NO309479B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av (1S-(1R*,2S*,3R*))-N-(4- morfolinylsulfonyl)-L-fenylalanyl-3-(2-amino-4-tiazolyl)-N-((1- cykloheksylmetyl)-2,3-dihydroksy-5-metylheksyl)-L-alaninamid - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av (1S-(1R*,2S*,3R*))-N-(4- morfolinylsulfonyl)-L-fenylalanyl-3-(2-amino-4-tiazolyl)-N-((1- cykloheksylmetyl)-2,3-dihydroksy-5-metylheksyl)-L-alaninamid Download PDFInfo
- Publication number
- NO309479B1 NO309479B1 NO933809A NO933809A NO309479B1 NO 309479 B1 NO309479 B1 NO 309479B1 NO 933809 A NO933809 A NO 933809A NO 933809 A NO933809 A NO 933809A NO 309479 B1 NO309479 B1 NO 309479B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- formula
- solvent
- acid
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 9
- -1 4-morpholinylsulfonyl Chemical group 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 79
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 39
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 32
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 17
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 9
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 9
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 9
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 8
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 claims description 6
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XGZVNVFLUGNOJQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;ethyl acetate Chemical compound CN(C)C=O.CCOC(C)=O XGZVNVFLUGNOJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- DWADWSBCFOZNJF-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-amino-3-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CSC(N)=N1 DWADWSBCFOZNJF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 206010020571 Hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical group NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical class 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 241000598436 Human T-cell lymphotropic virus Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWADWSBCFOZNJF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CSC(N)=N1 DWADWSBCFOZNJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYLYUIRSJSFJS-QMMMGPOBSA-N benzyl (2s)-2-aminopropanoate Chemical compound C[C@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YGYLYUIRSJSFJS-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
Bakgrunn for oppfinnelsen
Europeisk publisert patentsøknad 0399556, som inntas her ved referanse, beskriver en ny serie amino-substituerte heterocykliske grupper.
Forbindelsene beskrevet i europeisk publisert patent-søknad 0399556 er nyttige for behandling av nyre-tilknyttet hypertensjon, kongestiv hjertesvikt, glaukom, hyperaldosteronisme, sykdommer forårsaket av retrovirus innbefattet HTLV I, II og III, og forbindelsene kan også anvendes som diagnostiske midler for å påvise forekomst av nyre-assosiert hypertensjon eller hyperaldosteronisme. Spesielt verdifulle for ovennevnte terapeutiske kategorier, og spesielt for behandling av nyre-assosiert hypertensjon, er [1S-(1R*,2S*,3R*) ]-N-(4-morfolinylsulfonyl)-L-fenylalanyl-3-(2-amino-4-tiazolyl)-N-[1-(cykloheksylmetyl)-2,3-dihydroksy-5-metylheksyl]-L-alaninamid. Ovennevnte forbindelse er blitt fremstilt ved en metode hvor 3-(2-amino-4-tiazolyl)-L-alanin anvendes som nøkkel-mellomprodukt. Aminogruppen på tiazol-ringen i dette mellomproduktet ble beskyttet for å forhindre biprodukter som skyldes kobling ved aminotiazol-gruppen. Fremgangsmåten krever videre kostbare utgangsmaterialer, potensielt risikable reagenser og mellomprodukter anvendes, og dessuten kreves kromatografisk rensning av mellomproduktene og slutt-produktene .
Målet for foreliggende oppfinnelse er en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen beskrevet ovenfor ved anvendelse av en ny syntese.
Det er videre uventet funnet at nøkkel-mellomproduktet, 3-(2-amino-4-tiazolyl)-L-alanin kan anvendes ved foreliggende fremgangsmåte uten beskyttelse av aminotiazol-gruppen. Foreliggende fremgangsmåte eliminerer således to trinn som ér nødvendig for beskyttelse og fjernelse av beskyttelses-gruppe-ne på aminotiazol-gruppen. Videre starter foreliggende fremgangsmåte fra et billig utgangsmateriale, anvender ufarlige reagenser og krever ikke kromatografi for å rense mellomprodukter og sluttprodukter. Foreliggende fremgangsmåte er således anvendbar for syntese i stor skala.
