NO300634B1 - Analogous Process for Preparing Therapeutically Active Heterocyclic Compounds - Google Patents

Analogous Process for Preparing Therapeutically Active Heterocyclic Compounds Download PDF

Info

Publication number
NO300634B1
NO300634B1 NO920494A NO920494A NO300634B1 NO 300634 B1 NO300634 B1 NO 300634B1 NO 920494 A NO920494 A NO 920494A NO 920494 A NO920494 A NO 920494A NO 300634 B1 NO300634 B1 NO 300634B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
group
mixture
defined above
Prior art date
Application number
NO920494A
Other languages
Norwegian (no)
Other versions
NO920494D0 (en
NO920494L (en
Inventor
Alan Duncan Robertson
Alan Peter Hill
Robert Charles Glen
Graeme Richard Martin
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26297174&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO300634(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB909012672A external-priority patent/GB9012672D0/en
Priority claimed from GB919102182A external-priority patent/GB9102182D0/en
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of NO920494D0 publication Critical patent/NO920494D0/en
Publication of NO920494L publication Critical patent/NO920494L/en
Publication of NO300634B1 publication Critical patent/NO300634B1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutiske heterocykliske forbindelser. The present invention relates to an analogue method for the production of therapeutic heterocyclic compounds.

Reseptorer som formidler virkningen av 5-hydroksytryptamin (5-HT) er blitt identifisert i pattedyr i både periferien og hjernen. Ifølge klassifiseringen og nomenklaturen som er blitt foreslått i en artikkel (Bradley et al., Neuropharmac., 25, 563 (1986)), kan disse reseptorene bli klassifisert i tre hovedtyper, henhv. "5-HTi-lignende", 5-HT2 og 5-HT3. Forskjellige klasser av forbindelser er blitt foreslått som 5-HT agonister eller antagonister for terapeutisk anvendelse, men disse har ikke alltid vært spesifikke for en bestemt type 5-HT reseptorer. Europeisk patentspesifikasjon nr. 0313397 beskriver en klasse 5-HT agonister som er spesifikke for en bestemt type "5-HT<1>.lignende" reseptor og er effektive terapeutiske midler for behandling av kliniske tilstander der en selektiv agonist for denne reseptortypen er angitt. Den gjeldende reseptoren formidler vasokonstriksjon i det karotidvaskulære skiktet og modifiserer dermed blodstrøm-ningen deri. Forbindelsene beskrevet i den europeiske beskrivelsen er derfor fordelaktig for behandling er profylakse av tilstander hvori vasokonstruksjon i det karotidvaskulære skiktet er angitt, f.eks. migrene, en tilstand assosiert med omfattende dilasjon av karotidvaskulaturen. Det er derimot innenfor rammen av den tidligere oppfinnelsen at målvevet kan være et hvilket som helst vev hvori virkningen er formidlet av "5-HT^-lignende" reseptorer av typen referert til ovenfor. Receptors mediating the action of 5-hydroxytryptamine (5-HT) have been identified in mammals in both the periphery and the brain. According to the classification and nomenclature that has been proposed in an article (Bradley et al., Neuropharmac., 25, 563 (1986)), these receptors can be classified into three main types, respectively. "5-HTi-like", 5-HT2 and 5-HT3. Various classes of compounds have been proposed as 5-HT agonists or antagonists for therapeutic use, but these have not always been specific for a particular type of 5-HT receptor. European Patent Specification No. 0313397 describes a class of 5-HT agonists which are specific for a particular type of "5-HT<1>-like" receptor and are effective therapeutic agents for the treatment of clinical conditions where a selective agonist for this receptor type is indicated. The current receptor mediates vasoconstriction in the carotid vascular layer and thus modifies the blood flow therein. The compounds described in the European specification are therefore advantageous for the treatment or prophylaxis of conditions in which vasoconstriction in the carotid vascular layer is indicated, e.g. migraine, a condition associated with extensive dilation of the carotid vasculature. However, it is within the scope of the earlier invention that the target tissue may be any tissue in which the action is mediated by "5-HT 2 -like" receptors of the type referred to above.

Det er nå blitt funnet en ytterligere klasse forbindelser med eksepsjonell "5-HT^-lignende" reseptoragonisme og god absorbsjon etter oral dosering. Disse egenskapene gjør forbindelsene spesielt nyttige for visse medisinske anvendelser, profylakse og behandling av migrene, cluster-hodepine og hodepine assosiert med vaskulære forstyrrelser, nedenfor betegnet kollektivt som "migrene". A further class of compounds with exceptional "5-HT 2 -like" receptor agonism and good absorption after oral dosing has now been found. These properties make the compounds particularly useful for certain medical applications, prophylaxis and treatment of migraine, cluster headache and headache associated with vascular disorders, hereinafter referred to collectively as "migraines".

Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig en analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel (I) The present invention therefore relates to an analogous method for the production of a therapeutically active compound of formula (I)

der there

n er et tall fra 0 til 3; n is a number from 0 to 3;

W er en gruppe med formel (i), (ii) eller (iii) W is a group of formula (i), (ii) or (iii)

der R er hydrogen eller C^_4 alkyl, X er -0-, -S-, eller -NH-, Y er oksygen eller svovel og det chirale senter * i formel (i) eller (ii) er i (S) eller (R) form eller er en blanding derav i hvilke som helst proporsjoner; og Z er en gruppe med formel (iv), (v) eller (vi) der R<1> og R<2> uavhengig velges fra hydrogen og C^_4 alkyl og R<3> er hydrogen eller C^_4 alkyl, kjennetegnet ved at (a) i tilfellet der Z er en gruppe med formel (iv), en forbindelse med formel (II) der n og W er som definert omsettes med en forbindelse med formel (III) where R is hydrogen or C^_4 alkyl, X is -O-, -S-, or -NH-, Y is oxygen or sulfur and the chiral center * in formula (i) or (ii) is in (S) or (R) form or is a mixture thereof in any proportions; and Z is a group of formula (iv), (v) or (vi) where R<1> and R<2> are independently selected from hydrogen and C^_4 alkyl and R<3> is hydrogen or C^_4 alkyl, characterized in that (a) in the case where Z is a group of formula (iv), a compound of formula (II) where n and W are as defined is reacted with a compound of formula (III)

eller en karbonyl-beskyttet form derav, hvori L er en egnet avspaltbar gruppe eller beskyttet aminogruppe or a carbonyl-protected form thereof, wherein L is a suitable leaving group or protected amino group

som kan "bli omdannet in situ til en aminogruppe eller er -NR1R<2> der R<1> og R<2> er som definert ovenfor; (b) i tilfeller der Z er en gruppe med formel (v), which can "be converted in situ to an amino group or is -NR1R<2> where R<1> and R<2> are as defined above; (b) in cases where Z is a group of formula (v),

omsetning av en forbindelse med formel (XXXI) turnover of a compound of formula (XXXI)

der n og W er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel (XXVIII) where n and W are as defined above, with a compound of formula (XXVIII)

der R<3> er som definert ovenfor, og where R<3> is as defined above, and

(c) i det tilfellet der Z er en gruppe med formel (vi), en redusering av en forbindelse med formel (I) der n og W er som definert ovenfor og Z er en gruppe med formel (v) eller, i tilfellet der W er en gruppe med formel (i) eller (ii), omsetning av en forbindelse med formel (XV) (c) in the case where Z is a group of formula (vi), a reduction of a compound of formula (I) where n and W are as defined above and Z is a group of formula (v) or, in the case where W is a group of formula (i) or (ii), reaction of a compound of formula (XV)

der n, R og X er som definert ovenfor og Z er en gruppe med formel (vi), med en forbindelse med formel where n, R and X are as defined above and Z is a group of formula (vi), with a compound of formula

(VII) (VIII)

der Y er som definert ovenfor og L og L', som kan være like eller forskjellige, er egnede avspaltbare grupper, og eventuelt omdanner forbindelser med formel (I) dannet på denne måten til et tilsvarende salt. where Y is as defined above and L and L', which may be the same or different, are suitable leaving groups, and optionally convert compounds of formula (I) formed in this way into a corresponding salt.

Forbindelser med formel (I) som har spesielt ønskelige egenskaper for behandling og profylakse av migrene omfatter de hvori n er 1, W er en gruppe med formel (i) og Z er en gruppe med formel (iv) eller (vi). Blant disse er forbindelsene med formel (I) hvori n er 1, W er en gruppe med formel (i) der R er hydrogen, X er -0- og Y er oksygen og Z er en gruppe med formel (iv) eller (vi) der R<1> = R<2> = hydrogen eller metyl spesielt foretrukket. Compounds of formula (I) having particularly desirable properties for the treatment and prophylaxis of migraine include those wherein n is 1, W is a group of formula (i) and Z is a group of formula (iv) or (vi). Among these are the compounds of formula (I) in which n is 1, W is a group of formula (i) where R is hydrogen, X is -0- and Y is oxygen and Z is a group of formula (iv) or (vi ) where R<1> = R<2> = hydrogen or methyl particularly preferred.

To forbindelser med formel (I) som har eksepsjonelle egenskaper for behandling og profylakse av migrene er N,N-di me ty 1-2-[5-(2-okso-l,3-oksazolidin-4-yl-metyl)-lH-indol-3-yl]etylamin og 3-(l-metyl-4-piperidyl)-5-(2-okso-l,3-oksazo-1idin-4-ylmetyl )-lH-indol i enten deres (S) eller (R) form eller som en blanding derav i hvilke som helst proporsjoner. Saltene av disse forbindelsene, f.eks., hydratmaleater, er spesielt foretrukne. Two compounds of formula (I) which have exceptional properties for the treatment and prophylaxis of migraine are N,N-dimethyl 1-2-[5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-yl-methyl)- 1H-indol-3-yl]ethylamine and 3-(1-methyl-4-piperidyl)-5-(2-oxo-1,3-oxazo-1idin-4-ylmethyl)-1H-indole in either their (S ) or (R) form or as a mixture thereof in any proportions. The salts of these compounds, e.g., hydrate maleates, are particularly preferred.

Fysiologisk akseptable salter er spesielt egnede for medisinske anvendelser på grunn av deres høyere vandige oppløselig-het relativt til hovedforbindelsene. Slike salter må klart ha et fysiologisk akseptabelt anion. Egnede fysiologisk akseptable salter av forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter de som er avledet fra eddiksyre, saltsyre, hydrobromsyre, fosforsyre, malinsyre, maleinsyre, fumarsyre, sitronsyre, svovelsyre, melkesyre eller vinsyre. Suksinat og kloridsaltene er spesielt foretrukket for medisinske anvendelser. Salter som har et ikke-fysiologisk akseptabelt anion faller inn under rammen av oppfinnelsen og er nyttige mellomprodukter for fremstilling av fysiologisk akseptable salter og/eller for anvendelse i ikke-terapeutiske, f.eks. in vitro, situasjoner. Physiologically acceptable salts are particularly suitable for medical applications due to their higher aqueous solubility relative to the parent compounds. Such salts must clearly have a physiologically acceptable anion. Suitable physiologically acceptable salts of the compounds prepared according to the present invention include those derived from acetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, citric acid, sulfuric acid, lactic acid or tartaric acid. The succinate and chloride salts are particularly preferred for medical applications. Salts having a non-physiologically acceptable anion fall within the scope of the invention and are useful intermediates for the preparation of physiologically acceptable salts and/or for use in non-therapeutic, e.g. in vitro, situations.

Mengden av en forbindelse med formel (I), eller et salt eller solvat derav, som er nødvendig for å oppnå den ønskede biologiske virkningen, vil avhenge av et antall faktorer såsom den spesifikke forbindelsen, anvendelsen som den er ment for, administråsjonsmåten og mottageren. En typisk daglig dose for behandling av migrene, kan ventes å ligge innenfor området 0.01 til 5 mg pr. kilogram kroppsvekt. Enhetsdosen kan inneholde fra 1 til 100 mg av en forbindelse med formel (I), f.eks. ampuller for injeksjon kan inneholde fra 1 til 10 mg og orale administrerbare enhetsdose-formuleringer såsom tabletter eller kapsler kan inneholde fra 1 til 100 mg. Slike enhetsdoser kan bli administrert en eller flere ganger pr. dag, separat eller i multipler derav. En intravenøs dose kan ventes å ligge i området 0.01 til 0.15 mg/kg og vil vanligvis bli administrert som en infusjon av fra 0.0003 til 0.15 mg pr. kilogram pr. minutt. Infusjons-oppløsningene som er egnede for dette, kan inneholde fra 0.01 til 10 mg/ml. The amount of a compound of formula (I), or a salt or solvate thereof, required to achieve the desired biological effect will depend on a number of factors such as the specific compound, the use for which it is intended, the route of administration and the recipient. A typical daily dose for the treatment of migraine can be expected to lie within the range of 0.01 to 5 mg per kilograms of body weight. The unit dose may contain from 1 to 100 mg of a compound of formula (I), e.g. ampoules for injection may contain from 1 to 10 mg and orally administrable unit dose formulations such as tablets or capsules may contain from 1 to 100 mg. Such unit doses can be administered one or more times per day, separately or in multiples thereof. An intravenous dose can be expected to be in the range of 0.01 to 0.15 mg/kg and will usually be administered as an infusion of from 0.0003 to 0.15 mg per kilogram per minute. The infusion solutions which are suitable for this can contain from 0.01 to 10 mg/ml.

Når den aktive forbindelsen er et salt av en forbindelse med formel (I), er dosen basert på kationet (for salter) eller uoppløst forbindelse. When the active compound is a salt of a compound of formula (I), the dose is based on the cation (for salts) or undissolved compound.

Nedenfor vil referanser til "forbindelse(r) med formel (I)" forstås å innbefatte fysiologisk akseptable salter og solvater derav. Below, references to "compound(s) of formula (I)" will be understood to include physiologically acceptable salts and solvates thereof.

Farmasøytiske sammensetninger som omfatter, som aktivt ingrediens, minst en forbindelse med formel (I) og/eller et farmakologisk akseptabelt salt derav sammen med minst en farmasøytisk bærer eller eksipient kan bli fremstilt. Disse farmasøytiske sammensetningene kan bli anvendt for profylakse eller behandling av kliniske tilstander for hvilke en "5-ET^-lignende" reseptoragonist er indikert, f.eks. migrene. Bæreren må være farmasøytisk akseptabel for mottageren og må være kompatibel med, dvs. ikke ha en skadelig virkning på, de andre ingrediensene i sammensetningen. Bæreren må være fast eller flytende og bli fortrinnsvis formulert med en forbindelse med formel (I) som en enhetsdose-formulering, f.eks. en tablett som kan inneholde fra 0.05 til 95 vektprosent av aktivt ingrediens. Om ønskelig kan andre fysiologiske aktive ingredienser også bli inkorporert i de farmasøytiske sammensetningene. Pharmaceutical compositions comprising, as active ingredient, at least one compound of formula (I) and/or a pharmacologically acceptable salt thereof together with at least one pharmaceutical carrier or excipient can be prepared. These pharmaceutical compositions may be used for the prophylaxis or treatment of clinical conditions for which a "5-ET 2 -like" receptor agonist is indicated, e.g. migraine. The carrier must be pharmaceutically acceptable to the recipient and must be compatible with, ie not have a detrimental effect on, the other ingredients of the composition. The carrier must be solid or liquid and preferably be formulated with a compound of formula (I) as a unit dose formulation, e.g. a tablet that can contain from 0.05 to 95 percent by weight of active ingredient. If desired, other physiologically active ingredients can also be incorporated into the pharmaceutical compositions.

Mulige formuleringer omfatter de som er egnede for oral, sublignual, bukkal, parenteral (f.eks. subkutan, intramuskulær eller intravenøs), rektal, topikal og intranasal administrasjon. De mest egnede administrasjonsmåtene for en spesiell pasient, vil avhenge av naturen og alvorligheten til tilstanden som blir behandlet og av naturen til den aktive forbindelsen, men hvor mulig, er oral administrering foretrukket . Possible formulations include those suitable for oral, sublignual, buccal, parenteral (eg subcutaneous, intramuscular or intravenous), rectal, topical and intranasal administration. The most suitable modes of administration for a particular patient will depend on the nature and severity of the condition being treated and on the nature of the active compound, but where possible, oral administration is preferred.

Formuleringer egnede for oral administrering kan bli tilveiebragt som diskrete enheter, såsom tabletter, kapsler, cacheter eller puter, hver inneholdende en forut bestemt mengde av den aktive forbindelsen; som pulvere eller granuler; som oppløsninger eller suspensjoner i vandige eller ikke-vandige væsker; eller som olje-i-vann eller vann-i-olje emulsjoner. Formulations suitable for oral administration may be provided as discrete units, such as tablets, capsules, cachets or pads, each containing a predetermined amount of the active compound; as powders or granules; as solutions or suspensions in aqueous or non-aqueous liquids; or as oil-in-water or water-in-oil emulsions.

Formuleringer egnede for sublingual eller bukkal administrasjon omfatter tabletter som omfatter den aktive forbindelsen og vanligvis, en smakfull base, såsom sukker og akasia eller tragakant, og pastiller som omfatter den aktive forbindelsen i en inert base, såsom gelatin og glycerin eller sukrose og akasia. Formulations suitable for sublingual or buccal administration include tablets comprising the active compound and usually, a palatable base, such as sugar and acacia or tragacanth, and lozenges comprising the active compound in an inert base, such as gelatin and glycerin or sucrose and acacia.

Formuleringer egnede for parenteral administrasjon omfatter vanligvis sterile vandige oppløsninger inneholdende en forut bestemt konsentrasjon av den aktive forbindelsen; idet oppløsningen fortrinnsvis er isotonisk med blodet fra den antatte mottageren. Til tross for at slike oppløsninger fortrinnsvis blir administrert intravenøst, kan de også bli administrert ved subkutan eller intramuskulær injeksjon. Formulations suitable for parenteral administration usually comprise sterile aqueous solutions containing a predetermined concentration of the active compound; the solution being preferably isotonic with the blood of the intended recipient. Although such solutions are preferably administered intravenously, they may also be administered by subcutaneous or intramuscular injection.

Formuleringer egnede for rektal administrasjon blir fortrinnsvis tilveiebragt som enhets-dose suppositorier omfattende det aktive ingredienset og en eller flere faste bærere som danner suppositoriebasen, f.eks. kakaosmør. Formulations suitable for rectal administration are preferably provided as unit-dose suppositories comprising the active ingredient and one or more solid carriers forming the suppository base, e.g. cocoa butter.

Formuleringer egnede for topiske eller intranasal anvendelse omfatter salver, kremer, vann, pastaer, geler, sprayer, aerosoler og oljer. Egnede bærere for slike formuleringer omfatter petroleumsgele, lanolin, polyetylenglykoler, alkoholer og kombinasjoner derav. Det aktive ingredienset er vanligvis tilstede i slike formuleringer i konsentrasjoner på fra 0.1 til 1556 v/v. Formulations suitable for topical or intranasal use include ointments, creams, waters, pastes, gels, sprays, aerosols and oils. Suitable carriers for such formulations include petroleum jelly, lanolin, polyethylene glycols, alcohols and combinations thereof. The active ingredient is usually present in such formulations in concentrations of from 0.1 to 1556 v/v.

Formuleringene kan bli fremstilt i en hvilken som helst egnet metode, vanligvis ved å blande jevnt og omhyggelig den aktive forbindelsen(e) med væsker eller finfordelte faste bærere, eller begge, i nødvendige proporsjoner, og deretter om nødvendig, forme den resulterende blandingen i en ønsket form. The formulations may be prepared by any suitable method, usually by uniformly and thoroughly mixing the active compound(s) with liquids or finely divided solid carriers, or both, in the necessary proportions, and then, if necessary, molding the resulting mixture into a desired shape.

For eksempel kan en tablett bli dannet ved å komprimere en blanding omfattende et pulver eller granuler av det aktive ingredienset og en eller flere valgfrie ingredienser, såsom et bindemiddel, smøremiddel, inert fortynningsmiddel eller overflateaktivt dispergeringsmiddel, eller ved forming av en blanding av pulverformig aktivt ingrediens og et inert flytende fortynningsmiddel. For example, a tablet may be formed by compressing a mixture comprising a powder or granules of the active ingredient and one or more optional ingredients, such as a binder, lubricant, inert diluent or surfactant dispersant, or by forming a mixture of powdered active ingredient and an inert liquid diluent.

Vandige oppløsninger for parenteral administrasjon blir vanligvis fremstilt ved oppløsning av en aktiv forbindelse i tilstrekkelig vann for å oppnå den ønskede konsentrasjonen og deretter gjøre den resulterende oppløsningen steril og isotonisk. Aqueous solutions for parenteral administration are usually prepared by dissolving an active compound in sufficient water to achieve the desired concentration and then rendering the resulting solution sterile and isotonic.

Standard N-alkyleringsmetoder kan bli anvendt for å omdanne forbindelsene med formel (I) hvori Z er en gruppe med formel (iv) og R<1> og /eller R<2> er hydrogen til tilsvarende forbindelser hvori R<1> og/eller R<2> er C^_4 alkyl. Standard N-alkylation methods can be used to convert the compounds of formula (I) wherein Z is a group of formula (iv) and R<1> and/or R<2> is hydrogen into corresponding compounds wherein R<1> and/ or R<2> is C 1-4 alkyl.

Forbindelser med formel (I) hvori Z = (iv) og R<1> = R<2> = C^_4 kan bli fremstilt fra den tilsvarende forbindelsen hvori R<1> = R<2> = H ved fremgangsmåter for N,N-dialkylering som er velkjent for fagfolk innenfor området, f.eks., ved behandling med hensiktsmessig aldehyd i nærvær av et reduserende system, f.eks., natriumcyanoborhydrid/eddiksyre, i et polart oppløs-ningsmiddel, såsom metanol. Compounds of formula (I) wherein Z = (iv) and R<1> = R<2> = C^_4 may be prepared from the corresponding compound wherein R<1> = R<2> = H by methods for N, N-dialkylation well known to those skilled in the art, e.g., by treatment with the appropriate aldehyde in the presence of a reducing system, e.g., sodium cyanoborohydride/acetic acid, in a polar solvent such as methanol.

Forbindelser med formel (I) hvori Z = (iv) og R<1> eller R<2> = C^_4 alkyl kan bli fremstilt fra den korresponderende forbindelsen hvori R<1> = R<2> = H ved N-benzylering ved anvendelse av benzaldehyd og et egnet reduksjonsmiddel, f.eks. natriumborhydrid, i et polart oppløsningsmiddel såsom etanol, etterfulgt av N-alkylering ved anvendelse av et egnet middel, såsom hensiktsmessig dialkylsulfat, vanligvis i nærvær av en base, f.eks. vannfri kaliumkarbonat, i et polart aprotisk oppløsningsmiddel, såsom DMF, og til slutt N-debenzylering, vanligvis ved katalytisk hydrogenering ved anvendelse av f.eks. Pd/C i et polart oppløsningsmiddel, såsom etanol. Compounds of formula (I) wherein Z = (iv) and R<1> or R<2> = C^_4 alkyl may be prepared from the corresponding compound wherein R<1> = R<2> = H by N-benzylation by using benzaldehyde and a suitable reducing agent, e.g. sodium borohydride, in a polar solvent such as ethanol, followed by N-alkylation using a suitable agent, such as the appropriate dialkyl sulphate, usually in the presence of a base, e.g. anhydrous potassium carbonate, in a polar aprotic solvent such as DMF, and finally N-debenzylation, usually by catalytic hydrogenation using e.g. Pd/C in a polar solvent such as ethanol.

Hydraziner med formel (II) kan bli fremstilt fra tilsvarende anilin med formel (IV) Hydrazines of formula (II) can be prepared from the corresponding aniline of formula (IV)

der n og W er som beskrevet ovenfor, ved diazotisering etterfulgt av reduksjon. Diazotisering blir vanligvis utført ved anvendelse av natriumnitrit/k.EC1 og det resulterende diazoproduktet redusert in situ ved anvendelse av f.eks. tinn (II)klorid/k.HCl. Det resulterende hydrazinet kan bli isolert eller omdannes til en forbindelse med formel (I) in situ. where n and W are as described above, by diazotization followed by reduction. Diazotisation is usually carried out using sodium nitrite/k.EC1 and the resulting diazo product reduced in situ using e.g. tin (II) chloride/k.HCl. The resulting hydrazine can be isolated or converted to a compound of formula (I) in situ.

Aniliner med formel (IV) kan bli fremstilt ved reduksjon av den tilsvarende p-nitro forbindelsen med formel (V) hvori n og W som definert ovenfor, vanligvis ved katalytisk hydrogenering ved anvendelse av f.eks. Pd/C i et polart oppløsningsmiddelsystem såsom en sur blanding av etanol, vann og etylacetat. Anilines of formula (IV) can be prepared by reduction of the corresponding p-nitro compound of formula (V) in which n and W as defined above, usually by catalytic hydrogenation using e.g. Pd/C in a polar solvent system such as an acidic mixture of ethanol, water and ethyl acetate.

Aniliner i formel (IV) hvori W er en gruppe med formel (i) eller (ii) kan også bli fremstilt ved cyklisering av forbindelsen med formel (XXXIII) der n og X er som definert ovenfor og R<4> er -COgR<5> der R<5> er Cl-4 alkyl, vanligvis ved oppvarming i nærvær av en "base, såsom natriummetoksid. Anilines of formula (IV) in which W is a group of formula (i) or (ii) can also be prepared by cyclization of the compound of formula (XXXIII) where n and X are as defined above and R<4> is -COgR< 5> where R<5> is Cl-4 alkyl, usually by heating in the presence of a base, such as sodium methoxide.

Forbindelser med formel (XXXIII) hvori X er oksygen kan bli fremstilt ved redusering av en tilsvarende C^_4 alkylester ved anvendelse av f.eks. natriumborhydrid, i et polart oppløsningsmiddelsystem, såsom metanol/vann ved 0°C. Esteren kan bli fremstilt ved forestring av den tilsvarende karboksylsyren ved f.eks. anvendelse av den hensiktsmessige alkoholen og HC1 eller ved redusering av den tilsvarende p-nitro forbindelsen, f.eks. ved katalytisk hydrogenering. Både syren og p-nitro forbindelsen kan bli fremstilt fra den tilsvarende p-nitroaminosyren, syren N-alkoksykarbonylering ved anvendelse av f.eks. R^OCOCl der R^ er som definert ovenfor, etterfulgt av reduksjon av nitrogruppen, f.eks. ved katalytisk hydrogenering, eller ved reduksjon av nitrogruppen etterfulgt av N-alkoksykarbonylering, og p-nitro forbindelsen med N-alkoksykarbonylering (som for syren) etterfulgt av forestring ved anvendelse av f.eks. den hensiktsmessige alkoholen og HC1 eller ved forestringen fulgt av N-alkoksykarbonylering. p-nitroaminosyren kan bli oppnådd kommersielt eller fremstilt fra lett tilgjengelige utgangsmaterialer ved fremgangsmåten som er kjent for fagfolk innenfor området eller som kan oppnås fra kjemisk litteratur, f.eks. ved p-nitrering av den tilsvarende aminosyren ved anvendelse av f.eks. k.H2S04/k.HN03 ved 0"C. Compounds of formula (XXXIII) in which X is oxygen can be prepared by reducing a corresponding C 14 alkyl ester using e.g. sodium borohydride, in a polar solvent system, such as methanol/water at 0°C. The ester can be produced by esterification of the corresponding carboxylic acid by e.g. using the appropriate alcohol and HCl or by reducing the corresponding p-nitro compound, e.g. by catalytic hydrogenation. Both the acid and the p-nitro compound can be prepared from the corresponding p-nitroamino acid, the acid N-Alkoxycarbonylation using e.g. R^OCOCl where R^ is as defined above, followed by reduction of the nitro group, e.g. by catalytic hydrogenation, or by reduction of the nitro group followed by N-Alkoxycarbonylation, and the p-nitro compound with N-Alkoxycarbonylation (as for the acid) followed by esterification using e.g. the appropriate alcohol and HCl or by the esterification followed by N-alkoxycarbonylation. The p-nitroamino acid may be obtained commercially or prepared from readily available starting materials by methods known to those skilled in the art or may be obtained from the chemical literature, e.g. by p-nitration of the corresponding amino acid using e.g. k.H2SO4/k.HN03 at 0"C.

