NO309935B1 - Nye bis-pyrido[4,3-b]karbazolforbindelser, en fremgangsmÕte ved deres fremstilling og farmasøytiske sammensetninger som inneholder disse - Google Patents
Nye bis-pyrido[4,3-b]karbazolforbindelser, en fremgangsmÕte ved deres fremstilling og farmasøytiske sammensetninger som inneholder disse Download PDFInfo
- Publication number
- NO309935B1 NO309935B1 NO983602A NO983602A NO309935B1 NO 309935 B1 NO309935 B1 NO 309935B1 NO 983602 A NO983602 A NO 983602A NO 983602 A NO983602 A NO 983602A NO 309935 B1 NO309935 B1 NO 309935B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pyrido
- carbon atoms
- compounds
- compound
- formula
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000004556 carbazol-9-yl group Chemical group C1=CC=CC=2C3=CC=CC=C3N(C12)* 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 7
- 229960000250 adipic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 abstract 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 abstract 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 8
- ZIXGXMMUKPLXBB-UHFFFAOYSA-N Olivacine Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C1C=CN=C(C)C1=C2 ZIXGXMMUKPLXBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical group O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- CTSPAMFJBXKSOY-UHFFFAOYSA-N ellipticine Chemical compound N1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC=CC=3)C4=C(C)C2=C1 CTSPAMFJBXKSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- -1 hexafluorophosphate Chemical compound 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- XJMMNTGIMDZPMU-UHFFFAOYSA-N 3-methylglutaric acid Chemical compound OC(=O)CC(C)CC(O)=O XJMMNTGIMDZPMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- PXGZQGDTEZPERC-UHFFFAOYSA-N 1,4-cyclohexanedicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC(C(O)=O)CC1 PXGZQGDTEZPERC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNMDSQBHOLGTPA-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,5-tetramethylhexanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)CCC(C)(C)C(O)=O ZNMDSQBHOLGTPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUOXNKQMXIKHRJ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[2-[1-[2-(dimethylamino)ethylcarbamoyl]-5,6-dimethylpyrido[4,3-b]carbazol-9-yl]oxy-2-oxoethyl]cyclohexyl]acetic acid Chemical compound C1=C2C=3C=C4C(C(=O)NCCN(C)C)=NC=CC4=C(C)C=3N(C)C2=CC=C1OC(=O)CC1(CC(O)=O)CCCCC1 HUOXNKQMXIKHRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000008342 Leukemia P388 Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- SUYXJDLXGFPMCQ-INIZCTEOSA-N SJ000287331 Natural products CC1=c2cnccc2=C(C)C2=Nc3ccccc3[C@H]12 SUYXJDLXGFPMCQ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000035572 chemosensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører nye bis-pyrido [4 , 3-bjkarbazolforbindelser, en fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasøytiske sammensetninger som inneholder disse.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelsen kan anvendes
i terapeutika i kraft av deres anti-tumoraktivitet.
Visse forbindelser av olivacin eller ellipticin-familien er allerede kjent for deres anti-canceregenskaper; se patent-søknaden EP 0591058 Al.
Behovene for terapeutika krever en konstant utvikling av
nye anti-cancermidler med det mål å oppnå molekyler som både er mer aktive og mer spesifikke.
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører olivacin- eller ellipticin-forbindelser som, sammenlignet med de nærmeste forbindelsene i teknikkens stand, har nye strukturer (to identiske olivacin- eller ellipticin-grupper som er bundet i 9-posisjonen ved hjelp av en dikarboksylalkylkjede) , led-saget av utmerket anti-tumoraktivitet, spesielt i tilfellet av resistente faste tumorer.
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører mer spesielt:
forbindelser med formel I:
hvor
Rx og R2f som kan være like eller forskjellige, hver representerer et hydrogenatom eller et metylradikal;
A representerer en lineær eller forgrenet, mettet hydrokarbonkjede som inneholder fra 1 til 12 karbonatomer som valgfritt inkluderer en hydrokarbonring som har fra 3 til 6 karbonatomer: A kan også representere en hydrokarbonring som har fra 3 til 6 karbonatomer; og
B representerer en lineær eller forgrenet hydrokarbon-kjede som har fra 1 til 8 karbonatomer;
samt deres mulige optiske isomerer, N-oksider og addisjons-salter med en farmasøytisk akseptabel syre.
Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte for fremstil-lingen av forbindelsene med formel I, karakterisert ved at en forbindelse med formel II:
hvor
R17 R2< A og B er som definert over,
esterifiseres med en forbindelse med formel III
hvor:
Ri/ R2 °9 B er som definert over.
Det er spesielt fordelaktig å reagere forbindelsene med formel II med forbindelsene med formel III i nærvær av et koblingsreagens slik som benzotriazol-l-yloksytripyrroli-dinofosfonium-heksafluorfosfat av et tertiært amin slik som trietylamin i et polart aprotisk løsemiddel slik som tetra-hydrofuran, dimetylformamid eller N-metylpyrrolidon ved en temperatur på fra 0 til 80°C.
Forbindelsene II brukt som startmaterialer er beskrevet i den franske patentsøknaden publisert under nr. 2,757,859.
Forbindelsene III brukt som startmaterialer er beskrevet i patentsøknaden EP 0591058 Al eller i den franske patent-søknaden publisert under nr. 2,757,858.
Forbindelsene med formel I gir salter med fysiologisk tole-rerbare syrer, hvilke salter er inkludert som sådan i den foreliggende oppfinnelsen.
Noen av forbindelsene med formel I inneholder ett eller flere asymmetriske karbonatomer og, følgelig, gir de enan-tiomerer eller diastereomerer, hvilke likeledes danner en del av den foreliggende oppfinnelsen.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelsen har farmako-logiske egenskaper som er spesielt verdifulle, spesielt en utmerket in vitro cytotoksisitet og en in vivo anti-tumoraktivitet som er overlegen den hos tidligere kjente produk-ter, hvilket tillater dem å anvendes i terapeutika som anti-tumormidler, spesielt for å behandle resistente faste tumorer.
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører også farmasøytiske sammensetninger som omfatter som aktiv ingrediens minst en forbindelse av den foreliggende oppfinnelsen, i tett blanding eller i assosiasjon med en eller flere farmasøytiske eksipienter eller inerte, ikke-toksiske bærerstoffer.
De farmasøytiske sammensetningene er generelt i doserings-enhetsformer egnet for administrasjon oralt, rektalt eller parenteralt, og spesielt i form av tabletter, drops, gela-tinkapsler, stikkpiller og injiserbare- eller drikkbare løsninger.
Doseringene varieres i overensstemmelse med alderen og vek-ten til pasienten, administrasjonsruten, den terapeutiske indikasjonens natur og hvilke som helst forbundede behand-linger, og strekker seg fra 0,1 til 400 mg pr. dag admi-nistrert i en eller flere doser.
Eksemplene som følger illustrerer den foreliggende oppfinnelsen. Smeltepunktene som blir bestemt ved hjelp av et kapillærrør. Silikaen brukt for å rense ved kolonnekromato-grafi er Amicon-silika (0,035-0,07 mm).
Trykket som anvendes er 10<5>Pa.
Eksempel 1
Bis[ l- ( 2- dimetylaminoetylkarbamoyl) - 5, 6, ll- trimetyl- 6H-pyrido£4, 3- b] karbazol- 9- yl] esteren av heksandisyre
2,6 g [1- (2-dimetylaminoetylkarbamoyl) -5,6, ll-trimetyl-6H-pyrido[4,3-b]karbazol-9-yl]monoesteren av heksandisyre, 2 g 9-hydroksy-5, 6, ll-trimetyl-6ff-pyrido[4, 3-b]-karbazol-l-karboksylsyre(2-dimetylaminoetyl)amid, 1,23 trietylamin og 3,19 g benzotriazol-l-yloksytripyrrolidionfosfonium
heksafluorfosfat løses i 40 ml N-metylpyrrolidon. Løsningen røres i 24 timer ved omgivelsestemperatur. Konsentrering til tørrhet utføres. Residuet tas opp i en blanding av diklormetan, en vandig natriumkarbonatløsning og minimums-mengden med metanol krevet for å løse det uløselige materi-alet. Etter separasjon, blir den organiske fasen tørket over natriumsulfat og konsentrert i tørrhet. Residuet kromatograferes på 280 g silika ved å bruke en blanding av diklormetan, metanol og trietylamin (95/5/0,5) som eluent. Fraksjonene som inneholder produktet konsentreres til tørr-het. Residuet vaskes med etanol og tørkes ved 40°C in vacuo. 1,6 g av det ønskede produktet oppnås. Smps: 220-225°C.