Oppsummering av oppfinnelsen
Et første aspekt ved foreliggende oppfinnelse er således en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel I
og farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav, som omfatter: Trinn (a), omsetning av den racemiske forbindelsen med
formel VIII
med L-glutaminsyre i et oppløsningsmiddel, for å få forbindelsen med formel VII
Trinn (b), behandling av forbindelsen med formel VII med en base i et oppløsningsmiddel, for å få forbindelsen med formel Villa:
Trinn (c), behandling av forbindelsen med formel Villa med en forbindelse med formelen
R - OH
hvor R er alkyl eller benzyl, i nærvær av en syre, for å få forbindelsen med formel VI hvor R er som angitt ovenfor:
Trinn (d), behandling av forbindelsen med formel VI med en forbindelse med formel V i nærvær av et koblings-reagens og et oppløsningsmiddel, for å få forbindelsen med formel IV hvor R<*>er som angitt ovenfor:
Trinn (e), behandling av forbindelsen med formel IV med en base i et oppløsningsmiddel, for å få forbindelsen med formel III: Trinn (f), behandling av forbindelsen med formel III med forbindelsen med formel II
II
i nærvær av et koblings-reagens og et oppløsningsmiddel, for å få forbindelsen med formel I;
Trinn (g), om ønsket omdannelse av den resulterende forbindelse med formel I til et tilsvarende farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt ved vanlige metoder, og om ønsket, omdannelse av det tilsvarende farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalt til en forbindelse med formel I ved vanlige metoder.
Et andre aspekt ved foreliggende oppfinnelse er en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel Villa
og farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav, som omfatter: Trinn (a), behandling av den racemiske forbindelsen med formel VIII
med L-glutaminsyre i et oppløsningsmiddel, for å få forbindelsen med formel VII
Trinn (b), behandling av forbindelsen med formel VII med en base i et oppløsningsmiddel, for å få forbindelsen med formel Villa;
Trinn (c), om ønsket omdannelse av den resulterende forbindelse med formel Villa til et tilsvarende farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt ved vanlige metoder, og om ønsket, omdannelse av det tilsvarende farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalt til en forbindelse med formel Villa ved vanlige metoder.
Et tredje aspekt ved foreliggende oppfinnelse er et nytt mellomprodukt med Formel VII
som er nyttig for fremstilling av forbindelsen med Formel Villa som igjen er nyttig for fremstilling av forbindelsen med Formel I. Et fjerde aspekt ved foreliggende oppfinnelse er et nytt mellomprodukt med formel Villa
og farmasøytisk godtagbare salter derav, som er nyttige for fremstilling av forbindelsen med formel Villa.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
For foreliggende oppfinnelse betyr betegnelsen "alkali-metall" et metall i Gruppe IA i det periodiske system og omfatter f.eks. litium, natrium, kalium og lignende.
"Jordalkalimetall" er et metall i Gruppe IIA i det periodiske system og omfatter f.eks. kalsium, barium, strontium, magnesium og lignende.
"Alkyl" betyr et lineært eller forgrenet hydrokarbon-radikal med fra ett til seks karbonatomer og omfatter f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, n-heksyl og lignende.
Forbindelsen med formel I kan videre danne farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter, og forbindelsen med formel Villa kan danne både farmasøytisk godtagbare syreaddisjons-og/eller base-salter. Alle disse formene er innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter av forbindelsen med Formel I og Formel Villa omfatter salter avledet fra ikke-toksiske uorganiske syrer så som saltsyre, salpetersyre, fosforsyre, svovelsyre, bromhydrogensyre, jodhydrogensyre, fosfor-syrling og lignende, så vel som salter avledet fra ikke-toksiske organiske syrer så som alifatiske mono- og dikarboksylsyrer, fenyl-substituerte alkansyrer, hydroksy-alkansyrer, alkan-disyrer, aromatiske syrer, alifatiske og aromatiske sulfonsyrer etc. Slike salter omfatter således sulfat, pyrosulfat, bisulfat, sulfitt, bisulfitt, nitrat, fosfat, monohydrogenfosfat, dihydrogenfosfat, metafosfat, pyrofosfat, klorid, bromid, jodid, acetat, propionat, kaprylat, isobutyrat, oksalat, malonat, succinat, suberat, sebacat, fumarat, maleat, mandelat, benzoat, klorbenzoat, metylbenzoat, dinitrobenzoat, ftalat, benzensulfonat, toluen-sulfonat, fenylacetat, citrat, laktat, maleat, tartrat, metan-sulfonat og lignende. Salter av aminosyrer så som arginat og lignende og glukonat, galakturonat kommer også i betraktning (se f.eks. Bergs S.M., et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, Vol. 66, sider 1-19 (1977)).
Syreaddisjonssaltene av de basiske forbindelsene fremstilles ved å bringe den frie baseformen i kontakt med en tilstrekkelig mengde av den ønskede syre for å fremstille saltet på vanlig måte. Den frie baseformen kan regenereres ved at saltformen bringes i kontakt med en base, og den frie basen isoleres på vanlig måte. Den frie baseformen varierer noe fra de respektive saltformene med hensyn til visse fysiske egenskaper, så som oppløselighet i polare oppløsningsmidler, men saltene er ellers ekvivalente med de respektive frie basene for formålet med foreliggende oppfinnelse.