Forbindelsene med formel (XXXIV) der X er oksygen kan bli fremstilt ved redusering av den tilsvarende dinitroforbind-else, vanligvis ved katalytisk hydrogenering ved anvendelse av f.eks. Pd/C i et polart oppløsningsmiddel, såsom etanol. Dinitroforbindelsen kan bli fremstilt ved omsetning av hensiktsmessig aldehyd med nitrometan, vanligvis i nærvær av en base, f.eks. natrium-metoksid, i et polart oppløsningsmid-del, såsom metanol, etterfulgt av p-nitrering ved anvendelse av f.eks. k.EtøSC^/k.HNO3, eller ved p-nitrering av det hensiktsmessige aldehydet etterfulgt av omsetning med nitrometan. Aldehydet kan bli oppnådd kommersielt eller fremstilt fra det tilgjengelige utgangsmaterialet ved kjente fremgangsmåter for fagfolk eller kan oppnås fra den kjemiske litteraturen. The compounds of formula (XXXIV) where X is oxygen can be prepared by reducing the corresponding dinitro compound, usually by catalytic hydrogenation using e.g. Pd/C in a polar solvent such as ethanol. The dinitro compound can be prepared by reacting the appropriate aldehyde with nitromethane, usually in the presence of a base, e.g. sodium methoxide, in a polar solvent such as methanol, followed by p-nitration using e.g. k.EtøSC^/k.HNO3, or by p-nitration of the appropriate aldehyde followed by reaction with nitromethane. The aldehyde can be obtained commercially or prepared from the available starting material by methods known to those skilled in the art or can be obtained from the chemical literature.

p-nitroforbindelsene med formel (V) kan bli fremstilt ved The p-nitro compounds of formula (V) can be prepared by

(a) et tilfelle hvor W er en gruppe med formel (i) der Y (a) a case where W is a group of formula (i) where Y

er oksygen eller svovel, omsetning av en forbindelse med formel (VI) is oxygen or sulphur, reaction of a compound of formula (VI)

der n, R og X er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel (VII) der Y er som definert ovenfor og L og L', som kan være like eller forskjellige, er egnede avspaltbare grupper, f.eks., klor, etoksy, triklormetyl, triklor-metoksy eller imidazoyl, f.eks. i det tilfelle hvor L = L' = klor, i et ikke-polart oppløsningsmiddel, såsom toluen, i nærvær av en base, f.eks. kaliumhydroksid. (b) i det tilfellet hvor W er en gruppe med formel (ii) der Y er oksygen eller svovel, omsetning av en forbindelse med formel (VIII) der n, R og X er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel (VII) der Y, L og L' er som tidligere definert, vanligvis ved anvendelse av reaksjonsbetingelsene beskrevet i (a); (c) i det tilfellet hvor W er en gruppe med formel (iii), wherein n, R and X are as defined above, with a compound of formula (VII) wherein Y is as defined above and L and L', which may be the same or different, are suitable leaving groups, e.g., chlorine, ethoxy, trichloromethyl, trichloromethoxy or imidazoyl, e.g. in the case where L = L' = chlorine, in a non-polar solvent, such as toluene, in the presence of a base, e.g. potassium hydroxide. (b) in the case where W is a group of formula (ii) where Y is oxygen or sulphur, reacting a compound of formula (VIII) where n, R and X are as defined above, with a compound of formula (VII ) where Y, L and L' are as previously defined, usually using the reaction conditions described in (a); (c) in the case where W is a group of formula (iii),

omsetning av en forbindelse med formel (IX) conversion of a compound of formula (IX)

hvori n er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel (X) wherein n is as defined above, with a compound of formula (X)

hvori R er som definert ovenfor, vanligvis i et polart aprotisk oppløsningsmiddel, såsom DMF, i nærvær av DEAD/PI13P. wherein R is as defined above, usually in a polar aprotic solvent, such as DMF, in the presence of DEAD/PI13P.

Forbindelsene med formel (VI) kan bli fremstilt ved ringåp-ning av en forbindelse med formel (V) hvori n er som definert ovenfor og W er en gruppe med formel (i) der R, X og Y er som definert ovenfor, f.eks. ved tilbakestrømning i 2N vandig The compounds of formula (VI) can be prepared by ring opening of a compound of formula (V) in which n is as defined above and W is a group of formula (i) where R, X and Y are as defined above, e.g. e.g. by reflux in 2N aq

KOH. KOH.

Forbindelsene med formel (VI) der X er oksygen kan bli fremstilt ved forestring av tilsvarende karboksyl syre, vanligvis ved behandling med tienylklorid og en hensiktsmessig alkohol ved -10°C, etterfulgt av reduksjon av esteren ved anvendelse av f.eks. natriumborhydrid, i et polart oppløs-ningsmiddel-system, såsom metanol/vann ved 0°C. Syren kan bli oppnådd kommersielt eller fremstilt fra lett tilgjengelige utgangsmaterialer ved fremgangsmåter som er kjent for fagfolk innenfor dette området eller som kan oppnås fra den kjemiske litteraturen som f.eks. ved p-nitrering av den tilsvarende aminosyren ved anvendelse av f.eks. k.H2S04/k.HN03 ved 0°C. The compounds of formula (VI) where X is oxygen can be prepared by esterification of the corresponding carboxylic acid, usually by treatment with thienyl chloride and an appropriate alcohol at -10°C, followed by reduction of the ester using e.g. sodium borohydride, in a polar solvent system such as methanol/water at 0°C. The acid can be obtained commercially or prepared from readily available starting materials by methods known to those skilled in the art or obtainable from the chemical literature such as by p-nitration of the corresponding amino acid using e.g. k.H2SO4/k.HN03 at 0°C.

Forbindelsene med formel (VIII) kan bli fremstilt ved ring-åpning av en forbindelse med formel (V) hvori n er som definert ovenfor og W er en gruppe med formel (ii) der R, X og Y er som definert ovenfor, f.eks. ved tilbakestrømning i 2N vandig KOH. The compounds of formula (VIII) can be prepared by ring-opening a compound of formula (V) in which n is as defined above and W is a group of formula (ii) where R, X and Y are as defined above, e.g. e.g. by refluxing in 2N aqueous KOH.

Forbindelsene med formel (III), (VII), (IX) og (X) kan bli oppnådd kommersielt eller fremstilt fra lett tilgjengelige utgangsmaterialer ved fremgangsmåter som er kjent for fagfolk innenfor dette området eller som er oppnåelige fra den kjemiske litteraturen. The compounds of formula (III), (VII), (IX) and (X) may be obtained commercially or prepared from readily available starting materials by methods known to those skilled in the art or obtainable from the chemical literature.

p-nitroforbindelsene med formel (V) der W er en gruppe med the p-nitro compounds of formula (V) where W is a group with

formel (i) eller (11) kan også bli fremstilt ved p-nitrering av forbindelsen med formel (XXXVI) formula (i) or (11) can also be prepared by p-nitration of the compound of formula (XXXVI)

der n og W er som definert ovenfor ved anvendelse av f.eks. k.E2S04/k.HN03 ved 0°C. Forbindelsene med formel (XXXVI) kan bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse med formel (XXXVII) eller (XXXVIII) der n, R og X er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel (VII) hvori Y, L og L' er som definert ovenfor, vanligvis i nærvær av en base, f.eks. kaliumhydroksid i et ikke-polart oppløsningsmiddel, såsom toluen. Forbindelsene med formel (XXXVII) og (XXXVIII) kan bli fremstilt ved omsetning av de tilsvarende nitroforbindelsene, vanligvis ved katalytisk hydrogenering ved anvendelse av f.eks. Pd/C i et polart oppløsningsmiddel, såsom etanol. Nitroforbindelsen som tilsvarer forbindelsen med formel (XXXVII) kan bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse med formel (XXIV) der n er som definert ovenfor, med paraf ormaldehyd i et polart aprotisk oppløsningsmiddel, såsom DMF, i nærvær av en base, f.eks. natriumetoksid, ved 0°C, eller ved forestring av den tilsvarende karboksyl syren, vanligvis ved behandling med tionylklorid og en hensiktsmessig alkohol ved -10°C, etterfulgt av reduksjon av estergruppen ved anvendelse av f.eks. natriumborhydrid, i et polart oppløsningsmiddelsystem, såsom etanol/vann ved 0°C. Nitroforbindelsen som tilsvarer forbindelsen med formel (XXXVIII) kan bli fremstilt ved omsetning av det hensiktsmessige aldehydet med nitrometan, vanligvis i nærvær av en base, f.eks. natrium-metoksid, i et polart oppløsningsmiddel, såsom metanol. Forbindelsen med formel (XXIV), syren og aldehydet kan bli oppnådd kommersielt eller fremstilt fra lett tilgjengelige utgangsmaterialer ved fremgangsmåter som er kjent for fagfolk innenfor området eller oppnåelige fra den kjemiske litteraturen. p-nitroforbindelsene med formel (V) der W er en gruppe med formel (1), (ii) eller (iii) der R er C-^_4 alkyl kan bli fremstilt fra tilsvarende forbindelser med formel (V) der R er hydrogen ved N-alkylering ved anvendelse av et egnet middel, såsom hensiktsmessig dialkylsulfat, vanligvis i nærvær av en base, f.eks. natriumhydrid, i et ikke-polart oppløsningsmiddel, såsom THF. Forbindelser med formel (I) der W er en gruppe med formel (i) eller (ii) kan også bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse med formel (XV) where n and W are as defined above using e.g. k.E2SO4/k.HN03 at 0°C. The compounds of formula (XXXVI) can be prepared by reacting a compound of formula (XXXVII) or (XXXVIII) in which n, R and X are as defined above, with a compound of formula (VII) in which Y, L and L' are as defined above, usually in the presence of a base, e.g. potassium hydroxide in a non-polar solvent such as toluene. The compounds of formula (XXXVII) and (XXXVIII) can be prepared by reacting the corresponding nitro compounds, usually by catalytic hydrogenation using e.g. Pd/C in a polar solvent such as ethanol. The nitro compound corresponding to the compound of formula (XXXVII) can be prepared by reacting a compound of formula (XXIV) where n is as defined above, with paraformaldehyde in a polar aprotic solvent, such as DMF, in the presence of a base, e.g. . sodium ethoxide, at 0°C, or by esterification of the corresponding carboxylic acid, usually by treatment with thionyl chloride and an appropriate alcohol at -10°C, followed by reduction of the ester group using e.g. sodium borohydride, in a polar solvent system, such as ethanol/water at 0°C. The nitro compound corresponding to the compound of formula (XXXVIII) can be prepared by reacting the appropriate aldehyde with nitromethane, usually in the presence of a base, e.g. sodium methoxide, in a polar solvent such as methanol. The compound of formula (XXIV), the acid and the aldehyde may be obtained commercially or prepared from readily available starting materials by methods known to those skilled in the art or obtainable from the chemical literature. The p-nitro compounds of formula (V) where W is a group of formula (1), (ii) or (iii) where R is C-^_4 alkyl can be prepared from corresponding compounds of formula (V) where R is hydrogen by N-alkylation using a suitable agent, such as the appropriate dialkyl sulphate, usually in the presence of a base, e.g. sodium hydride, in a non-polar solvent such as THF. Compounds of formula (I) where W is a group of formula (i) or (ii) can also be prepared by reacting a compound of formula (XV)

der n, R, X og Z er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel (VII) der Y, L og L' er som definert ovenfor, f.eks. i tilfelle der L = L' = etoksy, ved oppvarming i nærvær av en base, f.eks. kaliumkarbonat. where n, R, X and Z are as defined above, with a compound of formula (VII) where Y, L and L' are as defined above, e.g. in the case where L = L' = ethoxy, by heating in the presence of a base, e.g. potassium carbonate.

Forbindelser med formell (XV) kan bli fremstilt ved ring-åpning av en forbindelse med formel (I) der n og Z er som definert ovenfor og W er en gruppe med formel (i) der R, X og Y er som definert ovenfor, f.eks. ved tilbakestrømning i 2N vandig KOH. Compounds of formula (XV) may be prepared by ring-opening a compound of formula (I) where n and Z are as defined above and W is a group of formula (i) where R, X and Y are as defined above, e.g. by refluxing in 2N aqueous KOH.

Forbindelser med formel (XV) der X er oksygen kan bli fremstilt ved forestring av den tilsvarende karboksylsyren, vanligvis ved behandling med tionylklorid og en hensiktsmessig alkohol ved -10°C, etterfulgt av reduksjon av esteren ved anvendelse av f.eks. natriumborhydrid, i et polart oppløs-ningsmiddel, såsom etanol/vann ved 0°C. Syren kan bli fremstilt ved ring-åpning av en forbindelse med formel (XVI) Compounds of formula (XV) where X is oxygen can be prepared by esterification of the corresponding carboxylic acid, usually by treatment with thionyl chloride and an appropriate alcohol at -10°C, followed by reduction of the ester using e.g. sodium borohydride, in a polar solvent such as ethanol/water at 0°C. The acid can be prepared by ring-opening a compound of formula (XVI)

der n, R og Z er som definert ovenfor og R^ er hydrogen eller benzyl, vanligvis ved tilbakestrømning i vann i nærvær av en base, f.eks. bariumhydroksid. where n, R and Z are as defined above and R 1 is hydrogen or benzyl, usually by refluxing in water in the presence of a base, e.g. barium hydroxide.

Forbindelser med formel (XVI) der n er forskjellig fra 0, kan bli fremstilt ved redusering av en forbindelse med formel Compounds of formula (XVI) where n is different from 0 can be prepared by reducing a compound of formula

(XVII) (XVII)

der n, R, R^ og Z er som definert ovenfor, vanligvis ved katalytisk hydrogenering ved f.eks. anvendelse av Pd/C i et polart oppløsningsmiddelsystem, såsom etanol/vann. Alternativt kan et enantioselektivt reduksjonsmiddel, såsom Rh(cod)-(dipamp) BF (JCS. Chem. Comm. 275 (1991)), kan bli anvendt for å redusere dobbeltbindingen og derved introdusere et chiralt senter i 4-posisjonen til dioksoimidazolringen. Reduksjonstrinnet kan bli anvendt for å omdanne en forbindelse med formel (XVII) der Z er en gruppe med formel (v) til en forbindelse med formel (XVI) der Z er en gruppe med formel (vi). Forbindelser med formel (XVII) kan bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse med formel (XVIII) where n, R, R^ and Z are as defined above, usually by catalytic hydrogenation by e.g. application of Pd/C in a polar solvent system, such as ethanol/water. Alternatively, an enantioselective reducing agent, such as Rh(cod)-(dipamp)BF (JCS. Chem. Comm. 275 (1991)), can be used to reduce the double bond and thereby introduce a chiral center at the 4-position of the dioxoimidazole ring. The reduction step can be used to convert a compound of formula (XVII) where Z is a group of formula (v) into a compound of formula (XVI) where Z is a group of formula (vi). Compounds of formula (XVII) can be prepared by reacting a compound of formula (XVIII)

der n og Z er som definert ovenfor, med i tilfeller hvor R^ er hydrogen, en forbindelse med formel (X) der R er som definert ovenfor, vanligvis ved oppvarming i iseddiksyre i nærvær av ammoniumacetat. where n and Z are as defined above, with in cases where R 1 is hydrogen, a compound of formula (X) where R is as defined above, usually by heating in glacial acetic acid in the presence of ammonium acetate.

Forbindelsene med formel (XVIII) kan bli fremstilt ved reduksjon/hydrolyse av tilsvarende nitril, vanligvis ved anvendelse av Raney nikkel og natrium hypofosfit i en blanding av vann, eddiksyre og pyridin. Nitrilet kan bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse med formel (XIX) der n er som definert ovenfor, med i tilfelle hvor Z er en gruppe med formel (v) eller (vi), den hensiktsmessige forbindelsen med formel (XXVIII) der R<3> er som definert ovenfor, vanligvis ved tilbakestrøm-ning i et polart oppløsningsmiddel såsom metanol, i nærvær av en base, f.eks. kaliumhydroksid. The compounds of formula (XVIII) can be prepared by reduction/hydrolysis of the corresponding nitrile, usually using Raney nickel and sodium hypophosphite in a mixture of water, acetic acid and pyridine. The nitrile may be prepared by reacting a compound of formula (XIX) where n is as defined above, with, in the case where Z is a group of formula (v) or (vi), the appropriate compound of formula (XXVIII) where R< 3> is as defined above, usually by refluxing in a polar solvent such as methanol, in the presence of a base, e.g. potassium hydroxide.

Forbindelsene med formel (XIX) og (XXVIII) kan bli oppnådd kommersielt eller fremstilt fra lett tilgjengelige utgangsmaterialer ved velkjente fremgangsmåter innenfor dette området eller som er oppnåelige fra kjemiske litteraturen. Forbindelsene med formel (XVI) der n = 0 kan bli oppnådd på samme måte. The compounds of formula (XIX) and (XXVIII) can be obtained commercially or prepared from readily available starting materials by methods well known in the art or obtainable from the chemical literature. The compounds of formula (XVI) where n = 0 can be obtained in the same way.

Forbindelsene med formel (XVI) der R^ er benzyl og Z er en gruppe med formel (iv) kan bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse med formel (XXXV) der n og R er som defin/Iert ovenfor, med en forbindelse med formel (III) der L er som definert ovenfor, vanligvis ved anvendelse av reaksjonsbetingelsene beskrevet ovenfor for omsetning av (II) med (III). The compounds of formula (XVI) where R 1 is benzyl and Z is a group of formula (iv) can be prepared by reacting a compound of formula (XXXV) where n and R are as defined above, with a compound of formula (III) where L is as defined above, usually using the reaction conditions described above for the reaction of (II) with (III).

Hydraziner med formel (XXXV) kan bli fremstilt fra det tilsvarende anilinet, vanligvis ved anvendelse av reaksjonsbetingelsene beskrevet ovenfor for omdanning av (IV) til (II). Anilinet kan bli fremstilt ved redusering av den tilsvarende p-nitroforbindelsen, vanligvis ved anvendelse av reaksjonsbetingelsene beskrevet ovenfor for omdanning av (V) til (IV). p-nitroforbindelsen kan bli fremstilt ved omsetning av den tilsvarende p-nitro aminosyre med benzyl isocyanat i nærvær av base, f.eks. kaliumhydroksid, i et polart oppløsningsmiddel, såsom vann. p-nitro aminosyren kan bli oppnådd kommersielt eller fremstilt fra lett tilgjengelig utgangsmaterialer ved fremgangsmåter som er kjent innenfor fagområdet eller som kan oppnås fra den kjemiske litteraturen, f.eks. ved p-nitrering av tilsvarende aminosyrer ved anvendelse av f.eks. k.B^SC^/k.HNC^ ved 0°C. Hydrazines of formula (XXXV) can be prepared from the corresponding aniline, usually using the reaction conditions described above for the conversion of (IV) to (II). The aniline can be prepared by reduction of the corresponding p-nitro compound, usually using the reaction conditions described above for the conversion of (V) to (IV). The p-nitro compound can be prepared by reacting the corresponding p-nitro amino acid with benzyl isocyanate in the presence of a base, e.g. potassium hydroxide, in a polar solvent, such as water. The p-nitro amino acid can be obtained commercially or prepared from readily available starting materials by methods known in the art or obtainable from the chemical literature, e.g. by p-nitration of corresponding amino acids using e.g. k.B^SC^/k.HNC^ at 0°C.

Forbindelsene med formel (XV) der R er hydrogen kan bli fremstilt ved redusering av en forbindelse med formel (XX) The compounds of formula (XV) where R is hydrogen can be prepared by reducing a compound of formula (XX)

der n, X og Z er som definert ovenfor, vanligvis ved katalytisk hydrogenering ved anvendelse av f.eks. Pd/C i et polart oppløsningsmiddel, såsom etanol. Det samme trinnet kan bli anvendt for å omdanne en forbindelse med formel (XX) er Z er where n, X and Z are as defined above, usually by catalytic hydrogenation using e.g. Pd/C in a polar solvent such as ethanol. The same step can be used to convert a compound of formula (XX) is Z is

en gruppe med formel (v) til en forbindelse med formel (XV) der Z er en gruppe med formel (vi). a group of formula (v) to a compound of formula (XV) wherein Z is a group of formula (vi).

Forbindelsene med formel (XX) hvori X er oksygen kan bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse (XXI) The compounds of formula (XX) in which X is oxygen can be prepared by reacting a compound (XXI)

der n og Z er som definert ovenfor, med paraformaldehyd i et polart aprotisk oppløsningsmiddel, såsom DMF, i nærvær av en base, f.eks. natrium-metoksid ved 0°C. where n and Z are as defined above, with paraformaldehyde in a polar aprotic solvent, such as DMF, in the presence of a base, e.g. sodium methoxide at 0°C.

Forbindelsene med formel (XXI) kan bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse med formel (XXII) der n er som definert ovenfor med, i tilfelle hvor Z skal være en gruppe med formel (v) eller (vi), der den hensiktsmessige forbindelsen med formel (XXVIII) hvori R<3> er som definert ovenfor, vanligvis ved oppvarming i iseddiksyre. The compounds of formula (XXI) can be prepared by reacting a compound of formula (XXII) where n is as defined above with, in the case where Z shall be a group of formula (v) or (vi), where the appropriate compound with formula (XXVIII) wherein R<3> is as defined above, usually by heating in glacial acetic acid.

Forbindelsene med formel (XXII) der n er forskjellig fra 0, kan bli fremstilt ved redusering av en forbindelse med formel The compounds of formula (XXII) where n is different from 0 can be prepared by reducing a compound of formula

(XXIII) (XXIII)

der n er som definert ovenfor, ved anvendelse av f.eks. natriumborhydrid og 40% v/v vandig NaOH i et polart aprotisk oppløsningsmiddel, såsom acetonitril, ved 0°C. where n is as defined above, using e.g. sodium borohydride and 40% v/v aqueous NaOH in a polar aprotic solvent such as acetonitrile at 0°C.

Forbindelsene med formel (XXIII) kan bli fremstilt ved oppvarming av det hensiktsmessige aldehydet med nitrometan i nærvær av ammoniumacetat. Aldehydet kan bli fremstilt fra en forbindelse med formel (XIX) der n er som definert ovenfor ved anvendelse av reaksjonsbetingelsene beskrevet ovenfor for fremstilling av en forbindelse med formel (XVIII) fra tilsvarende nitril. The compounds of formula (XXIII) may be prepared by heating the appropriate aldehyde with nitromethane in the presence of ammonium acetate. The aldehyde can be prepared from a compound of formula (XIX) where n is as defined above using the reaction conditions described above for the preparation of a compound of formula (XVIII) from the corresponding nitrile.

Forbindelser med formel (XXII) der n = 0 kan bli oppnådd kommersielt eller fremstilt fra lett tilgjengelige utgangsmaterialer ved kjente fremgangsmåter for fagfolk innenfor dette området eller kan oppnås fra den kjemiske litteraturen. Compounds of formula (XXII) where n = 0 can be obtained commercially or prepared from readily available starting materials by methods known to those skilled in the art or can be obtained from the chemical literature.

Forbindelsene med formela (XXI) der n er forskjellig fra 0 kan også bli fremstilt fra en forbindelse med formel (XXXIX) der n og Z er som definert ovenfor, ved anvendelse av reaksjonsbetingelser som er analoge med de som er anvendt for å omdanne (XXIII) til (XXII). Forbindelsene med formel (XXXIX) kan bli fremstilt fra en forbindelse med formel (XVIII) der n og Z er som definert ovenfor ved anvendelse av reaksjonsbetingelser som er analoge med de som blir anvendt for å fremstille (XXIII) fra det hensiktsmessige aldehydet og nitrometan. The compounds of formula (XXI) where n is different from 0 can also be prepared from a compound of formula (XXXIX) where n and Z are as defined above, using reaction conditions analogous to those used to convert (XXIII ) to (XXII). The compounds of formula (XXXIX) can be prepared from a compound of formula (XVIII) where n and Z are as defined above using reaction conditions analogous to those used to prepare (XXIII) from the appropriate aldehyde and nitromethane.

Forbindelsene med formel (XX) der X er forskjellig fra oksygen kan bli oppnådd kommersielt eller fremstilt fra lett tilgjengelige utgangsmaterialer ved fremgangsmåter som er kjent for fagfolk innenfor dette området eller som er oppnåelig fra den kjemiske litteraturen. The compounds of formula (XX) where X is different from oxygen can be obtained commercially or prepared from readily available starting materials by methods known to those skilled in the art or obtainable from the chemical literature.

Forbindelser med formel (XXV) kan bli fremstilt ved ring-åpning av en forbindelse med formel (I) der n og Z er som definert ovenfor og W er en gruppe med formel (ii) der R, X og Y er som definert ovenfor f.eks. ved tilbakestrømning i 2N vandig KOH. Compounds of formula (XXV) can be prepared by ring-opening a compound of formula (I) where n and Z are as defined above and W is a group of formula (ii) where R, X and Y are as defined above f .ex. by refluxing in 2N aqueous KOH.

Forbindelser med formel (I) der W er en gruppe med formel (i) der Y er svovel kan bli fremstilt ved tilbakestrømning av en forbindelse med formel (XV) der n, R og X er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel (VII) der Y er svovel og L og L' er som definert ovenfor, f.eks. N,N'-tiokarbonyl-imidazol, vanligvis i et aprotisk oppløsningsmiddel, såsom Compounds of formula (I) wherein W is a group of formula (i) wherein Y is sulfur may be prepared by refluxing a compound of formula (XV) wherein n, R and X are as defined above, with a compound of formula ( VII) where Y is sulfur and L and L' are as defined above, e.g. N,N'-thiocarbonyl-imidazole, usually in an aprotic solvent such as

THF. THF.

Forbindelser med formel (I) der W er en gruppe med formel (ii) der Y er svovel kan bli fremstilt ved tilbakestrømning av en forbindelse med formel (XXV) der n, R og X er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel (VII) der Y er svovel og L og L' er som definert ovenfor, f.eks. N,N'-tiokarbonylimidazol, vanligvis i et aprotisk oppløsnings-middel, såsom THF. Compounds of formula (I) wherein W is a group of formula (ii) wherein Y is sulfur may be prepared by refluxing a compound of formula (XXV) wherein n, R and X are as defined above, with a compound of formula ( VII) where Y is sulfur and L and L' are as defined above, e.g. N,N'-thiocarbonylimidazole, usually in an aprotic solvent such as THF.

Forbindelser med formel (I) hvori W er en gruppe med formel (iii) og Z er en gruppe med formel (v) eller (vi) kan også bli fremstilt ved cyklisering av en forbindelse med formel Compounds of formula (I) in which W is a group of formula (iii) and Z is a group of formula (v) or (vi) can also be prepared by cyclization of a compound of formula

(XXVI) (XXVI)

hvori n og R er som definert ovenfor, Z er en gruppe med formel (v) eller (vi) og R<7> er C1-4 alkyl, vanligvis ved oppvarming i vandig syre, f.eks. 2N HC1. wherein n and R are as defined above, Z is a group of formula (v) or (vi) and R<7> is C1-4 alkyl, usually by heating in aqueous acid, e.g. 2N HCl.

Forbindelser med formel (XXVI) der Z er en gruppe med formel (v) kan bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse med formel (XXVII) der n, R og R<7> er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel (XXVIII) der R<3> er som definert ovenfor, vanligvis ved oppvarming i en ikke-vandig syre, som f.eks. iseddiksyre. Compounds of formula (XXVI) where Z is a group of formula (v) can be prepared by reacting a compound of formula (XXVII) where n, R and R<7> are as defined above, with a compound of formula (XXVIII ) where R<3> is as defined above, usually by heating in a non-aqueous acid, such as e.g. glacial acetic acid.

Forbindelser med formel (XXVI) der Z er en gruppe med formel (vi) kan bli fremstilt ved redusering av en forbindelse med formel (XXVI) der Z er en gruppe med formel (v), vanligvis ved katalytisk hydrogenering ved anvendelse av f.eks. Pd/C i et polart oppløsningsmiddelsystem, såsom surgjort metanol/- vann. Compounds of formula (XXVI) where Z is a group of formula (vi) can be prepared by reducing a compound of formula (XXVI) where Z is a group of formula (v), usually by catalytic hydrogenation using e.g. . Pd/C in a polar solvent system, such as acidified methanol/water.