Eksemplene 2 til 10
Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 1, har forbindelsene i de følgende eksemplene blitt fremstilt: 2) bis[l- (2-dimetylaminoetylkarbamoyl) - 5, 6-dimetyl-6H-pyrido[4,3-b]karbazol-9-yl]esteren av heksandisyre. Smp.: 250-254°C. 3) bis[l- (2-dimetylaminoetylkarbamoyl) -5, 6-dimetyl-6H-pyrido[4, 3-b]karbamoylkarbamoyl-9-yl]esteren av oktandisyre (tykk gummi). 4) bis[l- (2-dimetylaminoetylkarbamoyl) -5,6,10-trimetyl-6H-pyrido[4, 3-b]karbazol-9-yl]esteren av heksandisyre. Smp.: 260-265°C. 5) bis[l- (2-dimetylaminoetylkarbamoyl) -5, 6-dimetyl-6JT-pyrido[4, 3 -b]karbazol-9-yl]esteren av 3 , 3 -dimetylpentan-di syre.Smp.: dekomp.)>13 0°C. 6) 1- (2-dimetylaminoetylkarbamoyl) -5, 6-dimetyl-6H-pyrido[4, 3-b]karbazol-9-yl esteren av {l-[l-(2-dimetylaminoetylkarbamoyl) -5, 6-dimetyl-6H-pyrido[4 , 3-b]karbazol-9-yloksy-karbonylmetyl]cykloheksyl}eddiksyre. Smp.: 145-150°C. 7) bis[l- (2-dimetylaminoetylkarbamoyl) -5, 6-dimetyl-6H-pyrido[4 , 3-b]karbazol-9-yl]esteren av 2 , 2 , 5, 5-tetrametyl-heksandisyre. Smp.: 112-120°C. 8) bis[l- (2-dimetylaminoetylkarbamoyl) - 5, 6-dimetyl-6H-pyrido[4, 3-b]karbazol-9-yl]esteren av cykloheksan-1, 4-di-karboksylsyre . Smp.: (dekomp.)>2 0 0°C. 9) bis[l- (2-dimetylaminoetylkarbamoyl) -5, 6-dimetyl-6H-pyrido[4, 3-b]karbazol-9-yl]esteren av3-metylpentan-disyre. Smp.: 115-120°C. 10) bis[l- (3-dimetylaminopropylkarbamoyl) -5, 6-dimetyl-6H-pyrido[4,3-b]karbazol-9-yl]esteren av pentan-disyre og dens trihydroklorid, som er et amorftprodukt.
Eksempel 11: Farmakologisk studium
A Cytoksisitets- studium
Tre cellelinjer ble brukt:
1 murin leukemi, L 1210,
1 murin melanoma, B 16
1 human pulmonar karcinoma, A 549
Cellene ble dyrket i RPMI 1640 fullstendig dyrkningsmedium inneholdende 10% føtalt kalveserum, 2 mM glutamin, 50 enhe-ter/ml penicillin, 50 |jg/ml streptomycin og 10 mM Hepes, pH = 7,4.
