CN1207393A - 新的二－吡啶并[4,3－b]咔唑化合物、其制备方法以及含有它们的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

式Ⅰ化合物:其中,R1、R2、A和B如说明书中所定义,以及它们的旋光异构体、N－氧化物和与药物可接受酸生成的加成盐,以及它们作为抗肿瘤剂的应用。

Description

新的二-吡啶并[4,3-b]咔唑化合物、其制备方法 以及含有它们的药物组合物
本发明涉及新的二-吡啶并[4,3-b]咔唑化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物。
本发明化合物因其具有抗肿瘤活性而可以用作治疗剂。
已知奥里发新(olivacine)和艾力替新(ellipticine)类型中的某些化合物具有抗癌特性；参见欧洲专利申请0 591 058 A1。
治疗药物的需求要求不断开发以获得活性更高且特异性更强的分子为目标的新抗癌药。
本发明涉及与现有技术中最相关的化合物相比具有新结构(两个相同的通过二羧基烷基链在9-位相连的奥里发新或艾力替新基团)和优异的抗肿瘤活性(特别是在抗药性实体瘤情况下)的奥里发新和艾力替新类化合物。
本发明更具体涉及式Ⅰ化合物：
Figure A9811800700041
R1和R2，可以相同或不同，各表示氢原子或甲基；A表示直链或支链的含有1-12个碳原子并且选择性地包括含有3-6个碳原子的烃环的饱和烃链；A还可以代表具有3-6个碳原子的烃环；和B代表直链或支链的含有1-8个碳原子的烃链；和它们的可能的旋光异构体、N-氧化物以及与药物可接受酸形成的加成盐。
本发明还涉及制备式Ⅰ化合物的方法，其特征在于将式Ⅱ化合物
Figure A9811800700051
其中，R1、R2、A和B与上述定义相同，用式Ⅲ化合物酯化，
Figure A9811800700052
其中，R1、R2和B与上述定义相同，
式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物在偶联剂如苯并***-1-基氧基-三吡咯烷基磷鎓(tripyrrolidinophosphonium)六氟磷酸盐和叔胺如三乙胺存在下、在极性非质子传递溶剂如四氢呋喃、二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中于0-80℃温度下反应是十分有利的。
化合物Ⅱ作为起始反应物已在法国专利申请公开2.757.859中描述。
化合物Ⅲ作为起始反应物在欧洲专利申请0,591,058A1或法国专利申请公开2.757.858中有所记载。
式Ⅰ化合物与生理可接受酸可以形成盐，该盐同样属于本发明范围内。
一些式Ⅰ化合物含有一个或多个不对称碳原子，并因此形成作为本发明一部分的对映体和非对映体。
本发明化合物显示出极有价值的药理活性，特别是其优异的体外细胞毒性以及优于现有技术产品的体内抗肿瘤活性，正是上述特性使它们成为抗肿瘤治疗剂，尤其可以用于治疗抗药性实体瘤。
本发明还涉及含有至少一种作为活性组分的本发明化合物并且与一种或多种可药用赋形剂或惰性无毒载体混合或结合的药物组合物。
药物组合物通常制成适于口服、直肠或肠胃外给药的剂量单位形式并优选是片剂、糖衣丸、明胶胶囊、栓剂和可注射或可饮用溶液剂型。
剂量随患者的年龄和体重、给药途径、治疗病症以及相关治疗的特点而改变，每天给药剂量的范围介于0.1-400mg之间并且可以分一次或多次给药。
下列实施例用于说明本发明，熔点利用毛细管测定。柱色谱纯化用二氧化硅为Amicon二氧化硅(0.035-0.07mm)。
所用压力为105Pa。实施例1
己二酸二-[1-(2-二甲基氨基乙基氨基甲酰基)-5,6,11-三甲
        基-6H-吡啶并[4,3-b]-咔唑-9-基]酯