Forbindelsene med formel (XXVII) kan bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse med formel (XXIX) The compounds of formula (XXVII) can be prepared by reacting a compound of formula (XXIX)

der n er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel where n is as defined above, with a compound of formula

(XXX) (XXX)

der R<7> er som definert ovenfor, vanligvis i et aprotisk oppløsningsmiddel, såsom DCM. where R<7> is as defined above, usually in an aprotic solvent such as DCM.

Forbindelsene med formel (XXIX) og (XXX) kan bli oppnådd kommersielt og fremstilt fra lett tilgjengelig utgangsmaterialer ved hjelp av velkjente fremgangsmåter eller oppnådd fra den kjemiske litteratur. The compounds of formula (XXIX) and (XXX) can be obtained commercially and prepared from readily available starting materials by means of well-known methods or obtained from the chemical literature.

Forbindelsene med formel (I) der Z er en gruppe med formel (iv) kan også bli fremstilt fra en forbindelse med formel The compounds of formula (I) where Z is a group of formula (iv) can also be prepared from a compound of formula

(XXXI) (XXXI)

der n og W er som definert ovenfor, ved fremgangsmåter som er kjent for fagfolk eller som kan oppnås fra den kjemiske litteraturen, f.eks. ved behandling med (COIJgi der L er en egnet avspaltbar gruppe, f.eks. klor, for å tilveiebringe den tilsvarende 3-C0C0L forbindelsen som deretter kan bli behandlet med HNR1!?2, der R<1> og R<2> er som definert ovenfor, og redusert ved anvendelse av f.eks. litiumaluminium-hydrid. Alternativt kan forbindelsen med formel (XXXI) bli behandlet med CE2O/KCN for å tilveiebringe den tilsvarende 3-cyanometyl-forbindelsen som deretter kan bli katalytisk hydrert over Raney nikkel i nærvær av HNR^-R2 som definert ovenfor. where n and W are as defined above, by methods known to those skilled in the art or obtainable from the chemical literature, e.g. on treatment with (COIJgi where L is a suitable leaving group, e.g. chlorine) to provide the corresponding 3-C0C0L compound which can then be treated with HNR1!?2, where R<1> and R<2> are as defined above, and reduced using eg lithium aluminum hydride Alternatively, the compound of formula (XXXI) can be treated with CE2O/KCN to provide the corresponding 3-cyanomethyl compound which can then be catalytically hydrogenated over Raney nickel in the presence of HNR 2 -R 2 as defined above.

Ovennevnte 3-cyanometyl-forbindelse kan også bli fremstilt ved cyklisering av en forbindelse med formel (XXXX) der n og W er som definert ovenfor, vanligvis ved tilbake-strømning i et aprotisk oppløsningsmiddel, såsom kloroform, i nærvær av polyfosfatester. The above 3-cyanomethyl compound can also be prepared by cyclization of a compound of formula (XXXX) where n and W are as defined above, usually by refluxing in an aprotic solvent, such as chloroform, in the presence of polyphosphate ester.

Forbindelsene med formel (XXXX) kan bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse med formel (II) der n og W er som definert ovenfor med 3-cyanopropanal, eller en karbonyl-beskyttet form derav, såsom dietylacetal, vanligvis i en vandig syre, f.eks. fortynnet EC1. The compounds of formula (XXXX) can be prepared by reacting a compound of formula (II) where n and W are as defined above with 3-cyanopropanal, or a carbonyl-protected form thereof, such as diethyl acetal, usually in an aqueous acid, f .ex. diluted EC1.

Forbindelsene med formel (I) der Z er en gruppe med formel (v) kan også bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse med formel (XXXI) der n og W er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel (XXVIII) der R<3> er som definert ovenfor, vanligvis ved oppvarming i iseddiksyre. The compounds of formula (I) where Z is a group of formula (v) can also be prepared by reacting a compound of formula (XXXI) where n and W are as defined above, with a compound of formula (XXVIII) where R< 3> is as defined above, usually by heating in glacial acetic acid.

Forbindelsene med formel (XXXI) kan bli fremstilt ved redusering av en forbindelse med formel (XXXII) The compounds of formula (XXXI) can be prepared by reducing a compound of formula (XXXII)

der n og W er som definert ovenfor, vanligvis ved oppvarming med Raney nikkel i et polart oppløsningsmiddel, såsom IPA. where n and W are as defined above, usually by heating with Raney nickel in a polar solvent such as IPA.

Forbindelser med formel (XXXII) kan bli fremstilt ved omsetning av et hydrazin med formel (II) der n og W er som definert ovenfor med fenyltioacetaldehyd, eller en karbonyl-beskyttet form derav, f.eks. dietylacetal, i et polart oppløsningsmiddel, såsom surgjort etanol. Compounds of formula (XXXII) can be prepared by reacting a hydrazine of formula (II) where n and W are as defined above with phenylthioacetaldehyde, or a carbonyl-protected form thereof, e.g. diethyl acetal, in a polar solvent, such as acidified ethanol.

Forbindelsene med formel (I) der Z er en gruppe med formel (vi) kan også bli fremstilt ved å redusere en forbindelse med formel (I) der Z er en gruppe med formel (v), vanligvis ved katalytisk hydrogenering ved f.eks. anvendelse av Pd/C i et polart oppløsningsmiddelsystem, såsom surgjort metanol/vann. The compounds of formula (I) where Z is a group of formula (vi) can also be prepared by reducing a compound of formula (I) where Z is a group of formula (v), usually by catalytic hydrogenation by e.g. use of Pd/C in a polar solvent system, such as acidified methanol/water.

For en bedre forståelse av oppfinnelsen vil følgende eksemp-ler bli gitt for å illustrere denne. For a better understanding of the invention, the following examples will be given to illustrate it.

FKEMSTILLINGSEKSEMPLER FKEMPOSITION EXAMPLES

Fremstillingseksempel 1 Manufacturing example 1

Fremstilling av ( S)- 2- r5-( 2- okso- l. 3- oksazolidin- 4- ylmetyl)-lH- indol- 3- yl] etylamin Preparation of (S)-2-r5-(2-oxo-1.3-oxazolidin-4-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamine

(a) ( S)- metyl- 4- nitrofenylalanat hydroklorid (a) ( S )- methyl- 4- nitrophenylalanate hydrochloride

Metanol (110 ml) ble behandlet dråpevis med tionylklorid (26.3 g) ved -ICC og L-4-nitrof enylalanin (Fluka, 21.7 g) ble tilsatt til den resulterende oppløsningen som et fast stoff. Blandingen ble omrørt over natt ved romtemperatur og metanol fjernet i vakuum for å tilveiebringe det ønskede produktet som et svakt gult fast stoff (21.2 g). Methanol (110 mL) was treated dropwise with thionyl chloride (26.3 g) at -ICC and L-4-nitroph enylalanine (Fluka, 21.7 g) was added to the resulting solution as a solid. The mixture was stirred overnight at room temperature and methanol removed in vacuo to provide the desired product as a pale yellow solid (21.2 g).

(b) ( S)- 2- amino- 3-( 4- nitrofenyl) propanol (b) ( S )- 2- amino- 3-( 4- nitrophenyl) propanol

Produktet fra trinn (a) (21.2 g) ble løst opp i etanol/vann (190 ml, 100/90 v/v) og oppløsningen ble dråpevis tilsatt ved 0°C til en omrørt oppløsning av natriumborhydrid (13.0 g) i etanol/vann (190 ml, 100/90 v/v). Den resulterende blandingen ble tilbakestrømmet i 2.5 timer, avkjølt og presipitatet ble filtrert ut. Etanol ble delvis fjernet fra filtratet i vakuum og det resulterende presipitatet ble filtrert ut og tørket for å tilveiebringe det ønskede produktet som et svakt gult fast stoff (7.5 The product from step (a) (21.2 g) was dissolved in ethanol/water (190 mL, 100/90 v/v) and the solution was added dropwise at 0°C to a stirred solution of sodium borohydride (13.0 g) in ethanol/ water (190 ml, 100/90 v/v). The resulting mixture was refluxed for 2.5 hours, cooled and the precipitate was filtered off. Ethanol was partially removed from the filtrate in vacuo and the resulting precipitate was filtered off and dried to provide the desired product as a pale yellow solid (7.5

g)<.>g)<.>

(c ) ( S)- 4-( 4- nitrobenzyl)- l. 3- oksazolidin- 2- on (c) (S)-4-(4-nitrobenzyl)-1.3-oxazolidin-2-one

Produktet fra trinn (b) (4.9 g) ble suspendert i toluen, suspensjonen avkjølt til 0°C og oppløsningen av kaliumhydroksid (7.0 g) i vann (56 ml) ble dråpevis tilsatt. En oppløsning av fosgen (62.5 ml av en 12% v/v oppløsning i toluen) ble dråpevis tilsatt til den resulterende oppløsningen iløpet av 30 minutter og omrøringen ble fortsatt i en time. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket og avdampet i vakuum for å tilveiebringe en gul olje. Krystallise-ring fra etylacetat ga det ønskede produktet som svakt gule krystaller (2.3 g). The product from step (b) (4.9 g) was suspended in toluene, the suspension cooled to 0°C and the solution of potassium hydroxide (7.0 g) in water (56 ml) was added dropwise. A solution of phosgene (62.5 ml of a 12% v/v solution in toluene) was added dropwise to the resulting solution over 30 minutes and stirring was continued for one hour. The mixture was extracted with ethyl acetate and the extracts were washed with brine, dried and evaporated in vacuo to provide a yellow oil. Crystallization from ethyl acetate gave the desired product as pale yellow crystals (2.3 g).

(d) ( S)- 4-( 4- aminobenzyl)- l. 3- oksazoIidin- 2- on hydroklorid (d) ( S )- 4-( 4- aminobenzyl)- 1. 3- oxazoIidin- 2- one hydrochloride

En suspensjon av produktet fra trinn (c) (0.79 g) og 10% palladium på karbon (0.26 g) i en blanding av etanol (15 ml), vann (11 ml), etylacetat (2.0 ml) og vandig 2N HC1 (2.3 ml) ble omrørt under 1 atm. trykk av hydrogen helt til opptaket opphørte. Blandingen ble filtrert gjennom Hyflo og filtratet avdampet i vakuum for å tilveiebringe det ønskede produktet som et svakt gult skum (0.79 g). A suspension of the product from step (c) (0.79 g) and 10% palladium on carbon (0.26 g) in a mixture of ethanol (15 ml), water (11 ml), ethyl acetate (2.0 ml) and aqueous 2N HCl (2.3 ml) was stirred under 1 atm. pressure of hydrogen until the absorption ceased. The mixture was filtered through Hyflo and the filtrate evaporated in vacuo to provide the desired product as a pale yellow foam (0.79 g).

(e) ( S)- 4-( 4- hydrazinobenzyl)-1, 3- oksazolidin- 2- on hydroklorid (e) ( S )- 4-( 4- hydrazinobenzyl)-1, 3- oxazolidin- 2- one hydrochloride

Produktet fra trinn (d) (0.79 g) ble suspendert i vann (4.8 ml) og k.HCl (8.1 ml) ble dråpevis tilsatt. Den resulterende blandingen ble avkjølt til -5°C og en oppløsning av natriumnitrit (0.24 g) i vann (2.4 ml) ble dråpevis tilsatt til den omrørte blandingen iløpet av 15 minutter etterfulgt av 30 minutters omrøring ved -5 til 0°C. Oppløsningen ble deretter tilsatt ved 0°C iløpet av 15 minutter til en omrørt oppløsning av tinn (II) klorid (3.8 g) i K.HCl (6.9 ml), etterfulgt av 3 timers omrøring ved romtemperatur. Oppløsningen ble avdampet i vakuum og resten triturert med eter for å tilveiebringe det ønskede produktet som et svakt gult faststoff (0.96 g). The product from step (d) (0.79 g) was suspended in water (4.8 ml) and k.HCl (8.1 ml) was added dropwise. The resulting mixture was cooled to -5°C and a solution of sodium nitrite (0.24 g) in water (2.4 ml) was added dropwise to the stirred mixture over 15 minutes followed by 30 minutes of stirring at -5 to 0°C. The solution was then added at 0°C over 15 minutes to a stirred solution of stannous chloride (3.8 g) in K.HCl (6.9 ml), followed by stirring at room temperature for 3 hours. The solution was evaporated in vacuo and the residue triturated with ether to provide the desired product as a pale yellow solid (0.96 g).

(f) ( S)- 2- r5-( 2- okso- l. 3- oksazolidin- 4- vlmetvl)- lH- indol-3- ylletyl- amin (f) ( S )-2- r5-(2-oxo-1.3-oxazolidin-4-ylmethyl)-1H-indol-3-ylethylamine

Produktet fra trinn (e) (0.84 g) ble løst opp i etanol/vann (125 ml, 5:1) og oppløsningen ble behandlet med 4-klorbutanal-dimetylacetal (JACS 1365 The product from step (e) (0.84 g) was dissolved in ethanol/water (125 ml, 5:1) and the solution was treated with 4-chlorobutanal-dimethyl acetal (JACS 1365

(1951), 0.52 g). Blandingen ble tilbakestrømmet i 2 (1951), 0.52 g). The mixture was refluxed in 2

timer, oppløsningsmidlet fjernet i vakuum og resten eluert gjennom en silika-kolonne ved anvendelse av DCM/EtOE/NH4OH (30:8:1) som elueringsmiddel. Det ønskede produktet ble oppnådd som en fargeløs olje (0.21 g). hours, the solvent removed in vacuo and the residue eluted through a silica column using DCM/EtOE/NH 4 OH (30:8:1) as eluent. The desired product was obtained as a colorless oil (0.21 g).

Saltet av fremstillingen i Eksempel 1 The salt of the preparation in Example 1

Maleat Maleate

Etanolisk maleinsyre (1.0 ekv.) ble dråpevis tilsatt til den frie basen (0.21 g) og etanol ble avdampet i vakuum. Den resulterende gummien ble frysetørket fra vann for å tilveiebringe det ønskede produktet som hvitt lyfolat (0.22 g), [a]2<1>D-5.92° (c=0.3, MeOH). Ethanolic maleic acid (1.0 eq.) was added dropwise to the free base (0.21 g) and ethanol was evaporated in vacuo. The resulting gum was freeze-dried from water to provide the desired product as white lyfolate (0.22 g), [α]2<1>D-5.92° (c=0.3, MeOH).

% NMR (DMS0-d6,S): 2.7-3.5 (6H, m, CE2 ) , 3.35 (2H, s, NE2), 4.05 (2H, m, CE2), 4.25 (1H, m CE), 6.05 (2E, s, maleinsyre), 6.98 (1H, d, Ar), 7.2 (1E, s, Ar), 7.3 (1H, d, Ar), 7.4 (1E, s, Ar), 7.75 (1E, s, NE) og 10.9 (1E, s, NE) % NMR (DMS0-d6,S): 2.7-3.5 (6H, m, CE2 ), 3.35 (2H, s, NE2), 4.05 (2H, m, CE2), 4.25 (1H, m CE), 6.05 (2E , s, maleic acid), 6.98 (1H, d, Ar), 7.2 (1E, s, Ar), 7.3 (1H, d, Ar), 7.4 (1E, s, Ar), 7.75 (1E, s, NE) and 10.9 (1E, s, NE)

Mikroanalyse: C 55.03 (54.96), H 5.54 (5.85), N 10.30 Microanalysis: C 55.03 (54.96), H 5.54 (5.85), N 10.30

(10.68) (10.68)

Fremstillingseksempel 2 Manufacturing example 2

Fremstilling av ( S)- N. N- dimetyl- 2- r5-( 2- okso- l. 3- oksazolidin-4- ylmetyl)- lE- indol- 3- ylletylamin 0. 9 isopropanolat 0. 5 hydrat Preparation of (S)-N.N-dimethyl-2-r5-(2-oxo-1.3-oxazolidin-4-ylmethyl)-1E-indol-3-ylethylamine 0.9 isopropanolate 0.5 hydrate

En oppløsning av formaldehyd (0.03 g) i metanol (1.8 ml) ble tilsatt til en oppløsning av den frie basen fra trinn (f) ifølge Fremstillingseksempel 1 (0.12 g) og natriumcyanoborhydrid (0.04 g) i en blanding av metanol (5.5 ml) og iseddiksyre (0.14 g) og den resulterende blandingen ble omrørt over natt ved romtemperatur. pH ble justert til 8.0 ved anvendelse av vandig K2CO3 og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket og avdampet for å tilveiebringe en fargeløs olje (0.14 g) som krystalliserte fra isopropanol for å tilveiebringe det ønskede produktet som et hvitt krystallinsk fast stoff (0.10 g), smp. 139-141°C. A solution of formaldehyde (0.03 g) in methanol (1.8 ml) was added to a solution of the free base from step (f) according to Preparation Example 1 (0.12 g) and sodium cyanoborohydride (0.04 g) in a mixture of methanol (5.5 ml) and glacial acetic acid (0.14 g) and the resulting mixture was stirred overnight at room temperature. The pH was adjusted to 8.0 using aqueous K 2 CO 3 and the mixture was extracted with ethyl acetate. The combined extracts were washed with brine, dried and evaporated to give a colorless oil (0.14 g) which crystallized from isopropanol to give the desired product as a white crystalline solid (0.10 g), m.p. 139-141°C.

<*>H NMR (DMS0-d6, S): 2.2 (6E, s, NMe2), 2.5 (2H, m, CH2Ar), 2.7-3.0 (4H, m, CE2), 4.1 (2E, m, CH20), 4.3 (1E, m, CE), 6.9 (1E, d, Ar), 7.1 (1E, s, Ar), 7.3 (1E, d, Ar), 7.4 (1E, s, Ar), 7.7 (1E, s, NHCO) og 10.7 (1H, s, NE). <*>H NMR (DMS0-d6, S): 2.2 (6E, s, NMe2), 2.5 (2H, m, CH2Ar), 2.7-3.0 (4H, m, CE2), 4.1 (2E, m, CH2O) , 4.3 (1E, m, CE), 6.9 (1E, d, Ar), 7.1 (1E, s, Ar), 7.3 (1E, d, Ar), 7.4 (1E, s, Ar), 7.7 (1E, s, NHCO) and 10.7 (1H, s, NE).

Mikroanalyse; C 64.26 (64.11), E 8.28 (8.34), N 12.02 (12.00) Microanalysis; C 64.26 (64.11), E 8.28 (8.34), N 12.02 (12.00)

[a]<22>D -5.79° (c = 0.5, MeOE) [a]<22>D -5.79° (c = 0.5, MeOE)

Salter av Fremstillingseksempel 2 Salts of Preparation example 2

Maleat Maleate

En oppløsning av maleinsyre (0.17 g) i etanol (5 ml) ble tilsatt til en oppløsning av en fri base (0.5 g) i etanol (5 ml). Blandingen ble avdampet i vakuum og den resulterende oljen ble triturert med eter og metanol for å tilveiebringe maleatsaltet som et hvitt fast stoff som ble omkrystallisert fra etanol (0.45 g), smp. 151-152°C. A solution of maleic acid (0.17 g) in ethanol (5 ml) was added to a solution of a free base (0.5 g) in ethanol (5 ml). The mixture was evaporated in vacuo and the resulting oil was triturated with ether and methanol to provide the maleate salt as a white solid which was recrystallized from ethanol (0.45 g), m.p. 151-152°C.

Hvdroklorid Hydrochloride

Eterholdig HC1 (1.1 ekv.) ble dråpevis tilsatt til en omrørt oppløsning av fri base (0.35 g) i metanol (1 ml) ved 0°C. Eydrokloridsaltet precipiterte som en olje. Blandingen ble avdampet i vakuum og det resulterende skummet krystalliserte fra isopropanol for å tilveiebringe det ønskede produktet som et hvitt fast stoff (0.36 g), smp. 118-120°C, [oe] 23D -9.35 (c = 0.31, vann). Etheric HCl (1.1 eq.) was added dropwise to a stirred solution of free base (0.35 g) in methanol (1 mL) at 0°C. The hydrochloride salt precipitated as an oil. The mixture was evaporated in vacuo and the resulting foam crystallized from isopropanol to provide the desired product as a white solid (0.36 g), m.p. 118-120°C, [oe] 23D -9.35 (c = 0.31, water).

Suksinat Succinate

En oppløsning av ravsyre (0.36 g) i etanol (10 ml) ble tilsatt til en oppløsning av den frie basen (1.0 g) i etanol (10 ml). Blandingen ble avdampet i vakuum og det resulterende skummet ble triturert med isopropanol for å tilveiebringe suksinatsaltet som et hvitt fast stoff (1.0 g), smp. 122-123'C. A solution of succinic acid (0.36 g) in ethanol (10 ml) was added to a solution of the free base (1.0 g) in ethanol (10 ml). The mixture was evaporated in vacuo and the resulting foam was triturated with isopropanol to provide the succinate salt as a white solid (1.0 g), m.p. 122-123'C.

Benzoat Benzoate

En oppløsning av benzosyre (0.37 g) i etanol (10 ml) ble tilsatt til en oppløsning av fri base (1.0 g) i etanol (10 ml). Blandingen ble avdampet i vakuum og det resulterende skummet ble krystallisert fra etylacetat for å tilveiebringe benzoatsaltet som et hvitt fast stoff (0.74 g), smp. 90-92°C. A solution of benzoic acid (0.37 g) in ethanol (10 ml) was added to a solution of free base (1.0 g) in ethanol (10 ml). The mixture was evaporated in vacuo and the resulting foam was crystallized from ethyl acetate to provide the benzoate salt as a white solid (0.74 g), m.p. 90-92°C.

Fremstillingseksempel 3 Manufacturing example 3

Alternativ fremstilling av ( S)- N. N- dimetyl- 2- r5-( 2- okso- l. 3-oksazolidinvlmetyl )- lH- indol- 3- ylletylamin 0. 9 isopropanolat 0. 5 hvdrat Alternative preparation of (S)-N.N-dimethyl-2-r5-(2-oxo-1.3-oxazolidinylmethyl)-1H-indol-3-ylethylamine 0.9 isopropanolate 0.5 anhydrous

4-dimetylamilnobutanal dietylacetal (Croatica Chemica Acta 36, 103 (1964 ), 3.9 g) ble tilsatt til en oppløsning av produktet fra trinn (e) ifølge Fremstillingseksempel 1 (10.4 g) i en blanding av eddiksyre (50 ml) og vann (150 ml) og den resulterende blandingen ble tilbakestrømmet i 4.5 timer. 4-dimethylamylnobutanal diethyl acetal (Croatica Chemica Acta 36, 103 (1964), 3.9 g) was added to a solution of the product from step (e) according to Preparation Example 1 (10.4 g) in a mixture of acetic acid (50 ml) and water (150 ml) and the resulting mixture was refluxed for 4.5 hours.

Blandingen ble avkjølt, avdampet i vakuum og resten ble eluert gjennom en silikakolonne ved anvendelse av DCM EtOH/NH40H (50:8:1) som elueringsmiddel for å tilveiebringe det ønskede produktet som en svakt gul olje som krystalliserte fra isopropanol som et hvitt krystallinsk fast stoff (3.5 g), smp. 138-140°C. ^H NMR, mikroanalyse og [a]p som for produktet ifølge Fremstillingseksempel 2. The mixture was cooled, evaporated in vacuo and the residue was eluted through a silica column using DCM EtOH/NH 4 OH (50:8:1) as eluent to provide the desired product as a pale yellow oil which crystallized from isopropanol as a white crystalline solid substance (3.5 g), m.p. 138-140°C. ^H NMR, microanalysis and [a]p as for the product according to Preparation Example 2.

Fremstillingseksempel 4 Manufacturing example 4

Fremstilling av ( ± )- 3-( l- metyl- 4- piperidyl)- 5-( 2- okso- l. 3-oksazolidin- 4- yl- metyl)- lH- indol Preparation of (±)-3-(1-methyl-4-piperidyl)-5-(2-oxo-1.3-oxazolidin-4-yl-methyl)-1H-indole

(a) 3- ( 1- metyl- 1. 2. 3. 6- tetrahydro- 4- pyridyl)- lH- indol- 5-karbonitril (a) 3-(1-methyl-1.2.3.6-tetrahydro-4-pyridyl)-1H-indole-5-carbonitrile

5-cyanoindol (Aldrich, 20.0 g) ble tilsatt til en oppløsning av KOH (22.4 g) i metanol (200 ml). N-metyl-4-piperidon (Aldrich, 40.4 g) ble deretter dråpevis tilsatt og den resulterende blandingen blir tilbakestrømmet i 4 timer, deretter avkjølt og heilt inn i vann. Det resulterende presipitatet ble filtrert ut og tørket for å tilveiebringe det ønskede 5-Cyanoindole (Aldrich, 20.0 g) was added to a solution of KOH (22.4 g) in methanol (200 mL). N-methyl-4-piperidone (Aldrich, 40.4 g) was then added dropwise and the resulting mixture was refluxed for 4 hours, then cooled and poured into water. The resulting precipitate was filtered off and dried to provide the desired product

produktet som svak rosa krystallinsk fast stoff (32.6 the product as a faint pink crystalline solid (32.6

g)<.>g)<.>

(b) 3-( 1- metvl- l. 2. 3. 6- tetrahvdro- 4- pyridvl)- lH- indol- 5-karbaldehyd (b) 3-(1-methyl-1.2.3.6-tetrahydro-4-pyridyl)-1H-indole-5-carbaldehyde

Raney nikkel (ca. 10 g) ble tilsatt til en oppløsning av produktet fra trinn (a) (5.0 g) og natriumhypofosfit (6.0 g) i en blanding av vann (25 ml), iseddiksyre (25 ml) og pyridin (50 ml) ved 45°C. Den resulterende blandingen ble omrørt ved 45<*>C i 1 time, avkjølt og gjort basisk til pH 9 med 0.88 NH40H. Blandingen ble filtrert gjennom Eyflo og filtratet ekstrahert med kloroform. Kombinerte ekstrakter ble tørket og avdampet i vakuum for å tilveiebringe det ønskede produktet som et off-white faststoff som ble omkrystallisert fra etanol (2.4 g). Raney nickel (about 10 g) was added to a solution of the product from step (a) (5.0 g) and sodium hypophosphite (6.0 g) in a mixture of water (25 ml), glacial acetic acid (25 ml) and pyridine (50 ml ) at 45°C. The resulting mixture was stirred at 45<*>C for 1 hour, cooled and basified to pH 9 with 0.88 NH 4 OH. The mixture was filtered through Eyflo and the filtrate extracted with chloroform. Combined extracts were dried and evaporated in vacuo to provide the desired product as an off-white solid which was recrystallized from ethanol (2.4 g).

(c) 5- f3-( 1- metvl- l. 2. 3. 6- tetrahvdro- 4- pvridvl)- lE- indol-5- ylmetyleni- 2. 4- imidazolidindion (c) 5- f3-(1-methyl-1.2.3.6-tetrahydro-4-pyridyl)-1E-indol-5-ylmethylene-2.4-imidazolidinedione

En blanding av produktet fra trinn (b) (2.4 g), hydantoin (Aldrich, 0.98 g) og ammoniumacetat (0.74 A mixture of the product from step (b) (2.4 g), hydantoin (Aldrich, 0.98 g) and ammonium acetate (0.74

g) i iseddiksyre (2.4 ml) ble oppvarmet ved 120°C i 4 timer. Blandingen ble avkjølt og det resulterende g) in glacial acetic acid (2.4 ml) was heated at 120°C for 4 hours. The mixture was cooled and the resulting

precipitatet ble filtrert ut og tørket for å tilveiebringe det ønskede produktet som et gult fast stoff (2.4 g). the precipitate was filtered off and dried to provide the desired product as a yellow solid (2.4 g).