Farmasøytisk godtagbare baseaddisjonssalter dannes med metaller eller aminer så som alkali- og jordalkalimetaller eller organiske aminer. Eksempler på metaller anvendt som kationer, er natrium, kalium, magnesium, kalsium og lignende. Eksempler på egnede aminer er N,N'-dibenzyletylendiamin, klorprokain, cholin, dietanolamin, etylendiamin, N-metyl-glukamin og prokain (se f.eks. Berge S.M. et al, Journal of Pharmaceutical Science, Vol. 66, sider 1-19 (1977)).
Baseaddisjonssaltene av de sure forbindelsene fremstilles ved at den frie syre-formen bringes i kontakt med en tilstrekkelig mengde av den ønskede base for å gi saltet på vanlig måte. Den frie syre-formen kan regenereres ved at saltformen bringes i kontakt med en syre, og den frie syren isoleres på vanlig måte. De frie syre-formene adskiller seg noe fra de respektive saltformene med hensyn til visse fysiske egenskaper så som oppløselighet i polare oppløsningsmidler, men saltene er ellers ekvivalente med de respektive frie syrer for formålet ved foreliggende oppfinnelse.
Som beskrevet ovenfor, er forbindelsen med Formel I nyttig for behandling av nyre-assosiert hypertensjon, kongestiv hjertesvikt, glaukom, hyperaldosteronisme, sykdommer fremkalt av retrovirus, innbefattet HTLV I, II og III, og kan anvendes som et diagnostisk verktøy for å påvise forekomst av nyre-assosiert hypertensjon eller hyperaldosteronisme.
Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er ved sitt første aspekt en ny, forbedret, økonomisk og kommersielt anvendbar metode for fremstilling av forbindelsen med Formel I. Fremgangsmåten kan videre utføres uten beskyttelse av amino-gruppen bundet til tiazol-ringen i nøkkel-mellomproduktet, 3-(2-amino-4-tiazolyl)-L-alanin. Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er illustrert i Skjema I.
Forbindelsen med Formel VIII som er en racemisk blanding av isomerer, behandles således med L-glutaminsyre i et opp-løsningsmiddel så som f.eks. metanol-vann og lignende ved ca. romtemperatur til ca. 70"C for å gi en blanding av diastereomere salter fra hvilke det ønskede LL-diastereomere salt med Formel VII oppnås ved krystallisering fra en alkohol så som f.eks. metanol og lignende. Omsetningen utføres fortrinnsvis i metanol-vann ved ca. 54 °C med påfølgende krystal-lisasjon fra metanol-vann (50:50). Saltet med Formel VII behandles med en base så som f.eks. trietylamin, pyridin, morfolin og lignende, i et oppløsningsmiddel så som f.eks. en alkohol så som metanol og lignende, ved ca. tilbakeløps-temperaturen til oppløsningsmidlet i.ca. 1 time, fulgt av avkjøling til ca. 5°C for å gi forbindelsen med Formel Villa som den enantiomert rene L-isomer. Omsetningen utføres fortrinnsvis med trietylamin i metanol ved ca. tilbakeløps-temperatur i ca. 1 time, fulgt av avkjøling til ca. 5°C. Aminosyren med Formel Villa behandles med en forbindelse med formelen
R - OH
hvor R er alkyl eller benzyl, i nærvær av en syre så som f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, para-toluensulfonsyre, metansulfonsyre og lignende, ved ca. 0°C til ca. tilbakeløpstemperatur, i ca. 1 time til ca. 24 timer for å oppnå esteren med Formel VI hvor R er som angitt ovenfor. Omsetningen utføres fortrinnsvis med en mettet hydrogenklorid-oppløsning av forbindelsen med formel R-OH ved ca. 24°C i ca.