Cellene distribueres på mikroplater og eksponeres for de cytotoksiske forbindelsene. Cellene blir deretter inkubert i 2 dager (L 1210) eller 4 dager (A 549, B 16). Antall IpvPfivVhiap oé»! 1 é»t lfvanf i •Fi aarf* a rie» rp 1-1-*» r- v*»rl Vinpln a\ r e»t-koiorimetrisk assay, The Microculture Tetrazolium Assay (Carmichael J., DeGraff W.G., Gazdar A.P., Minna J.D. and Mitchell J.R., Evaluation of a tetrazolium-based semiauto-mated colorimetric assay : assessment of chemosensitivity testing, Cancer Res., 47, 936-942, 1987). Resultatene uttrykkes som ICS0, den konsentrasjonen av cytotoksisk mid-del inhiberer celledelingen av de behandlede cellene med 50%. Resultatene oppnådd for linjene som ble brukt, er vist i tabellen under.
Vist under, eksemplifisert, er resultatene oppnådd med forbindelsene fra Eksempel 1, som er spesielt representativt for oppfinnelsen, og to referanseprodukter, referanseprodukt A er forbindelsen fra Eksempel 1 i patentsøknad EP 0591058 Al, nemlig 1-(N,N-dimetyl-amino-etylaminokarba-moyl) -5, 6-dimetyl-9-hydroksy-6H-pyrido-[4, 3-b]karbazol og referanseprodukt B er adriamycin (ADR).
Cytotoksisitet
Cytotoksisiteten av produktet fra Eksempel 1 av den foreliggende oppfinnelsen er større for linjene B 16 og A 549 enn for linjen L 1210, hvilket indikerer bedre in vitro-aktivitet for faste tumorer. For disse to linjene (B 16 og A 549) er produktet fra Eksempel 1 av den foreliggende oppfinnelsen mer cytotoksisk enn referanseproduktene A og B.
B In vivo- aktivitet: Anti- tumor aktivitet
Linje P 3 88 (murin leukemi) fremskaffes av The National Cancer Institute (Frederick, USA). Tumor-cellene (IO<6> cel-ler) inokuleres på dag 0 i peritoneal-hulrommet hos hunn-BDF 1 mus (Iffa-Credo, France) som veier fra 18 til 20 g (grupper på 6 eller 7 dyr).
Produktet administreres intravenøst på dag 1 eller på dage-ne 1, 5 og 9 med dosene indikert.
Anti-tumoraktiviteten uttrykkes som % T/C:
Dyrene som overlever på 60 dager (langtidsoverlevende) indikeres.
Linje B 16 (murin melanom) fremskaffes av The National Cancer Institute (Frederick, USA). Tumoren opprettholdes ved suksessiv subkutan implantasjon av tumorfragmenter. På dag 0 brytes tumorene opp og homogeniseres i 0,9% NaCL (1 g i 10 ml) og 0,5 ml av homogenatet injiseres inn i det peri-toneale hulrommet på hver BDFl-mus. Produktene administreres intraperitonealt ved dosene indikert en gang om dagen i 9 dager {D^,) .
Anti-tumoraktiviteten uttrykkes som % T/C, som definert over. Dyrene som overlever ved 90 dager (langtidsoverleve-re) indikeres.
Resultater
Produktet fra Eksempel 1 i den foreliggende oppfinnelsen er mer potent enn, og så aktivt som, referanseproduktet i leukemi P 388-modellen.
Produktet fra Eksempel 1 av den foreliggende søknaden er svært aktivt i melanom B 16-modellen; ved optimum-dosen, resulterer det i 3 ganger lengre overlevelse mens referanseprodukt A ikke resulterer i noen. Produktet fra eksempel 1 i den foreliggende søknaden er derfor svært verdifullt mot resistente faste tumorer.
In vivo anti- tumor aktivitet
Claims (4)
1. Forbindelser med formel (I):
hvor: Rx og R2# som kan være like eller forskjellige, hver representerer et hydrogenatom eller et metylradikal; A representerer en lineær eller forgrenet, mettet hydrokarbonkjede som inneholder fra 1 til 12 karbonatomer som valgfritt inkluderer en hydrokarbonring som har fra 3 til 6 karbonatomer; A representerer også en hydrokarbonring som har fra 3 til 6 karbonat ome r; og B representerer en lineær eller forgrenet hydrokarbonkjede som inneholder fra 1 til 8 karbonatomer; samt deres mulige optiske isomerer, N-oksider og addisjons-salter med en farmasøytisk akseptabel syre.