(d) ( ± )- 5-( 2 . 5- diokso- 4- imidazolidinylmetyl)- 3-( 1- metyl-4- piperidyl)- lE- indol (d) ( ± )- 5-( 2 . 5- dioxo-4- imidazolidinylmethyl)- 3-( 1- methyl-4-piperidyl)- 1E- indole

Produktet fra trinn (c) (2.4 g) ble suspendert i en blanding av vann (100 ml) og etanol (200 ml) og 10% v/v Pd/C (0.25 g) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt under 1 atm. trykk hydrogen i 17 timer når opptaket var fullstendig. Blandingen ble filtrert gjennom Hyflo og filtratet avdampet i vakuum for å tilveiebringe det ønskede produktet som et fargeløst fast stoff (2.4 g). The product from step (c) (2.4 g) was suspended in a mixture of water (100 ml) and ethanol (200 ml) and 10% v/v Pd/C (0.25 g) was added. The mixture was stirred under 1 atm. pressure hydrogen for 17 hours when absorption was complete. The mixture was filtered through Hyflo and the filtrate evaporated in vacuo to provide the desired product as a colorless solid (2.4 g).

(e) ( ±)- 3- r3-( l- metvl- 4- piperidvl)- lH- indol- 5- yl1alanin (e) (±)-3- r3-(1-methyl-4-piperidyl)-1H-indol-5-yl1alanine

En oppløsning av produktet fra trinn (d) (2.4 g) og bariumhydroksid hydrat (8.4 g) i vann (50 ml) ble tilbakestrømmet i 72 timer, deretter avkjølt og avdampet i vakuum. Eesten ble tatt opp i varm metanol og filtrert for å fjerne bariumsalter. Filtratet ble avdampet i vakuum, resten løst opp i vann og tørris ble tilsatt precipitatet bariumkar-bonat. Sistnevnte ble filtrert ut og filtratet avdampet i vakuum for å tilveiebringe det ønskede produktet som et gult skum (1.3 g). A solution of the product from step (d) (2.4 g) and barium hydroxide hydrate (8.4 g) in water (50 ml) was refluxed for 72 hours, then cooled and evaporated in vacuo. The ester was taken up in hot methanol and filtered to remove barium salts. The filtrate was evaporated in vacuo, the residue dissolved in water and dry ice was added to the barium carbonate precipitate. The latter was filtered out and the filtrate evaporated in vacuo to provide the desired product as a yellow foam (1.3 g).

(f) ( ±)- metvl 3- r3-( l- metvl- 4- Piperidvl )- lH- indol- 5-vllalanat (f) ( ± )- methyl 3- r 3-( l- methyl-4- piperidyl )- lH- indole-5-vallalanate

En oppløsning av produktet fra trinn (e) (6.2 g) i metanol (40 ml) ble dråpevis tilsatt til en oppløs-ning av tionylklorid (2.9 ml) i metanol (35 ml) ved A solution of the product from step (e) (6.2 g) in methanol (40 ml) was added dropwise to a solution of thionyl chloride (2.9 ml) in methanol (35 ml) at

-10°C. Den resulterende blandingen ble omrørt over natt ved romtemperatur, deretter avdampet i vakuum og resten eluert gjennom en silikakolonne ved anvendelse av DCM/EtOH/NH4OH (30:8:1) som elueringsmiddel. Elueringsmidlet ble avdampet i vakuum for å tilveiebringe det ønskede produktet som et gult skum (4.8 -10°C. The resulting mixture was stirred overnight at room temperature, then evaporated in vacuo and the residue eluted through a silica column using DCM/EtOH/NH 4 OH (30:8:1) as eluent. The eluent was evaporated in vacuo to provide the desired product as a yellow foam (4.8

g)<.>g)<.>

(g) ( ± )- 3- f3-( l- metvl- 4- pjperidvl)- lH- indol- 5- vil- 2-amino- l- propanol (g) ( ± )-3- 3-(1-methyl-4-pyridyl)-1H-indole-5-yl-2-amino-1-propanol

En oppløsning av produktet fra trinn (f) (4.8 g) i vann (20 ml) og etanol (20 ml) ble dråpevis tilsatt til en suspensjon av natriumborhydrid (0.61 g) i en blanding av vann (20 ml) og etanol (20 ml) ved 0°C. Den resulterende blandingen ble tilbakestrømmet i 3 timer, deretter avdampet i vakuum og resten ble eluert gjennom en silikakolonne ved anvendelse av DCM/EtOH/N^OH (30:8:1) som elueringsmiddel. Eluatet ble avdampet i vakuum for å tilveiebringe det ønskede produktet som et fargeløst skum (1.6 g). A solution of the product from step (f) (4.8 g) in water (20 ml) and ethanol (20 ml) was added dropwise to a suspension of sodium borohydride (0.61 g) in a mixture of water (20 ml) and ethanol (20 ml) at 0°C. The resulting mixture was refluxed for 3 hours, then evaporated in vacuo and the residue was eluted through a silica column using DCM/EtOH/N^OH (30:8:1) as eluent. The eluate was evaporated in vacuo to provide the desired product as a colorless foam (1.6 g).

(h) ( ± )- 3- ( 1- me tvi- 4- pi per id vi )- 5-( 2- okso- l . 3- oksazolidin- 4- vlmetvl)- lH- indol (h) ( ± )- 3- ( 1- me tvi- 4- pi per id vi )- 5-( 2- oxo- l . 3- oxazolidin- 4- vlmetvl)- 1H- indole

En blanding av produktet fra trinn (g) (1.6 g) dietylkarbonat (0.73 ml) og kaliumkarbonat (0.08 g) ble oppvarmet ved 130°C i 5 timer. Blandingen ble avkjølt, tatt opp i metanol og uoppløselig kaliumkarbonat ble filtrert ut. Filtratet ble avdampet i vakuum og resten ble eluert gjennom en silikakolonne ved anvendelse av DCM/EtOH/NH4OE (30:8:1) som elueringsmiddel. Eluatet ble avdampet i vakuum og resten omkrystallisert fra isopropanol/eter for å tilveiebringe det ønskede produktet som et fargeløst krystallinsk fast stoff (1.1 g), smp. 191-192°C. A mixture of the product from step (g) (1.6 g) diethyl carbonate (0.73 ml) and potassium carbonate (0.08 g) was heated at 130°C for 5 hours. The mixture was cooled, taken up in methanol and insoluble potassium carbonate was filtered out. The filtrate was evaporated in vacuo and the residue was eluted through a silica column using DCM/EtOH/NH 4 OE (30:8:1) as eluent. The eluate was evaporated in vacuo and the residue recrystallized from isopropanol/ether to provide the desired product as a colorless crystalline solid (1.1 g), m.p. 191-192°C.

<1->H NMR (DMS0-d6, S): 1.6-1.8 (2H, 2 x CHNMe), 1.8-2.1 (4H, 2 x CH2). 2-2 (3H, s, NMe), 2.6-3.0 (2H, 2 x CHNMe; 1H, CH; 2H, AH2Ar), 3.9-4.1 (2H, m, CH20), 4.2-4.4 (1H, m, CHN), 6.9 (1H, d, Ar), 7.1 (1H, d, Ar), 7.3 (1H, d, Ar), 7.4 (1H, s, Ar), 7.8 (1H, s, NHCO) og 10.7 (1H, s, NH). <1->H NMR (DMSO-d6, S): 1.6-1.8 (2H, 2 x CHNMe), 1.8-2.1 (4H, 2 x CH2). 2-2 (3H, s, NMe), 2.6-3.0 (2H, 2 x CHNMe; 1H, CH; 2H, AH2Ar), 3.9-4.1 (2H, m, CH2O), 4.2-4.4 (1H, m, CHN ), 6.9 (1H, d, Ar), 7.1 (1H, d, Ar), 7.3 (1H, d, Ar), 7.4 (1H, s, Ar), 7.8 (1H, s, NHCO) and 10.7 (1H , pp, NH).

Salter ifølge Fremstillingseksempel 4 Salts according to Production example 4

Hvdroklorid Hydrochloride

k.HCl (1.0 ekv.) ble dråpevis tilsatt til en omrørt oppløs-ning av den frie basen (1.1 g) i etanol (5 ml) ved 5°C. Tilsetning av eter til den resulterende blandingen precipiterte det ønskede produktet som et hvitt fast stoff (1.1 g), smp. 235-236°C (dek.). k.HCl (1.0 eq.) was added dropwise to a stirred solution of the free base (1.1 g) in ethanol (5 ml) at 5°C. Addition of ether to the resulting mixture precipitated the desired product as a white solid (1.1 g), m.p. 235-236°C (dec.).

Fremstillingseksempel 5 Manufacturing example 5

Alternativ fremstilling av ( ± )- 3-( l- metyl- 4- piperidyl)- 5-( 1. 3- oksazolidin- 4- vlmetvl)- lH- indol Alternative preparation of (±)-3-(1-methyl-4-piperidyl)-5-(1.3-oxazolidine-4-ylmethyl)-1H-indole

(a) lH- indol- 5- karbaldehyd (a) 1H-indole-5-carbaldehyde

Raney nikkel (6.7 g) ble tilsatt til en oppløsning av 5-cyanoindol (Aldrich, 10.0 g) og natriumhypofosfit (20.0 g) i en blanding av vann (73 ml), iseddiksyre (73 ml) og pyridin (145 ml) ved 45°C. Den resulterende blandingen ble omrørt ved 45 °C i 2 timer, deretter avkjølt og filtrert gjennom Hyflo. Filtratet ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Kombinerte ekstrakter ble vasket med vann, 10% akv. sitronsyre, IN vandig HC1, vann og saltvann, tørket og avdampet i vakuum for å tilveiebringe det ønskede produktet som et fast stoff som ble omkrystallisert fra kloroform (7.5 g). Raney nickel (6.7 g) was added to a solution of 5-cyanoindole (Aldrich, 10.0 g) and sodium hypophosphite (20.0 g) in a mixture of water (73 ml), glacial acetic acid (73 ml) and pyridine (145 ml) at 45 °C. The resulting mixture was stirred at 45°C for 2 hours, then cooled and filtered through Hyflo. The filtrate was diluted with water and extracted with ethyl acetate. Combined extracts were washed with water, 10% aq. citric acid, 1N aqueous HCl, water and brine, dried and evaporated in vacuo to provide the desired product as a solid which was recrystallized from chloroform (7.5 g).

(b) 5-( 2- nitroetenvl1- lH- indol (b) 5-(2-nitroethenevl1-1H-indole).

En blanding av produktet fra trinn (a) (7.5 g), ammoniumacetat (1.5 g) og nitrometan (77 ml) ble oppvarmet ved 110°C i 2 timer, deretter avkjølt og avdampet i vakuum. Resten ble triturert med vann for å tilveiebringe det ønskede produktet som et gult fast stoff som ble filtrert ut og tørket (9.2 g). A mixture of the product from step (a) (7.5 g), ammonium acetate (1.5 g) and nitromethane (77 ml) was heated at 110°C for 2 hours, then cooled and evaporated in vacuo. The residue was triturated with water to provide the desired product as a yellow solid which was filtered off and dried (9.2 g).

(c ) 5-( 2- nitroetvl)- lH- indol (c) 5-(2-nitroethyl)-1H-indole

En oppløsning av natriumborhydrid (2.0 g) og 40% v/v vandig NaOH ble dråpevis tilsatt til en oppløsning av produkter fra trinn (b) (1.9 g) i acetonitril (55 ml) ved 0°C. pH ble opprettholdt ved 3-6 ved periodisk tilsetning av 2N vandig HC1. Den resulterende oppløsningen ble omrørt ved 0°C i 2 timer, deretter fortynnet med vann og ekstrahert med DCM. Kombinerte ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket og avdampet i vakuum for å tilveiebringe en gul olje som ble eluert gjennom en silikakolonne ved anvendelse av kloroform som elueringsmiddel for å tilveiebringe det ønskede produktet som en svakt- gul olje (0.78 g). A solution of sodium borohydride (2.0 g) and 40% v/v aqueous NaOH was added dropwise to a solution of products from step (b) (1.9 g) in acetonitrile (55 ml) at 0°C. The pH was maintained at 3-6 by periodic addition of 2N aqueous HCl. The resulting solution was stirred at 0°C for 2 h, then diluted with water and extracted with DCM. Combined extracts were washed with brine, dried and evaporated in vacuo to provide a yellow oil which was eluted through a silica column using chloroform as eluent to provide the desired product as a pale yellow oil (0.78 g).

(d) 3-( l- metvl- l. 2. 3. 6- tetrahvdro- 4- pvridvl )- 5-( 2-nitroetyl)- lH- indol (d) 3-(1-methyl-1.2.3.6-tetrahydro-4-pyridyl)-5-(2-nitroethyl)-1H-indole

N-metyl-4-piperidon (Aldrich, 4.2 g) ble tilsatt til en oppløsning av produktet fra trinn (c) (2.3 g) i iseddiksyre (35 ml) ved 100°C. Den resulterende oppløsningen ble oppvarmet ved 100°C i 1 time, avkjølt og heilt inn i en blanding av 0.88 NH4OH (61 ml) og is (61 g). Det resulterende faste stoffet ble filtrert ut, tørket og omkrystallisert fra etanol for å tilveiebringe det ønskede produktet som et hvitt fast stoff (1.6 g). N-methyl-4-piperidone (Aldrich, 4.2 g) was added to a solution of the product from step (c) (2.3 g) in glacial acetic acid (35 ml) at 100°C. The resulting solution was heated at 100°C for 1 hour, cooled and poured into a mixture of 0.88 NH 4 OH (61 mL) and ice (61 g). The resulting solid was filtered off, dried and recrystallized from ethanol to provide the desired product as a white solid (1.6 g).

(e) ( ± )- 3- f 3- ( 1- metvl- l . 2 . 3. 6- tetrahvdro- 4- pvridvl )- lH-indol- 5-. yll - 2- amino- l- propanol (e) ( ± )- 3- f 3- ( 1- metvl- l . 2 . 3. 6- tetrahvdro- 4- pvridvl )- 1H-indole- 5-. yll - 2-amino-l-propanol

Natrium-metoksid (0.30 g) ble tilsatt til en oppløs-ning av produktet fra trinn (d) (1.5 g) i DMF (15 ml) ved 0°C. Til den resulterende oppløsningen ble det dråpevis tilsatt en suspensjon av paraformaldehyd (0.19 g) i DMF (20 ml). Den resulterende blandingen ble omrørt ved 0°C i 1.5 timer, deretter heilt inn i vann og ekstrahert med etylacetat. Kombinerte ekstrakter ble vasket med vann og saltvann, tørket og avdampet i vakuum for å tilveiebringe en gul olje som ble eluert gjennom en silikakolonne ved anvendelse av DCM/Et0H/NH40H (50:8:1) som elueringsmiddel for å tilveiebringe det ønskede produktet som et off-white fast stoff (0.85 g) som ble omkrystallisert fra etanol. Sodium methoxide (0.30 g) was added to a solution of the product from step (d) (1.5 g) in DMF (15 ml) at 0°C. To the resulting solution was added dropwise a suspension of paraformaldehyde (0.19 g) in DMF (20 ml). The resulting mixture was stirred at 0°C for 1.5 hours, then poured into water and extracted with ethyl acetate. Combined extracts were washed with water and brine, dried and evaporated in vacuo to afford a yellow oil which was eluted through a silica column using DCM/EtOH/NH 4 OH (50:8:1) as eluent to afford the desired product as an off-white solid (0.85 g) which was recrystallized from ethanol.

(f) ( ±1- 3 - T3-( l- metvl- 4- piperidvl)- lH- indol- 5- yl1- 2-amino- l- propanol (f) (±1-3-T3-(1-methyl-4-piperidyl)-1H-indol-5-yl1-2-amino-1-propanol

Produktet fra trinn (e) (0.08 g) ble løst opp i etanol (25 ml) og 10% v/v Pd/C (0.23 g) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt under 1 atm. trykk av hydrogen i 7 timer når opptaket var fullført. Blandingen ble filtrert gjennom celit og filtratet avdampet i vakuum for å tilveiebringe det ønskede produktet som en fargeløs olje som ble eluert gjennom en silikakolonne ved anvendelse av DCM/EtOH/NH4OH (50:8:1) som elueringsmiddel. The product from step (e) (0.08 g) was dissolved in ethanol (25 ml) and 10% v/v Pd/C (0.23 g) was added. The mixture was stirred under 1 atm. pressure of hydrogen for 7 hours when the recording was complete. The mixture was filtered through celite and the filtrate evaporated in vacuo to provide the desired product as a colorless oil which was eluted through a silica column using DCM/EtOH/NH 4 OH (50:8:1) as eluent.

(g) ( ±)- 3-( 1- metvi- 4- piperidvl)- 5-( 1. 3- oksazolidin- 4-ylmetyl)- lH- indol (g) (±)-3-(1-methyl-4-piperidyl)-5-(1.3-oxazolidin-4-ylmethyl)-1H-indole

En blanding av produktet fra trinn (f) (1.6 g), dietylkarbonat (0.71 g) og kaliumkarbonat (0.08 g) ble oppvarmet ved 130°C i 5 timer. Blandingen ble avkjølt, tatt opp i metanol og uoppløselig kaliumkarbonat ble filtrert ut. Filtratet ble avdampet i vakuum og resten ble eluert gjennom en silikakolonne ved anvendelse av DCM/Et0H/NH40H (30:8:1) som elueringsmiddel for å tilveiebringe et fargeløst skum som ble krystallisert fra isopropanol/eter for å tilveiebringe det ønskede produktet som et fargeløst krystallinsk fast stoff (1.1 g), smp. 191-192°C. XE NMR og mikroanalyse som for produktet ifølge Fremstillingseksempel 4. A mixture of the product from step (f) (1.6 g), diethyl carbonate (0.71 g) and potassium carbonate (0.08 g) was heated at 130°C for 5 hours. The mixture was cooled, taken up in methanol and insoluble potassium carbonate was filtered out. The filtrate was evaporated in vacuo and the residue was eluted through a silica column using DCM/EtOH/NH4OH (30:8:1) as eluent to provide a colorless foam which was crystallized from isopropanol/ether to provide the desired product as a colorless crystalline solid (1.1 g), m.p. 191-192°C. XE NMR and microanalysis as for the product according to Preparation Example 4.

Fremstillingseksempel 6 Manufacturing example 6

Fremstilling av ( R )- 2- f5-( 2- okso- l. 3- oksazolidin- 4- vlmetvl)-lH- indol- 3- vlletylamin Preparation of (R)-2-β-(2-oxo-1.3-oxazolidine-4-ylmethyl)-1H-indole-3-ylethylamine

(a) ( R)- 4-( 4- nitrobenzyl)- l. 3- oksazolidin- 2- on (a) ( R )- 4-( 4- nitrobenzyl)- 1. 3- oxazolidin- 2- one

En oppløsning av D-4-nitrofenylalanin (Fluka, 53 g) i dimetoksyetan (250 ml) ble oppvarmet til 67° C og BF3.Et20 (Aldrich, 37 ml) ble tilsatt iløpet av 1 time. Den resulterende oppløsningen ble omrørt ved 67°C i 1 time, deretter oppvarmet til 80°C og BH3.Me2S (Aldrich, 40 ml) ble tilsatt iløpet av 1 time ved 80-85°C. Den resulterende oppløsningen ble oppvarmet ved 85 °C i 4 timer, deretter avkjølt og metanol (40 ml) ble tilsatt. Oppløsningen ble oppvarmet til 85°C og oppløsningsmidlene fjernet ved destillering til 1/3 av den opprinnelige massen. 6N vandig NaOH (136 ml) ble tilsatt til den varme oppløsningen som deretter ble oppvarmet ved 85°C i 1/2 time, avkjølt og DCM (100 ml) ble tilsatt. Oppløsningen ble avkjølt til -15 til -20° C og en oppløsning av triklormetyl klorformat (Aldrich, 18.2 ml) i DCM (23 ml) ble tilsatt ved under -10° C. pE ble opprettholdt ved 9-11 ved periodisk tilsetning av 6N vandig NaOH. Den resulterende oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, deretter fortynnet med vann og ekstrahert med DCM. Kombinerte ekstrakter ble vasket med vann og saltvann, tørket og avdampet i vakuum for å tilveiebringe det ønskede produktet som et lysebrunt fast stoff som ble omkrystallisert fra etylacetat for å tilveiebringe et lysegult fast stoff (35 g), smp. 113-115°C, [a]<21>D +46.47° (c = 0.56, MeOH). A solution of D-4-nitrophenylalanine (Fluka, 53 g) in dimethoxyethane (250 mL) was heated to 67°C and BF 3 .Et 2 O (Aldrich, 37 mL) was added over 1 hour. The resulting solution was stirred at 67°C for 1 hour, then heated to 80°C and BH 3 .Me 2 S (Aldrich, 40 mL) was added over 1 hour at 80-85°C. The resulting solution was heated at 85 °C for 4 h, then cooled and methanol (40 mL) was added. The solution was heated to 85°C and the solvents removed by distillation to 1/3 of the original mass. 6N aqueous NaOH (136 mL) was added to the hot solution which was then heated at 85°C for 1/2 hour, cooled and DCM (100 mL) was added. The solution was cooled to -15 to -20°C and a solution of trichloromethyl chloroformate (Aldrich, 18.2 mL) in DCM (23 mL) was added at below -10°C. pE was maintained at 9-11 by periodic addition of 6N aqueous NaOH. The resulting solution was stirred at room temperature for 1 hour, then diluted with water and extracted with DCM. Combined extracts were washed with water and brine, dried and evaporated in vacuo to provide the desired product as a light brown solid which was recrystallized from ethyl acetate to provide a light yellow solid (35 g), m.p. 113-115°C, [α]<21>D +46.47° (c = 0.56, MeOH).

(b) ( R )- 4-( 4- aminobenzyl)- l, 3- oksazolidin- 2- on hydroklorid (b) ( R )- 4-( 4- aminobenzyl)- 1, 3- oxazolidin- 2-one hydrochloride

Produktet ifølge trinn (a) (10.0 g) ble suspendert i en blanding av vann (120 ml), etanol (60 ml) og 2N vandig HC1 (22.5 ml) og 10% v/v Pd/C (1.0 g) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt under 1 atm. trykk hydrogen iløpet av 8 timer når opptaket var fullført. Blandingen ble filtrert gjennom Hyflo og filtratet ble avdampet i vakuum for å tilveiebringe det ønskede produktet som et fargeløst glass (10.3 g). The product of step (a) (10.0 g) was suspended in a mixture of water (120 ml), ethanol (60 ml) and 2N aqueous HCl (22.5 ml) and 10% v/v Pd/C (1.0 g) was added . The mixture was stirred under 1 atm. pressure hydrogen within 8 hours when the recording was complete. The mixture was filtered through Hyflo and the filtrate was evaporated in vacuo to provide the desired product as a colorless glass (10.3 g).

(c) ( R)- 4-( 4- hydrazinobenzyl )- l. 3- oksazolidin- 2- on hydroklorid (c) ( R )- 4-( 4- hydrazinobenzyl )- 1. 3- oxazolidin- 2-one hydrochloride

Produktet fra trinn (b) (10.3 g) ble suspendert i vann (53 ml) og k.HCl (106 ml) ble dråpevis tilsatt. Den resulterende blandingen ble avkjølt til -5°C og en oppløsning av natriumnitrit (3.2 g) i vann (30 ml) ble dråpevis tilsatt til den omrørte blandingen iløpet av 15 minutter etterfulgt av 30 minutters omrøring ved -5 til 0°C. Oppløsningen ble deretter tilsatt ved 0°C over 15 minutter til en omrørt oppløsning av tinn (II) klorid (51 g) i k.HCl (91 ml), etterfulgt av 3 timers omrøring ved romtemperatur. Oppløsningen ble avdampet i vakuum og resten ble triturert med eter for å tilveiebringe det ønskede produktet som et svakt gult fast stoff (11 The product from step (b) (10.3 g) was suspended in water (53 ml) and k.HCl (106 ml) was added dropwise. The resulting mixture was cooled to -5°C and a solution of sodium nitrite (3.2 g) in water (30 ml) was added dropwise to the stirred mixture over 15 minutes followed by 30 minutes of stirring at -5 to 0°C. The solution was then added at 0°C over 15 minutes to a stirred solution of stannous chloride (51 g) in k.HCl (91 ml), followed by stirring at room temperature for 3 hours. The solution was evaporated in vacuo and the residue was triturated with ether to provide the desired product as a pale yellow solid (11

g)<.>g)<.>

(d) ( R)- 2- r5-( 2- oksa- l. 3- oksazolidin- 4- ylmetyl)- lH- indol-3- ylletylamin (d) (R)-2-r5-(2-oxa-1.3-oxazolidin-4-ylmethyl)-1H-indol-3-ylethylamine

Produktet fra trinn (c) (8.8 g) ble løst opp i etanol/vann (500 ml, 5:1 v/v) og oppløsningen ble behandlet med 4-klorobutanal dimetylacetal (J.Amer.-Chem.Soc. 1365 (1951), 5.5 g). Blandingen ble tilbakestrømmet i 2 timer, oppløsningsmidlet fjernet i vakuum og resten eluert gjennom en silikakolonne ved anvendelse av DCM/EtOH/NH4OH (30:8:1 v/v/v) som elueringsmiddel. Det ønskede produktet ble oppnådd som en svakt gul olje (0.60 g). The product from step (c) (8.8 g) was dissolved in ethanol/water (500 ml, 5:1 v/v) and the solution was treated with 4-chlorobutanal dimethyl acetal (J.Amer.-Chem.Soc. 1365 (1951 ), 5.5 g). The mixture was refluxed for 2 h, the solvent removed in vacuo and the residue eluted through a silica column using DCM/EtOH/NH 4 OH (30:8:1 v/v/v) as eluent. The desired product was obtained as a pale yellow oil (0.60 g).

Salt ifølge Fremstillingseksempel 6 Salt according to Manufacturing example 6

Hydroklorid Hydrochloride

k.HCl (0.06 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt oppløsning av fri base (0.16 g) i etanol (2 ml) ved 0°C. Hydrokloridsaltet ble precipitert som et fast stoff, smp. 269-271°C, [oc]<21>D +5.88° (c = 0.27, MeOH). k.HCl (0.06 mL) was added dropwise to a stirred solution of free base (0.16 g) in ethanol (2 mL) at 0°C. The hydrochloride salt was precipitated as a solid, m.p. 269-271°C, [oc]<21>D +5.88° (c = 0.27, MeOH).

Fremstillingseksempel 7 Manufacturing example 7

Fremstilling av ( R)- N. N- dimetyl- 2- r5-( 2- okso- l. 3- oksazolidin-4- yl- metyl)- lH- indol- 3- ylletylamin Preparation of (R)-N.N-dimethyl-2-r5-(2-oxo-1.3-oxazolidin-4-yl-methyl)-1H-indol-3-ylethylamine

En oppløsning av 35% v/v vandig formaldehyd (0.3 ml) i metanol (2.0 ml) ble tilsatt til en oppløsning av produktet fra trinn (d) ifølge Fremstillingseksempel 6 (0.44 g) og natriumcyanoborhydrid (0.13 g) i en blanding av metanol (8.5 ml) og iseddiksyre (0.51 g) ved 10° C og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2.5 timer. 2N vandig NaOH (1.3 ml) ble tilsatt, deretter natriumborhydrid (0.19 g) etterfulgt av 2N vandig HC1 (1.3 ml). Metanol ble avdampet i vakuum og den gjenværende oppløsningen ble fortynnet med vann, gjort til pH 7 med fast kaliumkarbonat og vasket med etylacetat. Ytterligere kaliumkarbonat ble tilsatt til pH 11 og oppløsningen ble ekstrahert med etylacetat. Kombinerte ekstrakter ble avdampet i vakuum for å tilveiebringe det ønskede produktet som et hvitt skum (0.45 A solution of 35% v/v aqueous formaldehyde (0.3 ml) in methanol (2.0 ml) was added to a solution of the product from step (d) according to Preparation Example 6 (0.44 g) and sodium cyanoborohydride (0.13 g) in a mixture of methanol (8.5 mL) and glacial acetic acid (0.51 g) at 10° C. and the resulting mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. 2N aqueous NaOH (1.3 mL) was added, then sodium borohydride (0.19 g) followed by 2N aqueous HCl (1.3 mL). Methanol was evaporated in vacuo and the remaining solution was diluted with water, adjusted to pH 7 with solid potassium carbonate and washed with ethyl acetate. Additional potassium carbonate was added to pH 11 and the solution was extracted with ethyl acetate. Combined extracts were evaporated in vacuo to provide the desired product as a white foam (0.45

g)<.>g)<.>

Salt ifølge Fremstillingseksempel 7 Salt according to Manufacturing example 7

Hvdroklorid Hydrochloride

k.HCl (0.16 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt oppløsning av den frie basen (0.45 g) i etanol (4.5 ml) ved 0°C. Blandingen ble avdampet i vakuum og det resulterende skummet ble triturert med etylacetat for å tilveiebringe det ønskede produktet som et hvitt fast stoff, smp. 130°C, [a]<21>D +5.15°k.HCl (0.16 mL) was added dropwise to a stirred solution of the free base (0.45 g) in ethanol (4.5 mL) at 0°C. The mixture was evaporated in vacuo and the resulting foam was triturated with ethyl acetate to provide the desired product as a white solid, m.p. 130°C, [a]<21>D +5.15°

(c = 0.77, MeOH). (c = 0.77, MeOH).