6 timer, fulgt av oppvarmning til ca. tilbakeløpstemperatur og derefter avkjøling til ca. 5°C i ca. 1 time. Forbindelsen med Formel VI omsettes med forbindelsen med Formel V i nærvær av et koblingsmiddel så som f.eks. dicykloheksylkarbodiimid og hydroksybenzotriazol, karbonyldiimidazol, et blandet anhydrid, f.eks. isobutylkloroformiat i nærvær av en base så som f.eks. trietylamin, n-metylmorfolin og lignende, og et oppløsnings-middel så som f.eks. etylacetat, dimetylformamid, tetrahydrofuran, diklormetan, blandinger derav så som f.eks. dimetylformamid-etylacetat og lignende, ved ca. 0°C til ca. romtemperatur i ca. 30 minutter til ca. 24 timer for å oppnå forbindelsen med Formel IV hvor R er som angitt ovenfor. Omsetningen utføres fortrinnsvis med dicykloheksylkarbodiimid og hydroksybenzotriazol i etylacetat ved ca. 5°C i ca. 15 minutter, fulgt av omsetning ved ca. romtemperatur i ca. 15 minutter. Forbindelsen med Formel IV kan eventuelt isoleres som et salt ved behandling med en syre så som f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre og lignende i en alkohol så som f.eks. metanol, etanol, isopropanol og lignende. Fortrinnsvis oppnås monohydrokloridsaltet av forbindelsen med Formel IV ved behandling av forbindelsen med Formel IV med hydrogenklorid i isopropanol. Saltet av en forbindelse med Formel IV behandles med en base så som f.eks. et alkalimetallhydroksyd, et jordalkalimetallhydroksyd så som natriumhydroksyd, kalium-hydroksyd, kalsiumhydroksyd og lignende, i et oppløsnings-middel så som f.eks. metanol-vann, dioksan-vann, aceton-vann, tetrahydrofuran-vann og lignende ved ca. 0°C til ca. romtemperatur i ca. 30 minutter til ca. 12 timer for å oppnå forbindelsen med Formel III. Omsetningen utføres fortrinnsvis med natriumhydroksyd i tetrahydrofuran-vann ved ca. 0°C til ca. 5°C i ca. 3 timer. Forbindelsen med formel III omsettes med forbindelsen med Formel II i nærvær av et koblingsmiddel og et oppløsningsmiddel, under anvendelse av metoden anvendt for å fremstille en forbindelse med Formel IV fra en forbindelse med Formel VI og en forbindelse med Formel V.
Forbindelsen med Formel VIII kan fremstilles ved metoden beskrevet av Silberg, A. et al, Chemische Berichte, Vol. 97, sidene 1767-69 (1964). Patt, W.C. et al, Synthetic Communications, Vol. 20, side 3097-3102 (1990) beskriver en asymmetrisk syntese av a-N-B0C-/3-(2 ' -amino-4 '-tiazolyl) alanin-benzylester som er et beskyttet derivat av 3-(2-amino-4-tiazolyl)-L-alanin. I motsetning til ved foreliggende fremgangsmåte, anvendes imidlertid ved denne metoden kostbar N-BOC-asparaginsyre-a-benzylester som utgangsmateriale og diazo-metan, som er et potensielt risikabelt reagens.
De følgende ikke-begrensende eksempler illustrerer opp-finnerens foretrukne metode for fremstilling av forbindelsen og verdifulle mellomprodukter ifølge foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 1
f IS-( IR*. 2S*. 3R*) 1- N-( 4- morfolinvlsulfonvl)- L- fenvlalanvl- 3- 12 - amino- 4- tiazolyl)- N- ri- cykloheksylmetvl)- 2. 3- dihvdroksv- 5-metylheksyl]- L- alaninamid
Trinn A: Fremstilling av 3-( 2- amino- 4- tiazolyl)- L- alanin- L-glutaminsyre- salt
DL-3-(2-amino-4-tiazolyl)alanin, 41,8 kg (223 mol)
(Silberg, A., et al, Chemische Berichte, vol. 97, side 1767-69
(1964)) og 26,3 kg (179 mol) L-glutaminsyre oppløses i 620 1 vann ved 60°C. Metanol (620 1) settes til oppløsningen, og oppløsningen avkjøles til 25°C for å krystallisere saltet. Efter omrøring i 2-3 timer ved 25°C filtreres produktet og vaskes med 4 0 1 metanol. Produktet tørres ved 40°C under vakuum for å gi 37,6 kg 3-(2-amino-4-tiazolyl)-L-alanin-L-glutaminsyre-salt som et hvitt, fast stoff. Infrarødt spektrum (IR) (mineralolje): 2927 (s, br), 1643 (s), 1605 (s), 1548 (s) , 1407 (sh) cm"<1>.
Trinn B: Fremstilling av 3-( 2- amino- 4- tiazolyl)- L- alanin
3-(2-amino-4-tiazolyl)-L-alanin-L-glutaminsyre-salt, 37,6 kg (112 mol) og 420 1 metanol fylles i en reaktor og omrøres mens 34,4 kg trietylamin tilsettes. Oppslemningen oppvarmes til tilbakeløp i 1 time og avkjøles derefter til 5°C. Produktet filtreres, vaskes med 25 1 metanol for å gi 26,3 kg 3-(2-amino-4-tiazolyl)-L-alanin som et hvitt, fast stoff inneholdende metanol. En tørret prøve er >99% ren og har >99% enantiomert overskudd ved chiral høytrykks-væskekromatografi (HPLC); IR (mineralolje): 3170 (s, br), 1618 (s), 1525 (s), 1108 (m) cm"<1>.