将2.6g己二酸单[1-(2-二甲基氨基乙基氨基甲酰基)-5,6,11-三甲基-6H-吡啶并[4,3-b]-咔唑-9-基]酯、2g 9-羟基-5,6,11-三甲基-6H-吡啶并[4,3-b]咔唑-1-羧酸(2-二甲基氨基乙基)酰胺、1.23g三乙胺和3.19g苯并***-1-基氧基-三吡咯烷基磷鎓六氟磷酸盐溶解在N-甲基吡咯烷酮中。将溶液在室温下搅拌24小时。浓缩至干。残余物用二氯甲烷、碳酸钠水溶液和溶解不溶物所要求的最低量的甲醇的混合物吸收。分离后，有机相以硫酸钠干燥并浓缩至干。残余物通过280g二氧化硅色谱纯化并以二氯甲烷、甲醇和三乙胺(95/5/0.5)的混合液作为洗脱液。将含产物的级分浓缩至干；残余物用乙醇洗涤并在40℃下真空干燥。得到1.6g所需产物。M.p.:220-225℃。实施例2-10
通过实施例1中的方法可以制备下列实施例的化合物：2)己二酸二-[1-(2-二甲基氨基乙基氨基甲酰基)-5,6-二甲基-6H-吡啶并[4,3-b]-咔唑-9-基]酯。M.p.:250-254℃3)辛二酸二-[1-(2-二甲基氨基乙基氨基甲酰基)-5,6-二甲基-6H-吡啶并[4,3-b]-咔唑-9-基]酯(粘稠胶状)。4)己二酸二-[1-(2-二甲基氨基乙基氨基甲酰基)-5,6,10-三甲基-6H-吡啶并[4,3-b]-咔唑-9-基]酯。M.p.:260-265℃5)3,3-二甲基戊二酸二-[1-(2-二甲基氨基乙基氨基甲酰基)-5,6-二甲基-6H-吡啶并[4,3-b]-咔唑-9-基]酯。M.p.(分解)＞130℃6){1-[1-(2-二甲基氨基乙基氨基甲酰基)-5,6-二甲基-6H-吡啶并[4,3-b]咔唑-9-基氧基-羰基甲基]环己基}乙酸1-(2-二甲基氨基乙基氨基甲酰基)-5,6-二甲基-6H-吡啶并[4,3-b]-咔唑-9-基酯。M.p.:145-150℃7)2,2,5,5-四甲基己二酸二-[1-(2-二甲基氨基乙基氨基甲酰基)-5,6-二甲基-6H-吡啶并[4,3-b]-咔唑-9-基]酯。M.p.:112-120℃8)环己烷-1,4-二羧酸二-[1-(2-二甲基氨基乙基氨基甲酰基)-5,6-二甲基-6H-吡啶并[4,3-b]-咔唑-9-基]酯。M.p.(分解)：＞200℃9)3-甲基戊二酸二-[1-(2-二甲基氨基乙基氨基甲酰基)-5,6-二甲基-6H-吡啶并[4,3-b]-咔唑-9-基]酯。M.p.:115-120℃10)戊二酸二-[1-(3-二甲基氨基乙基氨基甲酰基)-5,6-二甲基-6H-吡啶并[4,3-b]-咔唑-9-基]酯及其三盐酸盐，该产物为无定形产物。实施例11：药理学研究A/细胞毒性研究
试验采用三种细胞系：-鼠白血病L1210-鼠黑素瘤B16-人体肺癌A549
在含有10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、50单位/ml的青霉素、50μg/ml链霉素和10mM Hepes的pH=7.4的RPMI 1640完全培养基中进行细胞培养。
将细胞分布在微量培养板上并暴露在细胞毒性化合物下。随后将该细胞培养2天(L1210)或4天(A549,B16)。通过比色分析，即四氮唑盐酶还原法(the Microculture Tetrazolium Assay)(Carmichael J.,DeGraff W.G.,Gazdar.A.F.,Minna J.D.和Mitchell J.R.，基于四氮唑盐的半自动化比色分析的评估：化学敏感性试验评定，癌症研究，47,936-942,1987)定量分析存活细胞的数量。
试验结果用IC50(50％抑制处理的细胞的增殖的细胞毒性试剂浓度)表示。对各细胞系，所得结果列于下表中。
通过举例，下表列出了本发明最具代表性的实施例1的化合物以及两种参照物的试验结果：参照物A是欧洲专利申请0 591 058 A1实施例1中的化合物，即1-(N,N-二甲基氨基乙基氨基氨基甲酰基)-5,6-二甲基-9-羟基-6H-吡啶并[4,3-b]-咔唑，参照物B是阿霉素(ADR)。
                        细胞毒性
    受试化合物     IC50(nM)
    L1210     B16     A549
实施例1     73.5     3.0     17.6
参照物A     7.8     5.1     30.5
参照物B     24.3     6.8     39.4
本发明实施例1的产物对细胞系B16和A549产生的细胞毒性比对细胞系L1210的更强，这表明该产物对实体瘤具有更好的体外活性。对于细胞系B16和A549，本发明实施例1的产物比参照物A和B具有更高的细胞毒性。B/体内活性：抗肿瘤活性
细胞系P388(鼠白血病)由国家癌症研究院(Frederick，美国)提供。将肿瘤细胞(106个细胞)在第0天接种在体重18-20g的雌性BDF1小鼠(Iffa-Credo，法国)腹膜腔内(各组6或7只动物)。
将受试产物在第1天或第1、5、9天按照指定剂量静脉内给药。
抗肿瘤活性表示为％T/C：
Figure A9811800700091
确定第60天仍存活的动物(长期存活者)。
细胞系B16(鼠黑素瘤)由国家癌症研究院(Frederick，美国)提供。该肿瘤通过连续皮下肿瘤碎片移植来保持。在第0天，将肿瘤破碎并在0.9％NaCl(1g肿瘤/10ml)中匀化，将0.5ml的该匀浆注射到各BDF1小鼠的腹膜腔内。待测产物按照指定剂量、每天腹腔内给药一次并持续给药9天(D1-9)。
抗肿瘤活性用如上所述的％T/C表示。确定第90天仍存活的动物(长期存活者)。结果
在白血病P388模型中，本发明实施例1的产物比参照物A更有效且活性一样。
在黑素瘤B16模型中，本申请实施例1的产物具有很高的活性；在最佳剂量时，它能够有3个长期存活者而参照物A无一长期存活者。因此，本申请实施例1的产物对于抗药性实体瘤极有价值。
                                体内抗肿瘤活性
肿瘤 产物 试验日程 给药方式 最佳剂量  ％T/C 长期存活者/小鼠总数
P 388腹膜内 实施例1  D1 静脉内 10mg/kg     252     1/6
 D1,5,9 静脉内 10mg/kg   ＞582     3/6
参照物A  D1 静脉内 80mg/kg     221     0/6
 D1,5,9 静脉内 80mg/kg     320     2/6
B 16腹膜内 实施例1  D1-9 腹膜内 5mg/kg     429     3/7
参照物A  D1-9 腹膜内 10mg/kg     190     0/7

Claims (4)

1．式Ⅰ化合物：
Figure A9811800700021
其中，
R1和R2，可以相同或不同，各表示氢原子或甲基；
A表示直链或支链的含有1-12个碳原子并且选择性地包括含有3-6个碳原子的烃环的饱和烃链；
A还可以代表具有3-6个碳原子的烃环；和
B代表直链或支链的含有1-8个碳原子的烃链；
和它们的可能的旋光异构体、N-氧化物以及与药物可接受酸形成的加成盐。
2．权利要求1中的化合物，为己二酸二-[1-(2-二甲基氨基乙基氨基甲酰基)-5,6,11-三甲基-6H-吡啶并[4,3-b]-咔唑-9-基]酯。
3．制备权利要求1的化合物的方法，其特征在于将式Ⅱ化合物
Figure A9811800700022
R1、R2、A和B与权利要求1的定义相同，用式Ⅲ化合物酯化，
其中，R1、R2和B与权利要求1的定义相同。
4．用作抗肿瘤剂的药物组合物，该组合物包含至少一种作为活性组分的、与一种或多种可药用赋形剂或惰性无毒载体混合或结合的权利要求1或2的化合物。
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