Fremstillingseksempel 8 Manufacturing example 8

Fremstilling av ( S )- JJ. N- dimetvl- 2- r5-( 2- tia- l. 3- oksazolidin-4- vlmetvl)- lH- indol- 3- vlletvlamin hvdroklorid Production of ( S )- JJ. N- dimethyl-2- r5-(2- thia- l. 3- oxazolidin-4- ylmethyl)- 1H- indole- 3- ylethylamine hydrochloride

(a) ( S)- N. N- dimetvl- 2- r5-( 2- amino- l- propanol)- lH- indol- 3-vlletvlamin (a) ( S )- N , N - dimethyl-2- r 5 -( 2- amino- 1-propanol)- 1 H- indole- 3-methylethylamine

En oppløsning av hydrokloridsaltet til produktet ifølge Fremstillingseksempel 2 (0.33 g) i 2N vandig KOH (10 ml) ble tilbakestrømmet i 4 timer, deretter avkjølt og ekstrahert med etylacetat. Kombinerte ekstrakter ble tørket og avdampet i vakuum for å tilveiebringe det ønskede produktet som en fargeløs olje (0.25 g). A solution of the hydrochloride salt of the product according to Preparation Example 2 (0.33 g) in 2N aqueous KOH (10 ml) was refluxed for 4 hours, then cooled and extracted with ethyl acetate. Combined extracts were dried and evaporated in vacuo to provide the desired product as a colorless oil (0.25 g).

(b) ( S)- N. N- dimetvl- 2- r5-( 2- tia- 1. 3- oksazolidin- 4-ylmetyl)- lH- indol- 3- yl~ l etvlamin hvdroklorid (b) (S)-N,N-dimethyl-2-[5-(2-thia-1.3-oxazolidin-4-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamine hydrochloride

En oppløsning av N,N'-tiokarbonylimidazol (Aldrich, 0.21 g) i THF (4 ml) ble dråpevis tilsatt til en omrørt oppløsning av produkter fra trinn (a) (0.31 g) i THF (4 ml) og blandingen ble tilbakestrømmet i 23 timer, deretter avkjølt og avdampet i vakuum. Resten ble kromatografert gjennom en silikakolonne ved anvendelse av DCM/EtOH/NH4OH (20:8:1) som elueringsmiddel for å tilveiebringe det ønskede produktet som en fargeløs olje. A solution of N,N'-thiocarbonylimidazole (Aldrich, 0.21 g) in THF (4 mL) was added dropwise to a stirred solution of products from step (a) (0.31 g) in THF (4 mL) and the mixture was refluxed in 23 hours, then cooled and evaporated in vacuo. The residue was chromatographed through a silica column using DCM/EtOH/NH 4 OH (20:8:1) as eluent to afford the desired product as a colorless oil.

Salt av Fremstillingseksempel 8 Salt of Preparation example 8

Hydroklorid Hydrochloride

IM etanolisk HC1 (1.0 ekv. ) ble dråpevis tilsatt til den frie basen og etanol avdampet i vakuum. Den resulterende gummien ble frysetørket fra vann for å tilveiebringe det ønskede produktet som et hvitt fast stoff (0.17 g), smp. 133-136°C (bløtgjøres ved 128-C), [a]D24-5 -29.8° (c = 0.5, vann). 1M ethanolic HCl (1.0 eq.) was added dropwise to the free base and ethanol evaporated in vacuo. The resulting gum was freeze-dried from water to provide the desired product as a white solid (0.17 g), m.p. 133-136°C (softens at 128-C), [a]D24-5 -29.8° (c = 0.5, water).

Fremstillingseksempel 9 Manufacturing example 9

Fremstilling av ( S)- 2- r5-( 3- metyl- 2- okso- l. 3- oksazolidin- 4-ylmetyl)- lH- indol- 3- yl1etylamin hydrobromid Preparation of (S)-2-r5-(3-methyl-2-oxo-1.3-oxazolidin-4-ylmethyl)-1H-indol-3-yl1ethylamine hydrobromide

(a) ( S )- 3- metyl- 4-( 4- nitrobenzyl)- 2- oksazolidinon (a) ( S )- 3- methyl- 4-( 4- nitrobenzyl)- 2- oxazolidinone

Natriumhydrid (0.80 g) som en 60% v/v dispersjon i olje) ble tilsatt ved romtemperatur til en omrørt oppløsning av produktet fra trinn (c) ifølge Fremstillingseksempel 1 (4.4 g) i tørr THF (150 ml). Blandingen ble omrørt i 1.5 timer, deretter ble dimetylsulfat (2.1 ml) tilsatt og omrøringen ble fortsatt i ytterligere 16 timer. Ytterligere natriumhydrid (0.40 g) ble tilsatt og omrøringen ble fortsatt i ytterligere 2 timer. Blandingen ble avdampet i vakuum og resten ble suspendert i etylacetat og filtrert. Filtratet ble avdampet i vakuum og resten ble krystallisert fra etylacetat/heksan for å tilveiebringe det ønskede produktet som gule krystaller (3.7 g), smp. 146-147-C, [a]D<23> +64.5" (c =1.0, MeOH). Sodium hydride (0.80 g as a 60% v/v dispersion in oil) was added at room temperature to a stirred solution of the product from step (c) according to Preparation Example 1 (4.4 g) in dry THF (150 ml). The mixture was stirred for 1.5 hours, then dimethyl sulfate (2.1 mL) was added and stirring was continued for a further 16 hours. Additional sodium hydride (0.40 g) was added and stirring was continued for an additional 2 hours. The mixture was evaporated in vacuo and the residue was suspended in ethyl acetate and filtered. The filtrate was evaporated in vacuo and the residue was crystallized from ethyl acetate/hexane to provide the desired product as yellow crystals (3.7 g), m.p. 146-147-C, [α]D<23> +64.5" (c = 1.0, MeOH).

(b ) ( S)- 3- metvl- 4-( 4- aminobenzvl)- 2- oksazolidinon hvdroklorid (b) (S)-3-methyl-4-(4-aminobenzyl)-2-oxazolidinone hydrochloride

En suspensjon av produktet fra trinn (a) (4.0 g) og 10% v/v Pd/C (0.20 g) i en blanding av etanol (70 ml) og fortynnet HC1 (2N vandig HC1 (12 ml) + vann (55 ml) ble hydrert ved 310.3 KPa i 1 time. Blandingen ble filtrert gjennom Hyflo og filtratet ble avdampet i vakuum for å tilveiebringe det ønskede produktet som et skum. A suspension of the product from step (a) (4.0 g) and 10% v/v Pd/C (0.20 g) in a mixture of ethanol (70 mL) and dilute HCl (2N aqueous HCl (12 mL) + water (55 ml) was hydrated at 310.3 KPa for 1 hour. The mixture was filtered through Hyflo and the filtrate was evaporated in vacuo to provide the desired product as a foam.

(c ) ( S )- 3- metvi- 4-( 4- hydrazinobenzvl)- 2- oksazolidinon hvdroklorid (c ) ( S )- 3- methylvi- 4-( 4- hydrazinobenzvl)- 2- oxazolidinone hydrochloride

En oppløsning av produktet fra trinn (b) (4.1 g) i vann (24 ml) ble avkjølt til -5°C og k.HCl (40 ml) ble tilsatt. En oppløsning av natrium nitrit (1.2 g) i vann (12 ml) ble deretter tilsatt og omrøringen fortsatt i 0.5 timer. Den resulterende oppløsningen ble dråpevis tilsatt ved -5°C til en omrørt oppløs-ning av stannoklorid dihydrat (18.8 g) i k.HCl (34 ml). Den resulterende blandingen ble omrørt ved 0°C i 2.5 timer og deretter avdampet i vakuum. Resten ble tatt opp i vann, bragt til pE 2.5 ved anvendelse av ION vandig NaOH og filtrert. Filtratet ble avdampet i vakuum og resten triturert med etanol og filtrert. Filtratet ble avdampet i vakuum for å tilveiebringe det ønskede produktet som et skum. A solution of the product from step (b) (4.1 g) in water (24 ml) was cooled to -5°C and n.HCl (40 ml) was added. A solution of sodium nitrite (1.2 g) in water (12 ml) was then added and stirring continued for 0.5 hours. The resulting solution was added dropwise at -5°C to a stirred solution of stannous chloride dihydrate (18.8 g) in n.HCl (34 ml). The resulting mixture was stirred at 0°C for 2.5 hours and then evaporated in vacuo. The residue was taken up in water, brought to pE 2.5 using ION aqueous NaOH and filtered. The filtrate was evaporated in vacuo and the residue triturated with ethanol and filtered. The filtrate was evaporated in vacuo to provide the desired product as a foam.

(d) ( S )- 2- T5-( 3- metvl- 2- okso- l. 3- oksazolidin- 4- vlmetvl)-lE- indol- 3- vlletvlamin hvdrobromid (d) ( S )- 2- T5-(3-methyl-2-oxo-1.3-oxazolidine-4-ylmethyl)-1E-indole-3-ylethylamine hydrobromide

4-klorbutanal dimetylacetal (J.Amer.Chem.Soc. 1365 4-chlorobutanal dimethyl acetal (J.Amer.Chem.Soc. 1365

(1951), 2.3 g) ble tilsatt til en omrørt oppløsning (1951), 2.3 g) was added to a stirred solution

av produktet fra trinn (c) (4.4 g) i etanol/vann (150 ml/30 ml) og blandingen ble tilbakestrømmet i 2 timer. Den avkjølte blandingen ble avdampet inn i vakuum og resten eluert gjennom en silikakolonne ved anvendelse av DCM/Me0E/NE40E (60:8:1) som elueringsmiddel for å tilveiebringe en brun olje (1.7 g). En porsjon av dette (0.25 g) ble tatt opp i etanol og behandlet med et overskudd EBr i eddiksyre (ca. 45% v/v). Den resulterende oppløsningen ble avdampet i vakuum og resten triturert med eter, deretter krystallisert fra etanol/heksan for å tilveiebringe det ønskede produktet som svakt gule krystaller (0.14 of the product from step (c) (4.4 g) in ethanol/water (150 ml/30 ml) and the mixture was refluxed for 2 hours. The cooled mixture was evaporated in vacuo and the residue eluted through a silica column using DCM/Me0E/NE40E (60:8:1) as eluent to provide a brown oil (1.7 g). A portion of this (0.25 g) was taken up in ethanol and treated with an excess of EBr in acetic acid (approx. 45% v/v). The resulting solution was evaporated in vacuo and the residue triturated with ether, then crystallized from ethanol/hexane to afford the desired product as pale yellow crystals (0.14

g), smp. 203-205°C, [a]D<25> +29.9° (c = 0.5, MeOE). Elementanalyse og % NMR var i samsvar med den g), m.p. 203-205°C, [α]D<25> +29.9° (c = 0.5, MeOE). Elemental analysis and % NMR were consistent with it

foreslåtte strukturen. proposed structure.

Fremstillin<g>seksempel 10 Production<g>six example 10

Fremstilling av ( S)- N. N- dimetvl- 2- r5-( 3- metvl- 2- okso- l. 3-oksazolidin- 4- vlmetyl )- lB- indol- 3- vl" 1 etvlamin maleat 0. 75 hydrat Preparation of (S)-N.N-dimethyl-2-[5-(3-methyl-2-oxo-1.3-oxazolidin-4-ylmethyl)-1B-indole-3-yl]ethylamine maleate 0.75 hydrate

Natrium cyanoborhydrid (0.14 g) etterfulgt av iseddiksyre (0.54 ml) ble tilsatt ved romtemperatur til en omrørt oppløsning av den frie basen (0.52 g) fra trinn (d) ifølge Fremstillingseksempel 9 i metanol (9.0 ml). Når boblingen var fullført, ble en oppløsning av 37% v/v vandig formaldehyd (0.16 g) i metanol (2.0 ml) tilsatt og blandingen ble omrørt i 1 time, deretter fortynnet med vann, mettet med kaliumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble avdampet i vakuum og resten ble eluert gjennom en silikakolonne ved anvendelse av DCM/MeOH/NB^OH (60:8:1) som elueringsmiddel for å tilveiebringe den frie basen av det ønskede produktet som en fargeløs olje (0.25 g). Sistnevnte ble løst opp i etanol (10 ml), behandlet med en oppløsning av maleinsyre (0.09 g) i etanol (1 ml) og den resulterende oppløsningen ble avdampet i vakuum for å tilveiebringe en olje som ble triturert med eter, deretter frysetørket fra vann for å oppnå det ønskede produktet som et fargeløst glass [oc]D<22> +24.5° (c = 0.5, MeOH). Elementanalyse, * E NMR og MS var i samsvar med den foreslåtte strukturen. Sodium cyanoborohydride (0.14 g) followed by glacial acetic acid (0.54 ml) was added at room temperature to a stirred solution of the free base (0.52 g) from step (d) according to Preparation Example 9 in methanol (9.0 ml). When bubbling was complete, a solution of 37% v/v aqueous formaldehyde (0.16 g) in methanol (2.0 mL) was added and the mixture was stirred for 1 hour, then diluted with water, saturated with potassium carbonate and extracted with ethyl acetate. The combined extracts were evaporated in vacuo and the residue eluted through a silica column using DCM/MeOH/NB^OH (60:8:1) as eluent to provide the free base of the desired product as a colorless oil (0.25 g ). The latter was dissolved in ethanol (10 ml), treated with a solution of maleic acid (0.09 g) in ethanol (1 ml) and the resulting solution was evaporated in vacuo to give an oil which was triturated with ether, then freeze-dried from water to obtain the desired product as a colorless glass [oc]D<22> +24.5° (c = 0.5, MeOH). Elemental analysis, * E NMR and MS were consistent with the proposed structure.

Fremstillingseksempel 11 Manufacturing example 11

Fremstilling av ( S)- N- benzyl- 2- r5-( 2- okso- l, 3- oksazolidin- 4-vlmetyl)- lH- indol- 3- yl1etvlamin maleat 0. 75 hydrat Preparation of (S)-N-benzyl-2-r5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-1H-indol-3-ylethylamine maleate 0.75 hydrate

Benzaldehyd (0.70 g) ble tilsatt ved romtemperatur til en omrørt oppløsning av forbindelsen ifølge Fremstillingseksempel 1 (1.7 g) i etanol (20 ml). Oppløsningen ble omrørt i 36 timer, deretter ble natriumborhydrid (0.25 g) tilsatt i porsjoner og omrøringen ble fortsatt i ytterligere 2 timer. Oppløsningen ble avdampet i vakuum og resten ble avkjølt, surgjort med 2N vandig HC1, gjort basisk med natriumbikar-bonat, mettet med kaliumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble avdampet i vakuum for å tilveiebringe en olje som ble eluert gjennom en silikakolonne ved anvendelse av DCM/EtOH/NB^OH (100:8:1) som elueringsmiddel for å tilveiebringe den frie basen av det ønskede produktet som et gult skum (1.6 g). En porsjon av dette (0.13 g) ble løst opp i etanol (10 ml), behandlet med en oppløsning av maleinsyre (43 mg) i etanol (1 ml) og den resulterende oppløsningen ble avdampet i vakuum. Resten ble frysetørket fra vann for å tilveiebringe det ønskede produktet som et svakt gult pulver (0.16 g), [cx]d<24> +1.4° (c = 0.5, MeOH). Elementanalyse, <1>H NMR og MS var i samsvar med den foreslåtte strukturen. Benzaldehyde (0.70 g) was added at room temperature to a stirred solution of the compound according to Preparation Example 1 (1.7 g) in ethanol (20 ml). The solution was stirred for 36 hours, then sodium borohydride (0.25 g) was added in portions and stirring was continued for a further 2 hours. The solution was evaporated in vacuo and the residue was cooled, acidified with 2N aqueous HCl, basified with sodium bicarbonate, saturated with potassium carbonate and extracted with ethyl acetate. The combined extracts were evaporated in vacuo to provide an oil which was eluted through a silica column using DCM/EtOH/NB^OH (100:8:1) as eluent to provide the free base of the desired product as a yellow foam (1.6 g). A portion of this (0.13 g) was dissolved in ethanol (10 ml), treated with a solution of maleic acid (43 mg) in ethanol (1 ml) and the resulting solution evaporated in vacuo. The residue was lyophilized from water to provide the desired product as a pale yellow powder (0.16 g), [cx]d<24> +1.4° (c = 0.5, MeOH). Elemental analysis, <1>H NMR and MS were consistent with the proposed structure.

Fremstillingseksempel 12 Manufacturing example 12

Fremstilling av ( S)- N- benzvl- N- metvl- 2- f 5-( 2- okso- l. 3-oksazolidin- 4- yl- metyl)- lH- indol- 3- yHetvlamin maleat hydrat Preparation of (S)-N-benzyl-N-methyl-2-f5-(2-oxo-1.3-oxazolidin-4-yl-methyl)-1H-indol-3-yHetvlamine maleate hydrate

Vannfri kaliumkarbonat (0.34 g) ble tilsatt ved romtemperatur til en oppløsning av den frie basen ifølge Fremstillingseksempel 11 (0.45 g) i DMF (8.0 ml). Suspensjonen ble omrørt i 0.5 timer og deretter ble en oppløsning av dimetyl sulfat (0.17 g) i DMF (2.0 ml) tilsatt og omrøringen ble fortsatt i ytterligere 3 timer. Vann (40 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrakert med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble avdampet i vakuum for å tilveiebringe en gul olje som ble eluert gjennom en silikakolonne ved anvendelse av DCM/EtOH/NH4OH (100:8:1) som elueringsmiddel for å tilveiebringe den frie basen av det ønskede produktet som en fargeløs olje (0.32 g). En del av denne (73 mg) ble løst opp i etanol (10 ml), behandlet med en oppløsning av maleinsyre (23 mg) i etanol (1 ml) og den resulterende oppløsningen ble avdampet i vakuum. Resten ble frysetørket fra vann for å tilveiebringe det ønskede produktet som et svakt gult pulver, [oc]D<24> +3.1" (c = 0.5, MeOH). Elementanalysen, % NMR og MS var i samsvar med den foreslåtte strukturen. Anhydrous potassium carbonate (0.34 g) was added at room temperature to a solution of the free base of Preparation Example 11 (0.45 g) in DMF (8.0 ml). The suspension was stirred for 0.5 h and then a solution of dimethyl sulfate (0.17 g) in DMF (2.0 mL) was added and stirring was continued for a further 3 h. Water (40 mL) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The combined extracts were evaporated in vacuo to provide a yellow oil which was eluted through a silica column using DCM/EtOH/NH4OH (100:8:1) as eluent to provide the free base of the desired product as a colorless oil (0.32g). A portion of this (73 mg) was dissolved in ethanol (10 ml), treated with a solution of maleic acid (23 mg) in ethanol (1 ml) and the resulting solution evaporated in vacuo. The residue was lyophilized from water to provide the desired product as a pale yellow powder, [oc]D<24> +3.1" (c = 0.5, MeOH). The elemental analysis, % NMR and MS were consistent with the proposed structure.

Fremstillingseksempel 13 Manufacturing example 13

Fremstilling av ( S)- N- metyl- 2- r5-( 2- okso- l. 3- oksazolidin- 4-vlmetyl)- lH- indol- 3- vnetvlamin maleat 0. 5 hydrat Preparation of (S)-N-methyl-2-r5-(2-oxo-1.3-oxazolidin-4-ylmethyl)-1H-indole-3-vinylamine maleate 0.5 hydrate

En suspensjon av den frie basen av produktet ifølge Fremstillingseksempel 12 (0.25 g) og 10% v/v Pd/C (0.10 g) i etanol (25 ml) ble hydrert i 16 timer. Blandingen ble filtrert gjennom Hyflo og filtratet avdampet i vakuum. Resten ble eluert gjennom en silikakolonne ved anvendelse av DCM/EtOH/- NH4OH (30:8:1) som elueringsmiddel for å tilveiebringe den frie basen av det ønskede produktet (0.14 g). Sistnevnte ble løst opp i etanol (10 ml), behandlet med en oppløsning av maleinsyre (0.06 g) i etanol (1 ml) og den resulterende oppløsningen ble avdampet i vakuum. Resten ble frysetørket fra vann for å tilveiebringe det ønskede produktet som et hygroskopisk fast stoff [a]D<25> -5.4° (c = 0.5, MeOH). Elementanalyse og NMR var i samsvar med den foreslåtte strukturen. A suspension of the free base of the product of Preparation Example 12 (0.25 g) and 10% v/v Pd/C (0.10 g) in ethanol (25 ml) was hydrated for 16 hours. The mixture was filtered through Hyflo and the filtrate evaporated in vacuo. The residue was eluted through a silica column using DCM/EtOH/-NH 4 OH (30:8:1) as eluent to provide the free base of the desired product (0.14 g). The latter was dissolved in ethanol (10 ml), treated with a solution of maleic acid (0.06 g) in ethanol (1 ml) and the resulting solution was evaporated in vacuo. The residue was lyophilized from water to provide the desired product as a hygroscopic solid [α]D<25> -5.4° (c = 0.5, MeOH). Elemental analysis and NMR were consistent with the proposed structure.

Fremstillingseksempel 14 Manufacturing example 14

Fremstilling av ( S)-( 1- metyl- l, 2. 3. 6- tetrahydro- 4- pyridyl )- 5-( 2- okso- l. 3- oksazolidin- 4- vlmetyl)- lH- indol 0. 33 metanolat 0. 75 hydrat Preparation of (S)-(1-methyl-1,2.3.6-tetrahydro-4-pyridyl)-5-(2-oxo-1.3-oxazolidin-4-ylmethyl)-1H-indole 0.33 methanolate 0. 75 hydrate

(a) ( S)- fenyltio- 5-( 2- okso- l. 3- oksazolidin- 4- ylmetyl)- lH-indol (a) (S)-phenylthio-5-(2-oxo-1.3-oxazolidin-4-ylmethyl)-1H-indole

Fenyltioacetaldehyd dietylacetal (JCS, Chem.Comm. 924 Phenylthioacetaldehyde diethyl acetal (JCS, Chem.Comm. 924

(1978), 9.1 g) ble tilsatt ved romtemperatur til en (1978), 9.1 g) was added at room temperature to a

omrørende oppløsning av produktet fra trinn (e) ifølge Fremstillingseksempel 1 (9.8 g) i en blanding av etanol (150 ml) og vann (100 ml). k.HCl (5 dråper) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager og deretter delvis avdampet i stirring solution of the product from step (e) according to Preparation example 1 (9.8 g) in a mixture of ethanol (150 ml) and water (100 ml). k.HCl (5 drops) was added and the mixture was stirred at room temperature for 2 days and then partially evaporated in

vakuum. Den resulterende vandige suspensjonen ble ekstrahert med etylacetat og de kombinerte ekstraktene ble vasket med vann og avdampet i vakuum for å tilveiebringe en brun olje. Sistnevnte ble eluert gjennom en silikakolonne ved anvendelse av DCM/EtOE/- NH4OH (150:8:1) som elueringsmiddel for å tilveiebringe det ønskede produktet som en svakt gul olje (5.0 g). vacuum. The resulting aqueous suspension was extracted with ethyl acetate and the combined extracts were washed with water and evaporated in vacuo to provide a brown oil. The latter was eluted through a silica column using DCM/EtOE/-NH 4 OH (150:8:1) as eluent to provide the desired product as a pale yellow oil (5.0 g).

(b) ( S )- 5-( 2- okso- l. 3- oksazolidin- 4- vlmetvl)- lH- indol (b) (S)-5-(2-oxo-1.3-oxazolidine-4-ylmethyl)-1H-indole

Raney nikkel (3.0 g) ble tilsatt til en oppløsning av produktet fra trinn (a) (3.1 g) i IPA (150 ml) og suspensjonen ble tilbakestrømmet i 1 time. Ytterligere Raney nikkel (2.0 g) ble tilsatt og tilbakestrøm-ningen ble fortsatt i ytterligere 2 timer. Suspensjonen ble filtrert varm gjennom Hyflo og filtratet ble avdampet i vakuum for å tilveiebringe en olje. Sistnevnte ble eluert gjennom en silikakolonne ved anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel for å tilveiebringe det ønskede produktet som et skum (1.3 g). ^E NMR og MS var i samsvar med den foreslåtte strukturen. Raney nickel (3.0 g) was added to a solution of the product from step (a) (3.1 g) in IPA (150 ml) and the suspension was refluxed for 1 hour. Additional Raney nickel (2.0 g) was added and reflux was continued for an additional 2 hours. The suspension was filtered hot through Hyflo and the filtrate was evaporated in vacuo to provide an oil. The latter was eluted through a silica column using ethyl acetate as eluent to provide the desired product as a foam (1.3 g). ^E NMR and MS were consistent with the proposed structure.

(c ) ( S )- 3-( 1- metvl- l . 2 . 3 . 6- tetrahvdro- 4- pyridvl )- 5-( 2-okso- 1. 3- oksazolidin- 4- ylmetvl )- lH- indol 0 . 33 metanolat 0. 75 hydrat (c) (S)-3-(1-methyl-1.2.3.6-tetrahydro-4-pyridyl)-5-(2-oxo-1.3-oxazolidin-4-ylmethyl)-1H-indole 0 . 33 methanolate 0. 75 hydrate

l-metyl-4-piperidon (0.47 g, Aldrich) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av produktet fra trinn (b) (0.30 1-methyl-4-piperidone (0.47 g, Aldrich) was added to a stirred solution of the product from step (b) (0.30

g) i iseddiksyre (2.0 ml) og blandingen ble omrørt ved 100° C i 2 timer. Den avkjølte blandingen ble g) in glacial acetic acid (2.0 ml) and the mixture was stirred at 100° C. for 2 hours. The cooled mixture became

heilt inn i is/NH40E (20 ml) og det resulterende faste stoffet ble filtrert ut. Sistnevnte ble eluert gjennom en silikakolonne ved anvendelse av DCM/EtOE/- NH4OE (60:8:1) som elueringsmiddel og krystallisert fra etylacetat for å tilveiebringe det ønskede produktet som et fargeløst fast stoff (0.11 g), smp. into ice/NH 4 OH (20 mL) and the resulting solid was filtered off. The latter was eluted through a silica column using DCM/EtOE/-NH 4 OE (60:8:1) as eluent and crystallized from ethyl acetate to provide the desired product as a colorless solid (0.11 g), m.p.

225-227°C, [a]D<20> -45.4° (c = 0.5, IN vandig HC1 ). Elementanalyse og NMR var i samsvar med den foreslåtte strukturen. 225-227°C, [a]D<20> -45.4° (c = 0.5, IN aqueous HC1 ). Elemental analysis and NMR were consistent with the proposed structure.

Fremstillingseksempel 15 Manufacturing example 15

Fremstilling av ( S)- 3-( l- metvl- 4- piperidvl)- 5-( 2- okso- l. 3-oksazolidin- 4- ylmetyl)- lE- indol hvdrobromid Preparation of (S)-3-(1-methyl-4-piperidyl)-5-(2-oxo-1.3-oxazolidin-4-ylmethyl)-1E-indole hydrobromide

En suspensjon av produktet ifølge Fremstillingseksempel 14 (0.35 g) og 10% v/v Pd/C (0.10 g) i en blanding av metanol (10 ml), vann (10 ml) og IN vandig EC1 ble hydrert i 5 timer. Blandingen ble filtrert gjennom Hyflo og filtratet avdampet i vakuum. Resten ble gjort basisk med NE4OH, avdampet i vakuum og eluert gjennom en silikakolonne ved anvendelse av DCM/- EtOH/NH40H (45:8:1) som elueringsmiddel for å tilveiebringe en olje. Sistnevnte ble tatt opp i etanol (5.0 ml) og behandlet med et overskudd HBr i eddiksyre (ca. 45% v/v) for å tilveiebringe det ønskede produktet som fargeløse krystaller (0.20 g), smp. 260-261°C, [a]D<21> -5.2° (c = 0.5, vann). Elementanalyse og ^E NMR var i samsvar med den foreslåtte strukturen. A suspension of the product of Preparation Example 14 (0.35 g) and 10% v/v Pd/C (0.10 g) in a mixture of methanol (10 ml), water (10 ml) and IN aqueous EC1 was hydrated for 5 hours. The mixture was filtered through Hyflo and the filtrate evaporated in vacuo. The residue was basified with NE 4 OH, evaporated in vacuo and eluted through a silica column using DCM/-EtOH/NH 4 OH (45:8:1) as eluent to provide an oil. The latter was taken up in ethanol (5.0 mL) and treated with an excess of HBr in acetic acid (ca. 45% v/v) to provide the desired product as colorless crystals (0.20 g), m.p. 260-261°C, [a]D<21> -5.2° (c = 0.5, water). Elemental analysis and ^E NMR were consistent with the proposed structure.

Fremstillingseksempel 16 Manufacturing example 16

Fremstilling av ( R)- 3-( 1- metvl- l. 2. 3. 6- tetrahvdro- 4- pvridyl)-5-( 2- okso- l . 3- oksazolidin- 4- vlmet. yl )- lE- indol hydrat Preparation of (R)-3-(1-methyl-l.2.3.6-tetrahydro-4-pyridyl)-5-(2-oxo-l.3-oxazolidin-4-vlmeth.yl)-lE- indole hydrate

(a) ( R)- 4-( 4- hydrazinobenzyl)- l. 3- oksazolidin- 2- on hvdroklorid (a) ( R )- 4-( 4- hydrazinobenzyl)- 1. 3- oxazolidin- 2- one hydrochloride

Ved trinn identiske med trinnene (a) til (c) ifølge Fremstillingseksempel 6, ble D-4-nitrofenylalanin omdannet til (R)-4-(4-hydrazinobenzyl)-2-oksazolidinon hydroklorid. By steps identical to steps (a) to (c) according to Preparation Example 6, D-4-nitrophenylalanine was converted to (R)-4-(4-hydrazinobenzyl)-2-oxazolidinone hydrochloride.

(b ) ( R 1- 3- ( 1- metvl- l . 2 . 3 . 6- tetrahvdro- 4- pyridvl )- 5-( 2-okso- 1. 3- oksazolidin- 4- yl)- lH- indol hydrat (b) (R 1-3-(1-methyl-1.2.3.6-tetrahydro-4-pyridyl)-5-(2-oxo-1.3-oxazolidin-4-yl)-1H-indole hydrate

Ved hjelp av trinn analoge til trinnene (a) til (c) ifølge Fremstillingseksempel 14, blir produktet fra trinn (a) omdannet til (R)-3-(1-metyl-l,2,3,6-tetrahydro-4-pyr idyl )-5-(2-okso-l, 3-oksazolidin-4-ylmetyl )-lH-indol hydrat, smp. 229-2310 C, [oc]D<18 >+24.9° (c = 0.5, IN vandig HC1). Elementanalyse og NMR var i samsvar med den foreslåtte strukturen. Using steps analogous to steps (a) to (c) according to Production Example 14, the product from step (a) is converted into (R)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4- pyr idyl)-5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-1H-indole hydrate, m.p. 229-2310 C, [oc]D<18 >+24.9° (c = 0.5, IN aqueous HC1). Elemental analysis and NMR were consistent with the proposed structure.

Fremstillingseksempel 17 Manufacturing example 17

Fremstilling av ( R)- 3-( l- metyl- 4- piperidyl )- 5-( 2- okso- l. 3-oksazolidin- 4- ylmetyl)- lH- indol hydrobromid Preparation of (R)-3-(1-methyl-4-piperidyl)-5-(2-oxo-1.3-oxazolidin-4-ylmethyl)-1H-indole hydrobromide

Ved en fremgangsmåte som er analog til den ifølge Fremstillingseksempel 15, ble produktet ifølge Fremstillingseksempel 16 omdannet til (R )-3-(l-metyl-4-piperidyl)-5-(2-okso-l,3-oksazolidin-4-ylmetyl)-lH-indol hydrobromid, smp. 260-261°C, [alp<19> +4.6° (c = 0.5, vann). Elementanalyse og <1>H NMR var i samsvar med den foreslåtte strukturen. By a method analogous to that according to Preparation Example 15, the product according to Preparation Example 16 was converted to (R )-3-(1-methyl-4-piperidyl)-5-(2-oxo-1,3-oxazolidine-4- ylmethyl)-1H-indole hydrobromide, m.p. 260-261°C, [alp<19> +4.6° (c = 0.5, water). Elemental analysis and <1>H NMR were consistent with the proposed structure.

Fremstillingseksempel 18 Manufacturing example 18

Fremstilling av ( R)- 3-( 1- benzyl- l. 2. 3. 6- tetrahydro- 4- pyridyl)- 5-( 2- okso- l. 3- oksazolidin- 4- ylmetyl)- lE- indol hydrat Preparation of (R)-3-(1-benzyl-1.2.3.6-tetrahydro-4-pyridyl)-5-(2-oxo-1.3-oxazolidin-4-ylmethyl)-1E-indole hydrate

l-benzyl-4-piperidon (Aldrich, 2.8 g) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av (R)-5-(2-okso-l,3-oksazolidin-4-ylmetyl)-lH-indol (1.0 g), og den øyeblikkelige forløperen av produktet ifølge Fremstillingseksempel 16, i iseddiksyre (20 ml) og omrørt ved 100° C i 3 timer. Den avkjølte blandingen ble avdampet i vakuum og resten ble tatt opp i metanol, gjort basisk med NH4OH og avdampet i vakuum for å tilveiebringe en mørk tjære. Sistnevnte ble eluert gjennom en silikakolonne ved anvendelse av DCM/Et0H/NH40H (100:8:1) som elueringsmiddel og behandlet med DCM. Det resulterende precipitatet ble filtrert ut for å tilveiebringe det ønskede produktet som gule krystaller (0.25 g), smp. 169-170.5°C. Elementanalyse og <*>H NMR var i samsvar med den foreslåtte strukturen. 1-Benzyl-4-piperidone (Aldrich, 2.8 g) was added to a stirred suspension of (R)-5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-1H-indole (1.0 g), and the immediate precursor of the product according to Preparation Example 16, in glacial acetic acid (20 ml) and stirred at 100° C. for 3 hours. The cooled mixture was evaporated in vacuo and the residue was taken up in methanol, basified with NH 4 OH and evaporated in vacuo to provide a dark tar. The latter was eluted through a silica column using DCM/EtOH/NH 4 OH (100:8:1) as eluent and treated with DCM. The resulting precipitate was filtered off to provide the desired product as yellow crystals (0.25 g), m.p. 169-170.5°C. Elemental analysis and <*>H NMR were consistent with the proposed structure.

Fremstillingseksempel 19 Manufacturing example 19

Fremstilling av ( R)- 3-( 4- piperidyl)- 5-( 2- okso- l, 3- oksazolidin- 4- vlmetvl)- lH- indol hydrobromid Preparation of (R)-3-(4-piperidyl)-5-(2-oxo-1,3-oxazolidine-4-ylmethyl)-1H-indole hydrobromide

En suspensjon av produktet fra Fremstillingseksempel 18 (0.25 A suspension of the product from Preparation Example 18 (0.25

g) og 10% v/v Pd/C (0.10 g) i metanol (25 ml) ble hydrert ved 620 KPa i 20 timer når opptaket ble redusert. Blandingen ble g) and 10% v/v Pd/C (0.10 g) in methanol (25 ml) were hydrated at 620 KPa for 20 h when the uptake was reduced. The mixture was

filtrert gjennom Hyflo og filtratet avdampet i vakuum. Resten ble eluert gjennom en silikakolonne ved anvendelse av DCM/EtOH/NE4OE (30:8:1) som elueringsmiddel for å tilveiebringe en olje. Sistnevnte ble tatt opp i IPA og behandlet med et overskudd HBr i eddiksyre (ca. 45% v/v) for å tilveiebringe et hygroskopisk fast stoff som ble frysetørket fra vann for å tilveiebringe det ønskede produktet som et svakt brunt pulver. Elementanalyse og NMR var i samsvar med den foreslåtte strukturen. filtered through Hyflo and the filtrate evaporated in vacuo. The residue was eluted through a silica column using DCM/EtOH/NE 4 OE (30:8:1) as eluent to provide an oil. The latter was taken up in IPA and treated with an excess of HBr in acetic acid (ca. 45% v/v) to provide a hygroscopic solid which was freeze-dried from water to provide the desired product as a faint brown powder. Elemental analysis and NMR were consistent with the proposed structure.

Fremstillingseksempel 20 Manufacturing example 20

Fremstilling av ( ± )- N. N- dimetyl- 2- r5-( l- tio- 2- tia- 3- oksazolidin- 4- vl- metyl)- lH- lndol- 3- yl1etvlamin acetat Preparation of ( ± )- N. N- dimethyl- 2- r5-( 1- thio- 2- thia- 3- oxazolidin- 4- yl- methyl)- 1H- indol- 3- yl1ethylamine acetate

Karbondisulfid (90jj1) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av produktet fra trinn (a) ifølge Fremstillingseksempel 8 (0.31 g) og kaliumhydroksid (0.08 g) i etanol (3.8 ml) og blandingen ble tilbakestrømmet, deretter avdampet i vakuum. Resten ble ekstrahert med eter, surgjort og kromatografert ved anvendelse av en silika revers fase HPLC kolonne og eluerende med 10->90% v/v vann/acetonitril med 0. IM vandig ammoniumacetat buffer ved pH 4.0 over 20 minutter for å tilveiebringe det ønskede produktet (0.01 g) og, etter behandling med HC1, produktet ifølge Fremstillingseksempel 8 (0.11 g). Begge ble frysetørket fra vann og tilveiebragte NMR og MS som var i samsvar med foreslåtte strukturer. Carbon disulfide (90 µl) was added to a stirred solution of the product from step (a) according to Preparation Example 8 (0.31 g) and potassium hydroxide (0.08 g) in ethanol (3.8 ml) and the mixture was refluxed, then evaporated in vacuo. The residue was extracted with ether, acidified and chromatographed using a silica reverse phase HPLC column eluting with 10->90% v/v water/acetonitrile with 0.1M aqueous ammonium acetate buffer at pH 4.0 over 20 minutes to provide the desired the product (0.01 g) and, after treatment with HCl, the product according to Preparation Example 8 (0.11 g). Both were freeze-dried from water and provided NMR and MS consistent with proposed structures.

Fremstillingseksempel 21 Manufacturing example 21

Fremstilling av ( ±)- N. N- dimetyl- 2- r5-( 2- okso- 2. 3- oksazolidin-5- ylmetyl)- lH- indol- 3- yl1etylamin hvdroklorid (a) (± )- l- nitrometyl- 2- fenyletanol Preparation of ( ±)- N. N- dimethyl- 2- r5-( 2- oxo- 2. 3- oxazolidin-5- ylmethyl)- 1H- indol- 3- yl1ethylamine hydrochloride (a) (± )- 1- nitromethyl - 2- phenylethanol

Natrium-metoksid (1.1 g) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av nitrometan (Aldrich, 12.2 g) i metanol (100 ml) ved 0°C og blandingen omrørt i 10 minutter. En oppløsning av fenylacetaldehyd (Aldrich, 24.0 g) i metanol (50 ml) ble tilsatt dråpevis over 15 minutter og blandingen ble omrørt i 45 minutter ved 0°C, deretter bragt til romtemperatur over 1 time og omrørt over natt. Blandingen ble avdampet i vakuum og resten ble tatt opp i vann og ekstrahert med eter. De kombinerte ekstraktene ble vasket med vann og saltvann og avdampet i vakuum for å tilveiebringe det ønskede produktet som en gul olje (29.0 g). Sodium methoxide (1.1 g) was added to a stirred solution of nitromethane (Aldrich, 12.2 g) in methanol (100 mL) at 0°C and the mixture stirred for 10 minutes. A solution of phenylacetaldehyde (Aldrich, 24.0 g) in methanol (50 ml) was added dropwise over 15 minutes and the mixture was stirred for 45 minutes at 0°C, then brought to room temperature over 1 hour and stirred overnight. The mixture was evaporated in vacuo and the residue was taken up in water and extracted with ether. The combined extracts were washed with water and brine and evaporated in vacuo to provide the desired product as a yellow oil (29.0 g).

(b) ( ±)- l- aminometyl- 2- fenyletanol hvdroklorid (b) (±)-1-aminomethyl-2-phenylethanol hydrochloride

En suspensjon av produktet fra trinn (a) (10.0 g) og 10% v/v Pd/C (1.0 g) i etanol (250 ml) ble hydrert inntil opptaket opphørte. Blandingen ble filtrert gjennom Hyflo og filtratet ble avdampet i vakuum. Resten ble tatt opp i etylacetat og ekstrahert med 2N vandig HC1. De kombinerte ekstraktene ble vasket med etylacetat, deretter avdampet i vakuum for å tilveiebringe det ønskede produktet som et rosa hvitt fast stoff (6.8 g). A suspension of the product from step (a) (10.0 g) and 10% v/v Pd/C (1.0 g) in ethanol (250 ml) was hydrated until absorption ceased. The mixture was filtered through Hyflo and the filtrate was evaporated in vacuo. The residue was taken up in ethyl acetate and extracted with 2N aqueous HCl. The combined extracts were washed with ethyl acetate, then evaporated in vacuo to provide the desired product as a pinkish white solid (6.8 g).

(c ) ( ± )- 5- benzyl- l. 3- oksazolidin- 2- on (c ) ( ± )- 5- benzyl- l. 3- oxazolidin- 2- one

En oppløsning av KOH (9.4 g) i vann (85 ml) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av produktet fra trinn (b) (5.1 g) i toluen (150 ml) ved 0°C. Oppløsningen av fosgen (9.8 g) i toluen (78.4 ml =12.5% v/v) ble tilsatt dråpevis over 15 minutter og blandingen ble bragt til romtemperatur og deretter omrørt over natt. Den vandige fasen ble separert og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble avdampet i vakuum for å tilveiebringe det ønskede produktet som et hvitt fast stoff (2.2 g), smp. 106-108°C. Elementanalysene var i samsvar med den foreslåtte strukturen. A solution of KOH (9.4 g) in water (85 ml) was added to a stirred solution of the product from step (b) (5.1 g) in toluene (150 ml) at 0°C. The solution of phosgene (9.8 g) in toluene (78.4 ml = 12.5% v/v) was added dropwise over 15 minutes and the mixture was brought to room temperature and then stirred overnight. The aqueous phase was separated and extracted with ethyl acetate. The combined extracts were evaporated in vacuo to provide the desired product as a white solid (2.2 g), m.p. 106-108°C. The item analyzes were consistent with the proposed structure.

(d) ( ±)- 5-( 4- nitrobenzvl)- l. 3- oksazolidin- 2- on (d) ( ± )- 5-( 4- nitrobenzvl)- 1. 3- oxazolidin- 2- one

k.H2S04 (1.6 ml) ble tilsatt til produktet fra trinn (c) ved 0°C etterfulgt av k.HN03 (0.33 ml, ca. 0.05 ml/5 minutter) også ved 0°C. Blandingen ble omrørt i 0.5 timer ved 0°C og deretter i 0.5 timer ved romtemperatur. Vann/is (100 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble avdampet i vakuum for å tilveiebringe en gul olje som ble omkrystallisert fra etylacetat for å tilveiebringe det ønskede produktet som et hvitt pulver (0.4 g), smp. 143-146°C. k.H2SO4 (1.6 mL) was added to the product from step (c) at 0°C followed by k.HN03 (0.33 mL, ca. 0.05 mL/5 minutes) also at 0°C. The mixture was stirred for 0.5 hours at 0°C and then for 0.5 hours at room temperature. Water/ice (100 mL) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The combined extracts were evaporated in vacuo to give a yellow oil which was recrystallized from ethyl acetate to give the desired product as a white powder (0.4 g), m.p. 143-146°C.

(e) ( ±)- 5-( 4- aminobenzvl)- l. 3- oksazolidin- 2- on hvdroklorid (e) ( ± )- 5-( 4- aminobenzvl)- 1. 3- oxazolidin- 2- one hydrochloride

En suspensjon av produktet fra trinn (d) (1.4 g) og 10% v/v Pd/C (0.14 g) i en blanding av vann (21 ml), etanol (28 ml) og 2N vandig EC1 (3.2 ml) ble hydrert i 2 timer når opptaket opphørte. Blandingen ble filtrert gjennom Hyflo og filtratet ble avdampet i vakuum for å tilveiebringe det ønskede produktet som et svakt gult skum (1.4 g). A suspension of the product from step (d) (1.4 g) and 10% v/v Pd/C (0.14 g) in a mixture of water (21 ml), ethanol (28 ml) and 2N aqueous EC1 (3.2 ml) was hydrated for 2 hours when recording ceased. The mixture was filtered through Hyflo and the filtrate was evaporated in vacuo to provide the desired product as a pale yellow foam (1.4 g).

(f) ( ±)- N. N- dimetvl- 2- r5-( 2- okso- l . 3- oksazol i din- 5-ylmetyl)- lH- indol- 3- vl] etvlamin hvdroklorid (f) (±)- N, N- dimethyl-2- r5-(2-oxo-1.3- oxazole in din-5-ylmethyl)-1H- indol-3- vl]ethylamine hydrochloride

k.HCl (14.5 ml) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av produktet fra trinn (e) (1.4 g) i vann (8.5 ml) ved 0°C. En oppløsning av natriumnitrit (0.43 g) i vann (4.3 ml) ble dråpevis tilsatt iløpet av 15 minutter ved 0°C og blandingen ble omrørt i 0.5 timer ved 0°C. Blandingen ble deretter tilsatt dråpevis til en omrørt oppløsning av tinn (II) klorid (6.8 g) i k.HCl (12.4 ml) ved 0°C over 15 minutter. Blandingen ble bragt til romtemperatur over 1 time, deretter avdampet i vakuum. Resten ble tatt opp i vann (30 ml), bragt til pH 2.5 ved anvendelse av ION vandig NaOH og precipiterte salter ble filtrert ut. 4-dimetylaminobutanal dietylacetal (Croatica Chemica Acta 36, 103 (1964), 1.1 g) etterfulgt av Amerlyst 15 ionebytte harpiks (Aldrich, 3.0 g) ble tilsatt til filtratet og blandingen ble oppvarmet i 3 timer ved 100"C, filtrert og filtratet avdampet i vakuum. Resten ble behandlet med varm metanol, filtrert og filtratet avdampet i vakuum. Resten ble triturert med etylacetat, filtrert og filtratet avdampet i vakuum. Resten ble omkrystallisert fra etanol for å tilveiebringe det ønskede produktet som et svakt gult fast stoff (0.75 g), smp. 280-281 °C % NMR og MS var i samsvar med den foreslåtte strukturen. k.HCl (14.5 mL) was added to a stirred solution of the product from step (e) (1.4 g) in water (8.5 mL) at 0°C. A solution of sodium nitrite (0.43 g) in water (4.3 ml) was added dropwise over 15 minutes at 0°C and the mixture was stirred for 0.5 hours at 0°C. The mixture was then added dropwise to a stirred solution of stannous chloride (6.8 g) in k.HCl (12.4 mL) at 0°C over 15 minutes. The mixture was brought to room temperature over 1 hour, then evaporated in vacuo. The residue was taken up in water (30 ml), brought to pH 2.5 using 1N aqueous NaOH and precipitated salts were filtered out. 4-Dimethylaminobutanal diethyl acetal (Croatica Chemica Acta 36, 103 (1964), 1.1 g) followed by Amerlyst 15 ion exchange resin (Aldrich, 3.0 g) was added to the filtrate and the mixture was heated for 3 hours at 100°C, filtered and the filtrate evaporated in vacuo. The residue was treated with hot methanol, filtered and the filtrate evaporated in vacuo. The residue was triturated with ethyl acetate, filtered and the filtrate evaporated in vacuo. The residue was recrystallized from ethanol to afford the desired product as a pale yellow solid (0.75 g ), mp 280-281 °C % NMR and MS were consistent with the proposed structure.

Fremstillingseksempel 22 Manufacturing example 22

Fremstilling av ( S)- N. N- dimetyl- 2- r5-( 2- okso- l. 3- oksazolidin-4- vimetvi)- lH- indol- 3- ylletvlamin Preparation of (S)-N.N-dimethyl-2-r5-(2-oxo-1.3-oxazolidin-4-vimethyl)-1H-indol-3-ylethyl amine

(a) ( S)- 5-( 4- nitrobenzyl 1-1. 3- imidazolidin- 2. 4- dion (a) ( S )- 5-( 4- nitrobenzyl 1-1. 3- imidazolidine- 2. 4-dione

Benzyl isocyanat (Aldrich, 3.2 g) ble tilsatt til en oppløsning av L-4-nitrofenylalanin (Aldrich, 4.2 g) og kaliumhydroksid (1.3 g) i vann (40 ml) ved 0°C. Blandingen ble oppvarmet ved 60-70°C i 2 timer, filtrert og filtratet surgjort med k.HCl for å tilveiebringe et off-white fast stoff som ble filtrert ut, suspendert i 2N vandig HC1 (20 ml) og tilbakestrømmet i 2 timer. Den avkjølte blandingen ble fortynnet med vann og filtrert for å tilveiebringe det ønskede produktet som et hvitt fast stoff (5.6 g). Benzyl isocyanate (Aldrich, 3.2 g) was added to a solution of L-4-nitrophenylalanine (Aldrich, 4.2 g) and potassium hydroxide (1.3 g) in water (40 ml) at 0°C. The mixture was heated at 60-70°C for 2 hours, filtered and the filtrate acidified with k.HCl to provide an off-white solid which was filtered off, suspended in 2N aqueous HCl (20 mL) and refluxed for 2 hours. The cooled mixture was diluted with water and filtered to provide the desired product as a white solid (5.6 g).

(b) ( S)- N. N- dimetvl- 2- r5-( 2- okso- l. 3- oksazolidin- 4-ylmetyl)- lH- indol- 3- ylletylamin (b) ( S )- N , N - dimethyl-2- r 5 -(2-oxo-1.3- oxazolidin-4-ylmethyl)- 1 H -indol-3-ylethylamine

Ved hjelp av trinn som er identiske med trinnene (d) til (f) ifølge Fremstillingseksempel 1 og Fremstillingseksempel 2, eller trinnene (d) og (e) ifølge Fremstillingseksempel 1 og Fremstillingseksempel 3 og trinnene (e) til (h) ifølge Fremstillingseksempel 4, ble produktet fra trinn (a) omdannet til (S)-N,N-dimetyl-2-[5-(2-okso-l, 3-oksazol i din-4-ylme tyl )-lH-indol-3-yletylamin. Using steps identical to steps (d) to (f) according to Manufacturing Example 1 and Manufacturing Example 2, or steps (d) and (e) according to Manufacturing Example 1 and Manufacturing Example 3 and steps (e) to (h) according to Manufacturing Example 4 , the product from step (a) was converted to (S)-N,N-dimethyl-2-[5-(2-oxo-1,3-oxazole in din-4-ylmethyl)-1H-indol-3- ylethylamine.

Fremstillingseksempel 23 Manufacturing example 23

Fremstilling av ( S)- NtN- dimetyl- 2- r5-( 2- okso- l. 3- oksazolidin-4- ylmetvi)- lH- indol- 3- yl~ l etvlamin Preparation of (S)-NtN-dimethyl-2-r5-(2-oxo-1.3-oxazolidin-4-ylmethyl)-1H-indol-3-yl~1ethylamine

(a) ( S)- 4-( 4- hydrazinobenzyl ) - 1. 3- oksazolidin- 2- on hvdrokloriod (a) ( S )- 4-( 4- hydrazinobenzyl ) - 1. 3- oxazolidin- 2-one hydrochloride

Ved trinn som er analoge med trinnene (a) til (c) ifølge Fremstillingseksempel 6 ble L-4-nitrofenyl-alanin omdannet til (S)-4-(4-hydrazinobenzyl )-l,3-oksazolidin-2-on hydroklorid. By steps analogous to steps (a) to (c) according to Production Example 6, L-4-nitrophenyl-alanine was converted to (S)-4-(4-hydrazinobenzyl)-1,3-oxazolidin-2-one hydrochloride.

(b) ( S)- 4-( 4- f2-( 3- cyanopropyliden) hydrazinolbenzyl)- l,3-oksazolidin- 2- on (b) ( S )- 4-( 4- f 2-( 3- cyanopropylidene) hydrazinolbenzyl)- 1,3-oxazolidin- 2- one

IM vandig HC1 (4.0 ml) ble tilsatt til en oppløsning av produktet fra trinn (a) (2.4 g) i vann (35 ml). 3-cyanopropanal dietylacetal (Aldrich, 1.7 g) ble tilsatt ved romtemperatur og blandingen omrørt i 2 timer. Ytterligere acetal (0.20 g) ble tilsatt og blandingen omrørt i ytterligere 20 minutter. Den vandige fasen ble dekantert fra den resulterende gummien og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble kombinert med gummien og avdampet i vakuum for å tilveiebringe det ønskede produktet (2.5 g). 1M aqueous HCl (4.0ml) was added to a solution of the product from step (a) (2.4g) in water (35ml). 3-cyanopropanal diethyl acetal (Aldrich, 1.7 g) was added at room temperature and the mixture stirred for 2 hours. Additional acetal (0.20 g) was added and the mixture stirred for a further 20 minutes. The aqueous phase was decanted from the resulting gum and extracted with ethyl acetate. The extracts were combined with the gum and evaporated in vacuo to provide the desired product (2.5 g).

(c) ( S)- 3- cyanometyl- 5-( 2- okso- 1. 3- oksazolidin- 4-vlmetvl )- lH- indol (c) ( S )- 3- cyanomethyl- 5-( 2- oxo- 1. 3- oxazolidine- 4-ylmethyl )- 1H- indole

En oppløsning av produktet fra trinn (b) (2.5 g) og polyfosfatester (20.0 g) i kloroform (40 ml) ble tilbakestrømmet i 20 minutter. Is ble tilsatt til den avkjølte blandingen og kloroform avdampet i vakuum. Den gjenværende vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat og kombinerte ekstrakter ble avdampet i vakuum for å tilveiebringe det ønskede produktet som en lysegul olje (1.8 g). A solution of the product from step (b) (2.5 g) and polyphosphate ester (20.0 g) in chloroform (40 ml) was refluxed for 20 minutes. Ice was added to the cooled mixture and chloroform evaporated in vacuo. The remaining aqueous phase was extracted with ethyl acetate and combined extracts were evaporated in vacuo to provide the desired product as a pale yellow oil (1.8 g).

(d) ( S)- N. N- dimetyl- 2- r5-( 2- okso- l. 3- oksazolidin- 4-vlmetvl )- lH- indol- 3- yl~ letylamin (d) (S)-N,N-dimethyl-2-[5-(2-oxo-1.3-oxazolidin-4-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamine

En suspensjon av produktet fra trinn (c) (1.3 g) og 10% v/v Pd/C (1.0 g) i 30% v/v etanolisk dimetylamin (25 ml) ble hydrert i 24 timer og filtrert gjennom Hyflo. Friskt Pd/C (0.7 g) og etanolisk dimetylamin (5 ml) ble tilsatt til filtratet og hydreringen fortsatt i ytterligere 16 timer. Blandingen ble filtrert gjennom en silikakolonne ved anvendelse av DCM/EtOH/NH4OH (40:8:1) som elueringsmiddel for å tilveiebringe det ønskede produktet som et fargeløst skum (0.3 g). Elementanalyse og MNR var i samsvar med den foreslåtte strukturen. A suspension of the product from step (c) (1.3 g) and 10% v/v Pd/C (1.0 g) in 30% v/v ethanolic dimethylamine (25 mL) was hydrated for 24 h and filtered through Hyflo. Fresh Pd/C (0.7 g) and ethanolic dimethylamine (5 mL) were added to the filtrate and hydration continued for a further 16 h. The mixture was filtered through a silica column using DCM/EtOH/NH 4 OH (40:8:1) as eluent to afford the desired product as a colorless foam (0.3 g). Elemental analysis and MNR were consistent with the proposed structure.

Fremstillingseksemplene 24 til 31 Production examples 24 to 31

Ved fremgangsmåter som er analoge med de som er beskrevet i Fremstillingseksempel 1 til 23, ble følgende forbindelser med formel (I) fremstilt. NMR og mikroanalyse for hver forbindelse var i samsvar med den foreslåtte strukturen. 24) 2-[5-(3-metyl-2-oksoimidazolidin-4-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]-etylamin maleat 0.75 hydrat, smp. 94-98°C; 25) 2-[5-(3-metyl-2-oksoimidazolidin-4-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]-N,N-dimetyletylamin maleat 0.95 hydrat (hvitt lyofolat); 26) 2-{5-[2-(2 , 5-dioksoimidazolidinyl )etyl] -lH-indol-3-yl}etylamin hydroklorid hydrat, smp. 83-85°C; 27) 2-{5-[2-(2,5-dioksoimidazolindinyl)etyl]-lH-indol-3-yl>-N,N-dimetyletylamin maleat hydrat (svakt gult lyofolat); 28) 5-[2-(2 , 5-dioksoimidazolidinyl )etyl]-3-(l-metyl-4-piperidinyl)-lH-indol hydroklorid, smp. 320-322°C (dek.); 29) 2-[5 - ( 5-metyl-2-oksoimidazolidin-4-yletyl)-lH-indol-3-yl]-etylamin maleat hydrat, smp. 99°C (blir bløt ved 88°C ); 30) 5-[3-(4-piperidyl)-lH-indol-5-ylmetyl]-2,4-imidazolidindion acetat 1.4 hydrat, smp. 92-93°C (blir bløt ved 86°C); og 31) 2-[5-(l-metyl-2-okso-4-imidazolidinylmetyl)-lH-indol-3-yl]-etylamin diacetat 2.75 hydrat (svakt gult lyofylat). By methods analogous to those described in Preparation Examples 1 to 23, the following compounds of formula (I) were prepared. NMR and microanalysis for each compound were consistent with the proposed structure. 24) 2-[5-(3-methyl-2-oxoimidazolidin-4-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]-ethylamine maleate 0.75 hydrate, m.p. 94-98°C; 25) 2-[5-(3-methyl-2-oxoimidazolidin-4-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethylethylamine maleate 0.95 hydrate (white lyofolate); 26) 2-{5-[2-(2,5-dioxoimidazolidinyl)ethyl]-1H-indol-3-yl}ethylamine hydrochloride hydrate, m.p. 83-85°C; 27) 2-{5-[2-(2,5-dioxoimidazolindinyl)ethyl]-1H-indol-3-yl>-N,N-dimethylethylamine maleate hydrate (slight yellow lyofolate); 28) 5-[2-(2,5-dioxoimidazolidinyl)ethyl]-3-(1-methyl-4-piperidinyl)-1H-indole hydrochloride, m.p. 320-322°C (dec.); 29) 2-[5-(5-methyl-2-oxoimidazolidin-4-ylethyl)-1H-indol-3-yl]-ethylamine maleate hydrate, m.p. 99°C (becomes soft at 88°C); 30) 5-[3-(4-piperidyl)-1H-indol-5-ylmethyl]-2,4-imidazolidinedione acetate 1.4 hydrate, m.p. 92-93°C (becomes soft at 86°C); and 31) 2-[5-(1-methyl-2-oxo-4-imidazolidinylmethyl)-1H-indol-3-yl]-ethylamine diacetate 2.75 hydrate (slight yellow lyophyllate).

FARMASØYTISKE FORMULERINGSEKSEMPLER PHARMACEUTICAL FORMULATION EXAMPLES

I de følgende Eksemplene kan "aktivt ingrediens" være en hvilken som helst forbindelse med formel (I) og/eller et fysiologisk akseptabelt salt, solvat eller fysiologisk funksjonelt derivat derav. In the following Examples, "active ingredient" can be any compound of formula (I) and/or a physiologically acceptable salt, solvate or physiologically functional derivative thereof.

(1) Tablett- formuleringer (1) Tablet formulations

(i) Oral (i) Oral

(ii) Sublingual (ii) Sublingual

Formuleringene A til E kan bli fremstilt ved våtgranulering av de første seks gradientene med povidon, etterfulgt av tilsetning av magnesiumstearat og kompresjon. Formulations A to E can be prepared by wet granulation of the first six gradients with povidone, followed by addition of magnesium stearate and compression.

(i i i ) Buccal (i i i ) Buccal

Formuleringen kan bli fremstilt ved direkte kompresjon av de sammenblandede ingrediensene. The formulation can be prepared by direct compression of the mixed ingredients.

(2) Kapselformuleringer (2) Capsule formulations

(i) Pulver (i) Powder

Formuleringene F og G kan bli fremstilt ved sammenblanding av ingrediensene og fylling av de harde todelte gelatinkapslene med den resulterende blanding. Formulations F and G can be prepared by mixing the ingredients together and filling the hard two-part gelatin capsules with the resulting mixture.

(i i) Væskefvll (i i) Liquid flow

Formulering H kan bli fremstilt ved smelting av Macrogol 4000 BP, dispergering av det aktive ingredienset i smeltemassen og ifylling i de todelte harde gelatinkapslene. Formulering I kan bli fremstilt ved dispergering av det aktive ingredienset i lecitin og arachis olje og ifylling av bløte, elastiske gelatinkapsler med dispersjon. Formulation H can be prepared by melting Macrogol 4000 BP, dispersing the active ingredient in the melt and filling the two-part hard gelatin capsules. Formulation I can be prepared by dispersing the active ingredient in lecithin and arachis oil and filling soft, elastic gelatin capsules with the dispersion.

(iii) Kontrollert frigjørelse (iii) Controlled release

Formuleringen kan bli fremstilt ved blanding og ekstrudering av de første fire ingrediensene og sferonisering og tørking av ekstrudatet. De tørkede pelletene blir belagt med etylcellulose som en frigjøringskontrollerende membran og fylt inn i de todelte harde gelatinkapslene. The formulation may be prepared by mixing and extruding the first four ingredients and spheronizing and drying the extrudate. The dried pellets are coated with ethyl cellulose as a release control membrane and filled into the two-piece hard gelatin capsules.

(3 ) Intravenøs in. ieks. i onsf ormulering (3 ) Intravenous in. ieks. in onsf ormulation

Det aktive ingredienset blir tatt opp i citratbufferen og tilstrekkelig saltsyre blir tilsatt for å påvirke oppløs-ningen og justere pH til 7. Den resulterende oppløsningen blir gjort til volum og filtrert gjennom et mikroporfilter i sterile glassbeholdere som blir forseglede og overseglede. The active ingredient is taken up in the citrate buffer and sufficient hydrochloric acid is added to affect the solution and adjust the pH to 7. The resulting solution is made up to volume and filtered through a micropore filter into sterile glass containers which are sealed and capped.

(4 ) Intranasal formulering (4 ) Intranasal formulation

Det aktive ingredienset blir tatt opp i en blanding av hydroksybenzoater og citratbuffer og tilstrekkelig saltsyre blir tilsatt for å oppnå oppløsning og pH justert til 7. Den resulterende oppløsningen blir gjort opp til riktig volum og filtrert gjennom et mikroporfilter inn i sterile glassbeholdere som blir forseglede og overforseglede. The active ingredient is taken up in a mixture of hydroxybenzoates and citrate buffer and sufficient hydrochloric acid is added to achieve dissolution and the pH adjusted to 7. The resulting solution is made up to the correct volume and filtered through a micropore filter into sterile glass containers which are sealed and oversealed.

( 5 ) Intramuskulær in j eks. i onsf ormulering ( 5 ) Intramuscular in j ex. in onsf ormulation

Det aktive ingredienset blir løst opp i glykofurol. Benzyl-alkohol blir tilsatt og oppløst og vann tilsatt til 3 ml. Blandingen blir filtrert gjennom et mikroporfilter i sterile glassbeholdere som blir forseglede og overseglede. The active ingredient is dissolved in glycofurol. Benzyl alcohol is added and dissolved and water added to 3 ml. The mixture is filtered through a micropore filter into sterile glass containers which are sealed and sealed.

(6) Si rupformuler ing (6) Si rup formulas ing

Natrium benzoat blir løst opp i en del av det rensede vannet og sorbitoloppløsningen blir tilsatt. Det aktive ingredienset blir tilsatt og oppløst. Den resulterende oppløsningen blir blandet med glycerol og gjort opp til det nødvendige volumet med renset vann. Sodium benzoate is dissolved in part of the purified water and the sorbitol solution is added. The active ingredient is added and dissolved. The resulting solution is mixed with glycerol and made up to the required volume with purified water.

(7) Suppositorieformulering (7) Suppository formulation

* Det aktive ingredienset blir anvendt som et pulver hvor minst 90% av partiklene har en diameter på 63pm eller mindre. * The active ingredient is used as a powder where at least 90% of the particles have a diameter of 63 pm or less.

En femtedel av Witepsol H15 blir smeltet i en damp-belagt panne ved 45°C maksimum. Det aktive ingredienset blir siktet gjennom en 200um sikt og blandet med den smeltede basen ved anvendelse av en Silverson blander utstyrt med et kutt-hode helt til en glatt dispersjon blir oppnådd. Blandingen blir opprettholdt ved 45°C og gjenværende Witepsol H15 blir tilsatt til suspensjonen som blir omrørt for å forsikre en homogen blanding. Hele suspensjonen blir sendt igjennom en 250jjm rustfri stålsikt og, ved kontinuerlig omrøring, avkjølt til 40°C. Ved en temperatur på 38-40°C, blir 2.0 g alikoter av blandingen fylt inn i egnede plastformer og suppositoriene blir avkjølt til romtemperatur. One fifth of Witepsol H15 is melted in a steam-coated pan at 45°C maximum. The active ingredient is sieved through a 200um sieve and mixed with the molten base using a Silverson mixer fitted with a cutting head until a smooth dispersion is obtained. The mixture is maintained at 45°C and remaining Witepsol H15 is added to the suspension which is stirred to ensure a homogeneous mixture. The entire suspension is passed through a 250 µm stainless steel sieve and, with continuous stirring, cooled to 40°C. At a temperature of 38-40°C, 2.0 g aliquots of the mixture are filled into suitable plastic molds and the suppositories are cooled to room temperature.

(8) Pessarformulering (8) Pessary formulation

Ovennevnte ingredienser blir blandet direkte og pessarene blir fremstilt ved kompresjon av den resulterende blandingen. The above ingredients are mixed directly and the pessaries are prepared by compression of the resulting mixture.

BIOLOGISK ANALYSE BIOLOGICAL ANALYSIS

Forbindelsene ifølge formel (I) fremstilt i Fremstillingseksemplene 1 til 17 ble hver testet for deres aktivitet som agonister for "5-HT^-lignende" reseptorformidlende glatt muskel sammentrekning ved følgende metode. The compounds of formula (I) prepared in Preparation Examples 1 to 17 were each tested for their activity as agonists for "5-HT 2 -like" receptor-mediated smooth muscle contraction by the following method.

Høyre og venstre laterale safenosvene ble oppnådd fra hann New Zealand hvite kaniner (2.4-2.7 kg) som var blitt drept ved intravenøs injeksjon av pentobarbiton natrium (60 mg/kg). Ringsegmenter (3-5 mm vidde) fremstilt fra hvert kar ble suspendert mellom to ståltrådhaker og senket ned i 20 ml organbad inneholdende Krebs oppløsning (pH 7.4) av følgende sammensetning (mM): NaCl 118.41, NaHC03 25.00. Kokain (30pM) var tilstede i Krebs oppløsningen iløpet av eksperi-mentet for å forhindre opptak av aminer ved sympatetiske nauroner. Krebs oppløsning ble opprettholdt ved 37°C og kontinuerlig gasset med 95% oksygen/5% karbondioksid. Right and left lateral saphenous veins were obtained from male New Zealand white rabbits (2.4-2.7 kg) that had been killed by intravenous injection of pentobarbitone sodium (60 mg/kg). Annular segments (3-5 mm width) prepared from each vessel were suspended between two steel wire hooks and immersed in 20 ml organ bath containing Krebs solution (pH 7.4) of the following composition (mM): NaCl 118.41, NaHCO 3 25.00. Cocaine (30 pM) was present in the Krebs solution during the experiment to prevent uptake of amines by sympathetic neurons. Krebs solution was maintained at 37°C and continuously gassed with 95% oxygen/5% carbon dioxide.

Økninger i vevsisometrisk kraft ble målt ved anvendelse av Grass FT03C kraftforflytningsomsettere og registrert på en Gould BD-212 penn-registrator. Increases in tissue isometric force were measured using Grass FT03C force transducers and recorded on a Gould BD-212 pen recorder.

En kraft på 1.0 g ble påført til hvert preparat og re-etablert to ganger iløpet av en påfølgende periode på 30 minutter. Iløpet av denne perioden ble vevene eksponert for pargylin (500jjM) for å irreversibelt inhibere monoamin oksidase og for fenoksybenzamin (O.IjjM) for å inaktivere a^-adrenoceptorene. Ved slutten av 30 minutter ble inhibitorene fjernet ved flere skift av organbad Krebs oppløsningen. A force of 1.0 g was applied to each preparation and re-established twice during a consecutive period of 30 minutes. During this period the tissues were exposed to pargyline (500 µM) to irreversibly inhibit monoamine oxidase and to phenoxybenzamine (0.1 µM) to inactivate the α-adrenoceptors. At the end of 30 minutes, the inhibitors were removed by several changes of organ bath Krebs solution.

Agonistaktiviteten ble vurdert ved kumulative tilsetninger av testforbindelsen, idet konsentrasjonen ble øket i 0.5 log^o enhetsdeler helt til ytterligere tilsetninger ikke forårsaket ytterligere forandring i vevskraften. I hvert eksperiment ble aktiviteten til testforbindelsen sammenlignet med aktiviteten til 5-HT. Aktiviteten ble uttrykt med hensyn på p[A5ø] (-log^oEM], der M er den molare konsentrasjonen til agonisten som er nødvendig for å produsere halvparten av den maksimale virkningen). Resultatene oppnådd for forbindelsene ifølge Fremstillingseksemplene 2/3 og 4/5 er vist i Tabell 1. Agonist activity was assessed by cumulative additions of the test compound, the concentration being increased in 0.5 log^o unit parts until further additions caused no further change in tissue force. In each experiment, the activity of the test compound was compared with the activity of 5-HT. Activity was expressed in terms of p[A 50 ] (-log^oEM], where M is the molar concentration of agonist required to produce half the maximal effect). The results obtained for the compounds according to Preparation Examples 2/3 and 4/5 are shown in Table 1.

TOKSISITETSDATA TOXICITY DATA

Hydrokloridsaltet til forbindelsen ifølge Fremstillingseksemplene 2/3 ble administrert oralt ved gavage til Vistar rotter som en oppløsning i destillert vann ved doser på 25, 100 og 200 mg/kg base og til Beagle hunder ved doser på 0.25, 0.50, 1.0 og 2.0 mg/kg base en gang pr. dag i 14 dager. I en separat hundestudie iløpet av 30 dager, ble dosen til den frie basen øket fra 2 mg/kg på dag 1 til 100 mg/kg på dag 30. Den frie basen ble også administrert oralt til cynomolgus aper i en dose på 50 mg/kg en gang pr. dag i 15 dager. The hydrochloride salt of the compound according to Preparation Examples 2/3 was administered orally by gavage to Vistar rats as a solution in distilled water at doses of 25, 100 and 200 mg/kg base and to Beagle dogs at doses of 0.25, 0.50, 1.0 and 2.0 mg/ kg base once per day for 14 days. In a separate dog study over 30 days, the dose of the free base was increased from 2 mg/kg on day 1 to 100 mg/kg on day 30. The free base was also administered orally to cynomolgus monkeys at a dose of 50 mg/ kg once per day for 15 days.

Ingen tegn på toksisitet ble observert i noen av de ovennevnte studiene ved noen av dosene som ble anvendt. No evidence of toxicity was observed in any of the above studies at any of the doses used.

Claims (7)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel (I) der n er et tall fra 0 til 3; W er en gruppe med formel (i), (ii) eller (iii) der R er hydrogen eller C^_4 alkyl, X er -0-, -S-, eller -NH-, Y er oksygen eller svovel og det chirale senter <*> i formel (i) eller (ii) er i (S) eller (R) form eller er en blanding derav i hvilke som helst proporsjoner; og Z er en gruppe med formel (iv), (v) eller (vi) der R<1> og R<2> uavhengig velges fra hydrogen og C^_4 alkyl og R<3> er hydrogen eller C^_^ alkyl, karakterisert ved at (a) i tilfellet der Z er en gruppe med formel (iv), en forbindelse med formel (II) der n og W er som definert omsettes med en forbindelse med formel (III) eller en karbonyl-beskyttet form derav, hvori L er en egnet avspaltbar gruppe eller beskyttet aminogruppe som kan bli omdannet in situ til en aminogruppe eller er -NR1R<2> der R<1> og R<2> er som definert ovenfor; (b) i tilfeller der Z er en gruppe med formel (v), omsetning av en forbindelse med formel (XXXI) der n og W er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel (XXVIII) der R<3> er som definert ovenfor, og (c) i det tilfellet der Z er en gruppe med formel (vi), en redusering av en forbindelse med formel (I) der n og W er som definert ovenfor og Z er en gruppe med formel (v) eller, i tilfellet der W er en gruppe med formel (i) eller (ii), omsetning av en forbindelse med formel (XV) der n, R og X er som definert ovenfor og Z er en gruppe med formel (vi), med en forbindelse med formel (VII) der Y er som definert ovenfor og L og L', som kan være like eller forskjellige, er egnede avspaltbare grupper, og eventuelt omdanner forbindelser med formel (I) dannet på denne måten til et tilsvarende salt.1. Analogous process for the preparation of a therapeutically active compound of formula (I) there n is a number from 0 to 3; W is a group of formula (i), (ii) or (iii) where R is hydrogen or C 4 alkyl, X is -O-, -S-, or -NH-, Y is oxygen or sulfur and the chiral center <*> in formula (i) or (ii) is in (S ) or (R) form or is a mixture thereof in any proportions; and Z is a group of formula (iv), (v) or (vi) where R<1> and R<2> are independently selected from hydrogen and C^_4 alkyl and R<3> is hydrogen or C^_^ alkyl, characterized in that (a) in the case where Z is a group of formula (iv ), a compound of formula (II) where n and W are as defined react with a compound of formula (III) or a carbonyl-protected form thereof, wherein L is a suitable leaving group or protected amino group which can be converted in situ to an amino group or is -NR1R<2> where R<1> and R<2> are as defined above; (b) in cases where Z is a group of formula (v), turnover of a compound of formula (XXXI) where n and W are as defined above, with a compound of formula (XXVIII) wherein R<3> is as defined above, and (c) in the case where Z is a group of formula (vi), a reduction of a compound of formula (I) wherein n and W are as defined above and Z is a group of formula (v) or, in the case where W is a group of formula (i) or (ii), reacting a compound of formula (XV) where n, R and X are as defined above and Z is a group of formula (vi), with a compound of formula (VII) where Y is as defined above and L and L', which may be the same or different, are suitable leaving groups, and optionally convert compounds of formula (I) formed in this way into a corresponding salt. 2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel (I), hvor n er 1, eller W er en gruppe med formel (i), eller Z er en gruppe med formel (iv) eller (vi), og fysiologisk akseptable salter, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.2. Analogous method according to claim 1 for the preparation of a compound of formula (I), where n is 1, or W is a group of formula (i), or Z is a group of formula (iv) or (vi), and physiologically acceptable salts, characterized by using correspondingly substituted starting materials. 3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvor n er 1, eller W er en gruppe med formel (I) der R er hydrogen, X er -0- og Y er oksygen, og Z er en gruppe med formel (iv) eller (vi) der R<1> = R<2> = hydrogen eller metyl, og fysiologisk akseptable salter, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.3. Analogous method according to claim 1 for the preparation of a compound of formula (I) where n is 1, or W is a group of formula (I) where R is hydrogen, X is -0- and Y is oxygen, and Z is a group with formula (iv) or (vi) where R<1> = R<2> = hydrogen or methyl, and physiologically acceptable salts, characterized by using correspondingly substituted starting materials. 4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelsen N,N-dimetyl-2-[5-(2-okso-l,3-oksazolidin-4-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]etylamin eller4. Analogous method according to claim 1 for the preparation of the compound N,N-dimethyl-2-[5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamine or 3-( l-metyl-4-piperidyl)-5-(2-okso-l,3-okosazolidin-4-ylmetyl )-lE-indol i enten (S) eller (R) formen eller som en blanding derav i hvilke som helst proporsjoner, eller et fysiologisk akseptabelt salt, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer. 3-(1-Methyl-4-piperidyl)-5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-1E-indole in either the (S) or (R) form or as a mixture thereof in any proportions, or a physiologically acceptable salt, characterized by the use of correspondingly substituted starting materials. 5 . Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelsen (S)-N,N-dimetyl-2-[5-(2-okso-l,3-oksazolidin-4-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]etylamin eller et fysiologisk akseptabelt salt, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer. 5 . Analogous process according to claim 1 for the preparation of the compound (S)-N,N-dimethyl-2-[5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamine or a physiologically acceptable salt, characterized by using correspondingly substituted starting materials. 6. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel (I), hvor n er 1, W er en gruppe med formel (i) hvor R er hydrogen, X er -0-, Y er oksygen og Z er en gruppe med formel (vi) hvor R<1> er hydrogen og R<2> er metyl, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer. 6. Analogous method according to claim 1 for the preparation of a compound of formula (I), where n is 1, W is a group of formula (i) where R is hydrogen, X is -0-, Y is oxygen and Z is a group of formula (vi) where R<1> is hydrogen and R<2> is methyl, characterized by using correspondingly substituted starting materials. 7. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (S)-N-metyl-2[5-(2-okso-l,3-oksazolidin-4-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]etylamin, eller et fysiologisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.7. Analogous process according to claim 1 for the preparation of (S)-N-methyl-2[5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamine, or a physiologically acceptable salt thereof, characterized by the use of correspondingly substituted starting materials.
NO920494A 1990-06-07 1992-02-06 Analogous Process for Preparing Therapeutically Active Heterocyclic Compounds NO300634B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909012672A GB9012672D0 (en) 1990-06-07 1990-06-07 Therapeutic heterocyclic compounds
GB919102182A GB9102182D0 (en) 1991-02-01 1991-02-01 Therapeutic heterocyclic compounds
PCT/GB1991/000908 WO1991018897A1 (en) 1990-06-07 1991-06-06 Therapeutic heterocyclic compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO920494D0 NO920494D0 (en) 1992-02-06
NO920494L NO920494L (en) 1992-03-30
NO300634B1 true NO300634B1 (en) 1997-06-30

Family

ID=26297174

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO920494A NO300634B1 (en) 1990-06-07 1992-02-06 Analogous Process for Preparing Therapeutically Active Heterocyclic Compounds
NO1998005C NO1998005I1 (en) 1990-06-07 1998-01-21 Zolmitriptan

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO1998005C NO1998005I1 (en) 1990-06-07 1998-01-21 Zolmitriptan

Country Status (37)

Country Link
US (3) US5399574A (en)
EP (2) EP0636623B1 (en)
JP (1) JP2738461B2 (en)
KR (1) KR100215627B1 (en)
AT (2) ATE204275T1 (en)
AU (1) AU646871B2 (en)
CA (2) CA2282890C (en)
CZ (1) CZ288351B6 (en)
DE (3) DE19775091I2 (en)
DK (1) DK0486666T3 (en)
EG (1) EG19650A (en)
ES (1) ES2104708T3 (en)
FI (3) FI105686B (en)
GR (1) GR3024828T3 (en)
HK (1) HK1000534A1 (en)
HR (1) HRP940524B1 (en)
HU (2) HU219974B (en)
IE (1) IE911931A1 (en)
IL (3) IL114690A (en)
LT (1) LT3264B (en)
LU (1) LU90205I2 (en)
LV (1) LV10274B (en)
MC (1) MC2210A1 (en)
MX (1) MX9203421A (en)
MY (1) MY110226A (en)
NL (1) NL980001I2 (en)
NO (2) NO300634B1 (en)
NZ (1) NZ238424A (en)
PL (1) PL166214B1 (en)
PT (1) PT97888B (en)
RU (1) RU2160736C2 (en)
SA (1) SA05260104B1 (en)
SI (2) SI21560B (en)
SK (1) SK281621B6 (en)
UA (1) UA37178C2 (en)
WO (1) WO1991018897A1 (en)
YU (1) YU48855B (en)