Trinn C: Fremstilling av 3-( 2- amino- 4- tiazolvl)- L- alanin-metylester- dihvdroklorid
3-(2-amino-4-tiazolyl)-L-alanin inneholdende metanol, 26,3 kg (76 mol) og 72 1 metanol fylles i en reaktor og om-røres ved 5°C, fulgt av 16,9 kg vannfri hydrogenkloridgass, og omrøres ved 25°C i 5 timer. Oppløsningen oppvarmes til tilbakeløp og avkjøles derefter til 5°C og holdes der i 1 time. Produktet filtreres og tørres under vakuum ved 50°C for å gi 17,7 kg 3-(2-amino-4-tiazolyl)-L-alanin-metylester-dihydroklorid som et gråhvitt, fast stoff, 99% rent ved HPLC; IR (mineralolje): 3410 (sh), 1749 (sh), 1631 (sh),
1225 (m) cm"<1>.
Trinn D: Fremstillin<g> av N-( 4- morfolinylsulfonyl)- L- fenvl-alanyl- 3-( 2- amino- 4- tiazolyl)- L- alanin- metvlester-monohvdroklorid
3-(2-amino-4-tiazolyl)-L-alanin-metylester-dihydroklorid, 12 kg (43,8 mol), 13,8 kg N-(4-morfolinylsulfonyl)-L-fenyl-alanin (europeisk publisert patentsøknad 0399556), 6,0 kg hydroksybenzotriazol (HOBT) og 110 L dimetylformamid fylles i en 800 1 reaktor og avkjøles til 5°C. Trietylamin, 9,4 kg, fylles på i løpet av 10 minutter og avkjøles til 5°C. En oppløsning av 9,5 kg dicykloheksylkarbodiimid i 350 1 etylacetat helles i reaksjonsblandingen i løpet av en periode på 15 minutter ved 5°C. Oppslemningen får oppvarmes til romtemperatur og omrøres natten over. Oppslemningen fortynnes med 424 1 etylacetat og filtreres. Filterkaken vaskes med 50 1 etylacetat. Filtratet vaskes med vann (2 x 14 0 1) og mettet natriumbikarbonat-oppløsning (2 x 150 1). Oppløsningen fortynnes med 193 1 isopropylalkohol. Efter avkjøling til 5°C tilsettes vannfri hydrogenklorid-gass (3,2 kg) for å felle ut produktet. Efter isolering ved filtrering tørres produktet ved 25°C under vakuum for å gi 18 kg N-(4-morfolinylsulfonyl)-L-fenylalanyl-3-(2-amino-4-tiazolyl)-L-alanin-metylester-
monohydroklorid som et hvitt, fast stoff, 99,6% rent ved HPLC; massespektrum (kjemisk ionisering) 498 M^H.
Trinn E: Fremstilling av N- f4- morfolinylsulfonyl)- L- fenyl-alanvl- 3-( 2- amino- 4- tiazolvl)- L- alanin
N-(4-morfolinylsulfonyl)-L-fenylalanyl-3-(2-amino-4-tiazolyl)-L-alanin-metylester-monohydroklorid, 2057,6 g og 6 1 tetrahydrofuran fylles i en 50 1 reaktor og omrøres til en tykk oppslemning ved 0° til 5°C. En oppløsning 456 g natriumhydroksyd i 11,4 1 vann tilsettes i løpet av 2 timer ved 0° til 5°C. Efter omrøring av reaksjonsblandingen i 30 minutter tilsettes en oppløsning av 630,8 ml konsentrert saltsyre i 7,6 1 vann i løpet av 2 timer ved 0° til 5°C. Produktet utfelles som en tykk oppslemning som filtreres, og filterkaken vaskes med vann (2 x 500 ml). Det faste stoffet tørres under vakuum ved 40°C for å gi 1700 g N-(4-morfolinylsulfonyl)-L-fenylalanyl-3-(2-amino-4-tiazolyl)-L-alanin som et hvitt, fast stoff, 99,5% rent. En andre porsjon på 108 g oppnås med 99,7% renhet ved HPLC; sm.p. 149-151°C.
