℃〜約８０℃、約４０℃〜約７０℃、または約５０℃〜約６０℃などの高温で実施することができる。
上記アミン形成法は、式１−３のアミド化合物の式２−１のアミノアルコール化合物、またはその塩への変換が、約９０％以上、約９５％以上、または約９７％以上の結果となり得る。
上記アミン形成法に使用される式１−３のアミド化合物は、本明細書に記載された任意のものを含む、任意の適当な方法により調製することができる。
上記アミン形成法に場合により使用される式１−４のジヒドロオキサゾール化合物は、本明細書に記載された任意のものを含む、任意の適当な方法により調製することができる。
スキーム３は、アミノアルコール２−１またはその塩から出発する、式３−２、３−３、３−４、および３−５の３−ベンゾアゼピン化合物への一般的な経路を提供する。
Figure 0005404414
 本発明は、式３−５の化合物
Figure 0005404414
 を調製する方法であって、
ａ）カップリング試薬の存在下、式１−１のフェニル酢酸誘導体化合物、またはその塩を、式１−２のアミン化合物、またはその塩と反応させて、式１−３のアミド化合物および場合により式１−４のジヒドロオキサゾール化合物、またはこれらの塩を得るステップと；
ｂ）式１−３のアミド化合物および場合により式１−４のジヒドロオキサゾール化合物、またはこれらの塩を還元剤と反応させて、式２−１のアミノアルコール化合物、またはその塩を得るステップと；、
ｃ）式２−１のアミノアルコール化合物、またはその塩を、塩素化試薬と反応させて、式３−１のジクロロ化合物
Figure 0005404414
 またはその塩を得るステップと；
ｄ）式３−１のジクロロ化合物を環化試薬と反応させて、式３−２の３−ベンゾアゼピン化合物
Figure 0005404414
 を得るステップと；
ｅ）式３−２の３−ベンゾアゼピン化合物をＬ−（＋）−酒石酸と接触させて、式３−３の酒石酸塩
Figure 0005404414
 を得るステップと；
ｆ）式３−３の酒石酸塩を塩基と反応させて、式３−４の光学的に活性な化合物
Figure 0005404414
 を得るステップと；
ｇ）式３−４の光学的に活性な化合物をＨＣｌと反応させて、式３−５の化合物を得るステップと
を含む方法を提供する。
ステップａ）およびｂ）の反応は、本明細書で説明された任意の手順により実施することができる。
本明細書では、「塩素化試薬」という用語は、ヒドロキシル基をクロロ基で置換するのに使用することができる任意の化学試薬を指す。塩素化試薬の例には、塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）、ＳＯ２Ｃｌ２、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５、ＰＯＣｌ３、これらの混合物等が含まれる。ある実施形態では、この塩素化試薬は塩化チオニルである。塩素化試薬は、式２−１のアミノアルコール化合物に対してモル過剰で提供することができる。ある実施形態では、塩素化試薬対式２−１のアミノアルコール化合物のモル比は、約２０：１〜約２：１、約１０：１〜約２：１、または約５：１〜約２：１である。
ステップｃ）の塩素化反応は、芳香族溶媒（例えば、本明細書に開示されている任意のもの）またはアミド溶媒などの溶媒の存在下で実施することができる。ある実施形態では、この芳香族溶媒はトルエンを含む。ある実施形態では、このアミド溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）を含む。ある実施形態では、この溶媒は、トルエンとＤＭＡの混合物を含む。ある実施形態では、ステップｃ）の反応は、実質的に溶媒なしで実施される。
ステップｃ）の塩素化反応は、高温でさらに実施することができる。適した温度には、約４０℃〜約７５℃、約５０℃〜約７０℃、または約５５℃〜約６５℃が含まれる。
本明細書では、「環化試薬」という用語は、直鎖または分枝の分子または分子の部分を環化する反応に使用することができる任意の化学試薬を指す。本発明によるある実施形態では、アリール化合物に結合した直鎖または分枝の部分の環化は、例えば、ルイス酸を用いて実施することができる。当技術分野で既知のように、ルイス酸には、孤立電子対を受容することができる分子が含まれる。ルイス酸の例には、水素イオン（プロトン）、ＢＨ３およびＢＦ３などのホウ素誘導体、およびＡｌＣｌ３などのアルミニウム誘導体が含まれる。ルイス酸のいくつかの例には、Ｃ１〜８アルキルアルミニウムハライド（例えば、メチルアルミニウムクロライド、エチルアルミニウムクロライド等）、Ｃ２〜１６ジアルキルアルミニウムハライド（例えば、ジメチルアルミニウムクロライド、ジエチルアルミニウムクロライド等）、およびＣ３〜２４トリアルキルアルミニウムが含まれる。ある実施形態では、この環化試薬は、塩化アルミニウムを含む。
この環化試薬は、式３−１のジクロロ化合物の量に対してモル過剰で提供することができる。例えば、環化試薬対式のジクロロ化合物のモル比は、約５：１〜約１：１、約２．５：１〜約１：１、または約１．５：１〜約１：１であることができる。
ステップｄ）の環化反応は、高温で実施することができる。適した温度には、例えば、約１００℃〜約１５０℃、約１１０℃〜約１４０℃、または約１２５℃〜約１３０℃が含まれる。
ステップｄ）の環化反応は、芳香族溶媒などの溶媒の存在下でさらに実施することができる。ある実施形態では、この芳香族溶媒は、１，２−ジクロロベンゼンを含む。
ステップｅ）の接触させること、酒石酸塩の形成は、溶媒の存在下で実施することができる。適した溶媒は、Ｌ−（＋）−酒石酸および式３−２の３−ベンゾアゼピン化合物の両方の溶解を維持する。いくつかの溶媒の例には、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、１−ブタノール等）、イソプロピルアセテート、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルイソブチルケトン、水、およびその混合物が含まれる。ある実施形態では、この溶媒は、水とアセトンの混合物を含む。３−ベンゾアゼピン：アセトン：Ｌ−（＋）−酒石酸：水の適したモル比は、約１：９．６：０．２５：３．６である。
ステップｅ）の接触させることは、高温でさらに実施することができる。適した温度には、例えば、約４０℃〜約６０℃、約４５℃〜約５５℃、または約４７℃〜約５２℃が含まれる。
ステップｆ）の塩基は、酒石酸塩から光学的に活性な化合物３−４を遊離させる任意の適した塩基であることができる。塩基の例には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、および炭酸カリウムが含まれる。ある実施形態では、この塩基は、炭酸カリウムなどの炭酸塩である。この塩基と酒石酸塩３−３との反応は、例えば、水と酢酸エチルなどの有機溶媒を含む２相系中で実施することができる。塩基は、塩基対式３−３の酒石酸塩のモル比、約１０：１〜約２：１、約５：１〜約２：１、または約３：１〜約２：１などのモル過剰で提供することができる。
ステップｇ）の反応は、水と酢酸エチルなどの有機溶媒の存在下で実施することができる。ＨＣｌは、溶液またはガス状の形態で提供することができる。ある実施形態では、ＨＣｌ対式３−４の光学的に活性な化合物のモル比は、約１：１〜約１０：１、約１：１〜約５：１、または約１：１〜約２：１である。ステップｇ）の反応に適した温度には、例えば、約−５℃〜約１５℃、約０℃〜約１０℃、または０℃〜約５℃が含まれる。
本明細書では、「反応させる」という用語は、当技術分野で既知のように使用され、分子レベルでの化学試薬（複数）の相互作用を可能にするような方法で、これらを一緒にして、化学的または物理的な変換を達成することを一般に指す。
本明細書では、「接触させる」という用語は、物質（複数）が分子レベルで相互作用することができるように、これらを一緒にすることを指す。
本明細書に記載された方法の、反応および接触させるステップは、特定された生成物を調製するのに適した時間および条件下で実施することができる。
本明細書では、「またはその塩」とは、親化合物が、存在する酸または塩基部分をその塩の形態に変換することによって修飾された、開示化合物の誘導体を指す。適した塩の例には、限定するものではないが、アミンなどの塩基性残基の無機酸または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩；等が含まれる。許容される塩には、例えば、非有毒性の無機酸または有機酸から形成される親化合物の慣習的な非有毒性の塩が含まれる。この塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から、従来の化学的方法によって合成することができる。一般に、このような塩は、水中で、または有機溶媒中で、またはこの２つの混合物中で（一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が適している）、これらの化合物の遊離の酸または塩基の形態を、適当な塩基または酸の化学量論量と反応させることによって調製することができる。