Families Citing this family (123)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK278998B6 (en) * 1991-02-01 1998-05-06 Merck Sharp & Dohme Limited Imidazole, triazole and tetrazole derivatives, method of producing same, their use and pharmaceutical compositons on their base
TW263508B (en) * 1991-02-12 1995-11-21 Pfizer
BR9206810A (en) * 1991-11-25 1995-10-31 Pfizer Indole derivatives
GB9201038D0 (en) * 1992-01-16 1992-03-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
TW288010B (en) * 1992-03-05 1996-10-11 Pfizer
CA2129146A1 (en) * 1992-03-13 1993-09-16 Victor Giulio Matassa Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
GB9207396D0 (en) * 1992-04-03 1992-05-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AU670579B2 (en) * 1992-04-07 1996-07-25 Pfizer Inc. Indole derivatives as 5-HT1 agonists
US6380233B1 (en) 1992-04-07 2002-04-30 Pfizer Inc Indole derivatives as 5-HT1 agonists
NZ251047A (en) * 1992-04-10 1996-09-25 Pfizer Acylaminoindole derivatives and medicaments
GB9207930D0 (en) * 1992-04-10 1992-05-27 Pfizer Ltd Indoles
GB9208161D0 (en) * 1992-04-14 1992-05-27 Pfizer Ltd Indoles
GB9208463D0 (en) * 1992-04-16 1992-06-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9209882D0 (en) * 1992-05-07 1992-06-24 Glaxo Lab Sa Compositions
GB9211277D0 (en) 1992-05-28 1992-07-15 Glaxo Group Inc Pharmaceutical compositions
CA2138649A1 (en) * 1992-07-24 1994-02-03 Raymond Baker Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
GB9216009D0 (en) * 1992-07-28 1992-09-09 Almirall Lab New indol derivatives
IL106445A (en) * 1992-07-30 1998-01-04 Merck Sharp & Dohme 4-substituted 1, 2, 4-triazole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ES2056025B1 (en) * 1992-10-08 1995-05-01 Almirall Lab NEW DERIVATIVES OF INDOL.
TW251284B (en) * 1992-11-02 1995-07-11 Pfizer
GB9226532D0 (en) * 1992-12-21 1993-02-17 Smithkline Beecham Plc Compounds
FR2701026B1 (en) * 1993-02-02 1995-03-31 Adir New derivatives of indole, indazole and benzisoxazole, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
ES2070087B1 (en) * 1993-08-13 1996-02-16 Pfizer DERIVATIVES OF INDOL
DE69413240T2 (en) * 1993-08-31 1999-02-04 Pfizer 5-ARYLINDOL DERIVATIVES
US5468768A (en) * 1994-01-06 1995-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Antimigraine derivatives of indolylcycloalkanylamines
US6423731B2 (en) * 1994-01-06 2002-07-23 Zeneca Limited Indole derivatives as prodrugs of 5-HT1-like receptor agonists
GB9401436D0 (en) * 1994-01-26 1994-03-23 Wellcome Found Therapeutic heterocyclic compounds
AU694226B2 (en) * 1994-05-19 1998-07-16 Merck Sharp & Dohme Limited Piperazine, piperidine and tetrahydropyridine derivatives ofindol-3-ylalkyl as 5-HT1D-alpha agonists
ATE203533T1 (en) * 1994-06-01 2001-08-15 Astrazeneca Ab INDOLE DERIVATIVES AS PRODRUGS OF ß5-HT1-LIKES RECEPTOR AGONISTS
EP0773942A1 (en) * 1994-07-26 1997-05-21 Pfizer Inc. 4-indole derivatives as serotonin agonists and antagonists
US5521196A (en) * 1994-10-05 1996-05-28 Eli Lilly And Company 5-HT1F agonists for the treatment of migraine
GB9423682D0 (en) * 1994-11-23 1995-01-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5521197A (en) * 1994-12-01 1996-05-28 Eli Lilly And Company 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists
CA2207201A1 (en) * 1994-12-06 1996-06-13 Caroline Henry Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives as 5ht1 receptor agonists
DE4443892A1 (en) * 1994-12-09 1996-06-13 Bayer Ag 4- (Quinolin-2-yl-methoxy) phenyl acetic acid derivatives
GB9501865D0 (en) * 1995-01-31 1995-03-22 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO1996029075A1 (en) * 1995-03-20 1996-09-26 Eli Lilly And Company 5-substituted-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)- and 3-(piperidin-4-yl)-1h-indoles: new 5-ht1f agonists
GB9515060D0 (en) * 1995-07-22 1995-09-20 Wellcome Found Therapeutic heterocyclic compounds
GB9515305D0 (en) * 1995-07-26 1995-09-20 Wellcome Found Therapeutic heterocyclic compounds
GB9516143D0 (en) * 1995-08-07 1995-10-04 Wellcome Found Improved chemical synthesis
GB9516145D0 (en) * 1995-08-07 1995-10-04 Wellcome Found Improved chemical synthesis
US6909005B1 (en) * 1995-08-07 2005-06-21 Astrazeneca Uk Limited One post synthesis of 2-oxazolidinone derivatives
AU7261196A (en) * 1995-10-10 1997-04-30 Eli Lilly And Company N-{2-substituted-3-(2-aminoethyl)-1h-indol-5-yl}-amides: new 5-ht1f agonists
US5998415A (en) * 1995-11-02 1999-12-07 Merck Sharp & Dohme Ltd. Bicyclic heteroaryl-alkylene-(homo)piperazinones and thione analogues thereof, their preparation, and their use of as selective agonists of 5-HT1 -like receptors
GB9609374D0 (en) * 1996-05-03 1996-07-10 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5891885A (en) * 1996-10-09 1999-04-06 Algos Pharmaceutical Corporation Method for treating migraine
GB9706089D0 (en) * 1997-03-24 1997-05-14 Scherer Ltd R P Pharmaceutical composition
US7189753B1 (en) 1997-11-06 2007-03-13 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
US6066092A (en) * 1997-11-06 2000-05-23 Cady; Roger K. Preemptive prophylaxis of migraine device and method
AR017200A1 (en) 1997-12-23 2001-08-22 Astrazeneca Ab INHIBITING COMPOUNDS OF PROTEIN CINASE C, PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS OF THE SAME, PHARMACEUTICAL FORMULATIONS THAT UNDERSTAND THEM, USE THE SAME AND PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF SUCH COMPOUNDS
SE9800835D0 (en) 1998-03-13 1998-03-13 Astra Ab New Compounds
WO2000000490A2 (en) * 1998-06-26 2000-01-06 Eli Lilly And Company 5-ht1f agonists
US6492406B1 (en) 1999-05-21 2002-12-10 Astrazeneca Ab Pharmaceutically active compounds
US6346625B1 (en) * 1999-06-23 2002-02-12 Astrazeneca Ab Protein kinase inhibitors
GB9928578D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Zeneca Ltd Pharmaceutical formulations
ES2292636T3 (en) * 2000-11-29 2008-03-16 Eli Lilly And Company 1- (2-M-METHANOSULPHANOMIDOFENILETIL) -4- (M-TRIFLUOROMETILFENIL) PIPER.
US7458374B2 (en) * 2002-05-13 2008-12-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Method and apparatus for vaporizing a compound
US20030051728A1 (en) 2001-06-05 2003-03-20 Lloyd Peter M. Method and device for delivering a physiologically active compound
US20070122353A1 (en) 2001-05-24 2007-05-31 Hale Ron L Drug condensation aerosols and kits
US7645442B2 (en) 2001-05-24 2010-01-12 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Rapid-heating drug delivery article and method of use
US7090830B2 (en) * 2001-05-24 2006-08-15 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Drug condensation aerosols and kits
US8329734B2 (en) 2009-07-27 2012-12-11 Afgin Pharma Llc Topical therapy for migraine
EP1435945B1 (en) * 2001-06-05 2008-08-13 Aung-din, Ronald Topical migraine therapy
US6685951B2 (en) 2001-07-05 2004-02-03 R. T. Alamo Ventures I, Inc. Administration of dihydroergotamine as a sublingual spray or aerosol for the treatment of migraine
US20030017175A1 (en) * 2001-07-05 2003-01-23 R.T. Alamo Ventures I, Inc. Sublingual administration of dihydroergotamine for the treatment of migraine
US20030198669A1 (en) * 2001-07-05 2003-10-23 R.T. Alamo Ventures I, Llc Compositions and methods for rapid dissolving formulations of dihydroergotamine and caffeine for the treatment of migraine
EP1490090A4 (en) 2002-02-22 2006-09-20 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
NZ537772A (en) 2002-06-21 2007-05-31 Suven Life Sciences Ltd Arylalkyl indoles having sertonin receptor affinity useful as therapeutic agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE60317333T2 (en) 2002-06-21 2008-08-28 Suven Life Sciences Ltd. TETRACYCLIC ARYLSULFONYLINDOLE WITH AFFINITY TO THE SEROTONIN RECEPTOR
ES2204302B2 (en) * 2002-08-07 2005-03-01 Laboratorios Vita, S.A. PROCEDURE FOR OBTAINING A PHARMACEUTICALLY ACTIVE COMPOUND.
US20040105818A1 (en) * 2002-11-26 2004-06-03 Alexza Molecular Delivery Corporation Diuretic aerosols and methods of making and using them
US7913688B2 (en) * 2002-11-27 2011-03-29 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Inhalation device for producing a drug aerosol
JP4559230B2 (en) 2002-11-28 2010-10-06 スベン ライフ サイエンシズ リミティド Novel N-arylsulfonyl-3-substituted indoles having affinity for serotonin receptors, methods for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
EA009193B1 (en) 2002-11-28 2007-12-28 Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед N-arylsulfonyl-3-aminoalkoxyindoles
JP4571507B2 (en) 2002-12-18 2010-10-27 スベン ライフ サイエンシズ リミティド Tetracyclic 3-substituted indoles having serotonin receptor affinity
JP4897221B2 (en) 2002-12-20 2012-03-14 チバ ホールディング インコーポレーテッド Synthesis of amines and intermediates for their synthesis
WO2004063175A1 (en) * 2003-01-13 2004-07-29 Natco Pharma Limited A novel and an improved process for the preparation of (s)-4-(4-aminobenzyl)-2- oxazolidinone
GB0302094D0 (en) 2003-01-29 2003-02-26 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
US20040192958A1 (en) * 2003-03-25 2004-09-30 Hyatt John Anthony Process for preparing derivatives of 4-halobutyraldehyde
US20050079166A1 (en) 2003-05-21 2005-04-14 Alexza Molecular Delivery Corporation Self-contained heating unit and drug-supply unit employing same
TWI287010B (en) * 2003-06-12 2007-09-21 Euro Celtique Sa Therapeutic agents useful for treating pain
EP1644004A4 (en) 2003-06-20 2010-10-06 Ronald Aung-Din Tropical therapy for the treatment of migraines, muscle sprains, muscle spasm, spasticity and related conditions
PT1648878E (en) * 2003-07-24 2009-07-23 Euro Celtique Sa Piperidine compounds and pharmaceutical compositions containing them
GB0324269D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
WO2005075467A2 (en) * 2004-02-06 2005-08-18 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Crystalline forms of zolmitriptan
US7540286B2 (en) * 2004-06-03 2009-06-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Multiple dose condensation aerosol devices and methods of forming condensation aerosols
CA2576961A1 (en) * 2004-08-12 2006-03-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Aerosol drug delivery device incorporating percussively activated heat packages
WO2006055964A2 (en) * 2004-11-19 2006-05-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Zolmitriptan crystal forms
ATE489138T1 (en) 2005-04-13 2010-12-15 Neuraxon Inc SUBSTITUTED INDOLE COMPOUNDS WITH NOS INHIBITING ACTIVITY
EP1981860B1 (en) 2006-01-19 2011-05-25 Matrix Laboratories Ltd Conversion of aromatic diazonium salt to aryl hydrazine
US7989447B2 (en) * 2006-04-13 2011-08-02 Neuraxon, Inc. 1,5 and 3,6-substituted indole compounds having NOS inhibitory activity
WO2008018090A2 (en) * 2006-08-09 2008-02-14 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of zolmitriptan
CA2666149A1 (en) * 2006-10-19 2008-04-24 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoles
DK2425820T3 (en) 2007-02-11 2015-07-13 Map Pharmaceuticals Inc A method for the therapeutic administration of DHE in order to enable quick relief of migraine, while minimizing the adverse event profile
CZ2007158A3 (en) * 2007-02-26 2008-10-22 Zentiva, A. S. Process for preparing zolmitriptan
ES2594867T3 (en) 2007-03-09 2016-12-23 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Heating unit for use in a drug delivery device
PE20090422A1 (en) 2007-04-27 2009-04-18 Purdue Pharma Lp DERIVATIVES OF PIPERIDINE, PIPERAZINE OR TETRAHYDROPYRIDYL AS ANTAGONISTS OF TRPV1
JP5372913B2 (en) * 2007-04-27 2013-12-18 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ Effective treatment for pain
EP2201003A1 (en) * 2007-10-03 2010-06-30 Generics Ýuk¨Limited Process for the preparation of zolmitriptan, salts and solvates thereof
EP2220074A4 (en) * 2007-11-16 2012-01-04 Neuraxon Inc 3,5-substituted indole compounds having nos and norepinephrine reuptake inhibitory activity
MX356032B (en) * 2007-11-16 2018-04-11 Neuraxon Inc Indole compounds and methods for treating visceral pain.
AU2008321353A1 (en) * 2007-11-16 2009-05-22 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Methods for treating visceral pain
CN101181267B (en) * 2007-11-30 2010-09-08 重庆医科大学医药研究所 Zolmitriptan tongue tablet
KR101517415B1 (en) 2008-05-14 2015-05-07 에스케이바이오팜 주식회사 Transnasal anticonvulsive pharmaceutical composition comprising poorly soluble anticonvulsant
JP2011526889A (en) 2008-06-30 2011-10-20 アフギン ファーマ，エルエルシー Local nerve action therapy
US20100217013A1 (en) * 2008-12-15 2010-08-26 Wenge Li Enantioselective process for the preparation of zolmitriptan
US20110171141A1 (en) * 2009-06-26 2011-07-14 Kellerman Donald J Administration of dihydroergotamine mesylate particles using a metered dose inhaler
US20110038928A1 (en) * 2009-08-12 2011-02-17 Glenmark Generics Ltd Orally disintegrating tablets of zolmitriptan
US9186359B2 (en) 2010-10-15 2015-11-17 Contera Pharma Aps Combinations of serotonin receptor agonists for treatment of movement disorders
PE20141531A1 (en) 2011-06-22 2014-10-23 Purdue Pharma Lp TRPV1 ANTAGONISTS INCLUDING DIHYDROXI SUBSTITUTES AND THEIR USES
PL2734634T3 (en) 2011-07-22 2020-03-31 The University Of Chicago Igf-1 for use in the treatment of migraine
US9006453B2 (en) 2011-09-02 2015-04-14 Emcure Pharmaceuticals Limited Process for preparation of zolmitriptan
CA2870123C (en) 2012-04-18 2021-02-23 Contera Pharma Aps Orally available pharmaceutical formulation suitable for improved management of movement disorders
CA2895816C (en) 2012-12-21 2021-02-23 Map Pharmaceuticals, Inc. 8'-hydroxy-dihydroergotamine compounds and compositions
US10383816B2 (en) 2015-03-02 2019-08-20 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy with cannabinoid combination products
AU2016226267A1 (en) 2015-03-02 2017-09-28 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy with cannabinoids
WO2017122161A1 (en) 2016-01-15 2017-07-20 Cadila Healthcare Limited An intranasal composition comprising 5ht1b/1d receptor agonists
US20210069122A1 (en) 2016-01-27 2021-03-11 Instar Technologies A.S. Oromucosal nanofiber carriers for therapeutic treatment
CA3030089C (en) 2016-07-11 2024-04-23 Contera Pharma Aps Pulsatile drug delivery system for treating morning akinesia
US20180049994A1 (en) 2016-08-16 2018-02-22 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy with caryophyllene
AU2020292994A1 (en) 2019-06-14 2022-01-06 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted pyrazolo-pyrazines and their use as GluN2B receptor modulators
EP3766483A1 (en) 2019-07-19 2021-01-20 BioPharma Synergies, S. L. Orodispersible powder composition comprising a triptan
US20210322343A1 (en) 2020-04-15 2021-10-21 Farzana Shaheen Nasally administered pharmaceutical composition for the treatment of epilepsy and related disorders

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB148879A (en) * 1919-02-14 1921-11-10 Emil Vincance Noser Locks for shift levers of automobiles
US3320282A (en) * 1962-10-29 1967-05-16 Pfizer & Co C Process for preparing esters of 2-hydroxy-3-(3-indolyl) alkanoic acids
US3879410A (en) * 1971-02-08 1975-04-22 Messrs Lab Guidotti & C S P A 4-Aryl-4-oxazolin-2-ones exhibiting myotonic and myorelaxing activity
BE795457A (en) * 1972-02-16 1973-08-16 Clin Midy INDOLIC AMINES, THEIR PREPARATION AND THEIR APPLICATION IN THERAPEUTICS
FR2179582B1 (en) * 1972-04-13 1975-10-10 Synthelabo
US3873559A (en) * 1973-03-30 1975-03-25 Squibb & Sons Inc Heterocyclic carboxamido thiazolinyl indoles
US4042595A (en) * 1973-08-01 1977-08-16 Snam Progetti S.P.A. Processes for the production of heterocyclic compounds
IT995110B (en) * 1973-08-01 1975-11-10 Snam Progetti PROCEDURE FOR THE PRODUCTION OF HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND OBTAINED PRODUCTS
US3931229A (en) * 1973-08-23 1976-01-06 Warner-Lambert Company 3-Thiomethyl-2[2-(dialkylamino)ethyl]indoles
US4049816A (en) * 1975-03-24 1977-09-20 Beecham Group Limited Antiviral 2-amino-5-[1-(indol-3-yl)alkyl]-2-thiazolin-4-ones
FR2315925A1 (en) * 1975-07-04 1977-01-28 Nippon Chemiphar Co NEW 5-BENZYL-2-OXAZOLIDONE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION PROCESS AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION
GB1482879A (en) * 1975-07-24 1977-08-17 Nippon Chemiphar Co 5-benzyl-2-oxazolidone derivatives and a process for producing the same
GB1469200A (en) * 1975-11-28 1977-03-30 Warner Lambert Co 3-thiomethyl-2-2-dialkylamino-ethyl-indoles
DE2557341A1 (en) * 1975-12-19 1977-06-30 Hoechst Ag BASIC SUBSTITUTED INDOLDER DERIVATIVES AND THE PROCESS FOR THEIR PRODUCTION
IT1109002B (en) * 1977-09-22 1985-12-16 Menarini Sas DERIVATIVES OF 2 OXAZOLIDONE AND THEIR PREPARATION METHODS
US4198501A (en) * 1977-12-20 1980-04-15 Hoffmann-La Roche Inc. Synthesis of tryptophans
US4137404A (en) * 1977-12-20 1979-01-30 Hoffmann-La Roche Inc. Synthesis of tryptophans
JPS6014032B2 (en) * 1978-01-20 1985-04-11 日本ケミフア株式会社東京 5-phenethyl-2-oxazolidone derivative and its production method
US4348393A (en) * 1978-06-09 1982-09-07 Delalande S.A. N-Aryl oxazolidinones, oxazolidinethiones, pyrrolidinones, pyrrolidines and thiazolidinones
DE2933636A1 (en) * 1978-08-30 1980-03-20 Sandoz Ag NEW N-PHENYLINDOL DERIVATIVES, THEIR PRODUCTION AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS THAT CONTAIN THESE COMPOUNDS
ZA795239B (en) * 1978-10-12 1980-11-26 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
US4255432A (en) * 1979-09-06 1981-03-10 Syntex (U.S.A.) Inc. 8-[2-3-Indolyl)ethyl]-1-oxa-3-,8-diazaspiro[4.5]decan-2-ones, pharmaceutical compositions thereof and methods of use thereof
US4272555A (en) * 1979-09-21 1981-06-09 Monsanto Company Conversion of carbon-containing materials to carbon monoxide
EP0083566A1 (en) * 1980-04-10 1983-07-13 Sandoz Ag Isoxazolyl indoles
JPS574986A (en) * 1980-06-13 1982-01-11 Paamakemu Asia:Kk Preparation of oxazolidine derivative
US4367234A (en) * 1980-07-28 1983-01-04 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4753956A (en) * 1981-01-02 1988-06-28 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
ES504693A0 (en) * 1980-08-12 1982-12-01 Glaxo Group Ltd A PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF A DERIVATIVE OF THE INDOL.
ZW19381A1 (en) * 1980-08-12 1983-03-09 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
ZA815541B (en) * 1980-08-12 1983-03-30 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
US4407811A (en) * 1981-01-02 1983-10-04 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4448971A (en) * 1981-01-02 1984-05-15 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-phenyl-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4399296A (en) * 1981-01-02 1983-08-16 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
JPS57169458A (en) * 1981-04-13 1982-10-19 Paamakemu Asia:Kk Preparation of indole derivative
CH656124A5 (en) * 1982-04-13 1986-06-13 Sandoz Ag 2-SUBSTITUTED-3-INDOLAMINES, METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF.
IT1170387B (en) * 1982-06-07 1987-06-03 Glaxo Group Ltd HETEROCYCLIC COMPOUNDS, PROCEDURE TO PREPARE THEM AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
US4803218A (en) * 1982-09-29 1989-02-07 Mcneilab, Inc. 3-aminoalkyl-1H-indole-5-urea and amide derivatives
US4500717A (en) * 1983-03-28 1985-02-19 The Dow Chemical Company Process for preparation of 2-oxazolidinones
US4831153A (en) * 1983-06-27 1989-05-16 The Dow Chemical Company Preparation of N-vinyl-2-oxazolidinone
GB8321813D0 (en) * 1983-08-12 1983-09-14 Vickers Plc Radiation sensitive compounds
DE3333450A1 (en) * 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt CARBONYL METHYLENE HETEROCYCLES CONTAINING TRIHALOGEN METHYL GROUPS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND LIGHT-SENSITIVE MIXTURE THAT CONTAINS THESE COMPOUNDS
HU196752B (en) * 1983-12-06 1989-01-30 Glaxo Group Ltd Process for production of medical compositions containing indole-derivatives and these compounds
DE3430284A1 (en) * 1984-08-17 1986-02-27 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln NEW TRYPTAMINE DERIVATIVES, A METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND THEIR USE
GB2168973B (en) * 1984-12-04 1988-02-03 Glaxo Group Ltd Indole derivatives
GB8431426D0 (en) * 1984-12-13 1985-01-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE3514696A1 (en) * 1985-04-24 1986-11-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen N-INDOLYLETHYL SULPHONIC ACID AMIDES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE
DE3531658A1 (en) * 1985-09-05 1987-03-12 Boehringer Mannheim Gmbh HETEROCYCLICALLY SUBSTITUTED INDOLE, INTERMEDIATE PRODUCTS, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND MEDICINAL PRODUCTS
EP0225726B1 (en) * 1985-11-08 1991-04-17 Glaxo Group Limited Indole derivatives
GB8531612D0 (en) * 1985-12-23 1986-02-05 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Compounds
SE451840B (en) * 1986-01-03 1987-11-02 Astra Laekemedel Ab OPTICALLY PURE MONOHYDRATED OF S - (-) - 1-PROPYL-2 ', 6'-PIPECOLOXYLIDE HYDROCHLORIDE, SET TO PREPARE THIS AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS FOR LOCAL ANCHORING
GB8600398D0 (en) * 1986-01-08 1986-02-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8600397D0 (en) * 1986-01-08 1986-02-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8607824D0 (en) * 1986-03-27 1986-04-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE3643957A1 (en) * 1986-12-22 1988-06-30 Bayer Ag SUBSTITUTED N-METHYLISOXAZOLIDINE
GB8719167D0 (en) * 1987-08-13 1987-09-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0303507B1 (en) * 1987-08-13 1993-07-28 Glaxo Group Limited Indole derivatives
DE3730777A1 (en) * 1987-09-12 1989-03-23 Basf Ag METHOD FOR PRODUCING IMIDAZOLIDINONES AND OXAZOLIDINONES
US4965268A (en) * 1987-10-09 1990-10-23 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4801600A (en) * 1987-10-09 1989-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4921869A (en) * 1987-10-09 1990-05-01 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
GB8724912D0 (en) * 1987-10-23 1987-11-25 Wellcome Found Indole derivatives
DE3823299A1 (en) * 1988-07-07 1990-01-11 Schering Ag SUBSTITUTED PHENYL-PYRROLIDIN-2-ONE, -OXAZOLIDIN-2-ONE AND -IMIDAZOLIDIN-2-ONE, THEIR PRODUCTION AND USE IN MEDICINAL PRODUCTS
GB8819024D0 (en) * 1988-08-10 1988-09-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE68929303T2 (en) * 1988-09-15 2002-05-02 Upjohn Co 3- (nitrogen substituted) phenyl-5-beta-amidomethyloxazoliden-2-one
US5164510A (en) * 1988-09-15 1992-11-17 The Upjohn Company 5'Indolinyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones
DE3939238A1 (en) * 1989-11-28 1991-05-29 Bayer Ag HETEROCYCLICALLY SUBSTITUTED ACRYLIC ACID ESTERS
DE4013907A1 (en) * 1990-04-26 1991-10-31 Schering Ag Prepn. of 3-alkylamino methyl-indole derivs. from indole deriv.
SK278998B6 (en) * 1991-02-01 1998-05-06 Merck Sharp & Dohme Limited Imidazole, triazole and tetrazole derivatives, method of producing same, their use and pharmaceutical compositons on their base
GB9104136D0 (en) * 1991-02-27 1991-04-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5409941A (en) * 1992-02-03 1995-04-25 Pfizer Inc. 5-heteroyl indole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
RU2160736C2 (en) 2000-12-20
NO920494D0 (en) 1992-02-06
EP0636623A1 (en) 1995-02-01
EP0636623B1 (en) 2001-08-16
UA37178C2 (en) 2001-05-15
DE69127260D1 (en) 1997-09-18
FI105686B (en) 2000-09-29
EP0486666B1 (en) 1997-08-13
HU211479A9 (en) 1995-11-28
FI960155A0 (en) 1996-01-12
WO1991018897A1 (en) 1991-12-12
MC2210A1 (en) 1992-11-26
HU219974B (en) 2001-10-28
US5466699A (en) 1995-11-14
PT97888A (en) 1992-05-29
AU646871B2 (en) 1994-03-10
IE20010862A1 (en) 2003-03-05
LV10274B (en) 1995-04-20
IL98392A (en) 1996-01-19
US5399574A (en) 1995-03-21
IL114690A0 (en) 1995-11-27
IL114690A (en) 1997-02-18
JP2738461B2 (en) 1998-04-08
SI9111010B (en) 2005-02-28
SI21560A (en) 2005-02-28
DK0486666T3 (en) 1998-03-30
EG19650A (en) 1995-09-30
DE19775091I2 (en) 2007-05-24
AU7957091A (en) 1991-12-31
KR100215627B1 (en) 1999-08-16
NO1998005I1 (en) 1998-01-21
CA2282890C (en) 2001-07-31
DE69132691T2 (en) 2002-06-20
NO920494L (en) 1992-03-30
FI106262B (en) 2000-12-29
LV10274A (en) 1994-10-20
NZ238424A (en) 1993-12-23
IE911931A1 (en) 1991-12-18
CA2064815C (en) 1999-11-16
CS172791A3 (en) 1992-02-19
PT97888B (en) 1998-12-31
YU101091A (en) 1994-04-05
NL980001I2 (en) 1998-05-06
FI920503A0 (en) 1992-02-06
GR3024828T3 (en) 1998-01-30
PL166214B1 (en) 1995-04-28
LU90205I2 (en) 1998-04-06
SK281621B6 (en) 2001-05-10
FI20001406A (en) 2000-06-13
HU9200384D0 (en) 1992-06-29
LT3264B (en) 1995-05-25
NL980001I1 (en) 1998-03-02
LTIP419A (en) 1994-11-25
HK1000534A1 (en) 1998-04-03
DE69127260T2 (en) 1997-12-04
ATE204275T1 (en) 2001-09-15
US5863935A (en) 1999-01-26
SI9111010A (en) 1997-12-31
YU48855B (en) 2002-06-19
IL98392A0 (en) 1992-07-15
SA05260104B1 (en) 2006-04-04
KR920702359A (en) 1992-09-03
JPH05502679A (en) 1993-05-13
HUT62289A (en) 1993-04-28
MX9203421A (en) 1992-07-01
HRP940524A2 (en) 1996-06-30
SA05260104A (en) 2005-12-03
CA2282890A1 (en) 1991-12-08
ATE156823T1 (en) 1997-08-15
CZ288351B6 (en) 2001-05-16
MY110226A (en) 1998-03-31
ES2104708T3 (en) 1997-10-16
CA2064815A1 (en) 1991-12-08
SI21560B (en) 2005-04-30
HRP940524B1 (en) 1998-10-31
EP0486666A1 (en) 1992-05-27
FI960155A (en) 1996-01-12
DE69132691D1 (en) 2001-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO300634B1 (en) Analogous Process for Preparing Therapeutically Active Heterocyclic Compounds
AU604165B2 (en) Therapeutic heterocyclic compounds
FI101223B (en) A process for the preparation of novel therapeutically useful 6-substituted or 2-alkyl-substituted indole or 2,3-dihydroindole derivatives
IE84467B1 (en) Therapeutic heterocyclic compounds
EP0629199B1 (en) Indole derivatives as 5-ht1 agonists
AU2005313312A1 (en) Phenylpiperazine derivatives with a combination of partial dopamine-D2 receptor agonism and serotonin reuptake inhibition
CZ216996A3 (en) Indole derivatives, process of their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing thereof
FR2722190A1 (en) 1-BENZYL-1,3-DIHYDRO-2H-BENZIMIDAZOL-2-ONE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
US6335326B1 (en) Benzisoxazole derivatives having d4-antagonistic activity
JP3898219B2 (en) Phenylindole compounds
US5225431A (en) Therapeutic substituted indole compounds and compositions thereof
RU2110517C1 (en) N,n-dimethyl-2-(5-(2-oxo-1,3-oxazolidine-4-yl-methyl)-1h-indo- -le-3-yl)-ethylamine, its physiologically acceptable salt or solvate, method of its synthesis, drug used as an agonist of &#34;5-ht1-like&#34; receptor in mammals, method of drug agent preparing
US20070142397A2 (en) Phenypiperazine derivatives with a combination of partial dopamine-d2 receptor agonism and serotonin reuptake inhibition
IE83785B1 (en) Indole derivatives as 5-HT1 like agonists

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired
MK1K Patent expired