Trinn F: Fremstilling av r IS- f IR*. 2S*. 3R*) 1 - N- ( 4- morf olinvl-sulfonvl)- L- fenvlalanyl- 3-( 2- amino- 4- tiazolyl)- N- f( 1- cyklo-heksylmetvl)- 2, 3- dihydroksv- 5- metvlheksvll- L- alaninamid
1-N-hydroksybenzotriazol, 190,6 g, 395,0 g [2S-(2R*, 3S*, 4R*)]-2-amino-l-cykloheksyl-6-metyl-3,4-heptandiol (US-patent 4.680.284 og 4.845.079), 682,4 g (1,62 mol) N-(4-morfolinylsulfonyl)-L-fenylalanyl-3-(2-amino-4-tiazolyl)-L-alanin og 20 1 etylacetat fylles i en 50 1 reaktor, og oppslemningen omrøres. Trietylamin, 107,1 g med 0,5 1 etylacetat settes til blandingen og omrøres i 1 time ved 30°C. En opp-løsning av 300,0 g dicykloheksylkarbodiimid oppløst i 2,5 1 etylacetat settes til reaksjonsblandingen i løpet av 15 til 3 0 minutter. Oppslemningen oppvarmes til 35° til 40°C og omrøres ved denne temperaturen i 48 timer, avkjøles til 25°C, og det faste stoffet fjernes ved filtrering. Filtratet vaskes med
0,5N vandig saltsyre-oppløsning (4 1), mettet natrium-bikarbonatoppløsning (4x4 1) og vann (2 1). Oppløsningen konsentreres til en tykk oppslemning under vakuum, avkjøles
til 5°C, og det faste råproduktet oppsamles ved filtrering og tørres under vakuum ved 40"C. Råproduktet og 4 1 isopropanol fylles i en 12 1 reaktor, og oppslemningen oppvarmes til 45°C. Vann, 1 1, tilsettes, og oppvarmning fortsettes til 60°C. Oppløsningen avkjøles langsomt for å krystallisere produktet og avkjøles derefter til 10°C. Oppslemningen filtreres, og filterkaken vaskes med kald isopropanol. Efter tørring ved 40°C under vakuum oppnås 770 g [IS-(IR*, 2S*, 3R*) ]-N-(4-morfolinylsulfonyl)-L-fenylalanyl-3-(2-amino-4-tiazolyl)-N-[(1-cykloheksylmetyl)-2,3-dihydroksy-5-metylheksyl]-L-alaninamid som hvite nåler med >99% renhet ved HPLC; masse-spektrum (hurtig atom-bombardement); 709,2 M<+>.
Claims (6)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med Formel x
og farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved
Trinn (a), omsetning av den racemiske forbindelsen med
formel VIII
med L-glutaminsyre i et oppløsningsmiddel, for å få forbindelsen med formel VII
Trinn (b), behandling av forbindelsen med formel VII med en base i et oppløsningsmiddel, for å få forbindelsen med formel villa:
Trinn (c) behandling av forbindelsen med formel Villa med en forbindelse med formelen
R - OH
hvor R er alkyl eller benzyl, i nærvær av en syre, for å få forbindelsen med formel VI hvor R er som angitt ovenfor:
Trinn (d), behandling av forbindelsen med formel VI med
forbindelsen med formel V
i nærvær av et koblings-reagens og et oppløsningsmiddel, for å få forbindelsen med formel IV hvor R er som angitt ovenfor:
Trinn (e), behandling av forbindelsen med formel IV med en base i et oppløsningsmiddel, for å få forbindelsen med formel III:
Trinn (f), behandling av forbindelsen med formel III med
forbindelsen med formel II
i nærvær av et koblings-reagens og et oppløsningsmiddel for å få forbindelsen med formel I;
Trinn (g), om ønsket omdannelse av den resulterende forbindelse med formel I til et tilsvarende farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt ved vanlige metoder, og om ønsket, omdannelse av det tilsvarende farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalt til en forbindelse med formel I ved vanlige metoder.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at syren i Trinn (c) er valgt fra gruppen bestående av saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, para-toluensulfonsyre og metansulfonsyre; koblingsreagenset i Trinn (d) er valgt fra gruppen bestående av dicykloheksylkarbodiimid og hydroksybenzotriazol, og karbonyldiimidazol; oppløsningsmidlet i Trinn (d) er valgt fra gruppen bestående av etylacetat, dimetylformamid, tetrahydrofuran, diklormetan og dimetylformamid-etylacetat; basen i Trinn (e) er valgt fra gruppen bestående av' et alkalimetallhydroksyd og jordalkalimetallhydroksyd; oppløsningsmidlet i Trinn (e) er valgt fra gruppen bestående av metanol-vann, dioksan-vann, aceton-vann og tetrahydrofuran-vann; koblingsreagenset i Trinn (f) er valgt fra gruppen bestående av dicykloheksylkarbodiimid og hydroksybenzotriazol og karbonyldiimidazol; og oppløsningsmidlet i Trinn (f) er valgt fra gruppen bestående av etylacetat, dimetylformamid, tetrahydrofuran og diklormetan.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2,
karakterisert ved at syren i Trinn (c) er saltsyre; koblingsreagenset i Trinn (d) er dicykloheksylkarbodiimid og hydroksybenzotriazol; oppløsningsmidlet i Trinn (d) er dimetylformamid-etylacetat; basen i Trinn (e) er natriumhydroksyd; oppløsningsmidlet i Trinn (e) er tetrahydrofuran-vann; koblingsreagenset i Trinn (f) er dicykloheksylkarbodiimid og hydroksybenzotriazol; og oppløsningsmidlet i Trinn (f) er etylacetat.