本明細書では、「組成物」という用語は、少なくとも２種の異なる物質の混合物を指す。ある実施形態では、組成物は、本明細書に記載された中間体を、溶媒、試薬、その他の中間体、不純物、反応副生成物等などの１種または複数の他の物質と一緒に含むことができる。
本明細書では、「置換された」という用語は、水素部分の非水素部分による置換を指す。置換される基または分子は、任意の開放位置で最大の原子価まで置換され得る。ある実施形態では、置換される基または分子は、０、１、２、または３つの置換基で置換される。置換基の例には、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキルエステル、アミノカルボニル、ＮＯ２、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜１２ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルが含まれる。
本明細書では、「アルキル」という用語は、直鎖または分枝である飽和炭化水素基を指すものとする。アルキル基の例には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、ペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）等が含まれる。アルキル基は、１〜約２０個、２〜約２０個、１〜約１０個、１〜約８個、１〜約６個、１〜約４個、または１〜約３個の炭素原子を含むことができる。
本明細書では、「アルケニル」とは、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有するアルキル基を指す。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル等が含まれる。
本明細書では、「アルキニル」とは、１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を有するアルキル基を指す。アルキニル基の例には、エチニル、プロピニル等が含まれる。
本明細書では、「アリール」とは、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル等などの単環式または多環式（例えば、２、３または４つの縮合環を有する）芳香族炭化水素を指す。ある実施形態では、アリール基は６〜約２０個の炭素原子を有する。
本明細書では、「シクロアルキル」とは、環化されたアルキル、アルケニル、およびアルキニル基を含む非芳香族炭素環を指す。シクロアルキル基は、単環系、またはスピロ環を含む多環系（例えば、２、３または４つの縮合環を有する）を含むことができる。ある実施形態では、シクロアルキル基は、３〜約２０個の炭素原子、３〜約１４個の炭素原子、３〜約１０個の炭素原子、または３〜７個の炭素原子を有することができる。シクロアルキル基は、０、１、２、もしくは３つの二重結合および／または０、１、もしくは２つの三重結合をさらに有することができる。また、シクロアルキルの定義の中に含まれるものには、シクロアルキル環に縮合した（即ち、共有の結合を有する）１つまたは複数の芳香環、例えば、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサンのベンゾ誘導体等がある。１つまたは複数の縮合芳香環を有するシクロアルキル基は、芳香族または非芳香族部分を介して結合していることができる。シクロアルキル基の環を形成する１つまたは複数の炭素原子は、酸化されて、例えば、オキソまたはスルフィド置換基を有することができる。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチル等が含まれる。
本明細書では、「ヘテロアリール」基とは、硫黄、酸素、または窒素などの少なくとも１つのヘテロ原子環員を有する芳香族複素環を指す。ヘテロアリール基には、単環系および多環系（例えば、２、３または４つの縮合環を有する）が含まれる。ヘテロアリール基中の環を形成する任意のＮ原子は、酸化されてＮ−オキソ部分を形成することもできる。ヘテロアリール基の例には、限定するものではないが、ピリジル、Ｎ−オキソピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル等が含まれる。ある実施形態では、このヘテロアリール基は、１〜約２０個の炭素原子を有し、他の実施形態では約３〜約２０個の炭素原子を有する。ある実施形態では、このヘテロアリール基は、３〜約１４個、３〜約７個、または５〜６個の環形成原子を含む。ある実施形態では、このヘテロアリール基は、１〜約４個、１〜約３個、または１〜２個のヘテロ原子を有する。
本明細書では、「ヘテロシクロアルキル」とは、環形成原子の１つまたは複数が、Ｏ、Ｎ、またはＳ原子などのヘテロ原子である、非芳香族複素環を指す。ヘテロシクロアルキル基は、単環系または多環系（例えば、２、３または４つの縮合環を有する）およびスピロ環を含むことができる。「ヘテロシクロアルキル」基の例には、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，３−ベンゾジオキソール、ベンゾ−１，４−ジオキサン、ピペリジニル、ピロリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル等が含まれる。また、ヘテロシクロアルキルの定義の中に含まれるものには、非芳香族複素環に縮合された（即ち、共有の結合を有する）１つまたは複数の芳香環を有する部分、例えば、フタルイミジル、ナフタルイミジル、ならびにインドレンおよびイソインドレン基などの複素環のベンゾ誘導体がある。１つまたは複数の縮合芳香環を有するヘテロシクロアルキル基は、芳香族または非芳香族部分を介して結合していることができる。ある実施形態では、このヘテロシクロアルキル基は、１〜約２０個の炭素原子を有し、他の実施形態では約３〜約２０個の炭素原子を有する。ある実施形態では、このヘテロシクロアルキル基は、３〜約２０個、３〜約１４個、３〜約７個、または５〜６個の環形成原子を含む。ある実施形態では、このヘテロシクロアルキル基は、１〜約４個、１〜約３個、または１〜２個のヘテロ原子を有する。ある実施形態では、このヘテロシクロアルキル基は、０〜３つの二重結合を含む。ある実施形態では、このヘテロシクロアルキル基は、０〜２つの三重結合を含む。
本明細書では、「ハロ」または「ハロゲン」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。
本明細書では、「アルコキシ」とは、−Ｏ−アルキル基を指す。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、ｔ−ブトキシ等が含まれる。
本明細書では、「カルボキシ」とは、ＣＯＯＨを指す。
本明細書では、「カルボキシアルキルエステル」とは、−ＣＯＯ−（アルキル）を指す。
本明細書では、「アミノ」とは、ＮＨ２を指す。
本明細書では、「アルキルアミノ」とは、アルキル基で置換されているアミノ基を指す。
本明細書では、「ジアルキルアミノ」とは、２つのアルキル基で置換されているアミノ基を指す。
本明細書では、「アミノカルボニル」とは、−ＣＯＮＨ２を指す。
本明細書に記載された方法は、当技術分野で既知の任意の適当な方法で監視することができる。例えば、生成物の形成は、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈもしくは１３Ｃ）、赤外分光法、または分光光度法（例えば、ＵＶ−可視光）などの分光法によって；あるいは高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または薄層クロマトグラフフィー（ＴＬＣ）などのクロマトグラフィーによって監視することができる。
ある実施形態では、化合物の調製には、様々な化学基の保護および脱保護が含まれ得る。保護および脱保護の必要性、および適当な保護基の選択は、当業者であれば容易に決定することができる。保護基の化学は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９９年（その全体を参照により本明細書に援用する）に記載されている。
本明細書に記載された方法の反応は、有機合成の当業者であれば容易に選択することができる、適した溶媒中で実施することができる。適した溶媒は、反応を実施する温度、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度の範囲であり得る温度において、出発材料（反応物）、中間体、または生成物と実質的に非反応性であることができる。所与の反応は、１種の溶媒または２種以上の溶媒の混合物中で実施することができる。個々の反応ステップに応じて、個々の反応ステップのための適した溶媒を選択することができる。ある実施形態では、試薬の少なくとも１種が液体またはガスである場合などは、溶媒が存在せずに実施することができる。
適した溶媒は、四塩化炭素、ブロモジクロロメタン、ジブロモクロロメタン、ブロモホルム、クロロホルム、ブロモクロロメタン、ジブロメタン、塩化ブチル、ジクロロメタン、テトラクロロエチレン、トリクロロエチレン、１，１，１−トリクロロエタン、１，１，２−トリクロロエタン、１，１−ジクロロエタン、２−クロロプロパン、 ，，−トリフルオロトルエン、１，２−ジクロロエタン、１，２−ジブロモエタン、ヘキサフルオロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、フルオロベンゼン、その混合物等などのハロゲン化溶媒を含むことができる。
適したエーテル溶媒には、ジメトキシメタン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、フラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、ｔ−ブチルメチルエーテル、その混合物等が含まれる。
適したプロトン性溶媒は、例として、限定するものではないが、水、メタノール、エタノール、２−ニトロエタノール、２−フルオロエタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、エチレングリコール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｉ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、２−エトキシエタノール、ジエチレングリコール、１−、２−、もしくは３−ペンタノール、ネオ−ペンチルアルコール、ｔ−ペンチルアルコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、フェノール、またはグリセロールを含むことができる。
適した非プロトン性溶媒は、例として、限定するものではないが、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ホルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、プロピオニトリル、ギ酸エチル、酢酸メチル、ヘキサクロロアセトン、アセトン、エチルメチルケトン、酢酸エチル、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、テトラメチル尿素、ニトロメタン、ニトロベンゼン、またはヘキサメチルホスホルアミドを含むことができる。
適した炭化水素溶媒には、ベンゼン、シクロヘキサン、ペンタン、ヘキサン、トルエン、シクロヘプタン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、エチルベンゼン、ｍ−、ｏ−、もしくはｐ−キシレン、オクタン、インダン、ノナン、またはナフタレンが含まれる。
超臨界二酸化炭素およびイオン性流体も、溶媒として使用することができる。
本明細書に記載された方法の反応は、当業者であれば容易に決定することができる適当な温度で実施することができる。反応温度は、例えば、試薬および溶媒（存在する場合）の融点および沸点；反応の熱力学（例えば、激しい発熱性反応は、低温で実施する必要があり得る）；および反応の反応速度（例えば、高い活性化エネルギー障壁は、高温が必要であり得る）に依存する。「高温」とは、室温（約２２℃）を超える温度を指す。
本明細書に記載された方法の反応は、空気中または不活性雰囲気下で実施することができる。典型的には、空気とかなり反応性である試薬または生成物を含む反応は、当業者にはよく知られている空気感受性の合成技術を用いて実施することができる。
ある実施形態では、化合物の調製には、例えば、所望の反応または酸付加塩などの塩の形態の形成の触媒作用をもたらすために、酸または塩基の添加を含むことができる。
酸の例は、無機酸または有機酸であり得る。無機酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、および硝酸が含まれる。有機酸には、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、プロピオル酸、酪酸、２−ブチン酸、ビニル酢酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸およびデカン酸が含まれる。
塩基の例には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、および炭酸カリウムが含まれる。強塩基のいくつかの例には、限定するものではないが、水酸化物、アルコキシド、金属アミド、金属水素化物、金属ジアルキルアミドおよび金属アリールアミンが含まれ、ここで；アルコキシドには、メチル、エチルおよびｔ−ブチルオキシドのリチウム、ナトリウムおよびカリウム塩が含まれ；金属アミドには、ナトリウムアミド、カリウムアミドおよびリチウムアミドが含まれ；金属水素化物には、水素化ナトリウム、水素化カリウムおよび水素化リチウムが含まれ；金属ジアルキルアミドには、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、トリメチルシリルおよびシクロヘキシルで置換されたアミドのナトリウムおよびカリウム塩が含まれる。
本発明はまた、本明細書に記載された化合物の塩の形態を含む。塩（または塩の形態）の例には、限定するものではないが、アミンなどの塩基性残基の無機酸または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩等が含まれる。一般に、この塩の形態は、適した溶媒または溶媒の様々な組合せ中で、遊離の塩基または酸を、所望の塩を形成する無機酸もしくは有機酸または塩基の化学量論量または過剰量と反応させることによって調製することができる。適した塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ、１９８５年、１４１８頁（その開示の全体を、参照により本明細書に援用する）に記載されている。
本明細書に記載された方法により化合物の調製を実施した後、所望の生成物を単離するために、濃縮、ろ過、抽出、固相抽出、再結晶化、クロマトグラフィー等などの通常の単離および精製操作を使用することができる。
ある実施形態では、本発明の化合物、およびその塩は、実質的に単離される。「実質的に単離される」とは、この化合物は、これが形成されるまたは検出される環境から、少なくとも部分的にまたは実質的に分離されることを意味する。部分的な分離は、例えば、本発明の化合物に富む組成物を含むことができる。実質的な分離とは、本発明の化合物、またはその塩を少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％含む組成物を含むことができる。化合物およびこれらの塩を単離する方法は、当技術分野において常套手順である。
本発明を具体例によってより詳細に説明する。以下の実施例は、例示的な目的のために提供され、どのような形でも本発明を限定するものではない。当業者であれば、実質的に同じ結果を得るために変更しまたは修飾することができる、様々な決定的ではないパラメータを容易に認識する。
（実施例１）
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド（１−３）の調製
Figure 0005404414
 方法Ａ（ボロン酸）
ディーンスターク凝縮器付き三口円底（５００ｍＬ）フラスコにトルエン（５０ｍＬ）を充填する。４−クロロフェニル酢酸（５１．２ｇ、３００ｍｍｏｌ）、続いて２，５，６−トリフルオロフェニルボロン酸（３０ｍｍｏｌ、５．２８ｇ）および１−アミノプロパン−２−オール（２４．８ｇ、３３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコを１２０℃で２３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、溶媒を除去して、白色固体として粗生成物を得た。次いで、粗生成物に水（１２０ｍＬ）を加えた。得られた生成物をろ過し、真空オーブン中で一晩乾燥させて、白色固体として純粋な生成物６２．５ｇを得た（収率９１．５％）。
方法Ｂ（ケタール）
還流凝縮器およびマグネティックスターラーを装備した１００ｍＬ丸底フラスコに、２−（４−クロロフェニル）酢酸５ｇ（０．０２９モル、１．０当量）およびｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）０．２７９ｇ（１．５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を充填した。フラスコにメタノール（２５ｍＬ）、続いて２，２−ジメトキシプロパン（ＤＭＰ）３．４ｍＬ（０．０２９モル、１．０当量）を添加した。得られた混合物を加熱還流し、中間体２−（４−クロロフェニル）酢酸メチルエステルへの変換率が９５％を超えるまで維持した（約４時間）。このメチルエステル中間体は単離しなかった。
次いで、この反応混合物にアミノ２−プロパノール（７．３ｍＬ、０．０６モル、３．１当量）を充填した。表題化合物への変換率が、ＬＣ／ＭＳで９８％を超えるまで、還流を最大９０℃の内部温度に維持した。この反応は、１２時間以内で完了した。メタノールは、反応中に蒸留された。次いで、反応混合物に、水３０ｍＬ（６．０倍容量）を充填し、同時に、この内部温度を約１００℃に維持し、続いて、氷浴中で３０分間冷却して、微細な固体として生成物を沈殿させた。固体をろ過し、水２×２０ｍＬで洗浄し、湿潤ケークを６０℃の真空オーブン中で乾燥させて、白色固体として表題化合物５．８３ｇを得た（収率８７．４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６，δ）：８．０６（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ），４．７１（ｄ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｄ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ：４５５−４５７（２Ｍ＋Ｈ），２２８−２３０（ＭＨ），２１０−２１２（ＭＨ−Ｈ２Ｏ），１２５−１２７。
（実施例２）
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド（１−３）および２−（４−クロロベンジル）−５−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール（１−４）の調製
Figure 0005404414
 三口丸底フラスコ（５００ｍＬ）にイソプロパノール（１００ｍＬ）、続いて４−クロロフェニル酢酸（８．６ｇ、５０．４１ｍｍｏｌ）およびｌ−アミノプロパン−２−オール（３．７８ｇ、５０．３２ｍｍｏｌ）を充填した。
この混合物に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（７．８１ｇ、５０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮して、黄色の油として粗生成物を得た。次いで、この粗生成物に水（１００ｍｌ）および酢酸エチルを添加し、生成物を抽出によって単離した。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、白色固体を得た（５ｇ、４３％）。
化合物１−３（主成分）
ＬＣ／ＭＳ ＡＰＩ １５０ ＥＸ ＬＣ／ＭＳ，Ｐｒｅｖａｉｌ（商標） カラム Ｃ１８，５μｍ，４．６ ｍｍ／２５０ ｍｍ，５分操作：保持時間：１．６８分，水中のアセトニトリル勾配（０．０１％ ＴＦＡ），５−９５％； ４５５−４５７（２Ｍ＋Ｈ），２２８−２３０（ＭＨ），２１０−２１２（ＭＨ−Ｈ２Ｏ），１２５−１２７。
化合物１−４（副成分）
ＬＣＭＳ ＡＰＩ １５０ ＥＸ ＬＣ／ＭＳ，Ｐｒｅｖａｉｌ（商標） カラム Ｃ１８，５μｍ，４．６ ｍｍ／２５０ ｍｍ，５分操作：保持時間：１．８１分，水中のアセトニトリル勾配（０．０１％ ＴＦＡ），５−９５％； ２１０−２１２（ＭＨ），１２９，１２５−１２７。
（実施例３）
１−（４−クロロフェネチルアミノ）プロパン−２−オール（２−１）塩酸塩の調製
Figure 0005404414
 方法Ａ
凝縮器を装備した１５０ｍＬ丸底フラスコに、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド１０ｇ（０．０４４モル、１．０当量）、続いて、２．０Ｍ ＢＨ３／ＴＨＦ ７７ｍＬ（０．１５４モル、３．５当量）を充填した。反応内容は発泡し、反応の完了がＬＣ／ＭＳで９８％を超えるまで還流で約６時間維持した。次いで、反応混合物にメタノール１０ｍＬを添加して、メタノールの最初の４ｍＬでかなり激しい排気が生じて、過剰なボランをクエンチした。反応混合物の溶媒を初期の容量の約２０％以上に到るまで蒸留し、メタノール１００ｍＬを添加し、続いて蒸留して、油に到った。次いで、反応容器に３７％ＨＣｌ ５０ｍＬ（５倍容量）を充填して、白色固体を沈殿させ、これをろ過し、７０℃の真空オーブン中で乾燥させて、ＨＣｌ塩として白色粉末生成物８．２５ｇを得た（収率７５％）。
方法Ｂ
凝縮器および次亜塩素酸ナトリウム水溶液スクラバーにつながるガス排出口を装備した２００ｍＬ丸底フラスコに、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド１０ｇ（０．０４４モル、１．０当量）、続いてＴＨＦ ７７ｍＬを充填して、透明な溶液となった。この混合物に１０．０Ｍ（０．１５４モル、３．５当量）ボランメチルスルフィド錯体１５．４ｍＬを滴下で添加して、激しい発泡が生じた。この反応を９８％の反応完了がＬＣＭＳで確認されるまで還流に維持した（約６時間）。ボランの添加が終了した後、約２時間で白色固体が沈殿を開始した。この反応をメタノール１０ｍＬでクエンチし、メタノールの最初４ｍＬで激しい排気が生じた。次いで、得られた混合物を約１時間還流し、次いで、元の容量の約２０％まで濃縮した。メタノール（１００ｍｌ）を添加し、混合物を約１時間還流し、次いで、白色固体の残渣まで濃縮した。この残渣に０℃で濃ＨＣｌ（３７％、５ｍＬ）を添加した（発熱性）。得られた混合物をろ過し、ろ過した白色固体を真空オーブン中、７０℃で一定の重量まで（約５〜７時間）、次いで室温で一晩乾燥させて、白色固体として粗生成物１１．５ｇ（約１０４％）を得た。次いで、この固体を濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）中に部分的に溶解した。得られた混合物をろ過して、乾燥後０．８７ｇの白色固体を得た。水約５ｍＬを加えた後、この母液は、追加の白色固体（乾燥後７．８７ｇ）を沈殿して、合わせた収量８．７４ｇ（８０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６，δ）：９．２１（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），５．４３（ｄ，１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｍ，３Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｄ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ：４２７−４２９（２Ｍ＋Ｈ），２１４−２１６（ＭＨ），１９６−１９８（ＭＨ−Ｈ２Ｏ），１３９−１４１。
（実施例４）
１−（４−クロロフェネチルアミノ）プロパン−２−オール（２−１）の調製
Figure 0005404414
 凝縮器を装備した５０ｍＬ丸底フラスコに、実施例２において生成した２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）アセトアミドと２−（４−クロロベンジル）−５−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾールの混合物１ｇ（４．４ｍｍｏｌ）、続いて、ＴＨＦ（１０ｍＬ）および１．０Ｍ ＢＨ３／ＴＨＦ １５．４ｍＬ（１５．４ｍｍｏｌ、３．５当量）を充填した。反応混合物を、ＬＣ／ＭＳにより反応の完了が９８％を超えるまで、約１６時間還流に維持した。得られた混合物を油に到るまで蒸留し、１Ｎ ＮａＯＨ ５ｍＬ（５倍容量）添加し、１時間撹拌した。次いで、酢酸イソプロピル５ｍＬ（５倍容量）を添加し、生成物を抽出によって単離した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、白色固体としてこの生成物を得た（６３０ｍｇ、６７％）。
ＬＣＭＳ ＡＰＩ １５０ ＥＸ ＬＣ／ＭＳ，Ｐｒｅｖａｉｌ（商標） カラム Ｃ１８，５μｍ，４．６ ｍｍ／２５０ ｍｍ，５分操作：保持時間：１．８１分，水中のアセトニトリル勾配（０．０１％ ＴＦＡ），５−９５％； ４２７−４２９（２Ｍ＋Ｈ），２１４−２１６（ＭＨ），１９６−１９８（ＭＨ−Ｈ２Ｏ），１３９−１４１。
（実施例５）
２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェネチル）プロパン−１−アミン（３−１）塩酸塩の調製
Figure 0005404414
 方法Ａ
２５ｍＬ三口丸底フラスコ中に、トルエン３．７ｍＬ（１．８５容量）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．２３４６ｍＬ、２．５０４ｍｍｏｌ）中に１−（４−クロロフェネチルアミノ）−プロパン−２−オール塩酸塩（２．０８８ｇ、８．３４６ｍｍｏｌ）を懸濁させた。得られた乳状白色スラリーを油浴中で５０℃に加熱した。窒素ブランケット下、容器に塩化チオニル（０．７７３７ｍＬ、１０．６０ｍｍｏｌ）をシリンジを介して充填し、同時に、撹拌したこの反応混合物を５０℃から６０℃の間に維持した。この混合物は、添加中に黄色になり、次いで、６０〜６５℃で２．５時間加熱した後、１５℃まで冷却した。得られたベージュ色のスラッジをトルエン１０ｍＬ（５倍容量）に懸濁させ、吸込ろ過し、トルエン２０ｍＬ（１０容量）で洗浄した。洗浄した固体をフィルター上で２．５日にわたり吸引乾燥させた。薄いベージュ色の固体を５０ｍＬ丸底フラスコに移し、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）４ｍＬ（２倍容量）および水０．４ｍＬ（０．２倍容量）中に懸濁させた。この混合物を８７℃の油浴中で加熱還流し、次いで、１時間後、室温まで冷却させておいた。次いで、この混合物を氷水浴中で１０℃までさらに冷却し、１０℃から１５℃の間に１．５時間維持し、塩／氷水浴（０℃から３℃の間の）中で冷却し、この温度をさらに１．５時間維持した。得られたスラリーをブフナー漏斗中で吸込ろ過し、ろ過した固体を結晶化フラスコのＩＰＡリンス液１５ｍＬで洗浄した。得られたケークをフィルタープレート上で吸引乾燥し、次いで、６０℃で一晩真空乾燥して、白色固体ＨＣｌ塩として最終生成物１．９２４ｇを得た（収量８５．８２％）。
方法Ｂ
１−（４−クロロフェネチルアミノ）−プロパン−２−オール塩酸塩（１．２５４ｇ、５．０１３ｍｍｏｌ）を含む１５ｍＬ三口丸底フラスコに、塩化チオニル（約０．７ｍＬ）をシリンジを介して（徐々に）添加して、固体を懸濁させた。次いで、混合物を油浴中で５０℃まで加熱した。次いで、総量３．６５９ｍＬ（５０．１３ｍｍｏｌ）のための追加の塩化チオニルを添加した。黄色がかった透明な溶液を油浴中で６２℃に加熱し、この温度を２時間維持した後、氷水浴中で１７℃まで冷却した。得られたスラリーをブフナー漏斗を介して吸込ろ過し、ろ過した固体をＩＰＡで洗浄した。このケークを６０℃で真空乾燥させた（０．８１２ｇ、ＨＰＬＣ純度９９．８７％）。この母液は、多量の眼に見える固体を有しており、ブフナー漏斗中で吸込ろ過した。このケークをＩＰＡ １０ｍＬで洗浄し、６０℃で真空乾燥させて、ＨＣｌ塩として追加の０．１２４ｇを得た（合わせた総最終生成物０．９３６ｇ（収量６９．５２％））。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６，δ）：９．５５（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｄ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ：２３２−２３４（ＭＨ），１３９−１４１，１０３。
（実施例６）
２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェネチル）プロパン−１−アミン（３−１）塩酸塩の代替調製
Figure 0005404414
 ステップ１
２−（４−クロロフェニル）酢酸（１．９ｋｇ、１１．１モル、１．００当量）、トルエン（１Ｌ）、フェニルボロン酸（６７ｇ、５４９ｍｍｏｌ、０．０４９当量）、およびホウ酸（６８ｇ、１．１０モル．０．０９９当量）を２０Ｌジャケット付き反応器に、指定された順序で充填した。得られた混合物を撹拌しながら４０℃まで加熱した後、１−アミノ−２−プロパノール（９０８ｇ、１２．０９モル、１．０８５当量）およびトルエン（１Ｌ）を添加した。次いで、反応混合物を還流まで加熱し、同時に、水の副産物をディーン・スタークトラップ中で除去した。還流および水の除去を２−（４−クロロフェニル）酢酸の変換率が９８％を超えるまで継続した。このような変換は、通常、８〜１２時間の還流で達成された。ディーン・スタークトラップ中で除去された水の副産物は、総計２６５ｍＬ（１４．７２モル）になった。反応混合物を６０〜７０℃に冷却した後、５重量％炭酸水素ナトリウム（２Ｌ）水溶液を徐々に添加し、同時に、この反応混合物を６０〜７０℃に維持した。次いで、水（１０ｍＬ）を徐々に添加し、同時に、撹拌したこの反応混合物を≧５０℃に維持した。この希釈した反応混合物を３０℃まで冷却し、この温度で３０分間撹拌した。得られた固体沈殿をろ過し、５０℃で４８時間真空乾燥させて、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド（２．３５６ｋｇ、純度について無補正の収量９２．９％、ＨＰＬＣピーク面積による純度９０．１２％）を得た。
ステップ２
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド（５．０ｇ、２１．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、７．５ｍＬ）、および水素化ホウ素ナトリウム（１．６６２ｇ、４３．９ｍｍｏｌ、２．００当量）を１００ｍＬ丸底フラスコに充填した。得られた撹拌した白色懸濁液を−１０℃まで冷却し、ヨウ素（５．５７４ｇ、２１．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を３０分間にわたって滴下で添加し、同時に、この反応懸濁液の冷却を継続した。この添加中、水素ガスが発生した。添加後、こげ茶色の反応懸濁液を、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）アセトアミドの変換が実質的に完了するまで７０℃に加熱し、撹拌した。このような変換は、７０℃で３．５時間で達成された。反応混合物を０℃まで冷却し、メタノール（１５ｍＬ）を、撹拌した反応混合物を外部冷却で約０℃に維持するのに十分緩徐に添加した。メタノールの添加には、最初はかなり激しいガスの放出が伴って起こった。得られた混合物を６５℃で０．５時間加熱した後、溶媒を真空下で蒸発した。白色スラリーの残渣に、５０重量％ＮａＯＨ水溶液（１５ｍＬ、２８６ｍｍｏｌ、１３当量）を添加し、同時に、この撹拌した生成物の混合物を０℃に維持した。得られた混合物を撹拌しながら８０℃で１．５時間加熱した。このような加熱の０．５時間後、緩やかな発泡が停止し、２つの透明な均一層の混合物が得られた。トルエン（２０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を５０℃で加熱し、撹拌して、生成物をトルエン中に抽出した。下部の水層を排出し、上部の有機層を水（１５ｍＬ部分２回）で洗浄した。洗浄した有機層を真空下、６０℃で蒸発させて乾燥した。６０℃における蒸発残渣の真空乾燥を２時間継続して、オフホワイトの固体として中間体１−（４−クロロフェネチルアミノ）−プロパン−２−オール（４．２３ｇ、収率９０．１％、ＨＰＬＣピーク面積による純度９６．１７％）を得た。丸底フラスコ中の中間体１−（４−クロロフェネチルアミノ）プロパン−２−オールに、トルエン（２０ｍＬ）を添加した。（当業者であれば、トルエンの大部分の蒸発をすることなく、水の共沸除去によって、トルエン中の中間体１−（４−クロロフェネチルアミノ）プロパン−２−オールの実質的に水を含まない同じ混合物を得ることができる）。
トルエン中の中間体１−（４−クロロフェネチルアミノ）プロパン−２−オールの実質的に水を含まない混合物に、これを窒素下４０〜４５℃で撹拌しながら、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（０．６１４ｍＬ、６．６０ｍｍｏｌ、０．３０１当量）を添加した。次いで、塩化チオニル（２．０４ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ、１．２７４当量）を添加し、同時に、この撹拌した混合物を５０〜６０℃に維持した。次いで、この撹拌した反応混合物を６２℃で３時間加熱した。この粗製反応混合物のＬＣ／ＭＳ分析は、中間体１−（４−クロロフェネチル−アミノ）プロパン−２−オールの変換は、２時間後に実質的に完了したことを示した。この反応混合物を０〜５℃まで冷却した後、イソプロパノール（５ｍＬ）を添加し、同時に、この撹拌した生成物の混合物を０〜５℃に維持した。この温度における撹拌を２〜３時間継続し、次いで、トルエン（５ｍＬ）をこの懸濁液に添加した。得られた混合物を６０℃で３０分間加熱した後、固体生成物をろ過によって回収し、イソプロパノール（２×５ｍＬ）で洗浄し、７２℃で一晩真空乾燥させて、オフホワイトの固体２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェネチル）プロパン−１−アミン塩酸塩（４．３８ｇ、収率７４．３％、ＨＰＬＣピーク面積による純度９９．６０％）を得た。
（実施例７）
（Ｒ，Ｓ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（３−２）の調製
Figure 0005404414
 オーバーヘッドスターラー、ジャケット温度制御装置、窒素注入口、および苛性スクラバー通気口を装備した反応器に、２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェネチル）プロパン−１−アミン塩酸塩（１．００Ｋｇ、３．７２モル、１．００当量）、塩化アルミニウム（０．７４５Ｋｇ、５．５８モル、１．５０当量）および１，２−ジクロロベンゼン（２．８８Ｋｇ）を指定された順序で充填した。この撹拌した反応器の内容物を１２５〜１３０℃まで加熱し、この温度で１４〜１８時間撹拌を継続した。６０〜７０℃において暗色の溶液が得られた。反応完了（ＨＰＬＣピーク面積によって出発材料＜１．０％）を確認した後、この撹拌した反応器内容物を３０〜３５℃まで冷却した。
苛性スクラバーに排気されている第２の反応器に、純水（１．６０Ｌ）およびシリカゲル（０．１６０Ｋｇ）を充填した。このフリーデル−クラフツ反応混合物を第１の反応器から第２の反応器に、第２の反応器の撹拌した内容物を＜６０℃に維持するのに十分緩徐に移した。このシリカゲルを中位から粗いろ材により５５〜６０℃でろ過し、次に、ろ過した固体を５０〜６０℃に予備加熱した純水（８００ｍＬ）で洗浄した。合わせた母体および洗浄のろ液を激しい撹拌で２０〜２５℃まで冷却した。次いで、撹拌を停止し、相を２０〜２５℃で分離させておいた。（プロセス容量はこの時点で５．６８Ｌの最高に達した）。１〜２時間静置後、３相が分離した。最下層を廃棄物処理に排出した。この暗色の層は、主としてｐＨ３〜４の１，２−ジクロロベンゼン（１．６４Ｋｇ、１．３３Ｌ）からなる。この生成物の約１％は、この層に失われた。残る２つの相を撹拌せずにさらに２〜４時間静置させた。下層を排出し、保存した（Ａ層）。この淡着色相（２．６４Ｋｇ、２．００Ｌ、ｐＨ２〜３）は、約９０％の８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンを含んでいた。上層（２．２４ＫｇのｐＨ０〜１の濁った水相）は、約１〜４％の８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンを含み、逆抽出のためにこの反応器中に残した。
この反応器に、シクロヘキサン（１．１０Ｋｇ）、次いで、３０％ＮａＯＨ水溶液（２．４４Ｋｇ、１８．３モル、４．９１当量）を充填した。得られた混合物（５．６０Ｌ）を室温で３０分間激しく撹拌した。撹拌を停止し、相を２５〜４０分間分離させておいた。下（水）相のｐＨが≧１３の場合、これは廃棄物処理に排出した。さもなければ、より多くの３０％ＮａＯＨ水溶液を添加し、この抽出を反復した。ｐＨ１４において、この水相は、＜０．１％の８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン遊離塩基を含んでいた。この反応器からの残る上（有機）相を排出し、保存した（Ｂ層）。この反応器を純水および続いて、適当な有機溶媒によってすすいで、残留塩を取り出した。下部の淡着色生成物相（元の３相の中央、Ａ層）および上相（有機相、Ｂ層）をこの反応器に戻した。撹拌した反応器内容物に３０％ＮａＯＨ水溶液（１．６０Ｋｇ、１２．０モル、３．２３当量）を添加した。反応器内容物を０．５時間激しく撹拌した。撹拌を中止し、この相（複数）を１５〜３０分にわたって分離させておいた。下（水）層を廃棄物処理に排出した。反応器中に残っている上（有機）相に純水（２．４０Ｋｇ）を加えた。反応器内容物を６０〜６５℃で０．５時間激しく撹拌した。撹拌を中止し、この相（複数）を６０〜６５℃で１．５〜２時間にわたって分離させておいた。この下（水）層を廃棄物処理に排出した。５５〜６０℃の反応器ジャケット温度で、この上（有機）層からの溶媒を、１１５〜１５２トルで開始して４０トルまで低下する圧力における減圧蒸留によって除去した。遊離塩基としての粗生成物、８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンが、黄色から茶色の油性の蒸留残渣として得られた。
（実施例８）
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（３−３）のＬ−（＋）−酒石酸塩の調製
この蒸留残渣（実施例７からの遊離塩基としての粗製の８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン）をアセトン（０．４００ｋｇ）中に溶解した。得られた溶液を排出し、秤量して、８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの含量をＨＰＬＣによってアッセイした。このアッセイの結果を使用して、アセトン、Ｌ−酒石酸、および水の充填量を計算した。以下に示した量は種結晶を添加する前の、８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン：アセトン：Ｌ−酒石酸：水の目標とするモル比、１．００：９．６：０．２５：３．６を得るための典型的なものである。この反応器に追加のアセトン（１．４１５Ｋｇ）を添加し、撹拌した反応器内容物を４７〜５２℃に加熱した。得られた溶液にＬ−酒石酸（０．１２２３ｋｇ、０．８１５モル、０．２１９当量）の純水（０．２１１ｋｇ）溶液を５〜１５分にわたって一定の速度で添加した。添加の間、低粘度の懸濁液が形成されたが、次いで、この混合物の温度を５０℃に回復させると再溶解した。この５０℃の溶液に半酒石酸塩種結晶（０．８０ｇ）を添加して、核形成を開始した。核形成を４７〜５２℃で撹拌しながら２〜３時間継続した。この反応器にアセトン（０．４７３ｋｇ）を添加し、同時に、撹拌した反応器内容物を５０℃に維持した。得られた懸濁液を３〜５時間にわたって０〜５℃まで徐々に冷却した。撹拌を０℃でさらに１〜３時間継続した。得られた白色沈殿を中位から微細なろ材により回収し、次いで、アセトン（０．９００ｋｇ）と純水（０．０５４ｋｇ）の混合物で洗浄した。この湿潤ケークのエナンチオマー過剰率（ｅｅ）を測定した。
ｅｅが＜９８％の場合、この湿潤ケークを反応器中に戻し、アセトン（１．９０ｋｇ）および純水の混合物（０．４００ｋｇ）中で５５〜６０℃で０．５〜１時間再スラリー化した。１時間後に溶解していない場合は、透明な溶液が得られるまで水（およそ０．１６０ｋｇ）を加えた。次いで、得られた混合物を２〜３時間にわたって０〜５℃まで徐々に冷却した。０℃で撹拌をさらに３〜５時間継続した。得られた白色沈殿を中位から微細なろ材により回収し、次いで、０℃のアセトン（０．４００ｋｇ）で洗浄した。
洗浄した固体生成物（湿潤時２９６ｇ）を６０〜６５℃で１５〜２０時間乾燥させた。８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウム半酒石酸塩の収量は（ｅｅ約９９．７％および含水量７．５重量％で）、２９５ｇであった（ラセミの２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェネチル）プロパン−１−アミン塩酸塩に対して２７．１％、生成物含水量に対する補正をした）。
（実施例９）
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（３−５）の塩酸塩の調製
オーバーヘッドスターラーおよび窒素注入口を装備した反応器に、８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウム半酒石酸塩（水７．５重量％を含む１．００ｋｇ、１．７１モル、０．５００当量）、炭酸カリウム（０．５０８ｋｇ、３．６８モル、１．０７６当量）、酢酸エチル（２．６８ｋｇ）、および純水（２．６８ｋｇ）を指定された順序で充填した。得られた混合物を２０〜２５℃で３０〜４０分間撹拌し、次いで、相（複数）を０．５〜１時間にわたって分離させておいた。下（水）相を廃棄物処理に排出した。この反応器に純水（２．６８ｋｇ）を加え、得られた混合物を１０〜２０分間激しく撹拌した。この相（複数）を１〜１．５時間にわたって分離させておいた。この下（水）相を廃棄物処理に排出した。４０〜４５℃の温度のこの反応器内容物について、この溶媒を１５３トルから４６トルに低下する圧力において、減圧蒸留によって除去した。この残渣を２０〜２５℃まで冷却した。この反応器に酢酸エチル（３．８１ｋｇ）を充填し、この蒸留残渣を撹拌しながら溶解した。得られた溶液の含水量がカール・フィッシャー分析法によって＜０．８重量％であることを確認した。この溶液をポリッシングフィルターを介してろ過した。この反応器を予めカール・フィッシャー分析法で＜０．０５重量％の含水量を有することが立証された酢酸エチル（２．３３ｋｇ）で、フィルターを通して洗浄した。この溶液のおよび洗浄用のろ液の両方を反応器に戻した。反応器に純水（３９．９ｇ）を加えた。撹拌した反応器内容物を０〜５℃まで冷却し、次いで、ＨＣｌガス（１９．０ｇ、０．５２１モル、０．１５３当量）を添加し、同時に、撹拌した反応器内容物を０〜５℃に維持した。（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン半水和物種結晶（１．３３ｇ）を撹拌した反応器内容物に添加して、０〜５℃で核形成を開始させた。ＨＣｌガス（１０７．６ｇ、２．９５モル、０．８６４当量）を、一定の速度で少なくとも１．５〜２時間にわたって反応器に充填し、同時に、撹拌した反応器内容物を０〜５℃に維持した。得られた懸濁液を０〜５℃で２時間撹拌した。得られた白色沈殿を中位から微細なろ材により回収した。この反応器、次いでろ過した固体生成物を酢酸エチル（１．３３ｋｇ）で洗浄した。この湿潤ケーク（約８６７ｇ）を減圧下、３３〜３７℃で、２０時間またはケーク温度が４時間安定であるまでの、いずれか早く起こったほうで乾燥させた。（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン半水和物塩酸塩（含水量３．７重量％、クロライド含量１４．７％、ＲＯＩ＜０．０１％、ｅｅ＞９９．６％、ＨＰＬＣ純度＞９９％、および不適切な異性体含量＜０．１％）は、約７４１ｇの収量で得られた（８９．９％）。
当業者であれば前述の説明から、本明細書に記載されたものに加えて、本発明の様々な修正が明らかであろう。このような修正も、添付した特許請求の範囲内に含まれるものとする。本出願に引用されているすべての特許、特許出願および出版を含む各参考文献は、その全体を参照により本明細書に援用する。

Claims (64)

  1. 式１−３のアミド化合物
    Figure 0005404414
     を調製するための方法であって、カップリング試薬の存在下、式１−１のフェニル酢酸誘導体化合物
    Figure 0005404414
     またはその塩（式中、Ｌｇはハロ、ＯＨ、−ＯＲ ａ 、または−ＯＳｉ（Ｒ ｂ ） ３ （式中、Ｒ ａ は、Ｃ １〜８ アルキル、Ｃ ３〜７ シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、Ｒ ｂ はＣ １ 〜Ｃ ８ アルキルである）である）を、式１−２のアミン化合物
    Figure 0005404414
     またはその塩と反応させて、該式１−３のアミド化合物を得ることを含む、方法。
  2. ＬｇがＯＨである、請求項１に記載の方法。
  3. 前記カップリング試薬が、フェニルボロン酸、ホウ酸、またはその混合物を含む、請求項１または２に記載の方法。
  4. 前記カップリング試薬が２，５，６−トリフルオロフェニルボロン酸を含む、請求項１または２に記載の方法。
  5. 前記カップリング試薬が、ホウ素含有酸、カルボジイミド、またはケタールを含む、請求項１または２に記載の方法。
  6. 前記カルボジイミドが１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）である、請求項５に記載の方法。
  7. 前記ケタールが、式
    Figure 0005404414
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、Ｃ１〜６アルキルである］
    を有する、請求項５に記載の方法。
  8. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、独立に、メチルおよびエチルから選択される、請求項７に記載の方法。
  9. 前記ケタールが２，２−ジメトキシプロパンを含む、請求項５に記載の方法。
  10. 前記反応が酸触媒の存在下で実施される、請求項７から９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記触媒がスルホン酸を含む、請求項７から９のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記触媒が、場合により置換されているアリールスルホン酸を含む、請求項７から９のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記触媒がｐ−トルエンスルホン酸を含む、請求項７から９のいずれか一項に記載の方法。
  14. Ｌｇがハロである、請求項１に記載の方法。
  15. 前記カップリング試薬が塩基を含む、請求項１または１４に記載の方法。
  16. 前記塩基がトリ（Ｃ１〜６）アルキルアミンを含む、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記塩基がトリエチルアミンである、請求項１５に記載の方法。
  18. 式１−４のジヒドロオキサゾール化合物
    Figure 0005404414
     またはその塩をさらに得る、請求項１に記載の方法。
  19. 前記式１−１のフェニル酢酸誘導体化合物対前記カップリング試薬のモル比が、１：１〜２０：１である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記反応が溶媒の存在下で実施される、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記溶媒が、芳香族溶媒またはアルコール溶媒である、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記溶媒がトルエンを含む、請求項２０に記載の方法。
  23. 前記溶媒が、メタノール、エタノール、またはイソプロパノールを含む、請求項２０に記載の方法。
  24. 前記反応が室温で実施される、請求項１から２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. 前記反応が８０℃〜１４０℃で実施される、請求項１から２３のいずれか一項に記載の方法。
  26. 式１−３のアミド化合物
    Figure 0005404414
     を調製するための方法であって、少なくとも１種のホウ素含有酸の存在下、トルエンを含む溶媒中、８０℃〜１４０℃で、式１−１のフェニル酢酸誘導体化合物
    Figure 0005404414
     またはその塩（式中、ＬｇはＯＨである）を、式１−２のアミン化合物
    Figure 0005404414
     またはその塩と反応させて、該式１−３のアミド化合物を得ることを含む、方法。
  27. 前記反応が、フェニルボロン酸、ホウ酸、またはその混合物の存在下で実施される、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記反応が、２，５，６−トリフルオロフェニルボロン酸の存在下で実施される、請求項２６に記載の方法。
  29. 式１−３のアミド化合物
    Figure 0005404414
     を調製するための方法であって、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩の存在下、イソプロピルアルコールを含む溶媒中、室温で、式１−１のフェニル酢酸誘導体化合物
    Figure 0005404414
     またはその塩（式中、ＬｇはＯＨである）を、式１−２のアミン化合物
    Figure 0005404414
     またはその塩と反応させて、該式１−３のアミド化合物を得ることを含む、方法。
  30. 式１−４のジヒドロオキサゾール化合物
    Figure 0005404414
     またはその塩をさらに得る、請求項２９に記載の方法。
  31. 式１−３のアミド化合物
    Figure 0005404414
     を調製するための方法であって、２，２−ジメトキシプロパンの存在下、アルコール溶媒中、場合により酸触媒の存在下、式１−１のフェニル酢酸誘導体化合物
    Figure 0005404414
     またはその塩（式中、ＬｇはＯＨである）を、式１−２のアミン化合物
    Figure 0005404414
     またはその塩と反応させて、該式１−３のアミド化合物を得ることを含む、方法。
  32. 式１−４のジヒドロオキサゾール化合物
    Figure 0005404414
     またはその塩をさらに得る、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記式１−２のアミン化合物、またはその塩と反応させる前に、前記２，２−ジメトキシプロパンを前記式１−１のフェニル酢酸誘導体化合物と組み合わせることをさらに含む、請求項３１または３２に記載の方法。
  34. 前記組み合わせることが、２−（４−クロロフェニル）酢酸メチルエステルをもたらす、請求項３３に記載の方法。
  35. 前記組み合わせることが６０℃〜１２０℃で実施される、請求項３４に記載の方法。
  36. 前記式１−１のフェニル酢酸誘導体化合物の前記２−（４−クロロフェニル）酢酸メチルエステルへの変換が、９０％以上である、請求項３１から３５のいずれか一項に記載の方法。
  37. 式２−１のアミノアルコール化合物
    Figure 0005404414
     またはその塩を調製するための方法であって、式１−３のアミド化合物
    Figure 0005404414
     を還元剤と反応させて、該式２−１のアミノアルコール化合物、またはその塩を得ることを含む、方法。
  38. 式１−４のジヒドロオキサゾール化合物
    Figure 0005404414
     またはその塩を前記還元剤と反応させることをさらに含む、請求項３７に記載の方法。
  39. 前記還元剤が、ボラン、ジアルキルボラン、アルカリ金属トリアルキルボロンハイドライド、アルカリ金属アルミニウムハイドライド、アルカリ金属ボロハイドライド、アルカリ金属トリアルコキシアルミニウムハイドライド、ジアルキルアルミニウムハイドライド、または場合により触媒の存在下におけるＨ２を含む、請求項３７または３８に記載の方法。
  40. 前記還元剤がＢＨ３を含む、請求項３７または３８に記載の方法。
  41. 前記ＢＨ３が、その場で生成される、請求項４０に記載の方法。
  42. 前記還元剤が、ボランテトラヒドロフラン錯体を含む、請求項３７または３８に記載の方法。
  43. 前記還元剤が、ボランメチルスルフィド錯体を含む、請求項３７または３８に記載の方法。
  44. 前記還元剤が、前記式１−３のアミド化合物の量に対してモル過剰で提供される、請求項３７から４３のいずれか一項に記載の方法。
  45. 前記還元剤対前記式１−３のアミド化合物のモル比が１：１〜１０：１である、請求項３７から４３のいずれか一項に記載の方法。
  46. 前記還元剤対前記式１−３のアミド化合物のモル比が１：１〜５：１である、請求項３７から４３のいずれか一項に記載の方法。
  47. 前記還元剤対前記式１−３のアミド化合物のモル比が３．５：１である、請求項３７から４３のいずれか一項に記載の方法。
  48. 前記還元剤が、ヨウ素の存在下でＮａＢＨ４を含む、請求項３７または３８に記載の方法。
  49. ＮａＢＨ４対ヨウ素対前記式１−３のアミド化合物のモル比が、１０：１：１である、請求項４８に記載の方法。
  50. ＮａＢＨ４対ヨウ素対前記式１−３のアミド化合物のモル比が、５：１：１である、請求項４８に記載の方法。
  51. ＮａＢＨ４対ヨウ素対前記式１−３のアミド化合物のモル比が、２．５：１：１である、請求項４８に記載の方法。
  52. 前記反応が３０℃〜８０℃で実施される、請求項３７から５１のいずれか一項に記載の方法。
  53. 前記反応が４０℃〜７０℃で実施される、請求項５２に記載の方法。
  54. 前記反応が５０℃〜６０℃で実施される、請求項５２に記載の方法。
  55. 前記式１−３のアミド化合物の前記式２−１のアミノアルコール化合物、またはその塩への変換が、９０％以上である、請求項３７から５４のいずれか一項に記載の方法。
  56. 前記式１−３のアミド化合物が、請求項１から３６のいずれか一項に記載の方法によって調製される、請求項３７から５５のいずれか一項に記載の方法。
  57. 式２−１のアミノアルコール化合物
    Figure 0005404414
     またはその塩を調製するための方法であって、
    ａ）カップリング試薬の存在下、式１−１のフェニル酢酸誘導体化合物
    Figure 0005404414
     またはその塩（式中、Ｌｇはハロ、ＯＨ、−ＯＲ ａ 、または−ＯＳｉ（Ｒ ｂ ） ３ （式中、Ｒ ａ は、Ｃ １〜８ アルキル、Ｃ ３〜７ シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、Ｒ ｂ はＣ １ 〜Ｃ ８ アルキルである）である）を、式１−２のアミン化合物
    Figure 0005404414
     またはその塩と反応させて、式１−３のアミド化合物および場合により式１−４のジヒドロオキサゾール化合物、またはこれらの塩
    Figure 0005404414
     を得るステップと、
    ｂ）該式１−３のアミド化合物および場合により該式１−４のジヒドロオキサゾール化合物、またはこれらの塩を還元剤と反応させて、該式２−１のアミノアルコール化合物、またはその塩を得るステップと
    を含む方法。
  58. 式１−３：
    Figure 0005404414
     の化合物。
  59. 単離された、請求項５８に記載の化合物。
  60. 式１−４：
    Figure 0005404414
     の化合物またはその塩。
  61. 単離された、請求項６０に記載の化合物、またはその塩。
  62. 請求項５８または６０に記載の化合物、またはその塩を含む組成物。
  63. 式１−３の化合物および式１−４の化合物、またはこれらの塩
    Figure 0005404414
     を含む組成物。
  64. 式３−５の化合物
    Figure 0005404414
     を調製するための方法であって、
    ａ）カップリング試薬の存在下、式１−１のフェニル酢酸誘導体化合物
    Figure 0005404414
     またはその塩（式中、Ｌｇは、ハロ、ＯＨ、−ＯＲ ａ 、または−ＯＳｉ（Ｒ ｂ ） ３ （式中、Ｒ ａ は、Ｃ １〜８ アルキル、Ｃ ３〜７ シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、Ｒ ｂ はＣ １ 〜Ｃ ８ アルキルである）である）を、式１−２のアミン化合物
    Figure 0005404414
     またはその塩と反応させて、式１−３のアミド化合物および場合により式１−４のジヒドロオキサゾール化合物、またはこれらの塩
    Figure 0005404414
     を得るステップと；
    ｂ）該式１−３のアミド化合物および場合により該式１−４のジヒドロオキサゾール化合物、またはこれらの塩を還元剤と反応させて、式２−１のアミノアルコール化合物
    Figure 0005404414
     またはその塩を得るステップと；
    ｃ）該式２−１のアミノアルコール化合物、またはその塩を、塩素化試薬と反応させて、式３−１のジクロロ化合物
    Figure 0005404414
     またはその塩を得るステップと；
    ｄ）該式３−１のジクロロ化合物を環化試薬と反応させて、式３−２の３−ベンゾアゼピン化合物
    Figure 0005404414
     を得るステップと；
    ｅ）該式３−２の３−ベンゾアゼピン化合物をＬ−（＋）−酒石酸と接触させて、式３−３の酒石酸塩
    Figure 0005404414
     を得るステップと；
    ｆ）該式３−３の酒石酸塩を塩基と反応させて、式３−４の光学的に活性な化合物
    Figure 0005404414
     を得るステップと；
    ｇ）該式３−４の光学的に活性な化合物をＨＣｌと反応させて、該式３−５の化合物を得るステップと
    を含む方法。
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