2. Forbindelse ifølge krav 1, som er bis[l-(2-dimetyl-aminoetlkarbamoyl) -5,6, ll-trimetyl-6H-pyrido[4,3-b]karba-zol-9-yl]esteren av heksandisyre.
3. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at en forbindelse med formel (II) :
hvor: Rlf R2, A og B er som definert i krav 1, esterifiseres med en forbindelse med formel III hvor:
R1# R2 og B er som definert i krav 1.
4. Farmasøytiske sammensetninger, for anvendelse som anti-tumormidler, som omfatter som aktiv ingrediens minst en forbindelse i overensstemmelse med et av kravene 1 og 2, i tett blanding eller i assosiasjon med en eller flere far-masøytiske eksipienter eller inerte, ikke-toksiske bærerstoffer.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9710066A FR2767132B1 (fr) | 1997-08-06 | 1997-08-06 | Nouveaux composes de bis pyrido [4,3-b] carbazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO983602D0 NO983602D0 (no) | 1998-08-05 |
| NO983602L NO983602L (no) | 1999-02-08 |
| NO309935B1 true NO309935B1 (no) | 2001-04-23 |
Family
ID=9510082
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO983602A NO309935B1 (no) | 1997-08-06 | 1998-08-05 | Nye bis-pyrido[4,3-b]karbazolforbindelser, en fremgangsmÕte ved deres fremstilling og farmasøytiske sammensetninger som inneholder disse |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5958938A (no) |
| EP (1) | EP0895995B1 (no) |
| JP (1) | JPH11100379A (no) |
| CN (1) | CN1087018C (no) |
| AT (1) | ATE218574T1 (no) |
| AU (1) | AU737770B2 (no) |
| BR (1) | BR9802850A (no) |
| CA (1) | CA2244508C (no) |
| DE (1) | DE69805709T2 (no) |
| DK (1) | DK0895995T3 (no) |
| ES (1) | ES2178128T3 (no) |
| FR (1) | FR2767132B1 (no) |
| HK (1) | HK1017686A1 (no) |
| HU (1) | HUP9801822A3 (no) |
| NO (1) | NO309935B1 (no) |
| NZ (1) | NZ331267A (no) |
| PL (1) | PL327873A1 (no) |
| PT (1) | PT895995E (no) |
| ZA (1) | ZA987076B (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102584679B (zh) * | 2011-01-13 | 2015-06-17 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类苯并咔唑酰胺类化合物、其制备方法和用途 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2696465B1 (fr) * | 1992-10-02 | 1994-12-23 | Adir | Nouveaux dérivés d'ellipticine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
-
1997
- 1997-08-06 FR FR9710066A patent/FR2767132B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-07-22 US US09/120,899 patent/US5958938A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-03 JP JP10218957A patent/JPH11100379A/ja active Pending
- 1998-08-04 DK DK98401979T patent/DK0895995T3/da active
- 1998-08-04 EP EP98401979A patent/EP0895995B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-04 ES ES98401979T patent/ES2178128T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-04 DE DE69805709T patent/DE69805709T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-04 PT PT98401979T patent/PT895995E/pt unknown
- 1998-08-04 AT AT98401979T patent/ATE218574T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-08-05 BR BR9802850-2A patent/BR9802850A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-08-05 NZ NZ331267A patent/NZ331267A/xx unknown
- 1998-08-05 CN CN98118007A patent/CN1087018C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-05 CA CA002244508A patent/CA2244508C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-05 NO NO983602A patent/NO309935B1/no unknown
- 1998-08-06 HU HU9801822A patent/HUP9801822A3/hu unknown
- 1998-08-06 ZA ZA987076A patent/ZA987076B/xx unknown
- 1998-08-06 PL PL98327873A patent/PL327873A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-06 AU AU78836/98A patent/AU737770B2/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-07-05 HK HK99102827A patent/HK1017686A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO983602L (no) | 1999-02-08 |
| EP0895995A1 (fr) | 1999-02-10 |
| ES2178128T3 (es) | 2002-12-16 |
| DE69805709T2 (de) | 2003-01-30 |
| ATE218574T1 (de) | 2002-06-15 |
| HK1017686A1 (en) | 1999-11-26 |
| US5958938A (en) | 1999-09-28 |
| DE69805709D1 (de) | 2002-07-11 |
| CN1207393A (zh) | 1999-02-10 |
| AU7883698A (en) | 1999-02-18 |
| PL327873A1 (en) | 1999-02-15 |
| EP0895995B1 (fr) | 2002-06-05 |
| CA2244508C (fr) | 2003-04-01 |
| DK0895995T3 (da) | 2002-09-09 |
| BR9802850A (pt) | 2000-02-08 |
| NZ331267A (en) | 1999-07-29 |
| CA2244508A1 (fr) | 1999-02-06 |
| ZA987076B (en) | 1999-02-08 |
| JPH11100379A (ja) | 1999-04-13 |
| FR2767132B1 (fr) | 1999-09-10 |
| CN1087018C (zh) | 2002-07-03 |
| HUP9801822A3 (en) | 2000-01-28 |
| FR2767132A1 (fr) | 1999-02-12 |
| PT895995E (pt) | 2002-09-30 |
| HUP9801822A2 (hu) | 1999-04-28 |
| NO983602D0 (no) | 1998-08-05 |
| HU9801822D0 (en) | 1998-10-28 |
| AU737770B2 (en) | 2001-08-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Cao et al. | Synthesis, acute toxicities, and antitumor effects of novel 9-substituted β-carboline derivatives | |
| AU2014291161B2 (en) | Antitumor drug for intermittent administration of FGFR inhibitor | |
| ES2277568B1 (es) | Derivados de triterpenoquinona y triterpenofenoles y su aplicacion para el tratamiento de tumores y enfermedades parasitarias. | |
| JP5892620B2 (ja) | ピラゾール誘導体 | |
| CA3002884A1 (en) | Protein kinase inhibitors, preparation method and medical use thereof | |
| KR20190098266A (ko) | 치환된 축합 헤테로아릴기 화합물인 키나제 억제제 및 이의 응용 | |
| CN105085383B (zh) | 5‑甲基‑2(1h)吡啶酮衍生物及其制备方法和用途 | |
| CA2208639C (en) | Camptothecin derivatives and its manufacturing method | |
| CN111848718A (zh) | 雷公藤红素含氮五元杂环类衍生物及其制备方法与用途 | |
| US20020173471A1 (en) | Method of treating cancer | |
| HU217551B (hu) | 6[(2-Hidroxi-etil)-amino-alkil]-5,11-dioxo-5,6-dihidro-11H-indén[1,2-c]izokinolin-származékok, valamint eljárás előállításukra, továbbá hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| NO309935B1 (no) | Nye bis-pyrido[4,3-b]karbazolforbindelser, en fremgangsmÕte ved deres fremstilling og farmasøytiske sammensetninger som inneholder disse | |
| RU2169149C2 (ru) | Соединения со структурой камптотецина, способы их получения, фармацевтические композиции | |
| CN108440550A (zh) | 一种异苯并二氢吡喃并吲哚衍生物及其制备方法 | |
| CN110156816B (zh) | 一种四氢吡唑并哌嗪类化合物及其制备方法及应用 | |
| AU736292B2 (en) | New ellipticine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR920002143B1 (ko) | 5-치환 우리딘 유도체 및 그의 제조 중간체 | |
| CN116120291B (zh) | 吲唑类化合物及其制备方法和应用 | |
| EP0433678A1 (en) | Alkoxymethylidene epipodophyllotoxin glucosides | |
| JP4709386B2 (ja) | ピリジン化合物、その使用及び調製 | |
| EP0516157A1 (en) | Preparation of 6-0-alkylelsamicin A derivatives | |
| Zhang et al. | Design, synthesis and biological evaluation of novel spin-labeled derivatives of podophyllotoxin | |
| CN110862403A (zh) | 喜树碱-羟基乙酸-去甲斑蝥素结合物及其应用 | |
| US5919791A (en) | Ellipticine compounds | |
| EP0456514A1 (en) | 2-Fluoroneplanocin A and its production |