4. Forbindelse, karakterisert ved Formel VII
5. Forbindelse, karakterisert ved Formel Villa
og farmasøytisk godtagbare salter derav.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med Formel Villa
og farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved
Trinn (a), behandling av den racemiske forbindelsen med
formel VIII
med L-glutaminsyre i et oppløsningsmiddel, for å få forbindelsen med formel VII
Trinn (b), behandling av forbindelsen med formel VII med en base i et oppløsningsmiddel, for å få forbindelsen med formel VIIIa;
Trinn (c), om ønsket omdannelse av den resulterende forbindelse med formel Villa til et tilsvarende farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt ved vanlige metoder, og om ønsket, omdannelse av det tilsvarende farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalt til en forbindelse med formel Villa ved vanlige metoder.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/690,012 US5089616A (en) | 1991-04-23 | 1991-04-23 | Process for the preparation of [1S-(1R*,2S*,3R*)]-N-(4-morpholinylsulfonyl)-L-phenylalanyl-3-(2-amino-4-thiazolyl-N-[(1-cyclohexylmethyl)-2,3-dihydroxy-5-methylhexyl]-L-alaninamide |
PCT/US1992/003146 WO1992018486A1 (en) | 1991-04-23 | 1992-04-15 | Improved process for the preparation of [1s-(1r*, 2s*, 3r*)]-n-(4-(morpholinylsulfonyl)-l-phenylalanyl-3-(2-amino-4-thiazolyl)-n-[(1-cyclohexylmethyl)-2,3-dihydroxy-5-methylhexyl]-l-alaninamide |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO933809L NO933809L (no) | 1993-10-22 |
NO309479B1 true NO309479B1 (no) | 2001-02-05 |
Family
ID=24770744
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO933809A NO309479B1 (no) | 1991-04-23 | 1993-10-22 | Fremgangsmåte for fremstilling av (1S-(1R*,2S*,3R*))-N-(4- morfolinylsulfonyl)-L-fenylalanyl-3-(2-amino-4-tiazolyl)-N-((1- cykloheksylmetyl)-2,3-dihydroksy-5-metylheksyl)-L-alaninamid |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5089616A (no) |
EP (1) | EP0581899A4 (no) |
JP (1) | JP3247696B2 (no) |
KR (2) | KR100221767B1 (no) |
AU (1) | AU653851B2 (no) |
CA (1) | CA2106673A1 (no) |
FI (1) | FI106030B (no) |
IE (1) | IE921288A1 (no) |
MX (1) | MX9201831A (no) |
NO (1) | NO309479B1 (no) |
PT (1) | PT100425B (no) |
WO (1) | WO1992018486A1 (no) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IE68045B1 (en) * | 1990-05-11 | 1996-05-15 | Abbott Lab | Renin inhibitors |
US5275950A (en) * | 1990-05-11 | 1994-01-04 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of a renin inhibiting compound |
US5223615A (en) * | 1990-06-28 | 1993-06-29 | Shionogi & Co., Ltd. | Dipeptide derivatives |
ZA98376B (en) * | 1997-01-23 | 1998-07-23 | Hoffmann La Roche | Sulfamide-metalloprotease inhibitors |
US6376506B1 (en) | 1997-01-23 | 2002-04-23 | Syntex (U.S.A.) Llc | Sulfamide-metalloprotease inhibitors |
US6130220A (en) * | 1997-10-16 | 2000-10-10 | Syntex (Usa) Inc. | Sulfamide-metalloprotease inhibitors |
WO2010143409A1 (ja) * | 2009-06-08 | 2010-12-16 | 株式会社カネカ | 光学活性チアゾリルアラニン誘導体およびその塩の製造方法 |
US20220232831A1 (en) * | 2019-06-11 | 2022-07-28 | Fortephest Ltd. | Novel non-coding heterocyclic amino acids (nchaa) and their use as herbicides |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1113029B (it) * | 1979-03-01 | 1986-01-20 | Simes | Processo per la separazione dei due isomeri ottici del moprololo e composizioni farmaceutiche dell'antipodo levogiro |
US4238923A (en) * | 1979-06-22 | 1980-12-16 | Combustion Engineering, Inc. | Method of low temperature heat utilization for atmospheric pressure coal gasification |
US5238923A (en) * | 1989-05-26 | 1993-08-24 | Warner-Lambert Company | Amino-substituted heterocycles as renin inhibitors |
JPH071427B2 (ja) * | 1989-05-26 | 1995-01-11 | 株式会社日立製作所 | トレンドグラフ表示方式 |
-
1991
- 1991-04-23 US US07/690,012 patent/US5089616A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-04-15 EP EP92913769A patent/EP0581899A4/en not_active Ceased
- 1992-04-15 AU AU21835/92A patent/AU653851B2/en not_active Ceased
- 1992-04-15 WO PCT/US1992/003146 patent/WO1992018486A1/en active IP Right Grant
- 1992-04-15 KR KR1019930703214A patent/KR100221767B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-04-15 CA CA002106673A patent/CA2106673A1/en not_active Abandoned
- 1992-04-15 KR KR1019997003611A patent/KR100317147B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-04-15 JP JP51175092A patent/JP3247696B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-21 MX MX9201831A patent/MX9201831A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-04-22 IE IE128892A patent/IE921288A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-04-23 PT PT100425A patent/PT100425B/pt not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-10-18 FI FI934594A patent/FI106030B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-10-22 NO NO933809A patent/NO309479B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IE921288A1 (en) | 1992-11-04 |
EP0581899A1 (en) | 1994-02-09 |
MX9201831A (es) | 1992-10-01 |
AU653851B2 (en) | 1994-10-13 |
PT100425B (pt) | 1999-10-29 |
EP0581899A4 (en) | 1996-10-02 |
KR100221767B1 (ko) | 1999-09-15 |
FI934594A0 (fi) | 1993-10-18 |
NO933809L (no) | 1993-10-22 |
US5089616A (en) | 1992-02-18 |
CA2106673A1 (en) | 1992-10-29 |
AU2183592A (en) | 1992-11-17 |
PT100425A (pt) | 1993-08-31 |
FI934594A (fi) | 1993-10-18 |
KR100317147B1 (ko) | 2001-12-22 |
WO1992018486A1 (en) | 1992-10-29 |
JPH06507406A (ja) | 1994-08-25 |
FI106030B (fi) | 2000-11-15 |
JP3247696B2 (ja) | 2002-01-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2012556C1 (ru) | Способ получения производных циклоалкилглутарамида или их фармацевтически приемлемых солей | |
SU694070A3 (ru) | Способ получени карбоксиалкилациламинокислотных соединений или их солей | |
CA1205476A (en) | Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2- carboxylic acids | |
JPS60255756A (ja) | アミノアルキルフエノキシ誘導体 | |
JP6832946B2 (ja) | キナーゼ阻害剤およびその中間体の調製方法 | |
JPS62175461A (ja) | コレシストキニン(cck)拮抗剤 | |
JP2691442B2 (ja) | 新規なプロリン誘導体 | |
JP4171423B2 (ja) | 高純度ペリンドプリルの調製方法および合成に有用な中間体 | |
NO309479B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av (1S-(1R*,2S*,3R*))-N-(4- morfolinylsulfonyl)-L-fenylalanyl-3-(2-amino-4-tiazolyl)-N-((1- cykloheksylmetyl)-2,3-dihydroksy-5-metylheksyl)-L-alaninamid | |
EP0206090A2 (en) | Peptide renin inhibitors | |
DD279674A5 (de) | Verfahren zur herstellung von hydrierten 1-benzooxacycloalkyl-pyridincarbonsaeureverbindungen | |
JP2011525487A (ja) | トロンビン阻害剤としての使用のための新規複素環式カルボキサミド | |
JPS6332073B2 (no) | ||
EP0053017B1 (en) | Amide derivatives | |
HU206194B (en) | Process for producing cyclomethylene-1,2-dicarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
US5220031A (en) | Process for the preparation of [1S-(1R*,2S*3R*)]-N-(4-morpholinylsulfonyl)-L-phenylalanyl-3-(2-amino-4-thiazolyl-N-[(cyclohexylmethyl)-2,3-dihydroxy-5-methylhexyl]-L-alaninamide | |
SI21704A (en) | New crystal form of perindopril, procedure of its preparation, pharmaceutical preparations containing this form and their application in treatment of hypertensia | |
US5268483A (en) | Process for the preparation of an L-alanine compound | |
EP0093805A1 (en) | Octahydro-2-(omega-mercaptoalkanoyl)3-oxo-1H-isoindole-1-carboxylic acids and esters | |
KR100248852B1 (ko) | 3-(2-아미노-4-티아졸릴)-l-알라닌l-글루탐산염 | |
JPH064628B2 (ja) | 2位置がアミノ官能基で置換された4―ヒドロキシ―3―キノリンカルボン酸の新誘導体、それらの製造、薬剤としての使用 | |
JPS60178879A (ja) | フラノン誘導体 | |
JPS5833877B2 (ja) | ユウキカゴウブツニカンスルカイリヨウ | |
US4483983A (en) | Substituted derivatives of thiamorpholinone | |
GB2036723A (en) | Mercaptoacylpiperazine carboxylic acid compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |